SU1255050A3 - Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов - Google Patents

Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов Download PDF

Info

Publication number
SU1255050A3
SU1255050A3 SU833682598A SU3682598A SU1255050A3 SU 1255050 A3 SU1255050 A3 SU 1255050A3 SU 833682598 A SU833682598 A SU 833682598A SU 3682598 A SU3682598 A SU 3682598A SU 1255050 A3 SU1255050 A3 SU 1255050A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
quinoline
carbon atoms
Prior art date
Application number
SU833682598A
Other languages
English (en)
Inventor
Дюброюк Мари-Кристин
Роже Ле Фюр Жерар
Луи Альбер Рено Кристиан
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1255050A3 publication Critical patent/SU1255050A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

R, и Rj могут, кроме того,, обра- зовьгаать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звень - ми, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместител , выбранных среди C -Cj-an- килгрупп, гидрокси-, ОКСО-, гидрок- сиалкилгрупп, апкильна  часть которых содержит 1-3 атома углерода , - Z, X и У имеют указанные значени  , :
либо А - азот; В - группа CHJ Z, X и У имеют указанные значени ; R( фенильна  группа, C,-Cj-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильна  часть которой содержит 1-3 атома углерода} R,j. - фенильна  группа, С -Се-дикло- алкил, фенилалкилгруппа, алкильна  часть которой содержит 1-3 атома углерода , или
а дл  получени  соединени  формул Т, где А, В, X, У, Z, R, имеют ук занные значени ,, а RI - группа п
имеет указанные и R
/Р.ТТ X / T.T т т занные значени , а R - группа lLH2 ) у -Н Где -д
(СНо) J /КНрсуществл ют нные чн прнмст
значени j
R и R могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил, пиперидин морфолин, 1,2,3,6-тетра- .гидропиридил, 2,3,4,5,6,7-гексагид- роацепинил, А-оксопиперрщин или пи- перидинрадикал, замещенный одной или двум  С,-С -алкртгруппами, или гидр оксигруппой в позиции 3 или 4, гидроксиалкилгруппой, апкильна  часть которой содержит 1-3 атома углерода
цию амина общей формулы IV
-ШгЪ -О-сн2-СбН
с соединением формулы V
CO-W
в Яг
Y А
где X, У, Z, А, В, R,
п имеют указанные значени ; W - алкоксигруппа с низшим ал лом, хлор или алкоксикарб нилоксигруппа с низшим ал лом,
или R, и R могут быть разными С,-С{,-алкилгруппами, о т л и ч а- ю щ и и с   тем, что дл  получе-, НИЛ соединени  формулы 1, где А, В, R, Rj, X, Z и У имеют .указанные
значени , осуществл ют реакцию амина общей формулы II
HN
/
RI
R9
соединением формулы III
CO-W В Y
где X, У, Z, А, В, R и R, имеют
указанные значени ; W - алкоксигруппа с низшим алкилом , хлор или алкоксикарбо- нилоксигруппа с низшим ал- килом,
а дл  получени  соединени  формулы Т, где А, В, X, У, Z, R, имеют указанные значени ,, а RI - группа занные значени , а R - группа
реакамина общей формулы IV
-ШгЪ -О-сн2-СбНб
единением формулы V
CO-W
в Яг
Y А
X, У, Z, А, В, R,
п имеют указанные значени ; W - алкоксигруппа с низшим алки- лом, хлор или алкоксикарбо- нилоксигруппа с низшим алки- лом,
двергают полученное таким обрасоединение дебензилированию.
Изобретение относитс  к способу получени  рацемических или стерео- изомерных производных нафталин или азанафталинкарбоксамидов, обладающих биологической активностью.
Цель изобретени  синтез новьпс соединений, обладающих денными фармакологическими свойствами.
Пример 1 . Получение N,N-flM- этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида,
Довод т до кипени  30 г 2-фенил- -4-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл тионилхлорида. После кип че- ни  в течение 1 ч тионилхпорид выпаривают , остаток обрабатывают 100 мл толуола, который снова выларивают , К полученному остатку добав л ют 100 мл толуола, затем при перемешивании добавл ют 70 мл диэтил- амина. Кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, затем вьтива- ют реакционную смесь в 500 мл воды. Декантируют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 мп этилацетата. Органические фазы объедин ют , сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении . После кристаллизации полученного остатка из диэтилового эфира и перекристаллизации из изопропило- вого спирта получают 18 г К, этил-2 фенил-4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при ,
П р и м е р 2. К,К Диэтил-2- 2- -пиридил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 1 исход  из 15 г 2- 2-пиридил -4-хинолин карбо- новой кислоты, 45 мл тионилхлорида и 6 мл диэтиламина.
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 14,3 г N N-диэтнл-2- 2-пиридил-4. . --хинолинкарбоксамида с т.пл. 100°С.
2- 2-Пирндил -4 -хинолинкарбоно- ва  кислота может быть получена по известному способу.
Примерз. Получение -пиридил -4-хинолил -карбонил-пипе- ридина.
Кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч 3 г 2- 2-пиридил - -4-хинолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида. Тионилхлорид выпаривают остаток обрабатывают 100 мп толуола и снова выпаривают. Затем добавл ют к полученному остатку 20 мл толуола, после чего по капл м и при перемешивании добавл ют 3,5 мл пиперидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную .смесь .затем выливают в 50 мл воды, Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы объедин ют, пронывают три раза . по 30 мл водой, сушат над--сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
После перекристаллизации полученного остатка из этилацетата получают 2,9 г 1-{2- 2-пиридил 4-хинолил - -карбонил-пиперидина, плав щегос  при 158°С.
5 Ю 5
20
5
ад
5
5
Пример4. 1- 2-Фенил-4-хи- нолил -карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исход  из 8 г 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 24 мл тионилхлорида и 8,16 г пиперидина .
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выдел ют 8,7 г 1- 2-фенил-4-хинолил -карбоннп- -пиперидина, плав щегос  при 104°С. -
П р и м е р 5. 4- 2-фенил-4-хи- нолил -карбонил-морфолин получают согласно примеру 3 исход  из 8 г 2- -фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты,.- 24 мл тионилхлорида и 8,3 г морфоли- на.
После перекристаллизации из этанола получают 8 г 4- 2-фенил-4-хи нолил - карбош-ш-морфолина, плав щегос  при 124 С.
П р и м е р 6. Я,К-Диэтил-2- |4- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исход  из 5 г 2- 4-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18 мл диэтиламина. „
После перекристаллизации полученного остатка из диизопропилового эфира выдел ют 4,2 г N,N-диэтил-2- 4- -xлopфeнил-4j-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 105°С.
2- 4-Хлорфенил -4-хинолинкарбоно- ва  кислота может быть получена по известному способу.
Пример. Ы,Ы-Диэтил-2- 4- -метокси-фенил -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исход  из 5 г 2- 4-метокси-феншт -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18,4 мл диэтиламина.
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выдел ют 3,8 г Н,К-диэтил-2- 4--мeтoкcифeнил1- -4-xинoлинкapбoкcaмидa, плав щегос  при 128°С.
2 4-Метокси-фенил -4-хинолинкар- бонова  кислота может быть получена по известному способу,
П р и м е р 8, При получении N,N- -диэтил-2- 2-хлорфенил -4-хинолин- карбоксамида согласно примеру 3 исход  из 5 г 2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,7 мл диэтиламина.
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выдел ют 3,2 г Ы,Ы- диэтил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида , плав щегос  при 130°С.
2- з-Хлорфенил -4 хинолинкарбо- нова  кислота может быть получена по известному способу.
П р и м е р 9, К,К-Диэтил-2- 3- -трифторметил-фенил -4-хинолинкар- боксамид получают по примеру 3 исход  из 6 г 2- З-трифтор-метилфе- нил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 18 МП тионилхлорида и 18,5 мл ди этиламина.
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выдел ют 5,2 г К,К-диэтил-2- 3-три- фторметил-фенил -4-хинолинкарбокс-. амида, плав щегос  при 100°С.
2- З-Трифторметил-фенил -4-хи- нолинкарбопова  кислота может быть получена, по известному способу.
Пример 10. К,К-Диэтш1-2- 4- -фтор-фенил -4-хинолинкарбоксаМид получают согласно примеру 3 исход  из 5 г 2- 4-фтор-фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 19,2 мл диэтиламина.
После хроматографировани  остатка Tia силикагеле с помощью элюента, образованного смесью гексана с этил- ацетатом (70:30), и перекристаллизации таким образом полученного продукта из диизопропилового эфира выдел ют 0,86 г Н,К-диэтил-2- 4-фтор-фе- нил -4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 114 С.
2- 4-Фтор-феншт -4-хинолинкарбо- нова  кислота может быть получена по известному способу.
Пример П. 1- 2-Фенил-4-хи- нолин -карбонил-пирролидин получают согласно пр1Ф1еру 3 исход  из 10 г 2-феннл-4-хинолпнкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и 10,3 мл пирролидина. Таким образом выдел ют после перекристаллизации остатка из изопропанола 5,6 г 1- 2-фе- нил-4-хинолил карбонил-пирролидина, плав щегос  при 128 С.
Пример 12. N,N-Диэтил-6,7- -диметокси-2-фенил-4-:(шнолинкарбокс- амид получают согласно примеру 3 исход  из 2,5 г 6,7-диметокси-2-фегшл- -4-хинолинкарбоновой кислоты, 8 мл тионилхлорида и 8,2 мл диэтиланина.
Таким образом получают 2,9 г N,N- -ДИЭТШ1-6,7-диметокси-2-фенил-4-хи- нолинкарбокеамида в виде масла, ко торое в ацетоне превращаетс  в свой
хлоргидрат путем добавлени  раствора сол ной кислоты в эфире. После пере- кристаллизации и ацетона вещество (хлоргидрат) имеет точку плавлени , 5 равную 0°С.
f, 7-Диметокси-2-фенил-4-хинолин- карбонова  кислота может быть получена по известному способу.
П р и м е р 13. Н,Н-Диэтил-6-ме- 0 тил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исход  из 3,2 г 6-метш1-2-фенил-4-хинолинкар- боновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,5 мл диэтиламина. 5 После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 3,1 г Н,Н-диэтил-6-метил-2-фенил-4- -хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 120 С,
06-Метил-2-фенил-4-хинолинкарбонова  кислота может быть получена по известному способу.
Пример 14. N,N-Диэтил-8-нит- ро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид по- 5 лучают согласно примеру 3 исход  из 32 г 8-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбо- новой кислоты, 9 мл тионилхлорида и 11,5 мл диэтиламина.
После перекристаллизации остатка 0 из смеси циклогексана с этилацетатом (1:1) выдел ют 2,45 г N,N-диэтил-8- -нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 138 С.
8 Нитро--2-фен1 п-4-хинолинкарбоно- 5 ва  кислота может быть получена по известному способу.
Пример 15. К-Метил-Ы- l-метил-пропил -2- 2-хлорфенил -4-хино- лин-карбоксамид получают по примеру 0 3 исход  из 5,7 г 2- 2-хлорфеншт -4- -хинолинкарбоновой кислоты, 15 мп тионилхлорида и 15 мл -метил-2-бу- танамина.
Получают после перекристаллизации 5 остатка из диизопропилового эфира 5 г N-MeTmi-N- -мeтилпpoпил -2- 2- -xлopфeнилl-4-xинoлинкapбoкcaмидa,
плав щегос  при 118 С. I
Пример 16, N,N-Ди- 1-метил -пропил12- 2-хлорфенил -4-хинолин- -карбоксамид получают согласно примеру 3 исход  из 2,83 г 2- 2-хлор- фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 5,16 г N- l-метилпропил -2-бутанамина .
После первого хроматографировани  остатка на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом
7
(1:1) в качестве элюанта, затем после второго хроматографировани  под давлением на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом (7:3) в качестве элюанта получают 1,8 г К,К-ди- 1-метилпропилЗ-2- 2- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 120°С.
Пример 17. Ы-Этил-К- l-ме- тилпропил -2- 2-хлорфенил -А-хино- линкарбоксамид получают согласно примеру 3 исход  из 2,8 г 2- 2-хлор фенил -4-хинолинкарбоновой кислоты , in мл тионилхлорида и 4 г N- -этил-2-бутанамина.
После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают 0,9 г N-этил-N- 1-метилпропил -2- - 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида , плав щегос  при 95 С,
Пример 18. 1- 2- 2-Хлорфе- нил -4-хинолил -карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исход  из 2,8 г 2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 3,4 г пиперидина.
После перекристаллизации остатка из этилацетата выдел ют 2,1 г - 2-хлорфенил -4-хинолил карбонил- -пиперидина, плав щегос  при 129°С.
Пример 19. N,N-Диэтил-2- 2- -тиазолил } -4-хинолинкарбоксамид полчают согласно примеру 3 исход  из 0,8 г 2- 2-тиазолил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 10 мл диэтиламина.
После хроматографировани  остатка- на силикагеле, использу  в качестве элюанта смесь хлороформа с эти ацетатом (9:1), выдел ют 0,3 г N,N- -диэтил-2- 2-тиазолил -4-хинолинкарбоксамида , плав щегос  при 97 С.
2- 2-Тиазолил -4-хинолинкарбоно- вую кислоту получают путем воздействи  изатина (1,4-1СГ моль) на 2- -ацетил-тиазол (1,3-10 моль) в среде , образованной 30 мл водного 6и. раствора гидроксида кали  и 10 мл этанола, при температуре кипени  с обратным холодильником. Она имеет т.пл. 250°С.
2-Ацетил-тиазол может быть получен по известному способу.
Пример 20. N,N-Диэтил-3- -фенил-1-нафталинкарбоксамид получают согласно примеру 3, использу  5 г З-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты вместо 3 г 2- 2-пиридилЗ-42550508
-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида вместо 10 мл тионилхлорида и 4,5 мл диэтиламина в 23 мл пиридина вместо 3,5 мл пиперидина 5 в 20 МП толуола. После перекристаллизации из гексана получают 3,4 г N,N-диэтил-3-фeнил-l-нaфтaлинкapбoкc- амида, который плавитс  при 65 С.
1-Фенил-1-нафтапинкарбоновую ки- 10 слоту можно получать по известному - способу.
П р и м е р 21. К-Метил-М- 1-ме- тил-пропшт -З-фенил-1-нафталинкарбоксамид , получают согласно примеру 20 15 исход  из 4,3 г З-фенил-1-нафталин- карбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 1,5 г N-мeтил-2-бyтaнaминa в 20 мл пиридина. После перекристаллизации из петролейного эфира полу- 20 чают 2,8 г Ы-метил-К- 1-метилпропил - -З-фенил-1-нафталинкарбоксамида,плав щегос  при 125°С.
П р и м е р 22. N,N-Диэтил-2- 2- -хлорфенил -4-хинолинкарбоксамид .. 25 получают согласно примеру 3 исход  из 2,16 г 2rf2-xлopJ)eнилj-4 -.хиназо- линкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида , затем 10 мл диэтиламина в 20 мл толуола. После перекристалли- 30 зации из диизопропилового эфира получают 2,2 г N,N-диэтил-2- 2- хлорфе- нил -4-хиназолинкарбоксамида, плав О
щегос  при 124 С. Г
2- 2-Хлорфенил -4-хиназолинкарбо- новую кислоту можно получать следующим образом. При 90°С в течение 1 ч 30 мин нагревают смесь 15 г N-фенил- -2-хлор-бензамида и 11 мл тионилхлорида . Удал ют избыток тионипхлорида путем отгонки при пониженном давлении и добавл ют 7 г этилцианоформиата и 18,2 г тетрахлорида олова. Довод т до 140 С в течение 10 мин, охлаждают , выливают реакционную смесь в смесь метиленхлорида и воды, промывают органическую фазу водой, высушивают ее над сульфатом магни  и выпаривают досуха при пониженном давле- Hi-m. Путем хроматографировани  остатка на силикагеле с помощью смеси ци- клогексан:этилацетат (9:1) в качестве элюанта выдел ют 7 г продукта, которьш обрабатывают при кипении 10 мл 5н. гидроксида натри  и 30 мл этанола. Удал ют этанол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатыва- ют остаток водой и эфиром. Путем под- кислени  водной фазы получают 2,3 г
35
40
5
0
2-{ 2-хпорфенилТ| -4-хиназолинкарбоио- вой кислоты, плавшцейс  при .
