FI59583B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-metyl-4-(3-karboxi-10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5-yliden)piperidin och dess n-oxid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-metyl-4-(3-karboxi-10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5-yliden)piperidin och dess n-oxid Download PDFInfo
- Publication number
- FI59583B FI59583B FI752920A FI752920A FI59583B FI 59583 B FI59583 B FI 59583B FI 752920 A FI752920 A FI 752920A FI 752920 A FI752920 A FI 752920A FI 59583 B FI59583 B FI 59583B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- compound
- methyl
- cyclohepten
- dibenzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
-- Γκΐ KUULUTUSJULKAISU CQC07
V®* W (11)uTLÄOGNINO$SKIUPT
C (45) Patentti myönnetty 10 09 1931 ^ (51) KvJkiVci.3 C 07 D 211/70, 211/94 SUOMI —FINLAND C*f) MmmMmIbmmw—ΠΜΜΗΜβΙηΙηβ 752920 (22) Hikumlipilvl — AiMMuilngadag 20.10.75 (23) AlkupUv·—GlMghutadag 20.10.75 (41) Tullut luikituksi — Mlvitoffantllf 12.05.76 PMMttl· |> nktattrihsllltm (+- NllMMlal „
Pftfetflfr och WfilUritywbw ' Anudkan utlt|d och utUkrMton pubticorud 29.05.8l
(32)(33)(31) «tuoikau.-e^irt priorKtc ll.ll.7U
28.03.75 USA(US) 522676, 563285 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, Hew Jersey, USA(US) (72) David Carroll Remy, North Wales, Pennsylvania, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän l-metyyli-U-(3-karboksi-10,ll-dihydro-5H-dibentso/a,d/syklohepten~5-ylideeni)piperidiinin ja sen N-oksidin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeu-tiskt användbar 1-metyl-U-(3~karboxi-10,ll-dihydro-5H-dibenso/a,d7“ cyklohepten-5~yliden)piperidin och dess N-oxid Tämä keksintö koskee menetelmää 10,ll-dihydro-3-karbokäkypro-heptadiinin Zl-metyyli-U- ( 3-karboksi-10 ,ll-dihydro-5H-dibentso/a ,<47-syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiini7, sen N-oksidin ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Kyseessä oleva yhdiste on ruokahalua kiihottava ja antihistamiininen aine. Keksinnön mukaisesti valmistetun 10,ll-dihydro-3-karboksikyproheptadiinin vapaalla happomuodolla on seuraava rakennekaava (I): c!h3 f 2 59583 US-patenttijulkaisussa 3 Om 911 on kuvattu antihistamiini-sesti ja antiserotonisesti vaikuttavia kyproheptadiini- ja dihydro-kyproheptadiiniyhdisteitä sekä näiden johdannaisia. Kyseessä olevassa julkaisussa ei kuitenkaan ole kuvattu karboksijohdannaista eikä ruokahalua kiihottavia yhdisteitä.
US-patenttijulkaisussa 3 547 980 kuvataan syklobentsapriinin karbonoyylijohdannaisia, joilla on rauhoittavia, antidepressiivisiä ja antihistamiinisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet ovat kuitenkin rakenteeltaan täysin erilaisia kuin nyt esitetty yhdiste.
GB-patenttijulkaisu 1 046 404 käsittelee kyproheptadiinia ja 10,11-dihydrokyproheptadiinia mutta siinä ei kuvata karboksijohdannaisia.
DE-julkaisussa 2 102 196 on 3-karboksi-kyproheptadiini ainostaan esitetty lähtöaineena ilman mainintaa muusta käytöstä. Julkaisussa ei kuvata 10,11-dihydrojohdannaista.
FR 3558M, joka osittain vastaa GB-patenttia 1 046 404, koskee erittäin laajaa yhdisteryhmää, johon myös esillä olevassa hakemuksessa esitetty yhdiste sisältyy. Julkaisun esimerkeissä ei kuitenkaan ole kuvattu ko. yhdisteen valmistusta eikä ko. yhdistettä ole karakterisoitu fysikaaliskemiallisilla vakioilla.
Yllättäen on todettu, että keksinnön mukaisilla menetelmillä valmistetuilla 10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiineilla on ruokahalua kiihottava ja antihistamiininen vaikutus samalla kun niiltä puuttuu muut farmakologiset vaikutukset, kuten antikolinerginen vaikutus, mikä viimeksimainittu vaikutus on tunnusomaista yhdisteille, jotka ovat rakenteellisesti lähisukuisia kyproheptadiinin kanssa, mukaanluettuna sen dihydro-johdannaiset. Siten esillä oleva keksintö koskee menetelmää 10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiinin, sen N-oksidi-johdannaisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla on ruokahalua kiihottava ja antihistamiininen vaikutus.
Kaavan I mukaiset 10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiinit voidaan sopivasti valmistaa 3-bromi-10,11-dihydro-5H-dibentso£ä,d7-syklohepteeni-5-onista . (katso esim. US-patenttijulkaisut 3 306 934 ja 3 014 911) antamalla sen reagoida 1-metyyli-4-piperidyylimagnesium-halogenidin kanssa sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja senkaltaisessa 0°C:sta huoneenlämpötilaan vaihtelevassa lämpö- 3 59583 tilassa 1-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5-hydroksi-5H-dibentso-/ä,d7-syklohepteeni-5-yyli)piperidiinin saamiseksi, joka dehydratoi-daan käsittelemällä sopivalla dehydratoimisaineella, kuten mineraali-hapolla, karboksyylihapolla, kloridilla tai anhydridillä ja sen kaltaisella yksinään tai liuottimessa, kuten kloroformissa tai jää-etikassa 1-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,b7syklo-hepteeni-5-ylideeni)piperidiinin saamiseksi, joka muutetaan 3-syano-johdannaiseksi käsittelemällä kuprosyanidilla liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai heksametyleenifosforamidissa 50-200°C:ssa 2-12 tuntia ja sen jälkeen hydrolysoimalla voimakkaalla mineraalihapolla paluujäähdytyslämpötilassa 1-24 tuntia, jolloin saadaan haluttu 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklohepteeni- 5-ylideeni)piperidiini-(10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiini ). Vaihtoehtoisesti Grignard-reaktio voidaan suorittaa kuprosyanidin ja ketonin reaktion jälkeen; näin ollen sitä seuraava käsittely mineraalihapolla ei ainoastaan dehydratoi vaan myöskin muuttaa 3-syano-substituentin halutuksi 3-karboksyyli-ryhmäksi.
Saatu 10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiini voidaan sen jälkeen hapettaa halutuksi N-oksidiksi. Kuitenkin hapetus suoritetaan edullisesti kohdistuen välituote-vapaan hapon sopivaan alempi-alkyyliesteriin, joka valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Esim. etyyliesteri voidaan valmistaa antamalla vapaan hapon reagoida etanolissa BFgiCHgCI^^Oin läsnäollessa. Vetyperoksidi on sopiva hapetus-aine ja reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa inertissä liuottimessa, kuten vesipitoisessa metanolissa, vesipitoisessa etanolissa ja senkaltaisessa lämpötilassa 0°C:sta paluujäähdytys-lämpötilaan 1-72 tunnin aikana. Yhdiste I voidaan myös'sopivasti valmistaa pelkistämällä 3-karboksikyproheptadiini, yhdiste X, vedyllä paineessa 1-5,7 kg/cm ja huoneen lämpötilassa jalometallikatalyytm, kuten palladiumin läsnäollessa, erikoisesti kun 5 % palladiumia on hiilellä, laimeassa mineraalihapossa kuten 0,5N kloorivetyhapossa.
Eräässä toisessa menetelmässä yhdisteen I valmistamiseksi muodostetaan Grignard-reagenssi magnesiumista ja 3-bromi-10,11 -dihydrokyproheptadiinista liuottimessa, jota tavallisesti käytetään Grignard-reaktiota varten, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai sen kaltaisessa noin -5 - +20°C:ssa, ja sen jälkeen käsitellään kuivalla hiilidioksidikaasulla samassa lämpötilassa reaktion päättymiseen saakka.
h 59583
Vielä eräs toinen menetelmä yhdisteen I tai sen esterin valmistamiseksi käsittää joko yhdisteen V tai VII alkoholyysin rikkihapolla alemmassa alkanolissa, erikoisesti metanolissa, Saatu esteri voidaan de-esteröidä hapolla tai alkaalilla tunnetulla tavalla, Seuraavat reaktiokaaviot kuvaavat näitä menetelmiä.
5 59583
Kaavio I
MgBr ^ Φ _ C )
O II
— Dr 1. Mg 2 · CO2
. 0 O
T L
CH3 III ύΗ3 IV
/ ) ^CUCN y' OHydrolyysi k - - v
CH 3 CK, T
J v 31
Hapetus ^ χ -N-oksidi Js% Pd/C
CCO'COOH
o CH^ HC1
X
6 59583
Kaavio II
MgCl OCO--”* OGCH ö o II o VI Hb Ψ j£\/ \#\ '!IC1 rn
JiLeoonN
/N (f) »OH
N)/ -HC1 Ψ h2so4 1 CH, CH, 3
J l\ De-esteröinti VII
Esteröinti _____ \ /yS/ Vv^ <- -V Jl Ajcocr ^ (I ^ R e alempi alkyyli /C X vi11 ^3
V
" Esten-hydrolyysi θςχ>«« * ος»- o ^ Λ», Λ IX I-N-oksidi 4 7 59583 10,11-dihydro-3-karboksikyproheptadiinin sopivat farmaseuttiset suolat ja N-oksidi voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Suolamuodot ovat kaikkein edullisimpia ja käsittävät (liittyen piperidyyliosan typpiatomiin): hydrokloridi , sulfaatti, fosfaatti, sitraatti, tartraatti, sukkinaatti ja senkaltaiset; koskien suoloja, jotka perustuvat karboksiryhmään, niin alkali- ja maa-alkalimetal-leista, kuten natriumista ja kaliumista johdetut suolat ovat edullisia. Nämä suolat ovat vaikutukseltaan yleensä samanarvoisia kuin vapaa happo kun otetaan huomioon niiden stökiömetriset määrät.
Seuraavissa taulukoissa I ja II on keksinnön mukaisesti valmistetun 3-karboksi-10,11-dihydrokyproheptadiinihydrokloridin farmakologisia ominaisuuksia verrattu läheistä rakennetta olevien tunnettujen yhdisteiden vastaaviin.
Taulukko I
__mg/kg_ 3-karboksi-10,11-di- kyproheptadiini hydrokyproheptad i in i- hydrokloridi
Ruokahalua kiihottava aktiviteetti (kynnysannos) 0,0312 0,0312
Perifeerinen antikolinerginen aktiviteetti (ED^ >-80 6
Antikolinerginen aktiviteetti keskushermostoon (ED50) >80 1,9
Taulukko II
8 59583 _Antihistamiininen aktiviteetti marsuissa____
Annos Eläinten lukumäärä EDcn mg/kg . käytetty 50
Yhdiste 5 histamiini-indusoinnin jälkeen kuolemaa vapaa emäs dyspnea konvulsio kuolema vastaan mg/kg ι.ρ.
kontrollit 0/12 0/12 0/12 3-karboksi- 0,025 0/12 0/12 0/12 0,12 kyproheptadiini- 0,05 0/12 0/12 0/12 hydrokloridi 0,075 0/12 0/12 2/12 0,1 0 0/1 2 0/1 2 7/1 2 0,1 5 0/1 2 1 /1 2 7/1 2 0,20 0/12 2/12 10/12 3-karboksi- 0,025 0/12 0/12 2/12 0,06 10,11-dihydro- 0,05 0/12 1/12 3/12 kyproheptadiini- 0,75 0/12 2/12 9/12 hydrokloridi 0,10 0/12 3/12 11/12 0,15 1/12 6/12 11/12 0,20 7/12 10/12 12/12
Taulukosta I ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ja tunnettu kyproheptadiini ovat ruokahalua kiihottavina aineina yhtä aktiivisia. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on kuitenkin antikolinergiselta vaikutukseltaan paljon heikompi. Taulukko II taas osoittaa, että uusi 3-karboksi-10,11-dihydro-kyproheptadiinihydrokloridi on kaksi kertaa aktiivisempi kuin vastaava dehydroyhdiste.
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävien koostumusten täsmällinen yksikköannosmuoto ja annospitoisuus riippuvat kulloinkin hoidettavasta potilaasta. Yleensä kuitenkin kaavan I mukaista yhdistettä annostellaan ruokahalua kiihottavan vaikutuksen saamiseksi noin 0,01-10,0 mg/kg/ruumiinpaino päivässä. Annosteltaessa kaavan I mukaista yhdistettä kotieläimille ruokahalun kiihottamiseksi on edullista liuottaa se juomaveteen tai esimuodostettuihin ravintoaineisiin. Annostelua varten ihmiselle ja eläimille annetaan sitä tavanomaisina suun kautta käytettävinä farmaseuttisina muotoina, kuten tabletteina, siirappeina ja vesisuspensioina, jotka sisältävät noin 0,01-10,0 mg 9 59583 kaavan I mukaista yhdistettä kg kohti ruumiinpainoa päivässä. Niinpä esim. tabletteja annetaan 2-4 kertaa päivässä tablettien sisältäessä noin 0,5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä. Steriilit liuokset (annettavaksi ihmiselle) injektiota varten käsittävät noin 0,1-10,0 mg kaavan I mukaista yhdistettä annettavaksi 2-4 kertaa päivässä. Edellä kuvatut annosmuodot ja -pitoisuudet ovat myös tarkoituksenmukaisia antihistamiinisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-SH-dibentso/ä,d7~ syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiini
Vaihe A: 1-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5H-dibentso-
Ca. ,d7syklohepteeni-5-ylideeni )piperidiini Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 15,0 g (0,0523 moolia) 3-bromi-1 0,11 -dihydro-5H-dibentso./ä ,47syklohepteeni-5-onia 150 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään pisaroittain 0,5 tunnin aikana 100 ml 0,53M 1-metyyli-4-piperidyylimagnesiumkloridia tetrahydro-furaanissa, Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja sen jälkeen tetrahydro-furaani poistetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt punainen öljymäinen jäännös liuotetaan bentseeniin ja lisätään vettä pisaroittain siihen saakka kunnes saadaan päällä oleva kirkas bentseeniliuos ja geelimäinen vesifaasi. Bentseeni dekantoidaan pois ja geelimäinen vesifaasi uutetaan kahdella 100 ml:n erällä kuumaa bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifaasit pestään kuudella 200 ml:n erällä vettä ja sen jälkeen bentseenifaasi haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt jäännös sekoitetaan asetonitriilin kanssa, Kiteinen tuote poistetaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä, otetaan talteen ja kuivataan 60°C:ssa. Tuote l-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5-hydroksi-5H-dibentso£a,d7syklo-hepteeni-5-yyli)piperidiini, 9,66 g (65 %) sulaa 203-207°C:ssa.
Seosta, jossa on 9,66 g edellä saatua tuotetta ja 130 ml 6N kloorivetyhappoa sekoitetaan paluujäähdyttäen 0,5 tuntia. Pääosa kloorivetyhaposta poistetaan pyörivässä haihduttimessa ja jäännös jaetaan 5 %:sen natriumhydroksidin ja eetterin kesken. Eetterifaasi poistetaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja eetteri poistetaan, jolloin saadaan 9,17 g 1-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d7syklohepteeni-5-ylideeni)-piperidiiniä.
10 59583
Vaihe B: 1-metyyli-4-(3-syano-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7- syklohepteeni-5-ylideeni)-piperidiini
Seosta, jossa on 9,17 g (0,0249 moolia) 1-metyyli-4-(3-bromi- 10.11- dihydro-5H-dibentso/ä,d7syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiiniä, 4,58 g (0,0498 moolia) kuprosyanidia ja 30 ml kuivaa dimetyyli-formamidia, sekoitetaan ja kuumennetaan paluujäähdyttäen 6,5 tuntia. Jäähdytettyyn liuokseen (25°C) lisätään 54 ml vettä, 27 ml natrium-syanidilla kyllästettyä vesiliuosta ja 75 ml bentseeniä. Seosta sekoitetaan siihen saakka kunnes saadaan 2-faasijärjestelmä. Bentsee-nifaasi poistetaan ja vesifaasi uutetaan kahdella 75 ml:n erällä bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifaasit pestään 100 ml :11a vesipitoista 0,1M natriumsyanidia, kolmasti 100 ml:n erillä vettä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun on suodatettu ja bentseeni haihdutettu saadaan 7,40 g kiteistä jäännöstä. Tämä aine liuotetaan mahdollisimman pieneen tilavuuteen kloroformia ja johdetaan kloroformissa olevan aluminiumoksidikolonnin (15" x 1") lävitse. Kolonni eluoidaan kloroformilla, ^Haihdutettaessa kloroformi saadaan kiteinen tuote, joka kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan puhdas 1-metyyli-4-(3-syano-10,11-dihydro-5H-dibentso-Ca. ,d7syklohepteeni-5-ylideeni )piperidiiniä, sp, 152-154°C.
Analyysi yhdisteelle: ^22^221^
Laskettu: C, 84,04; H,7,05; N, 8,91.
Löydetty: C, 83,87; H,7,41; N, 8,73.
Vaihe C: 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso-£ä,d7syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiinihydrokloridi
Seosta, jossa on 1,0 g (0,00318 moolia) 1-metyyli-4-( 3-syano- 10.11- dihydro-5H-dibentsoZä,d7syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiiniä ja 20 ml 6N kloorivetyhappoa, sekoitetaan paluujäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja talteenotettu aine pestään 6N kloorivetyhapolla ja sitten etanolilla. Kuivattu aine painaa 1,03 g (87 %). Kiteytettäessä uudelleen absoluuttisesta etanolista saadaan puhdas 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso-/a,c(?syklohepteeni-5-ylideeni )piperidiinihydrokloridi , sp. 304-307°C. Analyysi yhdisteelle: .HC1;
Laskettu: C, 71,43; H, 6,54; N, 3,79; Cl, 9,59. Löydetty: C, 71,01; H, 6,87; N, 3,73; Cl, 9,44.
11 59583
Esimerkki 2 1-metyyli-1-okso-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d7“ syklohepteeni-5-ylideeni)piperidiinin valmistus
Liuosta, jossa on *+,13 g (0,0177 moolia) 3-syano-1 0,11 -dihydro-5H-bentsoZä,d7syklohepteeni-5-onia (valmistettu 3-bromiketonista antamalla sen reagoida CuCN:n kanssa esimerkin 1 vaiheen B mukaisesti) 40 ml:lla tetrahydrofuraania, käsitellään 42 ml :11a 0,43M 1-metyyli- 4-piperidyylimagnesiumkloridia, Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja sen jälkeen tetrahydrofuraani poistetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt punainen öljymäinen jäännös liuotetaan bentseeniin ja lisätään vettä pisaroittain siihen saakka kunnes saadaan päällä oleva kirkas bentseeniliuos ja geelimäinen vesifaasi. Bentseeni dekantoidaan pois ja geelimäinen vesifaasi uutetaan kahdella 100 ml:n erällä kuumaa bentseeniä, Yhdistetyt bentseenifaasit pestään kuudella 200 ml:n erällä vettä ja sen jälkeen bentseenifaasi haihdutetaan pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt jäännös sekoitetaan aseto-nitriilin kanssa. Kiteinen tuote poistetaan suodattamalla, pestään asetonitriilillä, otetaan talteen ja kuivataan 60°C:ssa, jolloin saadaan 2,88 g (49 %) kiteistä VII (reaktiokaavio II edellä), joka sekoitetaan 60 ml:n kanssa 6N kloorivetyhappoa ja kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 24 tuntia, jolloin saadaan 2,80 g yhdistettä I (reaktio-kaavio II). Seosta, jossa on 2,80 g yhdistettä I ja 2 ml booritri-fluoridi-eteraattia 200 ml absoluuttista etanolia, kuumennetaan paluu-jäähdyttäen 8 tuntia. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan eetterin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Eetterifaasi poistetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja eetteri poistetaan haihduttamalla. Saadaan 2,7 g etyyliesteriä VIII (reaktio-kaavio II), mikä liuotetaan 100 ml:aan metanolia, 10 mitään vettä ja 10 ml:aan 30 %:sta vetyperoksidia. Sen jälkeen kun on sekoitettu 48 tuntia huoneen lämpötilassa lisätään hiukan 5 % Pt/C ja seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia vetyperoksidin ylimäärän hajottamiseksi. Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan kromatografisesta puhdas etyyliesteri-N-oksidi IX (reaktiokaavio II) 1 g etyyliesteri-N-oksidia IX liuotetaan 10 ml:aan metanolia, joka sisältää 2 ml 2N kaliumhydroksidia. Liuosta kuumennetaan höyry-hauteella 2 tuntia. Metanoli poistetaan, jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja samalla sekoittaen lisätään jääetikkaa pisaroittain siihen i2 59583 saakka kunnes ei enää muodostu sakkaa. Muodostunut valkoinen aine poistetaan suodattamalla ja pestään hyvin vedellä. Tuote otetaan talteen ja kuivataan 1-N-oksidi-seskvihydraatin saamiseksi; sp. 208-209°C (hajoaa, vaahtoaa); tie homogeeninen.
Analyysi yhdisteelle: ^22^23^3’^ 1/2 HgÖ
Laskettu:C,70,19; H, 6,96; N, 3,72.
Löydetty : C,.70,30 ; H, 6,77; N, 3,51.
Esimerkki 3 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d7syklo-hepten-5-ylideeni)piperidiinihydrokloridi
Liuosta, joka sisältää 0,43 g (0,00162 moolia) 1-metyyli-4-(3-karboksi-5H-dibentso/a,d7syklohepten-5-ylideeni)piperidiinihydro-kloridia 2 5 ml:ssa 0,1 N kloorivetyhappoa hydrogenoidaan 12 tuntia käyttämällä 50 mg 5 % palladium/hiiltä vedyn alkupaineen ollessa 2,72 atm. Lisätään vettä (15 ml) ja seos suodatetaan katalyytin poistamiseksi. Suodos väkevöidään kuivaksi tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen 10 ml:sta absoluuttista etanolia. Tuote otetaan talteen ja kuivataan 100°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan 0,16 g 1 -metyyli-4 - ( 3-karboksi-10,11 -dihydro- 5H-dibentsoZa ,d7syklohepten- 5-ylideeni)piperidiinihydrokloridia, sp. 307-310°C.
Esimerkki 4 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso/a,d7syklo-hepten-5-ylideeni)piperidiinihydrokloridi
Liekkikuivattuun ja typellä huuhdottuun pulloon, joka on varustettu sekoittimella, jäähdyttimellä, jossa on CaC^-kuivausputki , ja tiputussuppilolla, laitetaan 0,68 g (0,028 moolia) magnesiumlastuja ja 2 ml tetrahydrofuraania. Seosta kuumennetaan refluksointilämpö-tilaan ja lisätään 0,81 g 1-metyyli-4-klooripiperidiiniä ja jodikide. Grignard-reaktio alkaa välittömästi. Liuos, joka sisältää 5,0 g (0,0136 moolia) 1-metyyli-4-(3-bromi-10,11-dihydro-5H-dibentso/a ,d7-syklohepten-5-ylideeni)piperidiiniä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain yhden tunnin aikana heikosti refluksoivaan liuokseen. Kun lisäys on päättynyt, seosta refluksoidaan 4 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen se kaadetaan murskatuille kuiville jäille, joita käytetään ylimäärin. Seosta sekoitetaan ja annetaan sen lämmetä huoneenlämpötilaan. Eetteriä (150 ml) ja 6N kloorivetyhappoa (150 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan kunnes saadaan kaksifaasinen järjestelmä, Vesipitoinen happofaasi erotetaan 13 59583 ja pestään kerran vielä eetterillä. Vesipitoinen happofaasi tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin 40 % liuos, jonka jälkeen liuos suodatetaan. Kirkas vesipitoinen faasi uutetaan 200 ml :11a eetteriä ja tehdään sen jälkeen happamaksi lisäämällä 6N kloorivety-happoa. Liuos väkevöidään pyörivässä haihduttimessa 60-70°C:ssa tilavuuteen noin 100 ml. Tämän väkevöinnin aikana 1-metyyli-^-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZa,d/syklohepten-5-ylideeni)piperi-diinihydrokloridi kiteytyy liuoksesta. Neste dekantoidaan kiinteästä aineesta ja kiteinen jäännös sekoitetaan 50 ml:aan vettä. Tämä vesi dekantoidaan ja jäännös trituroidaan 50 ml:n kanssa absoluuttista etanolia. Tuote otetaan talteen suodattamalla, pestään kylmällä absoluuttisella etanolilla, ja kuivataan, jolloin saadaan 1,30 g (26 %) 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentsoZä,d/syklo-hepten-5-ylideeni)piperidiinihydrokloridia, sp. 304-307°C. Aikaisemmin valmistetun autenttisen aineen ja edellä saadun aineen seoksen sulamispiste on 304-307°G. Tuotteen homogeenisuus todettiin fluoroi-malla piihappogeelillä (TLC) käyttämällä n-butanolia, etikkahappoa, vettä (5,2,3) ja aikaisemmin valmistetun autenttisen aineen ja ko. tuotteen seoksen TCL:llä,
Esimerkki 5 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso/ä,d7 syklo-hepten-5-ylideeni)piperidiinihydrokloridi
Liuosta, joka sisältää 1,27 g 1-metyyli-4-(3-karboksi-10,11-dihydro-5H-dibentso£ä,d/syklohepten-5-ylideeni)piperidiinin etyyli-esteriä (sp. 85-87°C) 5 ml:ssa etanolia, jossa on 1 ml 2N kalium-hydroksidia, sekoitetaan ja kuumennetaan höyryhauteella 2 tuntia. Etanoli poistetaan haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä ja lisätään 6N kloorivetyhappoa kunnes seos tulee happameksi. Muodostuva sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään kylmällä vedellä, absoluuttisella etanolilla ja kuivataan tyhjöuunissa 60°C:ssa, jolloin saadaan 0,80 g 1-metyyli-4-(3-karboksi- 10,11-dihydro-5H-dibentso£ä,d7syklohepten-5-ylideeni)piperidiini-hydrokloridia, sp. 306-310°C, jonka homogeenisuus todettiin ohut-kerroskromatografian avulla.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52267674A | 1974-11-11 | 1974-11-11 | |
| US52267674 | 1974-11-11 | ||
| US56328575A | 1975-03-28 | 1975-03-28 | |
| US56328575 | 1975-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752920A FI752920A (fi) | 1976-05-12 |
| FI59583B true FI59583B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59583C FI59583C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=27060901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752920A FI59583C (fi) | 1974-11-11 | 1975-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-metyl-4-(3-karboxi-10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5-yliden)piperidin och dess n-oxid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6011029B2 (fi) |
| AR (1) | AR211108A1 (fi) |
| AT (1) | AT352126B (fi) |
| CA (1) | CA1082177A (fi) |
| CH (1) | CH621114A5 (fi) |
| DE (1) | DE2550395C3 (fi) |
| DK (1) | DK474575A (fi) |
| ES (1) | ES442375A1 (fi) |
| FI (1) | FI59583C (fi) |
| FR (1) | FR2290203A1 (fi) |
| IE (1) | IE42220B1 (fi) |
| IL (1) | IL48365A (fi) |
| LU (1) | LU73771A1 (fi) |
| NL (2) | NL173398B (fi) |
| NO (1) | NO144422C (fi) |
| NZ (1) | NZ179080A (fi) |
| PH (1) | PH13443A (fi) |
| SE (1) | SE424990B (fi) |
| YU (1) | YU273475A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195091A (en) * | 1978-11-15 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Appetite stimulating pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines |
| US4412999A (en) * | 1982-04-14 | 1983-11-01 | Merck & Co., Inc. | Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds |
| US5250681A (en) * | 1988-06-02 | 1993-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | Piperidine derivatives and hypotensives containing the same |
-
0
- NL NLAANVRAGE7512384,A patent/NL173398C/xx active
-
1975
- 1975-10-20 FI FI752920A patent/FI59583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-21 SE SE7511792A patent/SE424990B/xx unknown
- 1975-10-22 DK DK474575A patent/DK474575A/da unknown
- 1975-10-22 NL NLAANVRAGE7512384,A patent/NL173398B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-10-23 NO NO753562A patent/NO144422C/no unknown
- 1975-10-27 IL IL48365A patent/IL48365A/xx unknown
- 1975-10-27 CA CA238,610A patent/CA1082177A/en not_active Expired
- 1975-10-27 PH PH17702A patent/PH13443A/en unknown
- 1975-10-28 NZ NZ179080A patent/NZ179080A/xx unknown
- 1975-10-29 YU YU02734/75A patent/YU273475A/xx unknown
- 1975-11-05 IE IE2406/75A patent/IE42220B1/en unknown
- 1975-11-05 ES ES442375A patent/ES442375A1/es not_active Expired
- 1975-11-06 AT AT843975A patent/AT352126B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 FR FR7534117A patent/FR2290203A1/fr active Granted
- 1975-11-10 AR AR261126A patent/AR211108A1/es active
- 1975-11-10 LU LU73771A patent/LU73771A1/xx unknown
- 1975-11-10 DE DE2550395A patent/DE2550395C3/de not_active Expired
- 1975-11-10 CH CH1453475A patent/CH621114A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-11 JP JP50134784A patent/JPS6011029B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES442375A1 (es) | 1977-08-16 |
| NO144422C (no) | 1981-08-26 |
| FI59583C (fi) | 1981-09-10 |
| ATA843975A (de) | 1979-02-15 |
| FI752920A (fi) | 1976-05-12 |
| CH621114A5 (en) | 1981-01-15 |
| AU8605775A (en) | 1977-05-05 |
| NL173398C (nl) | |
| DE2550395A1 (de) | 1976-05-13 |
| CA1082177A (en) | 1980-07-22 |
| IL48365A (en) | 1978-10-31 |
| NL7512384A (nl) | 1976-05-13 |
| NL173398B (nl) | 1983-08-16 |
| LU73771A1 (fi) | 1976-09-06 |
| DE2550395C3 (de) | 1979-08-09 |
| PH13443A (en) | 1980-04-23 |
| FR2290203B1 (fi) | 1980-05-30 |
| IL48365A0 (en) | 1975-12-31 |
| AR211108A1 (es) | 1977-10-31 |
| NO144422B (no) | 1981-05-18 |
| NO753562L (fi) | 1976-05-12 |
| IE42220L (en) | 1976-05-11 |
| NZ179080A (en) | 1978-07-10 |
| YU273475A (en) | 1983-04-27 |
| DE2550395B2 (de) | 1978-11-30 |
| SE424990B (sv) | 1982-08-23 |
| JPS5170769A (en) | 1976-06-18 |
| SE7511792L (sv) | 1976-05-12 |
| FR2290203A1 (fr) | 1976-06-04 |
| JPS6011029B2 (ja) | 1985-03-22 |
| IE42220B1 (en) | 1980-07-02 |
| AT352126B (de) | 1979-09-10 |
| DK474575A (da) | 1976-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1340192C (en) | Cyclic amine compound | |
| US5985864A (en) | Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production | |
| US5466689A (en) | Morpholine derivatives and their use | |
| JP2009040783A (ja) | 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法 | |
| SU1255050A3 (ru) | Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов | |
| JP2967990B2 (ja) | １，４‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 | |
| KR20100033541A (ko) | 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체 | |
| RU2160731C2 (ru) | Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением | |
| JPS61100562A (ja) | １‐（アミノアルキル）α，α‐ジアリールピロリジン‐ピペリジン‐及びホモピペリジン‐アセトアミド並びにアセトニトリル | |
| IE65125B1 (en) | Imidazopyridine PAF/H1 antagonists | |
| GB2088373A (en) | Dibenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| FI59583B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-metyl-4-(3-karboxi-10,11-dihydro-5h-dibenso(a,d)cyklohepten-5-yliden)piperidin och dess n-oxid | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK172787B1 (da) | 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa | |
| WO1991010647A1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4853387A (en) | Piperidine derivatives, and their application in therapy | |
| US3981877A (en) | Piperidylidene derivatives of carboxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene | |
| FI98456C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0358973A (ja) | Ｎ，ｎ′―ビス（アルコキシアルキル）―ピリジン―２，４―ジカルボン酸ジアミド類 | |
| US4474783A (en) | Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics | |
| US5753678A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4022902A (en) | 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide | |
| US4160031A (en) | Antihistaminic and appetite stimulating 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine | |
| US3923992A (en) | Analgetic composition and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO INC. |