DK163182B

DK163182B - Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK163182B
Application number: DK601683A
Authority: DK
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Laszlo Vereczkey; Eva Palosi; Imre Klebovich; Pal Vittay; Sandor Goeroeg; Istvan Hajdu
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1992-02-03
Also published as: ES8604103A1; ES8608476A1; ES528462A0; DE3363553D1; ATE19772T1; HU187208B; ES8604102A1; IL70560A0; AU2291583A; GR78771B; IL70560A; DK163182C; FI834800A0; ES543804A0; JPS59134756A; ES543805A0; DK601683A; ZA839615B; DK601683D0; FI834800L

Description

i

DK 163182 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dialkylaminoalkoxy-benzylalkoholderivater med den almene formel I

,ÅKTich"“<Pr: Γ Ν') * 5 hvor betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 betegner halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, 10 R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 3-5 carbon atomer , og n er 2, 3, 4 eller 5, og syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf. Forbindelserne med den almene formel I egner sig til behandling af akut etha-15 nolforgiftning. Farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne som den aktive bestanddel, og en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne præparater udgør et andet aspekt af opfindelsen.

Udtrykket "halogen" betegner i nærværende sammenhæng alle halogenerne og kan være fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller 20 chlor.

Udtrykket "alkyl" betegner ligekædede eller forgrenede aliphatiske carbonhydridgrupper. Hvis alkylgrupperne indeholder 1-4 carbonatomer, omfatter de methyl, ethyl, n- eller isopropyl, n-, sek.- eller tert.-butyl. Alkyl med 3-5 carbonatomer kan være n- og isopropyl, n-, sek. -25 eller tert.butyl eller n- eller isopentyl.

Udtrykket "alkoxy med 1-4 carbonatomer" betegner i nærværende sammenhæng ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, fx methoxy, ethoxy, n- og isopropoxy, n-, sek.- eller tert.butoxy, fortrinsvis methoxy.

DK 163182B

2

Trihalogenmethylgrupperne kan indeholde et hvilket som helst af de ovennævnte halogener, fortrinsvis fluor.

Forbindelser med en analog struktur er fx beskrevet i nedenstående referencer: 5 Chemical Abstracts 22, 4101; 35, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. I ingen af disse referencer nævnes imidlertid nogen farmaceutisk virkning af de beskrevne forbindelser.

10 Fra GB patentskrift 1.478.185 kendes i dettes krav 1 substituerede benzhydrolderivater, i hvilke den ene benzenring bl.a. kan være substitueret med ét eller flere halogenatomer, én eller flere trihalo-genmethylgrupper og/eller ligekædede og/eller forgrenede, mættede og/eller umættede alifatiske carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 15 carbonatomer, og 4-(£-diethylaminoethoxy)-a-(ethyl)-benzhydrol og 4-(/3-diethylaminoethoxy)-a-(ethyl)-benzhydrolatobromid er kendt fra eksempel 13 og 14 i dette patentskrift. Disse forbindelsers farmakologiske virkning er angivet som en blokerende eller inducerende virkning på det mikrosomale enzymsystem til omsætning af fremmede sub-20 stanser. Blandt substanser, hvis inaktivering accelereres ved den enzyminducerende virkning hos forbindelserne ifølge GB patentskrift 1.478.185, er specielt omtalt bilirubin, insecticider, progesteron, hexobarbital, meprobamat og bromsulfophthalein.

Forbindelserne ifølge krav 1 i GB patentskrift 1.478.185 kan ved den 25 ene benzenring have én eller flere af de substituenter, som kan have samme betydning som R2 i formel I ifølge den foreliggende opfindelse; imidlertid er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i modsætning til forbindelserne ifølge ovennævnte patentskrift, hvilke forbindelser ikke er substitueret ved den anden benzenring, obliga-30 torisk substitueret med en [ω-(dialkylamino)-alkoxy]-gruppe ved den anden benzenring.

DK 163182 B

3

Forbindelserne ifølge eksempel 13 og 14 i GB patentskrift 1.478.185, hvilke forbindelser ikke er omfattet af krav 1 i patentskriftet, har en y9-diethylaminoethoxysubstituent på den ene benzenring, hvilken substituent i det tilfælde, at n i den almene formel I i forbindel-5 serne ifølge den foreliggende opfindelse er 2, ligner de foreliggende dialkylaminoethoxysubstituenter i forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse; også fra disse kendte forbindelser, hvis anden benzenring ikke er substitueret, adskiller alle forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse sig imidlertid ved, at også deres anden ben-10 zenring er substitueret.

Da alkohol ikke er en substans, som kan inaktiveres hurtigere ved induktion af et enzyms virkning, har den farmakologiske virkning hos forbindelserne ifølge GB patentskrift 1.478.185 intet at gøre med den farmakologiske virkning mod akut alkoholforgiftning hos forbindelsen 15 ifølge den foreliggende opfindelse.

I det hele taget har forbindelserne ifølge ovennævnte GB patentskrift overhovedet ingen virkning mod akut alkoholforgiftning.

