DE3906920C2 - Piperazinderivate oder deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff - Google Patents

Piperazinderivate oder deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirkstoff

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Description

Die Erfindung betrifft neue Piperazinderivate oder deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharma­ zeutische Mittel mit einem Gehalt derselben als Wirk­ stoff.
Bisher hat man Zerebro-Vasodilatoren, wie Cinnarizin, Flunarizin, Cinepazidmaleat, Ifenprodiltartrat, Vin­ pocetin und dergl., klinisch eingesetzt zum Zwecke der Heilung von zerebro-vaskulären Erkrankungen sowie zur Behandlung von post-zerebro-vaskulären Erkrankungen.
Obwohl diese Mittel im Sinne einer Vasodilatation wirk­ sam sind, haben sie keine ausreichende Selektivität hin­ sichtlich der zerebralen Blutgefäße. Man hat daher die Entwicklung von chemisch stabilen Verbindungen angestrebt, mit denen zerebrale Blutgefäße selektiv dilatiert werden können, und die eine Aktivität dahingehend zeigen, ze­ rebrale Zellen vor ischämischer Invasion zu schützen.
Aus der EP-A-269 755 sind Verbindungen der folgenden Formel bekannt:
In der Molekülstruktur dieser Verbindungen ist der Ring, welcher dem Strukturelement oder erfindungsgemäßen Verbindung entspricht, ein Benzol-Ringsystem.
Aus der DE-A- 27 04 934 sind Verbindungen der folgenden Formel bekannt:
wobei B und D zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen Bonzolring oder einen Thiophenring bilden. Das erfindungsgemäße Strukturelement eines Pyridin-Ringsystems ist aus der DE-A- 27 04 934 nicht bekannt.
Aus C.A. 106: 213977t = ZA 8503053 sind Verbindungen der folgenden Formel bekannt:
Wiederum fehlt das erfindungsgemäße Strukturelement eines Pyridin-Ringsystems. Ausgehend von diesem Sachverhalt, haben die Erfinder um­ fangreiche Forschungen hinsichtlich derartiger Verbin­ dungen durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, daß Piperazinverbindungen mit Gruppen der folgenden Formel in der 1- bzw. 4-Position des Piperazinrings:
wobei A, B, R, R1, R2 und X die nachstehend angegebene Bedeutung haben, d. h. neue Piperazinderivate und deren Salze, nicht nur Vasodilatorwirkung zeigen, die mit her­ vorragender Selektivität gegenüber zerebralen Blutge­ fäßen wirken, sondern auch eine zerebrale Zellschutzwir­ kung aufweisen und darüber hinaus chemisch stabil sind, und sie sind daher äußerst brauchbar als Medikamente zur Heilung von zerebro-vaskulären Erkrankungen und post-zerebro-vaskulären Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaf­ fung neuer Piperazinderivate oder eines Salzes dersel­ ben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Piper­ azinderivate oder eines Salzes derselben.
Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeuti­ sches Mittel zu schaffen, welches das obige Piperazin­ derivat oder ein Salz desselben als Wirkstoff enthält.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Erfindungsgemäß wird ein Piperazinderivat der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben geschaffen
wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A ge­ knüpft ist, einen Pyridinring bilden, X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxyl­ gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B für eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder für eine Gruppe der Formel -CH2O- oder -CH2S- steht, von denen jede eine beliebige Orientierung aufweisen kann, R1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkyl­ gruppe bedeutet, R eine Phenyl-, Naphthyl-, Benzothienyl-, Benzoxadiazolyl- oder Indolylgruppe wiedergibt, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenyloxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Pyridyloxygruppe, einer niederen Alkylcarbonylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer Hydroxylgruppe.
Die vorliegende Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindung sowie eines pharmazeu­ tischen Mittels, das die Verbindung als Wirkstoff um­ faßt, welcher zur Heilung einer zerebrovasku­ lären Erkrankung und post-zerebrovaskulären Erkrankung durch Verabreichung des Mittels geeignet ist.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, sofern nicht anders angegeben, der Ausdruck "Halogenatom" Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Jodatom und dergl.; der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine C1-6-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergl.; der Ausdruck "niede­ re Alkoxygruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkenylgruppe" bedeutet eine C2-6-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl und dergl.; der Aus­ druck "niedere Alkenyloxygruppe" bedeutet eine C2-6-Al­ kenyl-O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylthio­ gruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-S-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylsulfinylgruppe" bedeutet eine C1-6-Al­ kyl-SO-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkylsulfonylgruppe; bedeutet eine C1-6-Alkyl-SO2- Gruppe; der Ausdruck "nie­ dere Alkylsulfonylaminogruppe" bedeutet eine C1-6-Al­ kyl-SO2NH-Gruppe; der Ausdruck "niedere Alkoxycarbonyl­ gruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-CO-Gruppe; der Aus­ druck "niedere Alkoxycarbonyloxygruppe" bedeutet eine C1-6-Alkyl-O-CO-O- Gruppe; der Ausdruck "Di-(niederal­ kyl)-aminogruppe" bedeutet eine Di-(C1-6-alkyl)-amino­ gruppe; der Ausdruck "Arylgruppe" umfaßt Phenyl, Naph­ thyl und dergl.; der Ausdruck "Aryloxygruppe" umfaßt Phenyloxy, Naphthyloxy und dergl.; der Ausdruck "hetero­ cyclische Gruppe" umfaßt eine 5- oder 6gliedrige, hetero­ cyclische Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, aus­ gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff-, Sauer­ stoff- und Schwefelatomen, wie eine unsubstituierte oder Oxogruppen-substituierte Pyrrolidinyl- oder Morpho­ linylgruppe, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Ox­ azolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Imidazonyl, Pyridyl oder dergl., oder eine kondensierte, heterocyclische Gruppe, wie Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benz­ imidazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzox­ azolyl, Benzothiazolyl, Benzoxadiazolyl, Chinolyl, Phthalazyl, Benzdioxanyl oder dergl.; der Ausdruck "heterocyclische Oxygruppe" bedeutet eine Hetero­ cyclus-O-Gruppe; der Ausdruck "niedere Acylgruppe" bedeutet eine C1-6-Acylgruppe, wie Formyl, Acetyl, Butyryl oder dergl.; und der Ausdruck "niedere Alkylendioxygruppe" bedeutet eine C1-4-Alkylendioxygruppe, wie Methylen­ dioxy, Ethylendioxy oder dergl.
