HU211567A9 - Piperazine derivative - Google Patents
Piperazine derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HU211567A9 HU211567A9 HU95P/P00673P HU9500673P HU211567A9 HU 211567 A9 HU211567 A9 HU 211567A9 HU 9500673 P HU9500673 P HU 9500673P HU 211567 A9 HU211567 A9 HU 211567A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridine
- dihydro
- cyclohepta
- benzo
- piperazin
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- -1 hydroxy, nitro, amino, carboxy Chemical group 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C2NC=CC=C21 HCLXLZGAYCTHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- UMLMJZPUEKHLII-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 UMLMJZPUEKHLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 26
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 6
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VLYFQXWOKPMKAQ-UHFFFAOYSA-N 11-piperazin-1-yl-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine;dihydrate Chemical compound O.O.C1CNCCN1C1C2=CC=CN=C2CCC2=CC=CC=C21 VLYFQXWOKPMKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWLUQVUCPWGNAG-HWKANZROSA-N (e)-3-(1-methylindol-6-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(\C=C\C(O)=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 OWLUQVUCPWGNAG-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- JYZYYRMWCFRBCX-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=NC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 JYZYYRMWCFRBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJENXVCLUYSFKI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethenyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=CC1=NC=CC=C1C(O)=O UJENXVCLUYSFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZHVYPEKPEPCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methylphenyl)ethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCC1=NC=CC=C1C(O)=O GMZHVYPEKPEPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLNFYTHBGPTWFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethoxymethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC(C=2OC=NN=2)=C1 FLNFYTHBGPTWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGZGXDWNVYVQMM-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethoxymethyl)benzohydrazide Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 RGZGXDWNVYVQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTHJCZRFJGXPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBJPVLMBTJHDDF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(phenylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 PBJPVLMBTJHDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAKDNSACNDXLSE-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(O)C2=CC=CC=C21 AAKDNSACNDXLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KLOVTXBIYZPYJP-VQHVLOKHSA-N ethyl (E)-3-(3-methoxy-4-pyridin-3-yloxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC(/C=C/C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 KLOVTXBIYZPYJP-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- MFWQLJVUERFNCH-VOTSOKGWSA-N ethyl (E)-3-[3-(2-bromoacetyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 MFWQLJVUERFNCH-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- ZVELQYLDAYQUHI-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(3-acetylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 ZVELQYLDAYQUHI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- JBHPCUHSLKPWBO-FNORWQNLSA-N ethyl (e)-3-(4-methoxy-3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 JBHPCUHSLKPWBO-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PTEHBAUDFZZQPZ-UKTHLTGXSA-N (e)-1-[4-(6,11-dihydro-5h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-yl)piperazin-1-yl]-3-(1-methylindol-6-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=NC=CC=C2C1N(CC1)CCN1C(=O)/C=C/C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 PTEHBAUDFZZQPZ-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- USLDPQYVEXMAHB-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2h-benzotriazol-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC2=NNN=C12 USLDPQYVEXMAHB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RUWBKXHEHOZCBO-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(2h-benzotriazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C2NN=NC2=C1 RUWBKXHEHOZCBO-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- WEYFZKRRQZYAJI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-cyanophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C#N)=C1 WEYFZKRRQZYAJI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JNBCPXAKXKOFPN-AATRIKPKSA-N (e)-3-(3-methoxycarbonylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 JNBCPXAKXKOFPN-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JNUYHEJOSZKSEL-VOTSOKGWSA-N (e)-3-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N2C(CCC2)=O)=C1 JNUYHEJOSZKSEL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XSTJTOKYCAJVMJ-GVTSEVKNSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2CCN(CC(=O)N3CCCC3)CC2)=C1 XSTJTOKYCAJVMJ-GVTSEVKNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWMKTLXUOOTFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-yl)piperazine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1N1CCNCC1 INWMKTLXUOOTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZOIFHAVUHXET-UHFFFAOYSA-N 1-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[2,1-b:3',2'-f][7]annulen-4-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1CCC1=CC=CC=C1C2 KGZOIFHAVUHXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBIAZYEJOMXEP-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-7-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=C2N(C)C=CC2=C1 JOBIAZYEJOMXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJURUYZDFSIJE-UHFFFAOYSA-N 14-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7-azatricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(11),3(8),4,6,12,14-hexaen-2-one Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C21 PCJURUYZDFSIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHANCLXYCNTZMM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3-benzothiazole Chemical compound CC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 XHANCLXYCNTZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPGZFDRAYBPDX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC(C#N)=C1 IXPGZFDRAYBPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONNYPGVGULWMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzothiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 PONNYPGVGULWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- OYICGYUCCHVYRR-ONEGZZNKSA-N 3,4-dimethoxycinnamyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\CO)C=C1OC OYICGYUCCHVYRR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PTPIOIAAUXGMNS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2OC=NN=2)=C1 PTPIOIAAUXGMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEZKSHTCXVADU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethoxymethyl)benzoic acid Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QDEZKSHTCXVADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSSVMSICMOSNU-GORDUTHDSA-N 3-[(e)-3-hydroxyprop-1-enyl]benzonitrile Chemical compound OC\C=C\C1=CC=CC(C#N)=C1 CQSSVMSICMOSNU-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEDVOJZLGKYHD-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O UXEDVOJZLGKYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYICGYUCCHVYRR-UHFFFAOYSA-N 4-O-methoxyconiferyl alcohol Natural products COC1=CC=C(C=CCO)C=C1OC OYICGYUCCHVYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O YTCRQCGRYCKYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=S)C=C1 PIMQQGJMDMAZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KRFQAVUFGKIXSK-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound BrCC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 KRFQAVUFGKIXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRROFQMEXRNWIB-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C(N)=O ZRROFQMEXRNWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCQAOSVHLEFJJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XCCQAOSVHLEFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-methylindole Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C)C=CC2=C1 PXHJDPPKNUGKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXOOOHQEKVBKEK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5,6-dihydrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC(N)=CC=C21 PXOOOHQEKVBKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUSRUIIYUDDDP-UHFFFAOYSA-N 9-chlorobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 FEUSRUIIYUDDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYWWCGQEHEXDR-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-5,6-dihydrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 YMYWWCGQEHEXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDTEJEZBZMAV-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-6,11-dihydro-5h-benzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(O)C2=CC(C)=CC=C21 FAXDTEJEZBZMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXFQXTWMMNEQH-UHFFFAOYSA-N 9-nitrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 NAXFQXTWMMNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPRDSPPYMZQBT-CEAXSRTFSA-N Ifenprodil tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1.C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 DMPRDSPPYMZQBT-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOCIEUJADYTZNL-UHFFFAOYSA-N benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 HOCIEUJADYTZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004201 cinepazide Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCIVMLBCMQCCAJ-SOFGYWHQSA-N ethyl (E)-3-(3-amino-4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(C)C)C(N)=C1 BCIVMLBCMQCCAJ-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- NFCHJOCXFSRVSY-SOFGYWHQSA-N ethyl (E)-3-(3-chloro-4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(C)C)C(Cl)=C1 NFCHJOCXFSRVSY-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- DSPUKBXWBYMIHQ-SOFGYWHQSA-N ethyl (E)-3-(3-nitro-4-propan-2-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(C(C)C)C([N+]([O-])=O)=C1 DSPUKBXWBYMIHQ-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- GULAVVBUMOSDAB-CMDGGOBGSA-N ethyl (E)-3-(3-pyrrol-1-ylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N2C=CC=C2)=C1 GULAVVBUMOSDAB-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UEUURYZTMLPUEE-VOTSOKGWSA-N ethyl (e)-3-(3-aminophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 UEUURYZTMLPUEE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N ethyl (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960000204 ifenprodil tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PLWCPEJTHPQFST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-phenylbenzoate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLWCPEJTHPQFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C KLHWBYHFWALOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRMXICSYWVJRD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1OC CNRMXICSYWVJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N methyl p-methoxybenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYEQZQPRSNHSCR-UHFFFAOYSA-N n-(11-oxo-5,6-dihydrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]pyridin-9-yl)acetamide Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2C(=O)C2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 HYEQZQPRSNHSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWXWFUYOFQRJID-UHFFFAOYSA-M potassium;5-formyl-2-methoxybenzoate Chemical compound [K+].COC1=CC=C(C=O)C=C1C([O-])=O ZWXWFUYOFQRJID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- JXDBETPEFPPIQY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=NC=C1 JXDBETPEFPPIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHWPHKAIWPAKX-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 IXHWPHKAIWPAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
Ez a találmány új piperazin-származékra vagy sójára, ezek előállítására szolgáló eljárásra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
Ez ideig agyérrendszeri betegség és ezt követő betegség kezelésére a klinikai gyakorlatban agyi értágítókat, így cinnarizint, flunarizint, cinepazid-maleátot, ifenprodil-tartarátot és vinpocetint használtak.
Nem mondhatjuk azonban, hogy ezek elég szelektívek az agyi erekre, bár értágító hatásuk van. Ezért kívánatosnak mutatkozott olyan, kémiailag stabil vegyületek kifejlesztése, amelyek szelektíven tágítják az agyi ereket és az agy sejtjeit megvédik az iszkémiás hatástól.
Ezért a találmány feltalálói kiterjedt kutatást végeztek ilyen vegyületekkel, és azt találták, hogy olyan piperazin-vegyületek, amelyek a piperazingyűrű 1-, illetve 4-helyzetében egy (a), illetve (b) képletű csoportot tartalmaznak, amelyekben A, B, R1, R2 és X jelentése a későbbiekben meghatározott, azaz új piperazinszármazékok és sóik nemcsak kiválóan szelektív értágítő hatásúak az agyi erekre, de az agy sejtekre is védőhatást fejtenek ki, valamint kémiailag is stabilak és rendkívül hasznosak gyógyszerként agyérrendszeri betegség és ezután fellépő betegség kezelésére.
A találmány egyik tárgya új piperazin-származék vagy sója szolgáltatása.
A találmány másik tárgya eljárás szolgáltatása az új piperazin-származék vagy sója előállítására.
A találmány további tárgya gyógyszerkészítmény szolgáltatása, amely hatóanyagként a fenti piperazinszármazékot vagy sóját tartalmazza.
A találmány további tárgyai és előnyei kitűnnek a következő leírásból.
A találmány szerint az (I) általános képletű piperazin-származékot vagy sóját szolgáltatjuk; a képletben
A és a két szénatom, amelyekhez A kapcsolódik, piridingyűrűt vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolgyűrűt alkotnak, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, védett vagy szabad hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, védett vagy szabad aminocsoport vagy nitrocsoport, B jelentése -CH2CH2- vagy -CH = CH- képletű csoport vagy -CH2O- vagy -CH2S- képletű csoport, amelyek mindegyike bármilyen orientációjú lehet, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek legalább egy, halogénatom, védett vagy szabad hidroxilcsoport, nitrocsoport, védett vagy szabad aminocsoport, di(rövidszénláncú alkil)-arninocsoport, védett vagy szabad karboxicsoport, cianocsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú acilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxicsoport, ariloxicsoport, heterociklusos csoport, heterocikloxicsoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkiltiocsoport, rövidszénláncú alkilszulfinilcsoport, rövidszénláncú alkilszulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilszulfonilaminocsoport, rövidszénláncú alkiléndioxicsoport és szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-, szulfamoilvagy rövidszénláncú alkilcsoport közül kiválasztott szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek.
A találmány eljárást szolgáltat a fenti vegyület előállítására és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményre is.
A jelen leírásban, ha másképpen nem határozzuk meg, a „halogénatom” meghatározás fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom vagy hasonló; a „rövidszénláncú alkilcsoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkilcsoportot, így metil-. etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelöl; a „rövidszénláncú alkoxicsoport'’ meghatározás 1-6 szénatomos alkil-O-csoportot; a „rövidszénláncú alkenilcsoport” meghatározás 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, így vinil- vagy propenilcsoportot jelent; a „rövidszénláncú alkeniloxi-csoport” meghatározás 2 szénatomos alkenil-O-csoportot jelent; a „rövidszénláncú alkiltiocsoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkil-S-csoportot jelent; a „rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkil-SOcsoportot jelent; a„rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkil-SO2-csoportot jelent; a „rövidszénláncú alkilszulfonilamino-csoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkil-SO2NH-csoportot jelent; a „rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport” meghatározás 1-6 szénatomos alkil-O-CO-csoportot jelent; a ,/övidszénatomos alkoxikarboniloxi-csoport” meghatározás Ιό szénatomos-O-CO-O-csoportot jelent; a „di(rövidszénláncú alkil)-aminocsoport” meghatározás di( 1-6 szénatomos alkilj-aminocsoportot jelent; az i^rilcsoport” meghatározás fenil- és naftilcsoportot foglal magában; az „ariloxi-csoport” meghatározás feniloxi- és naftiloxi-csoportra vonatkozik; a „heterociklusos csoport” meghatározás 5vagy 6-tagú heterociklusos csoportot jelent, amely nitrogén-, oxigén- és kénatom közül kiválasztott, legalább egy heteroatomot tartalmaz, így szubsztituálatlan vagy oxocsoporttal szubsztituált pirrolidinil- vagy morfolinilcsoportot, tienil-, furil-, pirrolil-, tiazolil-, oxazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, imidazolil- vagy piridilcsoportot, vagy egy kondenzált heterociklusos csoportot, így benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, benzimidazolil-, benzotriazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, ftalazil- vagy benzodioxanil-csoportot; a „heterociklioxi-csoport” meghatározás heterociklusos-O-csoportot jelent; A „rövidszénláncú acilcsoport” meghatározás 1-6 szénatomos acilcsoportot, így formil-, acetil- vagy butirilcsoportot jelent a „rövidszénláncú alkiléndioxi-csoport” meghatározás 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot, így metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot jelent
R meghatározásában a szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil- vagy szulfamoilcsoport szubsztituense rövidszénláncú alkilcsoportokat foglal magában. Továbbá a szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkilcsoport szubsztituense halogénatomos, védett vagy szabad hidroxilcsoportokat, cianocsoportot, védett vagy szabad aminocsoportot, karbamoilcsoportot, védett vagy szabad karboxicsoportokat, rövidszénláncú alkoxicsoportokat, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportokat, arilcsoportokat és heterociklusos csoportokat foglal magában. A szubsztituált rö2
HU 211 567 A9 vidszénláncú alkilcsoport legalább egyet tartalmazhat ezekből a szubsztituensekből.
A hidroxil-, amino- és karboxicsoportok védőcsoportjai például a hidroxil-, karboxi- és aminocsoportok szokásos védőcsoportjai lehetnek, amelyeket például Theodora W. Greenm Protective Groups in Organic Synthesis (1981) (kiadja John Wiley & Sons, Inc.) ír le.
Az (I) általános képletű piperazin-származék sói a gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek, így a szerves és szervetlen savakkal képezett sók, például az ásványi savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonlókkal képezett sók; a karbonsavakkal, így a hangyasavval, ecetsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, borkősavval, aszparaginsavval és hasonlókkal képezett sók, a szulfonsavakkal, így a metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalinszulfonsawal és hasonlókkal képezett sók stb.
Ha az (I) általános képletű piperazin-származékoknak izomeqei, például optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomer izomerjei és hasonló izomerjei vannak, a találmány ezekre az izomerekre, valamint a vegyületek hidrátjaira, szolvátjaira és valamennyi kristályformájára vonatkozik.
Az alábbiakban ismertetjük az (I) általános képletű piperazin-származékok és sóik előállítására szolgáló eljárásokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat például a következőképpen állítjuk eló.
1. előállítási eljárás:
Az eljárást az [A] reakcióvázlat szemlélteti.
2. előállítási eljárás:
Az eljárást a [B] reakciővázlat szemlélteti.
3. előállítási eljárás;
Az eljárást a [C] reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióvázlatok képleteiben, A, B, R1, R2, R és X a fenti jelentésűek és Y eltávolítható csoport.
Az Y eltávolítható csoport például 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, így metil-szulfonil-oxi-, etilszulfonil-oxicsoport és hasonlók; aril-szulfonil-oxicsoportok, így fenil-szulfonil-oxi-, tolil-szulfonil-oxicsoport és hasonlók, valamint halogénatom.
A reakcióvázlatokkal szemléltetett előállítási eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1. előállítási eljárás:
Az eljárás szerint az (I) általános képletű piperazinszármazékot vagy sóit úgy állítjuk eló, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet adott esetben oldószer és bázis jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A fenti reakcióban alkalmazott oldószer lehet bármely oldószer, amennyiben a reakciót nem befolyásolja hátrányosan, ilyen oldószerek például az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, butanol, etilénglikol, etilénglikol-monometil-éter és hasonlók; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform,
1,2-diklór-etán és hasonlók; éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók; észterek, így etil-acetát, butil-acetát és hasonlók; nitrilek, így acetonitril és hasonlók; amidok, így Ν,Ν-dimetil-formamid,
Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon és hasonlók; víz stb. Ezek az oldószerek használhatók magukban vagy két vagy több oldószer keverékeként.
A fenti reakcióban alkalmazott bázis például egy tercier amin, így trietil-amin, N-metil-morfolin, N,Ndimetil-anilin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és hasonlók; szervetlen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók stb.
A fenti reakcióban a (Π) általános képletű vegyület és az alkalmazott bázis mindegyikének mennyisége 0,53,0 mól a (ΙΠ) általános képletű vegyület 1 móljára.
A fenti reakciót általában 0-100C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt végezzük.
2. előállítási eljárás:
Az (I) általános képletű piperazin-származékot vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet adott esetben oldószer és bázis jelenlétében egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A fenti reakcióban alkalmazott oldószerek és bázisok ugyanazok lehetnek mint az 1. előállítási eljárásban.
A fenti reakcióban a (IV) általános képletű vegyület és az alkalmazott bázis mindegyikének mennyisége 0,5-3 mól az (V) általános képletű vegyület 1 móljára.
A fenti reakciót általában 0-100 °C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt végezzük.
3. előállítási eljárás:
Az (I) általános képletű piperazin-származékot vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet redukálunk.
A reakciót általában szerves oldószerben végezzük, ez lehet például alifás szénhidrogén, így petroléter, hexán és hasonlók; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók; éterek, így dimetil-éter, dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók; szerves savak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és hasonlók; és alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol és hasonlók. A fenti oldószereket használhatjuk magukban vagy két vagy több oldószer keverékeként.
A fenti reakcióban alkalmazott redukálószer lehet például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, alumínium-hidrid, diborán stb.
A fenti reakcióban a redukálószer mennyisége 0,510,0 mól a (VI) általános képletű vegyület 1 móljára.
A fenti reakciót általában -20 és 100 'C közötti hőmérsékleten, 10 perc-12 óra időtartam alatt végezzük.
A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek sóik alakjában is használhatók. Ezek a sók ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű piperazin-származékok sóiként említettünk.
Ha a (Π), (ΠΙ), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyület amino-, hidroxi- vagy karboxicsoporttal rendelkezik, akkor ezeket a csoportokat a szokásos védőcsoportokkal előzetesen megvédhetjük és a reakció elvégzése után a védócsoporto(ka)t ismert módon eltávolítjuk.
Ha a (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeknek izomerjei, így optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomer izomerjei vagy hasonló izomerjei vannak, akkor ezeket az izomereket használHU 211 567 A9 hatjuk a megfelelő vegyületek helyett. A vegyületek használhatók hidrát, szolvát vagy kristály alakjában is.
A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek a találmány szerint előállított vegyületek kiindulási anyagai, előállíthatjuk például a következő eljárásokkal vagy ismert eljárások kombinálásával.
1. Eljárás a (II) vagy (IV) általános képletű vegyületek előállítására
Az előállításokat a [D] reakció vázlat szemlélteti, a képletben A, B, X és Y a fenti jelentésűek.
A (VII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például a 14 788/70. számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben és a 41/1986. számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, ehhez hasonló módon vagy más, ismert eljárással.
A (VIII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet redukálószerrel, így nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel, diboránnal vagy hasonlókkal redukálunk.
A (II) általános képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet halogénező szerrel, így szulfinil-kloriddal, szulfinilbromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonlókkal; hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-kloriddal, hidrogénbromiddal vagy hasonlókkal; vagy tetrabrómmetán és trifenil-foszfin kombinálásával a szokásos halogénezésnek vagy metánszulfonil-kloriddal vagy toluolszulfonil-kloriddal szulfonilezésnek alávetünk.
Az így kapott (II) általános képletű vegyület izolálás nélkül használható a következő reakcióban.
A (IV) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet az 1. vagy 2. előállítási eljárásban leírt módon piperazinnal reagáltatunk.
A (II), (IV), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek sóik alakjában is használhatók. A sók ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű piperazin-származékok sóiként említettünk.
Azokban a (VII), (VIII) és (II) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében X hidroxi- vagy aminocsoport, a hidroxi- vagy aminocsoportot egy szokásos védőcsoporttal előzetesen megvédhetjük, és a reakció elvégzése után a védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk.
2. Eljárás a (Hl), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek előállítására
Ezeket a vegyületeket az (E) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a képletekben A, B, R1, R2 * * *, R, X és Y a fenti jelentésűek és R6 hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxicsoport.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a Journal of Chemical Society of Japan, 86, No. 8, 860-863 (1965) eljárása vagy más, ismert eljárás szerint.
A (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet cs acelaldehidet Claisen-Schmitt kondenzálásnak alávetünk.
Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 hidroxicsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet és malonsavat Knoevenagel kondenzálásnak alávetünk.
Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 hidroxicsoport, halogénező szerrel, így szulfinil-kloriddal, szulfinil-bromiddal, oxalil-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy hasonlókkal reagáltatunk.
A (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 rövidszénláncú alkoxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy például egy (IX) általános képletű vegyületet a szokásos Wittig reakciónak alávetünk. A Wittig reakcióban használt Wittig reagens egy (XII) általános képletű dialkil-foszfonát - a képletben R1 a fenti jelentésű és R7 és R8, amelyek azonosak vagy különbözők, rövidszénláncú alkilcsoportok - nátrium- vagy lítium-származékát (előállítva dialkil-foszfonát és nátrium-hidrid vagy lítiumbromid, valamint trietil-amin reakciójával) és egy (XIII) általános képletű foszforán-vegyületet - a képletben R1 és R8 a fenti jelentésűek - tartalmaz.
A (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-kloriddal reagáltatunk.
Az így kapott (X) általános képletű vegyület izolálás nélkül használható a következő reakcióban.
A (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet redukálószerrel, így nátrium-bórhidriddel, lítium-alumíniumhidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal a szokásos módon redukálunk.
Az (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel, így szulfinil-kloriddal, szulfinil-bromiddal, foszfor-tribromiddal, vagy hasonlókkal vagy trifenilfoszfin és tetrabróm-metán kombinálásával a szokásos halogénezésnek vagy metánszulfonil-kloriddal vagy toluolszulfonil-kloriddal halogénezésnek vagy szulfonilezésnek alávetünk.
Az így előállított (V) általános képletű vegyület izolálás nélkül használható a következő reakcióban.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet az 1. vagy 2. előállítási eljárás szerint piperazinnal reagáltatunk.
A (VI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet adott esetben dehidratálószer, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid, dietil-foszforil-cianid vagy hasonlók jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy az 1. vagy 2. előállítási eljárás szerint reagáltatunk.
Azokban a (IX), (X), (XI), (V), (VI) és (III) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R hidroxi-, amino- vagy karboxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a hidroxi-, amino- vagy karboxicsoportot
HU 211 567 A9 előzetesen egy szokásos védőcsoporttal megvédhetjük, és a reakció elvégzése után a szokásos védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk.
Az előállított (I) általános képletű piperazin-származékok vagy sóik a szokásos eljárásokkal, így extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával vagy hasonló módon izolálhatók és tisztíthatók.
Az (I) általános képletű piperazin-származékok vagy sóik ismert eljárások, így oxidáció, redukció, kondenzálás, szubsztitúció, dehidratálás, hidrolízis és hasonlók kombinálásával más (I) általános képletű piperazin-származékokká vagy sóikká alakíthatók.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerként használjuk, akkor ezeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan, önmagukban vagy adalékanyagokkal, így gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagokkal, hordozókkal vagy hígítókkal keverve, tabletták, kapszulák, granulátumok, finom granulátu5 mok, porok vagy injekciók alakjában. Orálisan beadva a vegyület dózisa általában körülbelül 10-600 mg/nap felnőtteknél, és ez a mennyiség beadható egyszerre vagy több részletben, és függ a beteg korától, súlyától és szimptómáitól.
A találmány szerinti tipikus vegyületek farmakológiai hatásait az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az
1. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket az alábbi kísérletben hidroklorid formájában használva kaptuk az egyes kísérleti eredményeket.
Kísérleti vegyületek
1. táblázat
S. szám | /A\ | B< | R |
1. | /N = CH-CH = CH\ | c | |
2. | /N = CH-CH = CH\ | c | |
3. | / N = CH-CH = CH \ | c | 0CH3 •£^°ch3 |
4. | / N = CH-CH = CH \ | c | CH,O |
5. | / N = CH-CH = CH \ | c | |
6. | / N = CH-CH = CH \ | c |
S. szám | /A\ | B< | R |
7. | / N = CH-CH = CH \ | c | °52> {/ = |
8. | /N = CH-CH = CH\ | c | CH-0 OCH- |
9. | /N = CH-CH = CH\ | c | |
10. | / N = CH-CH = CH \ | c | NO2 OCH3 |
11. | / N = CH-CH = CH \ | c | Cl |
12. | / N = CH-CH = CH \ | c | |
13. | / N = CH-CH = CH \ | c | & |
14. | / N = CH-CH = CH \ | c | B°2 |
15. | / N = CH-CH = CH \ | c | OCH3 tí-Q |
16. | /N = CH-CH = CH\ | c | o o Ó |
17. | /N = CH-CH = CH\ | c | NH2 h^7~^-OCH3 |
18. | / N = CH-CH = CH \ | c | Cl Cl B |
HU 211 567 A9
S. szám | /A\ | B< | R |
19. | / N = CH-CH = CH \ | c | |
20. | / N = CH-CH = CH \ | c | SJ |
21. | / N = CH-CH = CH \ | c | NO 2 |
22. | / N = CH-CH = CH \ | c | O |
23. | no2 1 /CH = CH-C = CH\ | w | -o |
24. | no2 1 /CH=CH-C = CH\ | c | B |
25. | no2 1 /CH = CH-C = CH\ | O | |
26. | no2 1 / CH = CH-C = CH \ | c | NO, |
Az „A” kontrollvegyület = flunarizin-dihidroklorid
1. A vertebrális véráramlást fokozó hatás
Mindkét nembeli, 12-20 kg-os korcs kutyákat nátrium-pentobarbitállal elaltattunk.
A vertebrális véráramlást (VBF) és a femorális véráramlást (FBF) elektromágneses áramlásmérővel (MFV-2100 és MFV-3100, Nihon Kohden) mértük.
A kísérleti vegyületek oldatait 0,2 ml/kg térfogatban a kutyáknak intravénásán beadtuk.
A vertebrális véráramlásnak 1 mg/kg papaverinhidrokloridra bekövetkező fokozódását 100%-nak vettük, és meghatároztuk a kísérleti vegyületek 50%-os effektív dózisát (ED50).
Megadtuk továbbá a kísérleti vegyületek által kiváltott vertebrális véráramlás százalékos növekedését a femorális véráramlásához viszonyítva, mint az agyérszelektivitás indexét.
A kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldottuk fel.
A 7„ 23., 24., 25. és 26. számú vegyületeket azonban 15 mg/ml koncentrációban 10% dimetil-szulfoxidot és 10% Cremophor EL-t (Sigma) tartalmazó vizes oldatban és az A kontroll vegyületet (flunarizin) 15 mg/ml koncentrációban 20% dimetil-szulfoxidot és 20% Cremophor EL-t tartalmazó vizes oldatban oldot7
HU 211 567 A9 tűk fel. Ezután a kapott oldatot fiziológiás sóoldattal a kívánt koncentrációra hígítottuk. Minden kísérletet csoportonként 2-5 kutyával végeztünk.
A kapott eredményeket a 2. táblázat szemlélteti.
2. táblázat
Kísérleti vegyület száma | VBF ED50 (mg/kg) | Agyér-szelektivi- tás |
2. | 0,34 | 8,8 |
3. | 0,30 | 4,0 |
4. | 0,22 | 3,0 |
5. | 0,30 | 8,8 |
7. | 0,11 | 16,7 |
8. | 0,14 | 4,5 |
9. | 0,45 | 6,9 |
10. | 0,17 | 9,1 |
12. | 0,30 | 5,6 |
14. | 0,30 | 3,8 |
15. | 0,18 | 4,6 |
16. | 0,15 | 3,6 |
18. | 0,30 | 10,4 |
19. | 0,32 | 4,1 |
20. | 0,36 | 4,1 |
21. | 0,33 | 3,4 |
22. | 0,15 | 5,4 |
23. | 0,32 | 5,0 |
24. | 0,35 | 14,3 |
Kísérleti vegyüld száma | VBF ED50 (mg/kg) | Agyér-szelekti vitás |
25. | 0,28 | 10,6 |
26. | 0,26 | 4,4 |
„A” kontroll vegyület | 0,28 | 2,1 |
2. Védőhatás hipobarikus hipoxia ellen
A Nakanishi és munkatársai [Life Sci. 13, 467-474 (1973)] által ismertetett eljárással 20-25 g-os hím ICR egereket zárt kamrába helyeztünk, és a belső nyomást gyorsan 210 mmHg (279 mbar) értékre csökkentettük.
Minden egyes egérnek orálisan beadtunk 80 mg/kg kísérleti vegyületet, egy vagy két órával azelőtt, hogy az egereket hipobarikus körülmények közé helyeztük, és mértük a túlélés idejét.
A kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldottuk fel. A 7. és 23. számú vegyületeket azonban 5% dimetil-szulfoxidot és 5% Cremophor RL-t tartalmazó vizes oldatban és az ,JV' kontroll vegyületet (flunarizin) 1,5%-os vizes borkősav-oldatban oldottuk fel, és ezeket az oldatokat adtuk be. Minden egyes kísérletet csoportonként 20 egérrel végeztünk.
A hipobarikus hipoxia elleni védőhatást mint a kísérleti vegyületet kapott csoport túlélési idejének és egy 5% dimetil-szulfoxidot és 5% Cremophor EL-t tartalmazó vizes oldatot kapott csoport túlélési idejének az arányát határoztuk meg, az utóbbit 100nak véve.
A kapott eredményeket a 3. táblázat szemlélteti.
3. táblázat
Kísérleti vegyület száma | 1 | 3 | 6 | 7 | 9 | 11 | 12 | 13 | 14 | 17 | 19 | 20 | 23 | A (kont- roll) |
Túlélési idő (arány) | 180 | 136 | 135 | 158 | 155 | 146 | 129 | 148 | 139 | 143 | 138 | 142 | 205 | 61 |
3. Akut toxicitás
A kísérleti vegyületeket intravénásán beadtuk csoportonként 20-26 g-os ICR hím egérnek. Megállapítottuk a halálozási arányt.
A kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldottuk. A 7„ 23. és 24. számú vegyületeket azonban 10% dimetil-szulfoxidot és 10% Cremophor EL-t tartalmazó vizes oldatban és a flunarizint 0,1 M vizes tejsav-oldatban oldottuk fel.
A kísérletek eredményeképpen megállapítottuk, hogy az 1., 3., 6., 7., 8., 10., IL, 12., 13., 14„ 17., 18., 19., 20., 21., 23. és 24. számú kísérleti vegyületek és a flunarizin esetében, ezeket 25 mg/kg dózisban beadva, haláleset nem fordult elő.
A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak kitűnő agyér-szelektivitásúak és védőhatásúak agyi hipoxia ellen, de kis toxicitásúak is.
Amint azt már említettük, a találmány szerinti vegyületek igen hasznos anyagok mint gyógyszerek agyérrendszeri betegségek és az ilyenek után fellépő betegségek gyógyítására.
A találmány szerinti eljárást részletesen a referencia példák, a példák és a készítmény példák szemléltetik. A példák azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A példákban a keverék-oldószerek keverési arányát minden esetben térfogatban adjuk meg.
Az oszlopkromatográfiánál hordozóanyagként kovasavgélt használtunk. (Kieselgel 60, Art 7734, Merck Co.)
A táblázatokban és a leíró mondatokban a zárójelben lévő anyagok az átkristályosításhoz használt oldószerekre vonatkoznak.
A példákban, illetve a táblázatokban használt rövidítések a következők:
Me metil
Et etil i-Pr izopropil
Ac acetil
IPA izopropilalkohol
HU 211 567 A9
IPE | diizopropiléter |
t-Bu | terc-butil |
EtOH | etanol |
AcOEt | etil-acetát |
THT | tetrahidrofurán |
Ph | fenil |
Tri | trifenil-metil |
Si | terc-butil-dimetil-szilil |
1. referencia példa (1) 15,1 g metil-2-metil-nikotinát, 30,0 g 4-metilbenzaldehid és 15,0 g vízmentes cink-klorid keverékét 180 °C-on 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 151 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml toluolt. Az így kapott reakcióelegyet keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A vizes réteget elkülönítjük, toluollal mossuk és a pH-értékét ecetsavval 5,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 13,2 g 2-(p-metil-sztiril)-nikotinsavat kapunk. Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 10,6 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 2380, 1625, 1560, 1420,
1260, 1140,965, 800.
(2) 9,56 g 2-(p-metil-sztiril)-nikotinsavat 190 ml etanol és 3,3 ml tömény sósav keverékében feloldunk. Az oldathoz 1,00 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk, és a keveréket 40 ’C-on, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A reakciókeveréket megszűrve a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert is eltávolítjuk. Az így kapott maradékhoz 100 ml vizet adunk és a keverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5-re beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szántjuk, a termék 8,58 g 2-(p-metil-fenetil)-nikotinsav. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva 7,72 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-173 *C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 2350, 1580, 1250, 1140,
1060, 770.
(3) 7,25 g 2-(p-metil-fenetil>nikotinsav és 94,00 g polifoszforsav keverékét 1 órán át 140 °C-on keverjük. A reakciókeveréket 94 ml tömény ammónium-hidroxidba öntjük jeges hűtés közben. Az így kapott keverékhez széntetrakloridot adunk, a szerves fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 5,95 g 7-metil10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-5ont kapunk barna olajos tennék alakjában.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 3020, 2910, 1640, 1600,
1575, 1435, 11290.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is:
7-Klór-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-5on, olvadáspontja 140-142 ’C (AcOEt)
IR spektrum (KBr) cm'1: 1620, 1570, 1310, 1285, 840,
800.
2. referencia példa (1) 6,06 g tiofenolt feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az oldathoz 3,09 g kálium-hidroxidot adunk, az így kapott keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 8,96 g 5-nitro-ftalidot adunk. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on keverjük, az így kapott reakcióelegyet 100 ml vízzel keverjük és a keverék pH-értékét hígított sósavval 2-re beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 30 : 1. így 7,20 g 5-nitro-2-fenil-tiometil-benzoesavat kapunk sárga kristályok alakjában, az olvadáspont 132-136 ’C. IR spektrum (KBr) cm'1: 2800, 1680, 1600, 1520,
1340.
(2) 7,0 g 5-nitro-2-fenil-tio-metil-benzoesavat 70 ml klór-benzolban feloldunk, és az oldathoz 70 g polifoszforsavat adunk. Az így kapott elegyet 2 árón át 125 ’C-on keverjük, majd a reakciókeveréket 200 ml jeges vízbe öntjük és az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, kloroform eluenssel. így 2,5 g 9-nitro-6,ll-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-l 1-ont kapunk sárga kristályok alakjában, olvadáspontja 154-157 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 1630, 1580, 1510, 1340,
1260.
3. referencia példa
20,7 ml füstölgő salétromsavhoz jeges hűtés közben 4,14 g 5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az így kapott keveréket kálium-karbonáttal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítjuk, így 1,90 g 7-nitro-5H-benzo[4,5)ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ont kapunk sárga kristályok alakjában, olvadáspontja 218-219 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 1610, 1590, 1505, 1340.
Az alábbi vegyületet hasonló módon állítjuk eló:
2-nitro-6,[l-dihidro-dibenz[b,e]oxapin-ll-on,
IR spektrum (KBr) cm-1: 1660, 1600, 1510, 1350,
1330, 1290, 1270, 990.
4. referencia példa
4,46 g 7-metil-10,l l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ont 22 ml etanolban feloldunk, az oldathoz vizes hűtés közben 0,39 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 44 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 4,19 g 5-hidroxi-7-metil-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint kapunk. Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 3,90 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 202-203 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 3120, 1565, 1430, 1040, 810.
HU 211 567 A9
NMR spektrum (dg-DMSO) δ-érték:
2,24 (3H, s), 3,20 (4H, bs), 6,02 (2H, bs), 6,86-7,30 (4H, m), 7,90 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
5. referencia példa
A 4. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az 5-hidroxi-7-nitro-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta 1,2-b]piridint, amelynek olvadáspontja 222223 °C (etanol).
IR spektrum (KBr) cm'1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040.
NMR spektrum (CDCl3-d6-DMSO) δ-érték:
3,20 (4H, széles s), 6,20 (2H, széles s), 6,90-7,40 (2H, m), 7,75-8,10 (2H, m), 8,10-8,60 (2H, m).
A 4. táblázatban feltüntetett anyagokat hasonló módon állítjuk elő.
4. táblázat
OH
/A\ | B< | X1 | Olvadáspont (’C) | IR (KBr): cm’1 |
/N = CH-CH = CH\ *‘ | c | -NHAc | 228-229 (EtOH) | 3400, 3230, 1670, 1585, 1535, 1490,1430, 1400,1305,810 |
/N = CH-CH = CH\ ’2 | c | 170-171 (IPE) | 3100, 1490, 1280, 860 | |
/N = CH-CH=CH\ | c | -no2 | 247-249 (bomlás) (CHC13- EtOH) | 3050, 2800, 1570,1520,1340, 1050,860,810 |
/N = CH-CH=CH\ | -Cl | 245-250 (EtOH-H2O) | 3125,1250, 1085, 1050,850, 820 | |
no2 1 /CH = CH-C = CH\ | r s \ | -H | 182-183 (AcOEt) | 3420, 1520, 1340, 1180, 1030, 750 |
no2 1 /CH = CH-C = CH\ | X o | -H | 181-183 (EtOH-THF) | 3420, 1600, 1560, 1480, 1300, 1220 |
no2 1 /CH = CH-C = CH\ | c | -H | 152-156 (EtOH-H2O) | 3250, 1515, 1335, 1180, 1035, 750 |
HU 211 567 A9
Megjegyzés:
*1 Kiindulási anyagként 7-acetil-amino-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-5-ont használunk, amelynek olvadáspontja 131-133 °C, és amit úgy állítottunk elő, hogy 7-amino-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-5-ont ecetsavanhidriddel reagáltattunk.
2* Kiindulási anyagként 7-terc-butil-dimetil-szililoxi10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridin-5-ont használtunk olajos formában, amit úgy állítottunk elő, hogy 7-hidroxi-10,ll-dihidro-5Hbenzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ont trietilamin jelenlétében terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltattunk.
6. referencia példa (1) 21,1 g 5-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint 100 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz vizes hűtés közben 35,7 g szulfinil-kloridot adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kristályos alakban kapjuk az 5-klór-10,11-dihidro-5Hbenzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-hidrokloridot.
Ezeket a kristályokat 100 ml metilén-dikloridban szuszpendáljuk.
(2) Az (1) pont szerint kapott szuszpenziót -10 ’C-on 430 ml metilén-dikloridban oldott 43,1 g vízmentes piperazinhoz adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, 250 ml vizet adunk hozzá és a keverék pH-értékét tömény sósavval 3,0-ára beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, metiléndikloriddal mossuk és a pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűijük és szárítjuk, így színtelen kristályok alakjában 23,7 g 5-(piperazin-l-il)-10,ll-dihidro5H-benzo[4,5]-ciklohepta[ 1,2-b]piperidin-dihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 93-94 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 3400, 3230, 1440, 1315,
1135,765.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,14-2,30 (4H, m),
2,65-3,33 (6H, m), 3,54-1,52 (3H, m), 3,90 (3H, s),
6,82-7,23 (5H, m), 7,41 (IH, dd, J = 7 Hz, J =
Hz), 8,36 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
A víztartalom Kari Fischer-módszerrel 11,19% (számított: 11,42%).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
3-nitro-5-(piperazin-l-il-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén, olvadáspontja bomlás közben 227229 C (benzol).
IR spektrum (KBr) cm-': 2920, 2780, 1515, 1440,
1340, 1130, 1090, 1000, 830, 800, 775.
7. referencia példa (1) 16,6 g metil-o-anizátot 100 ml trifluor-ecetsavban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 14,0 g hexametilén-tetramint adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 120 ml vízbe öntjük, a keveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriun-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként n-hexán/etil-acetát 2: 1 arányú keverékét használva. így 16,1 g metil-5-fonnil-2metoxi-benzoátot kapunk, ezt diizopropil-éterből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 14,0 g terméket kapunk, olvadáspontja 85-86 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 1700, 1680, 1435, 1265,
1210, 1010, 820.
(2) 13,6 g metil-5-formil-2-metoxi-benzoátot 68 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 24 ml, 4,0 g káliumhidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kapjuk a kálium-5-förmil-2-metoxi-benzoátot.
(3) A (2) pont szerint előállított kálium-5-formil-2metoxi-benzoátot 68 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz -15 ’C-on 9,1 g etil-klór-karbonátot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jeges hűtés közben 68 ml tömény vizes ammóniához adjuk. Az így kapott elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 136 ml vizet adunk hozzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, a termék 6,3 g 5-formil2-metoxi-benzamid. Ezt kloroform/etil-acetát keverékoldószerből átkristályosítjuk, így színtelen kristályok alakjában 4,7 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 150-153 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 3400, 1700, 1660, 1580,
1435, 1260, 1205,1020, 820.
8. referencia példa (1) 3,92 g 3-dimetoxi-metil-benzoesavat és 2,22 g trietil-amint 40 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz -30 és -20 ’C között 2,28 g etil-klór-karbonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket
-55 ’C-ra lehűtjük, és 5,00 g hidrazon-hidrátot adunk hozzá. A keverék hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, a metilén-dikloridos fázist elkülönítjük, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatogiáfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 30: 1 arányú keveréke. így színtelen olajos termék alakjában 4,13 g 3-dimetoxi-metilbenzhidrazidot kapunk.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 3300, 2925, 1630, 1330,
1100,1050,750.
(2) 2,1 g 3-dimetoxi-metil-benzhidrazidot és 12,7 g metil-orto-formiátot atmoszférikus nyomáson 24 órán át reagáltatunk, miközben a képződött metanolt ledesztilláljuk. A feleslegben lévő metil-orto-formiátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/etilacetát 3 : 1 arányú keveréke. így színtelen olajos termék alakjában 1,35 g 2-(3-dimetoxi-metil-fenil)-l,3,4oxadiazolt kapunk.
ll
HU 211 567 A9
IR spektrum (tisztán) cm 2925, 1360, 1200, 1100,
1050, 720.
(3) 1,10 g 2-(3-dimetoxi-metil-fenil)-l,3,4-oxadiazolt 8,8 ml etil-acetátban feloldunk. Az oldathoz 8 ml vizet adunk, a keverék pH-értékét hígított sósavval 1,5-re beállítjuk és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot diizopropil-éterból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 740 mg 2-(3-formil-fenil)-l,3,4-oxadiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 124 = 125 ’C. IR spektrum (KBr) cm-': 3150, 1690, 1190, 1100, 730.
9. referencia példa ml N,N-dimetil-formamidhoz 5,00 g 6-bróm-indolt adunk. Ehhez a keverékhez 1,12 g 60% tisztaságú nátrium-hidrid jelenlétében 4,37 g jódmetánt adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverve 5,67 g 6-bróm-l-metil-indolt kapunk. Ennek a vegyületnek 2,10 g mennyiségét 21 ml dietil-éterben feloldjuk. Az oldathoz —(45—40) ’C-on nitrogénatmoszférában 7,0 ml 1,5 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd -(3020) ’C-on 1,46 g Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. Ezután 30 ml vizet és 10 ml etilacetátot adunk a reakciókeverékhez és pH-értékét hígított sósavval 8,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/etil-acetát 10: 1 arányú keveréke, így 1,09 g 6-formil-l-metil-indolt kapunk mint halványbarna szilárd anyagot.
IR spektrum (KBr) cm-': 1670, 1600, 1300, 1180, 830,
740.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: 7-formil-l-metil-indol, olvadáspontja 79-80 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 1655, 1290, 1245, 1090,995,
795, 775, 730.
10. referencia példa
8,16 g 2,5-dimetil-benzotiazolt 50 ml széntetrakloridban feloldunk. Az oldathoz 8,9 g N-bróm-szukcinimidet és 82 mg benzoil-peroxidot adunk. A keveréket 3 órán át visszafolyatással melegítjük, majd az így kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletnek az oldószerét csökkentett nyomáson ledesztillálva kapjuk az 5bróm-metil-2-metil-benzotiazolt. Ezt az anyagot 100 ml 50%-os ecetsavban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 14,00 g hexametilén-tetramint adunk és a keveréket 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel keverjük, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként n-hexán/etilacetát 3 : 1 arányú keverékét alkalmazva. Színtelen kristályok alakjában 3,54 g 2-metil-5-formil-benzotiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 92-94 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 1680, 1595, 1280, 1170.
Hasonló módon állítjuk elő az 5. táblázat szerinti vegyületeket is.
5. táblázat
HC-R
II o
R | Olvadáspont (’C) | IR (KBr): cm-* |
\n=n | 139-142 (AcOEt) | 1670,1380, 1290,1050, 860, 800 |
/ N Me | 100-101 (EtOH) | 1670,1560, 1520,1380, 1270,1230, 1180,790 |
N N xsz | 99-101 (IPE) | 1675,1520, 1410,1240, 800, 755 |
P HN N | 220-223 (AcOEt) | 3260, 1660, 1605,1245, 1025,755 |
//. referencia példa (1) 2,40 g 60% tisztaságú nátrium-hidridet 60 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 13,5 g etil-dietil-foszfonoacetátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben 30 ml tetrahidrofuránban oldott 9,06 g 4-metoxi-3-nitro-benzaldehidet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva kapjuk az etil-(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-akrilátot.
(2) Az (1) pont szerint előállított etil-(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-akrilátot 150 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában -(7065) ’C-on 91,5 ml 1 M toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott oldha12
HU 211 567 A9 tatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 9,01 g (E)-3(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil-alkoholt kapunk. Ezt a terméket benzolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 8,02 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 78-79 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 3300, 1610, 1520, 1350, 1265,1000, 960.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 1,62 (1H, széles s), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, d, J = 4 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,62 (1H, d, J= 16 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz), 7,83 (lH,d, J = 2Hz).
12. referencia példa
9,86 g etil-dietil-foszfono-acetátot és 4,86 g trietilamint adunk nitrogénatmoszférában 80 ml tetrahidrofuránban oldott 3,89 g lítium-bromidhoz. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,09 g 4-metil-tio-benzaldehidet adunk hozzá és az elegyet 5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szűrletet 60 ml etil-acetáttal keverjük. Az elegyet vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 7,67 g etil-(E)-3-(4-metil-tio-fenil)akrilátot kapunk. Ezt etanolból átknstályosítva színtelen kristályok alakjában 7,17 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 45-46 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 1700, 1620, 1580, 1485,
1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000, 805.
Hasonló módon állítjuk, elő a 6. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
6. táblázat
R
EtOC
II o
R | Olvadáspont (’C) | IR (KBr): cm-1 |
NO 2 | 56-57 | 3060,2960, 1710,1640, 1530,1365, 1315,1215, 1190,985, 835 |
AC | 64-65 | 1700,1670, 1350,1310, 1250, 1180, 1030 |
HN-N | 137-141 (IPE) | 3200, 1670, 1630,1320, 1280, 1200 |
R | Olvadáspont (’C) | ÍR (KBr): cm-1 |
Oa. | 135-137 (IPE) | 1720, 1620, 1260, 1220, 1030, 800 |
•p HN N | 160-162 (IPE) | 3150, 1710, 1630, 1240, 1160, 1095, 800 |
13. referencia példa (1) 13,2 g etil-(E)-3-(4-izopropiI-3-nitrofenil)-akrilátot feloldunk 330 ml 60%-os etanolban. Az oldathoz 27,9 g vasport és 4,17 ml tömény sósavat adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 200 ml dietil-étert adunk. A keverék pH-értékét tömény sósavoldattal 1,0-ra beállítjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük, a kristályokat és a szűrletből kapott elkülönített vizes réteget egyesítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután a keveréket etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így barna olajos termék alakjában 10,0 g etil-(E)-3-(3-amino-5-izopropil-fenil)-akrilátot kapunk.
IR spektrum (tisztán (cm-1: 3400, 2960, 1710, 1630,
1180.
(2) 4,67 g etil-(E)-3-(3-amino-4-izopropil-fenil)-akrilátot feloldunk 46,7 ml ecetsavban. Az oldathoz jeges hűtés közben 46,7 ml 2 n sósavat adunk. A keverékhez 1,52 g nátrium-hidridet tartalmazó 10 ml vizes oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keveijük, majd jeges hűtés közben 2,16 g réz(I)kloridot tartalmazó 30 ml 6 n sósavoldathoz adjuk. Az elegyet egy órán át keverjük a fenti hőmérsékleten. A reakciókeverékhez 100 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-értékét nátrium-hidrogénkarbonáttal 7-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/etilacetát 20: 1 arányú keveréke. így 3,57 g etil-(E)-3-(3klór-4-izopropil-fenil)-akrilátot kapunk, mint színtelen olajos terméket.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 1715, 1635, 1310, 1175.
14. referencia példa (1) 10,9 g etil-(E)-3-(3-acetil-fenil)-akrilátot 50 ml etanol és 5 ml dioxán keverékében feloldunk. Az oldathoz 2 óra alatt 15-20 ’C-on 8,8 g brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten kever13
HU 211 567 A9 jük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kapjuk az etil-(E)-3-[3-(2-bróm-acetil)-fenil]-akrilátot.
(2) Az (1) pont szerint előállított etil-(E)-3-[3-(2bróm-acetil)-fenil]-akrilátot 50 ml formamidben feloldjuk. Az oldatot egy órán át visszafolyatással forraljuk, majd 100 ml vízzel keveijük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/etanol 20 : 1 arányú keveréke. 6,05 g etil-(E)-3[3-(4-imidazolil)-fenil]-akrilátot kapunk világossárga olajon termék alakjában.
IR spektrum (tisztán) cm1: 2970, 1700, 1635, 1305,
1190.
15. referencia példa (1) 1,91 g etil-(E)-3-(3-amino-fenil)-akrilátot és
1,11 g trietil-amint 28 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz -60 ’C 1,48 g 4-klór-butiril-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 2,64 g etil-(E)-3-[3-(4-klór-butiril-amino)-fenil]-akrilátot kapunk színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja 99-100 ’C.
IR spektrum (KBr) cm': 3350, 1680, 1475, 1270,
1220, 800.
(2) 1,48 g etil-(E)-3-[3-(4-klór-butiril-amino)-fenil]akrilátot 15 ml Ν,Ν-dimetiI-fonnamidban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,23 g 60% tisztaságú nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízzel és 50 ml etil-acetáttal keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot izopropil-alkohol és diizopropil-éter keverék-oldószerből átkristályosítjuk. így 1,04 g etil-(E)-3-[3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-fenil]-akrilátot kapunk színtelen kristályok alakjában, az olvadáspontja 88-89 ’C.
IR spektrum (KBr) cm'1: 1680, 1635, 1450, 1300,
1190, 790.
16. referencia példa
1,73 g (E)-3-(3-ciano-fenil-akrilsavat 8,7 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz
1,11 g trietil-amint adunk és a keverékhez —(20— 10) ’C-on 3,0 ml tetrahidrofuránban oldott 1,14 g etilklór-karbonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on keveijük, majd 2 ml etil-acetáttal és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, így olyan oldatot kapunk, amely az (E)-3-(3-ciano-fenil)-akrilsav vegyes savanhidridjét tartalmazza. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben
380 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet és 10 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 5 : 1 arányú keveréke. így színtelen olajos termék alakjában 1,37 g (E)-3-(3-ciano-fenil)-allil-alkoholt kapunk.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 3375, 2225, 1080, 1015,
965.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,19 (IH, széles s),
4,35 (2H, d, J = 4 Hz), 6,35 (IH, dt, J = 16 Hz, J =
HZ), 6,68 (IH, d, J = 16 Hz), 7,20-7,72 (4H, m).
17. referencia példa (1) 10,9 g etil-(E)-3-(3-acetil-fenil)-akrilátot 100 ml benzolban feloldunk. Az oldathoz 4,66 g etilénglikolt és 480 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyből a 4 óra alatt képződött vizet azeotrop eltávolítjuk. A reakciókeveréket telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így színtelen olaj alakjában 10,5 g etil-(E)-3-[3-(l,l-etilén-dioxi)-etil-fenil]-akrilátot kapunk.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 2970, 1710, 1630, 1310,
1180.
(2) 5,25 g etil-(E)-3-[3-(l,l-etiIén-dioxi)-etil-fenil]akrilátot all. referencia példában leírt módon reagáltatunk. (2) így 3,17 g (E)-3-(3-acetil-fenil)-allil-alkoholt kapunk, színtelen olajos tennék alakjában.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 3400, 2850, 1670, 1590,
1420, 1360, 1280.
18. referencia példa (1) 6,67 g etil-(E)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-akrilátot és 5,69 g 3-brőm-piridint 13,3 ml hexametilfoszforsav-triamidban feloldunk. Az oldathoz 4,15 g kálium-karbonátot és 0,57 g rézport adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 160 ’C-on három órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízzel és 100 ml etil-acetáttal keverjük. Az így kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens benzol/etil-acetát 10 : 1. így 1,93 g etil-(E)-3-[3-metoxi-4-(3-piridil-oxi)-fenil]-akrilátot kapunk halványsárga olajos termék alakjában.
IR spektrum (tisztán) cm'1: 2960, 1700, 1500, 1470,
1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860,700.
(2) 2,99 g etil-(E)-3-[3-metoxi-4-(3-piridil-oxi)-fenil]-akrilátot 30 ml vízmentes toluolban feloldunk. Az oldathoz -50 ’C-on nitrogén-atmoszférában 22,0 ml 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig a fenti hőmér14
HU 211 567 A9 sékleten keverjük, majd 1,6 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5 Színtelen olajos termék alakjában 2,57 g (E)-3-[3-metoxi-4-(3-piridil-oxi)-fenil]-allil-alkoholt kapunk.
IR spektrum (tisztán) cm'1: 3300, 1500, 1470, 1420,
1270, 1230, 1030.
NMR spektrum (CDCI3) δ-érték: 2,87 (1H, s), 3,79 (3H, s), 4,32 (2H, d, J = 4 Hz), 6,27 (1H, dt, J =
Hz, J = 4 Hz), 6,65 (1H, d, J= 16 Hz), 6,807,30 (5H, m), 8,10-8,40 (2H, m).
19. referencia példa
A 11., 12., 16. vagy 18. referencia példákban leírt reakciókat végezzük el azonos módon, s így kapjuk a 7., 8. és 9. táblázat szerinti vegyületeket.
7. táblázat
R'
R'
OH
R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (’C) | IR: cm ' | MMR (CDC13) δ-érték·. |
-OMe | -OMe | -OMe | olajos | (tisztán) 3380, 2925, 1590, 1485, 1455, 1410, 1290, 1090, 970, 795 | 1,73 (1H, bs), 3,86 (9H, s), 4,30 (2H, d, J = 5 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,64 (d, J = 9 Hz), Ί 2H 6,83 (d,J= 16 Hz), / 7,15(1H, d,J = 9Hz) |
-H | -°o | -OMe | olajos | (tisztán) 3350,1510, 1490, 1270, 1220, 1130, 1020, 970, 750 | 1,93(1H, bs), 3,78 (3H,s), 4,19 (2H, d, J = 5 Hz), 6,O7(1H, dt, J= 16 Hz, J = 5 Hz), 6,49 (lH,d, J= 16 Hz), 6,70-7,60 (8H, m) |
-H | -conh2 | -OMe | 139*1 ί 142 | (KBr) 3300, 1645, 1610, 1590, 1430, 1250, 970 | (CDC13-CD3OD) 2,84 (3H, bs). 3,98 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 5 Hz), 6.27 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5Hz), 6,64 (1H, d, J = 16 HZ), 6,96 (1H, d, J = 9Hz), 7,51 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2Hz), 8,18 (1H, d, J = 2 Hz) |
-H | -F | -F | olajos | (tisztán) 3320, 1595, 1505, 1290, 1270,965 | 1,53 (lH,s), 4,31 (2H,d,J = 5 Hz), 6,22 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,48 (3H, m) |
-H | -H | 154*2 ί 158 | (KBr) 3280, 1480, 1400, 1080, 1000,970, 760 | (d6-DMSO) 4,17 (2H,d, J=4Hz), 4,70 (1H, bs), 6,37 (1H, dt, J= 16 Hz, J = 4 Hz), 6,68 (1H, d,J= 16 Hz), 7,25-7,73 (9H, m) |
1 Kloroform/metanolból átkristályosítva 2 Etil-acetátból átkristályosítva
HU 211 567 A9
8. táblázat
R4 | R5 | Olvadáspont (‘C) | IR: cm-' | NMR (CDClj) δ-érték: |
-~G | -OMe | olajos | (tisztán) 3300, 1500, 1420, 1270, 1230, 1120, 1020 | 2,76 (1H, s), 3,78 (3H, s), 4,26 (2H, d, J = 4 Hz), 6,14 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,56 (IH, d, J = 16 Hz), 6,707,40 (5H, m), 8,08-8,44 (2H, m) |
-H | -SMe | 92*3 i 93 | (KBr) 3250, 1585, 1485, 1395, 1080, 1015, 995, 960, 840, 785 | 1,76 (1H, s), 2,46 (3H, s), 4,28 (2H, d, J = 5 Hz), 6,24 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,60 (IH, d, J = 16 Hz), 7,047,44 (4H, m) |
-H 1) | -SOMe | - | (KBr) 3320, 1400, 1085, 1025, 1010, 965. 850 | 2,71 (3H, s), 2,93 (IH, vbs), 4,32 (2H, d, J = 4 Hz), 6,36 (IH, dt, J = 16 Hz, J =4 Hz), 6,69 (IH, d, J= 16 Hz), 7,32-7,68 (4H, m) |
-H 2) | -SO2Me | 123*2 ί 125 | (KBr) 3510, 3330, 1285, 1145, 1080, 965, 765 | l,97(lH,bs), 3,04 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 4 Hz), 6,42 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz), 6,75 (IH, d, J = 16 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz) |
-H 3) | -CH2OSi | - | (KBr) 3350, 2925, 2850, 1460, 1250, 1080, 970, 840, 780 | 0,09 (6H,s), 0,94 (9H,s), 2,34 (IH, s), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 4,70 (2H, s), 6.23 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 4 Hz) 6,60 (IH,d, J = 16 Hz), 7,28 (4H, bs) |
-H 4) | -OSi^^~ | olajos | (tisztán) 3300, 2930, 2850, 1600, 1505, 1260, 970,915, 840, 800, 785 | 0,19 (6H,s), 0,98 (9H, s), 1.57 (IH, bs), 4,27 (2H, d, J = 5 Hz), 6,17 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6.58 (lH,d, J516Hz), 6,77 (2H, d, J =9 Hz), 7,25 (2H,d,J = 9Hz) |
Megjegyzések:
*2 etil-acetátból átkristályosítva *3 benzolból átkristályosítva
1) kiindulási anyagként az etil-(E)-3-(4-melil-szulfinil-fenil)-akrilátot használjuk [IR (KBr) cnr1: 1710, 1635, 1310, 1270, 1175, 1085, 1045, 8251: amit úgy állítunk elő, hogy etil-(E)-3-(4-metit-tio-fenil)-akrilátot egy ekvivalens mela-klár-perbenzoesavval reagáltatunk:
2) kiindulási anyagként etil-(E)-3-(4-metil-szulfonil-fenil)-akrilátot használunk, amelynek olvadáspontja 92-94 C és amit úgy állítunk elő, hogy elil-(E)-3-(4-metil-tio-fenil)-akrilátot két ekvivalens meta-klór-perbenzoesav\ al reagáltatunk:
3) , 4) kiindulási anyagként szilil-vegyiilelet használunk, amit úgy kapunk, hogy megfelelő hidroxi-vegyüleiel trietil-amin jelenteiében lerc-butildimetil-szilil-kioriddal reagáltatunk.
HU 211 567 A9
9. táblázat
R | Olvadáspont (’C) | IR: cm'1 |
F -ö | olajos | (tisztán) 3350,2850, 1570, 1440,1260, 1140, 970,780 |
NO2 1) | olajos | (tisztán) 3350, 1615, 1520, 1350,1270,990, 965 |
NO2 | 58-59 (AcOEt- n-hexán) | (KBr) 3250, 1620, 1525, 1340,1260,960 |
O-i-Pr | olajos | (tisztán) 3350,2960,1600, 1250,1110,970, 780 |
NO2 | olajos | (tisztán) 3375,1525,1350, 1270, 1105 |
no2 C^ci 2) | 95-96 (1PE) | (KBr) 3200,1520, 1360, 1090,960, 840 |
O-t-Bu & | olajos | (tisztán) 3400, 2970, 1590, 1480, 1360, 1150, 970 |
NMe. | olajos | (tisztán) 3310, 2840, 1590, 1490,1350, 995, 965,770 |
jpö | - | (KBr) 3300,1430,950, 750,730 |
^-0 W | olajos | (tisztán) 3350, 1575, 1495, 1305, 1285, 1255, 1065,965, 885 |
R | Olvadáspont (°C) | IR: cm 1 |
N N | 63-65 | (KBr) 3250, 1000, 970, 880, 750 |
S0oNMeo | olajos | (tisztán) 3440, 1460, 1330, 1160,960, 755 |
ÍJ | olajos | (tisztán) 3325, 1420, 1125, 970, 740 |
b 0 o | 61-62 (IPE) | (KBr) 3330, 1465, 1445, 1280,1255, 1075, 970,760,715 |
olajos | (tisztán) 3330, 1445, 1250, 1065,970,935, 760, 725 | |
Q-j Xl/xMe | olajos | (tisztán) 3350, 2850, 1420, 1180,1090, 1010, 970, 790 |
^-Me | olajos | (tisztán) 3300,1590, 1370, 1090,970,810 |
99-100 (AcOEt) | (KBr), 3375,970,690 | |
w | olajos | (tisztán) 3350,2850, 1420, 970, 760, 740 |
OMe | olajos | (tisztán) 3400, 2920, 2830, 1580,1450, 1250, 1080,810 |
°2N~~^~^ | olajos | (listán) 3350,1510, 1350, 1090, 970, 820 |
_s | olajos | (tisztán) 3350, 2850, 1450, 1410, 1090,970, 760 |
HU 211 567 A9
R | Olvadáspont (’C) | ÍR: cm 1 |
olajos | (tisztán) 3325, 1380, 1080, 965,785,735, 695 | |
-00- OMe | 72-74 (AcOEt- n-hexán) | (KBr) 3290,1580, 1260, 1090, 960, 770 |
Uo2 | 106-108 benzol | (KBr) 3520,1500, 1320, 1110,790 |
64-66 (IPE) | (KBr) 3250,2820, 1460, 1120, 1080,1030, 1010,970,770 | |
0 | 97-98 (IPE) | (KBr) 3300,1410, 1330, 1085,970 |
Cl Cl | 57-58 (n-hexán) | (KBr) 3200, 1440, 1400, 1180, 1080,960, 760 |
n S N 'n* | 63-65 | (KBr) 3430,1380,1270, 1100,960,770 |
NO- OMe | 84-86 | (KBr) 3225,1520, 1370, 1090 |
olajos | (tisztán) 3300,1590, 1490, 1090,970,800 | |
zN°2 •0 OMe | 89-91 (AcOEt- IPE) | (KBr) 3200,2820, 1570, 1490,1350, 1250, 1070 |
0 V Me | 108-109 (AcOEt- IPE) | (KBr) 3250, 1330, 1180, 1110, 960,810,760 |
0 N N XSZ | 72-73 (IPE) | (tisztán) 3300,1525,1080, 905, 755 |
R | Olvadáspont (°C) | IR: cm 1 |
osiíí 3) | olajos | (tisztán) 3300, 2925, 2850, 1590, 1480, 1280, 850,780 |
-/ÖV-n \—(Oj-Tri 4 ) N Me | - | (KBr) 3200, 1450, 1340, 1290, 1090,970, 750, 700 |
NHTri -ó 6) | olajos | (tisztán) 3400, 3050, 1600, 1480, 1320,970 |
CHO 0 7) | 67-60 dietil-éter | (KBr) 3180,1685, 1005, 975,790 |
V 0 8) | olajos | (tisztán) 3350, 2850, 1600, 1580,1500, 1340, 1070,970,730 |
o 3 0 | 114-115 (IPE) | (KBr) 3350. 1660. 1600, 1460,1300, 1110, 970, 770 |
N (£0 N T- 5) | 164-166 (AcOEt) | (KBr) 3250, 1600, 1480, 1440, 1150,960, 750, 700 |
0° | 50-51 (IPE) | (KBr) 3350, 1470, 1010, 970, 755,695 |
Cl _0~^—i-pr | olajos | (tisztán) 3310,2950,965 |
NO | olajos | (tisztán) 3325, 2960, 1520, 1355, 970 |
COOMe 0 | olajos | (tisztán) 3400, 1720, 1430, 1290,1200, 1100, 960, 750 |
0Trl 9) | 222-223 (EtOH) | (KBr) 3230, 1485, 1440, 1240, 1020, 970, 745, 695 |
/=N ° l -<T | - | (KBr) 3300,1550, 1080, 960, 730 |
HU 211 567 A9
Megjegyzések:
1) kiindulási anyagként olajos alakban 4-allil-oxi-3nitro-benzaldehidet használunk, amit úgy állítunk elő, hogy 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidet káliumkarbonát jelenlétében allil-bromiddal reagáltatunk;
2) kiindulási anyagként olajos alakban 4-izopropiloxi-3-nitro-benzaldehidet használunk, amit úgy állítunk elő, hogy 4-hidroxi-3-nitro-benzaldehidet trietil-amin jelenlétében izopropil-bromiddal reagáltatunk;
3) kiindulási anyagként szilil-vegyületet használunk, amit úgy állítunk elő, hogy a megfelelő hidroxi-vegyületet trietil-amin jelenlétében terc-butil-dimetilszilil-kloriddal reagáltatjuk;
4) , 5), 9) mivel bizonytalan, hogy a gyűrűben melyik nitrogénatom kapcsolódik a trifenil-metil-csoporthoz, a táblázat a mérvadó;
4), 5), 6), 9) nyersanyagként trietil-vegyületet használunk, amit úgy állítunk elő, hogy egy iminocsoportot vagy aminocsoportot trietil-amin jelenlétében tritil-kloriddal reagáltatunk;
7) etil-(E)-3-(3-ciano-fenil)-akrilátot használunk nyersanyagként;
8) nyersanyagként etil-(E)-3-[3-(l-pirrolil)-fenil]-akrilátot használunk, amelynek olvadáspontja 6162 ’C, és amit úgy állítunk elő, hogy etil-(E)-3-(3amino-fenil)-akrilátot 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk.
20. referencia példa
3,28 g metil-3-formil-benzoátot, 4,16 g malonsavat és 260 mg piperidint 7,9 ml piridinben feloldunk. Az oldatot 2 órán át 80 ’C-85 ’C-on, majd 2,5 órán át 110-115 'C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml jeges vízhez adjuk és a keverék pH-értékét hígított sósavval 2,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. Színtelen kristályok alakjában 3,70 g (E)-3-(3-metoxi-karbonil-fenil>akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180-183 ’C.
IR spektrum (KBr) cm1: 1725, 1420, 1290,1240, 760.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: (E)-3-(l-metil-6-indolil)-akrilsav.
Olvadáspontja 173-178 ’C (acetonitril).
IR spektrum (KBr) cm-1: 2800, 2500, 1670, 1600,
1310, 980, 800, 710; (E>3-[3-(l,3,4-oxadiazol-2il)-fenil]-akrilsav.
Olvadáspontja 220 ‘C (bomlás közben) (IPE).
IR spektrum (KBr) cm’1: 2925, 1710, 1640, 1300,
1210,970; (E)-3-(l-metil-7-indolil)-akrilsav.
Olvadáspontja 219-220 ’C (bomlás közben) (acetonitril-víz).
IR spektrum (KBr) cm-': 1660, 1605, 1525,795,735.
27. referencia példa
2,59 g etil-(E)-3-[3-(2-oxo-l-pirrolidiniI)-fenil]-akrilátot 30 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 520 mg nátrium-hidroxidot adunk és a keveréket egy órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vizet és 20 ml dietil-étert adunk. A vizes fázist elkülönítjük és pH-értékét hígított sósavval 2,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így színtelen kristályok alakjában 1,62 g (E)-3-[3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-fenil]-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 177-178 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 2900, 2580, 1680, 1620,
1380, 1290, 980, 785.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: (E) 3-(benzotriazol-5-il)-akrilsav.
Olvadáspontja 240 ’C felett.
IR spektrum (KBr) cm-’: 2800, 1660, 1600, 1310,
1290, 1000, 970, 810; (E)-3-(benzotriazoI-4-il)-akrilsav.
Olvadáspontja 267-270 C (víz).
IR spektrum (KBr) cm-1: 3400, 3000, 1680, 1285,
1270, 760.
22. referencia példa (E)-3-(imidazol-4-il)-akrilsavat Ν,Ν-dimetil-formamidban klór-trifenil-metánnal reagáltatunk, így (E)3-(N-trifenil-metil-imidazol-4-iI)-akrilsavat kapunk.
Olvadáspontja bomlás közben 219-220 ’C (etanol). IR spektrum (KBr) cm-1: 3480, 1680, 1635, 1300,
1270, 1180, 745, 690.
23. referencia példa (E)-3-(3-karbamoil-fenil)-allil-alkoholt állítunk elő (E)-3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-allil-alkoholból a 7. (2) és (3) referencia példa szerinti módon.
IR spektrum (KBr) cm-1: 3340, 3150, 1660, 1625,
1400,970.
7. példa (1) 2,11 g 5-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint 10 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz vizes hűtés közben 3,57 g szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kristályos alakban kapjuk az 5-klór-10,l l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-hidrokloridot. A kristályokat 10 ml metilén-dikloridban szuszpendáljuk.
(2) Az (1) pont szerint előállított szuszpenziót jeges hűtés közben 2,02 g l-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin és 2,22 g trietil-amin keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percig a fenti hőmérsékleten és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel mossuk, és 25 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-értékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és metilén-dikloriddal mossuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens benzol/etil-acetát 19 : 1 arányú keveréke. így 1,98 g 5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin-1-il10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] pi ridint kapunk. Ezt a terméket 70%-os etanolból átkristályo19
HU 211 567 A9 sítva 1,68 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130-131 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-': 2930, 2780, 1440, 1133, 995,
965, 745.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,36 (8H, széles s), 2,64-3,35 (4H, m),'3,07 (4H, d, J = 5 Hz), 3,654,53 (3H, m), 3,92 (3H, s), 6,14 (IH, dt, J= 16 Hz, J = 5Hz), 6,51 (IH, d, J= 16 Hz), 6,80-7,48 (11H,
m), 8,38 (IH, de, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
(3) 1,58 g 5-[4-((E)-fenil-allil)-piperazin-l-il]10.11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] pirid i nt 24 ml izopropil-alkoholban feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 8 ml 2 n dioxános sósavoldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, így 1,90 g 5-[4-[(E)-3-fenil-allil]piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 174—176 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 2370, 1610, 1440, 1110,770, 750.
2. példa
1,94 g (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil-alkoholt és
3,98 g szén-tetrabromidot 20 ml benzolban feloldunk, és az oldathoz 3,67 g trifenil-foszfint adunk jeges hűtéssel nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, így az (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil-bromid benzolos oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben
1.11 g trietil-amint és 12 ml benzolban oldott 3,15 g
5-(piperazin-1 -i 1)-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 30 ml vizet adunk, és az így kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A keverék pHértékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal 8,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2 : 1 arányú keveréke. így 2,52 g 5-[4-[(E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil]-piperazin-l-il]10.11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket etil-acetát/n-hexán keverékoldószerből átkristályosítjuk, így 2,13 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 135-136 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-': 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020,995,965, 765.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,38 (8H, széles s),
2,62-3,37 (4H, m),'3,O9 (4H, d, J = 6 Hz), 3,624,56 (9H, m), 3,85 (9H, s), 3,94 (9H, s), 6,05 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,46 (IH, d, J = 16 Hz), 6,78-7,57 (9H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
3. példa (1) 2,09 g (E)-(4-metoxi-3-nitro-feni)l-allil-alkoholt 21 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 1,79 g szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kristályos alakban kapjuk az (E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil-kloridot. A kristályokat 10 ml metilén-dikloridban feloldjuk.
(2) 2.02 g trietil-amint és 3,47 g 5-(piperazin-l-il)10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridindihidrátot 30 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben az (1) pont szerint előállított oldatot csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 30: 1 arányú keveréke. Egy 4,09 g 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3nitro-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
Olvadáspontja 159-161 ’C (IPA).
IR spektrum (KBr) cm-1: 2930, 2800, 1520, 1440,
1355, 1270, 1140, 1000,970,760.
NMR spektrum (CDCI3) δ-érték: 2,38 (8H, széles s),
2,62-3,33 (4H, m), 3,11 (4H, d, J = 5 Hz), 3,654,53 (6H, m), 3,93 (6H, s), 6,11 (IH, dt, J= 16 Hz,
J = 5 Hz), 6,47 (IH, d, J = 16 Hz), 6,87-7,53 (8H, m), 7,80 (IH, d, J = 2 Hz), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
4. példa
1,96 g (E)-3-(4-metil-szulfinil-fenil)-allil-alkoholt 40 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 1,34 g 4-N,N-(dimetil-amino)-piridint és 2,19 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,32 g trietil-amint és 3,15 g 5-(piperazin-l-il)10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridindihidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 35 : 1 arányú keveréke. így 2,31 g 5-[4-[(E)-3-(4-meti l-szulfinil-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,11-dihidro5H-benzo[4,5]cikIohepta[l,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket izopropil-alkoholból átkristályosítva 1,85 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 166-168 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1435, 1135,
1080, 1045, 995,965,775.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,37 (8H, széles s),
2,60-3,42 (7H, m),'2,67 (7H, s), 3,81 (7H, d, J =
Hz). 3,56-4,56 (3H, m), 3,33 (3H, s), 6,26 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,57 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7.70 (10H, m), 6,39 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
HU 211 567 A9
5. példa
870 mg (E)-3-[4-(terc-butil-dimetii-szilil-oxi-metil)fenil]-allil-alkoholt és 1,31 g tetrabróm-metánt 9 ml tetrahidrofuránban feloldunk, jeges hűtés közben és nitrogén atmoszférában, és az oldathoz 1,13 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így az (E) 3-[4-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil)-fenil]-allil-bromidot tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 10 ml metilén-dikloridban oldott 430 g trietil-amint és 950 g 5-(piperazin1 -il)-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridin-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és 20 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-értékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét nátrium-karbonáttal 9,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2 : 1 arányú keveréke. így 390 g 5-[4-[(E)-3(4-hidroxi-metil-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk mint színtelen, szilárd terméket.
IR spektrum (KBr) cm-1: 3400, 2800, 1440, 1140,
1000,760.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,36 (8H, széles s),
2,50-3,50 (5H, m), 3,08 (5H, d, J = 5 Hz), 3,554,50 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,13 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (IH, d, J = 16 Hz), 6,76-7,64 (10H, m), 8,36 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Az alábbi vegyületet is hasonló módon állítjuk elő: 5-[4[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
Olvadáspontja 202-205 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-': 3330, 2990, 2920, 2780,
1595,1500, 1435, 1265, 1125, 985, 815,775.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,41 (8H, széles s),
2,62-3,40 (4H, m), 3,10 (4H, d, J = 6 Hz), 3,454,55 (3H, m), 3,96 (3H, s), 5,94 (IH, dt, J = 16 Hz,
J = 6 Hz), 6,36 (IH, d, J = 6 Hz), 6,40-7,65 (11H, m), 8,39 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
6. példa (1) 7,83 g (E)-3-(3-trifenil-metil-amino-fenil)-allilalkoholt és 14,59 g tetrabróm-metánt 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk jeges hűtés közben, és az oldathoz 11,54 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, így az (E)-(3-trifenilmetil-amino-fenil)-allil-bromid tetrahidrofurános oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz 4,45 g trietil-amint és 6,47 g 3-nitro-5-(piperazin-l-il)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént adunk jeges hűtés közben. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 3 : 1 arányú keveréke. így halványsárga olajos termék alakjában 7,8 g 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(3-trifenil-metilamino-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5Hdibenzo[a,d]cikloheptént kapunk.
IR spektrum (tisztán) cm-1: 3000, 2800, 1590, 1510,
1340, 1210.
(2) 7,0 g 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(3-trifenil-metil-amino-feni l>all il] -piperazin-1 -il]-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént 20 ml ecetsav és 20 ml metanol keverékében feloldunk. Az oldatot 2 órán át 40 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/etanol 50: 1 arányú keveréke. így halványsárga szilárd termék alakjában 3,77 g 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(3amino-fenil)-allil)-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptént kapunk.
IR spektrum (KBr) cm-': 3350, 2800, 1510, 1340.
7. példa (1) 1,01 g (E)-3-(l-metil-6-indolil)-akrilsavat 20 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 560 mg trietil-amint adunk. Ezután a keverékhez (30-20) ’C-on 570 mg etil-klőr-karbonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 1,73 g 5-(piperazin-l-il)-10,ll-dihidro-5Hbenzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-dihidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 5 : 1 arányú keveréke. így 1,73 g 5-[4-[(E)-3(1 -metil-6-indolil)-akriloil)-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint kapunk.
IR spektrum (KBr) cm-': 1635, 1590, 1430, 1200,980,
800, 760.
(2) 1,73 g (1) pont szerint előállított vegyületet 7,3 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 2,24 g 70%-os toluolos bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-hidrid-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd 15 ml vizet csepegtetünk hozzá. A reakciókeverék pH-értékét hígított sósavval 1,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 20 ml etil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét kálium-karbonáttal 9-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 5 : 1 arányú keveréke, így 1,17 g 5-[4-[(E)-3-(N-metil-6-indoIil)-allil]-pipera21
HU 211 567 A9 zin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridint kapunk.
Olvadáspontja 168-170 °C (acetonitrilből).
IR spektrum (KBr) cm1: 2940, 2800, 1440, 1340.
1315, 1140, 1000, 970, 770.
8. példa
Az 1., 2., 3., 4., 5., 6. vagy 7. példákban leírtak hoz hasonló módon állítjuk elő a 10., 11., 12., 13. 14., 15. és 16. táblázatokban feltüntetett vegyülete két is.
10. táblázat
/A\ | X1 | Olvadáspont CC) | IR: cm 1 | NMR (CDC13) δ-érték: |
/ CH = CH-CH = N \ | -H | 121*2 ί 122 | (KBr) 2930, 2785, 1440, 1135, 995, 965, 745 | 2,39 (8H, bs), 2,52-3,00 (2H, m), 3,10 (2H,d, J = 5Hz), 3,58-4,32 (2H, m),4,41 (IH, s), 6,18 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,52 (IH, d, J = 16 Hz), 6,90-7,47 (UH, m), 8,28 (IH, dd, J = 5 Hz), J = 2 Hz) |
/CH = CH-CH \ | -H | 129*4 ί 130 | (KBr) 2930, 2780, 1440, 1140, 1130, 1000, 970, 750 | 2,37 (8H, bs), 2,63-3,15 (4H, m), 3,10 (4H,d, J = 6Hz) 3,52-4,36 (3H, m), 3,92 (3H, s), 6,16 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,53 (lH,d, J= 16 Hz), 7,01-7,38 (10H, m), 8,24-8,32 (2H, m) |
/ CH = CH-CH \ | -H | olajos | (tisztán) 2920, 2800, 1445, 1245, 1140, 1000, 970, 765 | 2,20-4,68 (15H, m), 2,40 (15H, bs), 3,12 (15H, d, J = 5 Hz), 4,04 (15H, s), 6,17 (IH, dt, J = 16 HZ, J = 5 Hz), 6,54 (lH,d, J= 16 Hz), 6,84-7,68(1 OH, m), 8,33 (lH,d, J = 5 Hz), 8,38 (IH, s) |
/ CH = CH-CH\ | -Me | - | (KBr) 2910, 2780, 1440, 1135, 995, 965, 740 | 2,25 (3H, s), 2,45 (8H, bs), 2,70-3,31 (4H, m), 3,19 (4H, d, J = 6 Hz), 3,604,42 (3H, m), 3,92 (3H, s), 6,20 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,56 (IH, d, J = 16 Hz), 6,86-7,52 (10H, m), 8,39 (IH, dd, J = 5 Hz, 7 = 2 Hz) |
/ CH = CH-CH\ | -OMe | - | (KBr) 2920, 2780, 1500, 1445, 1260, 1140, 1000, 965, 745 | 2,47 (8H, bs), 2,82-3,45 (4H, m), 3,20 (4H, d, J = 6 Hz), 3,56-4,40 (6H, m), 3,74 (6H, s), 3,91 (6H, s), 5,96-7,52 (12H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
HU 211 567 A9
/A\ | X' | Olvadáspont (’C) | IR: cm 1 | NMR (CDCIj) δ-érték: |
/ CH = CH-CH = N \ | -no2 | - | (KBr) 2800, 1510, 1440, 1340, 1140,1000, 750 | 2,40 (8H, bs), 2,64-3,44 (4H, m), 3,12 (4H,d, J = 5 Hz), 3,52^1,80 (3H, m), 4,08 (3H, s), 6,17 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,54 (lH,d, J= 16 Hz), 6.80- 7,68 (8H, m), 7.80- 8,20 (2H, m), 8,44 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
/ CH = CH-CH = N \ | -Cl | olajos | (tisztán) 2930, 2800, 1440, 1135, 995,965, 755 | 2,38 (8H, bs), 2,60-3,35 (4H, m), 3,11 (4H, d, J = 6 Hz), 3,54-4,53 (3H, m), 3,88 (3H,s), 6,17 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,53 (IH, d, J = 16 Hz), 6,86-7,56(1 OH, m), 8,42 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
’2 Átkristályosítva etil-acetátból ’4 Átkristályosítva diizopropil-éterból
11. táblázat
/A\ | B | X1 | Olvadáspont CC) | IR (KBr): cm1 |
/N = CH-CH=CH\ | c | -OSi]=^- | - | 2900, 1600, 1490, 1440, 1260,960,860, 780 |
/N = CH-CH=CH\ | c | -NHAc | 199-202 (AcOEt) | 3280, 2790, 1660, 1590, 1535, 1495,1440, 1135,1000, 965, 745 |
/N = CH-CH = CH\ | r | -H | 126-132 | 2920, 2780, 1440, 1140, 1000, 750 |
/N = CH-CH=CH\ | r | -H | 127-129 (AcOEt) | 2930, 2800, 1480, 1445, 1220, 1140, 1000,760 |
/A\ | B | X1 | Olvadásponi CC) | IR (KBr): cm 1 | |
/N = CH_CH=CH\ | ( | -H | 143-144 (CH3CN) | 2790, 1440, 1140, 1000, 960, 810, 740 | |
/N = CH-CH=CH\ | ο | -Cl | 146-150 (AcOEt) | 2940, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 840, 800, 745 | |
/ N = CH-CH = CH \ | (N o z 1 | 124-128 | 2800, 1510, 1440, 1340, 1140 | ||
no2 1 /CH = CH-C=CH\ | r s=. | -H | - | 2920, 2790, 1510, 1340, 1140 | |
no2 1 /CH = CH-C=CH\ | -H | 184-186 (AcOEt) | 2930, 2800, 1510, 1340, 1250,1240, 1000, 1740 | ||
no2 1 / CH = CH-CH = CH\ | c | -H | 132-133 (AcOEt- n-hexán) | 2790, 1520, 1340, 1130, 995, 960, 740 |
/2. táblázat
R1 | R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (’C) | IR: cm 1 | NMR (CDC13) δ-érték: |
-H | -OMe | -H | -H | 173*5 X 174 | (KBr) 2920, 2800, 1480, 1440, 1240, 1140, 1000, 750 | 2.39 (8H, bs), 2,58-3,34 (4H, m), 3,12 (4H, d, J = 6 Hz), 3,64—4,64 (6H, m), 3,80 (6H, s), 3,94 (6H,s), 6,20 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,62-7,74 (11H, m), 6,83 (UH, d, J = 16 Hz), 8.40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -OMe | -H | I47*6 ί 151 | (KBr) 2930, 2790, 1590, 1485, 1445, 1320, 1255. 1160, 995, 970, 785 | 2,38(8H,bs), 2.60- 3,38 (4H, m), 3,11 (4H, d, J = 5 Hz), 3,52-4,60 (6H, m), 3,78 (6H, s), 3,94 (6H,s), 6,15 (IH, dt, J =6 HZ, J = 5 Hz), 6,52 (IH, d, J = 16 Hz), 6.60- 7,64(1 OH ,m), 8,40 (IH, dd, J = 5 HZ, J = 2 Hz) |
HU 211 567 A9
Rl | R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (”C) | ÍR: cm 1 | NMR (CDC13) δ-érték: |
-H | -H | -H | -OMe | 127*7 í 128 | (KBr) 2940, 2800, 1600, 1510, 1440, 1260, 1140,1000, 970,960 | 2.38 (8H, bs), 2.62- 3,42 (4H, m), 3,08 (4H, d, J = 6 Hz), 3.62- 4,62 (6H, m), 3,77 (6H, s), 3,93 (6H, s), 6,03 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,46 (1H, d, J= 16 Hz), 6,74-7,74(1 OH, m), 8.39 (1H, dd, J = 5 HZ, J = 2 Hz) |
-H | -H | -H | -no2 | - | (KBr) 2920, 2800, 1590,1510, 1440, 1340, 1140, 1000, 860 | 2.40 (8H, bs), 2,60-3,50 (4H, m), 3,17 (4H,d, J = 5 Hz), 3,50-4,98 (3H, m), 3,96 (3H, s), 6,32 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-8,28 (1 OH, m), 8.40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -o-O | -OMe | - | (KBr) 2920, 2790, 1480, 1440, 1260,1220, 1120, 1000, 750 | 2,36 (8H, bs), 2.60- 3,40 (4H, m), 3,05 (4H, d, J = 6 Hz), 3.60- 4,55 (6H, m), 3,80 (6H, s), 3,93 (6H, s), 5,99 (1H, dt, J = 16 HZ, J = 6 Hz), 6.38 (lH,d, J= 16 Hz), 6,72-7,64 (14H, m), 8.39 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -OMe | -OMe | -OMe | 146*2 l 148 | (KBr) 2930, 2800, 1440, 1290, 1095,995, 765 | 2.39 (8H, bs), 2,65-3,37 (4H, m), 3,12 (4H,d, J = 6 Hz), 3,64-4,56 (12H, m), 3.82 (12H, s), 3.83 (12H, s), 3,85 (12H, s), 3,94 (12H, s), 6,11 (1H, dt, J = 16 Hz, J =6Hz), 6,50-7,56 (9H, m), 8.40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | 0^3 \ / | 118*8 ί 119 | (KBr) 2930, 2790, 1440, 1255, 1140,1000, 965, 780, 760 | 2,37 (8H, bs), 2.62- 3,36 (4H, m), 3,07 (4H, d, J = 6 Hz), 3.62- 4,56 (3H, m), 3,93 (3H, s), 5,90 (2H, s), 6,01 (1H, dt, J= 16 Hz, J = 6 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16 Hz), 6.63- 7,56 (9H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) | |
-Me | -H | -H | -H | - | (KBr) 2800, 1440, 1135, 1000, 740, 695 | 1,86(3H, d, J= 1 Hz), 2,34 (8H, bs), 2.60- 3,56 (4H, m), 2,94 (4H, bs), 3.60- 4,60 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,37 (1H, bs), 6,70-7,60 (11H, m), 8,39 (1H, dd, J = 5 HZ, J = 2 Hz) |
HU 211 567 A9
R1 | R·3 | R4 | R5 | Olvadáspont (°C) | ÍR: cm 1 | NMR (CDCI,) δ-érték: |
-Br | -H | -H | -H | - | (KBr) 2925, 2800, 1445, 1140, 1000, 760, 690 | 2.40 (8H, bs), 2.66- 3,33 (4H, m), 3,32 (4H, d, J = 1 Hz), 3.66- 4,53 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,87-7,66 (12H,m), 8.40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -H | -SMe | 153*6 i 154 | (KBr) 2920, 2790, 1490, 1440, 1140, 1000, 970, 785, 765 | 2,37 (UH, bs), 2,44 (11H, s), 2,62-3,40 (4H, m), 3,09 (4H, d, J = 5 Hz), 3,52-4,56 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,12 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (1H, d,J= 16 Hz), 6,74-7,58(1 OH, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -H | -SO2Me | 157*6 l 159 | (KBr) 2930, 2790, 1435, 1305, 1145, 1085, 995, 960, 765 | 2.39 (8H, bs), 2,70-3,38 (7H, m), 3,01 (7H,s), 3,14 (7H, d, J = 5 Hz), 3,58-4,56 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,31 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80-7,64 (8H, m), 7,48 (8H,d, J = 8Hz), 7,86 (2H, d, J = 8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -H | -ch=ch2 | 136’5 i 137 | (KBr) 2925, 2780, 1440, 1320, 1140, 1000, 970,910, 850, 760 | 2,38 (8H, bs), 2.60- 3,40 (4H, m), 3,10 (4H,d, J = 5 Hz), 3.60- 4,60 (3H, m), 3,93 (3H,s), 5,19 (1H,dd, J = 11 Hz,J= 1 Hz), 5,67(lH,dd, J= 18 Hz, J= 1 Hz), 6,16 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 18 Hz, J = 11 Hz), 6,80-7,60(1 OH, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
'2 Átkristályosítva etil-acetátból ’5 Átkristályosítva izopropil-alkoholból 6 Átkristályosítva etanolból 7 Átkristályosítva aceton/diizopropil-éterből 8 Átkristályosítva dietil-éterból
HU 211 567 A9
13. táblázat
O1
R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (’C) | ÍR: cm 1 | NMR (CDCI3) δ-érték: |
-Cl | -H | -H | 128*6 ί 130 | (KBr) 2930, 2780, 1560, 1440, 1315, 1260, 1140, 1000, 965, 765, 755 | 2.39 (8H, bs), 2,70-3,38 (4H, m), 3,15 (4H, d, J = 6 Hz), 3,56-4,56 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,18 (IH, dt, J= 16 Hz, J = 6 Hz), 6,64-7,64 (llH,m), 8.39 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -Cl | -H | olajos | (tisztán) 2920, 2790, 1585,1560, 1440, 1140, 1000,965, 760 | 2,42 (8H, bs), 2,64-3,48 (4H, m), 3,15 (4H, d, J = 5 Hz), 3,52-4,64 (3H, m), 3,96 (3H, s), 6,18 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,50 (IH, d, J = 16 Hz), 6,84-7,60(1 OH, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -Cl | olajos | (tisztán) 2925, 2800, 1485, 1420, 1140, 1090, 1000,970, 756 | 2,45 (8H, bs), 2,66-3,48 (4H, m), 3,17 (4, d, J = 5Hz), 3,50-4,44 (3H, m), 3,97 (3H, s), 6,16 (IH,dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,52 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,64 (10H, m), 8,41 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-Cl | -H | -Cl | olajos | (tisztán) 2925, 2790, 1460, 1440, 1140, 1105, 995,965, 785, 760 | 2.39 (8H, bs), 2.62- 3,38 (4H, m), 3,13 (4H, d, J = 6 Hz), 3.62- 4,56 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,17 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,82 (lH,d, J= 16 Hz), 6,84-7,56 (9H, m), 8.40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -Cl | -Cl | 126*5 í 127 | (tisztán) 2920, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 715 | 2,38 (8H, bs), 2.60- 3,40 (4H, m), 3,10 (4H,d, J = 5 Hz), 3.60- 4,56 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,14 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (lH,d, J= 16 Hz), 6,76-7,64 (9H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -F | -F | olajos | (tisztán) 2930, 2800, 1510, 1445, 1290, 1140, 1000, 970, 765 | 2,20-2,64 (8H, bs), 2.70- 3,48 (4H, m), 3,14 (4H,d, J = 5 Hz), 3,52-4,76 (3H, m), 3,96 (3H, s), 6,11 (IH, dt, J= 16 Hz, J = 5 Hz), 6,48(lH,d,J = 16 Hz), 6.70- 7,64 (9H, m), 8,41 (IH, dd, J = 5 HZ, J = 2 Hz) |
R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (°C) | IR: cm ' | NMR (CDCI,) δ-érték: |
-H | -CF, | -H | olajos | (tisztán) 2920. 2780. 1440, 1325, 1160, 1125, 995, 965, 755 | 2,41 (8H, bs), 2,64-3,38 (4H, m), 3,14 (4H,d, J = 5 Hz), 3,63-4,54 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,25 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 16 Hz), 6,84-7,64 (10H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -CN | -H | - | (KBr) 2920, 2750, 2225, 1440, 1135,995, 960, 760 | 2,38 (8H, bs), 2,63-3,36 (4H, m), 3.12 (4H, d, J = 5 Hz), 3,61-4,54 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,22 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,53 (lH,d, J= 16 Hz), 6,85-7,64(1 OH, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-Me | -H | -H | 150*2 ί 151 | (KBr) 2930, 2780, 1480, 1440, 1135, 1000, 965, 740 | 2,30 (11H, s), 2.39 (11H, bs), 2,65-3,34 (4H, m), 3,13 (4H,d, J = 6 Hz), 3,66^,55 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,06 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,70 (lH,d, J = 16 Hz), 6.86-7,56 (10H, m), 8.40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -Me | -H | 112‘2 t 114 | (KBr) 2930, 2790, 1440, 1145, 1130, 995, 970, 780, 770 | 2,30 (UH, s), 2,37 (11H, bs), 2,63-3,36 (4H, m), 3,09 (4H, d, J = 5 Hz), 3,62-4,55 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,15 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,50 (1H, d,J= 16 Hz), 6,83-7,56 (10H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -Me | 127*2 ί 129 | (KBr) 2930, 2790, 1440, 1135, 995, 965, 780, 760 | 2,30 (11H, s), 2,37 (11H, bs), 2.61- 3,37 (4H, m), 3,09 (4H, d, J = 5 Hz), 3.62- 4,57 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,12 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83-7,55 (10H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | i-Pr | 129*8 l 130 | (KBr) 2945, 2800, 1445, 1140, 995, 965, 765 | 1,22 (6H,d, J = 7 Hz), 2,37(8H,bs), 2.61- 3,36 (5H, m), 3,09 (5H, d, J = 6 Hz), 3.61- 4,56 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,12 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83-7,56 (10H, m), 8,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
HU 211 567 A9
R3 | R4 | R5 | Olvadáspont (°C) | IR: cm-' | NMR (CDCl,) δ-érték: |
-H | -no2 | -H | olajos | (tisztán) 2930, 2800, 1520,1440, 1350,1135, 995, 735 | 2,40 (8H, bs), 2.66- 3,36 (4H, m), 3,15 (4H, d, J = 5 Hz), 3.66- 4,54 (3H, m), 3,95 (3H, s), 6,34 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,66 (lH,d, J= 16 Hz), 6,84-7,64 (8H, m), 7,96-8,28 (2H, m), 8,40(IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -H | -o | 155*9 í 156 | (KBr) 2930, 2800, 1480, 1440, 1140, 1000, 970, 760 | 2.39 (8H, bs), 2,66-3,34 (4H, m), 3,12 (4H, d, J = 6 Hz), 3,65-4,52 (3H, m), 3,94 (3H, s), 6,21 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,57 (IH, d, J = 16 Hz), 6,86-7,67 (15H,m), 8.40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -o-O | -H | olajos | (tisztán) 2920, 2780, 1480, 1440, 1240, 1135, 995,965, 755 | 2,37 (8H, bs), 2.63- 3,36 (4H, m), 3,08 (4H, d, J = 6 Hz), 3.63- 4,55 (3H, m), 3,93 (3H, s), 6,13 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,49 (IH, d,J= 16 Hz), 6,72-7,55 (15H, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -conh2 | -OMe | - | (KBr) 3480, 2920, 2800, 1660, 1580, 1490, 1440, 1250, 1140, 1000, 970,760 | 2,43 (8H, bs), 2,74-3,47 (4H, m), 3,15 (4H,d, J = 6Hz), 3,63-4,50 (6H, m), 3,93 (6H, s), 6,14 (IH, dt, J = 15 Hz, J = 6 Hz), 6,52 (IH, d, J = 15 Hz), 6,83-7,52 (10H, m), 8,18 (IH, d, J = 2 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz) |
-H | -OMe | - | (KBr) 2920, 2780, 1570,1490, 1440,1420, 1270,1220, 1120, 1020, 960, 760 | 2,10-3,50 (12H, m), 3,37 (12H, d, J = 6 Hz), 3,60-4,64 (6H, m), 3,80 (6H, s), 4,04 (6H, s), 6,24 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6,60 (IH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,62 (11H, m), 8,20-8,52 (3H, m) | |
-H | -=Q | -OMe | olajos | (tisztán) 2920,2800, 1440,1420, 1270, 1240, 1130, 1050, 1000,970, 760 | 2,36 (8H, bs), 2,60-3,40 (4H, m), 3,07 (4H, d, J = 6 Hz), 3,6(M,60 6H, m), 3,79 (6H, s), 3,93 (6H, s), 6,02 (1H, dt, J = 16 Hz, J=6Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,70-7,60 (11H, m), 8,20-8,50 (3H, m) |
Átkristályosítva etil-acetátból 5 Átkristályosítva izopropil-alkoholból ’6 Átkristályosítva etanolból 8 Átkristályosítva dietil-éterből
Átkristályosítva diizopropil-éter/etil-acetátból
14. táblázat
N \ | Me t/ | 122’10 X 123 | (KBr) 2920, 2775. 1560, 1485, 1440, 1315, 1260, 1140. 1000, 840, 765, 755 | 2,02 (3H, s), 2,39 (8H, bs), 2.66-3.34 (4H, m), 3,13 (4H, d, J = 6 Hz), 3,64-4,52 (3H, m), 3,94 (3H, s), 5,84 (IH, t, J = 6 Hz), 6,86-7,54 (11H, m), 8,38 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2Hz) |
N \ | Cl | (KBr) | 2,16-2,64 (8H, m), 2,66-3,37 (4H, m), 3,19 (4H, d, J = 5 Hz), | |
14ö ί | 2900, 2800, 1440, 1140, | 3,64-4,56 (3H, m), 3,95 (3H, s). | ||
/ ci | 150 | 995, 970, 765 | 6,16 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,54 (IH, dt, J = 16 Hz), 6,84-7,56 (9H, m), 8,41 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2Hz) |
*2 Átkristályosítás etil-acetátból *10 Átkristályosítás izopropil-alkohol/diizopropil-éterból
15. táblázat
VJ
R | Olvadáspont (’C) | IR (KBr): cm 1 |
156-159 (IPA) | 2925, 2780,1440, 1130,995, 970, 780, 740 | |
°x/° | 177-179 (EtOH) | 2930, 2790, 1440, 1245, 1140, 1130, 1050, 995,970, 935, 770, 730 |
-Q | 198-200 (EtOH) | 2930, 2780,1465, 1445, 1280,1255, 1140,1000,975 |
Λ | 163-165 (EtOH) | 2920, 2800,1440, 1140,990,970 |
olajos | (tisztán) 2920, 2800, 1440, 1140, 1000, 970 | |
O-i-Pr -d | - | 2920, 2800, 1440, 1260, 1135, 1110, 1000, 760 |
R | Olvadáspont (’C) | ÍR (KBr): cm'1 |
Cl i-Pr | - | 2950, 2790, 1440, 1135,995, 965, 760 |
-p V Me | 172-173 (EtOH) | 2920, 2780, 1440, 1140,1000,800 |
MeN I | 157-159 (AcOEt) | 2910,2790,1440, 1135,995, 965, 735 |
J-J—Me | - | 2920, 2800, 1440, 1140, 1000,810 |
- | 2925,2800, 1590, 1560,1440, 1140, 1000, 760 | |
s | 183-185 (bomlás) (AcOEt) | 2930, 2780, 1440, 1140, 1000, 970, 760 |
V N N | - | 3340, 2920, 2800, 1445,1135,995, 760 |
KAJ | 137-138 (Aceto-nitril) | 2925, 2790, 1440, 1140,990, 955, 850, 750 |
HU 211 567 A9
R | Olvadáspont (”C) | IR (KBr): cm’1 |
HN N V | - | 3340, 2920, 2800, 1445, 1135, 995, 760 |
CHO | - | 2925, 2800,1690, 1440, 1140, 1000, 760 |
-oo | 140-141 (AcOEt) | 2780, 1440, 1145, 1125, 1000,970 |
Ό | olajos | (tisztán) 2925, 2800,1440, 1215, 1135, 995, 965, 760 |
109-112 (n-hexán) | 2925, 2800,1580, 1440, 1260,1140, 990,970, 775 | |
<5° | - | 2925, 2800,1440, 1140,1000,960, 760 |
olajos | (tisztán) 2920, 2800, 1440, 1135,995,960, 750 | |
8 | 184-187 (bomlás) (EtOH-CHCl3) | 2930,2780,1440, 1120,1000,965, 780,765 |
HN - N | - | 3400, 2900,2800, 1440, 1140, 1000, 760 |
114-115 (AcOEt) | 2930, 2790, 1440, 1145, 1130,995, 970, 820,785, 770 | |
OMe | - | 2925,2790,1580, 1440, 1265,1135, 1090,995,965, 760 |
NO, | - | 2925, 2790,1520, 1440, 1350,1270, 1135, 1105,1000 |
R | Olvadáspont (C) | IR (KBr): cm-' |
OMc^ | - | 2920, 2800, 1580, 1440, 1250, 1140, 780, 760 |
°2N^^ | - | 2920, 2790, 1520, 1440, 1360, 1140, 1000, 760 |
9 | 156-160 (AcOEt) | 2770, 1440, 1135, 995,965 |
N°2 | - | 2920, 2790,1610, 1520, 1440,1350, 1260, 1135,995 |
NO2 —^2$~οΕί | - | 2920, 2790,1610, 1525, 1440, 1350, 1260, 1135,995, 965,755 |
MO 2 | - | 2920, 2800,1520, 1440, 1330,1140, 1000, 780 |
COOMe | 120-122 (Aceto-nitril) | 2925, 2800,1720, 1440, 1280, 1200, 1000,970,760 |
- | 2900,2780,1510, 1440, 1340, 1140, 1000,960,860, 740 | |
olajos | (tisztán) 2930, 2800,1680, 1440, 1350,1280, 1140, 1000 | |
<5~ci | 145-146 | 2900, 2800,1520, 1440, 1345,1130, 1000,970 |
/N02 i-Pr | olajos | (tisztán) 2930, 2800,1520, 1440, 1350, 1135, 995,965, 755 |
157-159 (AcOEt) | 2920, 2800,1440, 1330, 1140, 1000, 970 |
HU 211 567 A9
R | Olvadáspont (’C) | IR (KBr): cm-' |
u | - | 2900, 2800, 1490, 1440, 1330, 1140, 1000, 730 |
Cl Cl | 154-155 (IPA) | 2945, 2790,1440, 1135,995,970, 760 |
- | 2910,2780, 1570, 1495, 1435, 1280, 1060, 995,965, 760 | |
119-121 (AcOEt-IPE) | 2920, 2780, 1440, 1260,1120, 1000, 970, 760 | |
AJ | olajos | (tisztán) 2920, 2900,1440, 1140, 1000, 965, 760 |
182-184 benzol | 2925, 2780,1440, 1140,1000,965, 760, 730 | |
ttO | ||
NO- OMe | - | 2920, 2790, 1520, 1440, 1360,1270, 1135,995,965, 850, 760 |
130-131 (EtOH-H2O) | 2930, 2780, 1440, 1133,995,965, 745 | |
//N02 —^^—OMe | 159-161 (IPA) | 2930, 2800,1520, 1440, 1355,1270, 1140, 1000, 970, 760 |
OMe Ti,., | 182-183 (EtOH) | 2930, 2800,1580, 1510, 1440, 1340, 1260, 1140 |
S N --N*· | 174-175 (AcOEt) | 2920, 2780,1440, 1290, 1130,990, 950 |
OMe —OMe | 135-136 (AcOEt-n-hexán) | 2910, 2785,1440, 1265, 1135, 1020, 995,965, 765 |
R | Olvadáspont (°C) | IR (KBr): cm-' |
O | 166-168 (IPA) | 2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965, 775 |
- | 3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760 | |
Me | 168-170 (Aceto-nitril) | 3400, 2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970,770 |
-^^-011 | 202-205 | 3330, 2990, 2920, 2780, 1595,1500, 1435, 1265,1125, 985,815,775 |
-ö | - | 2925, 2800, 1690, 1440, 1320,1140, 1000 |
16. táblázat
R | Olvadáspont (C) | IR (KBr): cm1 |
Ό N N xoz | - | 2925,2800,1510, 1340, 1140, 1000, 750 |
172-173 (Dioxán) | 2925,2790, 1510, 1340 | |
NO- | - | 2900,2780,1510, 1340,730 |
OMe OMe OMe | olaj | (tisztán) 2925, 1515, 1485, 1450, 1340, 1290, 1090,780,760 |
OMe | 147-151 (AcOEt) | 2910, 2775, 1600, 1505, 1340, 1240, 1135 |
HU 211 567 A9
R | Olvadáspont (”C) | IR (KBr): cm-' |
OMe £ | 180-181 (Dioxán) | 2925, 2790, 1510, 1440, 1335, 1235, 1130,995,970, 750 |
0 | - | 2940, 2800,1690, 1515, 1340,1140, 1000, 780 |
NMe_ d | olajos | (tisztán) 2925, 2790,1590, 1515, 1340,1140, 1000,970,785, 760 |
CONH- 0 | - | 3300, 2780,1650, 1500, 1440, 1130, 995, 960, 740 |
OMe £ | 129-130 (AcOEt) | 2920, 2780,150, 1515, 1340 |
Z=N 0 | d | - | 2925,2800,1515, 1340,1140,1000, 730 |
SO,NMe_ s | 171-173 (AcOEt) | 2930, 2800,1515, 1450, 1340, 1160, 1000,955,750 |
B | - | 2925,2790,1515, 1440, 1130,1000, 800 |
-0-0 | - | 2925, 1800,1510, 1340, 1140,750 |
\=N | 135-139 (AcOEt) | 2930,2790,1515, 1340, 1140,995, 970, 760 |
H-o 0 | - | 2920, 2795,1515, 1480, 1345,1240, 1140 |
/N02 -0 V- OMe | - | 2920, 2790,1520, 1345, 1270 |
R | Olvadáspont (“C) | IR (KBr): cm |
01' | - | 3050, 2920, 2800, 1510, 1340,1130, 760 |
NH - d | - | 3350, 2800, 1600, 1510,1340 |
.Me d | 138-139 (AcOEt) | 2925,2780, 1515, 1340, 1140,995, 970, 855,765 |
O | 128-132 (AcOEt-IPE) | 2920, 2780,1510, 1330, 1120 |
/OH | 108-109 | 3400, 2800,1510, 1340, 1130,970, 770 |
0> H | 135-136 (AcOEt) | 2930,2800,1515, 1340,1130,1000, 965 |
0/ II \ Me | - | 3350, 2925,2800, 1520, 1340,1140, 1000,970 |
9. példa
3,29 g 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint feloldunk 40 ml 80%-os etanolban, és az oldathoz 3,91 g vasport és 0,7 ml 1 n sósavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 *C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott keverékhez 65 ml kloroformot és 20 ml vizet adunk. A kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist a szőriéiből elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 30: 1 arányú keveréke. így halványsárga sziláid termék alakjában 2,47 g 5-[4-[(E)-3-(3-amino-4-metoxi-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk.
IR spektrum (KBr) cm-': 3450, 3350, 2920, 2780,
1500, 1435, 1230, 1130,995,960, 780, 760.
NMR spektrum (CDC13) δ-érték: 2,37 (8H, széles s),
2,66-3,34 (4H, m),’3,07 (4H, d, J = 6 Hz), 3,624,52 (8H, m), 3,70 (8H, széles s), 3,82 (8H, s), 3,93 (8H, s), 5,97 (IH, dt, J= 16 Hz, J = 6 Hz), 6,37
HU 211 567 A9 (IH. d, J= 16 Hz), 6,69-7,25 (8H, m), 7.45 (IH, dd, J = 7 Hz. J = 2 Hz), 8,38 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
10. példa
2,20 g 5-[4-[(E)-3-(3-amino-4-metoxi-fenil)-allil]piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint 22 ml piridinben feloldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben 690 mg metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 50 : 1 arányú keveréke. Színtelen, szilárd termék alakjában 920 mg 5-[4-[(E)-3-metil-szulfonil-amino-4-metoxifenil)-allil]-piperazin-1-il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint kapunk.
IR spektrum (KBr) cm-1: 3350, 2910, 2800, 1500,
1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780, 760.
NMR spektrum (CDClj) δ-érték: 2,39 (8H, széles s),
2,66-3,34 (7H, m), 2,93 (7H, s), 3,10 (7H, d, J =
Hz), 3,65-4,51 (6H, m), 3,87 (6H, s), 3,95 (6H, s), 6,09 (IH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,47 (IH, d, J = 16 Hz), 6,75-7,54 (IH, m), 8,40 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 2 Hz).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(3-metil-szulfonil-amino-fenil)allil]-piperazin-1-il]-10,11-dihidro-5H-di benzo[a,d]cikloheptén.
IR spektrum (KBr) cm-': 2800, 1600, 1580, 1510,
1340, 1150,970.
11. példa
1,05 g 5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin-l-il]-7-tercbutil-dimetil-szili-oxi-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint 20 ml etanolban feloldunk. Az oldat pH-értékét 6 n sósavval 0,5-re beállítjuk és 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciókeverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra beállítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2 : 1 arányú keveréke. így 600 mg 5-[4-[(E)-3-feniI-alliI]-piperazin-l-il]7-hidroxi-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]piridint kapunk. Ezt a terméket etanolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 510 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 136-140 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-': 3000, 2900, 2800, 1440,
1270, 1130, 990, 960, 860, 740.
12. példa
2,27 g 5-[4-[(E)-3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-allil]piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridínt 20 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 320 mg nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz 15 ml vizet és 10 ml dietil-étert adunk. A keverék pHértékét hígított sósavval 7,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,62 g színtelen kristályos anyagot kapunk, ez az 5-[4-[(E)-3-(3-karboxi-fenil)-allil]-piperazin-1-il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin, amelynek olvadáspontja bomlás közben 144 ’C.
IR spektrum (KBr) cm-': 3400, 2900, 2800, 1700,
1560, 1440, 1380,970,760.
13. példa
2,26 g 7-acetil-amino-5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin- 1-il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint 12 ml etanolban feloldunk és az oldathoz 12 ml 50%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk, a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 40 : 1 arányú keveréke. Színtelen szilárd termék alakjában 1,64 g 7-amino-5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin-1-il]-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk.
IR spektrum (KBr) cm'1: 2920, 2790, 1610, 1440,
1135, 1000,965,745.
1. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4-diklór-fenil)allil]-piperazin-1 -il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[I,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk a szokásos módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10g |
lOOOg
2. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(2,3-diklór-fenil)allil]-piperazin-1-il]-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta( 1,2-b]piridint tartalmazó tablettákat állítunk elő ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötőoldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakemény ító | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézi um-sztearát | 10g lOOOg |
HU 211 567 A9
3. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-allil]-piperazin-1 -il] -10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridint tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakemény ítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10 g |
lOOOg
4. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3-nitro-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő ismert módon, az alábbi adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10 g |
1000 g
5, Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40g |
magnézium-sztearát | 10 g |
lOOOg
6. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5-nitro-l-naftil)allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
7. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(5-benzo-tienil)allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakemény ítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10g |
lOOOg
8. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(7-benzo-tienil)allilj-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40g |
magnézium-sztearát | 10 g |
lOOOg
9. Készítmény példa
Tablettánként 10 mg 5-[4-[(E)-3-(8-nitro-l-naftil)allilj-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10 g |
lOOOg
10. Készítmény példa
5-[4-[(E)-3-(3,4-diklór-fenil)-alIil]-piperazin-lil]-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin hatóanyagot tartalmazó finom granulátumot állítunk elő ismert módon, a következő adalékanyagokat használva (a kötő oldószer víz):
000 tablettához
hatóanyag | 100 g |
cellulóz | 250 g |
laktóz | 300 g |
kukoricakeményítő | 300 g |
hidroxi-propil-cellulóz | 40 g |
magnézium-sztearát | 10g lOOOg |
000 tablettához
hatóanyag | 10g |
a.-keményítő | 240 g |
tisztított szacharóz | 250 g |
laktóz | 470 g |
polivinilpirrolidon K90 | 30 g lOOOg |
Claims (82)
1. Az (I) általános képletű piperazin-származék vagy sója; a képletben
A és a két szénatom, amelyekhez A kapcsolódik, piridingyörűt vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzolgyűrűt alkotnak, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, védett vagy szabad hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, védett vagy szabad aminocsoport vagy nitrocsoport, B jelentése -CH2CH2- vagy -CH = CH- képletű csoport vagy -CH2O- vagy -CH2S- képletű csoport, amelynek mindegyike bármilyen orientációjú lehet, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek legalább egy, halogénatom, védett vagy szabad hidroxilcsoport, nitrocsoport, védett vagy szabad aminocsoport, di(rövidszénláncú alkilj-aminocsoport, védett vagy szabad karboxicsoport, cianocsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú acilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-csoport, ariloxi-csoport, heterociklusos csoport, heterocikloxi-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonilamino-csoport, rövidszénláncú alkiléndioxi-csoport és szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-, szulfamoil-, vagy rövidszénláncú alkilcsoport közül kiválasztott szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek.
2. Az 1. igénypont szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben A és a két szénatom, amelyekhez A kapcsolódik, piridingyűrűt alkotnak.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben X hidrogénatomot jelent.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben B -CH2CH2- csoportot jelent.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
6. Az 1-5. igénypontok szerinti bármelyike szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
7. Az 1. igénypont szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben
A és a két szénatom, amelyekhez A kapcsolódik, piridingyűrűt alkotnak, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport vagy nitrocsoport, B jelentése -CH2CH2- csoport, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R jelentése fenilcsoport, amely legalább egy halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport, karboxicsoport, cianocsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú acilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú alkeniloxi-csoport, ariloxi-csoport. heterociklusos csoport, heterocikloxicsoport. kevés szénatomos alkoxicsoport, kevés szénatomos alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkilszulfinilcsoport. rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, rövidszénláncú alkilszulfonilamino-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, rövidszénláncú alkiléndioxicsoport. karbamoilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkilcsoport közül kiválasztott szubsztituenssel szubsztituálva lehet.
8. A 7. igénypont szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben X hidrogénatomot jelent.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti piperazin-származék vagy sója, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti piperazin-származék, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
11. 5-[4-{(E)-3-(3,4-diklór-fenil)-allil]-piperazin1 -il]-10.11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridin.
12. 5-[4- {(E)-3-(2,3-diklór-fenil)-allil }-piperazin1-il]-10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
13. 5-[4-{(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil }-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5 Jciklohepta[ l,2-b]piridin.
14. 5-[4- {(E)-3-(3-nitro-fenil)-allil}-piperazin-1 il ]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piri din.
15. 5-[4-{(E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil}-piperazin-1 -il ]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]piridin.
16. 5-[4-{(E)-3-(5-nitro-l-naftil)-allil]-piperazin-lil]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
17. 5-[4- {(E)-3-(5-benzotienil)-allil}-piperazin-1 -il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta( 1,2-b]piridin.
18. 5-[4- {(E)-3-(7-benzotienil)-allil }-piperazin-1 -il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
19. 5-[4-{(E)-3-(8-nitro-l-naftil)-allil}-piperazin1-il]-10,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ l,2-b]piridin.
20. Eljárás az 1. igénypontban megadott képletű piperazin-származék vagy sója előállítására, amelyben A, X, B. R1, R2 és R az 1. igénypontban meghatározottak, amely egy (II) általános képletű vegyületnek, amelyben Y eltávolítható csoport, és A, B és X a már megadott jelentésűek, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R1, R2 és R a már megadott jelentésűek, történő reagáltatása.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, amelyben A és a két szénatom, amelyhez A kapcsolódik, piridingyűröt alkotnak.
22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti eljárás, amelyben X hidrogénatomot jelent.
23. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben B -CH2CH2- képletű csoportot jelent.
24. A 20-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
25. A 20-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
26. A 20. igénypont szerinti eljárás, amelyben A, X, B, R*. R2 és R a 7. igénypontban meghatározottak.
HU 211 567 A9
27. A 26. igénypont szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
28. A 26. vagy 27. igénypont szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
29. A 26-28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
30. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(3,4-diklór-fenil)-allil}-piperazin-lil ]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
31. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5- [4- {(E)-3-(2,3-diklór-fenil)-allil} -piperazin-1 -il]-10,1
1 -dihidro-5H-benzo [4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
32. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil}-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]piridin.
33. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(3-nitro-fenil)-allil}-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
34. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{ (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil} -piperazin-1 -il]-1 0,11-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l ,2-b]piridin.
35. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(5-nitro-1 -naftil)-all il }-piperazin- 1-il]10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin.
36. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(5-benzotienil)-allil} -piperazin-1 -i 1] 10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
37. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(benzotieniI)-allil]-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
38. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(8-nitro-1 -naftil )-al 1 il} -piperazin-1 -i 1]10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin.
39. Eljárás az 1. igénypontban megadott képletű piperazin-származék vagy sója előállítására, amelyben A, X, B, Rb R2 és R az 1. igénypontban meghatározottak, amely egy (IV) általános képletű vegyületnek, amelyben A, B és X a már megadott jelentésűek, egy (V) általános képletű vegyülettel, amelyben Y eltávolítható csoport, és R1, R2 és R a már megadott jelentésűek, történő reagál tatása.
40. A 39. igénypont szerinti eljárás, amelyben A és a két szénatom, amelyhez A kapcsolódik, piridingyűrűt alkotnak.
41. A 39. vagy 40. igénypont szerinti eljárás, amelyben X hidrogénatomot jelent.
42. A 39—41. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben B -CH2CH2- képletű csoportot jelent.
43. A 39-42. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
44. A 39-43. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
45. A 39. igénypont szerinti eljárás, amelyben A, X, B, R1, R2 és R a 7. igénypontban meghatározottak.
46. A 45. igénypont szerinti eljárás, amelyben X hidrogénatomot jelent.
47. A 45. vagy 46. igénypont szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
48. A 45-57. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
49. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(3,4-diklór-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,l
1 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
50. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(2,3-diklór-fenil)-allil }-piperazin-1 -il]-10,1
1 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
51. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-alIil} -piperazin- 1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2b]piridin.
52. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)- 3-(3-nitro-fenil )-all il} -piperazin- 1-il]10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin.
53. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil} -piperazin- 1-il]-1 0,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
54. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5 - [4- {(E)-3-(5-nitro-1 -naftil)-allil }-piperazin-1 -il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
55. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(5-benzotienil)-allil}-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
56. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(7-benzotienil)-allil]-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
57. A 39. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(8-nitro-1 -naftil)-allil} -piperazin-1 -i 1 ] 10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
58. Eljárás az 1. igénypontban megadott képletű piperazin-származék vagy sója előállítására, amelyben A, X, B, Rb R2 és R az 1. igénypontban meghatározottak, amelyben egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben A, B, X, R1, R2 és R a már megadott jelentésűek, redukciós reakciónak vetünk alá.
59. Az 58. igénypont szerinti eljárás, amelyben A és a két szénatom, amelyhez A kapcsolódik, piridingyűrűt alkotnak.
60. Az 58. vagy 59. igénypont szerinti eljárás, amelyben X hidrogénatomot jelent.
61. Az 58-60. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben B -CH2CH2- képletű csoportot jelent.
62. Az 58-61. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
63. Az 58-62. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
64. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(3,4-diklór-fenil)-allil]-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
65. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(2,3-diklór-fenil)-allil]-piperazin-l-il]10,1 l-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin.
66. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-allil}-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-bJpiridin.
67. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(3-nitro-feniI)-allil}-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridin.
HU 211 567 A9
68. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5- [4- {(E)-3 -(3,4-dimetoxi-feni I )-al 1 i 1} -piperazi n-1i 1 ] -10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]pí ridin.
69. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{ (E)-3-(5-nitro-1 -naftil )-allil} -piperazin-1 -i 1 ] 10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridi n.
70. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(5-benzotienil)-allil }-piperazin- 1-il]10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin.
71. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4-{(E)-3-(7-benzotienil)-allil]-piperazin-l-il]10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] piridin.
T2. Az 58. igénypont szerinti eljárás, ahol a származék 5-[4- {(E)-3-(8-nitro-1 -naftilj-allil}-piperazin-1 -il] 10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
73. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypontban megadott képletű piperazi n-származék vagy sója hatásos mennyiségét tartalmazza; amelyben A, X, B, R1, R2 és R az 1. igénypontban megadott jelentésűek.
74. A 73. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben A és a két szénatom, amelyhez A kapcsolódik, piridingyűrűt alkotnak.
75. A 73. vagy 74. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben X hidrogénatomot jelent.
76. A 73-75 igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben B -CH2CH2- képletű csoportot jelent.
77. A 73-76. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
78. A 73-77. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
79. A 73. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben A, X, B, R1, R2 és R a 7. igénypontban meghatározottak.
80. A 79. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben X hidrogénatomot jelent.
81. A 79. vagy 80. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R1 hidrogénatomot jelent.
82. A 79-81. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
83. Az 1. igénypontban meghatározott piperazinszármazék vagy sója alkalmazása agyérrendszeri betegség vagy ezt követő betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4874188 | 1988-03-03 | ||
JP1025555A JP2852659B2 (ja) | 1988-03-03 | 1989-02-03 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211567A9 true HU211567A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=26363181
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891014A HU201923B (en) | 1988-03-03 | 1989-03-02 | Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts |
HU95P/P00673P HU211567A9 (en) | 1988-03-03 | 1995-06-30 | Piperazine derivative |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU891014A HU201923B (en) | 1988-03-03 | 1989-03-02 | Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4948796A (hu) |
JP (1) | JP2852659B2 (hu) |
KR (1) | KR910002583B1 (hu) |
AU (1) | AU612469B2 (hu) |
BE (1) | BE1002334A5 (hu) |
CA (1) | CA1336429C (hu) |
CH (1) | CH678427A5 (hu) |
DE (1) | DE3906920C2 (hu) |
DK (1) | DK171436B1 (hu) |
ES (1) | ES2013067A6 (hu) |
FR (1) | FR2628108A1 (hu) |
GB (1) | GB2216517B (hu) |
HU (2) | HU201923B (hu) |
IT (1) | IT1231942B (hu) |
NL (1) | NL193024C (hu) |
SE (1) | SE508347C2 (hu) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
AU627895B2 (en) * | 1989-06-22 | 1992-09-03 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Novel penam derivatives and salts thereof, processes for producing the same and antibacterial agent comprising the same |
NZ238629A (en) * | 1990-06-22 | 1993-09-27 | Schering Corp | Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation |
CA2101311A1 (en) * | 1992-07-31 | 1994-02-01 | Neelakantan Balasubramanian | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles |
US5977125A (en) * | 1994-10-31 | 1999-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives |
EP0974584B1 (en) * | 1997-02-21 | 2003-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof |
AU2001236079A1 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-17 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Intermediate compounds |
SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0403864D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
CA2581619A1 (en) | 2004-10-16 | 2006-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
EP1717233A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-02 | Bioprojet | Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application |
TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2007002254A2 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase met |
NZ575513A (en) | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
JP2009512707A (ja) * | 2005-10-21 | 2009-03-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼインヒビター |
TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
TW200813021A (en) * | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SA07280576B1 (ar) | 2006-10-26 | 2011-06-22 | استرازينيكا ايه بي | مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز |
UY30822A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Astrazeneca Ab | Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones |
CA2732165A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents 414 |
GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
JP6163205B2 (ja) | 2012-06-20 | 2017-07-12 | ノバルティス アーゲー | 補体経路モジュレーターおよびその使用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1505347A (fr) * | 1965-12-28 | 1967-12-15 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiène et leur préparation |
US3409621A (en) * | 1966-04-01 | 1968-11-05 | Schering Corp | Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes |
US3661909A (en) * | 1967-03-28 | 1972-05-09 | Richardson Merrell Spa | 5h-dibenzo (a,d) cyclohepten-10-yl-piperazines |
GB1217388A (en) * | 1967-06-08 | 1970-12-31 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | 9-(1-piperazinyl)-9,10-diydro-9,10-ethanoanthracenes and their uses |
DE2704934A1 (de) * | 1976-02-17 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
US4616023A (en) * | 1984-04-05 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods |
JPH0560831B1 (hu) * | 1986-06-17 | 1993-09-03 | Dainippon Pharmaceutical Co |
-
1989
- 1989-02-03 JP JP1025555A patent/JP2852659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-23 GB GB8904163A patent/GB2216517B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-27 US US07/316,174 patent/US4948796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-01 AU AU30914/89A patent/AU612469B2/en not_active Ceased
- 1989-03-02 DK DK101489A patent/DK171436B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 HU HU891014A patent/HU201923B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 CA CA000592516A patent/CA1336429C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-02 IT IT8947701A patent/IT1231942B/it active
- 1989-03-02 SE SE8900727A patent/SE508347C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-02 NL NL8900517A patent/NL193024C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 BE BE8900232A patent/BE1002334A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 KR KR1019890002601A patent/KR910002583B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 CH CH809/89A patent/CH678427A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 DE DE3906920A patent/DE3906920C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-03 FR FR8902800A patent/FR2628108A1/fr active Granted
- 1989-03-03 ES ES8900787A patent/ES2013067A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00673P patent/HU211567A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8900517A (nl) | 1989-10-02 |
NL193024C (nl) | 1998-08-04 |
IT1231942B (it) | 1992-01-16 |
US4948796A (en) | 1990-08-14 |
SE8900727L (sv) | 1989-09-04 |
NL193024B (nl) | 1998-04-01 |
DK101489A (da) | 1989-09-04 |
DK101489D0 (da) | 1989-03-02 |
DE3906920C2 (de) | 1998-07-02 |
KR890014516A (ko) | 1989-10-24 |
FR2628108B1 (hu) | 1994-04-22 |
JP2852659B2 (ja) | 1999-02-03 |
AU612469B2 (en) | 1991-07-11 |
CA1336429C (en) | 1995-07-25 |
CH678427A5 (hu) | 1991-09-13 |
JPH01316363A (ja) | 1989-12-21 |
HUT49601A (en) | 1989-10-30 |
GB8904163D0 (en) | 1989-04-05 |
SE508347C2 (sv) | 1998-09-28 |
DE3906920A1 (de) | 1989-09-14 |
BE1002334A5 (fr) | 1990-12-18 |
IT8947701A0 (it) | 1989-03-02 |
HU201923B (en) | 1991-01-28 |
SE8900727D0 (sv) | 1989-03-02 |
GB2216517B (en) | 1991-11-06 |
KR910002583B1 (ko) | 1991-04-27 |
ES2013067A6 (es) | 1990-04-16 |
FR2628108A1 (fr) | 1989-09-08 |
AU3091489A (en) | 1989-09-07 |
DK171436B1 (da) | 1996-10-28 |
GB2216517A (en) | 1989-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211567A9 (en) | Piperazine derivative | |
US5231101A (en) | Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same | |
EP0624584B1 (en) | Piperazine derivatives useful as calmodulin inhibitors | |
US5498722A (en) | Benzofuran derivatives | |
US5834471A (en) | Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
EP0434249A2 (en) | Benzofuran derivatives | |
HUT74450A (en) | Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds. | |
JPH0625134B2 (ja) | 新規な複素環化合物 | |
EP0430709A2 (en) | Benzthiophen derivatives | |
WO2002018321A2 (en) | Amino(oxo)acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors | |
HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
EA024353B1 (ru) | Конденсированные циклические соединения пиридина | |
WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
US5310927A (en) | Benzofuran derivatives | |
JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
US5204365A (en) | Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents | |
KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
JP2002503650A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 | |
JPH05202054A (ja) | アミノメチル置換2,3−ジヒドロピラノ〔2,3−b〕ピリジン類 | |
KR930004674B1 (ko) | 이미다졸 유도체와 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염의 제조방법 | |
US4452789A (en) | 1-Furyl-3,4-dihydro-isoquinolines | |
JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
US4562186A (en) | (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use | |
KR102406248B1 (ko) | Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 | |
JP2007176851A (ja) | ウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |