DK158730B - N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK158730B DK158730B DK601383A DK601383A DK158730B DK 158730 B DK158730 B DK 158730B DK 601383 A DK601383 A DK 601383A DK 601383 A DK601383 A DK 601383A DK 158730 B DK158730 B DK 158730B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperidine
- acid
- general formula
- propyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 158730 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte piperidinderivater og salte deraf. Nærmere betegnet angår opfindelsen hidtil tikendte piperidinderivater med den almene formel I
Ri . Ajrpv .
C2.H5 hvor Rj^ betegner halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 car-bonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R2 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 10 og syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som den aktive bestanddel samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
Udtrykket "halogen" betegner i nærværende sammenhæng alle halogenerne 15 og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor.
Udtrykket "alkyl med 1-4 carbonatomer" betegner ligekædede eller forgrenede aliphatiske carbohhydridgrupper med 1-4 carbonatomer.
Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner i nærværende sammen-hæng ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer.
20 Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovenfor anførte halogener.
Forbindelser med en analog struktur er beskrevet i fx nedenstående referencer:
DK 158730 B
2
Chemical Abstracts 22, 4101; 40, 47125; 35, 17812; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. I ingen af disse referencer nævnes imidlertid nogen farmaceutisk virk-5 ning af de beskrevne forbindelser.
Fra US 4.094.908 kendes a-ethylbenzhydrolderivater med inhiberende virkning på leverens, mikrosomale oxygenaseenzymsystem.
Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig fra denne kendte teknik i strukturel henseende ved bl.a. at være substitueret med 10 piperidinyl-propoxy og ved at have en betydeligt kraftigere enzymin-hiberende virkning.
Forbindelserne med den almene formel I, hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, og syreadditionssalte deraf kan fremstilles ved, at
15 a) en propiophenon med den almene formel II
hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organo-20 metallisk forbindelse med den almene formel III
f" Q-h hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og
DK 158730B
3 M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X er halogen, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
5
Rt
6 OH —-,(HCHZL-X
(*2.Π5 hvor Rj_ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen,
10 omsættes med en amin med den almene formel V
Γ^- H Kl ) • w hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i nærværelse 15 af et syrebindingsmiddel, eller c) en benzophenon med den almene formel VI 20 hvor Rj^ og R2 hver især har den ovenfor anførte betydning,
DK 158730 B
4 omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium, eller
d) en propiophenon med den almene formel VII
5 - jL/X
hvor R·^ har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VIII
10 \ N-(CHi)jOv - vm
N- \ Y-MgX
hvor R2 har'den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller
e) en forbindelse med den almene formel IX
0%r ·
hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumphenolat deraf omsættes med en 20 amin med den almene formel X
DK 158730 B
5 Χ-(οη,)3νΓ~^ hvor R_2 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen 5 eller alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af en syrebindings-middel, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-e) vundne produkter om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf, eller et 10 produkt, som fås som et syreadditionssalt, omdannes til en tilsvarende base og/eller en fri base omdannes til et syreadditionssalt deraf.
I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant a) omsættes propiophenoner med den almene formel II med de organo-metalliske forbindelser med den almene formel III, fortrinsvis hen-15 sigtsmæssigt substituerede phenylmagnesiumchlorider eller -bromider eller et hensigtsmæssigt substitueret phenyllithium, i et tørt inert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom diethylet-her, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en alicyc-20 lisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimeth-ylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en 25 inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra -60°C til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis mellem -30°C og 100°C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammonium-chloridopløsning, og den vundne forbindelse med den almene formel I 30 skilles fra. Produktet kan renses ved kendte metoder, fx ved destillation eller krystallisation.
DK 158730 B
6 I henhold til fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med den almene formel IV, hvor X fortrinsvis betegner chlor eller brom, med en sekundær amin med den almene formel V. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, som 5 egner sig til at binde den syre, som dannes ved reaktionen. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform, ethere såsom dioxan, alkoholer såsom ethanol, estere såsom ethylacetat, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone eller me-10 thylisobutylketon eller en blanding af disse opløsningsmidler. Hensigtsmæssige syrebindingsmidler omfatter fx uorganiske eller tertiære organiske baser, men et overskud af aminen med den almene formel V kan også anvendes. Hvis der anvendes et overskud af en amin med den almene formel V eller en tertiær organisk base til at binde det ved 15 reaktionen dannede hydrogerihalogenid, kan disse også tjene som opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur på mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur. Når reaktionen er løbet til ende, isoleres produktet. Dette kan fx foretages ved at hælde reaktionsblandingen i vand og isolere produktet ved opløsnings-20 middelekstraktion. Den organiske fase vaskes derefter halogenfri med vand, tørres og inddampes. Råproduktet kan renses ved fx destillation eller krystallisation.
I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes en benzophenon med den almene formel VI med i det mindste en ækvimolær mængde af en ethyl-25 holdig organometallisk forbindelse, fortrinsvis ethylmagnesiumbromid eller ethylmagnesiumiodid eller ethyllithium. Reaktionen udføres i et inert tørt organisk opløsningsmiddel som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a).
I henhold til fremgangsmådevariant d) omsættes Grignard-forbindelser 30 med den almene formel VIII, som fortrinsvis indeholder brom i betydningen X, med en i det mindste ækvimolær mængde af propiophenonema med den almene formel VII i et tørt inert organisk opløsningsmiddel på tilsvarende måde som beskrevet under fremgangsmådevariant a).
DK 158730 B
7 I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant e) kondenseres forbindelser med den almene formel IX med de tertiære aminer med den almene formel X, fortrinsvis i form af deres alkalimetal- eller kvaternære ammoniumphenolater. Som tertiær amin kan der fx 5 anvendes N-propylpiperidinomesylat, -tosylat, -bromid eller fortrinsvis -chlorid, i form af den frie syre eller eventuelt et salt, fx et hydrogenhalogenid, deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindingsmiddel under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmid-10 del. Som organiske opløsningsmidler kan der fx anvendes estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller 15 methylisobutylketon, alkoholer såsom ethanol, propanol etc. Forbindelser med den almene formel IX kan omdannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx ved anvendelse af alkalimetalalkoholater, -amider, -hydrider, -hydroxider eller -carbonater eller kvaternære ammoniumforbindelser.
20 Foretrukne syrebindingsmidler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyridin, etc. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes alkalimetalha-logenider, fortrinsvis alkalimetaliodider. Reaktions temperaturen kan 25 varieres inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
Forbindelserne med den almene formel I kan om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf ved kendte metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske og organiske syrer, fx hydrogen-30 halogenider såsom saltsyre, brombrintesyre, etc, svovlsyre, propions-yre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, asparagin-syre, glutaminsyre, N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, 35 alkylsulfonsyrer såsom methansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, etc.
DK 158730B
8 I henhold, til en foretrukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre til en opløsning af forbindelsen med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel 5 såsom diethylether.
Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder.
Ketonerne med formlen XI, VI og VII kan fx syntetiseres ved Friedel-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and related reactions 10 III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).
Forbindelserne med den almene formel III og VIII kan fx fremstilles ved at fremstille Grignard-reagenser ud fra de tilsvarende arylhalo-genider ved kendte metoder (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc., 1954, s.5-90), medens 15 de alkalimetalorganiske forbindelser kan fremstilles ved den i Hou-ben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405 beskrevne metode.
Forbindelserne med den almene formel IV og IX kan fx syntetiseres ved at omsætte de tilsvarende propiophenoner med de tilsvarende Grignard-20 reagenser ved kendte metoder (jfr. fx M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall Inc., 1954, s.
134-143). - -
Forbindelserne med den almene formel I, der tilvejebringes ved den foreliggende opfindelse, er farmakologisk virksomme. Især irihiberer 25 de leverens mikrosomale monooxygenaseenzymsystem og kan derfor anvendes i terapien til at inhibere eller reducere de toxiske virkninger af exogene xenobiotiske stoffer, som transformeres til toxiske, aktive metaboliter i leveren (D.M. Jerina et al., Science 185, 1974, s. 573), hvilket medfører levernekrose, bloddiscrasia eller carcino-30 se. I farmaceutiske kombinationer kan forbindelserne ifølge opfindelsen forlænge varigheden af andre aktive bestanddeles virkning.
DK 158730B
9
Den enzyminhiberende virkning af de hidtil ukendte forbindelser blev testet in vivo ved at måle ændringen i hexobarbitaloxidaseaktivitet.
Hann.-Wistar-hunrotter, der hver vejede 50-60 g, blev behandlet oralt med en enkelt 40 mg/kg dosis af testforbindelsen. Ϊ og 24 timer efter 5 administration af den aktive bestanddel blev dyrene narkotiseret med en 60 mg/kg intravenøs dosis af hexobarbitalnatrium, og den tid, der gik indtil fuldstændig opvågning, blev målt (J. Noordhoek, fur. J.
Pharmacol. 3, 1968, s. 242). Dataene blev noteret, og gennemsnitsværdierne, standardfejlene og den procentuelle forøgelse i forhold 10 til kontrolforsøgene blev beregnet for hver gruppe. Som sammenligningsforbindelse anvendtes proadiphen ((2-diethylaminoethyl)-a,a-diphenylvalerat) i en dosis på 100 mg/kg samt 4- (/3-diethylamino-ethoxy)-α-ethyl-benzhydrol i de i nedenstående tabel anførte doser.
Hexobarbitalkoncentrationen i plasmaet, som blev målt på opvågnings-15 tidspunktet, var den samme for både de behandlede dyr og kontroldyrene, og således skyldtes forlængelsen i narkoseperioden ikke nogen bestemt centralnerveinteraktion (A. Jori et al., Biochem. Pharmacol.
19, 1970, s. 2687). Resultaterne er vist i tabel 1.
Forkortelser: 20 x = middelværdi S.E. = standardfejl i middelværdien n = antal dyr
Kontrolgruppen blev behandlet med placebo.
A = 1- [3- [4- [1- (3-trif luorme thy lphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy] - 25 propyl]piperidin B = 4-Methyl-l- [3- [4- [ 1 - (2-methoxyphenyl) -1 -hydroxypropy 1 ]phen- oxy]propyl]-piperidin E-17 = 4- (yS-diethylamino-ethoxy) -α-ethyl-benzhydrol (kendt fra US 4.094.908) TABEL 1 10
DK 158730 B
Forbindelse Dosis Hexobarbitalnarkoseperiode i (mg/kg) % af kontrolgruppen 1 time 24 timer n 5 _
Kontrol - 100 ± 8,9 100 ± 10,8 10 A 40,0 .129 + 6,2 162 ± 3,8 10 B 40,0 144 ± 3,9 159 ± 8,5 10
Proadiphen 100,0 241+9,6 44 ± 5,7 10 10 E-17 40,0 - 103 E-17 101,2 - 126
Kontrolværdi (x = S.E.) = 41,3 ± 3,67 min. (1) 48,12 + 5,19 min. (2) 15 Såvel forlængelsen af narkoseperioden som virkningens varighed (forbindelserne var virksomme selv 48 timer efter administration) indikerer, at forbindelserne med den almene formel I irihiberer bioomdannelsen af xenobiotiske midler i leveren i lang tid. Virkningen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er bedre end virk-20 ningen af proadiphen også ud fra et kvalitativt synspunkt, da den indledende inhiberende virkning forårsaget af forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til proadiphen ikke efterfølges af en forøgelse, dvs. induktion, af aktiviteten af det mikrosomale enzymsystem.
25 Endvidere ses af tabel 1, at der selv med mere end dobbelt dosis af forbindelsen E-17 ikke kan opnås en så stor forlængelse af narkoseperioden, som der kan opnås med forbindelserne ifølge opfindelsen.
Det må antages, at forbindelserne ifølge opfindelsen selv ved administration i små doser sænker elimineringshastigheden af hexobarbital, 30 dvs. mere-virkningsfuldt inhiberer den polyfimktionelle leveroxidase-aktivitet.
Centralnerveaktiviteterne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i mus og rotter i henhold til følgende metoder: Elektro-shock (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp.
35 Ther. 106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K.
Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicar-
DK 158730 B
11 bazidspasme (J.P. Da Vanzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 1961, s. 833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L.
5 Torchiana: Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 1958, s. 419), rotarod-test (W.C. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Exp. Ther. 121, 1957, s.
354), physostigminletalitetshindrende virkning (T. Nose, M. Kojima:
Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), yohimbinpotentierende virkning (R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51) og analgetisk 10 virkning (G. Bianchi, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 1954, s. 280).
Når forbindelserne med den almene formel I blev testet i henhold til ovenstående metoder, viste de sig at være fuldstændig ineffektive, hvorimod proadiphen havde en antikonvulsiv bivirkning (H. Ippen, 15 Index Pharmacorum, 1970, 40S 3.1).
Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I blev testet på H. Wistar-rotter af begge køn, der hver især vejede 160-180 g. Forbindelserne blev administreret oralt i en enkelt 500 mg/kg dosis. Dyrene blev holdt under observation i 14 dage. Resultaterne er 20 vist i tabel 2.
TABEL 2
Forbindelse Døde dyr (%) (500 mg/kg peroralt) 25 _
Proadiphen 90 A 0 B 0 1
Det fremgår af de i tabel 2 anførte data, at toxiciteten af de her omhandlede forbindelser er væsentligt lavere end toxiciteten af proadiphen, hvorfor deres terapeutiske indeks er langt mere gunstigt.
DK 158730B
12
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes i terapien i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater, som egner sig til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer 5 eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som hjælpestof eller granuleringshjælpestof fx gelatine, carboxymethylcellulosenatrium, methylcellulose, polyvinylpyrro-lidon eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formalde-10 hydcasein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiklæbestoffer og glittemidler såsom talkum, kolloidt siliciumdi oxid, stearin, calcium- eller magnesiums tear at, etc.
Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende komprimering. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt 15 en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk opløsning af excipienseme i et hensigtsmæssigt apparatur, og granulatet tørres. Den resterende del af sprængmidlet, glittemidlet, antiadhæsivet eller eventuelle andre tilsætningsstoffer tilsættes derefter til granulerne, og blandingen komprimeres til tab-20 letter. Om ønsket fremstilles tabletterne med kærv, hvilket letter administrationen. Tabletterne kan også fremstilles ud fra en blanding af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved direkte komprimering.
Om ønsket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af 25 beskyttelsesstoffer, smagsstoffer og farvestoffer, som er velkendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, etc..), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calciumearbonat, levnedsmiddelfarvestoffer, levnedsmiddelolie-blankningsmidler, aro-30 mas.toffer, jernoxidpigmenter, etc.
Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele og tilsætningsstoffer i hensigtsmæssige kapsler.
Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes
DK 158730 B
13 adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og supposi-5 torierne fremstilles ved støbning.
Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af et injicerbart præparat opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, 10 fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter 15 såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexeringsmidler til binding af metalliske sporstoffer såsom ethylen-diamintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokal anæstetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige 20 dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 1,0 og 200,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 40,0 mg/kg, som fortrinsvis administreres i flere mindre dosisenheder.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 25 2-Ethyl-l- [3- [4- [1- (2-methoxyphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl] piperidin
Til 80 ml af en 2,5M etherisk ethylmagnesiumbromidopløsning sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på mellem 0 og 5°C en opløsning af 19,1 g 2-methoxy-4'-[3-(2-ethylpiperid-l-yl)propoxy]-30 benzophenon i 150 ml ether, hvorefter reaktionsblandingen koges let i 1 time. Efter afkøling sønderdeles blandingen med en 10%'s vandig ammoniumchloridopløsning, og den vandige fase ekstraheres med ether.
DK 158730B
14
Den organiske fase vaskes til neutral med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og ether afdestilleres under reduceret tryk. Fraktionering af remanensen i vakuum giver 14,6 g af titelforbindelsen, kogepunkt 224-226°C/13,3 Pa.
5 Analyse:
Beregnet for ^^37^03: C 75,87 H 9,06 N 3,40
Fundet: C 75,71 H 9,12 N 3,48.
EKSEMPEL 2 1- [3- [4- [1- (3-Trifluormethylphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl] -10 piperidin 20,8 g a-ethyl-α-(3-trifluormethyl)-4-(3-brompropoxy)benzylalkohol og 30 ml tørt piperidin opvarmes under let tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter piperidinet afdestilleres fra reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenfasen 15 vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af n-bexan fås 17,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 88-89°C.
Analyse:
Beregnet for C24H3oF3N02: C 68,39 H 7,17 F 13,52 N 3,32 20 Fundet: C 68,51 H 7,30 F 13,43 N 3,25.
Ved tilsætning af saltsyre i ether til en etberisk opløsning af basen under afkøling udfældes det tilsvarende hydrochlorid, smeltepunkt 186-188eC.
DK 158730B
EKSEMPEL 3 15 1-[3-[4-[1-(3-Trifluormethylphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]-piperidin-ethoiodid
Til en opløsning af 4,2 g af den tilsvarende base i 20 ml acetone 5 sættes 1,2 ml ethyliodid, og reaktionsblandingen koges let i 2 timer.
Efter afkøling fortyndes blandingen med tør ether, og det udfældede krystallinske kvaternære salt frafiltreres og tørres. Der fås 5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 124-125eC.
EKSEMPEL 4 10 4-Methyl-l- [3- [4.- [l-(2-methoxyphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxyJ propyl ]piperidin
Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 1,82 g magnesiumspåner og 14 g 2-bromanisol i 50 ml tørt tetrahydrofuran sættes dråbevis under moderat tilbagesvaling en opløsning af 14,5 g 4-[3-(4-methyl-pipe-15 ridin-l-yl)propoxy]propiophenon i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 30 minutter. Efter afkøling sønderdeles blandingen med en 20%'s vandig ammoniumchloridopløsning, og den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran. De samlede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, 20 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af ethylacetat og n-hexan fås 15,9 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 82-83eC.
Analyse:
Beregnet for C25H35NO3: G 75,53 H 8,87 N 3,52 25 Fundet: C 75,69 H 8,96 N.3,70.
EKSEMPEL 5
DK 158730 B
16 1- [3- [4- [1- (4-Chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin
Til et Grignard-reagens fremstillet ud fra 1,82 g magnesiumspåner og 22,3 g 4- [3-(piperidin-l-yl)propoxy]bromphenol i 100 ml tørt tetrahy-5 drofuran sattes dråbevis under let tilbagesvaling en opløsning af 8,4 g p-chlorpropiophenon i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 1 time, hvorefter den afkøles, og reaktionsblandingen sønderdeles med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning. Den vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran, og tetra-10 hydrofuranfasen vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan og ethylacetat fås 12,2 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 104-105°C.
Analyse: 15 Beregnet for C23h30C1NO2: C 71,21 H 7,79 Cl 9,14 N 3,61
Fundet: C 71,40 H 7,85 Cl 9,25 N 3,75.
EKSEMPEL 6 1- [3- [4- [1- (3-Chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin 7,9 g a~ethyl-a-(3-chlorphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol, 14 g vandfrit 20 kaliumcarbonat og 6,6 g N- (3-chlorpropyl)piperidin-hydrochlorid i 80 ml methylisobutylketon koges under moderat tilbagesvaling i 3 timer. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, vand sættes til remanensen, og der ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes med en vandig kaliumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres over 25 vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af n-hexan fås 8,6 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 80-81°C.
Analyse:
Beregnet for C23h30C1N02: C 71,21 H 7,79 Cl 9,14 N 3,61 30 Fundet: C 71,11 H 7,66 Cl 9,31 N 3,57.
DK 158730 B
17 EKSEMPEL 7 2-Ethyl-l- [3- [4- [1- (2-methoxyphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]pro-pyljpiperidin
Til 125 ml af en 0,8M etherisk ethyllithiumopløsning sættes dråbevis 5 under argonatmosfære under omrøring ved -15°C en opløsning af 15,3 g 2-methoxy-4'-[3-(2-ethyl-piperid-l-yl)propoxy]benzophenon i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer, hvorefter blandingen sønderdeles med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning under afkøling. Den vandige fase 10 ekstraheres med ether. De samlede organiske faser vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit kalium-carbonat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen fraktioneres. Der fås 7,6 g af titelforbindelsen. Produktets fysiske karakteristika er identiske med dem, som er angivet i eksem-15 pel 1.
EKSEMPEL 8 1- [3- [4- [1- (2-Methoxyphenyl) -1-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin 7,7 g a-ethyl-α-(2-methoxyphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol og 6,6 g N-(3-chlorpropyl)piperidin i 70 ml ethylacetat i nærværelse af 14 g 20 vandfrit kaliumcarbonat og 0,5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat koges under tilbagesvaling i 8 timer. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, til remanensen sættes vand, og der ekstraheres med ether. Etherfaserne samles, vaskes med vand, en 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning og igen med vand, til den er neutral.
25 Den organiske fase tørres over vandfrit kaliumcarbonat, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Ved krystallisation af remanensen af ethylacetat fås 9,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 110-111"C.
DK 158730 B
18
Analyse:
Beregnet for ^41133^03: C 75,16 H 8,67 N 3,65
Fundet: C 74,97 H 8,66 N 3,78.
EKSEMPEL 9 5 Ud fra de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan der fx fremstilles følgende farmaceutiske præparater.
Tabletter
Sammensætning af en enkelt tablet:
Aktiv bestanddel 100,0 mg 10 Lactose 184,0 mg
Kartoffelstivelse 80,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 15 Aerosil® (kolloidt Si02) 2,0 mg
Ultraamylopectin 12,0 mg.
Ud fra ovennævnte bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og komprimering.
Aktiv bestanddel: 1- [3- [4- [1-(3-trifluormethylphenyl) -1-hydroxypro-20 pyl]phenoxy]propyl]piperidin.
Dragééer
De ovenfor beskrevne tabletter overtrækkes med et overtræk, som fremstilles ud fra stikker og talkum på kendt måde. Dragéer poleres med en blanding af bivoks og carnaubavoks. Vægten af én dragée er 25 500,0 mg.
DK 158730B
19
Suppositorier:
Sammensætning af et suppositorie:
Aktiv bestanddel 100,0 mg
Lactose 200,0 mg 5 Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg
Grundmaterialet smeltes og afkøles til 35°C. Det aktive stof blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet i en homogenisator. Den vundne masse fyldes i kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.
10 Aktiv bestanddel: 1-[3-[4-[1-(3-trifluormethylphenyl)-1-hydroxypro-pyl]phenoxy]propyl]piperidin.
Kapsler
Sammensætning af en kapsel:
Aktiv bestanddel 50,0 mg 15 Lactose 100,0 mg
Talkum 2,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg
Den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne blandes grundigt, 20 blandingen lades passere gennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.
Aktiv bestanddel: 4-Methyl-l- [3- [4- [1- (2-methoxyphenyl) -1-hydroxy-propyl]phenoxy]propyl]piperidin.
DK 158730B
20
Suspension
Sammensætning af 100 ml suspension:
Aktiv bestanddel 1,00 g
Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g
Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- methylester-natriumsalt) 0,10 g
Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g
Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g
Sorbitol (70% vandig opløsning) 71,00 g
Destilleret vand op til 100,00 ml
Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen lades henstå i 10-12 timer. Derefter sættes dråbevis en opløsning af den ovennævnte mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand, efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbitol og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Den aktive bestanddel tilsættes i små portioner, og blandingen homogeni-20 seres. Destilleret vand sættes til suspensionen op til 100 ml, og suspensionssiruppen lades passere gennem en kolloidmølle.
Aktiv bestanddel: 4-Methyl-l- [3- [4- [1- (2-methoxyphenyl) -1-hydroxypro-pyl]phenoxy]propylJ piperidin.
Claims (5)
1. N-phenoxypropylpiperidinderivater med den almene formel I 5 hvor betegner halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 car-bonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R2 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse valgt blandt følgende:
2-Ethyl-l-[3-[4-[1-(2-methoxyphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]-piperidin og salte deraf; 1- [3- [4- [1- (3-trifluormethylphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]prop-yl]piperidin og salte deraf; 15 4-methyl-l- [3- [4- [1- (2-methoxyphenyl)-l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl] piperidin og salte deraf; 1- [3- [4- [1- (4-chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin og salte deraf; 1- [3- [4- [1- (3-chlorphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin 20 og salte deraf og 1- [3- [4- [1-(2-methoxyphenyl) -l-hydroxypropyl]phenoxy]propyl]piperidin og salte deraf.
3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et piperidinderivat med 25 den almene formel I ifølge krav 1, hvor R^ og R2 har den i krav 1 anførte betydning, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- DK 158730B salt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel 5 I ifølge krav 1, hvor Rj^ og R£ hver især har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU418582 | 1982-12-28 | ||
| HU824185A HU186655B (en) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK601383D0 DK601383D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK601383A DK601383A (da) | 1984-06-29 |
| DK158730B true DK158730B (da) | 1990-07-09 |
| DK158730C DK158730C (da) | 1990-11-19 |
Family
ID=10967246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK601383A DK158730C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551465A (da) |
| EP (1) | EP0115700B1 (da) |
| JP (1) | JPS59130867A (da) |
| AT (1) | ATE28632T1 (da) |
| AU (1) | AU562024B2 (da) |
| CA (1) | CA1216293A (da) |
| DE (1) | DE3372757D1 (da) |
| DK (1) | DK158730C (da) |
| ES (5) | ES8604146A1 (da) |
| FI (1) | FI78906C (da) |
| GR (1) | GR79153B (da) |
| HU (1) | HU186655B (da) |
| IL (1) | IL70553A (da) |
| ZA (1) | ZA839611B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU187205B (en) * | 1982-12-28 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds |
| FR2603583B1 (fr) * | 1986-09-05 | 1988-12-09 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
| US6506876B1 (en) * | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
| EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
| WO2023106973A1 (ru) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые гепатопротекторные средства |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA633816A (en) * | 1962-01-02 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted triphenylethanols | |
| US3075014A (en) * | 1960-06-14 | 1963-01-22 | Richardson Merrell Inc | Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes |
| US3272841A (en) * | 1964-03-23 | 1966-09-13 | Parke Davis & Co | Alpha-(aminoalkoxyphenyl)-alpha'-nitrostilbene compounds |
| CH474515A (de) * | 1966-06-24 | 1969-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern |
| US3647863A (en) * | 1968-11-25 | 1972-03-07 | Richardson Merrell Inc | Aminoalkoxy-triphenyl ethylenes and the salts thereof |
| HU168432B (da) * | 1973-08-15 | 1976-04-28 | ||
| US4094908A (en) * | 1973-08-15 | 1978-06-13 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Alpha-substituted benzhydrol derivatives |
-
1982
- 1982-12-28 HU HU824185A patent/HU186655B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-23 EP EP83307964A patent/EP0115700B1/en not_active Expired
- 1983-12-23 DE DE8383307964T patent/DE3372757D1/de not_active Expired
- 1983-12-23 AT AT83307964T patent/ATE28632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444205A patent/CA1216293A/en not_active Expired
- 1983-12-23 AU AU22908/83A patent/AU562024B2/en not_active Ceased
- 1983-12-27 JP JP58244945A patent/JPS59130867A/ja active Granted
- 1983-12-27 ES ES528455A patent/ES8604146A1/es not_active Expired
- 1983-12-27 DK DK601383A patent/DK158730C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 US US06/565,902 patent/US4551465A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-27 FI FI834793A patent/FI78906C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 ZA ZA839611A patent/ZA839611B/xx unknown
- 1983-12-27 IL IL70553A patent/IL70553A/xx unknown
- 1983-12-28 GR GR73367A patent/GR79153B/el unknown
-
1985
- 1985-06-01 ES ES543794A patent/ES8603828A1/es not_active Expired
- 1985-06-01 ES ES543792A patent/ES543792A0/es active Granted
- 1985-06-01 ES ES543791A patent/ES8603825A1/es not_active Expired
- 1985-06-01 ES ES543793A patent/ES8603827A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3372757D1 (en) | 1987-09-03 |
| DK158730C (da) | 1990-11-19 |
| ES543793A0 (es) | 1986-01-01 |
| ES543794A0 (es) | 1986-01-01 |
| HU186655B (en) | 1985-09-30 |
| ZA839611B (en) | 1985-02-27 |
| US4551465A (en) | 1985-11-05 |
| CA1216293A (en) | 1987-01-06 |
| FI78906B (fi) | 1989-06-30 |
| EP0115700A3 (en) | 1984-11-21 |
| DK601383D0 (da) | 1983-12-27 |
| IL70553A0 (en) | 1984-03-30 |
| AU2290883A (en) | 1984-07-05 |
| ES8604146A1 (es) | 1986-01-16 |
| ES8603826A1 (es) | 1986-01-01 |
| FI834793A (fi) | 1984-06-29 |
| EP0115700A2 (en) | 1984-08-15 |
| ES543792A0 (es) | 1986-01-01 |
| ES8603827A1 (es) | 1986-01-01 |
| EP0115700B1 (en) | 1987-07-29 |
| AU562024B2 (en) | 1987-05-28 |
| IL70553A (en) | 1986-12-31 |
| FI834793A0 (fi) | 1983-12-27 |
| ES528455A0 (es) | 1986-01-16 |
| DK601383A (da) | 1984-06-29 |
| ES8603828A1 (es) | 1986-01-01 |
| JPS59130867A (ja) | 1984-07-27 |
| GR79153B (da) | 1984-10-20 |
| ES543791A0 (es) | 1986-01-01 |
| ES8603825A1 (es) | 1986-01-01 |
| FI78906C (fi) | 1989-10-10 |
| ATE28632T1 (de) | 1987-08-15 |
| JPH0257065B2 (da) | 1990-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1717235A2 (en) | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands | |
| CZ293971B6 (cs) | Dimethyl-(3-arylbut-3-enyl)aminosloučeniny a způsob jejich výroby | |
| HU196195B (en) | Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US4605672A (en) | Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ210694A3 (en) | Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon | |
| HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| US4650874A (en) | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines | |
| DK158663B (da) | 6-substituerede 2-methylpyridiner og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne | |
| DK163182B (da) | Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| DK158730B (da) | N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| EP0499995A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| JPH09505274A (ja) | 抗炎症剤、抗アレルギー剤および免疫変調剤としての４−アルキルアミノ−１−フェノキシアルキルピペリジン | |
| CZ82097A3 (en) | Method of minimizing uterotropic effect of tamoxiphen and tamoxiphen analogs | |
| US4504481A (en) | Benzhydrylpiperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0115205B1 (en) | Aminoethoxybenzylalcohol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK163237B (da) | Phenyl-propanolderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| DK159769B (da) | Resorcinderivater og analogifremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| EP0034752B1 (en) | Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| DK159649B (da) | 4-hydroxy-alfa-benzhydrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater | |
| DK159650B (da) | 1,1-diphenylpropan-1-ol-derivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse, samt fremgangsmaade til fremstilling af disse farmaceutiske praeparater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |