JPS6125030B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6125030B2
JPS6125030B2 JP52096226A JP9622677A JPS6125030B2 JP S6125030 B2 JPS6125030 B2 JP S6125030B2 JP 52096226 A JP52096226 A JP 52096226A JP 9622677 A JP9622677 A JP 9622677A JP S6125030 B2 JPS6125030 B2 JP S6125030B2
Authority
JP
Japan
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dibenzo
cyclohepten
methyl
piperidine
ylidene
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Expired
Application number
JP52096226A
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English (en)
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JPS5323981A (en
Inventor
Shii Remii Deiuitsudo
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPS5323981A publication Critical patent/JPS5323981A/ja
Publication of JPS6125030B2 publication Critical patent/JPS6125030B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は低度な抗ヒスタミン活性を有しそして
実質的に抗コリン活性を有していない強力な抗セ
ロトニン剤である3−低級アルコキシシプロヘプ
タジンの左旋性対掌体に関するものである。抗セ
ロトニン剤は、片頭痛及びクラスター頭痛
(cluster headaches)のような血管性頭痛の予防
処理に有用である。
低級アルコキシプロヘプタジン米国特許第
3014911号に説明されておりそして該明細書には
特に3−メトキシシプロヘプタジンが説明されて
いる。しかしながら、該明細書に説明されている
低級アルコキシ化合物がラセミ混合物であるこ
と、安定な右旋性及び左旋性形態を合成すること
ができること及びその対掌体が異なる薬理学的活
性を有することについて全く示唆されていない。
ラセミ3−低級アルコキシ誘導体は低度の抗ヒ
スタミン活性を有する強力な抗セロトニン剤であ
るが、このような大部分の処理剤のように、併在
する抗コリン性から生ずる口の乾き及び視力のぼ
けのような望ましくない副作用を生ずる。
3−低級アルコキシプロヘプタジンは安定な対
掌体形態で存在するという並びに驚くべきことに
左旋性対掌体はラセミ体に見出される抗セロトニ
ン活性のすべてを有し、他方ラセミ体の抗コリン
活性は右旋性対掌体に存在するということを知つ
た。この薬理学的性質の分離は、望ましくない抗
コリン副作用が除去されるという点において治療
的見地から非常に重要なることである。
このように、本発明の目的は、3−低級アルコ
キシプロヘプタジンの左旋性対掌体及び医薬的に
使用し得る塩を提供せんとするものである。
本発明の新規な化合物は、3−低級アルコキシ
プロヘプタジンの左旋性対掌体であつて、このも
のはまた(−)−3−低級アルコキシプロヘプタ
ジンまたは(−)−1−メチル−4−(3−低級ア
ルコキシ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−5−イリデン)ピペリジン(−)−と称さ
れる。“低級アルコキシ”なる語は、1〜4個の
炭素原子のアルコキシ基を意味するものである。
本発明の新規な化合物の好適な実施化は、
(−)−3−メトキシシプロヘプタジンまたはその
医薬的に使用し得る塩である。
本発明の範囲に入るべく企図された塩は、塩
酸、隣酸、臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、琥白
酸、エタンジスルフオン酸などのような医薬的に
使用し得る塩を与えることが当該技術において知
られている無機酸または有機酸から製造される酸
付加塩である。
本発明の新規な化合物の製造方法は、不活性有
機溶剤中において(−)−3−ヨードシプロヘプ
タジン、過剰のアルカリ金属低級アルコキシ好適
にはナトリウム低級アルコキシ及び過剰の銅粉末
の混合物を、反応が完了するまで、加熱すること
からなる。反応を行う温度は約50℃〜約150℃に
なし得るが普通溶剤の沸点または該沸点以下そし
て好適には大体蒸気浴温度100℃である。溶剤は
アルコキシド及びヨードシプロヘプタジンを溶解
できる何れの不活性有機溶剤であつてもよい。好
適には溶剤はジメチルフオルムアミドである。反
応は約1〜5時間で完了する。
本発明の新規な化合物を用いた治療方法は、約
0.0014〜0.07mg/Kg/日の割合好適には約0.04〜
0.06mg/Kg/日の割合で(−)−3−低級アルコ
キシプロヘプタジンまたはその医薬的に使用し得
る塩を抗セロトニン治療を必要とする患者に投与
することからなる。新規な化合物は経口的に、非
経口的にまたは直腸的に投与し得る。
本発明の新規な化合物を含む医薬組成物は、当
該技術において認められている医薬坦体及び
(−)−3−低級アルコキシプロヘプタジンまたは
その医薬的に使用し得る塩の有効量からなる。単
位使用形態は、好適には、活性成分約0.5〜1.0mg
