JPS59130867A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なピペリジン誘導体及びその塩に関する
。

発明の構成 本発明は、式（１） （式中、Ｒ１はハロゲン、トリノ・ロメチル、１〜４個
の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４個の炭素原
子ヲ有するアルコキシであり；Ｒ２は１〜４個の炭素原
子を有するアルキルである。）を有する新規なピペリジ
ン誘導体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩
に関する。

本発明は、さらにこれらの化合物の製造方法及びそれら
を活性剤として含む製薬組成物に関する。

発明の構成の具体的説明 ここで用いる「ハロゲン」という語は、すべてのハａり
９ンを包含し、弗素、塩素、臭素もしくは沃素であって
よく、好ましくは塩素である。

「１〜４個の炭素原子’ｔ−有するアルキル」という語
は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の脂
肪族炭化水素基を意味する。

ここで用いる「１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
」という語は、１〜４個の縦素原子金含む直鎖もしくは
分岐鎖のアルコキシ基を意味する。

トリハロメチル基は、前記ハロゲンのいずれか？含んで
よい。

類似の構造を有する化合物は、例えば、次の文献に開示
されている。

Ｃ，Ａ、　２２．４１０　、４０．４７１２　、３５．
１７８］　　。

４２、　Ｐ　１０１５　ｂ：　４７．９５４８　ｅ：　
５０．１２３９０　ｃ：５０、２５０９　ｉ：　５５．
１７９１５　ｅ：　５５．１５４］３　ｂニア５、　Ｐ
　１０３６８２　ｂ：　７６ｉ　Ｐ　３３９９２］　ｋ
：　８２゜１６４７７　ｇ：凹、　８６０８２　ｇ：射
、　５２９２７　ｂ。

しかしながら、これらの引用文献は、いずれも開示され
た化合物の製薬学的活性を記述していない。

さらに本発明の特徴によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及
びＲ２は、各々前記と同じ意味を有する。）を有する化
合物並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩の製
造方法が提供され、その方法は以下の工程を含んでなる
。

ａ）式（ＩＩ） （式中、Ｒ２は前記規定のものである。）全有するプロ
ピオフェノンを、式（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ４は前記規定
のとおりであり、Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム、又はＸがハロダンで
ある所のＭｇＸ基である。） を有する有機金属化合物と反応させること；又はｂ）式
（ＩＶ） ２Ｈ５ （式中、８１は前記規定のとおりであり、Ｘは）・ログ
ンである。） を有する化合物を、式（Ｖ） （式中、Ｒ２は前記規定のとおりである。）を有するア
ミンと、好ましくは、酸結合Ｎｌの存在で、反応させる
こと；又は Ｃ）式（ＶＴ） （式中、Ｒ１及びＲ２は、各々前記規定のものと１司じ
意味を有するＯ） ？有するベンゾフェノンを、エチノＶ基、好ましくはエ
チルマグネシウムノ・リドもしくはエチル−リチウムを
含む有機金属化合物と反応させること；又は ｄ）式（Ｖｌ［） 以下仝白 ２Ｈ５ （式中、Ｒ１は前記のとおりである。）ヲ有するプロピ
オフェノンを、弐〇ＩＩＩ）Ｒヮ （式中、Ｒ２は前記規定のとおシであり、Ｘは）・ログ
ンである。） ｋ！するグリニヤール化合物と反応させること；又は ｅ）式（ＩＸ） ２Ｈ５ （式中、Ｒ１は前記規定のとおシである。）ｆ：有する
化合物を、好ましくは、そのアル男す門属もしくは第四
級アンモニウムフェノラートの形で、式（Ｘ） （式中、Ｒ２は前記規定のとおシであシ、Ｘはハロゲン
又はアルキルスルホニルオキシもしくはアルキルスルホ
ニルオキシ基である。） を有するアミン又はその塩と、好゛ましくに、酸結合剤
の存在で１反応させること、並びに所望ならは、工程ａ
）〜ｅ）によって得られた生成物のいずれかを、それら
の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換させる
か又は酸付加塩として得られた生成物を相当する塩基へ
変換させるか、及び／又は遊離塩基をその酸付加塩もし
くは第四級アンモニウム塩へ変換させること。

工程ａ）の好ましい実施態様によれば、式（Ｉｔ）　ｆ
ｆｉ有するゾロビオフ・エノンは、乾燥した不活性有機
溶剤において、式（Ｉｎ）　を有する有機金属化合物、
好ましくは適当に＠換されたフェニルマグネシウムクロ
リドもしくはプロミド又は適当に置換されたフヱニルリ
チウムと反応される。反応は好ましくは、中性溶媒、例
えば、ジエチルエーテル、ジ〜ｎ−７”チにエーテルも
しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのような
脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うな脂環式％式％ キシレンのような脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジメ
チルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸アミド、
又は仁れらの溶剤の混合物において行なわれる０有機金
属化合物は、少なくとも等モル轍で使用される。反応は
、好ましくは、不活性ガス雰囲気、例えば窒素もしくは
アルゴン中で行なわれる。反応温度は、−６０℃から溶
剤の沸点１での範囲にわたり、好ましくは一３０℃と１
００℃の間にある。反応が終ると、反応混合物は、好ま
しくは、水性の塩化アンモニウム溶液で分解され、得ら
れた式（１）の化合物が分離される。生成物は、既知の
技術１例えば蒸留もしくは結晶化によって精製すること
ができる。

工程ｂ）によれば、式（ＩＶ）ｔ−有する化合物（式中
、Ｘは好ましくは塩素もしくは臭素を表わす。）は式（
Ｖ）’ｅ有する第二アミンと反応される。反応は、好ま
しくは、反応において形成される酸を結合するのに適当
な塩基の存在で、有機溶剤において達成される。溶剤と
して列えば、リグロイン、べ／ダン、トルエンのような
炭化水素、クロロホルムのようなハａグン化炭化水素、
ジオキサンのようなエルデル、エタノールのようなアル
コール、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルホルム
アミドのような酸アミド、アセトンもしくはメチルイソ
ブチルケトンのようなケトン、又はこれらの溶剤の混合
物を使用することができる。適当な酸結合剤は、例えば
、無機もしくは槁三級有機塩基會含むが、しかし式（Ｖ
）　Ｔｈ有する過剰量のアミンをまた使用してもよい。

もし過剰の式（Ｖ）’を有するアミンもしくは第三級有
機塩基が、反応において形成されるハロゲン化水累を結
合するのに使用されるならば、これらはまた溶剤として
もよく役に立つことができる。反応は２０Ｃと使用され
る溶剤の沸点との間の温度で行なわれる。反応の終結後
、生成物は分離される。これは例えば、反応混合物を水
に注ぎ、生成物を溶剤抽出によって分離することによっ
て行なうことができる。次いで、有機相全水でハログ９
ンがなくなる壕で洗浄し、乾燥して、蒸発させる。粗生
成物乞例えば、蒸留もしくは結晶化によって精製するこ
とができる。

工程Ｃ）によれば、式（Ｖｌ）　ｆ：有するベンゾフェ
ノンは、少なくとも等モル拷のエチル含有有機金属化合
物、好葦しくはエチルマグネシウムプロミドもしくはエ
チルマグネシウムヨージド又はエチルリチクムと反応さ
れる。反応は、工程ａ）に関して記載したような不活性
の乾燥有機溶剤において行なわれる。

工程ｄ）によれば、式（■）を有するグリニヤール化合
物、好ましくは、Ｘは臭素であるもの、は工程ａ）と同
様に、乾燥した不活性有機溶剤において、少なくとも等
モル量の式（■）を有する７’ｏビオ７エノンと反応さ
れる。

工程ｅ）の好ましい実施態様によれば、式（Ｗ）を有す
る化合物は、式（Ｘ）　ｔ−有する第三アミンと、好ま
しくはそれらのアルカリ金属もしくは第四級アンモニウ
ムフェノラートの形で、縮合される。

第三アミンとして、列えば、Ｎ−ゾａビル−ピペリジノ
メシレート、トシレート、プロミドもしくは好ましくは
クロリドが、遊離酸もしくは所望により塩、列えば、そ
のハロダン化水素塩、として使用されてよい。反応は、
好ましくは、不活性有機溶剤中で、酸結合剤の存在で、
無水状態下で、もしくは水と有機溶剤の混合物中で行な
われる。

有機溶剤として、例えば、酢酸エチルのようなエステル
、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチルエ
ーテルのようなエーテル、リグロイン、ベンゼン、トル
エンもしくはキシレンのようす炭化水素、クロロホルム
、クロロベンゼア（Ｄようなハロゲン化炭化水累、ジメ
チルホルムアミドのような酸アミド、アセトン、メチル
エチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのような
ケトン、エタノール、ゾロパノールのようなアルコール
等が使用される。式憔）の化合物は、当業者に知られた
方法によって、例えば、アルカリ金属アルコラード、ア
ミド、水素化物、水酸化物、力−デネートもしくは第四
級アンモニウム化合物を用いて、それらのフェノラート
に変換することができる。好ましい酸結合剤は、無機及
び第三有機塩基、しｌえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン
等を含む。反応は、所望により、触媒の存在で行なわれ
る。触媒として、例えば、アルカリ金属ハロダン化物、
好壕しくは、アルカリ金桟ヨーシトを使用してもよい。

反応温度は広範囲に変化し、好甘しくけ２０℃と溶剤の
沸点との間にある。

所望ならば、式（Ｉ）の化合物を当業者によく知られた
方法によって、その酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
ム塩に凌換することができる。酸付加塩は、無機もしく
は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素等のようなハロゲン
化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、修
酸、グリコール酸、マレイン酸、フマルＥｆｆ、酒石酸
、コハク酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、乳酸、安息香酸、桂皮酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸、Ｎ−アセチル−アスパラギンｉ、Ｎ−ア
セテルーグルタミン酸、メタンスルホン酸のよウナアル
キルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリ
ールスルホン酸等によって製造することができる。

好ましい実施態様によれば、相当する酸は不活性溶剤、
列えば、エタノール中で式（Ｉ）を有する化合物の溶液
に添加され、形成される塩は、好ましくは、ジエチルエ
ーテルのような水に混合しない有機溶剤で沈殿する。第
四級化は、好ましくは、低級アルキル、アルケニルもし
くはペンジルハリド又はアルキルスルフェートで行なわ
れる。反応は有機溶剤、好ましくは、アセトン、アセト
ニトリル、エタ／−ルもしくＦｉ−すれらの混合物中で
、室温と溶剤の沸点との間の温度で行なわれる。第四級
塩は、例えば、濾過によって分離することができ、所望
ならば、結晶化によって精製される。

出発材料は、当業者に知られているか又はよく知られた
方法によって製造することができる。式（■）、（Ｖｌ
）及び（■］）のケトンは、列えば、フリーデルクラフ
ト型のケトン合成によって合成される（　Ｇ、Ａ、　０
１ａｈ　：フリーデルクラフトと関連反応。

１［１／　Ｉ　＋　Ｅｄ、：　　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９６４）、　　ＰＰ、
１〜６３）。

式（ＩＩＩ）ＥＩび（■）のグリニヤール化合物は、例
えば、既知の技術によって相当するアリールハリドから
製造することができ（Ｍ、Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｈら：非
金属物質のグリニヤール反応＋　Ｅｄ：　Ｐｒｅｎｔｉ
ｃｅ−Ｈａｌｌ、　Ｉｎｃ、　（１９５４）　ｐｐ−５
−９０）、一方アルカリ金属の有機化合物ｆ　％Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　：　Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｃｒ　Ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ＋　ＸＭ／　１　＋
　［）・１３４ゞ】５９及び３８９〜４０５（１９７０
）において開示された方法に従って製造することができ
る。

式（ＩＶ）及び（■）の化合物を、例えば、当業者によ
く知られた技術に従って、相当するグリニヤール反応体
と、相当するプロピオフェノンを反応させることによっ
て合成する□ことができる（例えば、Ｍ、Ｓ、　Ｋｈａ
ｒａｓｈら：非金属物質のグリニヤール反応ｒ　Ｅｄ、
：　Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ　Ｉｎｃ。（１９５４
）　ｐｐ。

１３４〜１４３）。

本発明によって与えられた式（１）ｔ−有する化合物は
、薬理学的に活性アある。特にそれらは肝臓の微粒体の
モノオキシダナーゼ酵素系を抑制し、従って外因性の生
物学的物質の毒性効果を、抑制もしくは減するための治
療に使用することができる。その外因性の生物学的物質
は、肝臓において有毒で活性のある代謝産物に変えられ
、（Ｄ、Ｍ。

Ｊｅｒｉｎａら：　５ｃｉｅｎｃｅ、　１８５．５７３
（１９７４）　）肝臓の壊死、癌症に帰着するものであ
る。製薬学的な配合において、本発明による化合物は、
他の活性成分の効果を有する時間を増すことができる。

新規化合物の酵素抑制活性を、ヘキソパルビタールオキ
シダーゼ活性の変化を測定することによって、生体内で
テストした。体重５０〜６０ｇ１有する雌のハンーウイ
スターラットに、４０Ｌη／ゆの量の試験化合物を経口
投与した。活性成分の投与後１〜２４時間後、動物を６
０〃ｌり／ｋｌ？の量のヘキンパルビタールナトリウム
で麻酔し、完全す目覚めまでＶこ経過した時間を測定し
た（Ｎｏｏｒｄｈｏｅｋ。

Ｊ、：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３
＋　２４２（１９６８））。

データを記録し、平均値、標準誤差、またコントロール
に関しての増加、−ｅ−セントラ、各グループに対して
計算した。基準化合物としてゾローディフェｙ　（Ｐｒ
ｏａｄｉｆｅｎ　）　（（２−ジエチルアミノエチル）
−α、α−ジフェニルバレレート）、−ｒなわち最も効
果的な既知化合物を、１００　ｍ９７ｋＦｌの量で１φ
用した。たちまちの目覚め時に測定された血しょうのへ
キザパルビタル濃度は、処理された動物とコントロール
の動物の両方に対して同じであシ、かくて麻酔時間の増
加は、一定の中枢神経の相互作用によるものではなかっ
た（　ＪｏｒＬ記ら：　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｚ　ＩＬ　２６８２（１９７０））。

七の結果を表１に示す。

略語： Ｘ＝平均値 Ｓ、Ｆ、、　＝平均値の標Ｓ誤差 ｎ＝動ｑ勿の数 コントロール群は、プラセ７Ｉにで処理した。

Ａ＝１−（３−［４−１−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル〕−フェノキシ〕
−プロピル〕−ピペリジン ｎ＝４−メチル−１−［ａ−［４−［１−（２−メトキ
シフェニル）−１−ヒドロキシ−ゾロビル］−フェノキ
シ〕−プロピル〕−ピペリジン 表　　　　１ 化　合　物　投与量ヘキソノ々ルビタール麻酔時　ｎ間
（コントロールからの％） （ｍ９Ａｇ　　１　　ｈｏｕｒ　　２４　ｈｏｕｒｓコ
ントロール　　　−１００±８．９　１００±１０．８
　１０Ａ　　　　　　　　　　４０．０　１２９±６．
２　１６２±３．８“　］ＯＢ　　　　　　　　　　４
０．０　１４４±３．９　１５９±８．５　　１０デａ
ザイ７ｚ７　　１００．０　２４］±９．６　４４±５
．７　　１０コ７トｏ−に値（ｘ＝ｓ、Ｅ、）＝　４１
．３±３．６７ｍｉ　ｎ　、（１）４８．１２±５．１
９　ｍ　ｉ　ｎ　−（２）麻酔時間の増加及び効果の永
続性の両方（化合物は、投与後４８時間でも効果的であ
る）は、式（１）の化合物が肝臓における外因性の生物
学的剤の変化を長時間抑制することを指摘している◎本
発明によって与えられた新規化合物の効果は、性質上の
特徴からデミ−ディフェンのそれより良好である。とい
うのは、デミ−ディフェンに対比して、本発明による化
合物によって引き起される初期の抑制効果は、微粒体の
酵素系の活性の増加、すなわち誘発によらないからであ
る。

本発明による化合物の中枢神経の活性は、次の方法でマ
ウスとラットで試験された：電撃ショック（５ｗ１ｎｙ
ａｒｄ、　Ｅ、Ａ、、　Ｂｒｏｗｎ、　Ｗ、Ｃ，、Ｇｏ
ｏｄｍａｎ。

Ｌ、Ｓ、　　二　　Ｊ、　　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　−
Ｅｘｐ、　　　Ｔｈｅｒ、　　　Ｉ０６＋３１９（１９
５２））、メトラゾール痙ｍ（Ｅｖｅｒｅｔｔ＋Ｇ、Ｍ
、、　Ｒ１ｃｈａｒｄｓ＋　Ｒ，に、：　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　８］、　４０２（３９４４）　）、チオセ
ミカルバジド痙縮（Ｄａ　Ｖｅｎｚｏ＋　Ｊ、ｐ、ｌ　
Ｇｒｅｉｇ、　Ｍ−Ｅ−＋　Ｃｏｒｍｉｎ＋Ｍ、Ａ、：
　−Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２０１．８
３３（１９６１））、ストリキニン痙縮（Ｋｅｒｌｅｙ
、　Ｔ、Ｌ、　Ｒｉｃｈａｒｄｓ＋Ａ−Ｇ、、　　　Ｂ
ｅｇｌｅｙ、　　　Ｒ，Ｗ、＋　　　Ａｂｒｅｕ、　　
　Ｂ、Ｂ、、　　Ｗｅｓｖｅｒ。

Ｌ、Ｃ，：　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ
、’Ｔｈｅｒ、　　１３２＋３６０　（１９６１）　）
、ニコチン痙縮（５ｔｏｎｅ、　Ｃ，Ａ、＋Ｍｅｃｋｌ
ｅｎｂｕｒｇｓ　Ｋ、Ｌ、、　　Ｔｏｒｈａｎｓ、　Ｍ
、Ｌ、：５ｒｃｈ、　　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ、　　］］’Ｌ　４１９（１９５８））、ロータＯ
，）ド（ｒｏｔａｒｏｄ）テスト（Ｋｉｎｎａｒｄ＋ｗ
、ｃ＊ｌ　　Ｃａｒｒ、　　Ｃ，Ｊ、：　　Ｊ、　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　　Ｅｘｐｔ。

Ｔｈｅｒ、　シ汀、２５４（１９５７））、フィンスチ
グミン致死率保護効果（Ｎｏ５ｅ、　Ｔ、、　Ｋｏｊｉ
ｍａ、　Ｍ、：Ｅｕｒｏｐ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　１０．８３（１９７０
））、ヨヒンビン相剰効果（Ｑｕｉｎｔｏｎ、　Ｒ，Ｍ
、：　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

２１、５１（１９６３））、及び無痛覚活性（Ｂｉａｎ
ｃｈｉ。

Ｇ、、　Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ、　Ｊ、、：　　Ｂ
ｒ１ｔ、　　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　　９．　２８０（１９５４）　
）。

前記方法によってテストした時、式（１）の化合物は、
全く効果がないことを示したが、しかるにプローディフ
ェンは、鎮痙性の副作用を及ぼした（　Ｈ，Ｉｐｐｅｎ
：　Ｉｎｄｅｘ　Ｐｈａｒｍａｃｏｒｕｍ　（１９７０
八４０８３．１　）。

式■の化合物の急性毒性は、各１６０〜１８０ｇの体重
を有する両性のノーンウィスターラットでテストされた
。その化合物は、５　Ｑ　Ｑ　ｍ９／ｋｇの址で経口投
与された。動物を１４日間観察した。結果は表２に示す
。

表　　　　２ ブローディフェン　　　　　　　９０ Ｏ Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｑ表２のデータ
かられかるように、本化合物の毒性は、ブローディフェ
ンのそれよりかなシ低く、従ってそれらの治療学的指数
は、ずっと有利なものである。

本発明による薬理学的に活性な化合物を、製薬組成物の
形で治療に使用することができ、その製薬組成物は、経
口的、直腸及び／又は非経口的投与に適当な製剤として
配合される。経口投与用には、錠剤、糖剤又はカプセル
剤が製造される。経口処方は、ビヒクルとして、例えば
ラクトース又はでんぷん、賦形剤もしくは造粒助剤とし
て、列えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンも
しくはでんぷんガム、分散剤としてじゃがいもでんぷん
もしくは微結晶セルロース、ウルトラアミロペクチンも
しくはホルムアルデヒドカゼイン等を含む。処方は、ま
庭タルク、コロイドシリカ、ステアリン、ステアリン酸
カルシウムもしくはマグネシウム等のような接着防止剤
及び滑剤を含む。

錠剤は、例えば、湿式造粒とその次のプレスによって製
造される。活性成分とビヒクルとの混合物及び所望によ
り一部の分散剤を、適当な装置で賦形剤の水性、アルコ
ール性もしくは水−アルコール性の溶液で造粒し、その
粒質物を乾燥する。

次いで分散剤、滑剤、接着防止剤もしくは所望の添加剤
の残りの部分を粒体に添加し、その混合物をプレスして
錠剤とする。所望ならば、錠剤は、投与を容易にする分
界線で製造される。錠剤を、また重接プレスによって活
性成分と適当な添加剤の混合物から製造することができ
る。

Ｆｌｉ望ならば、錠剤は、製薬組成物の配合に対して一
般に知られている保護剤、香味剤及び顔料、列えは糖、
セルロース誘導体（メチルもしくはエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、ポリビニ
ルピロリドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品
用顔料、食用油ニス、芳香物質、酸化鉄顔料、金剛いて
糖剤に変換されることができる。

カプセルは、活性成分と添加剤との混合物を適当なカプ
セルの中へ充てんすることによって製造される。

直腸投与のために、組成物は坐薬として配合され、その
坐薬は、活性成分に加えて坐薬の代シに脂と呼ばれるキ
ャリヤー素材を含む。適当なキャリヤーは、植物性脂肪
、例えば硬化された植物油、１２〜１８個の炭素原子ｔ
−有する脂肪酸メトリグリセリド、好ましくはＷｉｔｅ
ｐａｏｌ　（登録商標）ｖｉ−含む。活性成分は、溶融
したキャリヤー素材中に均一に分散し、坐薬はキャステ
ィングによって製造される。

非経口的投与用に、注射可能な配合物が製造される。注
射可能な溶液を製造するために、活性成分を蒸留水及び
／又は種々の有機溶剤、例えばグリコールエーテル中に
、好ましくは溶解助剤、例えばポリオキシエチレンンル
ビタンモノラウレート、モノオレートもし、＜はモノス
テアレート（Ｔｗｅｅｎ　２０＋　Ｔｗｅｅｎ　６０＋
　Ｔｗｅｅｎ　８０　）の存在で、溶解させる。注射可
能な溶液は、また種々の添加剤、列、ｔＪ−１’ベンジ
ルアルコール、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロ
ピルエステル、ペンズアルコニウムクａリドもしくはフ
ェニル水銀のホウ酸塩等のような防腐剤、アスコルビン
酸、トコフェロール、ピ’硫酸ナトリウムのような酸化
防止剤、並びに所望によりエチレンジアミンテトラアセ
テートのような金属トレースを結合するための錯生成剤
、ＰＨヲ調整するためのパファー剤及び所望によシライ
ドカインのような局部の麻酔剤を含んでよい。注射可能
な溶液ｔ濾過し、アンプルの中へ充てんし、殺菌する。

患者の状態に依存して、毎日の投与針は１．０〜２００
，０Ｉｎ９／ｋｇ、好ましくは２．０〜４０．０　ｒｎ
ｇ／ｋｇノ間テ変化Ｌ、そのｉｈ、好ましくは、より少
ない単位で投与される。

実施例 本発明をさらに次の例に関して説明する。

例１ ２−エチル−１−［３−［４−（１−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ヒトａキシプロピル〕−７エノキシ〕−
デａピル〕−ピペリジン２．５モルのエーテルのエチル
マグネシウムブａミド溶液３　Ｑ　ｍｌに、］　５０ｍ
１ｔ７）エーテ／Ｌ／中、Ｊ９．１ｙの２−メトキシ−
４’−（：３−（２−エチル−ピペリド−１−イル）−
プａポキシ〕−ベンゾフェノンの溶液を、０℃へ・５℃
の温度で攪拌しながら滴加シフ、その後その反応混合物
を１時間、軽く沸とうきせる。冷却後、混合物ｖｉ−１
０％の塩化アンモニウム水溶液で分解し、水性相をエー
テルで抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム？通して乾燥し、エーテルを減圧
１で蒸留する。真空における残留物の留分は、沸点が２
２４〜ｂ ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ３に対する分析値： 計算値：　Ｃ７５，８７ｔｌｊ％）Ｉ９．０６％、Ｎ　
３．４０％工実験値：Ｃ７５，７１％、Ｈ９，１２％、
Ｎ　３．４８％。

例２ １−［３−［４−（］−（３−１リフルオロメチルフェ
ニル）−１−ヒトａキシプａピル］−７エノキシ〕−ゾ
ａピル〕−ピペリジン ２０．８ｇのα−エチル−α−（３−トリフルオロメチ
ル）−４−（３−ブロモプロポキシ）−ベンジルアルコ
ール及び３０ｍ１の乾燥ピペリジンを２時間、軽く還流
し、その後ピペリジンを減圧下で反応混合物から蒸留し
、残留物をベンゼンで抽出する。ベンゼン相を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で蒸
発させる。

残留物のｎ−ヘキサンからの結晶化は、融点が８８〜８
９℃である１７．１ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２４Ｈ３ｏＦ３Ｎ０２に対する分析値：計算値：　Ｃ
６８，３’９％、Ｈ７，１７％、Ｆ１ａ、５２％％Ｎ３
．３２％：実験値：Ｃ６ｇ、５１％、Ｈ７，３０％、Ｆ
　】３．４３％、Ｎ３．２５％冷却下の塩基のエーテル
溶液への、エーテル中の塩酸の添加により、相当する塩
酸塩が沈殿する。

融点＝１８６〜１８８℃ 列３ ］−［３−〔４−（］−（］３−トリフルオロメチルフ
ェニル−１−ヒトａキシゾロビル〕−フェノキシ〕−プ
ロピル〕−ピペリジンエト３．−シト ２Ｑｍｌのアセトンと４．２ｇの相当する塩基との溶液
に１．２ｍｌのエチルヨーシトを添加し、七の反応混合
物を２時間軽く沸とうさせる。冷却後、混合物を乾燥エ
ーテルで希釈し、沈殿した結晶第四級塩ｖ＜濾過し、乾
燥する。融点が１２４〜１２５℃の５ｇの表題化合物を
得る。

一μ ４−メチル−１−［３−［４−［］−（］２−メトキシ
フェニル−１−ヒトａギシデａピル〕−フェノキシ〕−
プロピル〕−ピペリジン５０ｍ１の乾燥テトラヒトａフ
ラン中、１．８２ｇのマグネシウム末と１４ｇの２−ブ
ロモアニソールとから製造されたグリニヤール反応体に
、３０ｔｔｔｌの乾燥テトラヒドロフラン中、１４．５
．！ｉ’の４−Ｃ３−Ｃ４−メチル−ピペリジン−１−
イル）−ゾ０ポキシ〕−デａビオフェノンの溶液を中ぐ
らいの還流下で滴下する。その反応混合物をさらに３０
分間、軽く沸とうさせる。冷却後、混合物を２０％の塩
化アンモニウム水溶液で分解し、水性相？テトラヒトミ
フランで抽出する。いっしょにした有機相を飽和塩化す
）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを
通して乾燥し、真空で蒸発させる。残留物の酢酸エチル
とｎ−ヘキサンとの混合物からの結晶化は、融点が８２
〜８３℃である１５．９ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７５，５３％、ｆ（８，８７％、Ｎ３．５２
％；実験値：Ｃ７５，６９％、Ｈ８，９６％、Ｎ　３．
７０％。

列５ １−［３−［：４−〔１−（４−りｏａフェニル）−１
−ヒドロキシフロビル〕−７エノキシ〕−フロビル〕−
ピペリノン ］　００　ｎｒｌの乾燥テトラヒドロフラン中、１．８
２Ｉのマグネシウム末と２２．３９の４−（３−（ビー
ミリジン−１−イル）−プロポキシ〕−ブａモフェノー
ルとから製造されたグリニヤール反応体に、３Ｑ、ｍｌ
のテトラヒドロフラン中、８．４ｇのｐ−りａロゾロビ
オフェノンの溶液をわずかな還流下で滴下する。その反
応混合物をさらに１時間、軽く沸とうさせ、その後それ
を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で分解する。水
性相をテトラヒドロフランで抽出し、テトラヒドロフラ
ン相を飽和塩化すｌ−ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを通して乾燥し、真空で蒸発乾固する。

残留物のｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの結
晶化は、融点が１０４〜１０５℃である１２．２ｇの表
題化合物を与える。

Ｃ２３Ｈ３ｏＣ４ＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ７
１，２１％、Ｈ７，７９％、Ｃｌ３．１４％％Ｎ３．６
１％；実験値：　Ｃ７１，４０％、Ｈ７，８５％、Ｃ１
９，２５％、Ｎ　３．７５％。

以下へ白 りｕ６ １−１：３−［４−［１−（３−クロロフェニル）−１
−ヒドロキシデａビル〕−フェノキシ〕−プロピルクー
ピペリジン ８０ｍ１のメチルイソブチルケトン中、７．９ｇのα−
エチル−α−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ
ベンジルアルコール、１４ｇの無水炭酸カリウム及び６
．６ｇのＮ−（３−りａＯプロピル）−ピペリジンの塩
酸塩を中ぐらいの還流下で３時間、沸とうさせる。溶剤
を減圧下で蒸留し、残留物に水を添加し、それ金ベンゼ
ンで抽出する。

ベンゼン相を水酸化カリウム水溶液、その抜水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムを通して乾燥し、真空中で蒸発
乾固する。残留物のｎ−ヘキサンからの結晶化は、融点
が８０〜８１℃である８、６ｇの表題化合物を与える。

Ｃ２３Ｈ３ｏＣｔＮＯ２に対する分析値：計算値：Ｃ７
１，２１％、Ｈ７，７９％、Ｃ１９，１４％、Ｎ３．６
１％：実験値：Ｃ７１，１１％、Ｈ７，６６チ、Ｃｌ９
．３１％、Ｎ３．５７％。

列７ ２−エチル−１−［３−１：４−（１−（２−メトヤシ
フェニル）−１−ヒドロキシプロピルツーフェノキシ〕
−プロピルクーピペリジン０．８モルのエーテルのエチ
ルリチウム溶液１２５ｍ１に、５０ｍ１のテトラヒ）’
Ｉ：１７ラン中、１５．３ｇの２−メトキシ−４’−Ｃ
３−Ｃ２−エチル−ピペリド−１−イル）−プロポキシ
クーベンゾフェノンの溶液ケ、アルゴン雰囲気中、−１
５℃で攪拌しながら滴下する。七の反応混合物を室温で
さらに２＠間攪拌し、その後それを冷却下、飽和塩化ア
ン、モニウム水溶液で分解する。水性相全エーテルで抽
出する０いっしょにした有機相を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水炭酸カリウムを通して乾燥する。溶
剤を減圧下で蒸留し、残留物全分留する。７．６９の表
題化合物を得る。生成物の物理的特性は列１に与えられ
たものと同一である。

β゛１］８ １−［３−（４−［１ｌ−（２−メトキシフェニル）−
１−ヒドロキシ１ａビル〕−フェノキシ〕−プロピル〕
−ピペリジン ７０ｍ１の酢酸エチル中、７．７ｆｌのα−エチル−α
−（２−メトキシフェニル）−４−ヒトａキシ−ベンジ
ルアルコール及び６．６ｇのＮ−（３−クロロプロピル
）−ピペリジン’ｆｆｉ、１４ＩＩの無水炭酸カリウム
と０．５９のテトラブチルアンモニウムの硫酸水素塩の
存在で、８時間還流下で沸とうさせる。その後、溶剤を
減圧下で蒸留し、残留物に水を添加し、それをエーテル
で抽出する。エーテル相をいっしょにして、水、５％水
酸化ナトリウム水溶液及び再び水で中性になる壕で洗浄
する。

有機相を無水炭酸カリウムを通して乾燥し、溶剤？減圧
下で蒸留する。残留物の酢酸エチルからの結晶化は、融
点が１１０℃〜１１１℃である９、５ｇの表題化合物を
与える。

Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ３に対する分析値： 計算値：Ｃ７５，１６％、Ｈ８，６７％、Ｎ３．６５％
：実験値：Ｃ７４，９７％、Ｈ８，６６％、Ｎ３．７８
％。

例９ 本発明による新規化合物から、例えば、次の製薬組成物
″ｆ：製造することができる。

錠剤 単一の錠剤の組成物： 活性成分　　　　　　　　　　　　１００．０ｍ９ラク
トース　　　　　　　　　　　　１８４．０ｍｇじゃが
いもでんぷん　　　　　　　　ｓｏ、ｏｍｑポリビニー
ルピロリドン　　　　　　　８．ＯＩｎｇタルク　　　
　　　　　　　　　　　　１２．０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２．　Ｑ　Ｉｎｑエロジール（
コロイドシリカ）　　　　　２．０　ｍ！７ウルトラア
ミａペクチン　　　　　　１２．（Ｕｇ前記成分から、
４ｏｏｒｎ９の錠剤を湿式粒状化及びプレスによって製
造する。

活性成分：Ｉ−［３−［４−［１−（３−）リフルオロ
メチルフェニル）−１−ヒドロキシゾａビル〕−７エノ
キシ）−７ａｏピル〕−ピペリジン糖剤 前記のような錠剤を、既知の方法で糖とタルクから製造
されたコンチングでコートする。糖剤を密ろうとカルナ
バワックスの混合物で仕上げを施す。糖剤の重量：　５
００．Ｏｒｒ’ｌ）。

坐薬 坐薬の組成物： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｇラ
クトース２００．０ＩｎＩ！ 基礎物質（例えばＷｉｔｅｐａｏｌ　Ｈ）　　　］　７
０．０ｍ９基礎物質を溶融し、次いで３５℃に冷却する
。

活性成分をラクトースと完全に混合し、混合物をホモダ
ナイザーにおいて、基礎物質中で均質化する。得られる
素材を冷却した型の中へ充てんする。

１個の坐薬の重量は２０００１ｎ９である。

活性成分：］−（３−（４−［１−（３−）リフルオー
ロメチルフェニル）−１−ヒトａキシデａビル〕−７エ
ノキシ〕−プロピル〕−ピペリジンカプセル カプセルの組成物： 活性成分　　　　　　　　　　　　５０．０Ｉｎ９ラク
トース　　　　　　　　　　　１００．０！ｎ９タルク
　　　　　　　　　　　　　　　２．Ｏｍりじゃがいも
でんぷん　　　　　　　３０．０＃１５／セルａ−ス（
微結晶）　　　　　　　　ｓ、　ｏ　ｍり活れ成分と添
加剤を完全にブレンド１七の混合物は０．３２−ｍｍの
ふるいを通過し、Ａ４の硬質ゼラチンカプセルの中へ充
てんされる。

活性成分：４−メチル−１−（３−［４−［：１−（２
−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシゾロビルクー
フェノキシ］−プロピル〕−ピペリジン サスペンション ］　０．　Ｏｍ、ｌのザスペンノヨン組酸物：活性取分
　　　　　　　　　　　　　　１，０ｇ水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　０．２６９クエン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　０．３０ｇ０ｇカーブポー
ル０（ポリアクリル酸）　　　　０．３０９エタノール
（９６％）　　　　　　　　　　ｘ、ｏｏｇソルビトー
ル（７０％水溶液）　　　　　７１．００ｇ蒸留水　　
　　　　　　　　　　　　］００ｆｆｌＡ！まで２０ｒ
ＩＬｌの蒸留水中、二ノ！ギンとクエン酸の溶液にカー
ポポールを強力攪拌下で少量添加し、その溶液全１（）
〜１２時間放置せしめる。その後、１ｍｇの蒸留水中、
前記量の水酸化ナトリウムの溶液を滴加し、次いで追加
的にソルビトールの水溶液及びエタノール性のラスプベ
リーアロマ溶液ｔ５攪拌しながら滴加する。活性成分を
少量添加し、その混合物を均質化する。そのサスペンシ
ョンを蒸留水で１００ｆｆｌｌまで補足し、サスペンシ
ョンシロップはコロイドミル會通過する。

活性成分：４−メチル−３−［３−［４−［１−（２−
メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−フ
ェノキシ］−デａピル〕−ピペリジン 以下余日 ハンガリー国ブダペスト１０２６パ サレテイ・ウツツア１１５ ０発　明　者　ラス口・スポルニイ ハンガリー国ブダペスト１１１４サ ボルチカ・ウツツア７ ０発　明　者　サンドル・グルグ ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウツツア４３ ０発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） （式中、Ｒ４けハロダン、トリハロメチル、１〜４個の
   炭素原子’に！するアルキルもしくは１〜４個の炭素原
   子？有するアルコキシであり、Ｒ２ｕ］〜４個の炭素原
   子′（ｉ−ｗするアルキルである。）を有するピペリジ
   ン誘導体並びにその酸付加塩及び第四級アンモニウム塩
   。 ２、下記の群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の
   化合物： ２−エチル−１−［３−（４−（］−（］２−メトキシ
   フェニル−１−ヒトａキシプａピル〕−７エノキシ〕−
   プロピル〕−ピペリジン及Ｃ１の塩：１−〔３−〔４−
   〔１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｊ−ヒド
   ロキシプロピルツーフェノキシ〕−デａビル〕−ピペリ
   ジン及びその塩；４−メチル−１−１１３−〔４−（］
   −（］２−メトキシフェニル−１−ヒドロキシプロピル
   ツーフェノキシ〕−プａビル〕−ピにリジン及びその塩
   ；１−［３−［４−〔１−（４−クロロフェニル）−１
   −ヒトａキシフロビル〕−フェノキシ〕−１ａビル〕−
   ピペリジン及びその塩： ］−１：３−［：４−［３−（３−りａロフェニル）−
   １−ヒドロキシプａビル］−フェノキシ〕−プロピルツ
   ーピペリジン及び七の塩： １−（３−［４−［１−（２−メトキシフェニル）−１
   −ヒトａキシプａピル〕−フェノキシ〕−プロピルツー
   ピペリジン及び七の塩。 ７３０式（１） （式中、Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、１〜４個の
   炭素原子を有するアルキルもしくは１〜４個の炭素原子
   盆石するアルコキシであシ、Ｒ２は１〜４個の炭素原子
   を有するアルキルであム）を有するピペリジン誘導体並
   びにその酸付加塩及び第四級アンモニウムを製造する方
   法であって、下記の工程二 ａ）式（ＩＩ） （式中、Ｒ２は前記規定のものである。）を有するデミ
   ビオフェノンを式（ＩＩ）（式中、Ｒ４は前記規定のと
   お９であシ、Ｍはアルカリ金属、好ましくは、リチウム
   、ナトリウムもしくはカリウム、又はＸがハロゲンであ
   る所のＭｇＸ基である。） ヲ肩する有機金属化合物と反応させること：又はｂ）式
   （ｆＶ） ２Ｈ５ （式中、Ｒ４は前記規定のとおシであシ、Ｘは）・ログ
   ンである。） を有する化合物を式（Ｖ） （式中、Ｒ２は前記規定のとおシである。）を有するア
   ミンと、好ましくは、酸結合剤の存在で、反応させるこ
   と；又は Ｃ）式（ＶＩ） 以下余白 （式中、Ｒ１及びＲ２は各々前記規定のものと同じ意味
   金有する。） を有するベンゾフェノンを、エチル基、好ましくはエチ
   ルマグネシウムハリドもしくはエチルリチウムを含む有
   機金属化合物と反応させること；又は ｄ）式（■） Ｒ１ （式中、Ｒ１は前記のとおりである。）を有するプロピ
   オフェノンヲ式（■］）口、下余白 （式中、Ｒ２は前記規定のとおシであり、Ｘはハロダン
   である。） 全有するグリニヤール化合物と反応させること；又は ｅ）式（ＩＸ） （式中、Ｒ１は前記規定のとおυである。）を有する化
   合物を、好ましくは、そのアルカリ金属もしくは第四級
   アンモニウムフェノラートの形で、式（Ｘ） （式中、Ｒ２は前記規定のとお）であシ、Ｘはハロゲン
   又はアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホ
   ニルオキシ基である。） 會有するアミン又は七の塩と、好ましくは酸結合剤の存
   在で反応させること、並びに所望ならば、工程ａ）〜ｅ
   ）によって得られた生成物のいずれかをそれらの酸付加
   塩もしくは第四級アンモニウム塩に変換させるか又は酸
   付加塩として得られた生成物を相当する塩基へ変換させ
   るか、及び／又は遊離塩基をその酸付加塩もしくは第四
   級アンモニウム塩へ変換させること、 ？含んでなる方法。 ４、Ｒ４及びＲ２、特許請求の範囲第１項の規定に同一
   である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有するピ
   ペリノン誘導体又は製薬上許容され得るその酸付加塩も
   しくは第四級アンモニウム塩を、製薬上許容され得るキ
   ャリヤー及び／又は補助物質と共に含む雲集組成物。 ５、Ｒ１及びＲ２の各々が、特許請求の範囲第１項の規
   定と同一である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉｎ有
   する化合物又はその、酸付加塩もしくは第四級アンモニ
   ウム塩を、活性成分として含む製薬組成物の製造方法で
   あって、活性成分を製薬上許容され得るキャリヤー及び
   ／又は補助物質と混合して製薬組成物に変換する方法。