JPS62486A - 新規芳香族化合物、その製造法及び該化合物を含有する心臓脈管薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、スパルティン系の新規芳香族化合物、その製
造法及びこれを含有する心そう血管の薬剤に関する。

従来の技術 スパルテイン、えにしだから得られるアルカロイげに関
しては、心そうに有効な性質、殊に心そうのリズムに対
する影響が既に詳細に記載されている。不応時間の延長
に関する作用の増大は、１７−位でアルキル置換のスパ
ルテイン、つまり次の構造を有する化合物によって得る
ことができた： か〜る化合物は、ドイツ公開特許 第２３６０４７５号明細書から公知である。更にヨーロ
ッパ特肝公開公報第００４６５６５号からは、抗不整脈
作用を有する二量体スパルティン、１７．１７’−ビス
スパルティンが公知である。

公知技術による化合物は、心ぞ５のリズムの違和を治療
する場合には作用の外観に関しては良好な作用を示すが
、なお改良する余地がある。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、改良された作用を有するスパルテイン
誘尋体を得ることである。

問題点を解決するための手段 この目的は、特許請求の範囲に記載の化合物の提供によ
って解決される。

本発明は、一般式（■）： ５（ＣＨＪ−ピリル又は（ａ２）ｎ＝Ａ　　　　　　　
（Ｉ）〔式中日は１７−スパルティン基を表わし、ｎは
０又は１であり、Ａは（ａｌ）　　−ピリル又は（ａ２
）ｎ＝０Ｋ対しては２−フリル、２−チェニル、２−（
Ｎ−フルキル）　−ヒＩＪル又ハ（Ｃ２）−ピリル又は
（ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、６−チェニル又
は（ｂ）ピリジル又は （Ｃ）式（ＩＩ）　： の置換されているフェニルを表わし、この式（Ｉ）では
基Ｒ１〜Ｒ３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ１〜Ｒ
３の１個又は数個は （ｃｌ）アルギル （Ｃ２）アルコキシ （Ｃ３）弗素 （Ｃ４）塩素 （Ｃ５）臭素 （Ｃ６）トリフルオルメチル （Ｃ７）　　２個の隣接基は一緒になってアルキレンジ
オキシ （（！８）　　−０Ｈ−０−（ＯＨ２）−０（Ｃ９）ヒ
ドロキシ （ｃＩＱ）　−００−１４ テアリ、Ｒ４は水素、アルコキシ、ヒドロキシ又は場合
により置換されている、好ましくはアルキル置換のアミ
ンである］の新規芳香族化合物並びに薬理学上使用する
ことのできるその酸付加塩を包含する。

Ａがピリジルを表わす場合には、２−１３−又は４−ピ
リジル、好ましくは２−又は４−ピリジルである。

アルキルとしては、本発明によれば分枝状並びに非分校
状のアルキルが該轟する。低級アルキルとしては、Ｃ原
子４個までを有するアルキルである。それ故好ましいア
ルキル基は、分枝状基としてはイソプロピル−１θｅｃ
−ジチル−、（２−メチルプロピル）−基であり、非分
枝状アルキルとしては、メチル−、エチル−１ｆｌ−プ
ロピル−１−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチル基である。

アルコキシ基とは、好ましくは低級アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシである。

アルキレンジオキシは、殊に基ニ ー０−（ＯＨ２）ｑ−０−Ｃｑ　＝　１〜２〕である。

本発明の別法に相応して、基Ｒ１〜Ｒ３は水素を表わさ
ない。相応する化合物は、次にトリ置換とみなす。か−
る化合物の例は、−ピリル又は（ａ２）ｎ＝１に対して
は置換３，４．５−トリメトキシである。

本発明の他の別法によって、基Ｒ】〜Ｒ３の１個は水素
であることが考慮される。かへる化合物はジ置換とみな
す。か瓦る化合物の例は、ｎ＝＝＋＋　１に対しては置
換２，４−ジメチル、２゜６−ジメトキシ、２，４−ジ
クロル、２，６−ジクロル、６，５−ジクロル、２−フ
ルオル−３−メチル、２，６−クロルオル、２−フルオ
ル−６−クロル、３−メトキシ−４−ホルミルである。

ジ置換の特別の場合は、基Ｒ１〜Ｒ３の２個の隣接した
基が一緒になってアルキレンジオキシ基を形成すること
である。か〜る化合物の例は、−ピリル又は（ａ２）ｎ
＝１に対しては置換６，４−メチレンジオキシ及び３，
４−エチレンジオキシでアル。

多くの化合物では、基Ｒ】〜Ｒ３の２個は水素である。

相応する化合物は、次にモノ置換とみなす。この場合置
換弁は、スパルティン基との結合に対してオルト−、メ
タ−又はパラ位に存在する。

式（Ｉ）のｎ＝Ｑに対しては、次式（Ｖｍ）のモノ置換
化合物が挙げられる： Ｆ式中Ｒは３−メチル、２−メトキシ、３−メトキシ、
４−メトキシ、４−ヒドロキシ、２−トリフルオルメチ
ル、３−トリフルオルメチル、４−）クロルオルメチル
、３−フルオル、４−フルオル、３−クロル、４−クロ
ル、４−ブロム、６−ホルミルを表わす〕。

式（Ｉ）の−ピリル又は（ａ２）ｎ＝１に対しては、次
式（Ｖｌｍ）のモノ置換化合物が挙げられる：ｃ式中Ｒ
は２−メチル、６−メチル、４−メチル、２−メトキシ
、６−メトキシ、４−メトキシ、６−ヒドロキシ、２−
フルオル、６−フルオル、４−フルオル、２−クロル、
３−クロル、４−クロル、２−ブロム、３−ブロム、４
−ブロム、６−トリフルオルメチル、４−ホルミル、４
−（Ｎ、Ｎ−ジイソゾロビル）−アミノカルボニルを表
わす〕。

特に好ましいのは、ｎが１の式（Ｉ）の化合物である。

本発明は、前記式（Ｉ）の化合物の少くとも１種又は薬
理学上使用することのできる酸付加塩を含有する薬剤を
包含する。

薬理学上使用することのできる酸付加塩としては、例え
ば無機又は有機の酸の水溶性及び水に不溶の塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩
、硫酸塩９、過塩素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコ
ン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、サリチ
ル酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン
酸塩、フマル除塩、コハク酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、ス
テアリン酸塩、トシル酸塩（ｐ−ドルオールスルホン酸
塩Ｌ２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、６−ヒＶロキ
シ−２−ナフトエ酸塩、メシル酸塩（スルホン酸メタン
）、スルホン酸ナフタリンが適当である。

更に本発明は、作用物質として少くともＡが付加的に置
換されていないフェニルである式（Ｉ）の化合物又は薬
理学上使用することのできるその酸付加塩を含有する薬
剤を包含する。

最後に挙げたこの化合物は既に公知である「リンク（Ｒ
ｌｎｋ　）、グラポフスキ（Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ　）、
アルシブ・プアー７アルマジイ（Ａｒｃｈｉｖ　ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　）、第２８９巻、１９５６年、第
７０２頁〕。もちろんその薬理学的性質は、まだ記載さ
れていない。それ故、治療処置する場合のその使用は新
規である。同じようにして、この公知化合物を含有する
薬剤も新規である。

更に本発明は、式（Ｉ）の化合物又はＡが付加的に置換
されていないフェニルである式（Ｉ）の化合物又は薬理
学上使用することのできるその酸付加塩を有する薬剤の
製造法に関する。この方法は前記化合物を、薬理学上適
当な担持物質と混合し、公知方法でガーレン製剤に変換
することである。か〜る製剤は、例えば錠剤、糖衣錠、
カプセル、粉末、顆粒、水懸濁液又は油懸濁液、エマル
ション、シロップ又は経口用液体、直腸用座薬又は非経
口用の滅菌注射懸濁液又は溶液であってもよい。

また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法を包含する。

この場合別法（Ｉ）では、１７−ヒトロキシスパルテイ
ン又は１７−デヒげロスパルティン塩、殊に過塩素酸塩
を、式（Ｉｎ） Ａ−（（！Ｈ２）−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ＭｇＨａｌ
　　　　　　　（ｍ）「式中ｎは０又は１であり、Ａは
前記の（ａ）、（ｂ）、（ｃｌ）　〜（Ｃ８）を表わし
、Ｈａｌは／％　ロデン、殊に臭素又は塩素を表わす」
のグＩＪ　二ヤール化合物と反応させて、式（Ｉ）の相
応する置換化合物にする。

別法０）では、１７−デヒｒロスパルテイン塩、殊に過
塩素酸塩を、式（ＩＶ）　：Ａ−（ＯＨ２）−ピリル又
は（ａ ２）ｎ＝Ｌｌ（ＩＶ）ｒ式中ｎは０又は１であり、Ａは
前記の（ａ）、（ｂ）、（Ｃ１）〜（Ｃ８）を表わす］
の有機金属化合物と反応させて、式（Ｉ）の相応する置
換化合物にする。

化合物（［１）又は（ハ）の製造は公知であり、式（）
： ％式％） の化合物をマグネシウム、リチウム又はアルキルリチウ
ム、好ましくは−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチル−リチ
ウムと反応させることによって行なう。この場合Ｈａ１
はハロゲン、殊に臭素又は塩素である。

−ピリル又は（ａ２）ｎ＝１の化合物（ＩＶ）は式（ｖ
ｌｌ）：％式％（） の化合物から、芳香族物質に存在する活性化メチル基を
強塩基、例えばアルキルリチウム、好ましくは−ピリル
又は（ａ２）ｎ＝ブチルリチウム又はリチウムアミ−１
好ましくはリチウムジイソノロビルアミドで脱プロトン
して製造することもできる。活性化メチル基は、例えば
Ａ−２−ピリジル、４−ぎリジル、２−（４，４−ジメ
チル−△２−オキサゾリノ）−フェニルの化合物（Ｉ）
にか、又は２−又は４−位で一〇〇−Ｒ，（Ｒ，は置換
されているアミンである）によって置換されているフェ
ニルに含まれている。

−ピリル又は（ａ２）ｎ＝０の化合物（ＩＶ）は、化合
物（■）ニ−Ｈ の核で一定の活性化水素原子をリチウムアルキルで直接
に脱プロトンして得ることもできる。

核で一定の活性化水素原子は、例えばフェニル基でアル
コキシ基、好ましくはメトキシ基に対して隣りの位にか
又はフリル−又はＮ−アルキル−ｆ　＋フルー系のα−
位に存在する。

このようにして製造した式（Ｉ）の化合物は、そのま〜
か又は薬理学上使用することのできる酸付加塩の形で製
出することができる。しかしながらこの化合物を、次の
別法によって反応させて式（Ｉ）の他の化合物を得るこ
ともできる二（ｉｉｌ）　Ａ　カ２−　又は４−ブロム
フェニル又は（Ｃ２）を表わす化合物（Ｉ）を、リチウ
ムアルキルで金属化し、公知方法で反応させてＡ＝（（
！１）、（Ｃ３）　〜（Ｃ５）、（Ｃ１０）の化合物（
Ｉ）にする；（ｌｖ）　Ａが（Ｃ２）を表わす化合物（
■）ヲ、公知方法でＨＪと反応させてＡが（Ｃ９）を表
わす化合物（Ｉ）　Ｋする： （Ｖ）　Ａが（Ｃ８）を表わす化合物（Ｉ）を、酸性加
水分解によって反応させて相応するアルデヒドにする。

別法（Ｉｌｌ　）〜（Ｖ）によって得られた化合物もそ
のまへか又は薬理学上使用することのできるその酸付加
塩の形で製出することができる。

有機金属反応は湿気（無水溶剤）及び空気・の酸素（不
活性ガス雰囲気、例えば窒素、アルゴン下）を遮断して
行なう。

不活性有機溶剤としては、エーテル（例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン）又は炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン又はペンゾール、好ましくはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン又はこれらの混合物が該当する。

別法（Ｉ）では、先づ相応するハロゲン化物（呻及び微
細なマグネシウムから、グリニヤール反応の條件に相応
してグリニヤール試薬（ＩＩＩ）が得られる〔例えばネ
ツエル（Ｋ、　ＮＭｔｚｅｌ）、メトーテン囃ツア・ヘ
ルシュテールング・ラント・ウムパンｒルング・マグネ
シウムオルガニラシェル・ヘルピンドウンデン（Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｚｕｒＨｅｒｓｔｅｌｌｕｎｇ　ｕｎｄ　
Ｕｍｗａｎｄｌｕｎｇｍａｇｎｅｓｉｕｍｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ　）　：ツーベ
ン・ワイル（Ｈｏｕｂｓ−ピリル又は（ａ２）ｎ＝Ｗｅ
ｙｌ　）、メトーデン・デア・オルガニツクエン・ヘミ
−（Ｍｅｔｈｏｄθｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｏｈｓｍｉｏ　）、第１３／２ａ巻、第５３頁以降）
〕。

グＩＪ　二ヤール試薬を得るためには、必要により触媒
、例えばヨード又は１，２−ジブロムエタンを使用する
ことができる。反応温度は、通常室温と溶剤又は溶剤混
合物の沸点との間である。

ハロゲン化物（順の滅菌性及び電子特性によって、反応
時間は３０分〜数時間であってもよい。

選択的に別法（Ｉ１）によって、化合物（Ｉ）を得るた
めに有機リチウム反応を行なうこともできる。リチウム
中間工程の実施は、標単方法〔例えばジルマン（Ｈ，Ｇ
ｉｌｍａｎ　）、デφメタレーションーリアクション・
ウィズｅオルガノリチウＡ＠：２７パウンズ（Ｔｈｅ　
ＭｅｔａｌａｔｉＯｎ　ＲｅａｃｔｉｏｎＷｉｔｈ　Ｏ
ｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　）
　ニオ−ガニツク・リアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）、第８巻、第２５８頁以降か又
はロトリグエズ（Ｈ６Ｒ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　）、ヘ
テロアトム−ファシリティチー・リチェーションズ（Ｈ
ｅｔｅｒＯａｔＯｍ−Ｆａａｉｌｉｔａｔｅｄ　Ｌｉｔ
ｈｉａｔｉｏｎｓ　）　ニオ−ガニツク・リアクション
ズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）、第２６
巻、第５頁以降〕で、例えば金属リチウム、リチウムア
ルキ、好ましくは−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチルリチ
ウム又はリチウムアミド、例えばリチウムジイソプロピ
ルアミドと反応させて行なう。

窒素を有するルイス塩基は、リチウム化合物の反応性を
高めることは公知である；それ故必要により、例えばＮ
、　　Ｎ、　Ｎ’、　　Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミン（ＴＭＥＤＡ　）　又に＊　１　、　４　　’）
アゾぎシクロ−ｒ２，２．２）−オクタン（ＤＡＢｃｏ
　）を触媒として使用する。

反応温度は通常−７８℃〜４０℃である。ハロゲン化物
（Ｖｌｌ）の滅菌性及び電子特性によって、反応時間は
３０分〜数時間であってもよい。

別法（Ｉｉｌ　）によって臭化物又はアルコキシ化合物
をリチウムアルキル、好ましくは−ピリル又は（ａ２）
ｎ＝リチウムアルキルと反応させて生成したリチウムフ
ェニル銹導体は、公知方法で反応させて新規化合物（Ｉ
）にすることができる〔例えばナシシムハン（Ｎ、　Ｓ
、　Ｎａｒａａｉｍｈａｎ　）、マリ（Ｒ，Ｓ、　Ｍａ
ｌｉ）、シンセシス（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）、１９８
６年、第９５７頁以降〕：例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド及びハロゲン化アルキルとの反応を挙げること
ができる。

別法（Ｉｖ）によるエーテルの分解は、常法、例えば沃
化水素酸、三臭化硼素、三塩化硼素又は五塩化燐、好ま
しくは沃化水素酸での処理によって行なう。

反応は標準圧か又は高圧で、好ましくは標準圧で行なう
ことができる。

反応温度は、別法によって一７８℃〜＋２００℃の範囲
内である。

得られた化合物の場合により必要な精製は、常法で、例
えば酸塩基分離又はクロマトグラフィー法によって行な
う。

本発明によって得られる酸付加塩は、塩基性化合物（Ｉ
）を、薬理学上使用することのできる塩を形成する酸と
反応させて得られる。

式（Ｉ）の化合物及び薬理学上使用することのできるそ
の酸付加塩は、重要な薬理学的性質によって優れており
、殊に心そうで酸素を節約し、振動数を左右しかつリズ
ム性の作用を示す。新規化合物は、十分な作用及び大き
い相容性によってすぐれている。

このようにして新規化合物は、既にわずかな投与量です
ぐれた心そう振動数の低下及び付加的抗不整脈作用を示
す。この外に、心そうの収縮力の所望されない負の影響
は極めてわずかである。即ち、化合物は負の変力副作用
に対して、心ぞうの振動数を下げるか又は心そうの不応
時間を延長する作用の特に好ましい関係を有し、それ故
広い治療範囲を有する。

心筋の酸素消費に対する作用物質の影響は、麻酔をした
ねずみで試験し、ネイル（Ｎｅ１ｎ　）の方法〔ネイ／
Ｉ／　（Ｗ、　Ｚ、　Ｎｅ１ｌｌ　）、レプイン（Ｈ，
Ｈ，Ｌｅｖｉｎｅ　）、ワグマン（Ｒｏ：ｒ、Ｗａｇｍ
ａｎ）、デルリン（Ｒ，Ｇｏｒｌｉｎ　）、サーキュレ
ーション・リサーチ（（！１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　）第１２巻（Ｉ９６３年）、第１６３頁
〕によって測定した。これに必要な細刻の血圧及び心そ
うの振動数の循環測定量は、ゾウシュマン（Ｂｕｓｃｈ
ｍａｎｎ　）その他〔プウシュマン（Ｇ、　Ｂｕｓｃｈ
ｍａｎｎ　）、シューｒ　ヘル（Ｗ、　８ｃｈｕｍａｃ
ｈｅｒ　）、ブウデｙ　（Ｒ。

Ｂｕｄｄｅｎ　）及びクール（Ｕ、　Ｇ、　Ｋ’ｕｈｌ
　）、ジャーナル・オプ・カルデイオパスキュラル・フ
ァルマコロジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏａｒｄｉｏ
ｖａｓｃｕｌａｒＰｈａｒｗａｃｏｌｏｇｙ　）第２巻
（Ｉ９８０年）、第７７７〜７９５頁〕の実験で確かめ
た。表Ａから明らかなように、作用物質は心そうの振動
数と細刻の血圧との重複生成物を減少し、これが と共に心そうの酸素の節約％％得られる。

表　　Ａ 麻酔をしたねずみの心ぞうの振動数に対する影響（ＦＲ
Ｑ、　）、終期の血圧（Ｐ８）及び重複生成物（ＤＰ　
） 新規作用物質の抗不整脈作用の実証は、実験ニヨってゴ
ビエル（Ｇｏｖｉｅｒ　）の方法〔ヒヒエ／ｌ／　（Ｗ
、　Ｏ，Ｇｏｖｉｅｒ　）、ジャーナル・オデ・ファル
マコロジー・アンｒ１１エクスペリメｙ　ｐ　／ｌ／１
１セラビューティクス（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　
Ｔｈｅｒａｐｓｕｔｉｃｓ）第１４８巻（Ｉ）（Ｉ９６
５年）、第１００〜１０５頁］Ｋより、体！６００〜４
００１のアルピノ・ピルプライト（Ａｌｂｉｎｏ　Ｐｉ
ｒｂｒｉｇｈｔ　）ホワイトモルモットの心そうの左心
房の機能的不応時間を測定して行なった。目下治療で既
に使用した種々の化学構造のすべての抗不整脈剤は、機
能的不応時間の延長によって優れている。

付加的にこの方法によって、心筋の収縮に対する物質の
作用が得られる。それ数表ＢＫは、ＰＲＰ　１２５　％
として物質の使用後１８分間に１２５１に対する機能的
不応時間の延長が得られる濃度（μモル／ｌ）、か又は
７７５％として出発値の７５憾に対する収縮力の減少を
生ぜしめる相応する濃度が記載されている。

心そうの振動数（ＦＲＱ　）に対する作用物質の直接的
影響は、体重３００〜４００Ｉのアルピノ・ピルプライ
ト（Ａｌｂｉｎｏ　Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔ　）ホワイトモ
ルモットの自然にこ動する隔離した右心房で試験した。

表ＢにはＦＲＱ、　７５４として、物質の投与後２０分
間で出発値の７５俤に対する振動数の減少を生ぜしめる
濃度（μモル／／）が記載されている。

更に、収縮力の減少投与量と心そうの振動数の減少投与
量とからの商Ｆ’７５％／ＦＲＱ、７５％が記載されて
いる。この商によって、心そうの振動数の減少作用に対
する物質の治療範囲に関する解明が得られる。

表Ｂからは、新規物質はＮ要である所望されない負の変
力効果を示さないが、既に著しい低濃度で心そうの振動
数の減少作用及び抗不整脈作用を発揮することが明らか
である。

表Ｂには、公知化合物の過酸のペンチルスパルティンー
Ｌ　（＋）　−ｆｉ石酸塩の結果も記載されている（ヨ
ーロッパ特許公開公報 第００２５０６９号）。比較は、明らかに公知物質に対
し本発明による化合物の心ぞ５の振動数の減少に関して
、すぐれた治療範囲を示す。

それ数本発明による化合物のすぐれた作用は、心そうの
酸素節約性、リズムを有する及び振動数の影響効果の組
合せによって特徴づけられる。

この作用によって、虚崩性心ぞ５病、例えば狭心症及び
心筋硬塞で並びに不整脈で使用することができる。

使用すべき投与量は、もちろん使用物質、使用法及び治
療すべき容態の種類によって変動する。しかしながら、
一般に十分な効果は動物実験では０．０１〜１００ダ／
体ｉ１に９の用量で得られる。

実施例 新規化合物の構造は分光学の試験、殊にＮＭＲスペクト
ル、質量スペクトル、赤外線スペクトル及び／又は紫外
線スペクトルの分析によって確かめた。

１７−ヒトロキシスパルテインは、げイッ公開第２８２
５１１７号明細書によってスパルテインから製出した。

１７−ゾヒドロスパルテイン過塩素酸塩は、リンク（Ｍ
、　Ｒｌｎｋ　）及びグラボッスキ（Ｋ。

Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ　）　、アルシブ・デア・ファルマ
ジ−（Ａｒｃｈｉｖ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　）
第２８９巻（Ｉ９５６年）、第６９５頁によって１７−
ヒトロキシスパルテインから製造した。

例及び表中では、次の略語を使用する：ＬＩＩＩＩＭ−
溶剤、ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン、Ｉｔ干ジエチル
エーテル、Ｔ＝湿温度℃）、Ｋａｔ−触媒、Ｐ−１７−
ゾヒドロスパルテイン過塩素酸塩、Ｈ−１７−ヒーロキ
シスパルテイン、ＤＢＥ＝１．２−ジブロムエタン、ｗ
ｓ　−酒石酸塩、ＨＦｕ　＝フマル酸塩。

例　　１ 化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の製造。

（Ｉａ）化合物（ＩＩＩ）の製造 マグネシウムのけずりくず０．１モルを溶剤（無水）５
０−に装入する。場合により触媒を添加する。溶剤５０
Ｒ１に（■）０．１モルを滴加した後に、パッチをマグ
ネシウムが溶解するまで還流で維持する。反応バッチを
、そのま瓦例２の反応に使用する。

（Ｉｂ）化合物（ＩＶ）の製造 −ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチルリチウム（ヘキサンに
とかした１５４の溶成として）　４．４　ｍモルを、溶
剤（無水）３０ｒ！Ｌｌ！に一７８℃とかす。（Ｉ’ｌ
ｌ）　４．５　ｍ　−ｒ−＃を溶剤３ＱｍＪに緩慢に滴
加した後に、更に一７８℃で６０分間攪拌する。このバ
ッチを、例３の反応に使用する。

（Ｉｃ）化合物（ＩＶ）の製造 リチウム−ジイソプロピルアミド−その場でジイソゾロ
ピルアミンと−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチルリチウム
とから製造−０，１モルを溶剤（無水）１００７Ｍにと
かした溶液に、相応する温度で（ｉ）　０．１モルを滴
加し、更に攪拌する。次いで溶剤２００１１７で希釈し
、得られたバッチを例３の反応に使用する。

（Ｉｄ）化合物（ＩＶ）の製造 溶剤５０−にとか（、た（ＩＸ）　０．１モルに、場合
によりはｙ等モル量の触媒の存在で冷却（Ｔ１）しなが
ら、−ピリル又は（ａ２）ｎ＝ブチルリチウムをヘキサ
ンにとかした１、６モルの溶１＆　６２．５　ｍＡ！を
滴加する。脱プロトンを完全にするために、高温度（Ｔ
２）で更に撹拌する。得られたバッチを例３の反応に使
用し、この場合予め温度（Ｔ３）に調節する。

特別の反応條件に対する記載は、表１ａ〜１ｄＫ記載さ
れている。

、、　”　　”ｋ−’、、、／ ／、−′ 例　　２ 別法（Ｉ）による化合物（Ｉ）の製造。

例（Ｉａ）から得られたバッチに、溶剤１００−にとか
した１７−ヒＶロキシスパルテイン又は１７−ゾヒドロ
スパルテインー過塩素酸塩１０５モルを添加し、完全な
反応が得られるまで還流で加虎する。希塩酸で留意して
酸性ＩＣＬ、続いて酸／塩基を分離し、中性酸化アルミ
ニウム又は珪酸で展開液としてエーテル／ヘキサン混合
物でクロマトグラフィーな行なった後に１化合物（Ｉ）
を単離する。別法でこれを反応させてその酸付加塩にす
る。特別の反応條件及び得られた生成物は、第２表に記
載されている。

例　　３ 別法０）による化合物（Ｉ）の製造。

例（Ｉｂ）又は（ＩＣ）又は（Ｉｄ）から得られたバッ
チに１等モル量の固体１７−ゾヒドロスパルテイン過塩
素酸塩を添加し、室温で緩慢に加熱して完全に反応する
まで攪拌する。

希酸又は氷水を惑加した後に、例２のようにして後処理
する。特別の反応條件及び得られた生成物に対する記載
は、第３表に記載されている。

例　　４ 別法（ｌｉｌ　）による化合物（Ｉ）の製造。

単離ｍｏ、ｏ１３モルを溶剤（無水）にとかし、場合に
より触媒を添加する。冷却しながら−ピリル又は（ａ２
）ｎ＝ブチルリチウム（ヘキサンにとかした１５係の溶
液として）　０．０２モルを滴加し、室温で１〜６時間
攪拌後に、溶剤２０ＩＬｌにとかしたＮ、　　Ｎ−ジメ
チルホルムアミ）’０．０４モルの添加を行なう。反応
終了後に水を加え、例２のようＫして後処理する。特別
の反応條件及び得られた生成物は、第４表に記載されて
（・る。

７７″、・ 、、、）／、、−・ ２゜／′ ／′ ／′ 例５ 別法（Ｉｖ）　Ｋよる化合物（Ｉ）の製造。

無水酢酸１４ｍにとかした単離物０．０１７モルに、５
７％の沃化水素酸３ＱｍＪを徐々に滴加する。パッチを
還流下に４時間加熱する。反応混合物を留意して氷水に
添加し、例２のようにして後処理する。反応條件及び得
られた生成物に対する記載は、第５表に記載されている
。

表　　５ 別法（Ｉｖ）による化合物（Ｉ）の製造例　単離物　　
　　　　Ａ　　　　　　　ｎ　　車離形　融点（’Ｃ）
５００　２０４　　４−ヒドロキシフェニル　　０２Ｈ
ＣＩ！　無定形５０１　２１８　　３−ヒドロキシフェ
ニル　　１　塩基　　７４−７６例　　６ 別法（ｖ）　Ｋよる化合物（Ｉ）の製造。

マグネシウム０．０２モルを、無水ＴＨＦ　５３　ｍ／
に添加する。１，２−ジブロムエタン０．２成で活性に
した後に、無水ＴＨＦ　Ｉ　Ｑ　ｍｌにとかした２−（
３−ブロムフェニル）−１，３−ジオキソラン０．０２
モルの滴加を行なう。バッチを還流で１時間加熱した後
に、無水ＴＨｐ１００ｍで希釈し、１７−ゾヒドロスパ
ルテインー過塩素酸塩０．０１モルを加え、更に反応が
完結するまで加熱する。

アルデヒげを遊離させるために、希塩酸を加え、室温で
３０分間撹拌する。酸／塩基の分離を行ない、展開剤と
してのエーテル／ヘキサン（Ｉ：１）を有するアルミナ
によって濾過した後に、ホルミル誘導体を油として単離
すること−できる。３当量の酒石酸と反応させて、結晶
性酒石酸塩（融点＝１２６〜１３０℃）が得られる。

次の例７〜９には、本発明による作用物質を含有する製
薬調剤並びにか〜る製薬調剤の製造が記載されている。

例　　７ 錠剤。

組成： 作用物質（例２．４２１８）　　　　２０部とうもろこ
し澱粉　　　　　　　６０部ラうトーズ　　　　　　　
　　　５５部コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）　２５部５
部ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２部水素化ひ
まし油　　　　　　　　　１部合計　　　　１１３部 製造法： 作用物質を、とうもろこし澱粉及び微粉末ラクトーズと
混合機中で混合する。得られた混合物を、ポリビニルピ
ロリドン〔コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　）　２５　　
、ＢＡＳＦ社製〕をインプロパツールにとかした２０％
の溶液で湿潤する。

必要により、更にイソプロパツールを添加する。湿潤顆
粒を２ｔａの篩に通し、乾燥器で４０℃で乾燥し、続い
て１龍の篩〔７レビツト（Ｆｒｅｗｌｔｔ　）機〕に通
す。顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及び水素化ひま
し油と混合した後に、これによって１１３〜の錠剤を圧
縮すると、各々の錠剤は作用物質２０ｒｎ９を含有する
。

例　　８ カプセル。

組成： 作用物質（例２、准２１Ｂ）　　　　２０部とうもろこ
し澱粉　　　　　　　２０部ラうトー〆　　　　　　　
　　　　４５部コリＹ　ｙ　’、　ＫＯｌｌｌｄＯｎ　
）　２５部３部ステアリン酸マグネシウム　　　　　１
．５部エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００　　　　０
．５部合計　　　　９０部 製造法： 作用物質を、とうもろこし澱粉及び微粉末ラクトーズと
混合機で混合する。得られた混合物を、ポリビニルピロ
リドン〔コリトン （Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　）　２５　　Ｊをインゾロパノー
ルにとかした２０％の溶液で湿潤する。必要により、更
にインゾロパノールを添加する。湿＠顆粒を１．６＋＋
ｍの篩〔７レビツト（Ｆｒｅｗｉｔｔ　）　）に通し、
乾燥器で４０℃で乾燥し、続いて１間の篩〔フレピッ）
　（ＦｒθＷ１ｔｔ　）　］に通す。顆粒を、ステアリ
ン酸マグネシウム及び珪酸エーロダル〔エーロ／７”＃
　（Ａｅｒｏｓｉｌ　）　２Ｑ　Ｑ、デクツサ・アクチ
ェンｒゼルシャフト社製〕と混合した後に、これからそ
れぞれ９０Ｉｎ９を、自動カシセル機を用いて大きさ４
の硬性ゼラチンカプセルに充填すると、各々のカプセル
は作用物質２０〜を含有する。

例　　９ アンプル。

組成： 作用物質（例２．４２１８）　　　　　５〜塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　１６■注射用水（蒸溜）２．ＯＮ 製造法： 塩化ナトリウムを、注射用水Ｋｍ解し、作用物質を添加
し、攪拌して溶解する。十分な注射用水を目的容量まで
充填する。バッチを０．２５μのメンブランフィルタ−
に通す。雲母アンプルにそれぞれ２．１５ｍＡ！を充填
し、これを溶解する。

１２１℃で蒸気で６０分間滅菌する。注射液２−は、作
用物質５ｍｙを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ（ I ） 〔式中Ｓは１７−スパルティン基を表わし、ｎは０又は
   １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チェニル、
   ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チェニル又
   は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の置換されているフェニルを表わし、この式（II）では
   基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ＿
   １〜Ｒ＿３の１個又は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になつてアルキレンジオキ
   シ （ｃ８）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ＿４ であり、Ｒ＿４は水素、アルコキシ、ヒドロキシ又は場
   合により置換されている、好ましくはアルキル置換のア
   ミノである〕の新規芳香族化合物並びに薬理学上使用す
   ることのできるその酸付加塩。 ２、基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の２個は水素である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の１個は水素である、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４、ｎ＝１である、特許請求の範囲第１項から第３項ま
   でのいずれか１項記載の化合物。 ５、ｎ＝１である、特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ６、Ａはメトキシフェニル又はクロルフェニルである、
   特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、一般式（ I ）： Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ（ I ） 〔式中Ｓは１７−スパルティン基を表わし、ｎは０又は
   １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チェニル、
   ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チェニル又
   は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の置換されているフェニルを表わし、この式（II）では
   基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ＿
   １〜Ｒ＿３の１個又は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になつてアルキレンジオキ
   シ （ｃ８）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ＿４ であり、Ｒ＿４は水素、アルコキシ、ヒドロキシ又は場
   合により置換されている、好ましくはアルキル置換のア
   ミノである〕の新規芳香族化合物並びに薬理学上使用す
   ることのできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ｉ）１７−ヒドロキシスパルティン又は １７−デヒドロスパルティン塩を、式（III）Ａ−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿＿ｎ−ＭｇＨａｌ（III）〔式中ｎは０又は
   １であり、Ａは前記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ１）〜（ｃ
   ８）を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わす〕のグリニヤ
   ール化合物と反応させ、得られた化合物を、そのまゝか
   又は薬理学上使用することのできるその酸付加塩の形で
   製出するか又は更に （ｉｉｉ）Ａが２−又は４−ブロムフェニル又は（ｃ２
   ）を表わす化合物（ I ）を、リチウムアルキルで金属
   化し、公知方法で反応させて Ａ＝（ｃ１）、（ｃ３）〜（ｃ５）、（ｃ１０）の化合
   物（ I ）にし、 （ｉｖ）Ａが（ｃ２）を表わす化合物を、公知方法でＨ
   Ｊと反応させてＡが（ｃ９）を表わす化合物（ I ）に
   し、 （ｖ）Ａが（ｃ８）を表わす化合物を、酸性加水分解に
   よつて反応させて相応するアルデヒドにし、 このようにして得られた化合物をそのまゝか又は薬理学
   上使用することのできるその酸付加塩の形で製出するこ
   とを特徴とする、式（ I ）の化合物の製造法。 ８、一般式（ I ）： Ｓ−（ＣＨ＿２）＿＿ｎ−Ａ（ I ） 〔式中Ｓは１７−スパルティン基を表わし、ｎは０又は
   １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チェニル、
   ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チェニル又
   は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の置換されているフェニルを表わし、この式（II）では
   基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ＿
   １〜Ｒ＿３の１個又は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になつてアルキレンジオキ
   シ （ｃ８）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ＿４ であり、Ｒ＿４は水素、アルコキシ、ヒドロキシ又は場
   合により置換されている、好ましくはアルキル置換のア
   ミノである〕の新規芳香族化合物並びに薬理学上使用す
   ることのできるその酸付加塩を製造する方法において、 （ｉｉ）１７−デヒドロスパルティン塩を、式（IV）： Ａ−（ＣＨ＿２）＿＿ｎ−Ｌｉ（IV） 〔式中ｎは０又は１であり、Ａは前記の（ａ）、（ｂ）
   、（ｃ１）〜（ｃ８）を表わす〕の有機金属化合物と反
   応させ、得られた化合物を、そのままか又は薬理学上使
   用することのできるその酸付加塩の形で製出するか又は
   更に （ｉｉｉ）Ａが２−又は４−ブロムフェニル又は（ｃ２
   ）を表わす化合物（ I ）を、リチウムアルキルで金属
   化し、公知方法で反応させて Ａ＝（ｃ１）、（ｃ３）〜（ｃ５）、（ｃ１０）の化合
   物（ I ）にし、 （ｉｖ）Ａが（ｃ２）を表わす化合物を、公知方法でＨ
   Ｊと反応させてＡが（ｃ９）を表わす化合物（ I ）に
   し、 （ｖ）Ａが（ｃ８）を表わす化合物を、酸性加水分解に
   よつて反応させて相応するアルデヒドにし、 このようにして得られた化合物をそのまゝか又は薬理学
   上使用することのできるその酸付加塩の形で製出するこ
   とを特徴とする、式（ I ）の化合物の製造法。 ９、少くとも一般式（ I ）： Ｓ−（ＣＨ＿２）＿＿ｎ−Ａ（ I ） 〔式中Ｓは１７−スパルティン基を表わし、ｎは０又は
   １であり、Ａは （ａ１）ｎ＝０に対しては２−フリル、２−チェニル、
   ２−（Ｎ−アルキル）−ピリル又は （ａ２）ｎ＝１に対しては３−フリル、３−チェニル又
   は （ｂ）ピリジル又は （ｃ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の置換されているフェニルを表わし、この式（II）では
   基Ｒ＿１〜Ｒ＿３の１個又は２個は水素であり、基Ｒ＿
   １〜Ｒ＿３の１個又は数個は （ｃ１）アルキル （ｃ２）アルコキシ （ｃ３）弗素 （ｃ４）塩素 （ｃ５）臭素 （ｃ６）トリフルオルメチル （ｃ７）２個の隣接基は一緒になつてアルキレンジオキ
   シ （ｃ８）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ９）ヒドロキシ （ｃ１０）−ＣＯ−Ｒ＿４ であり、Ｒ＿４は水素、アルコキシ、ヒドロキシ又は場
   合により置換されている、好ましくはアルキル置換のア
   ミノである〕の化合物又はＡが付加的に置換されていな
   いフェニルを表わす式（ I ）の化合物か又はかゝる化
   合物の薬理学上使用することのできる酸付加塩を含有す
   る、心ぞう血管の薬剤。