HU191745B - Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds - Google Patents

Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds Download PDF

Info

Publication number
HU191745B
HU191745B HU834425A HU442583A HU191745B HU 191745 B HU191745 B HU 191745B HU 834425 A HU834425 A HU 834425A HU 442583 A HU442583 A HU 442583A HU 191745 B HU191745 B HU 191745B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
HU834425A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Dubroeucq
Fur Gerard R Le
Christian L A Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU191745B publication Critical patent/HU191745B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új naftalin- és azanaftalin karboxamid-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, továbbá a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, illetve (1) általános képletű ismert azanaftalin -karboxamid-származékokat vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat tartalmazó, elsősorban ideges állapotok, tüdő-, vese-, szív és keringési rendszeri megbetegedések kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben az új vegyületekre vonatkozóan: A és B jelentése nitrogénatom,
Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1—6 szénatomos alkilcsoport,
Ra jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1—6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0,1,2 vagy 3, vagy
Ri ésR2 a nitrogénatominal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben második heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo- és 1—3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport közül egy vagy két szubsztituenst hordozhat,
Z jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy
A jelentése -CH= csoport,
B jelentése nitrogénatom,
Z,Ri ésR2 az előzőkben meghatározottak, vagy A és B jelentése -CH= csoport,
Ri jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1- 6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó sz.éniáncú,
2- 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport,
3- 6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1—3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0,1,2 vagy 3,
RiésR2a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben második heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo- és 1—3 szénatomos hídroxi-alkilcsoport közül egy vagy két szubsztituenst hordozhat,
Z az előzőkben meghatározott, vagy A jelentése nitrogénatom,
B jelentése -CH= csoport,
Ri jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, —6 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése egyenes vagy -elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, amely• ben n értéke 0, 1,2 vagy 3, vagy
R,ésRja nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1 -pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirid-l-il-, 2, 3,4, 5,6,7-hexahidroazepin-l-ilvagy 4-oxo-piperidinogyűrűt vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 3-vagy
4-helyzetű 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 3-vagy 4-helyzetű hidroxilcsoporttal, továbbá 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált piperidinogyűrűt alkothatnak, és
Z az előzőekben meghatározott.
A savaddiciós só gyógyászatilag elfogadható savval alkotott só.
Az Rj és Rj jelképeknek a kapcsolódó nitrogénatommal együtt képezett heterociklusos csoportjai kézül például elsősorban az 1-pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-, Ν-metil-piperazinil-, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-piridil-, 2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-l-azepinil-, 4-oxo-piperidino-csoportot, egy vagy két, 1- 3 szénatomos alkilcsoporttal vagy a 3- vagy 4-helyzetben egy hidroxilcsoporttal, továbbá 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált piperidincsoportot említhetjük meg.
/Rr
Ha a —N . általános képletű részcsoport egy \Ra vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, a Z, A, Bés /Rt
- N jelképek egy adott jelentése az (I) általános képletre több sztereoizomert foglal magába.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A nitrogénatom, B-CH= csoport, Z fenilcsoport, Rj és Rj azonos 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperazino-gyűrűt alkotnak, ismertek [10 352 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; G. Pagani és munkatársai: H Farmaco, 29, 507-516 (1974); Roushdi és munkatársai: J. Pharm. Sci. U. Arab. Rep. 2, 109 (1961); White és munkatársai: J, Org. Chem., 7, 497 (1942); Sanna: Chem. Zentr., 1, 1421 (1941)]. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és B -CH= csoport, Z fenil- vagy 3-klór-fenil-csoport, Rj és Rj metilcsoport, szintén ismertek [Abdulla R. F. és munkatársai: J. Org. Chem. 45, 1724-1725 (1980)]. Végül az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletben A nitrogénatom, B -CH= csoport, Z 4-metilfenil-csoport, R7 és R2 etilcsoport, szintén ismert (John és munkatársai: J. Prakt. Chem., 131, 301 (1931)]. Az (I) általános képletű ismert vegyületek közül egyedül az N,N-dietíl-2-feníl-kinolin-4-karboxamidról közlik, hogy farmakológiai tulajdonságai, pontosabban vizelethajtó és gyulladást csökkentő tulajdonságai vannak [Ghazal és munkatársai: Egypt. Pharm. Bull., 42, 465(1960)].
Az előzőkben ismertetett (I) általános képletű vegyületek kivételével a többi vegyület új és előállításuk a találmány tárgyát képezi, újak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és B nitrogénatom, Z, Rj és R2 a bevezetőben megadott jelentésűek, továbbá azok, amelyek képletében A — CH= csoport, B nitrogénatom, Z, Rs és R2 a bevezetőben megadott jelentésűek. Hasonlóképpen újak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és B -CH= csoport, Rj egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkil-21 csoport, R2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos fenil-alkil-csoport,(b) általános képletű csoport n a bevezetőben megadott jelentésű -, R, és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben nitrogén- és oxigénatom közül kiválasztott további heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, amely 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, oxocsoport, az alkilrészben 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport közül kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel lehet helyettesítve; Z a bevezetőben megadott jelentésű.
Az (I) általános képletű, fenti új vegyületekben (ahol A nitrogénatom és B -CH= csoport) R, és R2 mindegyike egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot is jelenthet, de a két alkilcsoport eltérő.
Az (1) általános képletű vegyületek, elsősorban az új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű amint - R, és R2 jelentése az (l) általános képletre megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - Z, A és B jelentése az (1) altalános képletre megadott, W kis molekulasúlyú alkoxicsoportot, klóratomot vagy kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk az [A] reakcióvázlaton bemutatott módon.
A reakciót ismert módszerekkel valósítjuk meg, amelyek alkalmasak karbonsav-észternek, karbonsavkloridnak vagy vegyes anhidridnek karboxamiddá való átalakítására [lásd. például C. A. Buehler és D. E. Pearson: Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, 804. oldal (1970)].
Ha W kis molekulasúlyú alkoxicsoportot jelent, például a (III) általános képletű észtert legalább egyenértéknyi mennyiségű (II) általános képletű aminnal fémreagens, így butillitium jelenlétében és közömbös oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban —70 és +30 °C között reagáltathatjuk, vagy a (III) általános képletű észtert a (II) általános képletű amin feleslegével 100 és 180 °C között melegíthetjük fémreagens nélkül.
Ha W klóratomot jelent, például a (III) általános képletű savkloridot a (II) általános képletű amin feleslegével közömbös oldószerben, így toluolban, kloroformban, metilén-kloridban 20 °C és alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk. A reakció folyamán képződő hidrogén-klorid semlegesítésére szolgáló bázis szerepét betöltő (II) általános képletű amin feleslege legalább egy egyenérték, azaz a (II) általános képletű amin teljes mennyisége legalább két egyenérték. Ha a (III) általános képletben A és B legalább egyike nitrogénatom, a (III) általános képletű savkloridot hidrokloridként alkalmazhatjuk, de legalább további egy egyenérték (II) általános képletű amint használunk fel, hogy a (III) általános képletű savklorid hidrokloridia szabad bázissá alakuljon.
Ha W klóratom, a (III) általános képletű savkloridot a (II) általános képletű aminnal tercier amin, így trietilamin jelenlétében is reagáltathatjuk közömbös oldószerben — így az előzőkben megadottakban — 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű savkloridot a (II) általános képletű aminnal piridinben is reagáltathatjuk, amely egyidejűleg szolgál a képződött sav megkötésére és oldószerként is.
Ha W kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxicsoport, a (III) általános képletű vegyes anhidridet a (II) általános képletű aminnal közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, kloroformban vagy metilén-kloridban -5 °C és +25 °C között reagáltathatjuk.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (IV) általános képletű savnak — Z, A és B az (I) általános képletre megadott jelentésű - kis molekulasúlyú telített alifás alkohollal, így metanollal vagy etanollal — ha W kis molekulasúlyú alkoxicsoport —, klórozószerrel, így tionil-kloriddal - ha W klóratom vagv kis molekulasúlyú klórhangyasav-alkilészterrel, így klórhangyasav-metil-észterrel vagy klórhangyasav-etil-észterrel — ha W kis molekulasúlyú alkoxi-karbonil-oxi-csoport - való reagáltatásával.