Yderligere er der i US patentskrift 3.075.014 beskrevet substituerede diphenylbutanoler og -butenoler og tilsvarende højere alkanoler hen-20 holdsvis alkenoler, idet pentanoler er nævnt som de laveste specifikke alkanoler. Som specifikke indikationer for forbindelsernes farmakologiske virkning er angivet behandling af hypercholesterolæmi og hjertekarsygdomme, som forværres på grund af højt cholesterolblod-spejl, ligesom der også er angivet betændelseshæmmende, østrogen og 25 antiøstrogen virkning.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved, at

a) en propiophenon med den almene formel II

DK 163182 B

4 O /R3 clh5 hvor B-3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning,

5 omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

Ri hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, og 10 M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X betegner halogen, eller

b) en forbindelse med den almene formel IV

År_^0'(CHllfl“X " ?'2- ”” C7H5 hvor R^_, R2 og n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen,

omsættes med en amin med den almene formel V

DK 163182 B

5

-O V

hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, 5 fortrinsvis i nærværelse af en base, eller

c) en benzophenon med den almene formel VI

R

Rl o 10 hvor Rj_, R2, R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium, eller

d) en propiophenon med den almene formel VII

JÅ, * C2H5

hvor og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VIII

DK 163182B

6 ^N-CCHiV-O-v^—\ R/ " rai hvor R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, og X beteg-5 ner halogen, eller

e) en forbindelse med den almene formel IX

· oh

,__, · | ,—x/OH

IX

L ^2H5 10 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning,

fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat deraf omsættes med en amin med den almene formel X

X-(CH,) -<T X

""^4 15 hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af en syrebindings -middel, eller

20 f) en forbindelse med den almene formel XI

DK 163182B

7 ^cr< • '9 — *“ C- hvor R^, R2, R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, og 5 Z betegner ethynyl eller vinyl, reduceres, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-f) vundne produkter omdannes til syreadditionssalte eller kvater-nære ammoniumsalte deraf, eller et produkt, der fås som et syreadditionssalt, om ønsket om dannes til en tilsvarende base og/eller en 10 fri base omdannes til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant a) omsættes propiophenoner med den almene formel II med de organo-metalliske forbindelser med den almene formel III, fortrinsvis med et 15 hensigtsmæssigt substitueret phenylmagnesiumchlorid eller -bromid eller et hensigtsmæssigt substitueret phenyllithium, i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, fx i en aliphatisk ether såsom di-ethylether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en 20 alicyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimethylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i 25 en inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra -60°C op til opløsningsmidlets kogepunkt og er fortrinsvis mellem -30eC og 100°C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammoniumchloridopløsning, og den vundne forbindelse med den almene 30 formel I skilles fra. Produktet kan renses ved kendte teknikker, fx ved destillation eller krystallisation.

DK 163182B

8 I henhold til fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med den almene formel IV, hvor X fortrinsvis betegner chlor eller brom, med en sekundær amin med den almene formel V. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, som 5 egner sig til binding af den ved reaktionen dannede syre. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes carborihydrider såsom ligroin, benzen eller toluen, halogenerede carborihydrider såsom chloroform, ethere såsom dioxan, alkoholer såsom ethanol, estere såsom ethylacetat, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone eller me-10 thylisobutylketon eller en blanding af disse opløsningsmidler. Som syrebindingsmidler anvendes fortrinsvis uorganiske eller tertiære organiske baser eller et overskud af aminen med den almene formel V.

Hvis der anvendes et overskud af aminen med den almene formel V eller en tertiær organisk base til at binde det ved reaktionen dannede hy-15 drogenhalogenid, kan disse også tjene som opløsningsmidler. Reaktionen kan udføres ved en temperatur på mellem 20°C og opløsningsmidlets kogetemperatur. Efter afslutning af reaktionen isoleres produktet, fx ved at hælde reaktionsblandingen i vand og adskille produktet ved opløsningsmiddelekstraktion. Den organiske fase vaskes halogenfri med 20 vand, tørres og inddampes. Råproduktet kan renses ved fx destillation eller krystallisation.

I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes en benzophenon med den almene formel VI fortrinsvis med en i det mindste ækvimolær mængde ethylmagnesiumbromid eller ethylmagnesiumiodid eller ethyllithium.

25 Reaktionen udføres i et inert, tørt organisk opløsningsmiddel, i det væsentlige som beskrevet i forbindelse med fremgangsmådevariant a).

I henhold til fremgangsmådevariant d) omsættes Grignard-forbindelserne med den almene formel VIII, især forbindelser, hvor X betegner brom, med en i det mindste ækvimolær mængde propiophenon med den 30 almene formel VII i et vandfrit inert organisk opløsningsmiddel på tilsvarende måde som beskrevet under fremgangsmådevariant a).

I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant e) kondenseres forbindelser med den almene formel IX i form af deres alkalimetal- eller kvaternære ammoniumphenolater med de tertiære aminer med

DK 163182B

9 den almene formel X. Som tertiær amin anvendes fx dialkylaminoalkyl-mesylater, -tosylater, -bromider eller fortrinsvis -chlorider i form af en fri base eller et salt deraf, fx et hydrogenhalogenid. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel i nærvæ-5 relse af et syrebindingsmiddel under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløsningsmiddel anvendes fx estere såsom ethylacetat, ethere såsom di-oxan, tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligro-in, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider såsom 10 chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, eller alkoholer såsom ethanol, propanol, etc. Forbindelser med den almene formel IX kan omdannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx med alkalimetalalkoholater, -amider, -hydrider, -hydroxider, 15 -carbonater eller kvaternære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindingsmidler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyri-din, etc. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes alkalimetalhalogenider, 20 fortrinsvis alkalimetaliodider. Reaktionstemperaturen kan varieres inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20“C og opløsningsmidlets kogepunkt.