Bei der Definition von R umfassen die Substituenten für die substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Sulfamoylgruppe niedere Alkylgruppen. Ferner umfaßt der Substituent für die substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe Halogenatome, geschützte oder unge­ schützte Hydroxylgruppen, eine Cyanogruppe, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen, eine Carbamoylgruppe, geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkoxycarbonylgruppen, Arylgrup­ pen und heterocyclische Gruppen. Die substituierte nie­ dere Alkylgruppe kann mindestens einen dieser Substitu­ enten aufweisen.
Die Schutzgruppe für die Hydroxyl-, Amino- und Carb­ oxylgruppen umfaßt beispielsweise herkömmliche Schutz­ gruppen für Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen, wie beispielsweise in Theodra W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publiziert von John Wiley & Sons, Inc., und dergl. erwähnt.
Das Salz des Piperazinderivats der Formel (I) kann ein beliebiges, pharmazeutisch akzeptables Salz sein. Umfaßt sind Salze mit organischen und anorganischen Säuren, z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl.; Salze mit Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Aspara­ ginsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methan­ sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Hydro­ xybenzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl.; etc.
Falls das Piperazinderivat der Formel (I) Isomere auf­ weist, beispielsweise optische Isomere, geometrische Iso­ mere, tautomere Isomere und dergl., so umfaßt die Erfin­ dung diese Isomere. Ferner umfaßt sie die Hydrate, Sol­ vate und sämtliche Kristallformen.
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der Piperazinderivate der Formel (I) und ihrer Salze erläu­ tert.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz dessel­ ben kann auf beliebige, an sich bekannte Weise herge­ stellt werden, beispielsweise nach den folgenden Herstel­ lungsverfahren:
Herstellungsverfahren 1
Herstellungsverfahren 2
Herstellungsverfahren 3
In den obigen Formeln haben A, 3, R1, R2, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung und Y steht für eine entfernbare Gruppe. Die entfernbare Gruppe, für die Y steht, umfaßt beispielsweise C1-6-Alkylsulfonyloxygrup­ pen, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und dergl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Tolyl­ sulfonyloxy und dergl., und Halogenatome.
Die durch die obigen Reaktionsgleichungen angedeuteten Herstellungsverfahren werden nachstehend im Detail er­ läutert.
Herstellungsverfahren 1
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz des­ selben kann man erhalten durch Umsetzung einer Verbin­ dung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmit­ tels und einer Base.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt bei­ spielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol, Ethylenglykol-monomethylether und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl­ pyrrolidon und dergl.; Wasser; etc. Diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt bei­ spielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methyl­ morpholin, N,N-Dimethylanilin, 4-(N,N-Dimethylamino)-py­ ridin und dergl.; anorganische Basen, wie Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbo­ nat und dergl.; etc.
Bei der obigen Reaktion werden die Verbindungen der For­ mel (II) und die Base in Mengen von jeweils 0,5 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die obige Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 2
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz dessel­ ben kann man auch erhalten durch Umsetzung einer Verbin­ dung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder einer Base. Das Lösungsmittel und die Base, die bei der obigen Reaktion eingesetzt werden, umfassen die beim Herstellungsverfahren 1 beschriebenen.
Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der Formel (IV) und die Base jeweils in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Die obige Reaktion kann im allgemeinen bei einer Tempera­ tur von 0 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minu­ ten bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Herstellungsverfahren 3
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz des­ selben kann auch hergestellt werden durch Reduktion ei­ ner Verbindung der Formel (VI).
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, und das organische Lösungs­ mittel umfaßt z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Hexan und dergl.; aromatische Kohlenwasser­ stoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Ether, wie Di­ methylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; organische Säuren, wie Essig­ säure, Trifluoressigsäure und dergl.; und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl. Die obigen Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Das bei der obigen Reaktion verwendete Reduktionsmittel umfaßt z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-meth­ oxyethoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminium­ hydrid, Diboran, etc.
Bei der obigen Reaktion wird das Reduktionsmittel in ei­ ner Menge von 0,5 bis 10,0 Mol/Mol Verbindung der For­ mel (VI) verwendet.
Die obige Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100°C während eines Zeitraums von 10 Minu­ ten bis 12 Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) und (V) können in Form eines Salzes verwendet werden. Diese Sal­ ze umfassen die gleichen Salze, wie sie im Zusammenhang mit den Salzen der Piperazinderivate der Formel (I) er­ wähnt wurden.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) eine Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe aufweisen, kann man diese Gruppe zuvor mit einer herkömm­ lichen Schutzgruppe schützen und die herkömmliche Schutz­ gruppe nach der Reaktion auf an sich bekannte Weise ent­ fernen.
Falls die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) Isomere aufweisen, wie optische Isomere, geometrische Isomere, tautomere Isomere und dergl., so kann man diese Isomere anstelle der jeweiligen Verbin­ dungen verwenden. Ferner kann man die Verbindungen in Form eines Hydrats, eines Solvats oder beliebiger Kristall­ formen einsetzen.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI), bei denen es sich um die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung handelt, können z. B. nach den folgenden Verfahren oder einer Kom­ bination von an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
(1) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) oder (IV)
wobei A, B, X und Y wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise auch nach dem in der JP-AS 14 788/70, der JP-OS 41/86 oder dergl. beschriebenen Verfahren oder nach einem anderen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann hergestellt wer­ den, indem man die Verbindung der Formel (VII) redu­ ziert, und zwar mit einem Reduktionsmittel, wie Natri­ umborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder dergl.
Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden, indem man z. B. eine Verbindung der Formel (VIII) einer herkömmlichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmit­ tel unterwirft, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phos­ phortribromid oder dergl.; einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder dergl.; einer Kombination von Kohlenstofftetrabromid mit Triphenylphos­ phin; oder als Alternative der Sulfonylierung mit Me­ thansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid.
Die so hergestellte Verbindung der Formel (II) kann ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet wer­ den.
Die Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Piperazin auf die gleiche Weise wie bei dem oben beschriebenen Herstellungsverfahren 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII) und (VIII) können auch in Form eines Salzes verwendet werden. Die Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie im Zusammen­ hang mit dem Salz des Piperazinderivats der Formel (I) erwähnt wurden.
Die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII) und (II), bei denen X für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe steht, kön­ nen zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe an der Hydroxyl- oder Aminogruppe geschützt werden,und nach der Umsetzung kann die Schutzgruppe auf herkömmliche Weise entfernt werden.
(2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III), (V) oder (VI)
wobei A, B, R1, R2, R, X und Y wie vorstehend definiert sind und R6 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe steht.
Die Verbindung der Formel (IX) kann z. B. nach dem in Journal of Chemical Society of Japan, Band 86, Nr. 8, Seiten 860-863 (1965), beschriebenen Verfahren oder nach einem anderen per se bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (X), worin R6 für ein Wasser­ stoffatom steht, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX) und Acetaldehyd einer Claisen-Schmitt-Kondensation unterwirft.
Die Verbindung der Formel (X), worin R6 für eine Hydro­ xylgruppe steht, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX) und Malonsäure der Knoevena­ gel-Kondensation unterwirft.
Die Verbindung der Formel (X), worin R6 für ein Halogen­ atom steht, kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X), worin R6 für eine Hydroxyl­ gruppe steht, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thi­ onylchlorid, Thionylbromid, Oxalylchlorid, Phosphoroxy­ chlorid oder dergl.
Die Verbindung der Formel (X), worin R6 für eine niedere Alkoxygruppe steht, kann hergestellt werden, indem man z. B. die Verbindung der Formel (IX) einer herkömmlichen Wittig-Reaktion unterwirft. Das Wittig-Reagens für die Wittig-Reaktion umfaßt ein Natrium- oder Lithiumderivat eines Dialkylphosphonats der Formel (XII)
wobei R1 wie vorstehend definiert ist und R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkyl­ gruppen stehen, (hergestellt durch Umsetzung eines Di­ alkylphosphonats mit Natriumhydrid oder Lithiumbromid und Triethylamin) und eine Phosphoranverbindung der Formel (XIII)
wobei R1 und R8 wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindung der Formel (X), worin R6 für eine niedere Alkoxycarbonyloxygruppe steht, kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X), in der R6 eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem niederen Alkoxycarbonylchlorid.
Die erhaltene Verbindung der Formel (X) kann ohne Iso­ lierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (XI) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (X) einer herkömmli­ chen Reduktion mit einem Reduktionsmittel unterzieht, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobu­ tylaluminiumhydrid oder dergl.
Die Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (XI) einer herkömm­ lichen Halogenierung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid oder dergl. oder eine Kombination von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid, oder einer Halogenierung oder Sulfonylierung mit Methansulfonylchlorid oder Toluol­ sulfonylchlorid unterzieht.
Die erhaltene Verbindung der Formel (V) kann ohne Iso­ lierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.
Die Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Piperazin auf gleiche Weise wie bei Herstellungsverfahren 1 oder 2 erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (VI) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (X) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisie­ rungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Diethyl­ phosphorylsäurecyanid oder dergl., oder auf gleiche Wei­ se wie bei Herstellungsverfahren 1 oder 2 erhalten wer­ den.
Die Verbindungen der Formeln (IX), (X), (XI), (V), (VI) und (III), worin R für eine durch eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe steht, können zuvor mit einer herkömmlichen Schutzgruppe an der Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe geschützt werden, und nach der Reaktion kann die herkömmliche Schutz­ gruppe auf an sich bekannte Weise entfernt werden.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz dessel­ ben, das auf diese Weise erhalten wird, kann isoliert und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, wie durch Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergl.
Das Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz dessel­ ben kann in ein anderes Piperazinderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben umgewandelt werden durch eine Kombination an sich bekannter Maßnahmen, wie Oxidation, Reduktion, Kondensation, Substitution, Dehydratisierung, Hydrolyse und dergl.
Falls die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medikament verwendet wird, kann man die Verbindung oral oder parenteral verabreichen, und zwar so, wie sie ist, oder im Gemisch mit einem Additiv, wie einem pharma­ zeutisch akzeptablen Streckmittel, Träger oder Verdün­ nungsmittel, in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Feingranulaten, Pulver oder als Injektion. Die Dosis der Verbindung beträgt bei oraler Verabreichung im all­ gemeinen etwa 10 bis 600 mg/Erwachsenem am Tag. Diese Menge wird auf ein Mal oder in mehreren Portionen ver­ abreicht und kann je nach Alter, Gewicht und Symptomen eines Patienten variiert werden.
Im folgenden wird die pharmakologische Wirkung von typi­ schen Verbindungen der vorliegenden Erfindung im einzel­ nen erläutert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfin­ dung, die in den Tabellen 1 und 1a angegeben sind, wurden bei den folgenden Tests in Form eines Hydrochlorids eingesetzt, wobei die bei den jeweiligen Testpunkten angegebenen Er­ gebnisse erhalten wurden.
Testverbindungen
Tabelle 1
Tabelle 1a
Vergleichsverbindung A
Flunarizin-dihydrochlorid
1. Wirksamkeit zur Steigerung der vertebralen Blut­ strömung
Hunde (Bastarde) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 12 bis 20 kg werden mit Natriumpentobarbital an­ ästhesiert.
Die vertebrale Blutströmung (VBF) und die femorale Blut­ strömung (FBF) werden mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessers (MFV-2100 und MFB-3100, Nihon Kohden) gemessen.
Lösungen der Testverbindung werden intravenös in einem Volumen von 0,2 ml/kg injiziert.
Die Steigerungsrate bei VBF durch 1 mg/kg Papaverin­ hydrochlorid wird als 100% angesehen, und es werden die 50% Effektivdosen (ED50) der Testverbindungen ermittelt. Ferner wird das Verhältnis von prozentualem Anstieg von VBF zu FBF, hervorgerufen durch die Testverbindungen, als Index der Zerebralgefäß-Selektivität angegeben.
Die Testverbindungen werden in physiologischer Salzlö­ sung aufgelöst.
Die Testverbindung Nr. 7 wird jedoch in einer wäßrigen Lösung aufgelöst, die 10% Di­ methylsulfoxid und 10% Cremophor EL (Sigma) enthält, und zwar mit einer Konzentration von 15 mg/ml. Die Kontroll­ verbindung A (Flunarizin) wird in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 20% Dimethylsulfoxid und 20% Cremophor EL, mit einer Konzentration von 15 mg/ml aufgelöst. Danach wird die resultierende Lösung mit einer physiologischen Salzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. Jede Untersuchung wurde unter Verwendung von 2 bis 5 Hun­ den/Gruppe durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 2a aufgeführt.
Tabelle 2
Tabelle 2a
2. Schutzeffekt gegen Unterdruck-Hypoxie
Gemäß der von Nakanishi et al. [Life Sci., Band 13, 467 bis 474 (1973)] beschriebenen Methode werden männliche ICR-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g in einen ge­ schlossenen Raum placiert, und der Innendruck wird rasch auf 210 mmHg reduziert.
Jede Maus erhielt 1 oder 2 h, bevor die Mäuse den Unter­ druckbedingungen ausgesetzt wurden, 30 mg/kg der Test­ verbindung oral verabreicht. Die Überlebenszeit wird bestimmt.