Λ (IV) általános képletű savnak kis molekulasúlyú telített alifás alkohollal való reakcióját megvalósíthatjuk az (IV) általános képletű savnak az említett alkohollal ásványi sav, így kénsav vagy sósav jelenlétében visszafolyatás közben való melegítésével.
Λ (IV) általános képletű savat a klórozószerrel oldószer nélkül vagy közömbös oldószerben, így kloroformban reagáltathatjuk, előnyösen a reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén.
Λ (IV) általános képletű savnak a kis molekulasúlyú klórhangyasav alkilészterrel való reagáltatását végezhetjük közömbös oldószerben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, —5 °C és +25 °C között, tercier amin, így trietilamin jelenlétében. Végül az így képződött vegyes anhidridet in situ, azaz elkülönítés nélkül reagáltathatjuk a (11) általános képletű aminnal.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 (b) általános képletű csoport, előállíthatok egy (V) általános képletű aminnak — n és Rí az előzőkben megadott — a (fii) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, majd a kapott (VI) általános képletű amid debenzilezésével is, a [Bi] és [B2 ] reakcióvázlaton bemutatott módon.
A [B2 ] reakciót azonos körülmények között végezzük, mint az [A] reakciót. A [B2] reakciót - debenzilezés — a tercier N-benzil-aminok debenzilezésére ismert módszerek szerint végezhetjük. Például a (VI) általános képletű vegyületet hidrogénnel katalizátor, így palládium jelenlétében [P. N. Rylander: Catalytic Hydrogenation over Platinium Metals, Academic Preis, 449. oldal (1967)] vagy klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-étszerrel [M. G. Reinecke és munkatársai: J. Org. Chem., 38, 3281 (1973)] kezeljük.
A (IV) általános képletnek megfelelő számos karbonsav ismert. Azok, amelyek nem ismertek, könynyen előállíthatók alkalmas kiindulási anyagokból a (TV) általános képletű savak szintézisére korábban alkalmazott módszerekkel kapott reakcióelegyek a szokásos fizikai vagy kémiai módszerekkel, így bepárlással, oldószeres extrahálással, desztiliálással, kristályosítással, kromatografálással stb., illetve sóképzéssel és a bázis regenerálásával stb. feldolgozva az 11) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban szolgáltatják.
A szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban szolgáltatják.
A benzodiazepin-származékok különböző klinikai hatásai (nyugtató, görcsoldó, hipnotikus, izomlazító) az emlősök központi idegrendszerében a nagy affinitásií és sztereospecifikus telíthető kötéshelyek jelenlétének tulajdonítható [C. Braestrup és munkatársai: Natúré, 269, 702 (1977); J. F. Tallman és munkatársai: Science, 207, 274 (1980)].
Egyes benzodiazepin-származékok a perifériás szövetek membránjaihoz, így a keresztcsonthoz szintén nagy affinitással kapcsolódnak [C. Braestrup és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 3805 (1977)]. Ezekben a szövetekben jelenlevő benzodiazepin-receptorok különböznek az agyban [aH] diazepámmal vagy pH] flunitrazepámmal jelöltektől. Például a klonazepám, amely az agyban nagy affinitást mutat a pH] diazepám kötéshelyeire, gyakorlatilag hatástalan a vesében a pH] diazepám kötéshelyeire. Megfordítva, a diazepám egy klórozott származéka, az Ro-5-4864 jelű vegyület nagyon hatásos perifériás szinten, de hatástalan központi szinten. így lehetséges legalább két fajta benzodiazepin-receptor megkülönböztetése; az egyik típus a „cerebrális”, amelynek farmakológiai feltétele a csökkenő affinitás szerinti beosztás a klonazepám diazepám Ro-5-4864 sorrendben, és a másik típus a „perifériás”, amelynek farmakológiai feltétele a csökkenő affinitás szerinti beosztás az Ro-5-4864 diazepám klonazepám sorrendben.
A „perifériás” típusú receptorok számos szervben vannak jelen, így a szívben, a vesében, a tüdőben, a vérlemezkékben és az agyban is (ahol azonban mindkét típusú receptor jelen van) [L. P. Davies és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 73, 209 (1981); J. K. T. Wang és munkatársai: Life Sciences, 27, 1881 (1980); J. W. Regan és munkatársai: Life Sciences, 28, 991 (1981); H. Schoemaker: Aur, J. Pharmacol., 71, 173 (1981)].
Az (I) általános képletű vegyületek — habár a benzodiazepinektől eltérő szerkezetűek — képesek a benzodiazepin-receptorokhoz kapcsolódni. Szerkezetük alapján vagy az agyi receptorokhoz vagy a perifériás receptorokhoz kapcsolódnak előnyösen. Például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A nitrogénatom, B nitrogénatom /Rr vagy =CH— csoport, Z fenilcsoport és —N dietil-amiX no-, piperidino- vagy pirrolidínocsoport, elsősorban az agyi receptorokra hatnak, míg az N,N-dietil-3-fenil-naftalin-1-karboxamid és azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek kéletcben Z fenilcsoport vagy 2- vagy 3-klór-fenilcsoport, az, Rj és R2 legalább egyike a nitrogénatomhoz képest α-lielyzetben elágazó szénláncú 3-6 szénatomos alkilcsoport, elsősorban a perifériás receptorokra hatnak.
A következő példákban részletesen ismertetjük a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek előállítását.
1. példa
N,N-Dietil-2-fenil-kinoIin-4-karboxamid g 2-fenil-kinolin-4-karbonsavat 100 ml tionil-kloridban felforralunk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd a tionil-kloridot elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és ismét bepároljuk.
A kapott maradékhoz 100 ml toluolt, majd keverés közben 70 ml dietil-amint adunk. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük. A szerves fázist dekantáljuk és a,vizes fázist 3 ízben 150 ml etil-aietáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva és izopropanolból átkristályosítva 18 g N,N-dietil-2-fenil-kinilin-4-karboxamidot kapunk, arnely 110 C-on olvad.
2. példa
N,N-Dietil-2-(2-piridil-kinolin-4-karboxamid
Az. 1. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 15 g 2-(2-piridil)-kinolin-4-karbonsavat, 45 ml tionil-kloridot és 6 ml dietil-amint használunk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 14,5 g N,N-dietil-2-(2-piridil)-kinolin-4-karboxamidot kapunk, amely 100 °C-on olvad.
A 2-(2-piridil)-kinolin-4-karbonsavat Risaliti: Ric., Scient., 28, 561, 563 (1958) módszere szerint állíthatjuk elő.
3. példa -.
1- $ (2-(2-Piridil)4-kinolil]-karbonil ) -piperidin
3'g 2-(2-pirtdil)-kinolin-4-karbonsavat és 10 ml ticnil-kloridot egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és újból bepároljuk. A kapott maradékhoz 20 ml toluolt, majd keverés közben részletekben 3,5 ml piperidint adunk. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A szerves fázist leöntjük és a vizes fázist 3 ízben 100 inl etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 ízben 30 ml vízz.el mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,9 g 1- [2-(-piridil)-4-kínolil]-karbonil-piperidint kapunk, amely 158 °C -on olvad.
4. példa l-[(2-Fenil-4-kinolil)-karbonil]-piperidjn
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 8 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsavat, 24 ml tionil-kloridot és 8,16 g piperidint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 8,7 g l-[(2-fenil-4-kinolil)-karbonil]-piperidint kapunk, amely 104 °C-on olvad.
5. példa
4-[(2-Fenil-4-kinolil)-karbonjl]-morfolin
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 8 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsavat, 24 ml tionil-kloridot és 8,3 g morfolint használunk. Etanolból átkristályosítva 8 g 4-[(2-fenil-4-kinolil)-karbonil]morfolint kapunk, amely 124 °C-on olvad.
6. példa
N,N-Dietil-2-(4-klór-fenil)-kinolin-4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 5 g 2-(4-klór-fenil)-kinolin-4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 18 ml dietil-amint használunk.
A maradékot Izopropil-éterből átkristályosítva
4.2 g N,N-dietii-2-(4-klór-fenil)-kinilin-4-karboxamldot kapunk, amely 105 °C-on olvad.
7. példa
N,N-Dietil-2-(4-metoxi-fenil)-kinoÜn-4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 5 g 2-(4-metoxi-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 18,4 ml dietil-amint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 3,8 g N,N-dietil-2-(4-metoxi-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 128 °C-on olvad.
A 2-(4-metoxi-fenil)-kinolin4-karbonsavat Ciusa és Luzzatto: Gazz. Chim. Ital., 44, 64 (1914) módszere szerint állítottuk elő.
8. példa
N,N-DietiI-2-(2-klór-fenil)-kinolin-4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási agyagokként 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 12,7 ml dietil-amint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva
3.2 g N,N-dietil-2-(2-klór-fenil)-kinilin4-karboxamidot kapunk, amely 130 °C-on olvad.
A 2-(2-klór-fenil)-kino]in4-karbonsavat R. F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 68,2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
9. példa
N,N-Dietil-2-(3-trifluor-metil-fenil)-kinolin4
-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 6 g 2-(3-trifluor-metil-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 18 ml tionil-kloridot és 18,5 ml dietilamint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva
5.2 g N,N-dietil-2-(3-trifluor-meti]-fenil)-kinÍlin4-karboxamidot kapunk, amely 100 °C-on olvad.
A 2-(3-trifluor-metil-fenil)-kinolin4-karbonsavat Shargter és Lalezari: J. Chem. Eng. Data, 8, 276 (1963) módszere szerint állíthattuk elő.
10. példa
N,N-Dietil-2-(4-fluor-fenil)-kinolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 5 g 2-(4-fluor-fenil)-kinolin-4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 19,2 ml dietil-amint használunk.
A maradékot kovasavgélen 70:30 térfogatarányú hexán és etil-acetát eleggyel eluálva, majd az így elkülönített terméket izopropil-éterből átkristályosítva 0,86 g N,N-dietil-2-(4-fluor-fenil)-kinolin4-karboxamidto kapunk, amely 114 °C-on olvad,
A 2-(4-fluor-fenil)-kinolm4-karbonsavat Bu Hói és munkatársai: Rec. Trav. Chim., 68, 781 (1949) módszere szerint állíthatjuk elő.
11. példa
-((2-Feni!4-klnolil)-karbonil]-pirrolidin
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 10 g 2-fenil-kinolin4-karbonsavat,30 ml tionil-kloridot és 10,3 ml pirrolidint használunk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 5,6 g 1 -[(2-fenil4-kinolil)-karbonil]-pirrolidint kapunk, amely 128°C-on olvad.
12. példa
N,N-Dietil-6,7-diinetoxi-2-fenil-kinolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,5 g 6,7-dimetoxi-2-fenil-kinolin4-karbonsavat, 8 ml tiönil-kloridot és 8,2 ml dietil-amint használunk.
2,9 g N,N-díetil-6,7-dimetoxi-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk olaj alakjában, amelyet acetonban éteres sósav hozzáadásával hidrokloridjává alakítunk. Acetonból átkristályosítva bomláspontja 140 °C.
A 6,7-dimetioxi-2-fenil-kinolin4-karbonsavat Borsche és Bartenheimer. Ann., 548, 50 (1941) módszere szerint állíthatjuk elő.
13. példa
N,N-Dietil-6-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 3,2 g 6-metil-2-fenil-kinolin4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 12,5 ml dietil-amint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva
3,5 g N,N-dietil-6-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 120 ° C-on olvad.
A 6-metil-2-fenil-kinolin4-karbonsavat Buchmann és Howton: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2718 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
14. példa
N,N-Dietil-8-nitro-2-fenil-kinoIin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 32 g 8-nitro-2-fenil-kinolin4-karbonsavat, 9 ml tionil-kloridot és 11,5 ml dietil-amint használunk.
A maradékot 1:1 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,45 g N,N-dietil-8-nitro-2-fenil-kinolin-karbonsavat kapunk, amely 138 cC-on olvad.
A 8-nitro-2-fenil-kinolin4-karbonsavat Buchmann és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 69, 380 (1947) módszere szerint állíthatjuk elő.
15. példa
N-Metil-N-(l-metil-propil)-2-(2-klór-fenil)-kinoIin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 5,7 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 15 ml tionil-kloridot és 15 ml N-metil-2-butánamint használunk.
A maradékot izopropiléterből átkristályosítva 5 g N-met il-N-(l-métil-propil)-2-(2-klór-fenil)-ldnilin4-karboxamidot kapunk, amely 118 °C-on olvad.
16. példa
N,N-di( 1 -Metil -p ropi 1)-2 -( 2 -ki ór-fenil)-klnolin 4-kaiboxamid .A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,83 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot, 5,16 gN-(l-metil-propil)-2-bután-amint használunk.
A maradékot először kovasavgélen ciklohexán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva, majd nyomás alatt kovasavgélen ciklohexán és etilacetát 7:3 térfogatarányú eíegyével eluálva 1,8 g N,N-di(l-metiI-propil)-2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 120 °C-on olvad.
17. példa
N-Etil-N-(l-metil-propil)-2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 2,8 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot és 4 g N-etil-2-bután-amint használunk.
A maradékot izopropil-éterből átkrístályosítva 0,9 g N-etil-N-(l -metil-propil)-2-(2-klór-fenil)-klnolin4-karboxamidot kapunk, amely 95 °C-on olvad.
példa l-{ [2<2-Klór-fenil)4-kinolil]-karbonilj -piperidin
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,8 g 2-(2-klór-feniI)-kinolin4-karbonsavat, 10 ml tionil-kloridot és 3,4 g piperidint használunk.
A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 2,1 g 1-{ [2<2-klór-fenilj4-kinolil]-karbonil J -piperidint kapunk, amely 129 rfC-on olvad.
19. példa
N,N-Dietil-2-(2-tjazo!il)-kinolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 0,8 g 2-(2-tiazolil)-kinolin4-karbonsavat, 20 ml tionil-kloridot és 10 ml díetil-amint használunk.
A kapott maradékot kovasavgélen 9:1 térfogatarányú kloroform és etil-acetát eleggyel eluálva 0,3 g N,N-dietil-2-(2-tiazolil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 97 °C-on olvad.
A 2-(2-tiazolil)-kinolin4-karbonsavat 1,4.10'2 mól izaton és 1,3.10-2 mól 2-acetil-tiazol reagáltatásával 30 ml 6 n vizes kálium-hidroxid oldatban és 10 ml etanolban visszafolyatási hőmérsékleten állítjuk elő. Bomláspontja 250 C.
A 2-acetil-tiazolt Adamson és munkatársai: J. Chem. Soe. 1969, 2270-3 módszere szerint állíthatjuk elő.
20. példa
N,N-Dietil-3-fenil-naftalin-l-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, de 3 g 2-(2-piridil)-kinolin4-karbonsav helyett 5 g 3-fenil-naftalin-1-karbonsavat, 10 ml tionil-klorid helyett 20 ml tionil-kloridot és 3,5 ml piperidin helyett 4,5 ml dietil-amint használunk 20 ml toluol helyett 25 ml piridinben. Hexánból való átkristályosítás után 3,4 g N ,N-dietil-3 -fenil-naftalin-1 -karboxamidot kapunk, amely 65 °C-on olvad.
A 3-fenil-naftalin-l-karbonsavat F.G. Baddar és munkatársai: J. Chem. Soe., 1959, 1009 módszere szerint állíthatjuk elő,
21. példa
N-Metil-N-{l-metil-propil)-3-fenil-naftalin-l-karboxamid
A 20. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 4,3 g 3-fenil-naftalin-l-karbonsavat, 20 ml tionil-kloridot és 1,5 g N-metil-2-bután-amint reagáltatunk 20 ml piridinben. Petroléterből átkristályosítva 2,8 g N-metil-N-(l-metil-propil)-3-fenil-naftalin-1-karboxiamidot kapunk, amely 125 °C-on olvad.