Пример 23. 1 - 2-фенил-4- си- нолш1 -кар.бонил-пиперазинГ получают следующим образом.
Кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч 30 г 2-фенил-4- -хинолинкарбоновой кислоты в 90 мл тионилхлорида, Тионилхлорид выпаривают , остаток обрабатывают 100 мл дизтилового эфира и снова выпаривают . Остаток порци ми добавл ют в перемешиваемый раствор 51,6 г ттипера- зина в 250 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем обрабатывают 500 мл метиленхлорида и .400 мл воды,-.Органическую фазу от- дел ют и водную фазу промывают 3 раза 100 мл метиленхлорида. Органические фазы объед 1н ют, промывают 150 мл воды, высутпивают над сухГьфа- том магни  и выпаривают при пониженном давлении.
Остаток, обра батывают 200 мл водного 0,li, раствора уксусной кислоты . Нерастворившуюс  часть отфильтровывают , промывают 3 раза по 20 мл водного 0,1н, раствора уксусной кислоты . Фильтрат и промывные растворы объедин ют и подщелачивают добавлением концентрированного раствора Гидроксида кали , и экстрагируют 3 раза 150 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывшот 3 раза 60 мл воды, высушивают над сульфатом маг- нн  и выпаривают при пониженном давлении . Остаток хроматографнруют на силикагеле, использу  в качестве элюента.смесь толуола с диэтилами- ном (9:1).
Таким образом полз шнное сырое основание раствор ют в этаноле, затем превращают в его дихлоргидрат путем добавлени  раствора сол ной кислоты в эфире. После перекристаллизации из этанола получают 2,4 г дихлоргидрата I- 2-фенил-4-хинолил - -карбонил-пиперазина, плав щегос  вьппе 250°С,
Пример 24, Получение Н, этил-2- | 4 метил-фенил -4-хинолин- кар оксамида,
К 5,5 мл диэтиламина в 50 мл без- водного тетрагидрофурана при комнатной температуре и в атмосфере азота добавл ют 7.2,5 мл 1,6 М раствора
5
бутиллити  в гексане, После перемешивани  в течение 15 мин охлаждают до 0°С, затем медленно ввод т 5,25г этш1-2- 4-метил-фенил -4-хинолин5 карбоксилата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем медленно при комнатной температуре и при перемешивании добавл ют уксусную кислоту вплоть до обесцвечивани  и по-.
0 лучени  желтого цвета раствора, По еле этого добавл ют 100 мл воды, вы- паривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и экстрагируют 3 раза 100 мп этилацетата, Органи5 ческую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат
0 (80:20) в качестве элюанта. После перекристаллизации таким образом выделенного сырого продукта из диизо- пропилового эфира получают 1,1 г N,N- -ДИЭТШ1-2- 4-метил-фенш13 -4-хинолин5 карбоксамида,плав щегос  при 145 С,
Этил-2- 4-метил-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воздействием этанола на. 2- 4-метил-фе- нил -4-хинолинкарбоновую кислоту в
0 присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл, 52 С,
2- 4-Метил-фенил -4-хинолинкарбо- нова  кислота может быть получена по известному способу.
Пример 25,.N,N-Диэтил-2-фe-- нил-4-xинaзoлинкapбoкcaмид получают - согласно примеру 24 исход  из 2,9 г этил 2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл диэтиламина, 10 мл 1,6 М раство0 ра бутиллитн  в гексане и 10 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этанола получают 2,2 г N,N- -диэтил-2-фенил-4-хиназолинкарбокс- амида, плав щегос  при 127 С,
Этил-2-фенил-4-хиназолинкарбокси- лат может быть получен по известному способу, избега  гидролиза до кнсло5
ты. Он имеет т,пл, 55-56-С,
П р им е р 26, 1-(2-Фeнил-4-xи- нaзoлинил)-кapбoнил |-пиppoлидин получают по примеру 24 исход  из 3 г зтил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл пирролиднна, 15 мл 1,6 М раствора бутиллити  в гексане и 25 тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этанола получают 2,1 г 1-(2- -фенил-4-хиназолинил)-карбонил -пир- ролидина, плав щегос  при 153°С.
П р и м е р 27. 1 - С2-Фенил 4-хи йазолинил -Kap6oHHnJ-пиперидин получают по примеру 24 исход  из 3,3 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар6оксилат 2,5 мл пиперидина, 1.5 мл 1,6 М траст вора бутиллити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,6 г 1-(2-фенил-4-хиназ олинил)-карбонил -пиперидина, плав щегос  при 160°С.
П р и м е р 28. 4-(2-Фенил-4-хи- назолинил)-карбонил -морфолин получают по примеру 24 исход  из 3,1 г этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата 2 мл морфолина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этанола получают 3 г 4- -(2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил - -морфолинал плав щегос  при 148 С.
П р и м е р 29. 1-(2-Фенил-4- -хиназолинил)-карбонил -4-пипериди- нол получают по примеру 24 исход  из 2 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар- боксилата, 1,4 г 4-пиперидинола, 18 мл 1,6 М раствора бутиллити  в . гексане и 30 мл тетрагидрофурана.. После перекристаллизации из смеси метанола с метиленхлоридом получают 2,1 г 1-(2-фенил-4-хиназолинил)- -карбонил -4-пиперидинола, плав щегос  при 209 С.
П р и м е р 30. 2,3,4,5,6,7-Гек- сагидро-1- ((2-фенил-4-хиназолинил)- -карбонил азепин получают по приме- ру 24 исход  из 3 г этил-2-фенил- -4-хиназолинкарбоксилата, 2,8 мл 2,3,4,5,6,7-гексагидро-аз епина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2 г 2,3,4,5,6,7-гeкcaгид- po-,lД2-фeнил-4-xинaзoлинил) -карбо- .нил -азепина, плав щегос  при 140°С.
П р и м е р 31. 4-Метил-1-(2-фе- нил-4-хиназолинил)-карбонил -пиперидин получают по примеру 24 исход  из 3 г этил-2-фенил-4-хиназолинкар- боксилата, 2,95 мл 4-метил-пипери- дина, 15 мл 1,6 М раствора бутил- лити  в гексане в 20 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этанола получают 1 г 4-метил-1- -(2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил - -пиперидина, плав щегос  при 138 С.
,
. П р и м е р 32. Метил-1-(2-фе- нил-4-хиназолинил)-карбонш13-пипери- дир получают по примеру 24 исход 
SOSO12
из 3 : этил-2-фенил-4-хиназолин карбоксилата, 3 мл 3-метил-пипери- дина, 15 мл 1,6 М раствора бутил- лити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 1 г З-метил-1-(2-фенил-4-хиназоли- нил -карбонил -пиперидина, плав щегос  при .
П р и м е р 33. 2-Метил-1-(2- -фенил-4-хиназолинил -карбонил -пиперидин получают по примеру 24 исход  из 3 г этил-2-фенил-4-хиназо- линкарбоксилата, 3 мл 2-метил-пиперидина , 15 мл 1,6 М раствора бутил- лити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этанола получают 1,7 г 2-метил- -1 - (2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил -пиперидина , плав щегос  при 150°С,
П р и м е р 34. 1- С2-Фенил;-4- -хиназолинил -карбонил -3-пипери- дин- метанол получают по примеру 24 исход  из 3 г этил-2-фенил-4-хиназо линкарбокси,лата, 2,9 г 3-пиперидин -метанола, 31 мл 1,6 М раствора бутиллити  в гексане и 20 мл тетрагидрофурана . После перекристаллизации из этилацетата получают 1 г 1-(2- -фенил-4-хиназолинил) -карбонил -3- -пиперидин-метанола, плав шегос  пр 142°С.
П р и м е р 35. Получение N,N-ди этил-6-хлор-2- 4-хлор-фенил -4-хи- нолинкарбоксамида.
К 3 мл диэтиламина в 15 мл безводного тетрагидрофурана добглвл ют при комнатной температуре и в атмосфере азота 12,5 мл 1,6 М раствора бутиллити  в- гексане. После перемешивани  в течение часа охлаждают до -65 С, затем медленно ввод т 3,4 г этил-6-хлор-2- 4-хлорфенил -4-хино- линкарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана . Перемешивают в течение 2,5 ч при -65 С, затем ввод т 4 мл лед ной уксусной кислоты, оставл ют реакци- oHHyio смесь дл  того, чтобы температура среды повысилась до , добавл ют 50 мл воды и оставл ют температуру повышатьс  до комнатной. Вы- паривают тетрагидрофуран, экстрагируют нерастворимую часть 3 раза 50 мл этилацетата. Органическую фа- .зу промывают водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
13
Полученный остаток хроматрграфи- руют на силнкагеле смесью циклогек- сан:хлороформ (50:50) в качестве элю- анта. После перекристаллизации из этилацетата таким образом полученного сырого продукта получают 1,1 г N,N-диэтил-6-xлop-2-| 4-xлopфeнил - -4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 173°с.
Этил-6-хлор 2- 4-хлорфен1-ш -4- -хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 6-хлор -2- 4-хлорфенилД -4 хлнолинкарбоновую .кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. .
6-Хлор-2- 4-хлорфенил 4 хинолин- . карбонова  кислота может быть синтезирована согласно известному способу.
П р и м е р 36. Ы,К-Диэтил-2- З- -хлорфенил -4-хинолинкарбокс мид получают по примеру 35 исход  из 4,3 мл диэтиламина, 20 мл Цб М раствора бу-, тиллити  в гексане и 3,2 г метил 2
слоту в
присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 74 С.
,4-Дихлор-фенил -4-хинолин- 5 карбонова  кислота может быть получена по известному способу.
П р и м е р 38. Н,К-Диэтил-2- 2- -фторфенил -4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исход  из 10 27 М.Л диэтиламина, 12,5 мл 1,6 М раствора бутилити  в гексане и 2 г этил-2- 2-фторфенил -4-хинолинкарб- оксилата. После перекристаллизации остатк из диизопропилового эфира IS выдел ют 2 г N,N-диэтил-2- 2-фтop- фенил -4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 92 С,
ЭТШ1-2- 2-фтор-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воз- 20 действием этанола на 2- 2-фтор- -фенил -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 86 С. 2- 2-Фторфенил -4-хинолинкарбо30
- 3-хлорфенил -4-хинолинкарбоксилата. 25 нова  кислота может быть получена Тогда получают 3,4 г Н5К-диэтш1-2- - 3 хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида, который превращают в его хлоргидрат добавлением к раствору продукта в ацетоне раствора сол ной кислоты в диэтиловом эфире. После перекристаллизации из смеси этанол:диэтило- Вый эфир (.2:1) этот хлоргидрат имеет т.пл. ,
Метил-2- З-хлорфенилЗ-4-хинолин- карбоксилат может быть получен воздействием метанола на 2- з-хлорфе-, шшЗ-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 101 (.
2- З-Хлорфенил -4-хинолинкарбо- нова  кислота может быть получена по известному способу :
Пример 37, К,К-Диэтил-2 3,
35
40
по известному способу.
П р и м е р 39. Получение -(2-хлорфенил)-4-хинолилЗ-карбонил |- -2,6-диметилпиперидина.
Кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч 5,7 г 2- 2-хлорфенил - -4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 мл тионилхлорида. Выпаривают хлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают.
Затем .добавл ют к полученному остатку 50 мл толуола после чего по капл м ввод т 6,78 г 2,6-диметил- -пиперидина при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают оса док и фильтрат вьтаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл воды и 50 мл хлороформа.
4-дихлорфенил -4-хинолинкарбоксамид ,. Органическую фазу декантируют и водполучают по примеру 35 исход  из 5 мл диэтиламина, 23 т 1,6 М раствора бутиллити  в гексапе и 4 г этил- -2-13,4-дихлорфенш1 -4-хинолинкарб- оксилата. После трех перекристал- лизаций остатка из изопропанола выдел ют 2,5 г N,N-диэтил-2- 3,4-ди- хлор-фенилЗ 4-хинолинкарбокса№ да, плав щегос  при 170°С,
3,4-дихлорфенил 4-хино- линкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на ,4-ди- хлор-фенил -4-хинолинкарбоновую ки50
55
ную фазу экстрагируют 50 мл хлоро- форма. Органические фазы объедин ют, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
- - - После перекристаллизации полученного ос-т-атка из этилацетата получаю 3,8 г 1- 2-(2-хлорфенил)-4-хинолин . -карбонил -2,б-диметил-пиперидина, плав щегос  при 163 С.
П р и м е р 40. Получение К,М-ди- изобутил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида .
,
55050
слоту в
14
присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 74 С.
,4-Дихлор-фенил -4-хинолин- 5 карбонова  кислота может быть получена по известному способу.
П р и м е р 38. Н,К-Диэтил-2- 2- -фторфенил -4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исход  из 10 27 М.Л диэтиламина, 12,5 мл 1,6 М раствора бутилити  в гексане и 2 г этил-2- 2-фторфенил -4-хинолинкарб- оксилата. После перекристаллизации остатк из диизопропилового эфира IS выдел ют 2 г N,N-диэтил-2- 2-фтop- фенил -4-хинолинкарбоксамида, плав щегос  при 92 С,
ЭТШ1-2- 2-фтор-фенил -4-хинолин- карбоксилат может быть получен воз- 20 действием этанола на 2- 2-фтор- -фенил -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты. Он имеет т.пл. 86 С. 2- 2-Фторфенил -4-хинолинкарбо25 нова  кислота может быть получена
нова  кислота может быть получена
по известному способу.
П р и м е р 39. Получение -(2-хлорфенил)-4-хинолилЗ-карбонил |- -2,6-диметилпиперидина.
Кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч 5,7 г 2- 2-хлорфенил - -4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 мл тионилхлорида. Выпаривают хлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают.
Затем .добавл ют к полученному остатку 50 мл толуола после чего по капл м ввод т 6,78 г 2,6-диметил- -пиперидина при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и фильтрат вьтаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл воды и 50 мл хлороформа.
Органическую фазу декантируют и вод
ную фазу экстрагируют 50 мл хлоро- форма. Органические фазы объедин ют, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
- - - После перекристаллизации полученного ос-т-атка из этилацетата получают 3,8 г 1- 2-(2-хлорфенил)-4-хинолин - .-карбонил -2,б-диметил-пиперидина, плав щегос  при 163 С.
П р и м е р 40. Получение К,М-ди- изобутил-2- 2-хлорфенил -4-хинолинкарбоксамида .
10
20
15125.5050
Кип т т с обратным холодильником в течение часа 2,8 г 2- 2-хлорфенил - -4-хинолинкарбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида. Выпаривают тионилхло- рид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают. Тогда добавл ют к полученному остатку 20 мл толуола и прикапывают при перемешивании раствор 5,16 к диизобутил- амина в 20 мл толуола. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 50 мл хлороформа и 100 мл воды. Органическую фазу декантируют, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
Полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют 100 мл 1н. раствора уксусной кислоты, промывают 4 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магрш  и вьшаривают при пониженном давлении. Полученршй-остаток обрабатывают ацетоном и после добавлени  раствора хлористого водорода в эфире выдел ют 1,5 г. хлоргидрата М,К-диизо- бутил-2- 1 2-хлорфейил -4-хинолинкарб- оксамида, плав щегос  при .
П р и м е р 41. Получение зо тил-Ы-фенш1-2-фенип-4-хинолинкарбокс- амида,
К раствору 12,8 г N-метиланилина в 75 мл метиленхлорида, охлажденному - до 0°С, при перемешивании порци ми в течение 15 мин добавл ют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил- -4-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч 30 мин при 10°С. Полученный ра створ промывают 120 мл 20%-ного раствора уксусной кислоты в воде. Уксуснокислый раствор экстрагируют 100 мл метиленхлорида, Органи ческие фазы объедин ют, промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
После перекристаллизации остатка из ацетонитрила, получают 9,1 N-ме- ;Тил-Н-фенил-2-фениг-4-хинолинкарбокс- амида, плав щегос  при 141 С.
35
40
45
50
-4 ме ст ле ме пр ша ва
из -д ам
ти 15 ам из да сл на ре вы пр да
3, -хи ход рид ты.
в д ют рас ле. нол 3,6 -хи щег 130
-2чаю бен хло гид кис
тон -ме
25
пла
П р и м е р 42. Получение К,К-ди- метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида,
К перемешиваемому раствору 18,9 г М,Н-диметиламина в 100 мл метилен- 55 хлорида, охлажденному до О С, в течение часа порци ми добавл ют 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-феншт10
20
зо
35
40
5
0
-4-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают в течение часа при О С, Раствор выпаривают при пониженном давлении . Остаток обрабатывают 100 мл метиленхлорида. Органическую фазу промьгеашт 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении.
После перекристаллизации остатка из ацетонитрила выдел ют 7,9 г N,N- -диметил-2-фенил-4-хинолинкарбокс- амида, плав о1егос  при 158°С.
П р и м е р 43. К-Метил-Ы-Г1-ме- тилпропил -2-фенил-4-хинолинкарбокс- 15 амид получают по примеру 42 исход  из 10,7 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 10,5 г N-метил-2-бутанами- на в 75 мл метиленхлорида. После перекристаллизации из ацетонитрила выдел ют 10,1 г N-мeтил-N- -метил- пропил 2-фенил-4-хинолинкарбоксами- да, плав щегос  при 146 С.
Пример 44. 2-Фенил-4-( ,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил)-карбонил - -хинолин поручают по примеру 41 исход  из 10 г 1,2,3,6-тетрагидропи- ридина в 75 мл метиленхлорида и 2 фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты .
Полученное основание раствор ют в диэтиловом эфире, затем превращают в его хлоргидрат добавлением раствора сол ной кислоты в этаноле . После перекристаллизации из этанола выдел ют 7 г 2-фенил-4-(1,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил) -карбонил - -хинолина в виде хлоргидрата,имеющего нечеткую точку плавлени  между 130 и 140°С.
П р и м е р 45. N -Ьензил-М-метил- -2фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исход  из 14,5 г бензилметиламина в 100 ш метилен- хлорвда и 9,1 г-хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.,
После перекристаллизации из ацетонитрила выдел ют 7 г К-бенз11л-Ы- -метил-2 фенил-4-хинолинкарбоксамида.
25
5
плав щегос  при 106-110 С.
Пример 46. N-Циклoгeкcил-N- -метш1-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исход  из 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида 2-феиил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 13,5 гW-метил-циклогексиламина в 100 мл метиленхлорида.
После перекристаллизаи|Ии из аце онитрила получают 9,3 г К циклогек- ш1 К-метил 2-фенил-4-хинолинкарб- , плав п1егос.  при .
Г р и м е р 47, Получение N-этйл- 5 N- (4 пиперидил)-метил -2-феиил 4 -хинолинкарбоксамида.
К перемешиваемому раствору 9,1- г хлорангидрида 2-фенил-4-хинолннкар- боновой кислоты и 8,4 мл триэтилами- 10 на в 100- мл толуола медленно при комнатной температуре добавл ют раствор 7 г N-этил- l-бeнзил-4-пипepи- дилJ-метанамина в 50 мл толуола. Перемешивают в течение 1 ч при комнат- 15 ной температуре Реакционьгую смесь выливают в 100 мл воды, толуол выпа- ривают при пониженном давлении, За- тем добавл гот 200 мл эфира, Оргапи- ческ ло фазу декантируют, водную фазу 20 экстрагируют 100 мл эфира, Органи чеекие фазы объедин ют, пpo швaют 2 раза 50 мл вод., затем зкстраги- рутот 3 раза по 20 мл водным 2п, раствором сол ной кислоты. Водную кислую 25 фазу промывают эфиром, довод т pH до значени  10 добаплел ием кондент- рнро занного раствора гкдроксида натри  и экстрагируют 3 раза 150 мл эфи ра Эфирную фазу прозывают 3 раза ЗО 50 мЛ воды и конгхеитрируют при по- ни ;енном давлении. Получают тогда 12. г №--этил Н--(l-бeнзил™4-пинepи-- дил)- leтил l -2 фенил 4-хинолинкарбокс- амид а.3,j
Дибензилирование осуществл ют следующем образом
Пагревают до растворени  9,6 г (} -бензшт 4-г1инеридш1) -ме- тил 2--фенил-4-хинолннкарбоксамида в 200 нп этанола. После охлаждени  в этот раствор добавл ют 9,2 мл 4,5 н. этанольтюго раствора сол ной кислоты, 2,9 г содержащего 10% пал- ладн  угл  в качестве катализатора .и 1,7 г ацетата натри . 1 идр1-1р у от при перемешивании при под давле- нием водорода, равным нормальному дав™, леншо (i бар) в течение 5 ч, По.ис- течении 5 ч (тогда количество абсор :, бированного водорода составит 470 мл), удал ют катализатор отфильтровыва- ннеМ;, вынаривалот этанол отгонкой при потшенном давлении, остаток обрабатывают 200 МП воды, довод т рН 55 до 10 добавлением концентрированного раствора гидроксвда натри  и экстрагируют 3 раза 100 im эфира. Органическую фазу промывают 3 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 5 г N-этил- -N- (4-пиперидил)-метил -2-фенил-4- -хинолинкарбоксамида, который раствор ют в ацетоне и превращают в мо- нохлоргидрат добавлением раствора сол ной КИСЛОТЫ в эфире. Этот моно- хлор гидрат имеет т,шт, 219 С,
К-Этил- 1-бензил-4 пиперидил -ме- танамин может быть получен восстановлением N-этил-1-бензоил-4-пипе- ридинкарбоксамида (310 моль) с помощью алюминийгидрида лити  (6 X 1.0 моль) в 100 мл тетрагидрофу- рана,
Н Этил-1 бензоил-4-пиперидинкарб- оксамид может быть получен воздействием тионилхлорида (6, моль) на 1-бензоил-4-пиперидинкарбоновую кислоту (4,5 ) в 100 мл хлороформа и путем реакции таким образом полученного хлорангндрида кислоты с 0,22 моль этиламина в 30 мл толуола,
1 Бензо.ил-4-пиперидинкарбонова  кислота может быть получена воздействием бснзоилхлорида (0,85 моль) на 4-пиперидинкарбоновую кислоту (О(,85 моль) в присутствии 10%-но- го раствора карбоната кали  (3300 мл Этот продукт 1-1меет т,п.п, ,
П р и м е р 48, Получение N-зтил- N 4-пиперидил -2-фенш1-4-хинолин карбоксам.ида,
К перемешиваемой суспензии 17,5 г хлорангидрида 2 фенил-4-хннолин- карбоновой кислоты в 250 мл толуола добав.п ют медленно 16 мл триэтнлами- на затем в течение 30 мин раствор 125.6 г N-этил-1-бензшт 4 пиперидин- амина в .50 мл толуола. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре.
Реакционную среду выливают в 250 мл воды, толуол выпаривают путем отгонки под вакуумом и добавл ю 200 Nm диэтт-тового эфира. Органическую фазу декантируют, водную фазу экстрагируют 2 раза 200 мл дизти- .нового эфира. Органические фазы объедин ют , пр.о1 1ыва.ют 2 раза 50 мл во- дЫр сушат.над сульфатом магни  и концентрируют путем отгонки при пониженном давлении. Остаток хромато графируют на силикагеле, использу ; в качестве элюанта. смесь толуол:ди- этиламин (9:1) , Таким образом полу19
чают 25 г N-3TH.n-N-fl-беизил-А-пипе рндил 2-фенип-Д хинолинкарбоксамида;
Дебензилирование осуществл ют следующим образом.
К перемещиваемому раствору 17 г N-STun-N- 1-бензил-4-пиперидил1-2- -фенил-4-хинолинкарбоксамида в 340 мл толуола добавл ют 8 г 2,2,2- -трихлор-этил-хлорформиата. Кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч, добавл ют еще 1,6 г 2,2,2-три- хлорэтилхлорформиата и кип т т 2 ч с обраттгм холодильником. Реакционную сйесь выливают в 300 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2 и, раствора гидроксида натри  и экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении.
К полученному маслу добавл ют 450 мл этанола, затем 200 мл водного 6 н, раствора гидроксида кали . Перемащивают в течение нескольких минут, затем нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч После выпаривани  этанола при пониженном давлении реакционную смесь обрабатывают 300 мл воды, затем 180 мл водного бн. раствора сол ной кислоты и экстрагируют 3 раза 200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве злюанта смесь толуол:метанол:диэтиламин (9:1:1)., Таким образом выдел ют 3,3 г N-этил- -N- 4-пиперидил -2-фенил-4-хинолин- карбоксамида.
Это соединение раствор ют в этаноле , затем превращают его в моно- хлоргидрат добавлением раствора сол ной кислоты в эфире, Монохлоргид- рат имеет т.пл, выше 250 С.
N-Этил-1-бензил-4-пиперидинамин может быть получен восстановлением Н-ацетил-1-бензил-4-пиперидинамина (6,4-10 моль) литийалюминийгидридом (0,128 моль) в 200 мл тетрагидрофу- рана. N-Анетил-1-бензил-4-пиперидин амин может быть получен воздействием ацетилхлорида (1,1510 моль) на 1-бензил-4-пиперидинамин (1,05ч
ЗЗПтО;)
к 10 миль) в 100 мл х.;1ормформл н сутг/гвии триэтилами а (1,03-10 моль).
I р и м е р 49. М--Этил-Н- 2-(4- -пиперидил)-этил -2-фенил-4-хинолин- 5 карбоксамида.
К перемешиваемой суспензии 8,3 г хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбо- новой кислоты в 50 мл толуола добавл ют 6,7 мл триэтиламина, затем 0 в течение 30 мин раствор 6 г N-этил- - 1-бензил-4-пиперидил -этанамина в 50 мл толуола. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в 100 мл воды, вы- 15 париёают толуол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатывают 200 мл диэтилового эфира, добавл ют 0,8 мл триэтиламина. Органическую фазу декантируют, водную фазу 20 экстрагируют 2 раза 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объедин ют , промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магни  и.выпаривают при пониженном давлении. 0с- 25 таток хроматографируют на силикагеле , использу  в качестве элюанта, смесь циклогексан:диэтиламин (9:1). Таким образом получают 9,7 г N-этил- -N- 2- 1-бензил 4-пиперидил -этил - 0 -2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.
Дебензилирование осуществл ют следующим образом.
К перемешиваемому раствору 5,8 г N-этил-N- 2-l-бeнзил-4-пипepидил - 5 -этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида в 100 мл толуола добавл ют 2,6 г 2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата. Кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выли- 0 вают в 100 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2н. раствора гидроксида натри  и экстрагируют 3 раза 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 30 мл воды, 5 сушат над сульфатом магни  и вьта- ривают при пониженном давлении.
К полученному маслу добавл ют 150 мл этанола, затем при перемешивании 64 мл водного 6н. раствора гид роксида кали . Нагревают 2 ч при температуре кипени  с обратным холодильником , затем перемешивают 15 ч при комнатной температуре. Добавл ют в реакционную среду 100 мл воды,
5 этанол вьшаривают отгонкой при пониженном давлении, добавл ют еще 100 мл воды, затем экстрагируют 3 раза 150 мл диэтилового эфира и 150 мл
21
меткленхлорида. Органические фазы объедин ют, экстрагируют 4 раза по 25 мл водгшм н, раствором уксусной кислоты. Уксуснокислую фазу довод т до рН 10 добавлением водного 2н. раствора гидроксида натри  и экстрагируют снова 3 раза 50 мл метилен- хлорида. Органическую фазу промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении . Остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюанта смесь толуолгдиэтиламин (9:1). Таким образом выдел ют 2,2 г К-этил-К- 2-(4-пиперидил)-этил -2- -фенил-4-хинолинкарбоксамида. Это соединение превращают в этаноле в ег
. монохлоргидрат. Последний имеет о
Т.Ш1. равную 210 С.
Н Этил-1-бензил 4-пиперидил-этан- амин может быть получен путем восстановлени  N-этил- 1-бензоил-4-пи- перидил -ацетамида (2,9 моль) лнтийалюминийгидридом (5,8-10 моль) в 100 мл тетрагидрофурана.
К-Этил fl -бензоил-4-пиперидил - -ацетамид может быть получен воздействием тионилклорида (б 10 моль) на :( 1 -бензоил-4-пиперидил) -уксусную кислоту (4 10 моль) в 100 мл хлороформа и воздействием таким образом полученного хлорангидрида кислоты на 0,2 моль этиламина в 130 мл толуола ,
(1 -Бензоил-4-пи1Г1еридил) -уксусна  кислота может быть получена воздействием бензоилхлорнда (1,2-10 моль) на калиевую соль (4-пиперидил)-ук сусной кислоты (10 моль) при 0°С в воде (100 мл). Онг имеет т.пл.
Пример 50. N-Этил-N-l;3-(4- -пиперидил)-пропил -2-фенил-4-хино- линкарбоксамид получают согласно примеру 48 исход , из 32 г хлорангидрида 2-фенил-4-хинопинкарбоновой ки- .слоты в 250 мл толуола, 12,3 мл три- этиламина и 11,4 г М-этш1-(-бензш1- -4-пт7еридил)-лропанамина в 50 мл толуола. Таким образом получают 21 г Ш-зтил-Н- З-(1-бензил-4-пиперидил)- -пройилЗ -2 фенил-хинолинкарбоксамида
Дебензилирование осуществл ют как и в примере 48 исход  из 21 г N- -этил-N- З-1-бензил-(4-пиперидил)- -проп т -2-фенил-4-хинолинкарбоксами
д в 400 мл толуолаj 9 г 2,2,2- -трихлор-этилхлорформиата, затем 245 мл водного 6 н. раствора гидрок12
55050 22
сида кали  в.550 мл этанола. После хроматографии остатка на сиЛикаге- ле, использу  в качестве элюанта смесь толуол:диэтиламин (9:1), вы5 ,Дел ют 10 г N-зтил-N-fЗ-(4-пипepи- дил)-пропил -2-фенил-4-хинолинкарб- оксамида, который превращают в этаноле в его метансульфонат добавлением этанольного раствора метансуль10 фокислоты. Метансульфонат имеет . т.пл. . N-Этил- 1-бензил-4-пи- перидил -пропанамин может быть получен восстановлением N-этил- l-бeнзo- ил-4-пиперидил -пропионамида (3,4
15 /10 моль) с помощью литийалюминий- гидрида (6,9 ) в 200 мл тетрагидрофурана .
N-Этил- 1-бензоил-4-пиперидил - -пропионамид может быть получен воз20 действием тионилхлорида (8,610 моль) на (1-бензоил-4-пиперидил)-пропионо- вую кислоту в 150 мл хлороформа , и действием таким образом полученного хлорида кислоты на 2,85 моль
25 этиламина в 150 мл толуола.
N-Бeнзoил-4-пипepидин-пpoпиoнoвa  кислота может быть получена по известному способу. ,
П р и м е р 5. Получение N-ме30 тил-N- П-метилпропил -З-фенил-1-изо
хинолинкарбоксамида.
К 2,4 г З-фенил-1-изохинолинкар- боновой кислоты в 100 мл хлороформа добавл ют 1,1 г триэтнламина. Охлаждают до 10 С и добавл ют 1,21 г этил- хлорформиата. После перемешивани  в течение 40 мин добавл ют 1,1 г Н-метш1-2-бутанамина и перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Промывают органическую фазу водным насьш5енным раствором карбоната натри , высушивают ее над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан:этилацетат (7:3) в качестве элюанта и рекупёрирован- ньй продукт перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом получают 1,36 г К-метил-К- 1- -метилпропил -3-фенил-1-из охинолин- карбоксамида, плав щегос  при 125 С после перекристаллизации из диизо- пропилового эфира,
З-Фенил-1-изохинолинкарбонова  кислота может быть получена из 1- -метил-3-фенил-изохинолина, С помо- щью N-бромсукцинимида сначала полу23
чают 1-дибромметил-3-фенил-изохино- лин, который затем окисл ют с помощью нитрата серебра сначала в нейтральной среде, затем в основной среде. Эта кислота имеет т.пл. 134°
П р и м е р 52, Получение -(2- -феншт-4-хиназолинил)-карбонил 4- -пиперидин-этанола.
Нагревают при 150°С в течение 4 ч 1,7 г этил-фенил-4-хиназолин- карбоксилата и 8 г 4-пиперидин-эта- нола. После охг:аждени  добавл ют воду и экстрагируют этилацетатом. Сушат органическую фазу над сульфатом магни  и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Хроматогра фируют остаток на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюанта и перекристаллизуют рекуперированный продукт из диизопропилового эфира . Получают продукт 0,5 г -(.- -фенил-4-хкназолинил)-карбоннп -4- -пиперидинэтанола, плав щегос  при 14б°С.
П р и м е р 53. Получение 1-(2- -фенил-4-хиназолинил)-карбонил -4- -пиперидинона.
I, м
В атмосфере азо та и при О С 37 мл 1 ,6 М раствора бутиллитй  в гекса- не добавл ют к 7,5 мл 1,5-диокса-8-аза-спиро (4,5)-декана в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спуст  30 мин добавл ют этил В г 2-фенил- -4-хиназолинкарбоксилата в виде раствора в 30 мл безводного тетрагидрофурана . После 2 ч при комнатной температуре добавл ют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают ее над сульфатом магни  и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100м ацетона и 20 мл концентрированной сол ной кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.
Разбавл ют водой, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, промывают органическую фазу 1 н. растворо гидроксида натри , затем водой, вы- Iсушивают ее над сульфатом магни  и выпаривают ее досуха-при пониженном давлении. Получают 1 г продукта, который хроматографируют на силикаге- ,ле с помощью смеси толуолгдиэтил- ;амин (95:5) в качестве элюанта. Рекуперируют 4,5 г продукта, который перекристаллиззпот из смеси цикло- гексангэтилацетат (1:1). Таким об5505024
разом получают 2,3 г 1-С2-фенил-4- -хиназолинил -карбонил -4-пипери- динона, плав щегос  при 161 С,
П р и м е р 54. М,К-Диэтил-2-фе- 5 нил-8-трифторметил-4-хинолинкарбокс- амид получают согласно примеру 4 исход  из 10 г 2-фенил-8-трифторме- тил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и 16,2 мл диэтил- 0 амина.
После хроматографировани  на силикагеле смесью циклогексан:этилаце- тат (70:30) в качестве элюанта и пере кристаллизации из смеси диизо- 15 пропилового эфира с петролейным эфиром (8:3) вьщел ют 9,2 г N,N-диэтил- -2-фенш1-8-трифторметш1-4-хинолин- карбоксамида, плав щегос  при 114 С, 2-Фенил-8-трифторметил-4-хинолин- 20 карбонова  кислота может быть получена по известному способу.
Данные элементного анализа приведены в таблице.
Фармакологические свойства. Сред- 25 ство к рецепторным участкам бензо-- диазепинов измер етс  способностью продуктов замен ть содержащий тритий диазелам ( Н-диазепам) на его участке (месте св зывани  и выражаетс  0 величиной Kj в микромол х (йМ), котора  рассчитываетс  по формуле LC,
т
-5Т)
0
5
.1+C/Kj,
5 где С - используема  концентраци 
н-диазепама;
Kj - константа сродства, характерна  дл  диазепама LCjg- концентраци  продукта, не- обходимгш дл  получени  50%-ного ингибировани  св зывани  Н-диазепама. Сродство соединений формулы I к рецепторным перейральным участкам бензодиазепинов определ етс  на мембранах головного мозга крысы по методу MOHLER и др.
Сродство соединений формулы Т к рецепторным участкам периферического типа определ етс  на мембранах почки крысы.
Получены следующие результаты: Сродство к рецепторным участкам перебрального типа Продукты по К; (|цМ) примеру
10,05
30,16
0
25
40,ОА
50,09
110,13
240,33
250,39
260,09
270,07 380,31 490,40 . 530,27
Хлордиазепоксиды .0,08
Сродство к рецепторным згчасткам ериферического типа
Продукты по примеру
8
10
15
16
17
18
20
21
22
37
39
43
5 . Диазепам
К;(ц,М)
Ro-5-4864
0,117 0,160 0,031 0,072 0,009 0,360 0,002 0,058 0,270 0,117 0,054 0,100 0,045 0,043 0,004
Токсикологические свойства . Остые токсичности соединений формулы I определ ли у самца мыши перораль- но. LDjQ рассчитьшали после трех дней наблюдени  по кумул тивному методу J.J.REED Mohleretal.
Соединени  формулы I ведут себ  как относительно мало- токсичные вещества по отношению к мыши, поскольку LDj0 соединений составл ет 200- 1000 мг/кг.
Терапевтическое использование. Предлагаемые лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или смесь стереоизомерных соединений, отвечанждах формуле I, или соль та1255050
26
кого соединени , или смесь стерео- изомерных соединений с фармацевтически совместимой кислотой, ассоциированные с фармацевтически приемле- мым эксципиентом, могут быть использованы в терапии человека дл  лечени  тревожных состо ний и легочных, почечных, сердечно-сосудистых или циркул торных расстройств. Они могут быть вьтолнены в виде таблеток, капсул , желатиновых капсул, суппозиторий , растворов дл  инъекции или дл  перорального применени  и т.д.
Дозировка зависит от искомых эф- фектов и используемого пути введени . Например, перорально она может составл ть 10-500 мг активного вещества в день с унитарными дозами, доход щими до 2-100 мг активного вещества. Сродство к рецепторным центрам церебрального типа
Соединени  по К;(щМ) примеру
20,39
70,49
131
230,17
281
290,64 320,43
341,05
360,57
500,52
Сродство к рецепторным центрам периферического типа
Соединени  по К (luM)
примеру
190,90
290,90
300,54
311,44
320,38
330,33 360,29
440,90
450,21
461,62 522
27
99,7 99,8
99,6
100,3
100,4
100,2
99,7
99,9
99,5
99,6
100,2
99,0
99,6
99,3
99,4
99,4
20
2
22
23 24
100,0 100,3
125505П28
Продолжение таблицы
Рассчитано: С 65,59i Н 5,47; N 13,50- О 5,141 S 10,29 Найдено: С 65,4; Н 5,5;N 13,4; О 5,2, S 10,3
Рассчитано: С 83,17; Н 6,93; N 4,62, О 5,28
Найдено: С 83,2; Н 6,9; N 4,5; О 5,5
Рассчитано: С 83,28J Н 7,26 N 4,42; О 5,05
Найдено: С 83,2; И 7,3, N 4,4 О 5,2
Рассчитано: С 67,16; Н 5,30, N 12,37; Ct 10,46 Найдено: С 66,9i И 5,3 N 12,4; С 10,6
1
т г;;;;;;;;; ;
99,7
Рассчитано: С 67,74, Н 5,П{
N 7,53-; F 15,32
Найдено: С 67,5; Н 5,1 N 7,4, F 15,2

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛИН- ИЛИ АЗАНАФТАЛИНКАРБОКСАМИДОВ общей формулы I где А и В - азот;
    Rf - линейная или разветвленная С( -С6 -алкилгруппа, ' фенильная группа, С3-С6циклоалкилгруппа, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода;
    R< - линейная или разветвленная С,-С6-алкилгруппа, фенильная группа, С3С6-цикпоалкилгруппа, фенил алкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, или группа где п=0,1,2 или 3;
    R( и R2 ,кроме того, могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звеньями, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С(-Сэ-алкилгрупп, гидроксигруппы, оксогруппы и гидроксиалкилгруппы, алкильная часть которых содержит 1-3 атома углерода;
    Z - фенильная группа, пиридил, ти-_ азолип-2-или фенильная группа, замещенная одним или двумя заместителями, взятыми среди галогенатомов, С^-С5-алкил, С(-Cj-алкокси и трифторметилгрупп',
    X и У - водород или галоген, Cf-Csалкилгруппа, нитро- или трифторметилгруппа;
    либо А - группа CHJ В - азот; X, У, Z, R( и R7 имеют указанные значения;
    либо А и В - группы CH; R) - линейная или разветвленная С2-С6-алкилгруппа, фенил, C^-CG-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода;
    R2 - линейная или разветвленная С(-С6-алкилгруппа, фенил, С9-Сб-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой имеет 1-3 атома углерода, или — (εΗ2)η-θΝ-Η.№ η имеет указанные значения1,
    SU ш, 1255050 АЗ
    R( и R2 могут, кроме того,, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звенья ми, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С4-С5-алкил групп, гидрокси-, оксо-, гидроксиалкилгрупп, алкильная часть которых содержит 1—3 атома углерода', Z, X и У имеют указанные значения*, : либо А - азот; В - группа CH} Z, X и У имеют указанные значения; R< “ фенильная группа, С,-С6-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит·1-3 атома углерода} R2 - фенильная группа, С^-С6-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, или η ГД и имеет указанные значения}
    R< и R2 могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил, пиперидин морфолин, 1,2,3,6-тетра.гидропиридил, 2,3,4,5,6,7-гексагидроацепинил, 4-оксопиперидин или пиперидинрадикал, замещенный одной или двумя С(-Сэ-апк.илгруппами, или гидроксигруппой в позиции 3 или1 4, гидроксиалкилгруппой, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углёрода} или R( и R2 могут быть разными С,-С^-алкилгруппами, о т л и ч а.ю_щ и й с я тем, что для получе-, ния соединения формулы 1, где А, В, R(, R2, X, Z и У имеют .указанные значения, осуществляют реакцию амина общей формулы II
    HN
    с соединением формулы III Χ^ΊΓ СО—W Ав А 'где X, У, Ζ, А, В, Rf и R? имеют
    указанные значения;
    W - алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом, а для получения соединения формулы Т, где А, В, X, R, имеют указанные значения - группа - существляют реакцию амина общей формулы IV -Су'К_СН2С6Н5 'с соединением формулы V где X, У, < , η имеют указанные значения;
    W - алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом, и подвергают полученное таким образом соединение дебензилированию.
SU833682598A 1982-12-24 1983-12-23 Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов SU1255050A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8221758A FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1982-12-24 Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1255050A3 true SU1255050A3 (ru) 1986-08-30

Family

ID=9280501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833682598A SU1255050A3 (ru) 1982-12-24 1983-12-23 Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4711890A (ru)
EP (1) EP0112776B1 (ru)
JP (1) JPS59219260A (ru)
AT (1) ATE28401T1 (ru)
AU (1) AU575797B2 (ru)
CA (1) CA1225992A (ru)
DE (1) DE3372579D1 (ru)
DK (1) DK596483A (ru)
ES (1) ES528364A0 (ru)
FR (1) FR2538388B1 (ru)
GR (1) GR82358B (ru)
HU (1) HU191745B (ru)
IL (1) IL70528A (ru)
MA (1) MA19982A1 (ru)
NO (1) NO834798L (ru)
PT (1) PT77886B (ru)
SU (1) SU1255050A3 (ru)
ZA (1) ZA839576B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639454A (en) * 1985-01-17 1987-01-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinazolinecarboxylic acids and derivatives as cancer chemotherapeutic agents
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
PL186665B1 (pl) * 1994-05-27 2004-02-27 Smithkline Beecham Spa Pochodne chinoliny jako antagoniści receptorów NKtachykininy, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne chinoliny oraz ich zastosowanie
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
ES2236757T3 (es) * 1995-11-24 2005-07-16 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina.
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
KR100225565B1 (ko) * 1996-12-12 1999-10-15 유규재 초미세 규산 알루미늄염의 제조법
WO1998049900A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-12 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2418853A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 Neurogen Corporation 2,4-substituted pyridine derivatives
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
EP1601357A4 (en) * 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
US8541428B2 (en) * 2006-08-22 2013-09-24 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
DE102008015032A1 (de) * 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
EP2907806A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Universita Degli Studi Di Genova New compounds as selective PDE4D inhibitors
JP6498695B2 (ja) 2014-04-23 2019-04-10 テクニオン・リサーチ・アンド・ディベロップメント・ファウンデーション・リミテッド キナゾリン骨格系の化合物、医薬組成物およびその使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB191210352A (en) * 1912-01-16 1913-05-01 Hoechst Ag Manufacture of New Derivatives of Phenyl-cinchoninic Acid and of Homologues and Derivatives thereof.
FR1364605A (fr) * 1962-03-01 1964-06-26 Procédé de préparation d'amides des acides carboxyliques
US3812127A (en) * 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
US3799929A (en) * 1972-03-17 1974-03-26 Lilly Co Eli Cinchoninic acid derivatives
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PT77886B (fr) 1986-04-09
DK596483A (da) 1984-06-25
IL70528A (en) 1987-01-30
EP0112776B1 (fr) 1987-07-22
NO834798L (no) 1984-06-25
PT77886A (fr) 1984-01-01
ZA839576B (en) 1984-08-29
AU575797B2 (en) 1988-08-11
HU191745B (en) 1987-04-28
US4684652A (en) 1987-08-04
ES8502433A1 (es) 1985-01-01
DK596483D0 (da) 1983-12-23
MA19982A1 (fr) 1984-07-01
US4711890A (en) 1987-12-08
ES528364A0 (es) 1985-01-01
FR2538388B1 (fr) 1985-06-21
JPS59219260A (ja) 1984-12-10
GR82358B (ru) 1984-12-13
IL70528A0 (en) 1984-03-30
CA1225992A (fr) 1987-08-25
EP0112776A2 (fr) 1984-07-04
ATE28401T1 (de) 1987-08-15
FR2538388A1 (fr) 1984-06-29
EP0112776A3 (en) 1984-09-12
AU2277683A (en) 1984-06-28
DE3372579D1 (en) 1987-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1255050A3 (ru) Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
DE60225162T2 (de) Phenylpiperazinderivate als serotonin wiederaufnahmehemmer
DE3906920C2 (de) Piperazinderivate oder deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff
CA2326804C (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
US4590189A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US5340831A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4370328A (en) Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
HU189271B (en) Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
DE69629023T2 (de) Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
JPH0791268B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
EP0300371A1 (de) Hydrozimtsäurederivate
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US5032599A (en) N-(pyrrol-l-yl)pyridinamines
US5057524A (en) 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders
EP0965591B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin
EP0187619A2 (de) 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine