DK160495B

DK160495B - Benzhydrylpiperazinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling af disse, farmaceutiske praeparater der indeholder disse, samt en fremgangsmaade til fremst illing af saadanne farmaceutiske praeparater

Info

Publication number: DK160495B
Application number: DK601483A
Authority: DK
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Istvan Hajdu; Eva Palosi; Szabolcs Szeberenyi; Laszlo Szporny; Sandor Goeroeg
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1991-03-18
Also published as: DK601483D0; EP0115203A1; DK601483A; AU556474B2; GR79152B; JPH0348907B2; FI78912B; ES8601175A1; US4504481A; EP0115203B1; DK160495C; ES8603854A1; HU186656B; FI78912C; JPS59134785A; ES543797A0; FI834795A0; IL70556A; IL70556A0; ATE26271T1

Description

DK 160495 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzhydrylpiperazin-derivater med den almene formel I

0CH3 /-\ /1'

Vs Y\' 5 \=/ hvor n er 2 eller 3, og syreadditionssalte af disse forbindelser, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er farmakolo-10 gisk virksomme. I et yderligere aspekt angår opfindelsen farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelserne som den aktive bestanddel, samt en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater.

Forbindelser med en analog struktur er fx beskrevet i nedenstående 15 referencer:

Chemical Abstracts 22, 410^·; 35, 1871^; 40, 4712-*; 42, P 1015 b; 47, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 15413 b; 75, P 103682 b; 76, P 11 9921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b.

I ingen af disse referencer nævnes imidlertid nogen farmaceutisk 20 virkning af de beskrevne forbindelser.

Forbindelserne med den almene formel I er farmakologisk virksomme.

Især inhiberer de leverens mikrosomale monooxygenaseenzymsystem og kan derfor anvendes i terapien til at inhibere eller reducere de toxiske virkninger af xenobiotiske stoffer, som transformeres til 25 toxiske, aktive metaboliter i leveren (D.M. Jerina et al., Science 185, 1974, s. 573), hvilket medfører levernekrose, bloddiscrasia eller carcinose. I farmaceutiske kombinationer kan forbindelserne

DK 160495B

2 ifølge opfindelsen forlænge varigheden af andre aktive bestanddeles virkning.

GB 1.478.185 beskriver diphenylpropanolforbindelser, der inducerer eller inhiberer leverens mikrosomale oxidaseenzymsys tern. Forbindel-5 serne ifølge GB 1.478.185 adskiller sig imidlertid fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ved, at kun én af de to benzenringe deri er substitueret. Det hverken beskrives eller antydes, at den anden benzenring kan være substitueret med et piperazinderivat såsom den specifikke benzhydrylpiperazingruppe, med hvilken diphenyl-10 propanolforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er substituerede. Den enzyminhiberende virkning af de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er endvidere overlegne i sammenligning med virkningen af de forbindelser, der er beskrevet i GB 1.478.185. Dette fremgår klart af de nedenfor anførte resultater.

15 Den enzyminhiberende virkning af de hidtil ukendte forbindelser blev testet in vivo ved at måle ændringen i hexobarbitaloxidaseaktivitet.

Hann. -Wistar-hunrotter, der hver vejede 50-60 g, blev behandlet oralt med en enkelt 40 mg/kg dosis af testforbindelsen. 1 og 24 timer efter administration af den aktive bestanddel blev dyrene narkotiseret med 20 en 60 mg/kg intravenøs dosis af hexobarbitalnatrium, og den tid, der gik indtil fuldstændig opvågning, blev målt (J. Noordhoek, Eur. J. Pharmacol. 3, 1968, s. 242). Dataene blev noteret, og gennemsnitsværdierne, standardfejlene og den procentuelle forøgelse i forhold til kontrolforsøgene blev beregnet for hver gruppe. Som sammenlignings-25 forbindelse anvendtes proadiphen ((2-diethylaminoethyl)'-a,a-diphenyl-valerat), dvs. den mest effektive kendte forbindelse, i en dosis på 100 mg/kg. Hexobarbitalkoncentrationen i plasmaet, som blev målt på opvågningstidspunktet, var den samme for både de behandlede dyr og kontroldyrene, og således skyldtes forlængelsen i narkoseperioden 30 ikke nogen bestemt centralnerveinteraktion (A, Jori et al., Biochem. Phaimacol. 19, 1970, s. 2687). Resultaterne er vist i tabel 1.

Forkortelser: x = middelværdi S.E. = standardfej 1 i middelværdien 35 n = antal dyr

DK 160495 B

3

Kontrolgruppen blev behandlet med placebo.

A - a-Ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4- [3-(4-benzhydryl-piperazin-l-y1)propoxy]benzylalkohol TABEL 1 5 Forbindelse Dosis Hexobarbitalnarkosepe- (mg/kg) riode i % af kontrolgruppen 1 time 24 timer n

Kontrol - 100 ± 8,3 ^ 100 ± 11,l2* 10 10 A 40,0 116 ± 6,7 172 ± 8,7 10

Proadiphen 100,0 241+9,6 44 ± 5,7 10 * Kontrol (x ± S.E.) - 44,3 + 3,67 min.

47,0 ± 5,21 min. 2) 15 Såvel forlængelsen af narkoseperioden som virkningens varighed (forbindelserne var virksomme selv 24 timer efter administration) indikerer, at forbindelserne med den almene formel I inhiberer bio-omdannelsen af xenobiotiske midler i leveren i lang tid. Virkningen af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er bedre end 20 virkningen af proadiphen også ud fra et kvalitativt synspunkt, da den indledende inhiberende virkning forårsaget af forbindelserne ifølge opfindelsen i modsætning til proadiphen ikke efterfølges af en forøgelse, dvs. induktion, af aktiviteten af det mikrosomale enzymsystem.

25 På tilsvarende vis, som beskrevet ovenfor, blev den enzyminhiberende virkning af én repræsentant for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignet med én af de forbindelser, der er beskrevet i GB 1.478.185, nemlig forbindelse E-17. Herved opnåedes følgende resultater:

DK 160495 B

4 TABEL la

Forbindelse Dosis Ændring af sovetiden sammen- peroralt lignet med kontrollen i %, (mg/kg) 24 timer efter behandling 5 _ E-17 40 +3 E-17 101,2 +26 A 40 +72 10 E-17 = 4-(/3-diethylamino-ethoxy)-a-ethyl-benzhydrol A — a-ethyl-α-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(4-benzhydryl-piperazin-l-yl)-propoxy]-benzylalkohol

Ud fra de resultater, der fremgår af tabel la ovenfor, kan det ses, at anvendelse af forbindelsen E-17 ikke medfører en forlængelse af 15 sovetiden i sammenligning med den sovetid, der opnås, når testforbindelsen ifølge opfindelsen anvendes, end ikke, når der anvendes mere end en dobbelt så stor dosis af E-17 som af forbindelse A ifølge opfindelsen. Det formodes, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse forsinker elimineringen af hexobarbital, selv når de 20 administreres i mindre doser, og de er således mere effektive til ihhibering af leverens polyfunktionelle oxidaseenzymsystems aktivitet.

Den enzymirihiberende virkning af forbindelserne med den almene formel I blev yderligere testet ved at bestemme aktiviteten af leverens 25 polysubstrat-monooxygenaseenzymsystem efter behandling med henholdsvis placebo og forbindelserne ifølge opfindelsen. H. Wistar-hunrot-ter, der vejede 50-60 g hver, blev indgivet en enkelt 40 mg/kg dosis af testforbindelserne oralt. 2 timer efter behandling blev dyrene dekapiteret og leverne udtaget. Efter vask med en fysiologisk saltop-30 løsning ved 0°G, tørring og vejning blev leverne homogeniseret i en 0,1M tris-HCl puffer (pH-værdi 7,4), som indeholdt 1,15% kaliumchlo-rid, ved 0°C, centrifugeret ved 9000 x g i 20 minutter, og superna-tanten (postmitochondriefraktionen) blev anvendt til yderligere undersøgelse. Mikrosomfraktionen blev fremstillet i henhold til den

5 DK 160495 B

af D.L. Cinti et al., Biochem. Pharmacol. 21. 1972, s. 3249, udviklede metode. Aktiviteten af anilinhydroxylase blev bestemt ud fra hastigheden af p-aminophenoldannelse i henhold til R.S. Chabra et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 22, 1972, s. 50. Aktiviteten af amino-5 pyrindemethylasen blev målt ud fra den dannede mængde formaldehyd i henhold til G.K. Gourlay et al., Biochem. Pharmacol. 27, 1978, s. 965. Kontrolgrupperne blev behandlet med placebo. Resultaterne er vist i tabel 2 i procent af kontrolgruppen.

TABEL 2 10 Forbindelse Anilinhydroxylase Aminopyrindemethylase (nmol/g af lever/min.) (nmol/g af lever/min.)

Kontrol 100 ± 2,7 ^ 100 ± 4,3 2) A 72 ± 5,8 71 ± 8,1 15 _

Kontrol 1) - 19,8 ± 0,53 x ± S.E.

2) - 260,7 ± 11,2 x ± S.E.

Det fremgår af de i tabel 2 anførte data, at forbindelserne ifølge opfindelsen i det væsentlige irihiberer aktiviteten af det biotrans-20 formerende enzymsystem allerede 2 timer efter administration.

Centralnerveaktiviteterne af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt i mus og rotter i henhold til følgende metoder: Elektro-shock (E.A. Swinyard, W.C. Brown, L.S. Goodman: J. Pharmacol. Exp.

Ther. 106, 1952, s. 319), metrazolspasme (G.M. Everett, R.K.

25 Richards: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 1944, s. 402), thiosemicarba-zidspasme (J.P. Da Venzo, M.E. Greig, M.A. Cormin: Amer. J. Physiol.

201, 1961, s. 833), strykninspasme (T.L. Kerley, A.G. Richards, R.W.

Begley, B.B. Abreu, L.C. Wesver: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 1961, s. 360), nicotinspasme (C.A. Stone, K.L. Mecklenburg, M.L. Torhans: 30 Arch. Int. Pharmacodyn. 117, 1958, s. 419), rotarod-test (W.C. Kin-nard, C.J. Carr: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 1957, s. 254), phy-sostigminletalitetshindrende virkning (T. Nose, M. Kojima: Europ. J. Pharmacol. 10, 1970, s. 83), yohimbinpotentierende virkning (R.M.

Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 1963, s. 51) og analgetisk virkning

DK 160495B

6 (G. Bianchi, J. Franceschini: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 1954, s. 280).

Når forbindelserne med den almene formel I blev testet i henhold til ovenstående metoder, viste de sig at være fuldstændig ineffektive, 5 hvorimod proadiphen havde en antikonvulsiv bivirkning (H. Ippen,

Index Pharmacorum, 1970, 40S 3.1).

Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I blev testet på H. Wistar-rotter af begge køn, der hver især vejede 160-180 g. Forbindelserne blev administreret oralt i en enkelt 500 mg/kg 10 dosis. Dyrene blev holdt under observation i 14 dage. Resultaterne er vist i tabel 3.

TABEL 3

Forbindelse Døde dyr (%) n (500 mg/kg 15 peroralt) A 0 10

Proadiphen 90 10 20 Det fremgår af de i tabel 3 anførte data, at toxiciteten af de her omhandlede forbindelser er væsentligt lavere end toxiciteten af proadiphen, hvorfor deres terapeutiske indeks er langt mere gunstigt.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er kendetegnet ved at

DK 160495 B

7

a) omsætte en propiophenon med den almene formel II

Λ-Λ /O

I /r~VO-(CHJn-KI N-CH Π

iP

5 hvor n har den ovenfor anførte betydning,

med en organometallisk forbindelse med den almene formel III

och5 10 hvor M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X betegner halogen, eller

b) omsætte en forbindelse med formlen IV

Γ3 OH

(yi-Cf -

CiHs

fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat deraf, med en amin med den almene formel V

8

DK 160495 B

^ aO

X—(CHjAr—N ^ CH v Ό hvor n har den ovenfor anførte betydning, og 5 X betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindings-middel, eller j

c) omsætte en propiophenon med formlen VI

10 i \ / VI

czHs _

med en Grignard-forbindelse med den almene formel VII

γλΟ hvor n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller 15

DK 160495 B

9

d) omsætte en forbindelse med den almene formel VIII

0CH3 CH.

L o hvor n har den ovenfor anførte betydning, og 5 X betegner halogen, med 1-benzhydrylpiperazin, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindingsmiddel , og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-d) vundne produkter om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf.

10 I henhold til en foretrukken udførelsesform for fremgangsmådevariant a) omsættes propiophenon med den almene formel II med en organometal-lisk forbindelse med den almene formel III, fortrinsvis med et hensigtsmæssigt substitueret phenylmagnesiumchlorid eller -bromid eller et hensigtsmæssigt substitueret phenyllithium i et tørt inert orga-15 nisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis i et aprot organisk opløsningsmiddel, £x i en aliphatisk ether såsom diethyl-ether, di-n-butylether eller diethylenglycoldimethylether, en ali-cyclisk ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid såsom ligroin, benzen, toluen, xylen, dimeth-20 ylsulfoxid eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opløsningsmidler. Den organometalliske forbindelse anvendes i en i det mindste ækvimolær mængde. Reaktionen udføres fortrinsvis i en inert gasatmosfære, fx i nitrogen eller argon. Reaktionstemperaturen kan være i området fra -60“C til opløsningsmidlets kogepunkt og er 25 fortrinsvis mellem -30“C og 100“C. Når reaktionen er løbet til ende, sønderdeles reaktionsblandingen, fortrinsvis med en vandig ammonium-chloridopløsning, og den vundne forbindelse med den almene formel I skilles fra. Produktet kan renses ved kendte tekniker, fx ved destillation eller krystallisation.

DK 160495 B

10 I henhold til fremgangsmådevariant b) kondenseres en forbindelse med formlen IV, fortrinsvis i form af alkalimetal- eller det kvaternære ammoniumphenolat deraf, med en forbindelse med den almene formel V.

Der anvendes fortrinsvis et mesylat, tosylat, bromid eller fortrins-5 vis chlorid med den almene formel V i reaktionen. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et syrebindingsmiddel under vandfri betingelser eller i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler kan der fx anvendes estere såsom ethylacetat, ethere såsom dioxan, 10 tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydrider såsom ligroin, benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider såsom chloroform eller chlorbenzen, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, alkoholer såsom ethanol, propanol, etc. Forbindelser med formlen IV kan om-15 dannes til phenolater deraf ved kendte metoder, fx med alkalimetalal-koholater, -amider, -hydrider, -hydroxider, -carbonater eller kvater-nære ammoniumforbindelser. Foretrukne syrebindingsmidler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, triethylamin, pyridin, etc. Reaktionen 20 udføres eventuelt i nærværelse af en katalysator. Som katalysator kan der fx anvendes alkalimetalhalogenider, fortrinsvis a-lkalimetaliodi-der. Reaktionstemperaturen kan variere inden for et bredt område og er fortrinsvis mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt.

I henhold til fremgangsmådevariant c) omsættes Grignard-forbindel-25 serne med den almene formel VII, hvor X fortrinsvis betegner brom, fortrinsvis med en i det mindste ækvimolær mængde af propiophenonen med formlen VI i et tørt inert organisk opløsningsmiddel på tilsvarende måde som ved fremgangsmådevariant a).

I henhold til fremgangsmådevariant d) omsættes forbindelser med den 30 almene formel VIII, hvor X fortrinsvis betegner chlor eller brom, med 1-benzhydrylpiperazin. Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, som egner sig til at binde den ved reaktionen dannede syre. Som opløsningsmiddel kan der fx anvendes carbonhydrider såsom ligroin, benzen eller toluen, haloge-35 nerede carbonhydrider såsom chloroform, ethere såsom dioxan, alko-

DK 160495 B

11 holer såsom ethanol, estere såsom ethylacetat, syreamider såsom dimethylformamid, ketoner såsom acetone eller methylisobutylketon eller blandinger af disse opløsningsmidler. Fortrukne syrebindings-midler omfatter uorganiske og tertiære organiske baser, men til dette 5 formål kan der også anvendes et overskud af 1-benzhydrylpiperazin.

Reaktionen udføres ved en temperatur på mellem 20°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Når reaktionen er løbet til ende, isoleres produktet. Reaktionsblandingen kan fx hældes i vand, og produktet kan isoleres ved opløsningsmiddelekstraktion. Den organiske fase 10 vaskes halogenfri med vand, tørres og inddampes. Råproduktet kan renses ved fx krystallisation.

Om ønsket kan forbindelserne med den almene formel I omdannes til syreadditionssalte deraf ved kendte metoder. Syreadditionssaltene kan fremstilles ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer, fx hydro-15 gerihalogenider såsom saltsyre, brombrintesyre, etc., svovlsyre, phosphorsyrer, myresyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, glycol-syre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, mælkesyre, benzoesyre, kanelsyre, aspa-raginsyre, glutaminsyre, n-acetylasparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, 20 alkylsulfonsyrer såsom methansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom p-to-luensulfonsyre, etc.

I en foretrukken udførelsesform sættes den tilsvarende syre til en opløsning af en forbindelse med den almene formel I i et inert opløsningsmiddel, fx ethanol, og det dannede salt udfældes, fortrinsvis 25 med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel såsom dieth-ylether.

Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder. Ketonerne med formlen II eller VI kan fx syntetiseres ved Friedel-Crafts ketonsyntese (G.A. Olah, Friedel-Crafts and related 30 reactions III/l, Interscience Publishers, 1964, s. 1-63).

Forbindelserne med den almene formel III og VII kan fx fremstilles ud fra de tilsvarende arylhalogenider ved kendte metoder (M.S. Kharash et al., Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc., 1954, s.5-90), medens de alkalimetalorganiske forbindelser kan

DK 160495B

12 fremstilles ved de i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XIII/1, 1970, s. 134-159 og 389-405 beskrevne metoder.

Forbindelserne med formlen IV og VIII kan fx syntetiseres ud fra de tilsvarende propiophenoner ved omsætning med de tilsvarende Grignard-5 reagenser ved kendte metoder (jfr. fx H.S. Kharash et al., Grignard -reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc., 1954, s. 138-143).

\

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan anvendes i terapien i form af farmaceutiske 10 præparater, som formuleres som præparater, som egner sig til oral, rektal og/eller parenteral administration. Til oral administration fremstilles tabletter, dragéer eller kapsler. De orale formuleringer indeholder som bærer fx lactose eller stivelse, som excipiens eller granuleringshjælpestof fx gelatine, carboxymethylcellulosenatrium, 15 methylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller stivelsesgummi, som sprængmiddel fx kartoffelstivelse eller formaldehydcasein, etc. Formuleringerne kan også indeholde antiklæbestoffer og glittemidler såsom talkum, kolloidt siliciumdioxid, stearin, calcium- eller magne-siumstearat, etc.

20 Tabletter fremstilles fx ved vådgranulering og efterfølgende komprimering. En blanding af den aktive bestanddel og bæreren og eventuelt en del af sprængmidlet granuleres med en vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk opløsning af excipienseme i et hensigtsmæssigt apparatur, og granulatet tørres. Den resterende del af sprængmidlet, 25 glittemidlet, antiadhæsivet eller eventuelle andre tilsætningsstoffer tilsættes derefter til granuleme, og blandingen komprimeres til tabletter. Om ønsket fremstilles tabletterne med kærv, hvilket letter administrationen. Tabletterne kan også fremstilles ud fra en blanding af den aktive bestanddel og hensigtsmæssige tilsætningsstoffer ved 30 direkte komprimering.

Om ønsket kan tabletterne omdannes til dragéer under anvendelse af beskyttelsesstoffer, smagsstoffer og pigmenter, som er velkendte til fremstilling af farmaceutiske præparater, fx sukker, cellulosederivater (methyl- eller ethylcellulose, carboxymethylcellulosenatrium, 13

DK 16049SB

etc.), polyvinylpyrrolidon, calciumphosphat, calciumcarbonat, levnedsmiddelfarvestoffer, levnedsmiddelolielakker, aromastoffer, jer-noxidpigmenter, etc.).

Kapsler fremstilles ved at fylde en blanding af de aktive bestanddele 5 og tilsætningsstoffer i hensigtsmæssige kapsler.

Til rektal administration formuleres præparaterne som suppositorier, der udover den aktive bestanddel indeholder en bærermasse, som kaldes adeps pro suppository. Hensigtsmæssige bærere omfatter vegetabilske fedtstoffer, fx hærdede vegetabilske olier, triglycerider af fedt-10 syrer med 12-18 carbonatomer, fortrinsvis Witepsol®. Den aktive bestanddel fordeles homogent i den smeltede bærermasse, og suppositorierne fremstilles ved støbning.

Til parenteral administration fremstilles injicerbare præparater. Til fremstilling af en injicerbar opløsning opløses den aktive bestanddel 15 i destilleret vand og/eller forskellige organiske opløsningsmidler, fx glycolethere, eventuelt i nærværelse af opløsningshjælpestoffer, fx polyoxyethylensorbitanmonolaurat, -monooleat eller -monostearat (Tween® 20, Tween® 60, Tween® 80). De injicerbare opløsninger kan også indeholde forskellige tilsætningsstoffer, fx konserveringsmidler 20 såsom benzylalkohol, p-oxybenzoesyremethyl- eller -propylester, benzalkoniumchlorid eller phenylmercuriborat etc., antioxidanter såsom ascorbinsyre, tocopherol, natriumpyrosulfat og eventuelt com-plexeringsmidler til binding af metalliske sporstoffer såsom ethylen-diamintetraacetat, puffere til indstilling af pH-værdien og eventuelt 25 lokal anæstetiserende midler såsom lidocain. De injicerbare opløsninger filtreres, fyldes på ampuller og steriliseres. Den daglige dosis, som afhænger af patientens tilstand, varierer mellem 1,0 og 200,0 mg/kg, fortrinsvis mellem 2,0 og 40,0 mg/kg, som fortrinsvis administreres i flere mindre dosisenheder.

30 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

EKSEMPEL 1 14

DK 160495 B

a-Ethyl-α- (2-methoxyphenyl) -4- [3-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)pro-poxy ] benzylalkohol

Til et Grignard-reagens, der fremstilles ud fra 1,26 g magnesium-5 spåner og 9,3 g 2-bromanisol i 29 ml tørt tetrahydrofuran, sættes dråbevis under omrøring og let tilbagesvaling en opløsning af 11,1 g 4-[3-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)propoxy]propiophenon i 40 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges let i yderligere 60 minutter. Efter afkøling sønderdeles reaktionsblandingen med en 10%'s 10 vandig ammoniumchloridopløsning, tetrahydrofuran afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med ether. De etheriske faser samles, vaskes til neutral med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdestilleres under reduceret tryk. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-heptan og ethanol fås 15 9,1 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 99-101°C.

Analyse:

Beregnet for C3gH42N2°3: C 78,51 H 7,69 N 5,09 Fundet: C 78,63 H 7,80 N 4,93.

Til en opløsning af ovennævnte base i tørt ethanol sættes en etha-20 nolisk opløsning af to ækvivalenter maleinsyre, og blandingen fortyndes med tørt ether. Bis-hydrogenmaleatkrystallerne frafiltreres og tørres, smeltepunkt 143-145°C.

EKSEMPEL 2 5,2 g a-ethyl-a-(4-hydroxyphenyl)-2-methoxybenzylalkohol, 6,6 g 3-(4-25 benzhydrylplperazin-l-yl)propylchlorid, 4,2 g tørt kaliumcarbonat og 0,25 ml af en 40%'s vandig tetrabutylammoniumhydroxidopløsning koges i 52 ml methylisobutylketon i 5 timer under omrøring, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og der ekstraheres med benzen. Benzenfaserne samles, 30 rystes med en 5%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og vaskes neutral med vand. Efter tørring over vandfrit calciumcarbonat afdestilleres

DK 160495 B

15 benzen i vakuum, og remanensen krystalliseres af en blanding af hexan og ethanol, hvorved fås 8,9 g af et produkt, som har de samme fysiske egenskaber som det i eksempel 1 beskrevne produkt.

EKSEMPEL 3 5 6,7 g a-ethyl-ct-[4-(3-chlorpropoxy)phenyl]-2-methoxybenzylalkohol, 4,2 g vandfrit kaliumcarbonat, 5,0 g benzhydrylpiperazin og 0,17 g kaliumiodid i 70 ml acetone koges under omrøring i 12 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i ether. Den etheriske opløsning 10 vaskes til neutral med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Ved krystallisation af remanensen af en blanding af n-hexan og ethanol fås 6,9 g af et produkt, der har de samme fysiske egenskaber som det i eksempel 1 beskrevne produkt.

Til en opløsning af ovennævnte base i tørt ethanol sættes en etha-15 nolisk opløsning af to ækvivalenter citronsyre, og opløsningen inddampes under reduceret tryk. Remanensen krystalliseres af tør ether. Smeltepunktet for bis-dihydrogencitrat er 53eC.

EKSEMPEL 4

Til 100 ml af en 0,4M opløsning af 4-[3-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-20 propoxyjphenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran sættes dråbevis ved 20eC en opløsning af 6,5 g 2-methoxypropiophenon i 30 ml tørt tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen koges i yderligere 2 timer. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i en mættet vandig ammoniumch-loridopløsning, og den organiske fase skilles fra. Den vandige fase 25 ekstraheres med benzen. Opløsningsmiddelfaserne samles, vaskes med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen tritureres med n-hexan, og det faste produkt frafiltreres og omkrystalliseres af en blanding af n-heptan og ethanol. Herved fås 30 9,3 g af et produkt, som har de samme fysiske egenskaber som det i eksempel 1 beskrevne produkt.

DK 160495 B

16

Bis-hydrogenfumaratet, som fremstilles ud fra ovenstående base analogt med eksempel 1, smelter ved 161-163'C.

EKSEMPEL 5

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fx omdannes til nedenstående 5 farmaceutiske præparater.

Tabletter

Sammensætning af en enkelt tablet:

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 184,0 mg 10 Kartoffelstivelse 80,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat ' 2,0 mg

Ultraamylopectin 12,0 mg 15 Aerosil® (kolloidt Si02> 2,0 mg.

Ud fra ovenstående bestanddele fremstilles tabletter på 400 mg ved vådgranulering og efterfølgende komprimering.

Aktiv bestanddel: a-ethyl-α-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(4-benzhydryl-piperazin-1-yl)propoxy]benzylalkohol.

20 Dragéer

De ovenfor beskrevne tabletter overtrækkes med et overtræk, som fremstilles ud fra sukker og talkum på kendt måde. Dragéerne poleres med en blanding af bivoks og camaubavoks. Vægten af én dragée er 500,0 mg.

DK 160495 B

17

Suppositorier:

Sammensætning af et suppositorier

Aktiv bestanddel 100,0 mg

Lactose 200,0 mg 5 Grundmateriale (fx Witepsol® H) 1700,0 mg

Grundmaterialet smeltes og afkøles derefter til 35°C. Den aktive bestanddel blandes grundigt med lactosen, og blandingen homogeniseres i grundmaterialet i en homogenisator.

Den vundne masse fyldes i kolde forme.

10 Et suppositorie vejer 2000 mg.

Aktiv bestanddel: ar-ethyl-o-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(4-benzhydrylpi-peraz in-1-y1)propoxy]benzylalkohol.

Kapsler

Sammensætning af en kapsel: 15 Aktiv bestanddel 50,0 mg

Lactose 100,0 mg

Talkum 2,0 mg

Kartoffelstivelse 30,0 mg

Cellulose (mikrokrystallinsk) 8,0 mg 20 Den aktive bestanddel blandes grundigt med tilsætningsstofferne, blandingen lades passere gennem en 0,32 mm's sigte og fyldes i hårde gelatinekapsler nr. 4.

Aktiv bestanddel; a-ethyl-a-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(4-benzhydryl-piperazin-l-yl)propoxy]benzylalkohol.

Claims

1. Benzhydrylpiperazinderivater med den almene formel I qch3 /—\ /{ η A-\ ?Hy-v°'lCHiVM NKHW/ OK3 wu· C2.H5 V \ 5 hvor n er 2 eller 3, eller syreadditionssalte deraf.

2. a-Ethyl-α-(2-methoxyphenyl)-4-[3-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)pro-poxy]benzylalkohol eller -salte deraf.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af benzhydrylpiperazinderivater med den almene formel I oh , /O (Λ.Ι/Λ \—/ \ . '-'ύτ \Q 15 hvor n er 2 eller 3, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at DK 160495 B a) en propiophenon med den almene formel II r\ 0 / \ /W 1 f/ V/0“(CH2)p NI N-CH ii O w r> 5 hvor n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en organometallisk forbindelse med den almene formel III och5 Q-N 10 hvor M betegner et alkalimetal, fortrinsvis lithium, natrium eller kalium, eller en MgX-gruppe, hvor X betegner halogen, eller b) en forbindelse med formlen IV |CHi OH fortrinsvis i form af et alkalimetal- eller kvaternært ammoniumpheno-lat deraf, omsættes med en amin med den almene formel V DK 160495 B / \ /O X—(0Hz)—N N—CH v w Ό hvor n har den ovenfor anførte betydning, og 5 X betegner halogen, alkylsulfonyloxy eller arylsulfonyloxy, eller et salt deraf, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindings-middel, eller c) en propiophenon med formlen VI i u— omsættes med en Grignard-forbindelse med den almene formel VII n O 15 hvor n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, eller d) en forbindelse med den almene formel VIII DK 160495 B OCH3 (^rfy-,ChAX .... QH- L 3 hvor n har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, 5 omsættes med 1-benzhydrylpiperazin, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindingsmiddel, og et hvilket som helst af de ved fremgangsmådevariant a)-d) vundne produkter om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf.

4. Farmaceutisk præparat, 10 kendetegnet ved, at det indeholder et benzhydrylpipera-zinderivat med den almene formel I ifølge krav 1, hvor n har den i krav 1 anførte betydning, eller et farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel blandes med en farmaceutisk acceptabel bærer og/eller hjælpestof.