22. példa
N,N-Dietil-2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karboxamid
A 3. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 2,16 g 2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karbonsavat és 10 ml tionil-kloridot, majd 20 ml toluolban 10 ml díetil-amint használunk. Izopropil-éterből átkristályosítva 2,2 g N,N-dietil-2-(2-klór-fenil)-kinazoljn4-karboxamidot kapunk, amely 124 °C-on olvad
Λ 2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
g N-fenjl-2klór-benzamid és 11 ml tionil-klorid elegyét 1,5 óra hosszat 90 °C-on melegítjük. A tionil-klorid feleslegét cáökkentett nyomáson való desztillálással eltávolítjuk, és hozzáadunk 7 g cianohangyasav-etil-észtert és 18,2 g ón-tetrakloridot. Az eíegyet 10 percig 140 °C-on melegítjük, majd lehűtjük, metilén-klorid és víz elegyébe öntjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot kovasavgélen cikiohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 7 g terméket kapunk, amelyet 10 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal és 30 ml etanollal felforralunk. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vízben és éterben felvesszük. A vizes fázist megsavanyítva 2,3 g 2-(2-klór-fenil)-kinazolin4-karbonsavat kapunk, amely 171 °C-on olvad.
23. példa
-[(2-Fenil-4-kinolil)-karbonil]-piperazin g 2-fenjl-kinolin4-karbonsavat 90 ml tjonil-kloridban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük és újból bepároljuk. A maradékot részletekben keverés közben 51,6 g piperazinnak 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk. Az eíegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml metilén-kloridban és 400 ml vízben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 3 ízben 100 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot 200 ml 0,1 n vizes ecetsavban felvesszük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, 3 ízben 20 ml 0,1 n vizes ecetsawal mossuk. A sz.üredéket és a mosófolyadékokat egyesítjük, és tömény kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 ízben 150 metilén-kloriddal extraháljuk, A szerves fázist 3 ízben 60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegyévei eluáljuk.
A kapott nyers bázist etanolban oldjuk, majd éteres sósavval dihidrokloridjává alakítjuk. Etanolból átkrístályosítva 2,4 g 1 -[(2-fenil4-kinolil)-karbonil]-piperazin-dihidrokloridot kapunk, amely 250 ttC fölött olvad.
24. példa
N,N-Dietil-2-(4-metil-fenil)-kinolin4-karboxamid
5,5 ml dietil-aminhoz 50 ml vízmentes tetrahidrofuiánban szobahőmérsékleten nitrogéngáz alatt 22,5 ml 1,6 mólos hexános butilítium-oldatot adunk. 15 perces keverés után az eíegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd lassan hozzáadunk 5,25 g 2-(4-metil-fenil)-kinolin4-karbonsav-etilésztert. Az eíegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk annyi ecetsavat, hogy az elegy elszíneződjön és sárga oldat képződjön. Végül hozzáadunk 100 ml vizet, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és 3 ízben 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 80:20 térfogatarányú ciklohexán és etil-acetát elegygyei eluálva kromatografáljuk. A kapott nyers termé-61 két izopropiléterből átkristályosítva 1,1 g N ,Ν-dietil-2-(4-mctil-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 145 °C-on olvad.
A 2-(4-metil-feniI)-kinoIin4-karbonsav-etil-észtert
2-(4-metii-fenil)-kinolin4-karbonsavnak etanollal tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. Bomláspontja 52 °C.
A 2-(4-metil-fenil)-kinolin-4-karbonsavat C.Prevost és munkatársai: Compt. Rand. Acad. Sci., 258, 954 (1964) módszere szerint állíthatjuk elő.
25. példa
N,N-Dietil-2-fenil-kinazolin4-karboxamid
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 2,9 g 2-fenil-kÍnazo!in-4-karbonsav-etil-észtert, 3 ml dietil-aiint, hexánnal készült 10 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 10 ml tetrahudrofuránt használunk. Etanolból átkristályosítva 2,2 g N,N-dietil-2-fenil-kinazolin4-karboxamidot kapunk, amely 127 °C-on olvad.
A 2-fenil-kinazo)in4-karbonsav-etilésztert HAleerwein és munkatársai Chem. Bér., 89, 224 (1956) módszere szerint állíthatjuk elő a savval hidrolízis elhagyásával. Bomláspontja 55—56 °C.
26. példa l-[(2-Fenil4-kinazoliI)-karbonil]-pirrolidin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etil-észtert, 3 ml pirrolidint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 25 ml tetrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristályosítva 2,1 g l-[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonil]-pirrolidint kapunk, amely 153 °C-on olvad.
27. példa l-[(2-Fenil4-kinazolinil)-karbonil]-piperidin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3,3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etil-észtert, 2,5 ml piperidint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristályosítva 2,6 g I-[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonil]-piperidint kapunk, amely 160 °C-on olvad.
28. példa
4-[(2-Fenil4-kinazolinil)-karbonil ]-morfoIin
A 24. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 3,1 g 2-fenil-kinazoIin4-karbonsav-etil-észtert, 2 ml morfolint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristályosítva 3 g 4-[(2-fenil4-kinazoiinii)-karbonil]-morfolint kapunk, amely 148 °C-on olvad.
29. példa l-[2.Fenil4-kinazolinil)-karbonil]-piperidin4-ol
A 24. példában leírt módon járunk el, és kiinduási anyagokként 2 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etil•észtert, 1,4 g piperidin4-olt, hexánnal készült 18 ml
1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 30 ml tetrahidrofuránt használunk. Metanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 2,1 g l-[(2-feniI4-kinazo!iniI)-karbonil]-piperidin4-olt kapunk, amely 209 °C-on olvad.
30. példa
2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonil j-azepin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etil•észtert, 2,8 ml 2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml (etrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristályositva 2 g 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[(2-fenil-kinazolinil)-karbonil]-azepint kapunk, amely 140 °C-on olvad
31. példa
Metil-1 -((2-feiiil4-kinazo|inil)-karbonil]-piperidin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etil-észtert, 2,95 ml 4-metil-pipeiídint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristáiyosítva 1 g 4-metil-l-[2-fenil4-kinazolinil)-karbonil]-piperidínt kapunk, amely 138 °C-on olvad.
32. példa
3-Metil-l-[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonilj-piperitiin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin 4-karbonsav-etil-észtert, 3 ml 3-meti!-piperidint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Izopropil-éterből átkristályosítva 1 g 3-metil-l-[(2-fenil-4-kinazolinil)-karbonil]-piperidinr kapunk, amely 116 °C-on olvad.
33. példa
2-Metil-l -[(2-fenil-4-kinazolinil)-karbonil]-piperilin
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etÍl-észtert, 3 ml 2-metil-piperidint, hexánnal készült 15 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Etanolból átkristályosítva 1,7 g 2-metil-l -[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonil]-piperidint kapunk, amely 150 °C-on olvad.
34. példa l-[(2-Fenil4-kinazolinil)-karbonil]-3-piperidin-metanol
A 24. példában leírt módon járunk el, de kiindulási anyagokként 3 g 2-fenil-kinazolin4-karbonsav-etíl-észtert, 2,9 g 3-piperidin-metanolt, hexánnal készült 31 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 20 ml tetrahidrofuránt használunk. Etil-acetátból átkristáiyosítva 1 g l-[(2-fenil4-kinazolinip-karbonil]-3-piperidin-metanolt kapunk, amely 142 C-on olvad,
35. példa
N,N-Dietil-6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid ml dietil-aminhoz 15 ml vízmentes-tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten és nitrogéngáz alatt hexánnal készült 12,5 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot adunk. Egy óra hosszat keveijük, majd -65 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 3,4 g 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert 15 ml tetrahidrcfuránban. 2,5 óra hosszat -65 °C-on keverjük,majd hozzáadunk 4 ml jégecetet, hagyjuk -10 °C-ra melegedni, hozzáadunk 50 ml vizet és végül hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, az oldatlan anyagot 3 ízben 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk,
A kapott maradékot kovasavgélen 50:50 arányú ciklohexán és kloroform eleggyel kromatografáljuk. A kipott nyers terméket etil-acetátból átkristáiyosítva 1,1 g N,N-djetil-6-klőr-2-(4-klór-fenil)-kjnolin4-karb-71 oxamidot kapunk, amely 173 °C-on olvad.
A 6-klór-2-(4-klór-feiiil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert etanolnak 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavval tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. Bomláspontja 130 °C.
A 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat Lutz és munkatársai: J, Amer. Chem, Soc. 68, 1813-14 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
36. példa
N,N-Dietil-2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid
A 35. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 4,3 ml dietilamint, 20 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot és 3,2 g 2-(3-klór-fenil)-kinolin-4-karbonsav-metil-észtert használunk. 3,4 g N,N-dietil-2-(3-klór-feiiil)-kinolin-4-karboxamidot kapunk, amelyet hidrokloridjává alakítunk acetonnal készült oldatának dietil-éteres sósavval való reagáltatásával. Etanol és dietil-éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítva a hidroklorid 165 °C-on olvad.
A 2-(3 -klór -fenil)-kinolin -4 -karbonsav-metil-észtert metanol és 2-{3-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavnak tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. Olvadáspontja 101 °C.
A 2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
37. példa
N,N-Dietil-2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin-4-karboxamid
A 35. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 5 ml dietil-amint, hexánnal készült 23 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 4 g 2-{3,4-diklór-fenil)-kinolin-4-karbonsav-etil-észtert használunk. A maradékot három ízben izopropanolból átkristályosítva 2,5 g N,N-dietil-2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 170 °C-on olvad.
A 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert etanolnak 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsawal tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. Olvadáspontja 74 °C.
A 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
38. példa
N,N-Dietil-2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karboxamid
A 35. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 27 ml dietil-amint, 12,5 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot és 2 g 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert használunk. A maradékot -izopropil-éterből átkristályosítva 2 g N,N-dieti!-2-(2-fluor-f'enil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 92 °C-on olvad.
A 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert etanolnak 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsawal tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. Olvadáspontja 86 °C.
A 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő.
39. példa
1-í [2-(2-KIór-fenil)4-kinoIinil]-karbonil') 2,6-dimeril-piperidin J
5,7 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat és 15 ml tionil-kloridot egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 40 ml toluolban felvesszük és ismét bepároljuk. A kapott maradékhoz ismét 50 ml toluolt adunk, majd keverés közben részletekben hozzáadunk 6,^8 g 2,6-dimetil-piperidint. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben és 50 ml kloroformban felveszszük. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentéit nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 3,8 g 1- (2-(2-klór-fenil)4-kinolilj-karbonil -2,6-dimetil-piperidint kapunk, amely 163 °C-on olvad.
40. példa
N,N-Diizobutil-2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid
2.8 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat 10 ml tionil-kloridban egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 40 ml toluolban felvesszük és újból bepároijuk. A kapott maradékhoz ismét 20 ml toluolt adunk és keverés közben részletekben hozzáadjuk 5,16 g g diizobutil-aminnak 20 ml toluollal készült oldatát. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 50 m; kloroform és 100 ml víz elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist 100 ml n ecetsavval extraháljuk, 4 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot acetonban felvesszük és éteres sósav hozzáadása után 1,5 g N,N-diizobutil-2-(2-klór-fenil)-k;nolin4-karboxamidot kapunk, amely 124 °C-on olvad.
41. példa
N-Metil-N-fenil-2-fenil-kinolin4-karboxamid
12.8 g N-metil-anilinnak 75 ml metilén-kloriddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 15 perc alatt részletekben 10,7 g 2-fenil-klnolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot adunk. 2,5 óra hosszat 10 °C-on keveijük, majd a kapott oldatot 120 ml 20%-os vizes ecetsavval mossuk. Az ecetsavas maradékot 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályasítva 9,1 g N-metiI-N-fenil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 141 °C-on olvad.
42. példa
N,N-Dimetil-2-fenil-kinolin4-karboxamid
18.9 g N,N-dimetil-aminnak 100 ml metilén-kloriddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben egy óra alatt részletekben 10,7 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot adunk. Egy óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 m' metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 7,9 g N,N-djmetj]-2-fenil-kinolin4-kaiboxamjdot kapunk, amely 158 °C-on olvad.
43. példa
N-Metil-N-(l-metil-propil)-2-fenil-kinolin4-karboxamid
19Í.745
A 42. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagként 10,7 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsav-klorid· -hidrokloridot és 10,5 g N-metil-2-butil-amint használunk 75 ml metilén-kloridban.
Acetonitrilből átkristályosítva 10,1 g N-metil-NO-metiI-propil)-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 146 °C-on olvad.
44. példa
2-Fenil-4-[(! ,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-karbonil]-kinolín
A 41. példában leírt módon járunk el, de 10 g 1,2,3,6-tetrahidro-pirídint 75 ml metilén-kloridban és 10,7 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsav-klorid-hidrokloridot használunk.
A kapott bázist dietil-éterben feloldjuk, majd etanolos sósav hozzáadásával hidrokloridjává alakítjuk. Etanolból átkristályosítva 7 g 2-fenjl-4-[(l ,2,3,6-tetrahidro-l-pirjdil)-karbonil]-kinolint kapunk hidrokloridja alakjában, amely 130 és 140 °C között tésztaszerűen bomlik,
45. példa
N-Benzil-N-metil-2-feníl-kinolÍn4-karboxamid
A 41. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 14,5 g benzil-metil-amint 100 ml metilén-kiorídban és 9,1 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot használunk.
Acetonitrilből átkristályosítva 7 g N-benzil-N-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 106—110 °C-on olvad.
46. példa
N-CikIohexii-N-metil-2-fenil-kínolin-4-karboxamjd
A 41. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 9,1 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-kiorid-hidrokloridot és 13,5 g N-metil-ciklohexil-amint használunk 100 ml metilén-kloridban.
Acetonitrilből átkristályosítva 9,3 g N-ciklohexil-N-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 168 °C-on olvad.
47. példa
N-Etil-N-[4-piperidil)-metil]-2-fenil-konilin-4-karboxamid
9,1 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsav-kIoridnak és 8,4 mi trietil-amínnak 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten lassan 7 g N-etil-(l-benzil-4-piperidil)-metil-annnnak 50 ml toluollal készült oldatát adjuk. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezután 200 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 ízben 50 ml vízzel mossuk, majd 3 ízben 20 ml 2 n vizes sósavval extraháljuk, A savas vizes fázist éterrel mossuk, tömény nátrium-hidroxid-oldattal '10 pH-értékre állítjuk és 3 ízben 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3 ízben 50 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 12 g N-etil-N-[(l-benzil4-piperidil)-metil]-2-fenil-kínolín4-karboxamidot kapunk
A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre,
9,6 g N-etil-N-[(l-benzil-4-piperidil)-metil]-2-fenil-kinolin-4-karboxamidot 200 ml etanolban oldódásig melegítünk. Lehűlés után az oldathoz hozzáadunk 9,2 ml 4,5 n etanolos sósavat, 2,9 g 10% palládium-tartalmú palládiumszén katalizátort és végül 1,7 g nátrium-acetátot. Normál nyomáson (1 bar) és 60 °C-on 5 óra hosszat keverés közben hidrogénezünk, öt óra eltelté10 vei (a felvett hidrogén mennyisége 470 ml) a katalizátort kiszűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízben felvesszük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH értékre állítjuk és 3 ízben 100 tnl éterrel extraháljuk, A szerves fázist 3 ízben 50 mí vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 5 g N-etil-N-[(4-piperidil)-metil j-2-fenil-kinolin-4-kai boxamidot kapunk, amelyet acetonban oldunk és éte>es sósav hozzáadásával monohidrokloridjává alakítunk, A monohidrokiorid 219 °C-on bomlik.
Az N-etíl-ζ 1 -benzil-4-piperidi!)-metiI-amínl előállíthatjuk N-etil-1 -benzoil-piperidin-4-karboxamidnak (3.1 02 mól) lítium-aluminium-hidriddel (6,10 2 mól) 100 ml tetrahidrofuránban. végzett redukálásával.
Az N-etil-1-benz.oiI-píperidin-4-karboxamidot előállíthatjuk tionil-klorjdnak (6.7.1Q'2 mól) 1-benzoil-piperidin-4-karbonsavval (4,5.10-2 mól) iOOml kloroformban való reagáltatásával és a kapott savkloridnak 0,22 mól etil-aminnal 30 ml toluolban való reagá’tatásával.
Az 1-benzoil-piperidin 4-karbonsavat 0,85 mól benzoil-kloiidnak 0,85 mól piperidin4-karbonsavvai 3300 ml 10%-os kálium-karbonát-oldat jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. A termék 134 “Εθη bomlik.
48, példa
N-Etil-N-(4-piperidil)-2-fenil-kinolin-4-karboxamid
17,5 g 2-fenil-kinoíin-4-karbonsav-ktoridnak 250 n i toluollal készült szuszpenzióiához keverés közben lassan 16 ml trietil-amint, majd 30 perc alatt 12,6 g N-etíI-I-benzil-4-piperidin-amin 50 ml toluollal készült oldatát adjuk és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a toluolt csökkentett nyomáson iedesztiiíáíjuk és hozzáadunk 200 ml dietil-étert. A szerves fázist dekán táljuk, a vizes fázist 2 ízben 200 ml dietil-éterrel extrabáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, két ízben 50 ml sízzél mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluáiva kromatografáljuk. 25 g N-etil-N-(l-benzil-4-pipeiidil)-2-fenil-kinolin-4-karboxamidot kapunk.
A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre.
g N-etil-N-(l-benzil-4-piperidil)-2-fenil-kÍnolin4-karboxamidnak 340 ml toluollal készült oldatához keverés közben 8 g klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert adunk. Ezután 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk , hozzáadunk még 1,6 g klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 300 ml vízhez adjuk, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 ízben 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A kapott olahoz 450 ml etanolt, majd 200 ml 6 n vizes káiium-hidroxid-oldatot adunk. Néhány percig keverjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a reakcióelegyet 300 ml vízben, majd 180 ml 6 n vizes sósavban felvesszük és végül 3 ízben 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 2 ízben 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen toluol, metanol és dietil-amin 9:1:1 arányú elegyévei eluálva kromatogra-91 fáljuk. 3,3 g N-etil-N-(4-piperidjl)-2-fenjl-kinolin4-karbox-amjdot kapunk.
A kapott vegyületet etanolban feloldjuk, majd éteres sósavval mono-hidrokloridjává alakítjuk, A mono-hidroklorid 250 °C fölött bomlik.
Az N-etil-l-benzil-4-piperidin-amint előállíthatjuk 6.4.10'2 mól N-acetil-1-benzil4-piperidin-aminnak '0,128 mól lítium-alumínium-hidriddel 200 ml tetrahidrofuránban végzett redukálásával. Az N-acetil-1-benzil-4-piperidin-amint előállíthatjuk 1,15.10-1 mól acetil-kloridnak 1,05.101 mól l-benzií-piperidin-4-aminnal 100 ml kloroformban 1,05.10'* mól trietil-amin jelenlétében való reagáltatásával.
49. példa
N-Etil-N-[2-(4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinolin-karboxamid
8,3 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-kloridnak 50 ml toluollal készült szuszpenziójához keverés közben 6,7 ml trietjl-amint, majd 30 perc alatt 6 g N-etil-(l-benzil-4-piperidil)-etil-amin 50 ml toluollal készült oldatát adjuk. Húsz óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, a toluolt csökkentett nyomáson desztiliálással eltávolítjuk, a maradékot 200 ml dietil-éterben felvesszük és 0,8 ml trietil-amint adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist 2 ízben 100 ml dietil-éterrel ectraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 ízben 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen ciklohexán és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 9,7 g N-etil-N-[2-(l-benzil4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinoíin4-karboxi-amidot kapunk.
A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre.
5,8 g N-etil-N-[2-(l-benzíl4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinolin-4-karbox-amidnak 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben 2,6 g klórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert adunk. Egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3 ízben 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároliuk.
-A kapott olajhoz 150 ml etanolt, majd keverés közben 64 ml 6 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, ismét 100 ml vizet adunk hozzá, majd 3 ízben 150 ml dietil-éterrel és végül 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 4 ízben 25 ml n vizes ecetsawal extraháljuk. Az ecetsavas fázist 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH-értékre állítjuk és ismét 3 ízben 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves gázist 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 2,2 g N-etil-N-(2-(4-piperidil)-etil]-2-fenil-kinoIin4-karboxamidot kapunk. A vegyületet etanolban monohidrokloridjává alakítjuk, amely 210 °C-on olvad.
Az N-etil-(l-benzil4-piperidil)-etil-amint 2,9.10'2 mól N-etiI-(l-benzoíl4-piperidiI)-acetamidnak
5.8.10'2 mól lítium-alumínium-hidriddel lOOmltetrahidrofuránban való redukálásával állíthatjuk elő.
Az N-etil-(l-benzoil-4-piperidil)-acetarnidot 6.10'2 mól tionil-kloridnak 4.10'2 mól (l-benzöil-4-piperidil)-ecetsavval 100 ml kloroformban való reagáltatásával, majd a kapott savkloridnak 0,2 mól etil-aminnal 130 ml toluolban való reagáltatásával állíthatjuk elő.
A (l-benzoil4-piperidil)-ecetsavat 1,2.10-1 mól benzoil-kloridnak 10'1 mól (4-piperidil)-ecetsav-káliumsóval 0 °C-on 100 ml vízben való reagáltatásával állíthatjuk elő. Olvadáspontja 137 °C.
50. példa
N-Etil-N-[3-(4-piperidil)-propil]-2-feníl-kinolin-4-karboxamid
A 48. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 32 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsav-kloridot 250 ml toluolban, 12,3 ml trietil-amint és 11,4 g N•etil-(l-benzil4-piperidil)-propil-amint 50 ml toluolban használunk. 21 g N-etil-N-[3-(l-benzil4-piperidil) propil]-2-fenil-kínolin4-karboxamjdot kapunk.
A debenzilezést a 48. példában leírt módon hajtjuk végre és kiindulási anyagokként 21 g N-etil-N-[3-( 1-benzil4piperidil)-propil]-2-fenil-kínolin4-karboxamidot 400 ml toluolban, 9gklórhangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert, majd 245 ml 6 n vizes kálium-hidroxid-oldatot és 550 ml etanolt használunk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9:1 arányú elegy ével eluálva kromatografáljuk. 10 g N-etil-N-[ 3 -(4-piperidil)-propil-2-fenil-kinoíin 4-karboxamidot kapunk, amelyet etanolban etanolos metánszulfonsav hozzáadásával metánszulfonátjává alakítunk. A metánszulfonát olvadáspontja 164 °C.
Az N-etil-(l-benzil4-piperidil)-propil-amint
3,4 102 mól N-etiJ-(l-benzoii4-piperidil)-propionsav-amídnak 6,9.10-2 mól lítium-alumínium-hidriddel 200 ml tetrahidrofuránban való readukálásával állíthatjuk elő.
Az N-etil-(l -benzoil4-piperidil)-propionsav-amidot 8,6 10'2 mól tionil-kloridnak (l-benzoil4-piperjdil)-prcpionsawal 150 ml kloroformban való reagáltatásával és a kapott savkloridnak 2,8 mól etil-aminnal 150 ml toluolban való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az N-benzoil4-piperidin-propionsavat Koelsch módszere: (J. Amer. Chem. Soc., 65, 2460 /1943/) szerint állíthatjuk elő.
51. példa
N-Metil-N-(1 -metil-propil)-3-fenil-izokinolin-l -karboxamid
2,4 g 3-fenil-izokinolin-l -karbonsavhoz 100 ml kloroformban 1,1 g trietil-amint adunk. Lehűtjük 10 °C-a és hozzáadunk 1,21 g klór-hangyasav-etil-észtert. 40 perces keverés után hozázadunk 1,1 g N-metil-'.'.-butil-amint és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A szerves fázist telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároijuk. A kapott maradékot kovasavgélen 7:3 arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálva kromatografáljuk és a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 1,36 g N-metil-N-(l-metil-propil)-3-fenil-izokinolin-l-kas boxamidot kapunk, amely izopropil-éterből átkristályosítva 125 °C-on olvad.
Λ 3-fenil-izokinolin-l-karbonsavat l-metil-3-fenil-izckinolinból állíthatjuk elő. Először N-bróm-szukcinimiddel l,l-dibróm-metil-3-fenil-izokinolint állítunk elő, amelyet ezüstnitráttal közömbös közegben, majd bázikus közegben oxidálunk. A sav bomláspontja 134 °C.
-101
52. példa l-[(2-FeniI4-kinazoÍiniÍ)-karboniÍ4-piperi<Jin-etanol l ,7 g 2-feniI-kinazolin4-karbonsav-etil-észtert és 8 g 4-piperidin-etanolt 4 óra hosszat 150 °C-on melegítünk. Lehűlés uíari vizet adunk hozzá és efil-acetáítal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk és a kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 0,5 g l-[(2-fenil4-kinazolinil)-karbonil]-4-piperidin-etanolt kapunk, amely 146 °C-on olvad.
53. példa !-[(2-Fenil4-kinazolinii)-karbonii]4-piperidinon
Nitrogéngáz alatt 0 °C-on 37 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot hozzáadunk 7,5 ml 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnak 30 rnl vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 30 perc múlva hozzáadjuk 8 g •2-fenil-kinazolin-4-karbonsav-etil-észternek 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Két óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá és metilén kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban és 20 ml tömény sósavban felvesszük és 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott terméket kovasavgélen 95:5 arányú toluol és dietil-amin eleggyel eluálva kromatografáljuk. 4,5 g terméket kapunk, amelyet ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítunk. 2,3 g ]-[(2-fenii4-kinazoIjnil)-karbonii]4-piperidinont kapunk, amely 161 °C-on olvad.
54. példa
N,N-Dietil-2-fenil-8-trifluor-metil-kinolin4-karboxamid
A 4, példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 10 g 2-fenil-8-trifluor-metil-kinoIin4-karbonsavat, 30 ml tionil-kloridot és 16,2 ml dietil-amint használunk. Kovasavgélen ciklohexán és etií-acetát 70:30 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk, majd izopropil-éter és petroléter 8:3 arányú elegyéből átkristályosítva 9,2 g N,N-dietil-2-fenil-8-trifluor-metil-4-kinolin-karboxamidot kapunk, amely 114 °C-on olvad.
A 2-feni]-8-trifluor-metil-kinolin4-karbonsavat D. W. Boykin és munkatársai: J.Med.Chem. 11(2), 273277 (1 968) módszere szerint állíthatjuk elő.
A 23. példa termékének NMR-spektruma deuteroklorformban: δ (ppm) 7,5 és 8,2 (CeH5), 7,8 (H3), 3 és 3,9 (CON/CH/ /2,2,7 és 3,2 (NH/Cll2)2.
A 48. példa termékének NMR-spektruma deuterokloroformban: δ (ppm) 7,5 és 8,2 (CSHS), 7,8 (H3), 3,6 (CHi£H3), 0,9 és 1,3 (CH2-CH3), 2,8 és 3,2 (NH/CHj /2), 1,6 és 2 (CH/CH2 -CH2 /2).
Farmakológiai tulajdonságok
A benzodiazepin receptorok iránt mutatott affinitás
Ezt az affinitást a vegyületeknek triciumozott diazepámot (3H-diazepám) kapcsolódási helyén való kiszorítási hajlamuk alapján mértük és egy K. értékkel fejezzük ki mikromólokban (pmól), amelyet a következő képlettel számítottunk ki: , lCj o
C az alkalmazott 3W-diazepám koncentrációja, Kq a diazepámra jellemző affinitási állandó és IC50 a vegyület koncentrációja, amely szükséges a 3H-diazepán kötésének 50%-os gátlásához.
Λζ (í) általános képletű vegyületeknek a benzodiazepinek agyi receptorok iránti affinitását Mühler és munkatársai módszere (Life Sciences, 20, 2101 /1977/) szerint patkányagy membránján határoztuk meg.
Az (I) ál (alános képletű vegyületeknek a perifériás receptorok iránti affinitási Braestrup és munkatársai előiata (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74, 3805 /1977/) szerint patkányvese membránján határoztuk meg.
Például a következő eredményeket kaptuk:
Agyi receptorok iránti affinitás
Vegyüiet Kj t.pmol)
I. péida 0,05
3. példa 0,16
4. példa 0,04
5 példa 0,09
10. példa 0,21
11 példa 0,13
24 példa 0,33
25 példa 0,39
26 példa 0,09
27 példa 0,07
38 példa 0,31
49 példa 0,40
53. példa 0,27
klnr-diazepoxid 0,08
Perifériás receptorok iránti affinitás
Vegyület KjO/mól)
8. példa 0,117
10. példa 0,160
15. példa 0,031
16. példa 0,072
17. példa 0,009
18. példa 0,360
20. példa 0,002
21. példa 0,058
22. példa 0,270
37. példa 0,117
39. példa 0,054
43. példa 0,100
5:. példa 0,045
diazepám 0,043
Rr-5-4864 0,004
Toxikológiai tulajdonságok
A vegyűletek akut toxícítását CDI hím egereken (Charles River) perorális úton határoztuk meg. Az LD50 értékét három napos megfigyelési idő után J.J. Reed és H. Muench (amer. J. Hyg. 27, 493 /1938/) kumulatív módszere alapján számítottuk.
Az (I) általános képletű vegyűletek egereken viszonylag kis toxicitású anyagoknak bizonyultak, mivel LD50 értékük 200 és 1000 mg/kg között van.
Gyógyászati felhasználás
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható savval és gyógyá11
-111 szatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt a humán-terápiában nyugtalansági állapotok, tüdő-, vese-, szív- és keringési rendszeri megbetegedések kezelésére használhatók. A készítmények a gyógyszerkészítmények bármilyen formái lehetnek, így tabletták, kapszulák, kúpok, pillulák, perorális vagy injekciós oldatok stb.
Az adagolás a kívánt hatástól és a beadási módtól függ. Például perorális úton a hatóanyag napi adagja 10 és 500 mg között lehet, 2—100 mg hatóanyagot tartalmazó egységnyi adagokkal.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az 0) általános képletű naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok — a képletben
    A és B jelentése nitrogénatom,
    Rí jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloaikilcsoport, az alkiirészben 1—3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0,1, 2 vagy 3, vagy
    Rí és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú,adott esetben második heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely 1-3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo- és 1-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport közül egy vagy két subsztjtuenst hordozhat,
    Z jelentése fenilcsoport, piridil csoport, egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, vagy
    A jelentése -CH= csoport,
    B jelentése nitrogénatom,
    Z, Rt és Rj az előzőekben meghatározottak, vagy
    A és B jelentése -CH= csoport,
    Rí jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloaikilcsoport, az alkiirészben 1-3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (B) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0,1,2 vagy 3, vagy
    Rí és Rj a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-, 6- vagy 7-tagú, adott esetben második heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkothatnak, amely 1 -3 szénatomos alkil-, hidroxil-, oxo- és 1 —3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport közül egy vagy két szubsztituenst hordozhat,
    Z jelentése az előzőekben meghatározott, vagy
    A jelentése nitrogénatom,
    B jelentése -CH= csoport,
    Rí jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    Rj jelentése az Rj -tői eltérő egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, 3—6 szénatomos cikloaikilcsoport, az alkilrészben 1 -3 szénatomos fenil-alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, 1,2 vagy 3. vagy
    R, és Rj a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 1-pirrolidinil-, plperidino-, morfoŰno-, 1,2,3,6-tetrahidropiridil-l -il-, 2,3,4.5,6,7-hexahidroazepin-l-il-, 4-oxo-piperidjnogyűrűt vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 3- vagy 4-helyzetű hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomps hidroxi-alkiksoporttal szubsztituált piperidinogyűrűt alkothatnak és
    Z az előzőekben'meghatározott — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására,azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű amint - Rí és Rj a tárgyi körben megadottak — egy (III) általános képletű vegyülettel - A, B és Z a tárgyi körben megadottak és W jelentése klóratom, kis molekulasúlyú alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-oxi-csoport - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj (b) általános képletű csoport, n, A, B, Rj és Z a tárgyi körben meghatározottak, egy (V) általános képletű amint - Rj és n a tárgyi körben megadottak egy (III) általános képletű vegyülettel - A, B és Z a tárgyi körben, W az a) eljárásnál meghatározott — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet debenzilezzük, majd az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, kívánt esetben gyógyászritilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és Rj a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Ι-pirrolidinil-, piperidino-, morfolino-, 1,2,3,6-tetrahidropírid-l-il-, 2,3,4,5,6,7-hexahidroazepin-l-il-, 4-oxo-piperidino-gyűrűt, egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, 3-vagy 4-helyzetű hidroxilcsoporttal vagy 1 -3 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált piperidinogyűrűt alkotnak, A, B és Z az 1. igénypontban meghatározottak, a z zal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű amint reagáltatunk, amelynek képletében R, és Rs ebben az igénypontban meghatározottak.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R,, Rj, A, B és Z az 1. igénypont tárgyi körében megadottak jelentésűek - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemezv ε , hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménynyé feldolgozunk.
  4. 4,. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N,N-dietil-3-fenil-naftalin-1 -karboxamidot vagy olyan (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk, amelynek képletében R, és Rj legalább egyike a nitrogénatomhoz képest a-helyzetben elágazó szénláncú 3—6 szénatomos alkilcsoport, A, B és Z az 1. igénypontban megadottak.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében A nitrogénatom, B nitrogénatom, Z fenilcsoport és NRjRj együtt dietil-amino- vagy pinolidinocsoport, vagy A nitrogénatom, B -CH= csoport, Z fenilcsoport és NRj Rj együtt piperidono- vagy pirrolidinogyűrű.
  6. 6. Eljárás egy (II) általános képletű amin — Rj ds Rj azonos 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitro12
    -121
    191'.745 génatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, pjperazinogyűrűt alkotnak - és egy (III) általános képletű vegyület - A nitrogénatom, B -CH= csoport, Z adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és W klóratom — reagáltatásával, majd kívánt esetben savaddiciós só képzéssel kapott (I) általános képletű azanaftalin-karboxamid-származékot — a képletben A nitrogénatom, B -CH-csoport, R, és Rj azonos 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperazinogyűrűt alkotnak és Z adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport — vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóiát az N,N-dietil-2-fenil-kinolin-4-karboxamid kivételével hatóanyagként tartalmazó idegrendszeri bántalmak, tüdő-, vese-, szív- és keringési rendszeri megbetegedések ke5 zeléséie alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a tárgyi körben meghatározott eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
    • 0 7, \ 6. igénypont szerinti eljárással, a z τ a 1 j e 1 1 e m e z v e , hogy hatóanyagként megfelelően helyettesített kiindulási anyagok reagáltatásával előállított l-[(2-fenil-4-kinotil)-karboniIJ-píperazint vagy N,N-dietil-2-(4-inetil-fenil)-kinolín-4-karboxamidot al1g kalmazunk.
HU834425A 1982-12-24 1983-12-22 Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds HU191745B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8221758A FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1982-12-24 Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191745B true HU191745B (en) 1987-04-28

Family

ID=9280501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834425A HU191745B (en) 1982-12-24 1983-12-22 Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4711890A (hu)
EP (1) EP0112776B1 (hu)
JP (1) JPS59219260A (hu)
AT (1) ATE28401T1 (hu)
AU (1) AU575797B2 (hu)
CA (1) CA1225992A (hu)
DE (1) DE3372579D1 (hu)
DK (1) DK596483A (hu)
ES (1) ES8502433A1 (hu)
FR (1) FR2538388B1 (hu)
GR (1) GR82358B (hu)
HU (1) HU191745B (hu)
IL (1) IL70528A (hu)
MA (1) MA19982A1 (hu)
NO (1) NO834798L (hu)
PT (1) PT77886B (hu)
SU (1) SU1255050A3 (hu)
ZA (1) ZA839576B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4639454A (en) * 1985-01-17 1987-01-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phenylquinazolinecarboxylic acids and derivatives as cancer chemotherapeutic agents
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4933447A (en) * 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
ATE246677T1 (de) 1994-05-27 2003-08-15 Smithkline Beecham Farma Chinolinderivate als tachykinin nk3 rezeptor antagonisten
IT1270615B (it) * 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
IL124522A0 (en) * 1995-11-24 1998-12-06 Smithkline Beecham Spa Quinoline derivatives
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
KR100225565B1 (ko) * 1996-12-12 1999-10-15 유규재 초미세 규산 알루미늄염의 제조법
AU7474998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1337523B1 (en) * 2000-08-16 2005-10-19 Neurogen Corporation 2,4-substituted pyridine derivatives
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
EP1601357A4 (en) * 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
WO2008023357A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
EP2907806A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Universita Degli Studi Di Genova New compounds as selective PDE4D inhibitors
CN106458933B (zh) 2014-04-23 2021-03-05 泰克年研究发展基金会公司 基于喹唑啉支架的化合物、其药物组合物及使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB191210352A (en) * 1912-01-16 1913-05-01 Hoechst Ag Manufacture of New Derivatives of Phenyl-cinchoninic Acid and of Homologues and Derivatives thereof.
FR1364605A (fr) * 1962-03-01 1964-06-26 Procédé de préparation d'amides des acides carboxyliques
US3812127A (en) * 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
US3799929A (en) * 1972-03-17 1974-03-26 Lilly Co Eli Cinchoninic acid derivatives
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3372579D1 (en) 1987-08-27
MA19982A1 (fr) 1984-07-01
ZA839576B (en) 1984-08-29
ES528364A0 (es) 1985-01-01
EP0112776A2 (fr) 1984-07-04
NO834798L (no) 1984-06-25
EP0112776B1 (fr) 1987-07-22
AU575797B2 (en) 1988-08-11
EP0112776A3 (en) 1984-09-12
AU2277683A (en) 1984-06-28
DK596483A (da) 1984-06-25
PT77886B (fr) 1986-04-09
FR2538388B1 (fr) 1985-06-21
DK596483D0 (da) 1983-12-23
US4684652A (en) 1987-08-04
PT77886A (fr) 1984-01-01
US4711890A (en) 1987-12-08
ES8502433A1 (es) 1985-01-01
IL70528A (en) 1987-01-30
JPS59219260A (ja) 1984-12-10
ATE28401T1 (de) 1987-08-15
SU1255050A3 (ru) 1986-08-30
FR2538388A1 (fr) 1984-06-29
GR82358B (hu) 1984-12-13
CA1225992A (fr) 1987-08-25
IL70528A0 (en) 1984-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191745B (en) Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
HU195641B (en) Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them
JPH07113013B2 (ja) 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物
JPH0587506B2 (hu)
DE60309852T2 (de) Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
HU189271B (en) Process for producing new arene- and heteroarene-carbox-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0463810B1 (en) Heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same
JP2002504103A (ja) ３−置換された３、４−ジヒドロチエノ［２、３−ｄ］ピリミジン誘導体
JP2001518906A (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
JP2002519349A (ja) ムスカリン性アンタゴニスト
HU209301B (en) Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same
DE3786118T2 (de) Aminoalkylthio-Triazolopyridin- oder Triazolochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel, brauchbar als Antalgikum.
HU204276B (en) Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU645707B2 (en) Piperidine derivatives
DE69111915T2 (de) Pyrido(2,3-f)(1,4)thiazepine und Pyrido(3,2-b)(1,5)benzothiazepine.
HU211661A9 (en) Therapeutic compounds
US4433150A (en) 2-(4-Piperidyl)-1-(4-quinolyl)-ethanones and ethanes
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
JPS62198680A (ja) １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
US3391143A (en) 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan