FI78906B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78906B
FI78906B FI834793A FI834793A FI78906B FI 78906 B FI78906 B FI 78906B FI 834793 A FI834793 A FI 834793A FI 834793 A FI834793 A FI 834793A FI 78906 B FI78906 B FI 78906B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
halogen
color
defined above
med
Prior art date
Application number
FI834793A
Other languages
English (en)
Other versions
FI834793A (fi
FI834793A0 (fi
FI78906C (fi
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Laszlo Szporny
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Szabolcs Szeberenyi
Eva Palosi
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of FI834793A0 publication Critical patent/FI834793A0/fi
Publication of FI834793A publication Critical patent/FI834793A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78906B publication Critical patent/FI78906B/fi
Publication of FI78906C publication Critical patent/FI78906C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

78906
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidino-propoksibentshydrolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidinopropoksibentshydroli-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I)
CiH^7 mukaisten piperidinopropoksibentshydrolijohdannaisten ja niiden happoadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa
Rl on halogeeni, trihalometyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Tässä käytetty käsite "halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, mieluummin kloori.
Käsite "1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, 2 78906 Tässä käytetty käsite "1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.
Trihalometyyliryhmät voivat sisältää minkä tahansa yllä mainituista halogeeneista.
Vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa viitejulkaisuissa: C.A. 22, 4101; 40, 47125; 25/ 17812; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmaseuttisesta aktiivisuudesta .
US-patenttijulkaisussa 3,075,014 on esitetty difenyylialko-holeja, joissa alkoholiosa käsittää 4-17 hiiliatomia. Yhdisteillä on kolesterolitasoa alentava vaikutus.
FI-patentti 73961 koskee difenyylipropanoleja, joissa toinen bentseenirenkaista on substituoitu. Toiset FI-patentin 73961 mukaisista yhdisteistä edistävät maksan mikrosomaalisen oksidaasi-systeemin toimintaa, toiset taas ehkäisevät sen.
Esillä olevat yhdisteet ovat difenyylipropanoleja, joiden molemmat bentseenirenkaat ovat substituoidut. Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia.
Ne vaikuttavat FI-patenttijulkaisussa 73961 esitettyjen yhdisteiden lailla maksan mikrosomaalisen mono-oksygenaasi-entsyymijärjestelmään, ehkäisten sen toimintaa. Yhdisteiden vaikutus on kuitenkin tässä suhteessa selvästi tekniikan tason yhdisteitä parempi.
Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan 3 78906
Rl ja r2 merkitsevät samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan a) kaavan (II) Ιγ-^-Ο U-/ mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl merkitsee samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium, tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai 78906 b) kaavan (IV) C2.H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri merkitsee samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (V) / >"Rz w HM > w · mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, mieluummin happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) 5 78906 ft /“7VR2 mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R]_ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan organometallisen yhdisteen kanssa, joka sisältää etyyliryhmän, mieluummin etyy-limagnesiumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VII) =>< ?/+\ «>> mukainen propiofenoni, jossa kaavassa Ri merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) 6 78906
Rz I ^ ( ,Ν-ΚηΛ-Ο.
mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, ja X on halogeeni, tai e) kaavan (IX) mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan mieluummin sen alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa, kaavan (X) 7 78906 / V^z X-f^N_Λ (x) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni tai alkyylisulfonyylioksi- tai aryy- lisulfonyylioksi-ryhmä, tai sen suolan kanssa, mieluummin happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän muunnelman a) - e) mukaisesti saatu tuote sen happoadditio- tai kvaternääri-seksi ammoniumsuolaksi tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
Menetelmän muunnelman a) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukaiset propiofenonit saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisten organometallisten yhdisteiden kanssa, mieluummin sopivasti substituoitujen fe-nyylimagnesiumkloridien tai -bromidien tai sopivasti substi-tuoidun fenyylilitiumin kanssa, kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio suoritetaan edullisesti aproot-tisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alifaattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä tai dietyleeniglykolidimetyylieetterissä, alisyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforiamidissa tai näiden liuottimien 8 78906 kaasun , esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktioläm-pötila voi vaihdella -6QeC:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -30eC...100eC. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajotetaan, mieluummin ammoniumklori-din vesiliuoksella ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmän muunnelman b) mukaisesti kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa X merkitsee mieluummin klooria tai bromia, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen sekundäärisen amiinin kanssa. Reaktio suoritetaan mieluummin orgaanisessa liuotti-messa, sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy sitomaan reaktiossa muodostuneen hapon. Liuottimena käytetään esimerkiksi hiilivetyjä, kuten ligroiiniä, bentseeniä, tolueenia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, eettereitä, kuten dioksaania, alkoholeja, kuten etanolia, estereitä, kuten etyyliasetaattia, happoamideja, kuten dimetyyliformami-dia, ketoneja, kuten asetonia, metyyli-isobutyyliketonia tai näiden liuottimien seosta. Sopivia happoa sitovia aineita ovat esimerkiksi epäorgaaniset tai tertiääriset orgaaniset emäkset, mutta voidaan käyttää myös kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä. Jos käytetään kaavan (V) mukaisen amiinin ylimäärä tai tertiääristä orgaanista emästä sitomaan reaktiossa muodostuneen vetyhalidln, nämä voivat toimia myös liuottimina. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 20eC:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Kun reaktio on päättynyt, tuote eristetään. Tämä voidaan suorittaa esimerkiksi kaatamalla reaktioseos veteen ja eristämällä tuote liuotinuuton avulla. Orgaaninen faasi pestään sitten halogeenista vapaaksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raaka tuote voidaan puhdistaa esimerkiksi tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (VI) mukainen 9 78906 ta, mieluummin etyylimagnesiumbromidia tai etyylimagnesium-jodidia tai etyylilitiumia. Reaktio suoritetaan inertissä kuivassa orgaanisessa liuottimessa kuten on esitetty menetelmän muunnelman a) kohdalla.
Menetelmän muunnelman d) mukaisesti kaavan (Vili) mukainen Grignard-yhdiste , joka sisältää mieluummin bromitähteen X kohdalla, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisien propi-ofenonien vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa menetelmän muunnelmassa a) esitetyllä tavalla.
Menetelmän muunnelman e) erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (IX) mukaiset yhdisteet kondensoi-daan kaavan (X) mukaisten tertiääristen amiinien kanssa, jotka ovat mieluummin niiden alkalimetalli- tai kvaternää-risten ammoniumfenolaattien muodossa. Tertiäärisenä amiinina voidaan käyttää esimerkiksi N-propyyli-piperidinomesylaat-tia, -tosylaattia, -bromidia ja mieluummin -kloridia sen vapaana happona tai valinnaisesti suolana, esim. vetykloridi-suolana. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten dioksaania, tetrahydro-furaania tai dietyylieetteriä, hiilivetyjä, kuten ligroii-niä, bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, happoamideja, kuten dimetyyliformamidia, ketoneja, kuten asetoneja, metyy-lietyyliketonia tai metyyli-isobutyyliketonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden fenolaateiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. käyttämällä alkalimetalli-alkoholaatteja, -amideja, -hydridejä, -hydroksideja, -karbonaatteja tai kvartäärisiä ammoniumyhdisteitä. Parhaimpina 10 78906 liumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridii-ni jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, mieluummin alkalimetallijodideja. Re-aktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla, ja mieluummin se on 20°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyhapon, ve-tybromidin jne., rikkihapon, propionihapon, fosforihappojen, muurahaishapon, etikkahapon, oksaalihapon, glykolihapon, ma-leiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihkahapon, askor-biinihapon, sitruunahapon, omenahapon, salisyylihapon, maitohapon, bentsoehapon, kanelihapon, asparagiinihapon, gluta-miinihapon, N-asetyyli-asparagiinihapon, N-asetyyliglutamii-nihapon, alkyylisulfonihappojen, kuten metanisulfonihapon, aryylisulfonihappojen, kuten p-tolueeni-sulfonihapon jne. avulla.
Parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään liuokseen, jossa on kaavan (I) mukaista yhdistettä inertissä liuottimessa, esim. etanolissa ja muodostunut suola saostetaan, mieluummin veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dietyylieetterillä. Kvaternäri-sointi suoritetaan edullisesti alemmalla alkyyli-, -alke-nyyli-tai bentsyylihalidilla tai alkyylisulfaatilla. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, mieluummin asetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai näiden liuottimien seoksessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Kvaternääriset suolat voidaan eristää esimerkiksi suodattamalla ja haluttaessa ne puhdistetaan kiteyttämällä.
11 78906
Kaavojen (II), (VI) ja (VII) mukaiset ketonit voidaan syntetisoida esimerkiksi Friedel-Crafts-tyyppisellä ketonisyntee-sillä (G.A. Olah: Friedel-Crafts and related reactions, 111/1, Interscience Publishers 1964, ss. 1 - 63).
Kaavojen (III) ja (VIII) mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi valmistamalla Grignard-lähtöaineet vastaavista aryylihalideista sinänsä tunnetuilla menetelmillä (M.S. Kha-rash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc (1954), ss. 5 - 90), kun taas alkalime-talli-orgaaniset yhdisteet voidaan valmistaa noudattaen julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1, ss. 134 - 159 ja 389 - 405 (1970) esitettyä menetelmää.
Kaavojen (IV) ja (IX) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkiksi saattamalla vastaavat propiofenonit reagoimaan vastaavien Grignard-lähtöyhdisteiden kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (ks. esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic subtances, Prentice-Hall Inc. (1954) ss. 134 - 143).
Keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia. Etenkin ne estävät maksan mikrosomaalista mono-oksygenaasientsyymijärjestelmää ja niitä voidaan tästä syystä käyttää terapiassa estämään tai vähentämään eksogee-nisten ksenobioottisten aineiden toksista vaikutusta, jotka muunnetaan toksisiksi, aktiivisiksi metaboliiteiksi maksassa (D.M. Jerina et ai.: Science, 185, 573 (1974) ja aiheuttavat maksassa nekroosia, veren diskraasiaa, karsinoosia. Farmaseuttisissa koostumuksissa keksinnön mukaiset yhdisteet voivat lisätä muiden aktiivisten aineosien vaikutuksen kestoa.
Uusien yhdisteiden entsyymiä estävä aktiivisuus testattiin in vivo mittaamalla heksobarbitaalin oksidaasiaktiivisuuden i2 78906 yhdellä ainoalla 40 mg/kg:n annoksella. Tunti ja 24 tuntia aktiivisen aineen antamisen jälkeen eläimet nukutettiin 60 mg/kg:n i.v.-annoksella natriumheksobarbitaalia ja aika, joka kului täydelliseen heräämiseen, mitattiin (Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol., 3, 242 (1968)). Arvot merkittiin ja laskettiin jokaiselle ryhmälle keskiarvot, keskihajonnat samoin kuin prosenttimäärän kasvu kontrolliryhmiin verrattuna. Vertailuyhdisteenä käytettiin proadifeeniä [(2-dietyyliami-noetyyli)-a,a-difenyylivaleraattia], s.o. tehokkainta tunnettua yhdistettä 100 mg/kg:n annoksena. Veriplasman hek-sobarbitaalikonsentraatio, joka mitattiin koe-eläinten he-räämishetkellä, oli sama sekä käsitellyille että kontrollie-läimille ja siten nukkumistilan keston kasvu ei johtunut määrätyistä keskushermoston keskinäisistä vaikutuksista. (Jori, A. et ai.: Biochem. Pharmacol., 19, 2687 (1970). Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Lyhennykset: X = keskiarvo S.E. = keskiarvon keskihajonta n = eläinten määrä
Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla.
A = l-[3-[4-[l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyy-li]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini B * 4-metyyli-l-[3-[4-[l-(2-metoksifenyyli)-l-hydroksipro-pyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini
Taulukko 1
Yhdiste Annos Heksobarbitaalin nukkumistilan n (mg/kg) kesto %:na kontrollista 1 tunti 24 tuntia
Kontrolli - 100±8,9 100±10,8 10 A 40,0 129±6,2 162± 3,8 10 13 78906 B 40,0 144±3,9 159± 8,5 10
Broadi- feeni 100,0 241±9,6 44± 5,7 10
Kontrolliarvo (X = S.E.) = 41,3 ± 3,67 min. (1) 48,12 ± 5,19 min. (2)
Seka nukkumistilan keston että vaikutuksen pysyvyys (yhdisteet olivat tehokkaita jopa 48 tuntia antamisen jälkeen) osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät ksenobioottisten aineiden biotransformaatiota maksassa pitkän aikaa. Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden vaikutus on parempi kuin proadifeenin myös laadun kannalta, koska päinvastoin kuin proadifeeni keksinnön mukaisten yhdisteiden aikaansaamaa alkuinhibitiota ei seuraa mikrosomaalisen entsyymijärjestelmän aktiivisuuden kasvu, s.o. induktio.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermostoaktiivisuutta tutkittiin hiirillä ja rotilla seuraavilla menetelmillä: sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952); metratsoli-spasmi (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402 (1944); tiosemikarbatsidispasmi (Da vanzo, J.P., Greig, M.E., Cormin, M.A.: Amer. J. Physiol., 201, 833 (1961); strykniini-spasmi (Kerley, T.L.; Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver, L.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132, 360 (1961); nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Turnhans, M.L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117, 419 (1959); pyörivän tangon testi (Kinnard, W.J., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121, 354 (1957); fysiostig-miinin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T. ja Kojima, M.: Europal. J. Pharmacol., 10, 83 (1970); johimbiinin tehostava vaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol., ::, 51 (1963); ja analgeettinen aktiivisuus (Bianchi, C., Franche-schini, J.: Brit. J. Pharm. Chemoter., 9, 280 (1954)).
Yllä mainituilla menetelmillä testatut kaavan (I) mukaiset yhdisteet osoittautuivat täysin tehottomiksi, kun taas proa- 14 78906 difeeni aiheutti antikonvulsiivisia sivuvaikutuksia (H. Ip-pen: Index Pharmacorum (1970), 40S 3.1).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden akuuttia toksisuutta testattiin sekä koiras- että naaraspuolisilla H-wistar-rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Yhdisteet annettiin oraalisesti yhtenä ainoana 500 mg/kg:n annoksena. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää. Tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdisteet Menehtyneet eläimet (500 mg/kg p.o.) (%)
Proadifeeni 90 A 0 B 0
Kuten nähdään taulukon 2 arvoista esillä olevien yhdisteiden toksisuus on huomattavasti alhaisempi kuin proadifeenin, ja siten niiden terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa faraseuttisten koostumusten muodossa, jotka on valmistettu valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön.
Keksintöä selostetaan nyt lähemmin seuraavien havainnollistavien esimerkkien avulla.
is 78906
Esimerkki 1 2-etyyli-l-[3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini 80 ml:aan 2,5 molaarista eetteristä etyylimagnesiumbromidi-liuosta lisätään tipoittain sekoittaen 0 - 5eC:ssa liuos, jossa on 19,1 g 2-metoksi-4'-[3-(2-etyyli-piperid-l-yyli)-propoksi]-bentsofenonia 150 ml:ssa eetteriä, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään hieman tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen seos hajotetaan ammoniumkloridin 10%:sella vesiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja eetteri tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöksen jakotislaus tyhjössä tuottaa 14,6 g otsikkoyhdistettä, kiehumispiste 224 - 226eC/13,3 Pa.
Analyysi yhdisteelle C26H37NO3:
Laskettu: C 75,87%, H 9,06%, N 3,40%; Löydetty: C 75,71%, H 9,12%, N 3,48%.
Esimerkki 2 1-[3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini 20,8 g α-etyyli- a-(3-trifluorimetyylifenyyli) -4-(3-branipropoksi)-bentsyylialkoholia ja 30 ml kuivaa piperidiiniä keitetään hieman palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, minkä jälkeen piperidiini tislataan pois reaktioseoksesta alennetussa paineessa ja jäännös uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kiteytys n-heksaanista tuottaa 17,1 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 88 - 89*C.
Analyysi yhdisteelle C24H30F3NO2:
Laskettu: C 68,39%, H 7,17%, F 13,52%, N 3,32%; Löydetty: C 68,51%, H 7,30%, F 13,43%, N 3,25%.
16 78906
Lisäämällä eetterissä olevaa kloorivetyhappoa emäksen eette-riliuokseen jäähdyttäen saostuu vastaava hydrokloridi. Sulamispiste 186 - 188eC.
Esimerkki 3 1-[3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini
Liuokseen, jossa on 4,2 g vastaavaa emästä 20 ml:ssa asetonia, lisätään 1,2 ml etyylijodidia ja reaktioseosta keitetään hieman kahden tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen seos laimennetaan kuivalla eetterillä ja saostunut kiteinen kva-ternäärinen suola suodatetaan pois ja kuivataan. Saadaan 5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 124 - 125eC.
Esimerkki 4 4-metyyli-l-[3— £ 4—[1—(2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini
Grignard-lähtöaineeseen,joka on valmistettu 1,82 g:sta magnesiumlastuja ja 14 g:sta 2-bromianisolia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain kohtuullisesti palautusjäähdyttäen liuos, jossa on 14,5 g 4-[3-(4-metyyli--piperidin-l-yyli)-propoksi]-propiofenonia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä 30 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen seos hajotetaan ammoniumklo-ridin 20%:sella vesiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit uutetaan tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kiteytys etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta tuottaa 15,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 82 - 83°C.
17 78906
Analyysi yhdisteelle C25H35NO3:
Laskettu: C 75,53%, H 8,87%, N 3,52%; Löydetty: C 75,69%, H 8,96%, N 3,70%.
Esimerkki 5 1-[3-[4-[1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroks ipropyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini
Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 1,82 g:sta magnesiumlastuja ja 22,3 g:sta 4-[3-(piperldin-l-yyli)-pro-poksi]-bromifenolla 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään hieman palautusjäähdyttäen tipoittain liuos, jossa on 8,4 g p-klooripropiofenonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään vielä hieman tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään ja hajotetaan kyllästetyllä ammonium-kloridin vesiliuoksella. Vesipitoinen faasi uutetaan tetra-hydrofuraanilla, tetrahydrofuraanifaasi pestään natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännöksen kiteytys n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 12,2 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 104 - 105“C.
Analyysi yhdisteelle C23H30CINO2:
Laskettu: C 71,21%, H 7,79%, Cl 9,14%, N 3,61%; Löydetty: C 71,40%, H 7,85%, Cl 9,25%, N 3,75%.
Esimerkki 6 l-[3-[4-[l-(3-kloorifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini 7,9 g a-etyyli-a-(3-kloorifenyyli)-4-hydroksibentsyylialko-holia, 14 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 6,6 g N-{3-kloo-ripropyyli) —piperidiinihydrokloridia 80 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia keitetään kohtuullisesti palautusjäähdyt-täen kolme tuntia. Liuotin tislataan pois alennetussa pai- ia 78906 neessa, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan bentseenillä. Bentseenifaasi pestään kaliumhydroksidin vesi-liuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Jäännöksen kiteytys n-heksaanista tuottaa 8,6 g otsikkoyh-distettä, sulamispiste 80 - 81"C.
Analyysi yhdisteelle C23H30CINO2:
Laskettu: C 71,21%, H 7,79%, Cl 9,14%, N 3,61%; Löydetty: C 71,11%, H 7,66%, Cl 9,31%, N 3,57%.
Esimerkki 7 2-etyyli-l-[3-[4-[1-{2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini 125 ml:aan 0,8 molaarista eetteristä etyylilitiumliuosta lisätään tipoittain argonatmosfäärissä sekoittaen -15°C:ssa liuos, jossa on 15,3 g 2-metoksi-4'-[3-(2-etyyli-piperid-l-yyli)-propoksi]-bentsofenonia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä kaksi tuntia, minkä jälkeen se hajotetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella jäähdyttäen. Vesifaasi uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös fraktiotislataan. Saadaan 7,6 g otsikkoyhdistettä. Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkissä 1 esitetyt.
i9 78906
Esimerkki 8 1-[3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-fenoksi]-propyyli]-piperidiini 7,7 g a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-4-hydroksi-bentsyylial-koholia ja 6,6 g N-(3-klooripropyyli)-piperidiiniä keitetään 70 ml:ssa etyyliasetaattia vedettömän kaliumkarbonaatin (14 g) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin (0,5 g) läsnäollessa palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan eetterillä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä, natriumhydroksidin 5%:sella vesiliuoksella ja jälleen vedellä neutraaliksi. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, ja liuotin tislataan pois alennetussa painessa. Jäännöksen kiteytys etyyliasetaatista tuottaa 9,5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 110 - lleC.
Analyysi yhdisteelle C24H33NO3:
Laskettu: C 75,16%, H 8,67%, N 3,65%; Löydetty: C 74,97%, H 8,66%, N 3,78%.

Claims (4)

  1. 20 7 8 9 0 6
  2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (1) R. _ I OH . ζ^ΓΧ ^\_J C»h5 mukaisten piperidinopropoksibentshydrolijohdannaisten ja niiden happoadditio- ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl on halogeeni, trihalometyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) 21 78906 ,-ό- “ mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl merkitsee samaa kuin yllä ja M on aikaiimetalli, sopivimmin litium, natrium tai kalium, tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) clh5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan (V) /-VR2- (V) HM > w · mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) 22 78906 il /->«* mukainen bentsofenoni, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan etyyliryhmän sisältävän organometallisen yhdisteen, edullisesti etyylimagne-siumhalidin tai etyylilitiumin kanssa, tai d) kaavan (VII) *< (m) mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) I ^ ( V(chl)-ox mukaisen Grlgnard-reaktantin kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, tai e) kaavan (IX) 23 78906 ö-Kf ~ mukainen yhdiste, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan mieluummin sen alkalimetalli- tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (X) mukaisen amiinin tai tämän suolan kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin yllä ja X on halogeeni, alkyylisulfo-nyylioksi tai aryylisulfonyylioksl, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän muunnelman a) - e) mukaisesti valmistettu yhdiste sen happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, muunnetaan happoaddi-tiosuolana saatu yhdiste vastaavaksi vapaaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan - 1-[3-[4-[1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-fenoksi Jpropyyli]-piperidiini tai - 4-metyyli-l-[3-[4-[1-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksipro-pyyli]fenoksi]propyyli]-piperidiini. 24 78906
  4. 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara piperidinopropoxibenshydrolderivat med formel (I) (I) Ä, |1 väri Rl är halogen, trihalometyl eller alkoxi med 1-4 kolatomer och R2 3r väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, samt syraadditions- och kvaternära ammoniumsalter därav, kännetecknat av att a) en propiofenon med formel (II) ^ ίΠ) väri R2 betyder samma som ovan, omsätts med en organometall-förening med formel (III), 25 78906 Rh J-\ (m) väri M är alkalimetall, företrädesvis litium, natrium eller kalium, eller en MgX-grupp, väri X 3r halogen, eller b) en förening med formel (IV) väri Ri betyder samma som ovan och X är halogen, omsätts med en amin med formel (V) / IVRj- (T) HU > w · väri R2 betyder samma som ovan, företrädesvis i närvaro av ett ämne som binder syra, eller c) en bensofenon med formel (VI) 26 78906 väri Ri och R2 betyder samma som ovan, omsätts med en organometallförening, som innehäller en etylgrupp, före-trädesvis med en etylmagnesiumhalid eller etyllitium, eller d) en propiofenon med formel (VII) ? A L*5 vari Ri betyder samma som ovan, omsätts med en Grignard-reaktant med formel (VIII) P* /+Λ väri R2 betyder samma som ovan och X är halogen, eller e) en förening med formel (IX)
FI834793A 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat. FI78906C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824185A HU186655B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
HU418582 1982-12-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834793A0 FI834793A0 (fi) 1983-12-27
FI834793A FI834793A (fi) 1984-06-29
FI78906B true FI78906B (fi) 1989-06-30
FI78906C FI78906C (fi) 1989-10-10

Family

ID=10967246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834793A FI78906C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4551465A (fi)
EP (1) EP0115700B1 (fi)
JP (1) JPS59130867A (fi)
AT (1) ATE28632T1 (fi)
AU (1) AU562024B2 (fi)
CA (1) CA1216293A (fi)
DE (1) DE3372757D1 (fi)
DK (1) DK158730C (fi)
ES (5) ES8604146A1 (fi)
FI (1) FI78906C (fi)
GR (1) GR79153B (fi)
HU (1) HU186655B (fi)
IL (1) IL70553A (fi)
ZA (1) ZA839611B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187205B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds
FR2603583B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA633816A (en) * 1962-01-02 Richardson-Merrell Inc. Substituted triphenylethanols
US3075014A (en) * 1960-06-14 1963-01-22 Richardson Merrell Inc Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes
US3272841A (en) * 1964-03-23 1966-09-13 Parke Davis & Co Alpha-(aminoalkoxyphenyl)-alpha'-nitrostilbene compounds
CH474515A (de) * 1966-06-24 1969-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
US3647863A (en) * 1968-11-25 1972-03-07 Richardson Merrell Inc Aminoalkoxy-triphenyl ethylenes and the salts thereof
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
HU168432B (fi) * 1973-08-15 1976-04-28

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603828A1 (es) 1986-01-01
HU186655B (en) 1985-09-30
JPS59130867A (ja) 1984-07-27
ES8603827A1 (es) 1986-01-01
ZA839611B (en) 1985-02-27
DK601383A (da) 1984-06-29
ES543793A0 (es) 1986-01-01
IL70553A (en) 1986-12-31
DK158730C (da) 1990-11-19
FI834793A (fi) 1984-06-29
AU2290883A (en) 1984-07-05
DE3372757D1 (en) 1987-09-03
ATE28632T1 (de) 1987-08-15
FI834793A0 (fi) 1983-12-27
ES528455A0 (es) 1986-01-16
AU562024B2 (en) 1987-05-28
ES8604146A1 (es) 1986-01-16
ES543791A0 (es) 1986-01-01
DK601383D0 (da) 1983-12-27
EP0115700A2 (en) 1984-08-15
JPH0257065B2 (fi) 1990-12-03
ES543794A0 (es) 1986-01-01
GR79153B (fi) 1984-10-20
DK158730B (da) 1990-07-09
FI78906C (fi) 1989-10-10
ES8603826A1 (es) 1986-01-01
US4551465A (en) 1985-11-05
IL70553A0 (en) 1984-03-30
ES543792A0 (es) 1986-01-01
EP0115700B1 (en) 1987-07-29
ES8603825A1 (es) 1986-01-01
CA1216293A (en) 1987-01-06
EP0115700A3 (en) 1984-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2443216C (en) Enantiomers of 1-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] piperazine
US7498344B2 (en) Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FI78906B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat.
FI78458B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dietylaminoalkoxibenzhydrol-derivat.
FI78907C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridylmetoxibenshydrolderivat.
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
FI78459B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dialkylaminoalkoxibensylalkohol-derivat.
WO1995004052A1 (fr) Derives de methylguanidine, leurs procedes de preparation ainsi que les compositions en contenant
Zaagsma . beta.-Adrenoceptor studies. 5. Proton NMR and IR spectroscopic analysis of the conformation of the hydrohalide salts of. beta.-adrenoceptor-blocking aryloxypropanolamines. Evidence for a seven-membered ring structure with participation of two hydrogen bonds
Gong et al. BF3-Promoted aromatic substitution of N-alkyl α-trifluoromethylated imine: facile synthesis of 1-aryl-2, 2, 2-trifluoroethylamines
HU213671B (en) Process for producing novel and known 4-aryl-4-piperidine or pyrrolidine or hexahydroazepine carbinols and pharmaceutical compositions comprising the novel compounds
FI78911C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(substituerad-fenyl)-4-/2- (disubstitueradamino)etoxi/-bensylalkoholderivat.
FI78912B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara, nya -etyl- -(2-metoxifenyl)-4-/(4-benshydryl piperazin-1-yl)-alkoxi/-bensylalkoholderivat.
FI78913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler.
CA2217171C (en) New process for preparing (-)-trans-n-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-¢¢3,4-(methylenedioxy)phenoxy!methyl!-piperidine
FI83632C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande propylaminderivat.
HU185887B (en) Compositions containing 1-imidazolyl-bethan derivatives as active agents, and process for producing the active agents
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
HU190453B (en) Process for preparing new 1-alkyl-amino-3-/4-/p-alkoxy-benzoyl-amino/-phenoxy/-2-propanol derivatives and salts thereof
JPH0550517B2 (fi)
PL182402B1 (pl) Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne
BE825028A (nl) Imidazoliumzouten als middel tegen microben

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T.