I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant f) reduceres ethynyl- eller vinylforbindelserne med den almene formel 25 XI ved katalytisk hydrogenering. Egnede katalysatorer omfatter metaller såsom ruthenium, palladium, platin, nikkel, jern, kobber, cobalt, chrom, zink, molybden, wolfram, etc. og oxider og sulfider af disse metaller. Katalysatorerne kan fremstilles ved at reducere deres stabile oxider med hydrogen, direkte i reaktionsbeholderen. Denne frem-30 gangsmåde er særlig velegnet til fremstilling af en fint dispergeret platin- eller palladiumkatalysator. Katalytisk hydrogenering kan også udføres i nærværelse af katalysatorer, som er udfældet på overfladen af en bærer, fx aktivkul, siliciumdioxid, aluminiumoxid eller sulfater eller carbonater af jordalkalimetallerne. Reaktionen kan også 35 udføres i nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator. Den katalytiske hydrogenering udføres fortrinsvis i nærværelse af palladium, især palladium-på-kul eller Raney-nikkel i et organisk opløsningsmiddel,

DK 163182 B

10 som er inert under reaktionsbetingelseme. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes lavere aliphatiske alkoholer, ethere, estere, alipha-tiske, cycloaliphatiske og aromatiske carbonhydrider eller blandinger af disse opløsningsmidler. Hydrogeneringen kan udføres ved atmosfæ-5 risk eller højere tryk, der fortrinsvis ikke overstiger 506 kPa, ved en temperatur mellem 20“C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Reduktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og ved atmosfærisk tryk, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren frafiltreres derefter, filtratet inddampes, og om ønsket renses pro-10 duktet, fx ved destillation eller krystallisation.

Om ønsket kan forbindelserne med den almene formel I omdannes til syreadditionssalte eller kvaternære ammoniums alte deraf ved velkendte metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx hydrogenhalogenider såsom saltsyre, brom-15 brintesyre, etc, svovlsyre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, pro-pionsyre, oxalsyre, glycolsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, kanelsyre, asparaginsyre, glutamin-syre, N-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, alkylsulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre etc. I henhold til en foretrukken udførel-20 sesform sættes den tilsvarende syre til en opløsning af en forbindelse med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom diethylether. Kvaternise-ring udføres fortrinsvis med et lavere alkyl-, alkenyl- eller ben-25 zylhalogenid eller alkylsulfat. Reaktionen udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis acetone, acetonitril eller ethanol eller i en blanding af disse opløsningsmidler, ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. De kvaternære salte kan fx isoleres ved filtrering og om ønsket renses ved krystal-30 lisation.

Udgangsmaterialerne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketoner med formlen II, VI og VII kan fx fremstilles ved Frie-del-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and related reactions III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).

DK 163182B

11

Grignard-forbindelserne med den almene formel III og VIII fremstilles fx ud fra de tilsvarende substituerede arylhalogenider ved kendte teknikker (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc., 1954, s.5-90), medens de alkalime-5 talorganiske forbindelser kan fremstilles ved den i Houben-Weyl,

Methoden'der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405 beskrevne metode.

Forbindelserne med den almene formel IV og IX kan fx syntetiseres ud fra de tilsvarende substituerede propiophenoner ved hjælp af Grig-10 nard-reagenser i henhold til kendte teknikker (jfr. fx M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall Inc., 1954, s. 138-143).

Forbindelser med den almene formel XI, hvor Z betegner vinyl, fås fx ved at omsætte en benzophenon med den almene formel VI med et vinyl-15 magnesiumhalogenid, medens forbindelser med den almene formel XI, hvor Z betegner ethynyl, fremstilles let ved ethynylering af en benzophenon med den almene formel VI i henhold til den i ungarsk patentskrift nr. 166.769 beskrevne metode.

Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater indeholdende et 20 dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivat med den almene formel I, og hvor substituenterne , R2, R3 og R4 samt n har den på side 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof. Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til frem-25 stilling af et farmaceutisk præparat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof til dannelse af et farmaceutisk præparat.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres salte 30 har værdifulde farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser egner sig navnlig til behandling af akut ethanolforgiftning og kan derfor i vidt omfang anvendes i terapien. Akut alkoholforgiftning er karakteriseret ved euphori, generel stimulation, ataxi, somnolens, paralytisk tilstand etc. Farerne ved denne toxiske, patologiske tilstand

DK 163182 B

12 er velkendte og kan ikke negligeres. Den forgiftede person er en trussel for sine omgivelser (fx ved at køre i beruset tilstand) og udsætter sit eget helbred for fare. Akut alkoholforgiftning er en væsentlig "risikofaktor" ved cerebrale ischæmiske infarkter (M. Hill-5 bom et al., Lancet 2, 1978, s. 1181; Stroke, 12, 1981, s. 422). Etha-nolforgiftningstilstanden har ingen tilfredsstillende modgift. Selv om a-methylparatyrosin normaliserer den ethanoliske lokomotoriske hyperaktivitet hos mus, er det effektivt i et dosisområde, hvor en nedsættelse af dyrenes spontane lokomotoriske aktivitet også finder 10 sted (A. Carlsson et al., Phychopharm. 26 1972, s. 307). På den anden side modererer stimulanser som caffein og amphetamin alkohols narkotiserende virkning, men de forlænger også den motoriske inkoordina-tion (ataxi) (H. Wallagsen et al., Actions of alcohol, Elsevier,

Amsterdam, 1970; R.H. Rech et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 28, 1976, s.

15 426; I. Todzy et al., Psychopharm. 59, 1976, s. 143). Alkoholforgift ningen, dvs. narkoseperioden, forkortes af L-cystein (H. Sprince et al., Agents and Actions 4, 1974, s. 125; H.T. Nagasawa et al., Life Sci. 17, 1975, s. 707). Denne forbindelse blev anvendt som sammenligningsstof i de heri beskrevne ethanolnarkoseperiodetests.

20 Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanolnarkose-perioden blev testes på Hann. -Wistar-rotter af begge køn, der hver vejede 160-180 g. Dyrene lodes faste i 16 timer før behandlingen.

Grupper på 10 dyr blev derefter behandlet oralt med forskellige doser af forbindelsen med den almene formel I. 1 time efter behandlingen 25 blev dyrene intraperitonealt indgivet en 3,5 g/kg dosis ethanol.

Dyrenes narkoseperiode blev målt fra oprejsningsrefleksens ophør til en spontan korrektion af kropsstillingen. Gennemsnittet af narkoseperioden og standardafvigelsen blev beregnet, og resultaterne er angivet i procent af kontrolgruppen i tabel 1.

30 Forkortelser: x ± S.E. = middelværdi ± standardafvigelsen n = antal dyr

Kontrolgruppen blev behandlet med placebo og en 3,5 mg/kg dosis ethanol.

DK 163182 B

13

Kontrolgruppens narkoseperiode: 88,5 ± 3,54 x ± S.E. minutter.

A - a-ethyl-α-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)propoxy]ben-zylalkohol 5 B - a-ethyl-α-(3-chlorphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)propoxy]ben-zylalkohol C - a-ethyl-a-(2-trifluormethylphenyl)-4-[3-(diisopropylamino)ethoxy ]benzylalkohol TABEL 1 10 Forbindelse Dosis Ethanolnarkoseperiode (mg/kg) kontrol i S.E. i Z n

Kontrol 100 ±4,0 10 A 5,0 60 ± 10,1 10 15 10,0 50 ± 6,9 10 B 0,3 65 ± 6,8 10 1,0 53 ± 4,7 10 10,0 49 ± 2,8 10 C 40,0 62 ± 5,1 10 20 L-cystein 500,0 63 ± 4,2 10

Det fremgår af de i tabel 1 anførte data, at forbindelserne ifølge opfindelsen er stærke antagonister for centralnervesystemet, der undertrykker virkningen af ethanol og væsentligt afkorter ethanolnar-25 koseperioden. Deres virkning er den samme eller større end virkningen af L-cystein, når de administreres i 1-3 størrelsesordener mindre doser. Ethanol har en dosisafhængigstimulerende virkning på centralnervesystemet og inducerer hyperaktivitet.

Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen på ethanolisk lokomo-30 torisk hyperaktivitet blev testet i BALB/c-mus af begge køn, som hver især vejede 16-18 g. Testmaterialerne blev administreret til grupper på 15 dyr i en 40 mg/kg oral dosis 1 time før administration af placebo oralt eller en 2 g/kg dosis ethanol intraperitonealt. Kontroldyrene blev behandlet med placebo. Dyrenes lokomotoriske aktivitet

DK 163182B

14 blev målt i 2 timer under anvendelse af et Animex BSE-motimeter.

Resultaterne er vist i tabel 2 i procent af kontrolgruppen.

Tabel 2

Forbindelse Dosis (mg/kg) Lokomotorisk 5 Forbin- Etha- aktivitet total delse nol bevægelse/ 2 timer (%) n

Kontrol* - - 100 ± 9,8 15 10 Ethanol + placebo 2000,0 170 ±11,8 15 B + placebo 40 108 ±13,3 15 B + ethanol 40 2000,0 70 ± 8,4 15 15 * Kontrol (behandlet med placebo): x ± S.E. = 3118,3 ± 305,6 total bevægelse/2 timer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen nedsætter væsentligt den ethanol-inducerede forøgede lokomotoriske aktivitet og har samtidig ingen virkning på ubehandlede dyrs spontane lokomotoriske aktivitet.

20 Den akutte toxicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt på Wistar-rotter af begge køn, der hver især vejede 160-180 g, og som var blevet behandlet oralt med en enkelt 500 mg/kg dosis af testforbindelserne. Dyrene blev holdt under observation i 14 dage efter behandlingen. I tabel 3 er procentdelen af døde dyr anført.

DK 163182B

15

Tabel 3

Forbindelse Døde dyr (%) n (500 mg/kg peroralt) 5 _ A 0 10 B 0 10 C 0 10 L-cystein 0 10 10

Toxiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er favorabelt lav i forhold til den virksomme dosis.

Centralnervevirkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i mus og rotter ved nedenstående metoder: Elektroshock 15 (E.A. Swinyard, W.C, Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp. Ther.

106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K. Richards: J.

Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarbazidspasme (J.P.

Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol. 201, 1961, s.

833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W. Begley, B.B.

20 Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torchiana: Arch.

Int. Pharmacodyn. 117, 1958, s. 419), rotarod-test (W.C. Kinnard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 1957, s. 354), physostig-minletalitetshindrende virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Phar-25 macol. 10, 1970, s. 83), yohimbinpotentierende virkning (R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963 s. 51) og analgetisk virkning (G.

Bianchi, J. Francheschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 1954, s.

280).

Når forbindelserne blev administreret i en dosis på 160 mg/kg, havde 30 forbindelserne ifølge opfindelsen ingen CNS-aktivitet i ovenstående tests.

Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en gunstig indflydelse på adfærdsformer, som er forandret af ethanol. De antagoniserer både den CNS-stimulerende og den CNS-undertrykkende

DK 163182B

16 virkning af alkohol, forkorter det tidsrum, inden for hvilket den berusede person igen kommer til sig selv, har en favorabel toxicitet og en stor terapeutisk bredde.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes 5 i terapien i form af farmaceutiske præparater, som formuleres som præparater, der egner sig til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpestof fx gelati-10 ne, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, og som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller mikrokrystallinsk cellulose, ultraamylopectin eller formaldehydcasein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiadhæsiver og glittemidler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calcium- eller magnesiumstearat, 15 etc.

Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende komprimering. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk opløsning af excipienseme i et hensigtsmæssigt 20 apparatur, og granulatet tørres. De resterende dele af sprængmidlet, glittemidlet, antiadhæsivet eller eventuelle yderligere tilsætningsstoffer sættes derefter til granuleme, og blandingen komprimeres til tabletter. Om ønsket fremstilles tabletterne med en kærv, som letter administrationen. Tabletter kan også fremstilles ud fra en blanding 25 af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved direkte komprimering.

Om ønsket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af beskyttelsesmidler, smagsstoffer og farvestoffer, som er almindeligt kendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cel-30 lulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellu-losenatrium, etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calcium-carbonat, levnedsmiddelfarvestof, levnedsmiddelolielakker, aromastoffer , j emoxidpigmenter, etc.) .

DK 163182 B

17

Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne i hensigtsmæssige kapsler.

Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes 5 adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedtsyrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.

10 Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat 15 (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benz-alkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt complexe-20 ringsmidler til binding af metalliske sporstoffer såsom ethylendi-amintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt lokal anæstetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres.

Den daglige dosis, der afhænger af patientens tilstand, varierer mel-25 lem 0,1 og 300,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 160 mg/kg, som fortrinsvis administreres i flere små portioner.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

a-Ethyl-α- (2-methoxyphenyl) -4- [2- (diisopropylamino)ethoxy]benzylal- kohol

DK 163182B

EKSEMPEL 1 18

Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 1,82 g magnesiumspå-5 ner og 14 g 2-bromanisol i 53 ml tetrahydrofuran, sættes dråbevis under omrøring og let tilbagesvaling en opløsning af 14 g 4-[2-di-isopropylamino)ethoxy]propiophenon i 30 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges i yderligere 1 time. Derefter afkøles den til stuetemperatur og hældes på en mættet vandig ammoniumchloridopløs-10 ning. Tetrahydrofuran afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og derefter med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af n-hexan fås 15 g af den ønskede forbin-15 delse, smeltepunkt 46-47eC.

Analyse:

Beregnet for C24H35NO3: C 74,78 H 9,15 N 3,63 Fundet: C 74,87 H 9,23 N 3,77.

EKSEMPEL 2 20 ee-Ethyl-α- (4-fluorphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzylalko-hol

Til en ethylmagnesiumbromidopløsning, som fremstilles ud fra 3,6 g magnesiumspåner og 16,3 g ethylbromid i 60 ml tør ether, sættes dråbevis under omrøring ved 0-5eC en opløsning af 13,2 g 4-fluor-4'-25 [3-(dipropylamino)propoxy]benzophenon i 70 ml tør ether. Reaktions-blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og hældes derefter på en opløsning af ammoniumchlorid i isvand. Den vandige fase ekstraheres med ether, og opløsningsmiddelfaserne samles, vaskes til neutral med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Etheret af-30 destilleres under reduceret tryk, og remanensen afdestilleres i vakuum. Der fås 11,7 g af titelforbindelsen, kogepunkt 196-198°C/13 Pa.

DK 163182B

19

Analyse:

Beregnet for C24h34FN02·· C 74,38 H 8,84 F 4,90 N 3,61 Fundet: C 74,48 H 8,87 F 5,11 N 3,72.

Ved behandling af basen i en tør ethanolisk opløsning med en ethano-5 lisk opløsning af en ækvimolær mængde fumarsyre og tilsætning af ether den til -10°C afkølede opløsning udfældes det tilsvarende hydro genfumarat . Hydrogenfumaratsaltet frafiltreres, vaskes med ether og tørres, smeltepunkt 87-89°C.

EKSEMPEL 3 10 a-Ethyl-α- (4-chlorphenyl) -4- [3-(di-n-propylamino)propoxy]benzylalko-hol 13,1 g a-ethyl-α-(4-chlorphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol, 14 g vandfrit kaliumcarbonat, 9,8 g dipropylaminopropylchlorid og 0,85 g te-trabutylammoniumhydrogensulfat i 135 ml ethylacetat koges let under 15 omrøring i 20 timer. Efter afkøling af blandingen afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Til remanensen sættes vand og benzen. Faserne adskilles, og benzenopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit kaliumcarbonat, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved vakuumfraktionering. Der fås 13,8 g af det ønskede slutprodukt, kogepunkt 20 198-200eC/l,33 Pa.

Analyse:

Beregnet for C^h-^CIIK^: C 71,35 H 8,48 Cl 8,78 N 3,47

Fundet: C 71,41 H 8,53 Cl 8,94 N 3,59.

EKSEMPEL 4 a - Ethyl-a- (2,4-dichlorphenyl) -4- [3-(dipropylamino)propoxy]benzyl- alkohol

DK 163182B

20 21,7 g a-ethynyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-4-[3-(dipropylamino)propoxy]-5 benzylalkohol opløses i 210 ml benzen, og opløsningen hydrogeneres i nærværelse af 1,1 g af en 10%'s palladium-på-kul-katalysator. Når optagelsen af den beregnede mængde hydrogen er færdig (ca. 3 timer), frafiltreres katalysatoren, og benzenet afdestilleres. Råproduktet, der vejer 21 g, destilleres i vakuum, hvorved fås et produkt med et 10 kogepunkt ved 194-196°C/6,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for ^24^29^2^2· C 65,74 H 7,59 Cl 16,17 N 3,19 Fundet: C 65,83 H 7,74 Cl 16,40 N 3,15.

a-Ethyl-α- (2,4-dichlorphenyl) -4- [3- (dipropylamino)propoxy]benzylal-15 kohol-methoiodid 4,4 g af ovennævnte base og 12,4 g methyliodid opløses i 22 ml acetone, og reaktionsblandingen opvarmes under let tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den afkøles til stuetemperatur. Krystallerne udfældes ved tilsætning af ether, frafiltreres og tørres. Der fås 3,6 g af 20 den ovennævnte kvatemære forbindelse, smeltepunkt 136-137°C.

EKSEMPEL 5 o-Ethyl-α- (4-bromphenyl) -4- [3- (di - n-pr opy lamino )propoxy]b enzy 1 alkoho 1

Til et Grignard-reagens, som fremstilles ud fra 2,2 g magnesiumspåner og 28,2 g 4-[3-(di-n-propylamino)propoxyjbrombenzen i 170 ml tørt 25 tetrahydrofuran, sættes dråbevis ved 20°C en opløsning af 12,8 g 4-brompropiophenon i 60 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 2 timer. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen med en 20%'s vandig ammonium- 21

DK 163182B

chloridopløsning under afkøling. Tetrahydrofuran afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med benzen. Benzenfasen vaskes til neutral med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen fraktioneres i vakuum.

5 Der fås 19,9 g af det ønskede slutprodukt, kogepunkt 220-224*0/6,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for C24H34®rN02: C 64,28 H 7,64 Br 17,82 N 3,12

Fundet: C 64,40 H 7,75 Br 17,94 N 3,28.

10 Det tilsvarende hydrogenfumarat smelter ved 106-107*0.

EKSEMPEL 6 a-Ethyl-α-(3-chlorphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)propoxy]benzylalko-hol 13,1 g a-ethyl-α-(3-chlorphenyl)-4-hydroxybenzylalkohol, 22,8 g 15 vandfrit kaliumcarbonat og 0,4 ml af en 40%'s tetrabutylammonium-hydroxidopløsning i 130 ml methylisobutylketon bringes til kogning, og der tilsættes en opløsning af 11,8 g di-n-proylaminopropylchlorid-hydrochlorid i 12 ml vand, hvorefter reaktionsblandingen lades koge i yderligere 5 timer. Opløsningsmidlet sidestilleres derefter under re-20 duceret tryk, til remanensen sættes vand, og der ekstraheres med benzen. Benzenfaserne samles, vaskes til neutral med en 5%'s vandig ka-liumhydroxidopløsnig og derefter med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen fraktioneres. Der fås 13,5 g af den ønskede forbindel-25 se, kogepunkt 200-202*0/6,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for C24h34C1N02: C 71,35 H 8,48 Cl 8,78 N 3,47

Fundet: C 71,48 H 9,55 Cl 8,88 N 3,52.

Smeltepunktet for det tilsvarende hydrogenfumarat er 136-137*0.

EKSEMPEL 7 a-Ethyl-α- (3-trifluormethylphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy] - benzylalkohol

DK 163182B

22 20,8 g a-ethyl-α-(3-trifluormethylphenyl)-4-(3-brompropoxy)benzyl-5 alkohol og 41 ml dipropylamin opvarmes under let tilbagesvaling og tander omrøring i 6 timer. Efter afkøling inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og der ekstra-heres med benzen. Benzenfasen vaskes med vand, tørres over vandfrit kaliumcarbonat og inddampes. Remanensen fraktioneres i vakuum, hvor-10 ved fås 17,2 g af den ønskede forbindelse, kogepunkt 176-178°C/6,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for C25h34F3N02: G 68,62 H 7,83 F 13,03 N 3,20

Fundet: G 68,57 H 7,88 F 13,17 N 3,41.

