NO862494L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser.Info
- Publication number
- NO862494L NO862494L NO862494A NO862494A NO862494L NO 862494 L NO862494 L NO 862494L NO 862494 A NO862494 A NO 862494A NO 862494 A NO862494 A NO 862494A NO 862494 L NO862494 L NO 862494L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- denotes
- formula
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N sparteine Chemical class C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N alpha-isosparteine Natural products C1N2CCCCC2C2CN3CCCCC3C1C2 SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N (-)-Spartein Natural products C1N2CCCC[C@@H]2[C@H]2CN3CCCC[C@@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMRRZJFAXMRKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrC1=CC=CC(C2OCCCO2)=C1 JEMRRZJFAXMRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008564 C01BA04 - Sparteine Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000007853 Sarothamnus scoparius Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye aromatiske forbindelser av sparteinrekken, så vel som deres anvendelse, og en fremgangsmåte for fremstilling av disse. Oppfinnelsen omfatter enn videre legemidler inneholdende slike forbindelser, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av slike legemidler.
Spartein, som er et alkaloid som kan utvinnes fra
gyvel, utviser hjerteaktive egenskaper, i særdeleshet innvirkning på hjerterytmen, og er tidligere inngående beskrevet.
En aktivitetsøkning mht. forlengelsen av refraktær-
tiden kan oppnås med sparteiner som i 17-stilling er substituert med alkyl, dvs. forbindelser som utviser følgende struktur:
Slike forbindelser er kjent fra DE-OS 23 60 475. Enn videre er et dimert spartein med antiarytmisk virkning, 17,17'-bisspartein, kjent fra EP-Al-0 046 565.
Forbindelsene ifølge den kjente teknikk utviser gode egenskaper ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser, men mht. deres virkningsprofil kan den ytterligere forbedres.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye sparteinderivater med endret virkningsprofil.
Denne oppgave løses ved tilveiebringelsen av de forbindelser som er angitt i patentkravene.
Oppfinnelsen omfatter nye aromatiske forbindelser av generell formel (I)
hvori
S betegner 17-sparteinresten
n er 0 eller 1, og
A betegner
al) 2-furyl, 2-thienyl, 2-(N-alkyl)-pyrryl for n = 0, eller a2) 3-furyl, 3-thienyl for n = 1, eller
b) pyridyl, eller
c) substituert fenyl av formel (II)
hvori, uavhengig av hverandre, én eller to av restene R]_ til
R3betegner hydrogen, og én eller flere av restene R^til R3uavhengig av hverandre betegner
Cl) alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl
C2) alkoxy, fortrinnsvis lavere alkoxy
C3) fluor
C4) klor
C5) brom
C6) trifluormethyl
C7) to naborester betegner sammen alkylendioxy
C9) hydroxy
CIO) -CO-R4,
hvorved R4betegner hydrogen, alkoxy, hydroxy eller eventuelt substituert, fortrinnsvis alkylsubstituert, amino, så vel som deres farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter.
Såfremt A betegner pyridyl, skal derunder forstås 2-, 3- eller 4-pyridyl, fortrinnsvis 2- eller 4-pyridyl.
Som alkyl kommer lineært eller forgrenet alkyl i be-traktning. Som lavere alkyl skal forstås alkyl med opptil 4 C-atomer. Foretrukne alkylrester er dermed som forgrenete rester isopropyl-, sek.butyl (2-methylpropyl) -rester, og som lineære alkylrester methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-rester.
Blant alkoxyrester skal fortrinnsvis forstås lavere alkoxy slik som methoxy, ethoxy, propoxy.
Alkylendioxy betegner i særdeleshet grupperingen
-0-(CH2)q-0-, hvori q = 1 til 2.
Ifølge en variant av oppfinnelsen betegner ingen av restene R^til R3hydrogen. De tilsvarende forbindelser betegnes i det etterfølgende som trisubstituerte. Et eksempel på slike forbindelser er for n = 1 substitusjonen 3,4,5-trimethoxy.
En annen variant av oppfinnelsen gjelder hvor en av restene R^til R3betegner hydrogen. Slike forbindelser betegnes som disubstituerte. Eksempler på slike forbindelser er for n = 1 substitusjonen 2,4-dimethyl, 2,3-dimethoxy, 2,4-diklor, 2,6-diklor, 3,5-diklor, 2-fluor-3-methyl, 2,6-difluor, 2-fluor-6-klor, 3-methoxy-4-formyl.
Et særlig tilfelle av disubstitusjon er at to naborester R^til R3sammen danner en alkylendioxygruppe. Eksempler på slike forbindelser er for n = 1 substituentene 3,4-methylendioxy og 3,4-ethylendioxy.
I en rekke av forbindelser utviser to av restene R^til R3betydningen hydrogen. De tilsvarende forbindelser betegnes i det etterfølgende som monosubstituerte. Substi-tuenten kan derved stå i orto-, meta- eller parastilling for binding med sparteinresten. For n = 0 i formel (I) skal særlig nevnes monosubstituerte forbindelser av formel (Vm)
hvori R har følgende betydning: 3-methyl, 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 4-hydroxy, 2-trifluormethyl, 3-trifluormethyl, 4-trifluormethyl, 3-fluor, 4-fluor, 3-klor, 4-klor, 4-brom, 3-formyl.
For n = 1 i formel (I) skal særlig nevnes monosubstituerte forbindelser av formel (Vim) hvori R har følgende betydning: 2-methyl, 3-methyl, 4-methyl, 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 3-hydroxy, 2-fluor, 3-fluor, 4-fluor, 2-klor, 3-klor, 4-klor, 2-brom, 3-brom, 4-brom, 3-trifluormethyl, 4-formyl, 4-(N,N-diisopropyl)-amino-carbonyl.
Særlig foretrukne er slike av formel (I), hvori n betegner 1.
Oppfinnelsen angår også legemidler som minst inneholder én av de ovenfor angitte forbindelser av formel (I) eller deres farmakologisk akseptable addisjonssalter.
Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter egner seg eksempelvis vannløselige og vannuløselige salter av uorganiske eller organiske syrer slik som f.eks. hydro-klorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat, perklorat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, propionat, butyrat, salicylat, sulfosalicylat, maleinat, laurat, fumarat, succinat, oxalat, tartrat, stearat, tosylat, (p-toluolsulfonat), 2-hydroxy-3-nafthoat, 3-hydroxy-2-nafthoat, mesylat (methansulfonat), nafthalinsulfonat.
Oppfinnelsen angår enn videre legemidler som inneholder som virkestoff minst én forbindelse av generell formel (I), hvori A i tillegg betegner usubstituert fenyl, eller deres farmakologisk akseptable addisjonssalter.
De sistnevnte forbindelser er i og for seg allerede kjent (Rink, Grabowski, Archiv d. Pharmazie, 289, 1956, s. 702). Deres farmakologiske egenskaper er imidlertid over-hodet ikke beskrevet. Deres anvendelse ved terapeutisk behandling er således ny. Likeledes er også legemidler nye som inneholder disse i og for seg kjente forbindelser.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av legemidler som inneholder minst én forbindelse av formel (I) eller forbindelser av formel (I), hvori A i tillegg betegner usubstituert fenyl, eller deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Disse metoder består i at de angitte forbindelser blandes med inerte, farmakologisk egnede bærerstoffer og overføres på i og for seg kjent måte til galeniske tilberedelser. Slike tilberedelser kan eksempelvis være tabletter, drasjéer, kapsler, pulvere, granulater, vandige og oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, siruper eller løsninger for oral administrering, stikkpiller for rektal administrering eller sterile injiserbare suspensjoner, eller løsninger for parenteral administrering.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I).
I en variant i) omsettes derved 17-hydroxyspartein-eller 17-dehydrosparteinsalt, i særdeleshet perkloratet, med en Grignard-forbindelse av formel (III)
hvori n er 0 eller 1, A har de under al), a2), b), cl) til c8) angitte betydninger og hal betegner halogen, i særdeleshet brom eller klor, til de tilsvarende substituerte forbindelser av formel (I). I en variant ii) omsettes 17-dehydrosparteinsalt, i særdeleshet perkloratet, med en metallorganisk forbindelse av formel (IV) hvorved n = 0 eller 1, og A har de under al), b), cl) til c8) angitte betydninger, til de tilsvarende substituerte forbindelser av formel (I). Fremstilling av forbindelsene (III) hhv. (IV) er i og for seg kjent og skjer ved omsetning av forbindelser av formel (VII)
med magnesium, lithium hhv. med alkyllithium, fortrinnsvis n-butyllithium. Hal betegner derved halogen, i særdeleshet brom eller klor.
Forbindelsene av formel (IV), hvor n = 1, kan også fremstilles fra forbindelser av formel (VIII)
ved at den aktiverte methylgruppe som står på aromatene deprotoniseres med sterke baser slik som med alkyllithium, fortrinnsvis n-butyllithium eller lithiumamider, fortrinnsvis lithiumdiisopropylamid. Aktiverte methylgrupper er eksempelvis i forbindelsene av formel (VIII), inneholdende A = 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-(4,4,dimethyl-^<2->oxazolino)-fenyl eller i 2- hhv. 4-stilling med -CO-R4substituert fenyl, hvorved R4betegner substituert amino. Forbindelsene av formel (IV), hvori n = 0, kan også erholdes ved direkte deprotonisering av kjernestående, aktiverte hydrogenatomer av forbindelsene (IX)
ved hjelp av lithiumalkyl. Kjernestående, aktiverte hydrogenatomer står eksempelvis på fenylresten i nabostilling til en alkoxy-, fortrinnsvis methoxygruppe eller også i a-stilling av furyl- eller N-alkyl-pyrrylsystemet.
De fremstilte forbindelser av formel (I) kan erholdes som sådanne eller i form av deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Disse kan imidlertid også omsettes etter de etterfølgende varianter til andre forbindelser av formel (I): iii) forbindelser, hvori A betegner 2- eller 4-brom-fenyl eller c2), metalliseres med lithiumalkyl og omsettes videre på i og for seg kjent måte til forbindelser (I), hvori A = cl), c3) til c5), clO);
iv) forbindelser, hvori A betegner c2), omsettes på i og for seg kjent måte med HJ til forbindelser c9);
v) forbindelser, hvori A betegner c8), omsettes ved sur hydrolyse til de tilsvarende aldehyder.
Også de ifølge varianter iii) til v) dannede forbindelser kan også erholdes i form av deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
De metallorganiske reaksjoner utføres under uteluk-kelse av fuktighet (absolutte løsningsmidler) og luftoxygen (under inert gassatmosfære, f.eks. nitrogen, argon). Som inerte organiske løsningsmidler kommer i betrakt- ning ethere (slik som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan) eller hydrocarboner slik som f.eks. hexan, cyclohexan eller benzen, fortrinnsvis diethylether, tetrahydrofuran og hexan hhv. blandinger derav.
I variant i) fremstilles først, ut fra det tilsvarende halogenid (VII) og finfordelt magnesium under tilsvarende betingelser for Grignard-reaksjoner, Grignard-reagens (III)
(f.eks. K. Nutzel, Methoden zur Herstellung und Umwandlung magnesiumorganischer Verbindungen, in: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 13/2a, s. 53 ff).
For fremstilling av Grignard-reagenser kan, om nød-vendig, en katalysator anvendes, f.eks. jod eller 1,2-dibromethan. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom romtemperatur og løsningsmidlets eller løsningsmiddelblan-dingens koketemperatur.
Avhengig av de steriske og elektroniske egenskaper av halogenidet (VII) kan reaksjonstiden være mellom 30 min. og flere timer.
Alternativt kan ifølge variant ii) også en lithium-organisk reaksjon utføres for fremstilling av forbindelsene av formel (I). Fremstilling av lithiummellomproduktet skjer etter standardmetoder, (f.eks. H. Gilman, The Metalation Reaction With Organolithium Compounds, in: Organic Reactions, vol. 8, s. 258 ff eller H.R. Rodrigues, Heteroatom-Facilitated Lithiations, in: Organic Reactions, vol. 26, s. 1 ff), eksempelvis omsetning med metallisk lithium, lithium-alkylforbindelser slik som fortrinnsvis n-butyllithium eller lithiumamidler slik som fortrinnsvis lithiumdiisopropylamid.
Det er kjent at nitrogenholdige Lewis-baser øker re-aktivitetene av lithiumforbindelser, og om nødvendig anvendes derfor eksempelvis N,N,N',N'-tetramethylethylendiamin (TMEDA) eler 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO) som katalysator.
Reaksjons temperaturen ligger vanligvis mellom -r78°C og +40°C. Avhengig av de steriske og elektroniske egenskaper av halogenidet (VII) kan reaksjonstiden være mellom 30 min. og flere timer.
Det ifølge fremgangsmåtevariant iii) dannede lithium- fenylderivat, dannet ved omsetning av bromidet eller alkoxy-forbindelsen med lithiumalkyl, fortrinnsvis n-butyllithium, kan på i og for seg kjent måte omsettes til nye forbindelser (I) (f.eks. N.S. Narasimhan, R.S. Mali, Synthesis 1983, s. 957 ff); eksempelvis skal nevnes slike omsetninger med N,N-dimethylformamid og alkylhalogenider.
Etherspaltningen ifølge variant iv) skjer etter i og for seg vanlige metoder slik som behandling med hydrogenjodid, bortribromid, bortriklorid eller fosforpentaklorid, fortrinnsvis med hydrogenjodid.
Omsetningen kan utføres ved normalt trykk, eller også ved forhøyet trykk, fortrinnsvis ved normalt trykk.
Reaksjonstemperaturen kan variere alt etter fremgangs-måten innen et område fra *78°C til +200°C.
Den eventuelt nødvendige rensing av de erholdte forbindelser skjer på vanlig måte, f.eks. ved syre-baseseparering eller ved kromatografiske metoder.
Syreaddisjonssaltene erholdes ved i og for seg kjent omsetning av de basiske forbindelser (I) med syrer som danner farmakologisk akseptable salter.
Forbindelsene av formel (I) og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og utviser i særdeleshet oxygeninnsparende, frekvenspåvirkende og rytmepåvirkende virk-ninger på hjertet. De nye forbindelser utmerker seg ved en god aktivitet og høy forenlighet.
Således utviser de nye forbindelser allerede i lave doser en utpreget hjertefrekvenssenkning og en ytterligere antiarytmisk virkning. Enn videre er den uønskede negative innvirkning på hjertets kontraksjonsevne ytterst liten, dvs. at forbindelsene utviser et særlig gunstig forhold på hjertefrekvenssenkende hhv. en virkning som forlenger hjertets refraktærtid og negative inotrope bivirkninger, og utviser således en stor terapeutisk bredde.
Virkestoffets innvirkning på det myokardiale oxygen-forbruk ble undersøkt på narkotiserte rotter og ble beregnet ved hjelp av metoden ifølge Neill [Neill, W.Z., H.H. Levine, R.J. Wagman, R. Gorlin, Circulation Research, 12 (1963) 163]. De derved nødvendige kretsløpmålestørrelser, dvs. systolisk blodtrykk og hjertefrekvens, ble bestemt i for-søksanordningen ifølge Buschmann et al. [G. Buschmann, W. Schumacher, R. Budden og U.G. Kiihl, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 777 til 795]. Som det fremgår fra tabell A, reduserer virkestoffet dobbeltproduktet av hjertefrekvens og systolisk blodtrykk og fører dermed til en oxygeninnsparelse for hjertet.
Påvisning av antiarytmisk virkning av de nye forbindelser fant sted eksperimentelt ved bestemmelse av den funksjonelle ref raktærtid av venstre hjerteforkammer på albinoPirbright-hvite hunmarsvin med vekt 300 til 400 g ved hjelp av koplet elektrisk stimulering ifølge metoden av Govier [W.C. Govier, J. Pharmacol. Exp. Ther. 148, (1) (1965) 100 til 105]. Alle de hittil anvendte antiarytmiske midler av forskjellig kjemisk struktur utmerker seg ved en forlengelse av den funksjonelle refraktærtid. Enn videre gir metoden et begrep om forbindelsens innvirkning på kontraksjonskraften av hjertemuskelen. I tabell B er derfor som FRP 125 % angitt den konsentrasjon i umol/1 som 18 min. etter administrering av forbindelsen fører til en forlengelse av den funksjonelle refraktærtid til 125 %, hhv. som F 75 % den tilsvarende konsentrasjon som bevirker en nedsettelse av kontraksjonskraften til 75 % av utgangsverdien angitt.
Den direkte innvirkning av den aktive forbindelse på hjertefrekvensen (FRQ) ble prøvet på spontant slagangrepne, isolerte høyre forkamre av albino Pirbright-hvite hunmarsvin med vekt på 300 til 400 g. I tabell B er som FRQ 75 % angitt den konsentrasjon i umol/1 som 20 min. etter administrering av forbindelsen førte til en reduksjon av frekvensen til 75 % av utgangsverdien.
Enn videre er angitt kvotienten F 75 %/FRQ 75 % fra den kontraksjonskraftnedsettende og hjertefrekvenssenkende dose. Denne kvotient gir opplysning om forbindelsens terapeutiske bredde mht. den hjertefrekvenssenkende virkning.
Fra tabell B fremgår det at de nye forbindelser praktisk talt ikke utviser noen uønsket negativ inotrop effekt, men har allerede i meget lav konsentrasjon en hjrte-frekvenssenkende og en antiarytmisk aktivitet.
Tabell B angir også resultatet med den litteratur-kjente forbindelse, oversur pentylspartein-L(+)-tartrat (EP-A-0025069). Sammenlikningen viser tydelig den overraskende terapeutiske bredde mht. den hjertefrekvenssenkende virkning av de nye forbindelser i forhold til den kjente forbindelse.
Den overlegne virkning av de nye forbindelser er således kjennetegnet ved en kombinasjon av oxygeninnsparende, rytme- og frekvenspåvirkende effekt på hjerter.
Denne virkningsprofil muliggjør anvendelse ved ischemiske hjertesykdommer, f.eks. angina pectoris og myo-kardinfarkt, så vel som ved livstruende arytmier.
De anvendbare doser varierer selvsagt alt etter arten av den anvendte forbindelse, administreringsmetode og den tilstand som skal behandles. Generelt erholdes imidlertid tilfredsstillende resultater ved dyreforsøk med doser på 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av formel (I).
Strukturen av de nye forbindelser ble bekreftet ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved analyse av NMR-, masse-, IR- og/eller UV-spektrene.
17-hydroxyspartein ble erholdt ifølge DE-OS 28 25 117 fra spartein.
17-dehydrosparteinperklorat ble fremstilt ifølge M. Rink og K. Grabowski, Are. Pharm., 289 (1956) 695 fra 17-hydroxyspartein .
I eksemplene og tabellene er følgende forkortelser anvendt: LSM = løsningsmiddel, THF = tetrahydrofuran, Et = diethylether, T = temperatur (°C), Kat = katalysator, P = 17-dehydrosparteinperklorat, H = 17-hydroxyspartein, DBE = 1,2-dibromethan, WS = vinsyresalt, HFu = fumarsyresalt.
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelse ( III) hhv. ( IV)
la) Fremstilling av forbindelser (III)
0,1 mol magnesiumspon ble anbrakt i 50 ml løsningsmid-del (absolutt). Katalysator ble eventuelt tilsatt. Etter dråpevis tilsetning av 0,1 mol (VII) i 50 ml løsningsmiddel ble blandingen holdt ved tilbakeløpsbetingelser til oppløs-ning av magnesium.
Reaksjonsblandingen ble som sådan anvendt for omsetningen i eksempel 2.
lb) Fremstilling av forbindelser (IV)
4,4 mmol n-butyllithium (som 15 %-ig løsning i hexan) ble oppløst i 30 ml løsningsmiddel (absolutt) ved +78°C. Etter langsom dråpevis tilsetning av 4,5 mmol (VII) i 30 ml løsningsmiddel ble blandingen ytterligere omrørt i 30 min. ved -5-78°C. Denne blanding ble anvendt for omsetningen i eksempel 3.
lc) Fremstilling av forbindelser (IV)
Til en løsning av 0,1 mol lithiumdiisopropylamid - fremstilt in situ fra diisopropylamin og n-butyllithium - i 100 ml løsningsmiddel (absolutt) ble ved samme temperatur 0,1 mol (VIII) dråpevis tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml løsningsmiddel, og den resulterende blandingen ble anvendt for omsetningen i eksempel 3.
Id) Fremstilling av (IV)
Til 0,1 mol (IX) i 50 ml løsningsmiddel ble, eventuelt i nærvær av ca. ekvimolar mengde katalysator, under avkjøl-ing (Tl) 62,5 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllithium i hexan dråpevis tilsatt. For fullførelse av deprotoniser-ingen ble blandingen ytterligere omrørt ved forhøyet temperatur (T2). Den resulterende blandingen ble anvendt for omsetningen i eksempel 3, hvorved denne på forhånd ble inn-stilt på temperatur T3.
Angivelse av de spesielle reaksjonsbetingelser finnes
i tabell la) til ld).
Eksempel 2
Fremstilling av ( I) ifølge variant i)
Til den ifølge eksempel la) erholdte blanding ble tilsatt 0,05 mol 17-hydroxyspartein hhv. 17-dehydrosparteinperklorat i 100 ml løsningsmiddel, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling til fullstendig omsetning. Etter forsiktig surgjøring, med fortynnet saltsyre og etter-følgende syre-baseseparering og kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd hhv. kieselgel med ether/hexanblanding som elueringsmiddel, ble forbindelsen (I) isolert. I en variant ble denne omsatt til dens syreaddisjonssalt. Spesielle reaksjonsbetingelser og erholdte produkter er angitt i tabell 2.
Eksempel 3
Fremstilling av ( I) ifølge variant ii)
Til den ifølge eksempel lb) hhv. lc) hhv. ld) erholdte blanding ble tilsatt den ekvimolare mengde av fast 17-dehydrosparteinperklorat, og blandingen ble under langsom opp-varming til romtemperatur ytterligere omrørt til fullstendig omsetning.
Etter tilsetning av fortynnet syre eller isvann ble reaksjonsproduktet opparbeidet som beskrevet i eksempel 2. Angivelse av spesielle reaksjonsbetingelser og erholdte produkter finnes i tabell 3.
Eksempel 4
Fremstilling av ( I) ifølge variant iii)
0,013 mol edukt ble løst i løsningsmiddel (absolutt), hvorved eventuell katalysator ble tilsatt. Under avkjøling ble dråpevis tilsatt 0,02 mol n-butyllithium (som 15 %-ig løsning i hexan), og etter omrøring ved romtemperatur i 1-6 timer ble 0,04 mol N,N-dimethylformamid i 20 ml løsningsmid-del tilsatt. Etter endt omsetning ble reaksjonsblandingen tilsatt vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 2. De spesielle reaksjonsbetingelser og erholdte produkter er
angitt i tabell 4.
Eksempel 5
Fremstilling av ( I) ifølge variant iv)
Til 0,017 mol edukt i 14 ml eddiksyreanhydrid ble langsomt dråpevis tilsatt 30 ml 57 %-ig hydrogenjodid. Blandingen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt over i isvann og opparbeidet som angitt i eksempel 2. Reaksjonsbetingelser og de erholdte produkter er angitt i tabell 5.
Eksempel 6
Fremstilling av ( I) ifølge variant v)
0,02 mol magnesium ble anbrakt i 50 ml absolutt THF. Etter aktivering med 0,2 ml 1,2-dibromethan ble det dråpevis tilsatt 0,02 mol 2-(3-bromfenyl)-1,3-dioxan i 10 ml absolutt THF. Etter at blandingen var oppvarmet til tilbakeløps-koking i en time, ble den fortynnet med 100 ml absolutt THF og ble tilsatt 0,01 mol 17-dehydrosparteinperklorat og ble på nytt oppvarmet til fullstendig omsetning.
For frigivelse av aldehydet ble blandingen tilsatt fortynnet saltsyre og ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Etter syre-baseseparering, og etterfølgende filtrering over leirjord med ether/hexan (1:1) som elueringsmiddel, kan formylderivatet isoleres som olje. Ved omsetning med 3 ekvi-valenter vinsyre erholdes et krystallinsk tartrat (smelte-punkt: 126 til 130°C).
De etterfølgende eksempler 7 til 9 beskriver farma-søytiske tilberedelser inneholdende de nye virkestoffer, så vel som fremstilling av slike farmasøytiske tilberedelser.
Eksempel 7
Fremstillingsmetode:
Virkestoffet ble blandet med maisstivelse og finpul-verisert lactose i en blander. Den dannede blanding ble gjennomfuktet med en 20 %-ig løsning av polyvinylpyrrolidon (kollidon 25) i isopropanol. Om nødvendig ble ytterligere isopropanol tilsatt. Det fuktige granulat ble ført gjennom en 2 mm sikt, ble tørket ved 40°C på gitteret og ble deretter ført igjennom en 1 mm sikt. Etter blanding av granu-latet med magnesiumstearat og hydrogenert risinusolje ble tabletter på 113 mg presset, slik at hver tablett inneholdt 20 mg virkestoff.
Eksempel 8
Kapsler
Fremstillingsmetode:
Virkestoffet ble blandet med maisstivelse og finpul-verisert lactose i en blander. Den dannede blanding ble gjennomfuktet med en 20 %-ig løsning av polyvinylpyrrolidon (kollidon 25) i isopropanol. Om nødvendig ble ytterligere isopropanol tilsatt. Det fuktige granulat ble ført gjennom en 1,6 mm sikt, ble tørket ved 40°C på gitteret og ble deretter ført igjennom en 1 mm sikt. Etter blanding av granu- latet med magnesiumstearat og kieselsyreaerogel (aerosil 200) ble 90 mg fylt over i harde gelatinkapsler av størrelse nr. 4 ved hjelp av en automatisk kapselmaskin, slik at hver kapsel inneholdt 20 mg virkestoff.
Eksempel 9
Ampuller
Fremstillingsmetode:
Natriumklorid ble oppløst i vann for injeksjon, virkestoffet ble tilsatt og ble oppløst under omrøring. Løs-ningen ble etterfylt med tilstrekkelig vann for injeksjon til det sluttelige volum. Løsningen ble ført gjennom et membranfilter på 0,25 y.. 2,15 ml ble fylt over i brune glassampuller som ble igjensmeltet. Disse ble dampsterili-sert ved 121°C i 30 min. 2 ml injeksjonsløsning inneholdt 5 mg virkestoff.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye aromatiske forbindelser av generell formel (I)
hvori
S betegner 17-sparteinresten
n er 0 eller 1, og
A betegner
al) 2-furyl, 2-thienyl, 2-(N-alkyl)-pyrryl for n = 0, eller a2) 3-furyl, 3-thienyl for n = 1, eller
b) pyridyl, eller
c) substituert fenyl av formel (II)
hvori, uavhengig av hverandre, én eller to av restene R^ til R3 betegner hydrogen, og én eller flere av restene R^ til R3 uavhengig av hverandre betegner
Cl) alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl,
C2) alkoxy, fortrinnsvis lavere alkoxy,
C3) fluor,
C4) klor,
C5) brom,
C6) trifluormethyl,
C7) to naborester betegner sammen alkylendioxy,
C9) hydroxy
CIO) -CO-R4 ,
hvorved R4 betegner hydrogen, alkoxy, hydroxy eller eventuelt substituert, fortrinnsvis alkylsubstituert, amino, så vel som deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, karakterisert ved ati) 17-hydroxyspartein- eller 17-dehydrosparteinsalt omsettes med en Grignard-forbindelse av formel (III)
ellerii) 17-dehydrosparteinsalt omsettes med en metallorganisk forbindelse av formel (IV)
hvori n er 0 eller 1, og A har de under a), b), cl) til c8) angitte betydninger, og hal betegner halogen, og at de resulterende forbindelser enten som sådanne eller i form av deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter separeres eller ytterligere omsettes til andre forbindelser av formel (I):
iii) forbindelser, hvori A betegner 2- eller 4-brom-fenyl eller c2), metalliseres med lithiumalkyl og på i og for seg kjent måte videre omsettes til forbindelser (I), hvori A = cl), c3) til c5), clO),
iv) forbindelser, hvori A betegner c2), omsettes på i og for seg kjent måte med HJ til forbindelser c9),
v) forbindelser, hvori A betegner c8), omsettes ved sur hydrolyse til det tilsvarende aldehyd, at de erholdte forbindelser isoleres som sådanne eller i form av deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser, hvori to av restene Ri til R3 er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser, hvori en av restene R^ til R3 er hydrogen.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at n = 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at n = 1.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at A betegner methoxyfenyl, i særdeleshet 3-methoxyfenyl eller klorfenyl, i særdeleshet 2-klorfenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853522475 DE3522475A1 (de) | 1985-06-22 | 1985-06-22 | Neue aromatische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862494D0 NO862494D0 (no) | 1986-06-20 |
| NO862494L true NO862494L (no) | 1986-12-23 |
Family
ID=6273983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862494A NO862494L (no) | 1985-06-22 | 1986-06-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4755520A (no) |
| EP (1) | EP0206155B1 (no) |
| JP (1) | JPH0662621B2 (no) |
| AT (1) | ATE47391T1 (no) |
| AU (1) | AU5891586A (no) |
| DD (1) | DD263059A5 (no) |
| DE (2) | DE3522475A1 (no) |
| DK (1) | DK290086A (no) |
| ES (1) | ES8802425A1 (no) |
| FI (1) | FI862570A (no) |
| GR (1) | GR861599B (no) |
| HU (2) | HU194236B (no) |
| NO (1) | NO862494L (no) |
| NZ (1) | NZ216605A (no) |
| PT (1) | PT82800A (no) |
| SU (1) | SU1491340A3 (no) |
| ZA (1) | ZA864194B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4879299A (en) * | 1985-06-22 | 1989-11-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Treatment of heart conditions with spartein compounds |
| DE3643402A1 (de) * | 1986-12-19 | 1988-06-30 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 17-benzylspartein-derivate enthaltende positiv inotrop wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| US5912343A (en) * | 1996-12-31 | 1999-06-15 | Bridgestone Corporation | Tertiary amines containing side-chain organolithium structures and method for the preparation thereof |
| JP5038582B2 (ja) | 2001-07-16 | 2012-10-03 | ジェンザイム・コーポレーション | Ｕｄｐ−グルコース：ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼインヒビターの合成 |
| PL3133070T3 (pl) | 2009-11-27 | 2020-01-31 | Genzyme Corporation | Eliglustat (Genz 112638) jako inhibitor syntazy glukozyloceramidowej do zastosowania w sposobie leczenia choroby Fabry’ego lub choroby Gauchera, przy czym sposób obejmuje dostosowanie indywidualnej dawki terapeutycznej do metabolizmu P450 u pacjenta |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360475C3 (de) * | 1973-12-05 | 1980-11-20 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | arzneimittel zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen |
| EP0025069B1 (de) * | 1979-09-06 | 1982-06-16 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neues Pentylspartein-Salz, dieses enthaltendes Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung eines solchen Arzneimittels |
| DE3032219A1 (de) * | 1980-08-27 | 1982-04-15 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neues sparteinderivat, verfahren zu seiner herstellung, das derivat enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der arzneimittel |
-
1985
- 1985-06-22 DE DE19853522475 patent/DE3522475A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-04 SU SU864027569A patent/SU1491340A3/ru active
- 1986-06-05 ZA ZA864194A patent/ZA864194B/xx unknown
- 1986-06-12 EP EP86108054A patent/EP0206155B1/de not_active Expired
- 1986-06-12 AT AT86108054T patent/ATE47391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 DE DE8686108054T patent/DE3666432D1/de not_active Expired
- 1986-06-17 US US06/875,311 patent/US4755520A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-17 FI FI862570A patent/FI862570A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-18 HU HU862553A patent/HU194236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 HU HU874040A patent/HU195816B/hu unknown
- 1986-06-19 DD DD86291459A patent/DD263059A5/de unknown
- 1986-06-20 AU AU58915/86A patent/AU5891586A/en not_active Abandoned
- 1986-06-20 JP JP61143132A patent/JPH0662621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 ES ES556336A patent/ES8802425A1/es not_active Expired
- 1986-06-20 PT PT82800A patent/PT82800A/pt unknown
- 1986-06-20 GR GR861599A patent/GR861599B/el unknown
- 1986-06-20 NZ NZ216605A patent/NZ216605A/xx unknown
- 1986-06-20 DK DK290086A patent/DK290086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 NO NO862494A patent/NO862494L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5891586A (en) | 1986-12-24 |
| DK290086A (da) | 1986-12-23 |
| NO862494D0 (no) | 1986-06-20 |
| FI862570A0 (fi) | 1986-06-17 |
| HU195816B (en) | 1988-07-28 |
| ES556336A0 (es) | 1988-06-01 |
| DK290086D0 (da) | 1986-06-20 |
| HUT40800A (en) | 1987-02-27 |
| JPS62486A (ja) | 1987-01-06 |
| NZ216605A (en) | 1988-09-29 |
| SU1491340A3 (ru) | 1989-06-30 |
| EP0206155B1 (de) | 1989-10-18 |
| FI862570A (fi) | 1986-12-23 |
| DE3522475A1 (de) | 1987-01-02 |
| DD263059A5 (de) | 1988-12-21 |
| ATE47391T1 (de) | 1989-11-15 |
| GR861599B (en) | 1986-10-20 |
| PT82800A (en) | 1986-07-01 |
| EP0206155A1 (de) | 1986-12-30 |
| ES8802425A1 (es) | 1988-06-01 |
| ZA864194B (en) | 1987-02-25 |
| DE3666432D1 (en) | 1989-11-23 |
| JPH0662621B2 (ja) | 1994-08-17 |
| HU194236B (en) | 1988-01-28 |
| US4755520A (en) | 1988-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP592A (en) | Estrogen agonists/antagonists. | |
| TWI331034B (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and their use | |
| US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| NO340728B1 (no) | Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer | |
| JPH03181461A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| WO2003029199A9 (fr) | Derives de benzene et procede de preparation et d'utilisation associe | |
| TW200400816A (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
| US7582651B2 (en) | Pyrrolopyridine derivative and use thereof | |
| CN101370380A (zh) | 化合物 | |
| CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
| CA2059127A1 (en) | Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties | |
| TWI248434B (en) | Unsymmetrical cyclic diamine compound | |
| NO144455B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye piperidinderivater | |
| JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体 | |
| WO2004048383A1 (en) | Mixed lineage kinase modulators | |
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| Revelant et al. | Exploring S1 plasticity and probing S1′ subsite of mammalian aminopeptidase N/CD13 with highly potent and selective aminobenzosuberone inhibitors | |
| US6300499B1 (en) | α1-adrenergic receptor antagonists | |
| NO862494L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye aromatiske forbindelser. | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| US5607950A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4879299A (en) | Treatment of heart conditions with spartein compounds | |
| TW474918B (en) | Substituted oximes as neurokinin antagonists | |
| US3960872A (en) | 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds | |
| WO2008034579A1 (en) | 2-heterocyclyl-5-phenoxymethylpyridine derivatives as anticancer agents |