JPS6011029B2 - １０，１１−ジヒドロ３−カルボキシシプロヘプタジンの製法 - Google Patents
１０，１１−ジヒドロ３−カルボキシシプロヘプタジンの製法Info
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- JPS6011029B2 JPS6011029B2 JP50134784A JP13478475A JPS6011029B2 JP S6011029 B2 JPS6011029 B2 JP S6011029B2 JP 50134784 A JP50134784 A JP 50134784A JP 13478475 A JP13478475 A JP 13478475A JP S6011029 B2 JPS6011029 B2 JP S6011029B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は食欲増進剤及び抗ヒスタミン剤としての１０・
１１−ジヒドロー３ーカルボキシシプｏヘプタジン（１
ーメチルー４一（３−カルボキシー１０・１１−ジヒド
ローＯＨ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテン−５ー
イリデン）ピベリジン）の製法に関するものである。
１１−ジヒドロー３ーカルボキシシプｏヘプタジン（１
ーメチルー４一（３−カルボキシー１０・１１−ジヒド
ローＯＨ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテン−５ー
イリデン）ピベリジン）の製法に関するものである。
又、本発明の範囲内には、薬剤的に有効なこれらの塩の
製法も包含されるものである。
製法も包含されるものである。
本発明の１０・１１ージヒドｏ−３ーカルボキシシプロ
ヘプタジンの遊離の酸の形としては次の構造式（１）を
有する。予期しない事には、本発明の１０・１１−ジヒ
ドロー３ーカルポキシシプロヘプタジンは、食欲増進剤
及び抗ヒスタミン剤であり、抗コリン作働活性の如き他
の薬理学的効果に実質上欠けている事が判明した。
ヘプタジンの遊離の酸の形としては次の構造式（１）を
有する。予期しない事には、本発明の１０・１１−ジヒ
ドロー３ーカルポキシシプロヘプタジンは、食欲増進剤
及び抗ヒスタミン剤であり、抗コリン作働活性の如き他
の薬理学的効果に実質上欠けている事が判明した。
この後者の活性はシプロヘプタジン及ぴそのジヒドロ誘
導体に構造的に関連した化合物の持つ特性である。従っ
て、本発明の目的は食欲増進剤及び抗ヒスタミン剤とし
て、１０・１１− ヒドロ−３ーカルボキシシプｏヘフ
。タジン及び、そ２夕の、薬剤的に有効な塩の製法を提
供する事である。本発明によれば、式： の化合物を加水分解することにより 式： の化合物を製造する方法が提供される。
導体に構造的に関連した化合物の持つ特性である。従っ
て、本発明の目的は食欲増進剤及び抗ヒスタミン剤とし
て、１０・１１− ヒドロ−３ーカルボキシシプｏヘフ
。タジン及び、そ２夕の、薬剤的に有効な塩の製法を提
供する事である。本発明によれば、式： の化合物を加水分解することにより 式： の化合物を製造する方法が提供される。
この方法は、以下に詳しく説明する。本発明の１０・１
１ージヒドロー３−カルボキシシプロヘプタジンは１−
メチル一４−ピベリジルマグネシウムハライドを３ーフ
ロモ−１０・１１−ジヒドロ−ＯＨージベンゾ〔ａ・ｄ
〕ーシクロヘプテンー５ーオンと、テトラヒドロフラン
の如き、適当な溶媒中で０℃から室温で反応せしめ、１
ーメチルー４一（３−フロモ−１０・１１−ジヒドロ−
５ーヒドロキシー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘ
プテン−５−５ーィル）ピベリジンを製し、これを鍵酸
、カルボキシル酸、酸クロラィド、酸無水物等適当な脱
水剤と、それのみ又はクロロホルムあるいは氷酢酸の如
き溶媒中で反応せしめて脱水反応を行い、１ーメチルー
４−（３ーフロモ−１０・１１ージヒドロー９日ージベ
ンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテンー５ーイリデン）ピベ
リジンを製し、これをジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チレンホスホラミドの如き溶媒中で、シアン化第１銅と
５０〜２００００２〜１幼時間反応せしめて、３−シア
ノ体に変え、次に滋酸と、環流温度で１〜２独特・間加
水分解し、目的とする本発明の１−メチル−４‐（３ー
カルボキシ−１０・１１−ジヒドｏ−斑−ジベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクｏヘプテン−５ーイリデン）ピベリジン（
１０・１１−ジヒドロー３ーカルボキシシプロヘプタジ
ン）を得る事によって都合よく製する事が出来る。
１ージヒドロー３−カルボキシシプロヘプタジンは１−
メチル一４−ピベリジルマグネシウムハライドを３ーフ
ロモ−１０・１１−ジヒドロ−ＯＨージベンゾ〔ａ・ｄ
〕ーシクロヘプテンー５ーオンと、テトラヒドロフラン
の如き、適当な溶媒中で０℃から室温で反応せしめ、１
ーメチルー４一（３−フロモ−１０・１１−ジヒドロ−
５ーヒドロキシー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘ
プテン−５−５ーィル）ピベリジンを製し、これを鍵酸
、カルボキシル酸、酸クロラィド、酸無水物等適当な脱
水剤と、それのみ又はクロロホルムあるいは氷酢酸の如
き溶媒中で反応せしめて脱水反応を行い、１ーメチルー
４−（３ーフロモ−１０・１１ージヒドロー９日ージベ
ンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテンー５ーイリデン）ピベ
リジンを製し、これをジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チレンホスホラミドの如き溶媒中で、シアン化第１銅と
５０〜２００００２〜１幼時間反応せしめて、３−シア
ノ体に変え、次に滋酸と、環流温度で１〜２独特・間加
水分解し、目的とする本発明の１−メチル−４‐（３ー
カルボキシ−１０・１１−ジヒドｏ−斑−ジベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクｏヘプテン−５ーイリデン）ピベリジン（
１０・１１−ジヒドロー３ーカルボキシシプロヘプタジ
ン）を得る事によって都合よく製する事が出来る。
（例えば、米国特許第斑０６班４号及び第３０１４９１
１号参照）。参考のために別の製法を示せばケトンとシ
アン化第一鋼との反応に絞き、グリニャール（Ｇｒｉ靴
ａｒｄ）反応を行い、次に滋酸と反応せしめ、脱水反応
を行うと同時に３ーシア／基を３−カルボキシル体に変
える。参考のために付記すれば生成した１０・１１−ジ
ヒドロー３ーカルボキシシプロヘプタジンを次にＮ−オ
キサイドに酸化する事が出来る。
１号参照）。参考のために別の製法を示せばケトンとシ
アン化第一鋼との反応に絞き、グリニャール（Ｇｒｉ靴
ａｒｄ）反応を行い、次に滋酸と反応せしめ、脱水反応
を行うと同時に３ーシア／基を３−カルボキシル体に変
える。参考のために付記すれば生成した１０・１１−ジ
ヒドロー３ーカルボキシシプロヘプタジンを次にＮ−オ
キサイドに酸化する事が出来る。
しかしながら、酸化は従釆の方法で製する中間体遊離酸
の適当な低級アルキルヱステルで行うのが良いｏ例えば
、遊離酸をエタノール中ＢＦ３ （ＣはＣＨ２）２０の存在下反応せしめて、エチルェス
テルを容易に製する事が出来る。
の適当な低級アルキルヱステルで行うのが良いｏ例えば
、遊離酸をエタノール中ＢＦ３ （ＣはＣＨ２）２０の存在下反応せしめて、エチルェス
テルを容易に製する事が出来る。
過酸化水素は適当な酸化剤であり、水性エタノール、水
性エタノールの如き多くの適当な不活性プロトン性溶媒
中で０℃から還流温度で１〜７幼時間反応せしめる。ま
た、化合物１の別の製法を参考として示せば、３ーカル
ボキシシプロヘプタジン、化合物×を０．１規定塩酸の
如き希鉱酸溶媒中パラジウム、特に５パーセントパラジ
ウム−炭素の如き貴金属触媒の存在下、室温で１．５〜
７ｋ９／仇にて水素ガスと還元せしめて都合よく製する
事が出来る。さらに、他の、化合物１の製法を参考とし
て示せば、マグネシウム及び３−フロモー１０・１１−
ジヒドロシプロヘプタジンをエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のふつうに、グリニャール反応に用いる溶媒中−
５〜２ぴ○でグリニャール試薬を製し、次に乾燥二酸化
炭素ガスと、反応が完了するまで同じ温度で反応せしめ
て製する。
性エタノールの如き多くの適当な不活性プロトン性溶媒
中で０℃から還流温度で１〜７幼時間反応せしめる。ま
た、化合物１の別の製法を参考として示せば、３ーカル
ボキシシプロヘプタジン、化合物×を０．１規定塩酸の
如き希鉱酸溶媒中パラジウム、特に５パーセントパラジ
ウム−炭素の如き貴金属触媒の存在下、室温で１．５〜
７ｋ９／仇にて水素ガスと還元せしめて都合よく製する
事が出来る。さらに、他の、化合物１の製法を参考とし
て示せば、マグネシウム及び３−フロモー１０・１１−
ジヒドロシプロヘプタジンをエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のふつうに、グリニャール反応に用いる溶媒中−
５〜２ぴ○でグリニャール試薬を製し、次に乾燥二酸化
炭素ガスと、反応が完了するまで同じ温度で反応せしめ
て製する。
化合物１又はそのェステルの他の製法を参考のために示
せば、化合物Ｖ又は肌を低級アルカノール、特にメタノ
ール、中で硫酸とアルコリーシスを行うものである。
せば、化合物Ｖ又は肌を低級アルカノール、特にメタノ
ール、中で硫酸とアルコリーシスを行うものである。
もし必要なら、出来たェステルは基本法で酸又はアルカ
リで脱ェステル化出来る。次の図は本方法を例示してい
る（なお、上述した参考的方法も併記している）。図１ 図〇 本発明の１０・１１ージヒドロー３ーカルボキシシプロ
ヘプタジンの適当な薬剤的な塩フオームは従来の方法で
製する。
リで脱ェステル化出来る。次の図は本方法を例示してい
る（なお、上述した参考的方法も併記している）。図１ 図〇 本発明の１０・１１ージヒドロー３ーカルボキシシプロ
ヘプタジンの適当な薬剤的な塩フオームは従来の方法で
製する。
塩フオームは、次のものを含む（ピベリジル残基の窒素
原子に関連している）：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等であり、カルポキシ
基に基ずくものでは、ナトリウム、カリウム、等のアル
カリ及びアルカリ士類金属から製した塩が良好である。
これらの塩は用いた化学量論的な量を考慮に入れて、遊
離の酸とその効力においては等価である。本発明の形態
の治療法及び薬剤組成物において、正確な単位投与形及
び投与量は治療を受ける個体の病歴に依存する。
原子に関連している）：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等であり、カルポキシ
基に基ずくものでは、ナトリウム、カリウム、等のアル
カリ及びアルカリ士類金属から製した塩が良好である。
これらの塩は用いた化学量論的な量を考慮に入れて、遊
離の酸とその効力においては等価である。本発明の形態
の治療法及び薬剤組成物において、正確な単位投与形及
び投与量は治療を受ける個体の病歴に依存する。
それ故、医師の裁量にまかされる。しかし一般には本発
明の化合物は、体重１キログラムにつき、１日に０．０
１〜１０．０ミリグラムを与えると、良好な食欲増進効
果が得られる。
明の化合物は、体重１キログラムにつき、１日に０．０
１〜１０．０ミリグラムを与えると、良好な食欲増進効
果が得られる。
家蓄の食欲増進のための本化合物の良好な投与の形とし
ては、飲料水中での溶液の形で、又は、前もって剤形化
してある（ｐｒｅのｒｍｕｌａｔｅｄ）飼料、の形であ
る。人間、及び動物投与のために、多くの経口剤形、例
えば錠剤、ェリキシル剤、水性懸濁液で体重１キログラ
ムにつき、１日に本発明の化合物を０．０１〜１０．０
ミリグラムを含有せしめて用いる事が出来る。例えば、
本発明の化合物を０．５〜５０ミリグラムを含んだ、１
日に２〜４回投与される錠剤は人間の治療に良い。１日
に２〜４回投与される本発明の化合物を０．１〜１０．
０ミリグラムを含む。
ては、飲料水中での溶液の形で、又は、前もって剤形化
してある（ｐｒｅのｒｍｕｌａｔｅｄ）飼料、の形であ
る。人間、及び動物投与のために、多くの経口剤形、例
えば錠剤、ェリキシル剤、水性懸濁液で体重１キログラ
ムにつき、１日に本発明の化合物を０．０１〜１０．０
ミリグラムを含有せしめて用いる事が出来る。例えば、
本発明の化合物を０．５〜５０ミリグラムを含んだ、１
日に２〜４回投与される錠剤は人間の治療に良い。１日
に２〜４回投与される本発明の化合物を０．１〜１０．
０ミリグラムを含む。
注射用無菌溶液（典型的に人間の治療に与えられる。
）も適当な投与の手段である。抗ヒスタミン作用を必要
とする場合、上に述べた投与形、授与量を適合させる。
次の実施例は、典型的に例示したものであり、本発明の
生成物、組成物、治療法を限定するものではない。
とする場合、上に述べた投与形、授与量を適合させる。
次の実施例は、典型的に例示したものであり、本発明の
生成物、組成物、治療法を限定するものではない。
なお、実施例２及び３は参考例である。実施例 １
１−メチル一４一（３ーカルボキシ−１０・１１−ジヒ
ドロー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン−５
−ィリデン）ピベリジンの製造工程Ａ：１ーメチルー４
一（３ーブロモ−１０・１１−ジヒドローＱＨ−ジベン
ゾ〔ａ・ｂ〕−シクロヘプテンー５−イリデン）ーピベ
リジン１５０ミリリットルの乾燥テトラヒドロフラン中
の１５０グラム（０．０５２３モル）の３−プロモー１
０・１１ージヒドｏ−９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシク
ロヘプテン−５−オンの氷冷溶液にテトラヒドロフラン
中の０．５３Ｍ、１−メチル−４ーピベリジルマグネシ
ゥムクロライドの溶液１００ミリリットルを３０分間以
上かけて滴加する。
ドロー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン−５
−ィリデン）ピベリジンの製造工程Ａ：１ーメチルー４
一（３ーブロモ−１０・１１−ジヒドローＱＨ−ジベン
ゾ〔ａ・ｂ〕−シクロヘプテンー５−イリデン）ーピベ
リジン１５０ミリリットルの乾燥テトラヒドロフラン中
の１５０グラム（０．０５２３モル）の３−プロモー１
０・１１ージヒドｏ−９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシク
ロヘプテン−５−オンの氷冷溶液にテトラヒドロフラン
中の０．５３Ｍ、１−メチル−４ーピベリジルマグネシ
ゥムクロライドの溶液１００ミリリットルを３０分間以
上かけて滴加する。
溶液を１時間燈拝し次にテトラヒドロフランを０−タリ
ーエバポレーターで除去する。残った赤色油状残サをベ
ンゼンに溶かし、透明のベンゼン上澄とゼラチン状の水
相が得られるまで水を滴加する。ベンゼンをデカントし
て分け、ゼラチン状水相を２００ミリリットルの熱ベン
ゼン１００ミリリットルで２回柚出する。合併したベン
ゼン相を２００ミリリットルの水で６回洗浄し、次にベ
ンゼン相をロータリーェバボレーターで除去する。残っ
た磯サをアセトニトリルで粉砕し、結晶生成物を炉過し
、さらにァセトニトリルで洗浄して、取り、６ぴ○で乾
燥する。生成物１−メチル一４−（３−プロモ−１０・
１１ージヒドロー５ーヒドロキシー９日ージベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクロヘブテンー５ーイル）ピベリジン、９．
６６グラム（６５パーセント）、融点２０３−２０７０
。９．６６グラムの１−メチル−４−（３ーフロモ−１
０・１１ージヒドロー５ーヒドロキシー９日ージベンゾ
〔ａ・ｄ〕−シクロヘブテン−５−イル）ピベリジン及
び１３０ミリリットルの６規定塩酸の混合物を縄拝し、
０．虫時間還流する。
ーエバポレーターで除去する。残った赤色油状残サをベ
ンゼンに溶かし、透明のベンゼン上澄とゼラチン状の水
相が得られるまで水を滴加する。ベンゼンをデカントし
て分け、ゼラチン状水相を２００ミリリットルの熱ベン
ゼン１００ミリリットルで２回柚出する。合併したベン
ゼン相を２００ミリリットルの水で６回洗浄し、次にベ
ンゼン相をロータリーェバボレーターで除去する。残っ
た磯サをアセトニトリルで粉砕し、結晶生成物を炉過し
、さらにァセトニトリルで洗浄して、取り、６ぴ○で乾
燥する。生成物１−メチル一４−（３−プロモ−１０・
１１ージヒドロー５ーヒドロキシー９日ージベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクロヘブテンー５ーイル）ピベリジン、９．
６６グラム（６５パーセント）、融点２０３−２０７０
。９．６６グラムの１−メチル−４−（３ーフロモ−１
０・１１ージヒドロー５ーヒドロキシー９日ージベンゾ
〔ａ・ｄ〕−シクロヘブテン−５−イル）ピベリジン及
び１３０ミリリットルの６規定塩酸の混合物を縄拝し、
０．虫時間還流する。
大半の塩酸をロータリーェバポレーターで除去し、残サ
を５パーセント水酸化ナトリウムとエーテル間に分配す
る。エーテル相を取り、水洗して硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを炉適し、エーテルを除去すると９．１７
グラムの１ーメチルー４一（３ーフロモー１０・１１−
ジヒドロー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテン
ー５ーイリデン）ピベリジンを与える。工程Ｂ：１ーメ
チルー４一（３ーシアノ−１０・１１ージヒドロー９日
ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏヘプテンー５ーイリデン
）ピベリジン９．１７グラム（０．０２４９モル）の１
−メチル−４一（３‐ブロモ‐１０・１１‐ジヒドロー
班‐ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピベリジン、４．５８グラム（０．０４９８モル）
のシアン化第一銅、３０ミリリットルの乾燥、ジメチル
ホルムアミドの混合物を蝿拝し、６．５時間加熱還流す
る。
を５パーセント水酸化ナトリウムとエーテル間に分配す
る。エーテル相を取り、水洗して硫酸マグネシウムで乾
燥する。これを炉適し、エーテルを除去すると９．１７
グラムの１ーメチルー４一（３ーフロモー１０・１１−
ジヒドロー９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテン
ー５ーイリデン）ピベリジンを与える。工程Ｂ：１ーメ
チルー４一（３ーシアノ−１０・１１ージヒドロー９日
ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏヘプテンー５ーイリデン
）ピベリジン９．１７グラム（０．０２４９モル）の１
−メチル−４一（３‐ブロモ‐１０・１１‐ジヒドロー
班‐ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピベリジン、４．５８グラム（０．０４９８モル）
のシアン化第一銅、３０ミリリットルの乾燥、ジメチル
ホルムアミドの混合物を蝿拝し、６．５時間加熱還流す
る。
この冷却溶液（２５℃）に、５４ミリリットルの水、２
７ミリリットルのシアン化ナトリウムの飽和水溶液、７
５ミリリットルのベンゼンを加える。混合物を、二相系
になるまで蝿拝する。ベンゼン相を取り、水相を７５ミ
リリットルのベンゼンで２回抽出する。合併したベンゼ
ン相を０．１モルシアン化ナトリウム水溶液１００ミリ
リットルで洗浄し、水１００ミリリットルずつで３回洗
浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。炉過後、ペンゼ
ン留去し、７．４０グラムの結晶残サを与える。この物
質を極少量クロロホルムに溶かし、クロロホルム中にて
詰めたアルミナカラム（ｌｒ×１″）を通過させる。カ
ラムはクロロホルムで溶出せしめる。クロロホルムを留
去して結晶生成物を得る。これをインプロピルアルコー
ルで再結晶して純品の１−メチル−４−（３−シアノー
１０・１１ージヒドロ−ＳＨージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シ
クロヘプテン−５−ィリデン）ピベリジンを与える。融
点１５２〜１５４。〇〇元素分析：Ｃ２２日２２Ｎ２と
して 計算値：Ｃ、滋．０４；日、７．０５；Ｎ、８．９１実
測値：Ｃ、８３．８７：日、７．４１：Ｎ、８７３工程
Ｃ：１−メチル−４−（３−カルボキシー１０・１１−
ジヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン
ー５ーイリデン）ピベリジン塩酸１．０グラム（０．０
０３１８モル）の１−メチル−４−（３−シアノ−１０
・１１−ジヒドロー田ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏヘ
ブテンー５−イリデン）ピベリジン及び２０ミリリット
ルの６規定塩酸の混合物を鯛梓し、１報時間還流する。
７ミリリットルのシアン化ナトリウムの飽和水溶液、７
５ミリリットルのベンゼンを加える。混合物を、二相系
になるまで蝿拝する。ベンゼン相を取り、水相を７５ミ
リリットルのベンゼンで２回抽出する。合併したベンゼ
ン相を０．１モルシアン化ナトリウム水溶液１００ミリ
リットルで洗浄し、水１００ミリリットルずつで３回洗
浄して、硫酸マグネシウムで乾燥する。炉過後、ペンゼ
ン留去し、７．４０グラムの結晶残サを与える。この物
質を極少量クロロホルムに溶かし、クロロホルム中にて
詰めたアルミナカラム（ｌｒ×１″）を通過させる。カ
ラムはクロロホルムで溶出せしめる。クロロホルムを留
去して結晶生成物を得る。これをインプロピルアルコー
ルで再結晶して純品の１−メチル−４−（３−シアノー
１０・１１ージヒドロ−ＳＨージベンゾ〔ａ・ｄ〕−シ
クロヘプテン−５−ィリデン）ピベリジンを与える。融
点１５２〜１５４。〇〇元素分析：Ｃ２２日２２Ｎ２と
して 計算値：Ｃ、滋．０４；日、７．０５；Ｎ、８．９１実
測値：Ｃ、８３．８７：日、７．４１：Ｎ、８７３工程
Ｃ：１−メチル−４−（３−カルボキシー１０・１１−
ジヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロヘプテン
ー５ーイリデン）ピベリジン塩酸１．０グラム（０．０
０３１８モル）の１−メチル−４−（３−シアノ−１０
・１１−ジヒドロー田ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏヘ
ブテンー５−イリデン）ピベリジン及び２０ミリリット
ルの６規定塩酸の混合物を鯛梓し、１報時間還流する。
冷却後、混合物を炉過する。取った固形物を６規定塩酸
で洗浄し、次にエタノールで洗浄する。乾燥した重量１
．０３グラム（８７パーセント）。無水エタノールで再
結晶し純品の１−メチル−４一（３−カルボキシー１０
・１１−ジヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏ
ヘプテン−５−ィリデン）ピベリジン塩酸塩、融点３０
４〜３０７００。元素分析：Ｃ２２日２３Ｎ０２ＨＣＩ
として計算値：Ｃ、７１．４３；日、６．５４：Ｎ、３
．７９；ＣＩ、９．５９実測値：Ｃ、７１．０１；日、
６．８７；Ｎ、３．７３：ＣＩ、９．４４実施例 ２ １ーメチル−１−オキソ−４一（３−力ルボキシー１０
・１１−ジヒドロー５Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロ
ヘプテンー５−イリデン）ピベリジンの製造４０ミリリ
ットルのテトラヒドロフラン中、４．１３グラム（０．
０１７７モル）の３−シアノー１０・１１ージヒドロー
９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテンー５−オン
（実施例１、工程Ｂの方法に従い、３−フロモーケトン
をＣｕＣＮと反応物を適当に代えて反応せしめて製する
。
で洗浄し、次にエタノールで洗浄する。乾燥した重量１
．０３グラム（８７パーセント）。無水エタノールで再
結晶し純品の１−メチル−４一（３−カルボキシー１０
・１１−ジヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクｏ
ヘプテン−５−ィリデン）ピベリジン塩酸塩、融点３０
４〜３０７００。元素分析：Ｃ２２日２３Ｎ０２ＨＣＩ
として計算値：Ｃ、７１．４３；日、６．５４：Ｎ、３
．７９；ＣＩ、９．５９実測値：Ｃ、７１．０１；日、
６．８７；Ｎ、３．７３：ＣＩ、９．４４実施例 ２ １ーメチル−１−オキソ−４一（３−力ルボキシー１０
・１１−ジヒドロー５Ｈ−ジベンゾ〔ａ・ｄ〕−シクロ
ヘプテンー５−イリデン）ピベリジンの製造４０ミリリ
ットルのテトラヒドロフラン中、４．１３グラム（０．
０１７７モル）の３−シアノー１０・１１ージヒドロー
９日ージベンゾ〔ａ・ｄ〕ーシクロヘプテンー５−オン
（実施例１、工程Ｂの方法に従い、３−フロモーケトン
をＣｕＣＮと反応物を適当に代えて反応せしめて製する
。
）の溶液を４２ミリリットルの０．４３モル１ーメチル
−４ーピベリジルーマグネシゥム クロラィドと反応せ
しめる。溶液を１時間燈拝し、次にテトラヒドロフラン
をロータリーェバポレータで除去する。残った赤色油状
残サをベンゼンに溶かし、透明なべンゼン上燈液と、ゼ
ラチル様水相が得られるまで、水を加える。ベンゼンを
デカントして取り、ゼラチン様水相を１００ミリリット
ルずつ２回、熱ベンゼンで抽出する。合併したベンゼン
相を２００ミリリットルずつ６回水洗する。ベンゼン相
をロータリーェバポレーターで蟹去する。残った残サを
アセトニトリルで粉砕する。結晶生成物を炉過して取り
、さらにァセトニトリルで洗浄し、６０℃で乾燥して２
．斑グラム（４９ゞーセント）の結晶肌（図ロ、上の図
）を与える。これを６規定塩酸６０ミリリットルと混合
し、２４時間還流して、２．８０グラムの１（図０、上
）を与える。
−４ーピベリジルーマグネシゥム クロラィドと反応せ
しめる。溶液を１時間燈拝し、次にテトラヒドロフラン
をロータリーェバポレータで除去する。残った赤色油状
残サをベンゼンに溶かし、透明なべンゼン上燈液と、ゼ
ラチル様水相が得られるまで、水を加える。ベンゼンを
デカントして取り、ゼラチン様水相を１００ミリリット
ルずつ２回、熱ベンゼンで抽出する。合併したベンゼン
相を２００ミリリットルずつ６回水洗する。ベンゼン相
をロータリーェバポレーターで蟹去する。残った残サを
アセトニトリルで粉砕する。結晶生成物を炉過して取り
、さらにァセトニトリルで洗浄し、６０℃で乾燥して２
．斑グラム（４９ゞーセント）の結晶肌（図ロ、上の図
）を与える。これを６規定塩酸６０ミリリットルと混合
し、２４時間還流して、２．８０グラムの１（図０、上
）を与える。
２．８グラムの１及びポロントリフルオライドーェーテ
ル、２ミリリットルの無水エタノール２００ミリリット
ル中の混合物を８時間還流する。溶液を蒸発乾個させ、
残サをエーテルと炭酸ナトリウム水溶液に分配せしめる
。エーテル相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥、炉遇し
て、ェーブルを蟹去する。２．７グラムのエチルェステ
ルゆく図０、上）を得る。
ル、２ミリリットルの無水エタノール２００ミリリット
ル中の混合物を８時間還流する。溶液を蒸発乾個させ、
残サをエーテルと炭酸ナトリウム水溶液に分配せしめる
。エーテル相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥、炉遇し
て、ェーブルを蟹去する。２．７グラムのエチルェステ
ルゆく図０、上）を得る。
これを１００ミリリットルのメタノール、１０ミリリッ
トルの水、１０ミリリットルの３０パーセント週酸化水
素水、中に溶かす。室温で４錨時間燈梓後、５パーセン
トＰｔ／Ｃを小さじ１バィ加える。混合物をさらに２時
間櫨拝し、過剰の過酸化水素を分解する。混合物を炉過
し、溶媒を蟹去してクロマトグラフィー的に純品のエチ
ルェステル−Ｎ−オキサイドＫ（図Ｄ、上）を与える。
１グラムのエチルエステルーＮ−オキサイドＫを、２規
定水酸化カリウム２ミリリットル含有のメタール１０ミ
リリットルに溶かす。この溶液を水浴上で２時間加熱す
る。メタノールを除去し、残サに１０ミリリットルの水
を加える。縄梓下で沈澱が出来なくなるまで氷酢酸を滴
加する。出来た白色固体を炉過して除き、水で十分よく
洗浄する。生成物を取り、乾燥して１一Ｎ−オキサィド
セスキ／、ィドレートを与える。融点２０８一２０ぴ
○（分解、泡立つ）；ｔｉｃ同質。
トルの水、１０ミリリットルの３０パーセント週酸化水
素水、中に溶かす。室温で４錨時間燈梓後、５パーセン
トＰｔ／Ｃを小さじ１バィ加える。混合物をさらに２時
間櫨拝し、過剰の過酸化水素を分解する。混合物を炉過
し、溶媒を蟹去してクロマトグラフィー的に純品のエチ
ルェステル−Ｎ−オキサイドＫ（図Ｄ、上）を与える。
１グラムのエチルエステルーＮ−オキサイドＫを、２規
定水酸化カリウム２ミリリットル含有のメタール１０ミ
リリットルに溶かす。この溶液を水浴上で２時間加熱す
る。メタノールを除去し、残サに１０ミリリットルの水
を加える。縄梓下で沈澱が出来なくなるまで氷酢酸を滴
加する。出来た白色固体を炉過して除き、水で十分よく
洗浄する。生成物を取り、乾燥して１一Ｎ−オキサィド
セスキ／、ィドレートを与える。融点２０８一２０ぴ
○（分解、泡立つ）；ｔｉｃ同質。
元素分析：Ｃ離日舵Ｎ。３１裏日２０として計算値：Ｃ
、７０．１９：日、６．９６：Ｎ、３．７２実測値：Ｃ
、７０．３０：日、６７７：Ｎ、３．５１実施例 ３薬
剤組成物 １錠中に、１ミリグラムの１ーメチルー４−（３−力ル
ボキシー１０・１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ・
ｄ〕−シクロヘプテンー５−イリデン）ーピベリジンを
含有する典型的錠剤は、活性成分、リン酸カルシウム、
乳糖、デンプンを下表に示す量を混合せしめて製する。
、７０．１９：日、６．９６：Ｎ、３．７２実測値：Ｃ
、７０．３０：日、６７７：Ｎ、３．５１実施例 ３薬
剤組成物 １錠中に、１ミリグラムの１ーメチルー４−（３−力ル
ボキシー１０・１１ージヒドロー９日ージベンゾ〔ａ・
ｄ〕−シクロヘプテンー５−イリデン）ーピベリジンを
含有する典型的錠剤は、活性成分、リン酸カルシウム、
乳糖、デンプンを下表に示す量を混合せしめて製する。
これらの成分を完全に混合した後、相当する量のステア
リン酸マグネシウムを加え、乾燥した混合物をさらに３
分間混合する。この混合物を次に各々、約１２４ミリグ
ラム重量の錠剤に打錠する。１−メチル一４−（３ーカ
ルボキシー１０・１１−ジヒドロー９日ージベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクロヘプテン−５−ィリデソ）ピベリジン塩
酸塩、又は１−メチル一１ーオキソ−４一（３ーカルポ
キシ−１０・１１ージヒドロ−９日ージベンゾ〔ａ・ｄ
〕−シクロヘブテンー５−イリデン）ピベリジンを含有
する錠剤も同様に製する。
リン酸マグネシウムを加え、乾燥した混合物をさらに３
分間混合する。この混合物を次に各々、約１２４ミリグ
ラム重量の錠剤に打錠する。１−メチル一４−（３ーカ
ルボキシー１０・１１−ジヒドロー９日ージベンゾ〔ａ
・ｄ〕ーシクロヘプテン−５−ィリデソ）ピベリジン塩
酸塩、又は１−メチル一１ーオキソ−４一（３ーカルポ
キシ−１０・１１ージヒドロ−９日ージベンゾ〔ａ・ｄ
〕−シクロヘブテンー５−イリデン）ピベリジンを含有
する錠剤も同様に製する。
錠剤組成
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を加水分解することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又は薬剤的に有効なその塩の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52267674A | 1974-11-11 | 1974-11-11 | |
| US522676 | 1974-11-11 | ||
| US56328575A | 1975-03-28 | 1975-03-28 | |
| US563285 | 1975-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5170769A JPS5170769A (en) | 1976-06-18 |
| JPS6011029B2 true JPS6011029B2 (ja) | 1985-03-22 |
Family
ID=27060901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50134784A Expired JPS6011029B2 (ja) | 1974-11-11 | 1975-11-11 | １０，１１−ジヒドロ３−カルボキシシプロヘプタジンの製法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6011029B2 (ja) |
| AR (1) | AR211108A1 (ja) |
| AT (1) | AT352126B (ja) |
| CA (1) | CA1082177A (ja) |
| CH (1) | CH621114A5 (ja) |
| DE (1) | DE2550395C3 (ja) |
| DK (1) | DK474575A (ja) |
| ES (1) | ES442375A1 (ja) |
| FI (1) | FI59583C (ja) |
| FR (1) | FR2290203A1 (ja) |
| IE (1) | IE42220B1 (ja) |
| IL (1) | IL48365A (ja) |
| LU (1) | LU73771A1 (ja) |
| NL (2) | NL173398B (ja) |
| NO (1) | NO144422C (ja) |
| NZ (1) | NZ179080A (ja) |
| PH (1) | PH13443A (ja) |
| SE (1) | SE424990B (ja) |
| YU (1) | YU273475A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195091A (en) * | 1978-11-15 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| US4412999A (en) * | 1982-04-14 | 1983-11-01 | Merck & Co., Inc. | Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds |
| US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
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1975
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- 1975-10-21 SE SE7511792A patent/SE424990B/xx unknown
- 1975-10-22 DK DK474575A patent/DK474575A/da unknown
- 1975-10-22 NL NLAANVRAGE7512384,A patent/NL173398B/xx not_active IP Right Cessation
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- 1975-10-28 NZ NZ179080A patent/NZ179080A/xx unknown
- 1975-10-29 YU YU02734/75A patent/YU273475A/xx unknown
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- 1975-11-10 DE DE2550395A patent/DE2550395C3/de not_active Expired
- 1975-11-10 CH CH1453475A patent/CH621114A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-11 JP JP50134784A patent/JPS6011029B2/ja not_active Expired
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| DE2550395C3 (de) | 1979-08-09 |
| PH13443A (en) | 1980-04-23 |
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| IE42220B1 (en) | 1980-07-02 |
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