を含有する。経口的使用に対しては、使用形態は
錠剤、カプセル、シロツプ、懸濁液または他の当
該技術において認めらている投与形態になし得
る。非経口的使用に対しては、使用形態は、水
性、油性または乳化媒質中の殺菌溶液の形態にな
し徳る。直腸投与に対しては、これらは普通の座
薬形態になし得る。
以下の例は、本発明の新規な化合物の化学的合
成法及び新規な化合物を含む医薬処方を説明する
ものである。しかしながら、これらの例は本発明
を例に説明した特定の試薬及び条件に限定すこと
を意味するものではない。
例 1 (−)−1−メチル−4−(3−メトキシ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イリ
デン)ピペリジン 工程A:3−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5オンの製造 3−ブロモ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−5オン(25g,0.088モル),銅片
(1.14g,0.018モル)、塩化第一銅(0.94g,
0.009モル)及び濃水性アンモニア(50ml)をス
チール・ボンベ中で195゜で24時間一緒に撹拌す
る。
冷却混合物を容器から取出しそして大きな固体
物質を機械的に破壊しそして温クロロフオルム
(約150ml)に溶解する。反応からの水性残留物を
クロロフオルムで1回抽出し次に合したクロロフ
オルムフラクシヨンを水で洗滌し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、過し次に真空蒸発して粗製の黄
色固体18.9gを得る。
粗製生成物を乳鉢中で粉砕し次にエタノール
(約200ml)から再結晶する。得られた固体を温ク
ロロフオルムに溶解し、シリカゲル約8gで処理
し、過し次に真空蒸発して3−アミノ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−オン16
gを得る。
工程B:3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5−オンの製造 3−アミノ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−5−オン(50g,0.266モル)を濃塩
酸150ml中でスラリー化する。氷(150ml)を加え
次に撹拌混合物を氷浴中で冷却しそして次に45分
にわたつて亜硝酸ナトリウム溶液(水80ml中17
g、0.248モル)を滴加することによつてジアゾ
化する。添加中、温度を5゜以下に保持する。混
合物を更に15分撹拌し次に水100ml中の沃化カリ
ウム160g(1モル)の撹拌溶液中に除々に注加
する。混合物を室温で1時間撹拌し次に冷却中で
一夜貯蔵する。
得られたスラリーを過し次に液をクロロフ
オルムで1回抽出する。固体を熱クロロフオルム
で数回抽出し次に合したクロロフオルムフラクシ
ヨンを稀酸性亜硫酸ナトリウム及び水で洗滌し次
に硫酸ナトリウム上で乾燥する。クロロフオルム
抽出からの残留固体は拾てる。
クロロフオルム溶液をシリカゲル100gと合
し、真空蒸発し次にクロロフオルム/ヘキサン
(1:1)と共に撹拌し次にシリカゲル1Kgのカ
ラムに加える。カラムをクロロフオルム/ヘキサ
ン(1:1)で溶離する。前流約3.5後に溶離
した生成物フラクシヨンを真空蒸発して白色固体
として3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−5−オン(39.7g,53%)を得
る。融点97.5〜99゜。
工程C:(±)−1−メチル4−(3−ヨード−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−
イリデン)ピペリジンの製造 乾燥テトラヒドロフラン100ml中の3−ヨード
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5
−オン10.00g(0.0301モル)の氷冷溶液にテト
ラヒドロフラン中の0.47M1−メチル−4−ピペ
リジルマグネシウムクロライド64mlを滴加する。
溶液を室温で1時間撹拌し次にテトラヒドロフラ
ンを回転蒸発器上で除去する。残留する赤色の油
状残留物をベンゼンに溶解し次に透明なベンゼン
上澄液及びゼラチン様水性相が得られるまで水を
滴加する。ベンゼン相を傾瀉分離しそしてゼラチ
ン様水性相を熱ベンゼン100mlづつ2回抽出す
る。合したベンゼン抽出液を濃縮する。残つた残
留物をアセトニトリルですりつぶし次に結晶性生
成物を過によつて集め、冷アセトニトリルで洗
滌し次に乾燥して1−メチル−4−(3−ヨード
−5−ヒドロキシ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シ
クロヘプテン−5−イル)ピペリジン5.95g(46
%)を得る。
1−メチル−4−(3−ヨード−5−ヒドロキ
シ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−
5−イル)ピペリジン3.23gトリフロオロ酢酸30
ml及びトリフロオロ酢酸無水物10mlの溶液を6時
間還流する。溶液を回転蒸発器上で濃縮し次に残
留物を5%水酸化ナトリウム溶液で塩基性にす
る。沈澱した油をエーテル中に抽出し次にこのー
テル相を水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し次にエーテルを回転蒸発器上で除去す
る。残留物をアセトニトリルですりつぶし、集め
次に乾燥して物質2.36gを得る。この物質を酢酸
エチルから再結晶せしめて融点166〜170゜の純粋
な(±)−1−メチル−4−(3−ヨード−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イリデ
ン)ピペリジンを得る。
分析値: O21H20INに対する計算:C61.03,
H48.8,N3.38,I30.70 実験値:C61.35,H5.01,N3.30,I30.62 工程D:(−)−1−メチル4−(3−ヨード−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−
イリデン)ピペリジンの製造 熱無水エタノール100ml中の(±)−1−メチル
4−(3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シク
ロヘプテン−5−イリデン)ピペリジン4.60g
(0.0111モル)の溶液に、温無水エタノール45ml
中のジ−p−トルオイル−d−酒石酸4.30g
(0.0111モル)を加える。溶液を撹拌し次に室温
に冷却せしめる。形成した結晶性沈澱を過によ
つて除去し、冷無水エタノールで洗滌し次に100
゜で真空乾燥してAと称する物質2.36gを得る。
合しそして沸謄によつて50mlに濃縮した透明なエ
タノール液及び洗液をBと称す。
A2.36gを無水エタノールから4回再結晶せし
めて一定の旋光度を有する生成物を得る。融点
156〜157゜;〔α〕25 589=−129゜,〔α〕25
578
=−136
゜,〔α〕25 546=−162゜,〔α〕25 436
−371゜(C=
0.00407g/ml,ピリジン)。
この物質0.35gを少量の水に懸濁し次に水酸化
ナトリウム溶液で処理する。沈澱した遊離塩基を
エーテルに抽出し、水で洗滌し次に硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。過後、エーテルを回転蒸発
器上で除去する。残留する白色固体をアセトニト
リルから再結晶せしめて(−)−1−メチル−4
−(3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
ヘプテン−5−イリデン)ピペリジン0.12gを得
る。
融点184〜190゜;〔α〕25 589=−141゜,〔α
25 578
=−149゜,〔α〕25 546=−180゜,〔α〕25
36
=−437゜
(C=0.00356g/10ml,CHCl3)。
分析値: C21H20INに対する計算:C61.03,
H4.88,N3.38,I30.70 実験値:C60.66,H5.25,N3.28,I30.83 右旋性異性体Bと称したエタノール液及び洗
液を回転蒸発器上で濃縮する。残留物を炭酸ナト
リウム溶液で処理する。沈澱した遊離塩基をエー
テル中に抽出する。エーテルを蒸発して固体2.23
gを得、これを熱無水エタノール75mlに溶解し次
に熱無水エタノール20ml中にジ−p−トルオイル
−l−酒石酸−水化物2.18gで処理する。溶液を
撹拌し次に沸謄によつて45mlに濃縮する。冷却に
よつて形成した結晶性沈澱を過によつて除去
し、冷無水エタノールで洗滌し、次に100゜で真
空乾燥して物質2.00gを得る。この物質を無水エ
タノールから再結晶さしめて一定の旋光度を有す
る生成物を得る。融点155〜157゜;〔α〕25 589

128゜,〔α〕25 578=+136゜,〔α〕25 546
=+162゜,
〔α〕25 436=+372゜(C=0.00181g/ml,ピリ

ン)、この物質0.53gを少量の水に懸濁し次に水
酸化ナトリウム溶液で処理する。沈澱した遊離塩
基をエーテルに抽出し、水で洗滌し次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。過後に、エーテルを回
転蒸発器上で除去する。残留物をアセトニトリル
でくすりつぶし、過によつて集め次に乾燥して
融点188〜191゜の(+)−1−メチル4−(3−ヨ
ード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−5−イリデン)ピペリジン0.18gを得る。
〔α〕25 589=+139゜,〔α〕25 578=+145
゜,〔α〕25 546
+175゜,〔α〕25 436+430゜(C=0.00137g/m
l,
CHCl3)。
分析値: C21H20INに対する計算値:
C61.03,H4.88,N3.38 実験値:C61.27,H5.21,N3.20 工程E:(−)−1−メチル−4−(3−メトキ
シ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−
5−イリデン)ピペリジンの製造 〔α〕589=−142゜の(−)−1−メチル−4−
(3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−5−イリデン)ピペリジン3.74g
(0.00905モル),ナトリウムメトキシ9.77g
(0.181モル),電解銅粉末5.56g及びDMF87mlの
混合物を、蒸気浴上で25時間撹拌加熱する。冷却
後に、水150ml及びエーテル150mlを混合物に加え
次に撹拌後に、混合物をセライトの床を通して
過する。エーテル相を分離し、水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し次にエーテルを
回転蒸発器上で除去する。残留物2.67gを温アセ
トニトリル50mlに溶解する。放置すると、溶液は
結晶を沈澱する。所望の生成物を含有する上澄液
を、結晶から傾瀉分離する。溶剤を蒸発して固体
2.0gを得、これをヘキサン40mlから再結晶す
る。次に、生成物をアセトニトリル8mlから再結
晶する。生成物を集め、氷冷アセトニトリルで洗
滌し次に乾燥して(−)−1−メチル−4−(3−
メトキシ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−5−イリデン)ピペリジン1.0gを得る。
融点115〜116゜;〔α〕589=−153゜,〔α〕578
=−163゜,〔α〕546−198゜,〔α〕436=−515゜
(C=0.4〜1,CHCl3)。
分析値: C22H23NOに対する計算値:
C83.24,H7.30,N4.41 実験値:C83.55,H7.44,N4.59 例 2 (+)−1−メチル−4−(3−メトキシ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イリ
デン)ピペリジン 〔α〕589=+142゜の(+)−1−メチル−4−
(3−ヨード−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−5−イリデン)ピペリジン1.40g
(0.00339モル)、ナトリウムメトキシド3.66g
(0.0678モル),電解銅粉末4.31g(0.0678モル)
及びDMF33mlの混合物を蒸気浴上で1時間撹拌
加熱する、冷後に、混合物を水に注加し次に形成
する沈澱をエーテルに抽出する。混合物をセライ
トの床を通して過する。エーテル相を分離、水
でし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し次に
エーテルを回転蒸発器上で除去する。油状残留物
を氷冷アセトニトリルですりつぶし次に形成する
固体を過によつて除去する。この固体をアセト
ニトリル5mlから再結晶する。放置すると、溶液
は結晶を沈澱する。所望の生成物を含有する上澄
液をこれらの結晶から傾瀉分離する。更に放置す
ると、この上澄液は結晶を沈澱する。これらの結
晶を過によつて集め、少量の氷冷アセトニトリ
ルで洗滌し次に乾燥して〔α〕589=+147゜の
(+)−1−メチル−4−(3−メトキシ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イリデ
ン)ピペリジンを得る。アセトニトリルから再結
晶せしめて実質的に純粋な生成物を得る。融点
112.5〜114.5゜。〔α〕589=+157゜,〔α〕436+497
゜(C=0.150,CHCl3)。
分析値: C22H23NOに対する計算値:
C83.24,H7.30,N4.41 実験値 C82.75,H7.47,N4.59 例 3 錠剤処方の製造成分 1錠当りのmg (−)−3−メトキシシプロヘプタジン 1.00 ラクトーズ 200 玉蜀黍澱粉(混合用) 50 玉蜀黍澱粉(ペースト用) 50 ステアリン酸マグネシウム 6 活性成分、ラクトーズ及び玉蜀黍澱粉(混合
用)を一緒に混合する。玉蜀黍澱粉(ペースト
用)を玉蜀黍澱粉10g対水80mlの比で、水に懸濁
せしめ次に撹拌しながら加熱してペーストを形成
させる。次に、このペーストを使用して混合粉末
を顆粒化する。湿つた顆粒をNo.8スクリーンを通
して通過させ次に120゜Fで乾燥する。乾燥した
顆粒をNo.16スクリーンを通して通過させる。混合
物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し次に適
当な打錠機で圧搾して錠剤にする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 化合物(−)−1−メチル−4−(3−低級ア
    ルコキシ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
    テン−5−イリデン)ピペリジンまたその医薬的
    に使用し得る塩。 2 (−)−1−メチル−4−(3−メトキシ−
    5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−
    イリデン)ピペリジンまたはその医薬的に使用し
    得る塩である特許請求の範囲第1項の化合物。
JP9622677A 1976-08-12 1977-08-12 33lower alkoxy cyproheptadine Granted JPS5323981A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/713,773 US4104398A (en) 1976-08-12 1976-08-12 3-Lower alkoxycyproheptadines as serotonin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5323981A JPS5323981A (en) 1978-03-06
JPS6125030B2 true JPS6125030B2 (ja) 1986-06-13

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ID=24867483

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9622677A Granted JPS5323981A (en) 1976-08-12 1977-08-12 33lower alkoxy cyproheptadine

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Country Link
US (1) US4104398A (ja)
JP (1) JPS5323981A (ja)
CH (1) CH629777A5 (ja)
DE (1) DE2736259A1 (ja)
DK (1) DK338677A (ja)
FR (1) FR2361369A1 (ja)
GB (1) GB1544878A (ja)
NL (1) NL7708243A (ja)
SE (1) SE431540B (ja)

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