Die Testverbindungen werden in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst. Die Testverbindung Nr. 7 wurde jedoch in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL, aufgelöst und die Kontrollverbindung A (Flunarizin) wurde in einer 1,5%igen wäßrigen Weinsäurelösung aufgelöst und anschließend ver­ abreicht. Jede Untersuchung wurde unter Verwendung von 20 Mäusen/Gruppe durchgeführt.
Der Schutzeffekt gegen durch Unterdruck ausgelöste Hyp­ oxie wird bestimmt als Verhältnis der Überlebenszeit der Gruppe, die die Testverbindung erhalten hat, zu der Überlebenszeit der Gruppe, die eine wäßrige Lösung, enthaltend 5% Dimethylsulfoxid und 5% Cremophor EL, er­ halten hat. Der letztere Wert wird mit 100 bezeichnet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammen­ gestellt.
3. Akute Toxizität
Die Testverbindungen werden einer Gruppe von drei männ­ lichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 26 g in­ travenös verabreicht. Die Mortalität wird bestimmt. Die Testverbindungen wurden in einer physiologischen Salz­ lösung aufgelöst. Die Testverbindung Nr. 7 wurde jedoch in einer wäßrigen Lösung aufgelöst, enthal­ tend 10% Dimethylsulfoxid und 10% Cremophor EL, und Flunarizin wurde in einer 0,1 M wäßrigen Milchsäurelö­ sung aufgelöst.
Man findet, daß bei den Testverbindungen Nr. 1, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20 und 21 und Flunarizin keine Todesfälle bei 25 mg/kg auftreten.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfin­ dungsgemäße Verbindung nicht nur eine hervorragende Zerebralgefäß-Selektivität und einen ausgezeichneten Schutzeffekt gegen zerebrale Hypoxie aufweist, sondern auch eine niedrige Toxizität hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit äußerst brauchbare Verbindun­ gen als Medikament zur Behandlung zerebrovaskulärer Er­ krankungen und post-zerebrovaskulärer Erkrankungen dar.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispie­ len, Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläu­ tert, ohne daß dies eine Beschränkung darstellen soll.
In den Beispielen bezieht sich das Mischungsverhältnis von gemischten Lösungsmitteln in allen Fällen auf das Volumen. Als Trägermaterial bei der Säulenchromatographie wird ein Silicagel (Kieselgel 60, Art. 7734, hergestellt von Merck Co.) verwendet.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen ver­ wendet:
In den Tabellen und in der Beschreibung bezeichnen die in Klammern angegebenen Materialien Lösungsmittel, die zur Umkristallisation eingesetzt wurden.
Bezugsbeispiel 1
  • (1) Ein Gemisch, bestehend aus 15,1 g Methyl-2-methyl­ nicotinat, 36,0 g 4-Methylbenzaldehyd und 15,0 g wasser­ freiem Zinkchlorid, wird 30 min bei 180°C gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 151 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 100 ml Toluol. Das resultie­ rende Gemisch wird gerührt und unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Eine wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Toluol gewaschen und dann mit Essig­ säure auf pH 5,0 eingestellt. Die resultierenden Kristal­ le werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 13,2 g 2-(p-Methylstyryl)-nicotinsäure. Diese wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 10,6 g farb­ lose Kristalle, Fp. 208 bis 209°C, erhält.
    IR (KBr) cm⁻1: 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965, 800.
  • (2) Man löst 9,56 g 2-(p-Methylstyryl)-nicotinsäure in 190 ml Ethanol und 3,3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und versetzt die Lösung mit 1,00 g 5% Palladium-auf-Koh­ le (Katalysator). Das Gemisch wird bei 40°C und atmosphä­ rischem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck destilliert, um das Lö­ sungsmittel zu entfernen. Zu dem resultierenden Rückstand gibt man 100 ml Wasser und stellt das Gemisch mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 5,0 ein. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge­ sammelt und getrocknet; man erhält 8,58 g 2-(p-Methyl­ phenethyl)-nicotinsäure. Diese wird aus Ethanol um­ kristallisiert, wobei man 7,72 g farblose Kristalle, Fp. 172 bis 173°C, erhält.
    IR (KBr) cm⁻1: 2350, 1580, 1250, 1140, 1080, 770.
  • (3) Ein aus 7,23 g 2-(p-Methylphenethyl)-nicotinsäure und 94,00 g Polyphosphorsäure bestehendes Gemisch wird 1 h bei 140°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Eiskühlung in 94 ml konz. Ammoniakwasser eingegossen. Die resultierende Mischung wird mit Tetrachlorkohlen­ stoff versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 5,95 g braunes, öliges 7-Me­ thyl-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyri­ din-5-on.
    IR (rein) cm⁻1: 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435, 1290.
    Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
    7-Chlor-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on Fp.: 140-142°C (AcOEt)
    IR (KBr) cm⁻1: 1620, 1570, 1310, 1285, 840, 800.
Bezugsbeispiel 2
Unter Eiskühlung gibt man 4,14 g 5H-Benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin-5-on zu 20,7 ml rauchender Salpetersäu­ re und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eis-Wasser gegossen. Das resultierende Gemisch wird mit Kaliumcarbonat neutrali­ siert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesi­ umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert; man erhält 1,90 g gelbe Kristalle von 7-Nitro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin-5-on, Fp. 218 bis 219°C.
IR (KBr) cm⁻1: 1610, 1590, 1505, 1340.
Bezugsbeispiel 3
Man löst 4,46 g 7-Methyl-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ lohepta[1,2-b]pyridin-5-on in 22 ml Ethanol und ver­ setzt die Lösung unter Kühlen mit Wasser mit 0,39 g Na­ triumborhydrid. Man rührt die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 44 ml Wasser. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei man 4,19 g 5-Hydroxy-7-methyl-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin erhält. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 3,90 g farblose Kristalle, Fp. 202 bis 203°C.
IR (KBr) cm⁻1: 3120, 1565, 1430, 1040, 810
NMR (d6-DMSO) δ;
2.24 (3H, s), 3.20 (4H, bs), 6.02 (2H, bs),
6.86-7.30 (4H, m),
7.90 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz),
8.30 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz)
Bezugsbeispiel 4
Auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 4 erhält man 5-Hydroxy-7-nitro-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin, Fp. 222 bis 223°C (Ethanol).
IR (KBr) cm⁻1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040,
NMR-(CDCl3-d6-DMSO) δ;
3.20 (4H, bs), 6.20 (2H, bs),
6.90-7.40 (2H, m), 7.75-8.10 (2H, m),
8.10-8.60 (2H, m)
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Bemerkungen zu Tabelle 4
  • (1) Als Ausgangsmaterial wurde 7-Acetylami­ no-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-5-on, Fp. 131 bis 133°C, verwendet, das durch Umsetzung von 7-Amino-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]py­ ridin-5-on mit Essigsäureanhydrid erhalten wurde.
  • (2) Als Ausgangsmaterial wurde 7-tert.-Butyldi­ methylsilyloxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]pyridin-5-on in öliger Form verwendet, das durch Umsetzung von 7-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin-5-on mit tert.-Butyldimethyl­ silylchlorid in Anwesenheit von Triethylamin erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 5
  • (1) 21,1 g 5-Hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin werden in 100 ml Methylenchlo­ rid suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Kühlen mit Wasser 35,7 g Thionylchlorid und rührt die resultie­ rende Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmit­ tel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt; man erhält Kristalle von 5-Chlor-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinhydrochlorid. Die Kristalle werden in 100 ml Methylenchlorid suspen­ diert.
  • (2) Die oben unter (1) erhaltene Suspension wird zu einer Lösung von 43,1 g wasserfreiem Piperazin, gelöst in 430 ml Methylenchlorid, bei -20°C gegeben. Die Mi­ schung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reakti­ onsgemisch wird mit Wasser gewaschen. Man gibt 250 ml Wasser zu und stellt die Mischung mit konz. Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 3,0 ein. Die wäßrige Schicht wird ab­ getrennt, mit Methylenchlorid gewaschen und mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10,0 eingestellt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge­ sammelt und dann getrocknet; man erhält 23,7 g farblose Kristalle von 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat, Fp. 93 bis 94°C.
    IR (KBr) cm⁻1: 3400, 3230, 1440, 1315, 1135, 765.
    Wassergehalt (Karl Fischer-Methode): 11,19% (berechnet 11,42%).
Bezugsbeispiel 6
Man gibt 5,00 g 6-Bromindol zu 25 ml N,N-Dimethylform­ amid und versetzt die Mischung mit 4,37 g Jodmethan in Anwesenheit von 1,12 g Natriumhydrid (Reinheit 60%). Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt; man erhält 5,67 g 6-Brom-1-methylindol. 2,10 g dieser Verbindung werden in 21 ml Diethylether gelöst. In diese Lösung tropft man 7,0 ml einer 1,5 M n-Hexan­ lösung von n-Butyllithium bei -45 bis -40°C in einer Stickstoffatmosphäre ein. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,46 g N,N-Dimethylformamid bei -30 bis -20°C versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Tem­ peratur gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf Raumtemperatur erhöht und 30 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat werden zugegeben. Die Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 8,0 einge­ stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Was­ ser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 10/1); man erhält 1,09 g hellbraunes, festes 6-Formyl-1-methylindol.
IR (KBr) cm⁻1: 1670, 1600, 1300, 1180, 830, 740.
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise erhalten:
7-Formyl-1-methylindol; Fp. 79 bis 80°C.
IR (KBr) cm⁻1: 1655, 1290, 1245, 1090, 995, 795, 775, 730.
Bezugsbeispiel 7
  • (1) 2,40 g Natriumhydrid (Reinheit 60%) werden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension gibt man tropfenweise unter Eiskühlung 13,5 g Ethyldiethyl­ phosphonoacetat. Die Mischung wird 30 min bei Raumtempe­ ratur gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,06 g 4-Methoxy-3-ni­ trobenzaldehyd, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, unter Eiskühlung versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 100 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlö­ sung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfrei­ em Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält Ethyl-(E)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-acrylat.
  • (2) Das in der obigen Stufe (1) erhaltene Ethyl-(E)-3-(4-me­ thoxy-3-nitrophenylacrylat wird in 150 ml Tetra­ hydrofuran gelöst. Die Lösung wird tropfenweise bei -70 bis -65°C in einer Stickstoffatmosphäre mit 91,5 ml einer 1 M Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid ver­ setzt. Man rührt das Gemisch 1 h bei der gleichen Tempe­ ratur und versetzt das Reaktionsgemisch mit 100 ml Was­ ser und 100 ml Ethylacetat. Resultierende, unlösliche Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Eine or­ ganische Schicht wird aus dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Ma­ gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 9,01 g (E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allylalkohol. Nach Um­ kristallisation aus Benzol erhält man 8,02 g farblose Kristalle, Fp. 78 bis 79°C.
    IR (KBr) cm⁻1: 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000, 960,
    NMR (CDCl3) δ;
    1.62 (1H, bs), 3.95 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 4 Hz)
    6.25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz)
    6.62 (3H, d, J = 16 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9 Hz)
    7.53 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2 Hz).
Bezugsbeispiel 8
In einer Stickstoffatmosphäre gibt man 9,86 g Ethyldi­ ethylphosphonoacetat und 4,86 g Triethylamin zu einer Lösung von 3,89 g Lithiumbromid, gelöst in 80 ml Tetra­ hydrofuran und rührt die Mischung 10 min bei Raumtempera­ tur. Das Reaktionsgemisch wird mit 6,09 g 4-Methylthio­ benzaldehyd versetzt und die Mischung 5 h bei der glei­ chen Temperatur gerührt. Man entfernt das resultierende Präzipitat durch Filtration, vermischt das Filtrat mit 60 ml Ethylacetat, wäscht das Gemisch mit Wasser und ge­ sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Rei­ henfolge und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestil­ liert; man erhält 7,67 g Ethyl-(E)-3-(4-methylthiophe­ nyl)-acrylat. Nach Umkristallisation aus Ethanol gewinnt man 7,17 g farblose Kristalle, Fp. 45 bis 46°C.
IR (KBr) cm⁻1: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000.
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 5
Bezugsbeispiel 9
  • (1) Man löst 13,2 g Ethyl(E)-3-(4-isopropyl-3-nitro­ phenyl)-acrylat in 330 ml 80%igem Ethanol und gibt dazu bei Raumtemperatur 27,9 g Eisenpulver und 4,17 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Man refluxiert die Mischung 1,5 h und neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Natriumhydro­ gencarbonat. Resultierende Unlöslichkeiten werden abfil­ triert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels einer Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. Man versetzt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 200 ml Diethylether und stellt den pH-Wert der Mischung mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf 1,0 ein. Die resultie­ renden Kristalle werden filtriert. Die erhaltenen Kri­ stalle und die abgetrennte, wäßrige, aus dem Filtrat er­ haltene Schicht werden vereinigt und mit Natriumhydro­ gencarbonat neutralisiert. Dann wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destil­ lation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 10,0 g braunes, öliges Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropyl­ phenyl)-acrylat.
    IR (rein) cm⁻1: 3400, 2960, 1710, 1630, 1180.
  • (2) Man löst 4,67 g Ethyl-(E)-3-(3-amino-4-isopropyl­ phenyl)-acrylat in 46,7 ml Essigsäure und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 46,7 ml 2N Chlorwasserstoff­ säure. Zu dem Gemisch gibt man tropfenweise 10 ml einer wäßrigen, 1,52 g Natriumnitrit enthaltenden Lösung und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Man versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit
  • 30 ml 6N Chlorwasserstoffsäure-Lösung, enthaltend 2,18 g Kupfer(I)-chlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 2 h bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung gibt man 100 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewa­ schen. Dazu gibt man 50 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat auf etwa 7 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 20/1); man erhält 3,57 g farbloses, öliges Ethyl-(E)-3-(3-chlor-4-isopropylphenyl)-acrylat.
    IR (rein) cm⁻1: 1715, 1635, 1310, 1175.
Bezugsbeispiel 10
  • (1) 6,67 g Ethyl-(E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acry­ lat und 5,69 g 3-Brompyridin werden in 13,3 ml Hexa­ methylphosphorsäure-triamid gelöst und die Lösung wird mit 4,15 g Kaliumcarbonat und 0,57 g Kupferpulver ver­ setzt. Die Mischung wird 3 h bei 160°C in einer Stick­ stoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Eis-Wasser und 100 ml Ethylacecat vermischt. Re­ sultierende Unlöslichkeiten werden durch Filtration ent­ fernt. Eine organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elu­ tionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1); man gewinnt 1,93 g hellgelbes, öliges Ethyl-(E)-3-[3-methoxy-4-(3-py­ ridyloxy)-phenyl]-acrylat.
    IR (rein) cm⁻1: 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860, 700.
  • (2) Man löst 2,99 g Ethyl-(E)-3-[3-methoxy-4-(3-py­ ridyloxy)-phenyl]-acrylat in 30 ml wasserfreiem Toluol. Die Lösung wird tropfenweise bei -50°C in einer Stick­ stoffatmosphäre mit 22,0 ml einer 1 M Toluollösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und das Reak­ tionsgemisch tropfenweise mit 1,60 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 2,57 g farblosen, öligen (E)-3-[3-Methoxy-4-(3-pyridyl­ oxy)-phenyl]-ailylalkohol.
    IR (rein) cm⁻1: 3300, 1500, 1470,1420, 1270, 1230, 1030.
    NMR (CDCl3) δ;
    2.87 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 4 Hz),
    6.27 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz),
    6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 6.80-7.30 (5H, m),
    8.10-8.40 (2H, m)
Bezugsbeispiel 11
Die Umsetzung erfolgt auf gleiche Weise wie in Bezugsbei­ spiel 7, 8 oder 10; man erhält die in den Tabel­ len 6, 7 und 8 aufgeführten Verbindungen.
4) Als Ausgangsmaterial wurde eine Silylverbin­ dung verwendet, die erhalten wurde durch Umsetzung ei­ ner entsprechenden Hydroxylverbindung mit tert.-Butyl­ dimethylsilylchlorid in Gegenwart von Triethylamin.
Tabelle 8
Bezugsbeispiel 12
3,28 g Methyl-3-formylbenzoat, 4,16 g Malonsäure und 260 mg Piperidin werden in 7,9 ml Pyridin aufgelöst. Die Lösung wird 2 h bei 80 bis 85°C und dann 2,5 h bei 110 bis 115°C gerührt. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 50 ml Eis-Wasser und stellt den pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 ein. Die resul­ tierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 3,70 g farblose Kristalle der (E)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-acrylsäure, Fp. 180-183°C.
IR (KBr) cm⁻1: 1725, 1420, 1290, 1240, 760.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise er­ halten:
(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acrylsäure, Fp. 173 bis 178°C (Acetonitril)
IR (KBr) cm⁻1: 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980, 800, 710.
(E)-3-(1-Methyl-7-indolyl)-acrylsäure, Fp. 219 bis 220°C (Zers.) (Acetonitril-Wasser)
IR (KBr) cm⁻1: 1660, 1605, 1525, 795, 735.
Bezugsbeispiel 13
Man gibt unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre 1,13 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 870 mg (E)-3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-phenyl]-allyl­ alkohol und 1,31 g Kohlenstofftetrabromid, gelöst in 9 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 1 h bei Raum­ temperatur gerührt, um eine Lösung zu erhalten, die (E)-3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxyinethyl)-phenyl]-allyl­ bromid enthält. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 430 mg Triethylamin und 950 mg 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat, gelöst in 10 ml Me­ thylenchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtem­ peratur und entfernt das Lösungsmittel durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat vermischt. Die orga­ nische Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasser­ stoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit Natriumcarbonat auf pH 9,0 einge­ stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton = 2/1). Man gewinnt 390 mg farbloses, festes 5-[4-[(E)-3-(4-Hydroxymethylphenyl)-allyl]-piper­ azin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]py­ ridin.
IR (KBr) cm⁻1: 3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760.
Beispiel 1
  • (1) Man suspendiert 2,11 g 5-Hydroxy-10,11-dihy­ dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin in 10 ml Methylen­ chlorid und versetzt die Suspension unter Wasserkühlung mit 3,57 g Thionylchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, wobei man Kristal­ le von 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin-hydrochlorid erhält, die in 10 ml Methy­ lenchlorid suspendiert werden.
  • (2) Die unter (1) erhaltene Suspension wird zu einem Gemisch von 2,02 g 1-[(E)-3-Phenylallyl]-piperazin und 2,22 g Triethylamin unter Eiskühlung gegeben. Die Mi­ schung wird 30 min bei der gleichen Temperatur und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und mit 25 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlor­ wasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Ethylacetat wird zugesetzt und die Mischung mit Natrium­ hydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin­ dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethyl­ acetat = 19/1). Man gewinnt 1,98 g 5-[4-[(E)-3-Phenyl­ allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4-5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin. Nach Umkristallisation aus 70%igem Ethanol erhält man 1,68 g farblose Kristalle, Fp. 130 bis 131°C.
    IR (KBr) cm⁻1: 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, 745.
  • (3) Man löst 1,58 g des 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl)-pi­ perazin-1-y-]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-py­ ridins in 24 ml Isopropylalkohol und versetzt die Lö­ sung bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer 2N Dioxan­ lösung von Chlorwasserstoff. Nach Beendigung der Zugabe wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Tem­ peratur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 1,90 g 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-trihydrochlorid, Fp. 174 bis 176°C.
    IR (KBr) cm⁻1: 2370, 1610, 1440, 1110,770, 750.
Beispiel 2
Man gibt unter Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre 3,67 g Triphenylphosphin zu einer Lösung von 1,94 g (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allylalkohol und 3,98 g Kohlenstofftetrabromid, gelöst in 20 ml Benzol. Man rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur, um eine Benzollösung von (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-allyl­ bromid zu erhalten. Zu dieser Lösung gibt man unter Eis­ kühlung 1,11 g Triethylamin und eine Lösung von 3,15 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin-dihydrat, gelöst in 12 ml Benzol. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und ver­ setzt das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser. Die resul­ tierenden Unlöslichkeiten werden durch Filtration ent­ fernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßri­ ge Schicht wird abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat ver­ setzt. Das Gemisch wird mit 10%iger wäßriger Natrium­ hydroxidlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge ge­ waschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ace­ ton = 2/1). Man gewinnt 2,52 g 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ methoxyphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, das aus einem ge­ mischten Lösungsmittel von Ethylacetat und n-Hexan um­ kristallisiert wird. Man erhält 2,13 g farblose Kristal­ le, Fp. 135 bis 136°C.
IR (KBr) cm⁻1: 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965, 765.
Beispiel 3
  • (1) Man löst 2,09 g (E)-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-allyl­ alkohol in 21 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 1,79 g Thionylchlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man gewinnt Kristalle von (E)-3-(4-Methoxy-3-ni­ trophenyl)-allylchlorid. Die Kristalle werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
  • (2) In 30 ml Methylenchlorid löst man 2,02 g Tri­ ethylamin und 3,47 g 5-(Piperazin-1-yl)-10,11-dihy­ dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-dihydrat. Zu der Lösung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung die in der obigen Stufe (1) erhaltene Lösung und rührt die Mi­ schung 3 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchlorid­ lösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent­ lernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie ge­ reinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1). Man gewinnt 4,09 g 5-[4-[(E)-3-(Methoxy-3-nitrophenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin, Fp. 159 bis 161°C (IPA).
    IR (KBr) cm⁻1: 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760.
Beispiel 4
Die folgende Verbindung wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13 erhalten:
5-[4-[(E)-3-(4-Hydroxyphenyl)-allyl]-pi­ perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyri­ din, Fp. 202 bis 205°C.
IR (KBr) cm⁻1: 3330, 2990, 2920, 27 80, 1595, 1500, 1435, 1265 1125, 985, 815, 775.
Beispiel 5
  • (1) Man suspendiert 1,01 g (E)-3-(1-Methyl-6-indo­ lyl)-acrylsäure in 20 ml Methylenchlorid und gibt dazu 560 mg Triethylamin. Man versetzt die Mischung tropfen­ weise bei -30 bis -20°C mit 570 mg Ethylchlorcarbonat und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 1,73 g 5-(Pi­ perazin-1-yl)-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin-di­ hydrat und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionsmischung werden 20 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser­ freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent­ fernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie ge­ reinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Aceton = 5/1). Man ge­ winnt 1,73 g 5-[4-[(E)-3-(1-Methyl-6-indolyl)-acryloyl]-pi­ perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin.
    IR (KBr) cm⁻1: 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800, 760.
  • (2) 1,73 g der oben in Stufe (1) erhaltenen Verbin­ dung werden in 7,3 ml Toluol suspendiert. Zu der Sus­ pension gibt man tropfenweise 2,24 g einer 70%igen Toluollösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminium­ hydrid bei Raumtemperatur und rührt die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Man gibt tropfenweise 15 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan/Ace­ ton = 5/1). Man gewinnt 1,17 g 5-[4-[(E)-3-(N-Me­ thyl-6-indolyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, Fp. 168 bis 170°C (Acetonitril).
    IR (KBr) cm⁻1: 2940, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970, 770.
Beispiel 6
Die in den Tabellen 9, 10, 11, 12, 13 und 14 aufge­ führten Verbindungen werden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1, 2, 3, 4 oder 5 erhalten.
Tabelle 14
Beispiel 7
Man löst 3,29 g 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyc­ lohepta[1,2-b]pyridin in 40 ml 80%igem Ethanol und gibt dazu 3,91 g Eisenpulver und 0,7 ml 1N Chlorwasserstoff­ säure. Die Mischung wird 3 h bei 50°C gerührt. Das Re­ aktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung neu­ tralisiert. Man versetzt die erhaltene Mischung mit 65 ml Chloroform und 20 ml Wasser und entfernt resultie­ rende Unlöslichkeiten durch Filtration. Die organische Schicht wird von dem Filtrat abgetrennt, mit Walser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock­ net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säu­ lenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloro­ form/Methanol = 30/1). Man gewinnt 2,47 g hellgelbes, festes 5-[4-[(E)-3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-allyl]-pi­ perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm⁻1: 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780, 760.
Beispiel 8
In 20 ml Ethanol werden 1,05 g 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl]-pi­ perazin-1-yl]-7-tert.-butyldimethylsilyloxy-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin aufgelöst. Die Lösung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,5 eingestellt und dann 12 h bei Raumtemperatur ge­ rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8,0 eingestellt. Man ent­ fernt das Lösungsmittel durch Destillation unter ver­ mindertem Druck und versetzt den Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man ent­ fernt das Lösungsmittel durch Destillation unter ver­ mindertem Druck und reinigt den Rückstand durch Säulen­ chromatographie (Elutionsmittel : n-Hexan/Aceton = 2/1); man gewinnt 600 mg 5-[4-[(E)-3-Phenylallyl]-pi­ perazin-1-yl]-7-hydroxy-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin. Nach Umkristallisation aus Ethanol er­ hält man 510 mg farblose Kristalle, Fp. 136 bis 140°C.
IR (KBr) cm⁻1: 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 860, 740.
Beispiel 9
Man löst in 12 ml Ethanol 2,26 g 7-Acetylamino-5-[4-[(E)-3-phe­ nylallyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin und gibt dazu 12 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung. Die Mi­ schung wird 12 h refluxiert, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit nasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in die­ ser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40/1). Man er­ hält 1,64 g farbloses, festes 7-Amino-5-[4-[(E)-3-phe­ nylallyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
IR (KBr) cm⁻1: 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965, 745.
Präparationsbeispiel 1
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ chlorphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O) hergestellt.
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 2
Tabletten, enthaltend 10 mg 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette, werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 3
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3-Me­ thoxy-4-nitrophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungs­ mittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 4
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3-Ni­ trophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 5
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ methoxyphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihy­ dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgen­ den Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 6
Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5-Ni­ tro-1-naphthyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihy­ dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 7
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5-Ben­ zothienyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 8
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(7-Ben­ zothienyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 9
Tabletten mit einem Gehalt an 10 mg 5-[4-[(E)-3-(8-Ni­ tro-1-naphthyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihy­ dro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin/Tablette werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
Cellulose 250 g
Lactose 300 g
Maisstärke 300 g
Hydroxypropylcellulose 40 g
Magnesiumstearat   10 g
1000 g
Präparationsbeispiel 10
Ein feines Granulat, enthaltend 1% 5-[4-[(E)-3-(3,4-Di­ chlorphenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin, wird in an sich be­ kannter Weise unter Verwendung der folgenden Additive hergestellt (Bindemittel-Lösungsmittel: H2O).
Pro 10 000 Tabletten:@ die obige Verbindung 100 g
α-Stärke 240 g
gereinigte Saccharose 250 g
Lactose 470 g
Polyvinylpyrrolidon K-90   30 g
1000 g

Claims (93)

1. Piperazinderivat der folgenden Formel oder ein Salz desselben
wobei A und die beiden Kohlenstoffatome, an die A angeknüpft ist, einen Pyridinring bilden, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, B für eine Gruppe der Formel -CH2CH2- oder -CH=CH- oder für eine Gruppe der Formel -CH2O- oder -CH2S- steht, von denen jede in beliebiger Orientierung vorliegen kann, R1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R eine Phenyl-, Naphthyl-, Benzothienyl-, Benzoxadiazolyl- oder Indolylgruppe wiedergibt, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenyloxygruppe, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Pyridyloxygruppe, einer niederen Alkylcarbonylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer Hydroxylgruppe.
2. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
3. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- darstellt.
4. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom steht.
5. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Wasserstoffatom steht.
6. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe steht, B für eine Gruppe der Formel -CH2CH2- steht, R1 für ein Wasserstoffatom, eine Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine niedere Alkylgruppe steht, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, R für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann mit mindestens einen Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe, einer Phenyloxygruppe, einer niederen Alkylgruppe einer niederen Alkoxygruppe, einer Pyridyloxygruppe, einer niederen Alkylcarbonylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylendioxygruppe oder einer Hydroxylgruppe.
7. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
8. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
9. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
11. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlorphenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
12. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-nitrophe­ nyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
13. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)-allyl]-pi­ perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin.
14. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
15. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naphthyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
16. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cy­ clohepta[1,2-b]pyridin.
17. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)-allyl]-pi­ perazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclohep­ ta[1,2-b]pyridin.
18. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-]pyridin.
19. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(2-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
20. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-(E)-3-(3-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
21. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[(E)-3-(4-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
22. Piperazinderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, nämlich 7-Chlor-5-[4-[(E)-3-phenylallyl]piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin.
23. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben
wobei A, X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der For­ mel
wobei Y für eine entfernbare Gruppe steht und A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Ver­ bindung der folgenden Formel
umsetzt, wobei R1, R2 und R die oben angegebene Bedeu­ tung haben.
24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch ge­ kennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- darstellt.
26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom steht.
27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
28. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 6 definiert sind.
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeich­ net, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
30. Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
32. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
33. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
34. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-ni­ trophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
35. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
36. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxy­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
37. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naph­ thyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
38. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)- allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
39. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
40. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-5-(8-Nitro-1-naph­ thyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
41. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-(E)-3-(2-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
42. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
43. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
44. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 7-Chlor-5-[4-[(E)-3-phenylallyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
45. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben
wobei A, X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
wobei A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, wobei Y für eine entfernbare Gruppe steht und R1, R2 und R die zuvor angegebene Bedeutung haben.
46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch ge­ kennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
47. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 oder 46, da­ durch gekennzeichnet, daß B für eine Gruppe der Formel -CH2CH2- steht.
48. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 47, da­ durch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
49. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 48, da­ durch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
50. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 6 definiert sind.
51. Verfahren gemäß Anspruch 50, dadurch gekennzeich­ net, daß X ein Wasserstoffatom darstellt.
52. Verfahren gemäß Anspruch 50 oder 51, dadurch ge­ kennzeichnet, daß R1 für ein Wasserstoffatom steht.
53. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 50 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
54. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
55. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
56. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-3-ni­ trophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
57. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-5-(3-Nitrophenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
58. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxy­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
59. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-5-(5-Nitro-1-naph­ thyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
60. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-5-(5-Benzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
61. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-Benzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
62. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naph­ thyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
63. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
64. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
65. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
66. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 7-Chlor-5-[4-[(E)-3-phenylallyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2)b]pyridin erhält.
67. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben
wobei A, X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel
worin A, B, X, R1, R2 und R wie zuvor definiert sind, reduziert.
68. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch ge­ kennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
69. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67 oder 68, dadurch gekennzeichnet, daß B für eine Gruppe der For­ mel -CH2CH2- steht.
70. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67 bis 69, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
71. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 67 bis 70, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
72. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dichlorphe­ nyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
73. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2,3-Dichlor­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
74. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Methoxy-5-ni­ trophenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
75. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Nitrophenyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
76. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3,4-Dimethoxy­ phenyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
77. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Nitro-1-naph­ thyl)-allyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-ben­ zo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
78. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(5-Benzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
79. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeich­ net, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(7-3enzothienyl)-al­ lyl]-piperazin-1-yl]-10,11-dihydro-5H-benzo[4,5]cyclo­ hepta[1,2-b]pyridin erhält.
80. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(8-Nitro-1-naphthyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
81. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(2-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
82. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(3-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
83. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-[4-[(E)-3-(4-Chlorphenyl)-allyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
84. Verfahren gemäß Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 7-Chlor-5-[4-[(E)-3-phenylallyl]piperazin-1-yl]-10,11-di­ hydro-5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridin erhält.
85. Pharmazeutisches Mittel, umfassend eine wirksame Menge eines Piperazinderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben
wobei A, X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 1 definiert sind.
86. Mittel gemäß Anspruch 85, dadurch gekenn­ zeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
87. Mittel gemäß einem der Ansprüche 85 oder 86, da­ durch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel -CH2CH2- wiedergibt.
88. Mittel gemäß einem der Ansprüche 85 bis 87, da­ durch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
89. Mittel gemäß einem der Ansprüche 85 bis 88, da­ durch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
90. Mittel gemäß Anspruch 85, dadurch gekennzeich­ net, daß X, B, R1, R2 und R wie in Anspruch 6 definiert sind.
91. Mittel gemäß Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Wasserstoffatom steht.
92. Mittel gemäß Anspruch 90 oder 91, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
93. Mittel gemäß einem der Ansprüche 90 bis 92, da­ durch gekennzeichnet, daß R2 ein Wasserstoffatom ist.
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