JPH0257065B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なピペリジン誘導体及びその塩
に関する。 発明の構成 本発明は、式（） （式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、１
〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜
４個の炭素原子を有するアルコキシであり； R₂は１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
ある。） を有する新規なピペリジン誘導体並びにその酸付
加塩及び第四級アンモニウム塩に関する。 本発明は、さらにこれらの化合物の製造方法及
びそれらを活性剤として含む製薬組成物に関す
る。 発明の構成の具体的説明 ここで用いる「ハロゲン」という語は、すべて
のハロゲンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは
沃素であつてよく、好ましくは塩素である。 「１〜４個の炭素原子を有するアルキル」とい
う語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。 ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ」という語は、１〜４個の炭素原子を含
む直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を意味す
る。 トリハロメチル基は、前記ハロゲンのいずれか
を含んでよい。 類似の構造を有する化合物は、例えば、次の文
献に開示されている。 C.A.22，410¹；40，4712⁵；35，1781²；42，Ｐ
1015b；47，9548e；50，12390c；50，2509i；
55，17915e；55，15413b；75，Ｐ 103682b；
76，Ｐ 119921k；82，16477g；90，86082g；
92，52927b.しかしながら、これらの引用文献は、
いずれも開示された化合物の製薬学的活性を記述
していない。 さらに本発明の特徴によれば、式（）（式中、
R₁及びR₂は、各々前記と同じ意味を有する。）を
有する化合物並びにその酸付加塩及び第四級アン
モニウム塩の製造方法が提供され、その方法は以
下の工程を含んでなる。 (a) 式（） （式中、R₂は前記規定のものである。） を有するプロピオフエノンを、式（） （式中、R₁は前記規定のとおりであり、 Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム、ナ
トリウムもしくはカリウム、又はＸがハロゲン
である所のMgX基である。） を有する有機金属化合物と反応させること；又
は (b) 式（） （式中、R₁は前記規定のとおりであり、Ｘ
はハロゲンである。） を有する化合物を、式（） （式中、R₂は前記規定のとおりである。） を有するアミンと、好ましくは、酸結合剤の存
在で反応させること；又は (c) 式（） （式中、R₁及びR₂は、各々前記規定のもの
と同じ意味を有する。） を有するベンゾフエノンを、エチル基、好まし
くはエチルマグネシウムハリドもしくはエチル
リチウムを含む有機金属化合物と反応させるこ
と；又は (d) 式（） （式中、R₁は前記のとおりである。） を有するプロピオフエノンを、式（） （式中、R₂は前記規定のとおりであり、Ｘ
はハロゲンである。） を有するグリニヤール化合物と反応させるこ
と；又は (e) 式（） （式中、R₁は前記規定のとおりである。） を有する化合物を、好ましくは、そのアルカリ
金属もしくは第四級アンモニウムフエノラート
の形で、式（） （式中、R₂は前記規定のとおりであり、Ｘ
はハロゲン又はアルキルスルホニルオキシもし
くはアリールスルホニルオキシ基である。） を有するアミン又はその塩と、好ましくは、酸
結合剤の存在で、反応させること、並びに所望
ならば、工程ａ）〜ｅ）によつて得られた生成
物のいずれかを、それらの酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム塩に変換させるか又は酸付加
塩として得られた生成物を相当する塩基へ変換
させるか、及び／又は遊離塩基をその酸付加塩
もしくは第四級アンモニウム塩へ変換させるこ
と。 工程ａ）の好ましい実施態様によれば、式
（）を有するプロピオフエノンは、乾燥した不
活性有機溶剤において、式（）を有する有機金
属化合物、好ましくは適当に置換されたフエニル
マグネシウムクロリドもしくはブロミド又は適当
に置換されたフエニルリチウムと反応される。反
応は好ましくは、中性溶媒、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルもしくはジエチ
レングリコールジメチルエーテルのような脂肪族
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな脂環式エーテル、リグロイン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサ
メチルリン酸アミド、又はこれらの溶剤の混合物
において行なわれる。有機金属化合物は、少なく
とも等モル量で使用される。反応は、好ましく
は、不活性ガス雰囲気、例えば窒素もしくはアル
ゴン中で行なわれる。反応温度は、−60℃から溶
剤の沸点までの範囲にわたり、好ましくは−30℃
と100℃の間にある。反応が終ると、反応混合物
は、好ましくは、水性の塩化アンモニウム溶液で
分解され、得られた式（）の化合物が分離され
る。生成物は、既知の技術、例えば蒸留もしくは
結晶化によつて精製することができる。 工程ｂ）によれば、式（）を有する化合物
（式中、Ｘは好ましくは塩素もしくは臭素を表わ
す。）は式（）を有する第二アミンと反応され
る。反応は、好ましくは、反応において形成され
る酸を結合するのに適当な塩基の存在で、有機溶
剤において達成される。溶剤として例えば、リグ
ロイン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジオ
キサンのようなエーテル、エタノールのようなア
ルコール、酢酸エチルのようなエステル、ジメチ
ルホルムアミドのような酸アミド、アセトンもし
くはメチルイソブチルケトンのようなケトン、又
はこれらの溶剤の混合物を使用することができ
る。適当な酸結合剤は、例えば、無機もしくは第
三級有機塩基を含むが、しかし式（）を有する
過剰量のアミンをまた使用してもよい。もし過剰
の式（）を有するアミンもしくは第三級有機塩
基が、反応において形成されるハロゲン化水素を
結合するのに使用されるならば、これらはまた溶
剤としてもよく役に立つことができる。反応は20
℃と使用される溶剤の沸点との間の温度で行なわ
れる。反応の終結後、生成物は分離される。これ
は例えば、反応混合物を水に注ぎ、生成物を溶剤
抽出によつて分離することによつて行なうことが
できる。次いで、有機相を水でハロゲンがなくな
るまで洗浄し、乾燥して、蒸発させる。粗生成物
を、例えば、蒸留もしくは結晶化によつて精製す
ることができる。 工程ｃ）によれば、式（）を有するベンゾフ
エノンは、少なくとも等モル量のエチル含有有機
金属化合物、好ましくはエチルマグネシウムブロ
ミドもしくはエチルマグネシウムヨージド又はエ
チルリチウムと反応される。反応は、工程ａ）に
関して記載したような不活性の乾燥有機溶剤にお
いて行なわれる。 工程ｄ）によれば、式（）を有するグリニヤ
ール化合物、好ましくは、Ｘは臭素であるもの、
は工程ａ）と同様に、乾燥した不活性有機溶剤に
おいて、少なくとも等モル量の式（）を有する
プロピオフエノンと反応される。 工程ｅ）の好ましい実施態様によれば、式
（）を有する化合物は、式（）を有する第三
アミンと、好ましくはそれらのアルカリ金属もし
くは第四級アンモニウムフエノラートの形で、縮
合される。第三アミンとして、例えば、Ｎ−プロ
ピル−ピペリジノメシレート、トシレート、ブロ
ミドもしくは好ましくはクロリドが、遊離酸もし
くは所望により塩、例えば、そのハロゲン化水素
塩、として使用されてよい。反応は、好ましく
は、不活性有機溶剤中で、酸結合剤の存在で、無
水状態下で、もしくは水と有機溶剤の混合物中で
行なわれる。有機溶剤として、例えば、酢酸エチ
ルのようなエステル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランもしくはジエチルエーテルのようなエーテ
ル、リグロイン、ベンゼン、トルエンもしくはキ
シレンのような炭化水素、クロロホルム、クロロ
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチル
ホルムアミドのような酸アミド、アセトン、メチ
ルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン
のようなケトン、エタノール、プロパノールのよ
うなアルコール等が使用される。式（）の化合
物は、当業者に知られた方法によつて、例えば、
アルカリ金属アルコラート、アミド、水素化物、
水酸化物、カーボネートもしくは第四級アンモニ
ウム化合物を用いて、それらのフエノラートに変
換することができる。好ましい酸結合剤は、無機
及び第三有機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、送酸カリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン等を含む。反応は、所望により、触
媒の存在で行なわれる。触媒として、例えば、ア
ルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、アルカリ
金属ヨージドを使用してもよい。反応温度は広範
囲に変化し、好ましくは20℃と溶剤の沸点との間
にある。 所望ならば、式（）の化合物を当業者によく
知られた方法によつて、その酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム塩に変換することができる。酸
付加塩は、無機もしくは有機酸、例えば、塩酸、
臭化水素等のようなハロゲン化水素、硫酸、リン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、修酸、グリコー
ル酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク
酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギン
酸、Ｎ−アセチル−グルタミン酸、メタンスルホ
ン酸のようなアルキルスルホン酸、ｎ−トルエン
スルホン酸のようなアリールスルホン酸等によつ
て製造することができる。 好ましい実施態様によれば、相当する酸は不活
性溶剤、例えば、エタノール中で式（）を有す
る化合物の溶液に添加され、形成される塩は、好
ましくは、ジエチルエーテルのような水に混合し
ない有機溶剤で沈殿する。第四級化は、好ましく
は、低級アルキル、アルケニルもしくはベンジル
ハリド又はアルキルスルフエートで行なわれる。
反応は有機溶剤、好ましくは、アセトン、アセト
ニトリル、エタノールもしくはそれらの混合物中
で、室温と溶剤の沸点との間の温度で行なわれ
る。第四級塩は、例えば、過によつて分離する
ことができ、所望ならば、結晶化によつて精製さ
れる。 出発材料は、当業者に知られているか又はよく
知られた方法によつて製造することができる。式
（）、（）及び（）のケトンは、例えば、フ
リーデルクラフト型のケトン合成によつて合成さ
れる（G.A.Olah：フリーデルクラフトと関連反
応、／１，Ed：Interscience Publishers
（1964），pp.1〜63）。 式（）及び（）のグリニヤール化合物は、
例えば、既知の技術によつて相当するアリールハ
リドから製造することができ（M.S.Kharash
ら：非金属物質のグリニヤール反応、Ed：
Prantice−Hall，Inc.（1954）pp.5−90）、一方ア
ルカリ金属の有機化合物を、Houben−Weyl：
Methodendcr Organichen Chemie，／１，
pp.134〜159及び389〜405（1970）において開示さ
れた方法に従つて製造することができる。 式（）及び（）の化合物を、例えば、当業
者によく知られた技術に従つて、相当するグリニ
ヤール反応体と、相当するプロピオフエノンを反
応させることによつて合成することができる（例
えば、M.S.Kharashら：非金属物質のグリニヤ
ール反応、Ed：Prentice−Hall Inc.（1954）
pp.134〜143）。 本発明によつて与えられた式（）を有する化
合物は、薬理学的に活性である。特にそれらは肝
臓の微粒体のモノオキシゲナーゼ酵素系を抑制
し、従つて外因性の生物学的物質の毒性効果を、
抑制もしくは減ずるための治療に使用することが
できる。その外因性の生物学的物質は、肝臓にお
いて有毒で活性のある代謝産物に変えられ、（D.
M.Jerinaら：Science，185573（1974））肝臓の壊
死、癌症に帰着するものである。製薬学的な配合
において、本発明による化合物は、他の活性成分
の効果を有する時間を増すことができる。 新規化合物の酵素抑制活性を、ヘキソバルビタ
ールオキシダーゼ活性の変化を測定することによ
つて、生体内でテストした。体重50〜60ｇを有す
る雌のハン−ウイスターラツトに、40mg／Kgの量
の試験化合物を経口投与した。活性成分の投与後
１〜24時間後、動物を60mg／Kgの量のヘキソバル
ビタールナトリウムで麻酔し、完全な目覚めまで
に経過した時間を測定した（Noordhoek，J.：
Euy.J.Phrmacol.，３，242（1968））。データを記
録し、平均値、標準誤差、またコントロールに関
しての増加パーセントを、各グループに対して計
算した。基準化合物としてプローデイフエン
（Proadifen）（（２−ジエチルアミノエチル）−
α，α−ジフエニルバレレート）、すなわち最も
効果的な既知化合物を、100mg／Kgの量で使用し
た。たちまちの目覚め時に測定された血しようの
ヘキサバルビタル濃度は、処理された動物とコン
トロールの動物の両方に対して同じであり、かく
て麻酔時間の増加は、一定の中枢神経の相互作用
によるものではなかつた（Jori，A.ら：
Biochem.Pharmacol.，19，2682（1970））。その
結果を表に示す。 略語： ＝平均値 S.E.＝平均値の標準語差 ｎ＝動物の数 コントロール群は、プラセボで処理した。 Ａ＝１−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−
フエノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン Ｂ＝４−メチル−１−〔３−〔４−〔１−（２−メト
キシフエニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕
−フエノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン 【表】 イフエン
コントロール値(x＝S.E.)＝41.3±3.67〓.(1)
48.12±5.19〓.(2)
麻酔時間の増加及び効果の永続性の両方（化合
物は、投与後48時間でも効果的である）は、式
（）の化合物が肝臓における外因性の生物学的
剤の変化を長時間抑制することを指摘している。
本発明によつて与えられた新規化合物の効果は、
性質上の特徴からプローデイフエンのそれより良
好である。というのは、プローデイフエンに対比
して、本発明による化合物によつて引き起される
初期の抑制効果は、微粒体の酵素系の活性の増
加、すなわち誘発によらないからである。 本発明による化合物の中枢神経の活性は、次の
方法でマウスとラツトで試験された：電撃シヨツ
ク（Swinyard，E.A.，Brown，W.C.，
Goodman，L.S.：J.Pharmacol.ExP.Ther.106，
319（1952））、メトラゾール痙縮（Everett，G.
M.，Richards，R.K.：J.Pharmacol.ExP.Ther.
81，402（1944））、チオセミカルバジド痙縮（Da
Venzo，J.P.，Greig，M.E.，Cormin，M.A.：
Amer，J.Physiol.201，833（1961））、ストリキニ
ン痙縮（Kerley，T.L.Richards，A.G.，
Begley，R.W.，Abreu，B.B.，Wesver，L.C.：
J.Pharmacol.Exp.Ther.132，360（1961））、ニコ
チン痙縮（Stone，C.A.，Mecklenburg，K.L.，
Torhans，M.L.：Srch.Int.Pharmacodyn.117，
419（1958））、ロータロツド（rotarod）テスト
（Kinnard，W.C.，Carr，C.J.：J.Pharmacol.
Expt.Ther.121，254（1957））、フイソスチグミン
致死率保護効果（Nose，T.，Kojima，M.：
Europ.J.Pharmacol.10，83（1970））、ヨヒンビン
相剰効果（Quinton，R.M.：Brit，J.Pharmacol.
21，51（1963））、及び無痛覚活性（Bianchi，G.，
Franceschini，J.，：Brit.J.Pharm.Chemother.
９，280（1954））。 前記方法によつてテストした時、式（）の化
合物は、全く効果がないことを示したが、しかる
にプローデイフエンは、鎮痙性の副作用を及ぼし
た（H.Ippen：Index Pharmacorum（1970），
40S 3.1）。 式の化合物の急性毒性は、各160〜180ｇの体
重を有する両性のハンウイスターラツトでテスト
された。その化合物は、500mg／Kgの量で経口投
与された。動物を14目間観察した。結果は表２に
示す。 表 ２化合物（500mg／KgP.O.） 死んだ動物（％） プローデイフエン 90 Ａ ０ Ｂ ０ 表２のデータからわかるように、本化合物の毒
性は、プローデイフエンのそれよりかなり低く、
従つてそれらの治療学的指数は、ずつと有利なも
のである。 本発明による薬理学的に活性な化合物、製薬組
成物の形で治療に使用することができ、その製薬
組成物は、経口的、直腸及び／又は非経口的投与
に適当な製剤として配合される。経口投与用に
は、錠剤、糖剤又はカプセル剤が製造される。経
口処方は、ビヒクルとして、例えばラクトース又
はでんぷん、賦形剤んしくは族粒助剤として、例
えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ポリビニルプロリ
ドンもしくはでんぷんガム、分散剤としてじやが
いもでんぷんもしくは微結晶セルロース、ウルト
ラアミロペクチンもしくはホルムアルデヒドカゼ
イン等を含む。処方は、またタルク、コロイドシ
リカ、ステアリン、ステアリン酸カルシウムもし
くはマグネシウム等のような接着防止剤及び滑剤
を含む。 錠剤は、例えば、湿式造粒とその次のプレスに
よつて製造される。活性成分とビヒクルとの混合
物及び所望により一部の分散剤を、適当な装置で
賦形剤の水性、アルコール性もしくは水−アルコ
ール性の溶液で造粒し、その粒質物を乾燥する。
次いで分散剤、滑剤、接着防止剤もしくは所望の
添加剤の酸りの部分を粒体に添加し、その混合物
をプレスして錠剤とする。所望ならば、錠剤は、
投与を容易にする分界線で製造される。錠剤を、
また直接プレスによつて活性成分と適当な添加剤
の混合物から製造することができる。 所望ならば、錠剤は、製薬組成物の配合に対し
て一般に知られている保護剤、香味剤及び顔料、
例えば糖、セルロース誘導体（メチルもしくはエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等）、ポリビニルプロリドン、燐酸カル
シウム、炭酸カルシウム、食品用顔料、食用油ニ
ス、芳香物質、酸化鉄顔料、を用いて糖剤に変換
されることができる。 カプセルは、活性成分と添加剤との混合物を適
当なカプセルの中へ充てんすることによつて製造
される。 直腸投与のために、組成物は坐薬として配合さ
れ、その坐薬は、活性成分に加えて坐薬の代りに
脂と呼ばれるキヤリヤー累材を含む。適当なキヤ
リヤーは、植物性脂肪、例えば硬化された植物
油、12〜18個の炭素原子を有する脂肪酸のトリグ
リセリド、好ましくはWitepsol（登録商標）を含
む。活性成分は、溶融したキヤリヤー累材中に均
一に分散し、坐薬はキヤステイングによつて製造
される。 非経口的投与用に、注射可能な配合物が製造さ
れる。注射可能な溶液を製造するために、活性成
分を蒸留水及び／又は種々の有機溶剤、例えばグ
リコールエーテル中に、好ましくは溶解助剤、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、モノオレートもしくはモノステアレート
（Tween 20，Tween 60，Tween 80）の存在
で、溶解させる。注射可能な溶液は、また種々の
添加剤、例えばベンジルアルコール、ｐ−オキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルエステル、ベン
ズアルコニウムクロリドもしくはフエニル水銀の
ホウ酸塩等のような防腐剤、アスコルビン酸、ト
コフエロール、ピロ硫酸ナトリウムのような酸化
防止剤、並びに所望によりエチレンジアミンテト
ラアセテートのような金属トレースを結合するた
めの錯生成剤、PHを調整するためのバフアー剤及
び所望によりライドカインのような局部の麻酔剤
を含んでよい。注射可能な溶液を過し、アンプ
ルの中へ充てんし、殺菌する。患者の状態に依存
して、毎日の投与量は1.0〜200.0mg／Kg、好まし
くは2.0〜40.0mg／Kgの間で変化し、その量は、
好ましくは、より少ない単位で投与される。 実施例 本発明をさらに次の例に関して説明する。 例 １ ２−エチル−１−〔３−〔４−〔１−（２−メト
キシフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フ
エノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン 2.5モルのエーテルのエチルマグネシウムブロ
ミド溶液80mlに、150mlのエーテル中、19.1ｇの
２−メトキシ−4′−〔３−（２−エチル−ピペリド
−１−イル）−ポロポキシ〕−ベンゾフエノンの溶
液を、０℃〜５℃の温度で撹拌しながら滴加し、
その後その反応混合物を１時間、軽く沸とうさせ
る。冷却後、混合物を10％の塩化アンモニウム水
溶液で分解し、水性相をエーテルで抽出する。有
機相を水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムを通して乾燥し、エーテルを減圧下で蒸
留する。真空における残留物の留分は、沸点が
224〜226℃／13.3Paである14.6ｇの表題化合物を
与える。 C₂₆H₃₇NO₃に対する分析値： 計算値：C75.87％、H9.06％、N3.40％； 実験値：C75.71％、H9.12％、N3.48％。 例 ２ １−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエ
ノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン 20.8ｇのα−エチル−α−（３−トリフルオロ
メチル）−４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンジ
ルアルコール及び30mlの乾燥ピペリジンを２時
間、軽く還流し、その後ピペリジンを減圧下で反
応混合物から蒸留し、残留物をベンゼンで抽出す
る。ベンゼン相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを通して乾燥し、真空中で蒸発させる。残留
物のｎ−ヘキサンから結晶化は、融点が88〜89℃
である17.1ｇの実題化合物を与える。 C₂₄H₃₀F₃NO₂に対する吠析値： 計算値：C68.39％、H7.17％、F13.52％、 N3.32％； 実験値：C68.51％、号7.30％、F13.43％、 N3.25％ 冷却下の塩基のエーテル溶液への、エーテル中
の塩酸の添加により、相当する塩酸塩が沈殿す
る。融点：186〜188℃ 例 ３ １−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエ
ノキシ〕−プロピル〕−ピペリジンエトヨージド 20mlのアセトンと4.2ｇの相当する塩基との溶
液に1.2mlのエチルヨージドを添加し、その反応
混合物を２時間軽く沸とうさせる。冷却後、混合
物を乾燥エーテルで希釈し、沈殿した結晶第四級
級塩を過し、乾燥する。融点が124〜125℃の５
ｇの表題化合物を得る。 例 ４ ４−メチル−１−〔３−〔４−〔１−（２−メト
キシフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フ
エノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.82ｇのマ
グネシウム末と14ｇの２−ブロモアニソールとか
ら製造されたグリニヤール反応体に、30mlの乾燥
テトラヒドロフラン中、14.5ｇの４−〔３−（４−
メチル−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ〕−
プロピオフエノンの溶液を中ぐらいの還流下で滴
下する。その反応混合物をさらに30分間、軽く沸
とうさせる。冷却後、混合物を20％の塩化アンモ
ニウム水溶液で分解し、水性相をテトラヒドロフ
ランで抽出する。いつしよにした有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを通して乾燥し、真空で蒸発させる。残留物
の酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物からの結
晶化は、融点が82〜83℃である15.9ｇの表題化合
物を与える。 C₂₅H₃₅NO₃に対する分析値： 計算値：C75.53％、H8.87％、N3.52％； 実験値：C75.69％、H8.96％、N3.70％。 例 ５ １−〔３−〔４−〔１−（４−クロロフエニル−
１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕−プロ
ピル〕−ピペリジン 100mlの乾燥テトラヒドロフラン中、1.82ｇの
マグネシウム末と22.3ｇの４−〔３−（ピペリジン
−１−イル）−プロポキシ〕−ブロモフエノールと
から製造されたグリニヤール反応体に、30mlのテ
トラヒドロフラン中、8.4ｇのｐ−クロロプロピ
オフエノンの溶液をわずかな還流下で滴下する。
その反応混合物をさらに１時間、軽く沸とうさ
せ、その後それを冷却し、飽和塩化アンモニウム
水溶液で分解する。水性相をテトラヒドロフラン
で抽出し、テトラヒドロフラン相を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
通して乾燥し、真空で蒸発乾固する。残留物のｎ
−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの結晶化
は、融点が104〜105℃である12.2ｇの表題化合物
を与える。 C₂₃H₃₀ClNO₂に対する分析値： 計算値：C71.21％、H7.79％、Cl9.14％、 N3.61％； 実験値：C71.40％、H7.85％、Cl9.25％、 N3.75％。 例 ６ １−〔３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕−プ
ロピル〕−ピペリジン 80mlのメチルイソブチルケトン中、7.9ｇのα
−エチル−α−（３−クロロフエニル）−４−ヒド
ロキシベンジルアルコール、14ｇの無水炭酸カリ
ウム及び6.6ｇのＮ−（３−クロロプロピル）−ピ
ペリジンの塩酸塩を中ぐらいの還流下で３時間、
沸とうさせる。溶剤を減圧下で蒸留し、残留物に
水を添加し、それをベンゼンで抽出する。ベンゼ
ン相を水酸化ナトリウム水溶液、その後水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空
中で蒸発乾固する。残留物のｎ−ヘキサンからの
結晶化は、融点が80〜81℃である8.6ｇの表題化
合物を与える。 C₂₃H₃₀ClNO₂に対する分析値： 計算値：C71.21％、H7.79％、Cl9.14％、 N3.61％； 実験値：C71.11％、H7.66％、Cl9.31％、 N3.57％。 例 ７ ２−エチル−１−〔３−〔４−〔１−（２−メト
キシフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕フ
エノキシ〕−プロピル〕−ピペリジン 0.8モルのエーテルのエチルリチウム溶液125ml
に、50mlのテトラヒドロフラン中、15.3ｇの２−
メトキシ−4′−〔３−（２−エチル−ピペリド−１
−イル）プロポキシ〕−ベンゾフエノールの溶液
を、アルゴン雰囲気中、−15℃で撹拌しながら滴
下する。その反応混合物を室温でさらに２時間撹
拌し、その後それを冷却下、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で分解する。水性相をエーテルで抽出す
る。いつしよにした有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムを通して乾燥
する。溶剤を減圧下で蒸留し、残留物を分留す
る。7.6ｇの表題化合物を得る。生成物の物理的
特性は例１に与えられたものと同一である。 例 ８ １−〔３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕
−プロピル〕−ピペリジン 70mlの酢酸エチル中、7.7ｇのα−エチル−α
−（２−メトキシフエニル）−４−ヒドロキシ−ベ
ンジルアルコール及び6.6ｇのＮ−（３−クロロプ
ロピル）−ピペリジンを、14ｇの無水炭酸カリウ
ムと0.5ｇのテトラブチルアンモニウムの硫酸水
素塩の存在で、８時間還流下で沸とうさせる。そ
の後、溶剤を減圧下で蒸留し、残留物に水を添加
し、それをエーテルで抽出する。エーテル相をい
つしよにして、水、５％水酸化ナトリウム水溶液
及び再び水で中性になるまで洗浄する。有機相を
無水炭酸カリウムを通して乾燥し、溶剤を減圧下
で蒸留する。残留物の酢酸エチルからの結晶化
は、融点が110℃〜111℃である9.5ｇの表題化合
物を与える。 C₂₄H₃₃NO₃に対する分析値： 計算値：C75.16％、H8.67％、N3.65％； 実験値：C74.97％、H8.66％、N3.78％。 例 ９ 本発明による新規化合物から、例えば、次の製
薬組成物を製造することができる。 錠 剤 単１の錠剤の組成物： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg じやがいもでんぷん 80.0mg ポリビニールピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エロジール（コロイドシリカ） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 前記成分から、400mgの錠剤を湿式粒状化及び
プレスによつて製造する。 活性成分：１−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロ
ピル〕−フエノキシ〕−プロピル〕−ピペリ
ジン 糖 剤 前記のような錠剤を、既知の方法で糖とタルク
から製造されたコンチングでコートする。糖剤を
密ろうとカルナバワツクスの混合物で仕上げを施
す。糖剤の重量：500.0mg。 坐 薬 坐薬の組成物： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基礎物質（例えばWitepsol Ｈ） 170.0mg 基礎物質を溶融し、次いで35℃に冷却する。活
性成分をラクトースと完全に混合し、混合物をホ
モゲナイザーにおいて、基礎物質中で均質化す
る。得られる素材を冷却した型の中へ充てんす
る。１個の坐薬の重量は2000mgである。 活性成分：１−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオ
ロメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロ
ピル〕フエノキシ〕−プロピル〕−ピペリジ
ン カプセル カプセル組成物： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg じやがいもでんぷん 30.0mg セルロース（微結晶） 8.0mg 活性成分と添加剤を完全にブレンドし、その混
合物は0.32−mmのふるいを通過し、No.４の硬質ゼ
ラチンカプセルの中で充てんされる。 活性成分：４−メチル−１−〔３−〔４−〔１−（２
−メトキシ−フエニル）−１−ヒドロキシ
プロピル〕−フエノキシ〕−プロピル〕−ピ
ペリジン サスペンジヨン 100mlのサスペンジヨン組成物： 活性成分 1.0ｇ 水酸化ナトリウム 0.26ｇ クエン酸 0.30ｇ ニパギン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエス
テルナトリウム塩 0.10ｇ カーボポール940（ポリアクリル酸） 0.30ｇ エタノール（96％） 1.00ｇ ラスプベリーアロマ（raspberryaroma）
0.60ｇ ソルビトール（70％水溶液） 71.00ｇ 蒸留水 100mlまで 20mlの蒸留水中、ニパギンとクエン酸の溶液に
カーボポールを強力撹拌下で少量添加し、その溶
液を10〜12時間放置せしめる。その後、１mlの蒸
留水中、前記量の水酸化ナトリウムの溶液を滴加
し、次いで追加的にソルビトールの水溶液及びエ
タノール性のラスプリーアロマ溶液を、撹拌しな
がら滴加する。活性成分を少量添加し、その混合
物を均質化する。そのサスペンジヨンを蒸留水で
100mlまで捕足し、サスペンジヨンシロツプはコ
ロイドミルを通過する。 活性成分：４−メチル−１−〔３−〔４−〔１−（２
−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシプ
ロピル〕−フエノキシ〕−プロピル〕−ピペ
リジン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) （式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R₂は水素または１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルである。） を有するピペリジン誘導体並びにその酸付加塩及
   び第四級アンモニウム塩。 ２ 下記の群から選ばれる特許請求の範囲第１項
   記載の化合物： ２−エチル−１−〔３−（４〔１−（２−メトキシ
   フエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキ
   シ〕−プロピル〕−ピペリジン及びその塩； １−〔３−〔４−〔１−（３−トリフルオロメチル
   フエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキ
   シ〕−プロピル〕−ピペリジン及びその塩； ４−メチル−１−〔３−〔４−〔１−（２−メトキ
   シフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フエノ
   キシ〕−プロピル〕−ピペリジン及びその塩； １−〔３−〔４−〔１−（４−クロロフエニル）−
   １−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕−プロピ
   ル〕−ピペリジン及びその塩； １−〔３−〔４−〔１−（３−クロロフエニル）−
   １−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕−プロピ
   ル〕−ピペリジン及びその塩； １−〔３−〔４−〔１−（２−メトキシフエニル）
   −１−ヒドロキシプロピル〕−フエノキシ〕−プロ
   ピル〕−ピペリジン及びその塩。 ３ 式(1) （式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、１
   〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R₂は水素または１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキルである。） を有するピペリジン誘導体又は製薬上許容され得
   るその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩
   を、製薬上許容され得るキヤリヤー及び／又は補
   助物質と共に含む、肝臓の微粒体のモノオキシゲ
   ナーゼ酵素系を抑制するための製薬組成物。