15 Smeltepunktet for det tilsvarende hydrogenfumarat er 85-86eC.

Nedenstående forbindelser kan fremstilles analogt med ovenstående eksempler ved hensigtsmæssig udvælgelse af udgangsmaterialerne.

a-Ethyl-α- (3-trifluormethylphenyl) -4- [2- (diisopropylamino)ethoxy]benzylalkohol, kogepunkt 172-174°C/6,6 Pa.

20 Analyse:

Beregnet for C24h32F3N02: C 68,08 H 7,62 F 13,46 N 3,31

Fundet: C 68,22 H 7,38 F 13,70 N 3,54.

a-Ethyl-α- (4-chlorphenyl) -4- [2-(diisopropylamino)ethoxy]benzylalko-hol, kogepunkt 204-206°C/6,6 Pa.

25 Analyse:

Beregnet for C23H32C12N02: C 70,84 H 8,27 Cl 9,09 N 3,59

Fundet: C 70,81 H 8,18 Cl 9,28 N 3,77.

23

DK 163182B

a-Ethyl-α-(2-trifluormethylphenyl)-4-[2-(diisopropylami.no) ethoxy ]ben-zylalkohol, kogepunkt 197-201°C/20 Pa.

Analyse:

Beregnet for C24H32F3N02: C 68,06 H 7,62 F 13,56 N 3,31 5 Fundet: · C 67,88 H 7,73 F 13,50 N 3,10.

a-Ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-2-[2-(diisopropylamino)ethoxyjbenzyl-alkohol, smeltepunkt 71-72°C.

Analyse:

Beregnet for ^4.1135^03: C 74,78 H 9,15 N 3,63 10 Fundet: C 74,70 H 9,17 N 3,84.

a-Ethyl-α- (4-fluorphenyl) -4- [2- (diisopropylamino)ethoxy]benzylalko-hol, kogepunkt 191-194°C/13,3 Pa.

Analyse:

Beregnet for C23h32FN02: C 73,98 H 8,64 F 5,09 N 3,75 15 Fundet: C 74,23 H 9,80 F 5,34 N 3,67.

a-Ethyl-a- (2,5-dimethylphenyl) -4- [2- (di isopropy lamino ) ethoxy ] benzyl -alkohol, kogepunkt 200-204°C/13,3 Pa.

Analyse:

Beregnet for C25H37NO2: C 78,28 H 9,72 N 3,65 20 Fundet: C 78,53 H 10,01 N 3,55.

a-Ethyl-α- (3-chlorphenyl) -4- [2-(diisopropylamino)ethoxy]benzylalko-hol, kogepunkt 190-192°C/6,6 Pa.

Analyse:

Beregnet for C23h32C1N02: C 70,84 H 8,27 Cl 9,09 N 3,59 25 Fundet: C 71,10 H 8.52 Cl 9,17 N 3,44.

a-Ethyl-α- (2-methoxyphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzyl-alkohol, kogepunkt 212-214eC/6,6 Pa.

DK 163182B

24

Analyse:

Beregnet for C25h37N03: C 75,15 H 9,33 N 3,50 Fundet: C 75,23 H 9,28 N 3,63.

Smeltepunkt for det tilsvarende hydrogenfumarat er 107-108°C.

5 EKSEMPEL 8

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan fx omdannes til de følgende farmaceutiske præparater.

Tabletter

Sammensætning af en enkelt tablet: 10 Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 184,0 mg

Kartoffelstivelse 80,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg 15 Magnesiumstearat 2,0 mg

Aerosil® (kolloidt Si02) 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg.

Ud fra ovennævnte bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende komprimering.

20 Aktiv bestanddel: a-ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4- [3-(di-n-propylami-no)propoxy ]benzylalkohol.

Dragéer

Tabletter som beskrevet ovenfor overtrækkes med et lag fremstillet ud fra sukker og talkum på kendt måde. Dragéerne poleres med en blanding 25 af bivoks og carnaubavoks. Vægten af én dragée er 500,0 mg.

DK 163182 B

25

Suppositorier:

Sammensætning af et suppositorie:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 200,0 mg 5 Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35“C. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet i et hensigtsmæssigt apparatur. Den vundne masse hældes i kolde forme. Et suppositorie vejer 2000 mg.

10 Aktiv bestanddel: a-ethyl-α-(3-chlorphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)-propoxy]benzylalkohol.

Kapsler

Sammensætning af en kapsel:

Aktiv bestanddel 50,0 mg 15 Lactose 100,0 mg

Talkum 2,0 mg

Kartoffelstivelse 30,0 mg

Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg

Den aktive bestanddel og tilsætningsstofferne blandes grundigt, blan-20 dingen lades passere gennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel: o-ethyl-α-(3-chlorphenyl)-4- [3-(di-n-propylamino)-propoxy]benzylalkohol.

DK 163182B

26

Suspension

Sammensætning af 100 ml suspension:

Aktiv bestanddel 1,00 g

Natriumhydroxid 0,26 g 5 Citronsyre 0,30 g

Nipagin (4-hydroxybenzoesyre- methylester-natriumsalt) 0,10 g

Carbopol® 940 (polyacrylsyre) 0,30 g

Ethanol (96%) 1,00 g 10 Hindbæraroma 0,60 g

Sorbitol (70% vandig opløsning) 71,00 g

Destilleret vand ad 100,00 ml

Til en opløsning af nipagin og citronsyre i 20 ml destilleret vand sættes Carbopol® i små portioner under kraftig omrøring, og opløs-15 ningen lades henstå i 10-12 timer. Derefter tilsættes dråbevis en opløsning af den ovennævnte mængde natriumhydroxid i 1 ml destilleret vand, efterfulgt af dråbevis tilsætning af en vandig opløsning af sorbitol og en ethanolisk hindbæraromaopløsning under omrøring. Den aktive bestanddel tilsættes i små portioner, og blandingen homogeni-20 seres. Til suspensionen sættes destilleret vand op til 100 ml, og suspensionssiruppen lades passere gennem en kolloidmølle.

Aktiv bestanddel: a-ethyl-α-(2-trifluormethylphenyl)-4-[3-(diisopro-pylamino)ethoxy]benzylalkohol.

Claims

1 L. hvor R^, R2, R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, og 5 Z betegner ethynyl eller vinyl, reduceres, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-f) vundne produkter omdannes til syreadditionssalte eller kvater-nære ammoniumsalte deraf, eller et produkt, der fås som et syreadditionssalt, om ønsket om dannes til en tilsvarende base og/eller en 10 fri base omdannes til et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf.

1. Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater med den almene formel I . CH r ^ '-in? 5 hvor R^ betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R2 betegner halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer,

10 R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 3-5 carbon atomer , og n er 2, 3, 4 eller 5, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, 15 kendetegnet ved, at den vælges blandt følgende: a-Ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzyl-alkohol eller salte deraf, a-ethyl-a- (4-fluorphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzylalko-hol eller salte deraf, 20 a-ethyl-α- (4-chlorphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzylalko-hol eller salte deraf, a-ethyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)propoxy] benzyl -alkohol eller salte deraf, a-ethyl-a- (4-bromphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzylalkohol 25 eller salte deraf, a - ethyl - a - (3 - chlorphenyl )-4-[3-(di - n- propy lamino) propoxy ] benzy lalko -hol eller salte deraf, a-ethyl-a-(3-trifluormethylphenyl)-4-[3-(di-n-propylamino)propoxy]-benzylalkohol eller salte deraf, DK 163182 B a-ethyl-α- (3-trif luorme thy lphenyl) -4- [2- (diisopropylami.no) ethoxy ]ben-zylalkohol eller salte deraf, a-ethyl-α-(4-chlorphenyl)-4-[2-(diis opropylamino) ethoxy]benzylalkoho1 eller salte deraf, 5 a-ethyl-a-(2-trifluormethylphenyl)-4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]- benzylalkohol eller salte deraf, a-ethyl-α-(2-methoxypheny1)-2-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzylalkohol eller salte deraf, a-ethyl-α-(4-fluorphenyl)-4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzylalkohol 10 eller salte deraf, a-ethyl-a-(2,5-dimethylphenyl)-4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzyl-alkohol eller salte deraf, a-ethyl-a-(3-chlorphenyl)-4-[2-(diisopropylamino)ethoxy]benzylalkohol eller salte deraf, 15 a-ethyl-α- (2-methoxyphenyl) -4- [3- (di-n-propylamino)propoxy]benzyl- alkohol eller salte deraf.

3. Analogifremgangsmåde til fremstilling af dialkylaminoalkoxybenzyl-alkoholderivater med den almene formel I *"'Z r u ^2.^5 hvor Rj_ betegner hydrogen, halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R.2 betegner halogen, trihalogenmethyl, alkyl med 1-4 carbonato-25 mer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 3-5 carbonatomer , og n er 2, 3, 4 eller 5, eller syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf, 30 kendetegnet ved, at DK 163182 B a) en propiophenon med den almene formel II CiH5 5 hvor R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III A-m 10 hvor Rj_ og R2 har den ovenfor anførte betydning, og M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X betegner halogen, eller b) en forbindelse med den almene formel IV 15 .År-cn* rt2· C1H5 hvor Rj_, R2 og n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, 20 omsættes med en amin med den almene formel V DK 163182 B hnQ ^R4 hvor R3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, 5 fortrinsvis i nærværelse af en base, eller c) en benzophenon med den almene formel VI Rl o 10 hvor Rj_, R2, R3, R4 og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse indeholdende en ethyl-gruppe, fortrinsvis et ethylmagnesiumhalogenid eller ethyllithium, eller d) en propiophenon med den almene formel VII Kik C2.H5 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VIII DK 163182 B hvor R3, R^ og n har den ovenfor anførte betydning, og X beteg-5 ner halogen, eller e) en forbindelse med den almene formel IX OH c2h5 10 hvor R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvatemært ammoniumpheno-lat deraf omsættes med en amin med den almene formel X X-(CH.) -nC X 2 η ^R4 15 hvor R3 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af en syrebindings-middel, eller 20 f) en forbindelse med den almene formel XI DK 163182B

4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et dialkylaminoalkoxy-benzylalkoholderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Rj_,

15 R2, R3, R4 og n har den i krav 1 anførte betydning, eller et syre- additionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel 20. ifølge krav 1, hvor R^, R2, R3, R4 og n har den i krav 1 anførte betydning, eller et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt deraf, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof til dannelse af et 25 farmaceutisk præparat.