KR930004674B1

KR930004674B1 - 이미다졸 유도체와 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염의 제조방법

Info

Publication number: KR930004674B1
Application number: KR1019860000233A
Authority: KR
Inventors: 이사오 가마모또; 로꾸로 엔도; 게이이찌 마쓰다; 시게루 우시야마; 다께시 오시마
Original assignee: 상꾜 가부시끼가이샤; 가와무라 요시부미
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1986-01-16
Publication date: 1993-06-03
Also published as: AU5242586A; EP0188383B1; NO166445B; JPS61267557A; EP0188383A2; EP0188383A3; AU582206B2; FI90866C; DE3689807D1; ZA86286B; DK20886D0; ES550972A0; DE3689807T2; NO166445C; ATE104967T1; FI90866B; CA1296009C; FI860210A; KR860005793A; ES557436A0

Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸 유도체와 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염의 제조방법

본 발명은 신규의 이미다졸 유도체와 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 프로스타그란딘 유도체, 트롬보옥산 A₂(이하, “TXA₂”로 약칭함)의 대사 레벨의 불균형으로 인한 질병의 치료에 유용한 일련의 신규 이미다졸 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반적으로 “프로스타그란딘”으로 공지된 화합물 중에서, 비록 대부분의 경우에 각 화합물의 작용방식과 효과에 대해서는 상세하게 기술되어 있지 않지만, 대부분의 화합물은 동물과 인체의 대사 및 기능에 매우 중요한 효과를 갖는다는 것이 공지되어 있다. TXA₂는 혈소판 응집을 유발하고 동맥의 평활근을 협착시키는데 있어서 기본적으로 작용한다는 것이 공지되어 있고, 이 화합물은 PGG₂를 경유하여 프로스타그란딘 엔도퍼옥사이드 PGH₂에서 생산된다는 것이 공지되어 있다. 또한, TXA₂의 활성은 일반적으로 PGI₂의 활성과는 반대이고, 이는 혈관을 확장시켜 혈소판 응집을 억제한다고 공지되었다. 따라서, TXA₂와 PGI₂간의 혈액내의 균형이 혈전증의 발현 및/또는 치료에 있어서 조절 인자라고 제안 되었다. 따라서, TXA₂의 합성을 선택적으로 억제하여, 혈소판 응집에 대해 억제효과를 갖는 PGI₂의 활성을 향상시키고 PGH₂의 축적으로 인하여 PGI₂의 수준을 향상 시키는 것이 혈전색전증의 치료 또는 예방에 바람직하다.

TXA₂의 합성을 효과적으로 억제하는 것이 순환계와 관련된 다양한 질병과 장해를 치료 또는 예방하는데 매우 가치가 있다고 확신되었다. 그러나, 이러한 억제 활성은 기타의 프로스타그란딘 합성에 관연하는 효소를 억제하는 것이여서는 안된다.

니이들만 등은 이미다졸과 1-메틸이미다졸이 XA2의 합성을 억제하는 효과를 갖고 있다고 발표 하였다[Needleman et al, Prostaglandins, 13, 611(1977)]. 그러나 이러한 억제 활성은 이 화합물을 실질적으로 사용하는데 있어서는 불충분하다. 계속해서, 기타의 이미다졸 유도체가 발견 되었고 TXA₂수준의 불균형에 의한 질병과 장해의 치료 또는 예방의 치료제로 사용되는 것이 제안되었다(예, 영국 특허 명세서 제2,038,821B 및 제2,031,408B 참조).

우리들은 현재 TXA₂의 합성에 대해 매우 강력한 억제 효과를 갖는 일련의 신규 이미다졸 유도체를 발견하였고, 이 화합물은 매우 현저한 치료 활성을 갖는다는 것을 알았다.

본 발명에 따른 화합물의 활성은 선행 기술에 의한 화합물의 활성보다 현저히 높다(어떤 경우에는 차이의 크기가 1차(an order)이다).

본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 이미다졸 유도체와 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염이다.

상기식들 중에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기이고 ; R²는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, C₃~C₈시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기 또는 카르복실기, 또는 (a) C₁~C₄알콕시기, 카르복실 아실옥시기, 카르복실아실기, 카르복실기, C₂~C₇알콕시카르보닐기, C₂~C₇알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 알킬부가 C₁~C₄알킬인 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬부가 C₁~C₄알킬인 디알킬카르바모일옥시기, 카르바모일기, 알킬부가 C₁~C₄알킬인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C₁~C₄알킬인 디알킬카르바모일기, 히드록시기, 카르복실아실아미노기, C₁~C₆알킬티오기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C₁~C₆할로알킬기, C₁~C₆알킬술피닐기, C₁~C₆알킬술포닐기, C₃~C₈시클로알킬기, (a) 및 (b)로 구성된 기중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 C₃~C₈시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로고리기로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 상기의 알킬, 알케닐 및 알키닐기중의 하나 이거나 ; 치환기(a) 및 치환기(b)로 구성된 군중에서 선택한 하나 이상의 치환기를 갖는 C₃~C₈시클로알킬기이고 ; (b) C₁~C₆알킬기 ; R⁴는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기 또는 (c) C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆할로알킬기, 할로겐원자, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기 : 로 구성된 기에서 선택한 하나 이상의 치환기를 갖는 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고 ; R⁵및 R⁶는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기 및 C₂~C₆알키닐기에서 독립적으로 선택한 기이고, X, Y 및 Z는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 아미노기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기 및 C₁~C₆알킬술포닐기로된 기에서 독립적으로 선택한 기이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; 상기 아릴기는 비치환 되거나 앞에서 언급한 아릴기를 제외한 치환기(a) 및 (b)로 구성된 기에서 선택한 하나 이상의 치환기로 치환된 C₆~C₁₄카르보고리형 아릴기이고 ; 상기 헤테로고리기는 질소, 산소 및 황원자로된 군에서 선택한 헤테로원자 1 내지 5를 갖는 5 내지 14의 고리원자를 갖고 ; 상기 헤테로고리는 비치환되거나 헤테로고리기를 제외한 치환기(a)와 (b)로 된 기에서 선택한 하나 이상의 치환기로 치환되어 있고 ; R², R⁴, R⁵및 R⁶는 동시에 수소원자를 나타내지 않는다.

특히, R², R⁴, R⁵및 R⁶는 수소원자 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 가능한 알키닐기로된 군에서 동시에 선택하지 않은 것이 바람직하다.

더우기 본 발명은 일반식(I)의 화합물과 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염으로 된 군에서 선택한 활성 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 혼합한 약학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물과 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염으로 구성되는 기에서 선택한 TXA₂합성의 억제제 유효량을 동물, 인간을 포함한 통상적인 포유류에 투여함을 특징으로 하는 TXA₂수준의 불균형으로 인한 질병과 장애의 치료 또는 예방법을 제공하는데 있다. R², R⁴, R⁵, R⁶, X. Y, Z 또는 치환기(b)가 C₁~C₆알킬기를 나타내는 본 발명의 화합물에서, 이는 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있고, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실기를 들 수 있다.

R², R⁴, R⁵또는 R⁶가 C₂~C₆알케닐기를 나타낼 경우 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 좀더 바람직하게는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 또는 2-부테닐기와 같은 C₂~C₄알케닐기이다.

R², R⁴, R⁵또는 R⁶가 C₂~C₆알키닐기를 나타낼 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 좀더 바람직하게는 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐기와 같은 C₂~C₄알키닐기이다.

R²또는 상기 치환기 (a)가 고리 알킬기를 나타낼 경우, 이는 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6의 탄소원자를 갖고 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 들 수 있다.

R², R⁴치환기 (a) 또는 치환기 (c)가 아릴기를 나타낼 경우, 이는 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 10의 고리원자를 갖고 있는 카르보 고리형 아릴기이고, 모노시클로 또는 붙은 폴리시클로 고리계, 바람직하게는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸기일 수 있다.

R²또는 치환기 (a)가 헤테로 고리기인 경우, 이는 고리 원자의 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 및 좀더 바람직하게는 1 또는 2의 원자가 질소, 산소 및 황원자로 구성된 기에서 선택된 헤테로-원자인 5 내지 14, 좀더 바람직하게는 5 내지 8 및 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 갖고 있는 방향족 또는 비방향족(완전히 또는 부분적으로 포화된 것 포함) 헤테로 고리기일 수 있다. 이런 기는 상기에서 치환기 (a)(상기 헤테로 고리기는 제외) 및 (b)로 정의된 기로부터 선택된 한개 이상의 치환기를 갖을 수 있거나 전혀 갖지 않을 수 있다. 이런 방향족 헤테로 고리기의 예로는 2-푸틸, 3-푸틸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 3-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 1-메틸-2-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일 및 2-피리미딜기를 들 수 있다. 이런 비방향족 헤테로 고리기의 예로는 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 2-피롤리디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 4-티아졸리디닐, 1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐, 4-포르밀-1-피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노기를 들 수 있다.

R⁴또는 치환기 (c)가 방향족 헤테로 고리기를 나타낼 경우, 이는 R²에 관하여 상기에서 정의한 것과 같고 그 예로는 상기에서 예시한 방향족 헤테로 고리를 들 수 있다.

X, Y, Z 또는 치환기 (a) 또는 (c)가 C₁~C₆알콕시기를 나타낼 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 바람직하게는 C₁~C₄기이다. 이런 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소부톡시기를 들 수 있다.

X, Y 또는 Z가 C₁~C₆알카노일옥시기를 나타낼 경우, 마찬가지로 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고 바람직하게는 C₂~C₄알카노일옥시기이다. 그 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시기를 들 수 있다.

X, Y, Z 또는 치환기 (a)가 C₁~C₆알킬티오기를 나타낼 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4탄소원자를 갖는 기이다. 이런 기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 및 이소부틸티오기를 들 수 있다.

X, Y, Z 또는 치환기 (a) 또는 (c)가 할로겐원자를 나타낼 경우, 이는 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 원자이다.

X, Y, Z 또는 치환기 (a)가 C₁~C₆알킬술피닐기 또는 C₁~C₆알킬술포닐기를 나타낼 경우, 각 알킬부는 바람직하게는 R²에 관하여 상기에서 예시한 것과 같은 C₁~C₆알킬기이고, 좀더 바람직하게는 C₁~C₄, 가장 바람직하게는 C₁~C₂이다. 이런 알킬술피닐 및 알킬술포닐기의 예로는 메탄술피닐, 메탄술포닐, 에탄술피닐, 에탄술포닐, 프로판술피닐 및 프로판술포닐기를 들 수 있다.

치환기 (a)가 아실옥시기를 나타낼 경우, 이는 바람직하게는 상기에서 X, Y 및 Z에 관하여 예시한 C₁~C₆알카노일옥시기 또는 아릴부가 바람직하게는 R²로 표시될 수 있는 아릴기에 관하여 상기에서 정의한 것과 같은 아릴카보닐기이다. 이런 아실옥시기의 특별한 예로는 아세톡시, 프로피오닐톡시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 벤조일옥시, P-톨루오일옥시, P-아니소일옥시 및 P-클로로벤조일옥시기를 들 수 있다.

치환체 (a)가 카르복실 아실기인 경우, 이는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 알카노일기이고, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴기를 들 수 있다.

치환체 (a)가 알콕시카르보닐 또는 알콕시카르보닐옥시기를 나타낼 경우, 이는 바람직하게는 C₂~C₇기(즉 알콕시부가 C₁~C₆이다), 좀 더 바람직하게는 C₂~C₅기이고, 그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 및 이소부톡시카르보닐옥시기를 들 수 있다.

치환체 (a)가 모노- 또는 디-알킬카르바모일기 또는 모노- 또는 디-알킬카르바모일옥시기를 나타낼 경우, 알킬부는 C₁~C₄알킬기, 바람직하게는 R²에 관하여 상기에서 예시한 알킬기 중에서 선택된 것이며, 2개의 기가 치환된 경우에는 2개의 알킬기가 같거나 다를 수 있다. 이런 기의 특별한 예로는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, 이소부틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일, 디부틸카르바모일, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 프로필카르바모일옥시, 이소프로필카르바모일옥시, 부틸카르바모일옥시, 이소부틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시, 디프로필카르바모일옥시, 디이소프로필카르바모일옥시 및 디부틸카르바모일옥시기를 들 수 있다.

치환체 (a)가 아실아미노기를 나타낼 경우, 아실부는 아실기에 관하여 상기에서 정의한 것일 수 있고, 이런 아실아미노기의 예로는 아세트아미도, 프로피온아미도 및 벤즈아미도기를 들 수 있다.

치환체 (a) 또는 (c)가 할로알킬기를 나타낼 경우, 이는 1 내지 6탄소원자 및 1개 이상의 할로겐원자(플루오르, 염산, 브롬 또는 요오드일 수 있지만 플루오르원자가 바람직하다)를 함유한 직쇄 또는 측쇄기이다. 좀더 바람직하게는 할로알킬기가 C₁~C₃, 가장 바람직하기는 C₁기이고 할로겐원자의 수의 범위는 단일 할로겐원자로부터 과할로겐화까지 이다. 이런 할로알킬기의 예로는 플루오르메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오르에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필 및 2,3-디클로로프로필기를 들 수 있다.

R²또는 R⁴가 아릴 치환기, 즉 아르알킬기를 갖고 있는 알킬기를 나타낼 경우, 아릴부는 바람직하게는 R²로 표시될 수 있는 아릴기에 관하여 상기에서 정의한 것이고 알킬기는 가장 바람직하게는 C₁~C₃알킬기이다. 따라서 이런 아르알킬기의 예로는 벤질, 펜에틸, α-메틸벤질, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, 2-(α-나프틸)에틸 및 2-(β-나프틸)에틸기를 들 수 있다.

R²또는 R⁴가 아릴 치환체 즉 아르알케닐 또는 아르알키닐기를 갖고 있는 알케닐 또는 알키닐기를 나타낼 경우, 아릴부는 바람직하게는 R²로 표시될 수 있는 아릴기에 관하여 상기에서 정의한 것이고 알케닐 또는 알키닐 부는 바람직하게는 C₂~C₃알케닐 또는 알키닐기이다. 그 예로는 신남오일 또는 2-페닐에티닐기를 들 수 있다.

R²가 시클로알킬 치환기를 갖고 있는 알킬기를 나타낼 경우, 시클로알킬부는 바람직하게는 R²로 표시될 수 있는 시클로알킬기에 관하여 상기에서 정의한 것이고, 좀더 바람직하게는 C₃~C₆시클로알킬기이고, 알킬부는 바람직하게는 C₁~C₃알킬기이다. 이런 기의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸 및 3-시클로헥실프로필기를 들 수 있다.

R²또는 R⁴가 헤테로 고리 치환기를 갖고 있는 알킬기를 나타낼 경우, 헤테로 고리부는 바람직하게는 각각 R²또는 R⁴에 관하여 상기에서 정의한 것이고, 알킬부는 바람직하게는 C₁~C₃, 좀더 바람직하게는 C₁또는 C₂알킬기이다. R²또는 R⁴로 표시될 수 있는 방향족 헤테로고리-알킬기의 예로는 푸르푸릴, 2-테닐, 3-테닐, 1-이미다졸릴메틸, 1,2,4-트리아졸릴-일메틸, 2-피리딜메틸, 2-피리미딜메틸, 2-푸릴에틸, 2-(2-또는 3-티에닐)에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸 및 2-(2-티아졸릴)에틸기를 들 수 있다. R²로 표시될 수 있는 비방향족 헤테로고리-알킬기의 예로는 2-(2-테트라히드로푸릴)에틸, 2-(2-테트라히드로피라닐)에틸, 1-피롤리디닐메틸, 피페리디노메틸, 피페라지닐메틸, 4-아세틸-1-피페라지닐메틸, 4-포르밀-1-피페라지닐메틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸 및 티오모르폴리노메틸기를 들 수 있다.

상기에서 언급한 기중에서 어떤 기가 치환되는 경우, 본 발명의 방법에서는 치환 가능한 치환기의 갯수에 대한 제한은 원래 없다. 따라서, 치환된 기에 관하여 본 발명에서는 단일 치환기로부터 치환 가능한 모든 위치가 완전히 치환된 것을 함유한 기도 생각할 수 있다. 그러나, 실제로 가능한 치환기의 갯수에 대해서는 입체 장애로부터 발생한 제한이 있다는 것은 공지이다. 예를 들면, 치환기가 할로겐 원자와 같이 비교적 작은 경우, 완전한 치환(즉, 과할로겐화)이 가능하다. 한편, 치환기가 비교적 부피가 크고 치환되는 기가 비교적 작을 경우, 입체 장애에 의해서 치환기의 갯수가 단지 단일 치환기로 제한을 받는다. 그러나 이러한 점은 모든 화학자에게는 공지이다. 일반적으로, 치환기에 대해서 언급할 경우, 우리는 보통 우선 1 내지 3개의 치환기를 생각한다. 그러나 상기에서 언급한 제한이 주어지면 그 이상의 치환기도 가능하다.

본 발명의 화합물의 바람직한 종류는 하기와 같다.

(1) 일반식 (I)의 화합물 : R¹은 할로겐 원자 또는 메틸기이고 ; R²는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, C₃~C₆시클로알킬기, 앞에서 언급한 기중 어느 하나가 비치환된 또는 치환기(a′)를 구성하는 기 : (a′) C₁~C₆알콕시기, 카르복시아실옥시기, 수산화기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 트리플루오르메틸기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기, C₁~C₆알킬술포닐기, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기 ; 에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖고 있는, 또는 상기에서 정의한 치환기 (b)를 구성하는 기에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖고 있는 앞에서 언급한 시클로알킬기의 아릴 또는 방향족 헤테로고리기이고 ; R4는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 치환기 (c′)를 구성하는 기 : (c′) C₁~C₆알콕시기, 트리플루오르메틸기 및 할로겐 원자 ; 에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖고 있는, 또는 앞에서 언급한 기중 어느 하나가 비치환된 아릴기 또는 방향족 헤테로 고리기이고 ; R⁵및 R⁶는 같거나 다른, 각각은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기 또는 C₂~C₆알키닐기이고 ; X, Y 및 Z는 같거나 다른, 각각은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 수산화기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 아미노기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기 또는 C₁~C₆알킬술포닐기이고 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; 앞에서 언급한 아릴기는 상기에서 정의한 것과 같은, 그러나 치환되는 경우, 치환기는 앞에서 언급한 아릴기를 제외한 치환기 (a′) 및 (b)로 구성된 기에서 선택된 ; 앞에서 언급한 헤테로고리기는 상기에서 정의한 것과 같은, 그러나 치환되는 경우, 치환기는 (a′) 및 (b)로 구성된 기에서 선택된 것이다.

(2) 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 및 염 ; R¹, R⁴및 R⁵는 모두 수소원자이고 ; R²는 C₃~C₆시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 헤테로고리기 또는 치환기 (a″)를 구성하는 기에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖고 있는 또는 비치환된 헤테로 고리 치환기를 갖고 있는 또는 비치환된 헤테로 고리 치환기를 갖고 있는 C₁~C₃알킬기이고 : (a″) C₁~C₄알킬기, C₁~C₄알콕시기, 카르복실 아실옥시기, 수산화기, 트리플루오르메틸기 및 할로겐원자 ; R⁶는 할로겐원자, C₁~C₄알킬기, C₂~C₄알케닐기 또는 C₂~C₄알키닐기이고, X, Y 및 Z는 수소원자, C₁~C₄알킬기 및 할로겐원자로 구성된 기에서 독립적으로 선택된 것이고 ; n은 0이다.

본 발명의 화합물은 반드시 벤젠고리의 4-위치에 적어도 1개의 카르복실기를 함유하여야 한다. R²가 카르복실기를 나타낼 경우, 카르복실기를 하나 더 함유할 수 있다. 이 2개의 카르복실기는 각각 독립적으로 에스테르, 아미드 및 염을 형성할 수 있다. 이런 에스테르, 아미드 또는 염이 형성되는 경우, 2개의 기는 같거나 다를 수 있다.

R²가 에스테르화된 카르복실기를 나타내거나 벤젠 고리의 카르복실기가 에스테르화 되는 경우, 생성된 에스테르의 성질은 본 발명에서는 중요하지 않다. 실제로, 본 발명의 화합물인 카르복실산은 어떤 에스테르-형성 알코올과도 에스테르를 형성하고, 이런 모든 에스테르는 본 발명의 일부분을 이룬다. 그러나, 에스테르를 치료 목적에 사용하는 경우, 생성된 에스테르는 약리적으로 허용 가능하여야 한다는 것은 당연하다. 이것은 에스테르가 자유산과 비교해서 감소된 활성, 또는 상당히 감소된 활성 및 증가된 독성 또는 상당히 증가된 독성을 나타내서는 안됨을 의미한다. 그러나, 에스테르를 다른 목적, 예를 들면 다른 화합물 제조의 중간체로 사용하는 경우에는 이런 표준이 적용되지 않는다.

이런 에스테르의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실 에스테르와 같은 C₁~C₆, 바람직하게는 C₁~C₄알킬 에스테르 ; 벤질, P-니트로벤질 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아르알킬 및 디아릴알킬 에스테르 ; 알콕시 및 알킬부분이 에톡시카르보닐메틸 및 3차-부톡시카르보닐메틸 에스테르와 같은 C₁~C₄, 특히 알콕시카르보닐메틸 에스테르인 알콕시카르보닐알킬 에스테르 ; 알콕시 및 알킬부분이 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 2-에톡시카르보닐옥시에틸 및 2-t-부톡시카르보닐옥시에틸 에스테르와 같은 C₁~C₄, 특히 2-(알콕시카르보닐옥시)에틸 에스테르인 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 ; 및 프탈리딜, 치환된 프탈리딜 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸 에스테르와 같은 다른 특별한 에스테르를 들 수 있다.

마찬가지로, 하나 또는 2개의 카르복실기가 아미드를 형성할 때, 아미드의 정확한 성질은 중요하지 않으며, 단지 아미드가 치료의 목적으로 사용될 때, 생성된 아미드는 약리적으로 허용 가능해야 한다. 따라서, 이들 하나 또는 2개의 카르복실기는 카르바모일기 또는 치환된 카르바모일기, 바람직하게는 알킬카르바모일 또는 디알킬카르바모일기[예. 치환기 (a)에 관해서 상기에 정의], 예를 들면 메틸 카르바모일, 에틸 카르바모일, 디메틸카르바모일 또는 디에틸카르바모일기에 의해 대치될 수 있다.

이들 하나 또는 2개의 카르복실기는 적당한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 또한 이미다졸 질소원자는 염기성이기 때문에, 본 발명의 화합물은 산부가염을 형성한다. 이런 염의 성질은 마찬가지로 중요하지 않으며, 단지 치료를 목적으로 사용될때, 염은 약리적으로 허용 가능해야 한다. 본 발명의 화합물과 함께 산부가염을 형성하는 산은 여러가지 종류가 있는데, 예를 들면 염산, 브롬산, 질산 및 인산과 같은 무기산 ; 아세트산, 트리플루오르아세트산, 아스파라긴산, 글루탐산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 살리실산, 말론산 및 숙신산과 같은 유기 카르복실산 ; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 P-톨루엔 술폰산과 같은 유기술폰산이 있다.

염기와의 염의 예로는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 금속, 특히 알칼리금속 및 알칼리토금속과의 염 ; 시클로헥실아민, 디이소프로필아민, 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민과의 염 ; 및 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염이 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상, 여러개의 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있으므로, 화합물의 광학 이성질체가 가능하다. 각종 광학 이성질체는 여기에서는 모두 단일 일반식으로 표시되었지만, 본 발명은 각각의 분리된 이성질체 및 그의 혼합물도 포함한다.

본 발명의 특정 화합물의 예는 하기 표 1~3에 기재한다. 본 발명의 화합물은 이후 표에 기재된 번호에 의해 표시된다. 표에서 하기의 약어가 사용된다.

Ac 아세틸

All 알릴

iBu 이소부틸

tBu t-부틸

Bz 벤질

Car 카르바모일

cPr 시클로프로필

cPn 시클로펜틸

cHx 시클로헥실

Dox (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔

렌-4-일)메틸

Et 에틸

Fur 푸릴

Imid 이미다졸릴

Me 메틸

Mor 모르폴리노

Ph 페닐

Phth 프탈리딜

Pip 피페리딜

Piz 피페라지닐

Pr 프로필

iPr 이소프로필

Pym 피리미디실

Prg 프로파르질(=2-프로피닐)

Pyr 피리딜

Pyrd 피롤리디닐

Pyrr 피롤릴

Pyz 피라지닐

Thf 테트라히드로푸릴

Thi 티에닐

Thiz 1,3-티아졸릴

Thp 테트라히드로피라닐

Thz 퍼히드로-1,4-티아진-4-일

(=티오모르폴리노)

Triz 2H-1,2,4-트리아졸릴

하기 일반식(I-1)의 화합물은 표 1에 정의하였다.

[표 1a]

[표 1b]

하기 일반식(I-2)의 화합물은 표 2에 정의하였다 :

[표 2]

하기 일반식(I-3)의 화합물은 표 3에 정의하였다 :

[표 3]

상기에 기재된 화합물 중에서, 바람직한 화합물은 화합물 번호 40, 44, 49, 58, 62, 66, 70, 74, 79, 84, 93, 115, 162 및 165 그의 염산염 및 소듐염이다.

본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[방법 A]

이 방법에서는 하기의 반응 도식에서 설명하는 바와같이 일반식(II)의 2-이미다졸릴에틸 유도체를 일반식(III)의 페닐 메르캅탄과 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득하고, 필요하다면 이를 산화하여 일반식(Ib)의 상응하는 술피닐 또는 술포닐 화합물을 수득한다.

상기의 일반식에서, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, X, Y 및 Z는 모두 상기에 정의한 바와 같다. R³는 카르복실기 또는 에스테르화, 아미드화 또는 염화(鹽化) 카르복실기를 나타내고, n′는 1 또는 2의 정수를 나타내며, W는 이탈기를 나타낸다.

W로 나타낸 기의 특성은 본 발명에 있어서는 중요하지 않으며, 일반식(III) 화합물로부터 유도된 티오기로 쉽게 대치될 수 있는 임의의 기가 사용가능하다. 적당한 이탈기의 예로는 : 히드록시기 ; 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐원자 ; C₁~C₄및 특히 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시기와 같은 C₁및 C₂알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 같은 트리할로메탄술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.

상기 반응의 단계 A1에서, 일반식(II)의 2-이미다졸릴에틸 유도체를 일반식(III)의 페닐메르캅탄 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(Ia)의 목적 화합물을 수득한다.

상기 반응은 반응에 역효과를 나타내지 않는다는 전제하에, 임의의 특성을 갖는 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매로는 특히 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소인 할로겐화 탄화수소 ; 아세톤 또는 메틸에톤케톤과 같은 케톤 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 에틸 포르메이트 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드 ; 니트로메탄 ; 상기 유기 용매들의 임의의 2종 이상의 혼합물 ; 또는 상기 유기 용매들중 임의의 1종 이상의 것과 물과의 혼합물을 들 수 있다.

상기 반응은 특히 W가 할로겐원자 또는 술포닐옥시기일 경우, 산-결합제 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 산-결합제의 기능은 축합에 의해 유리된 산을 반응계로부터 제거하는 것이며, 따라서 상기 기능을 발휘할 수 있는 임의의 염기성 화합물이 사용될 수 있다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 디메틸아닐린과 같은 아민 ; 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속 중탄산염 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리토 금속탄산염 ; 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물을 들 수 있다.

일반식(II)의 이미다졸릴에틸 화합물과 반응시키기 전에, 알칼리 또는 알칼리토금속 또는 유기염기를 사용하여 페닐메르캅탄(III)을 그의 염으로 먼저 전환시키는 것이 특히 편리하다는 것을 발견했다.

W가 히드록시기일 경우, 적당한 산성 화합물 예를들면 황산, 염산 또는 취화수소산과 같은 광산 ; 트리플루오로아세트산, 아세트산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 술폰산 ; 또는 보론 트리플루오로라이드 디에틸 에테레이트와 같은 루이스산의 존재하에 상기 반응을 수행하는 것도 가능하다. 또한 축합제, 예를들면 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀과의 배합물의 존재하에 상기 반응을 수행하는 것도 가능하다.

단계 A1내에 포함된 반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 사용하는 온도가 특별히 중요하지는 않다. 그러나 부반응들을 억제시키기 위해, 너무 높지 않은 온도가 적당하며, 따라서 통상적으로 -10℃~+100℃의 온도가 바람직하다. 반응 수행 시간은 출발물질들의 특성 및 반응 온도를 비롯한 많은 요인들에 따라 광범위하게 변할 수 있으나, 통상적으로 20분~100시간의 기간이면 충분하다.

단계 A2에서 필요하다면 일반식(Ia)의 티오화합물을 산화에 의해 상응하는 S-산화물 또는 S,S-이산화물, 즉 상응하는 술피닐 또는 술포닐 유도체로 각각 전환시킨다.

산화반응은 임의의 종래 산화제를 사용하여 불활성 용매존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 티오 화합물을 술피닐 및/또는 술포닐 화합물로 산화시킬 수 있으며, 분자의 나머지 부분에 영향을 미치지 않는다면, 산화제의 선택에 있어서 특정한 제한은 없다. 적당한 산화제로는 유기 과산, 특히 m-클로로퍼벤조산 및 퍼아세트산을 들 수 있다.

사용하는 용매 또한 반응에 역효과를 나타내지 않는한 마찬가지로 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세트산과 같은 유기산 ; 또는 상기 유기용매들중 1종 이상의 것과 물과의 혼합물을 들 수 있다.

반응 온도에 대한 특정한 제한은 없으나, 바람직하지 못한 부반응들을 피하기 위해 비교적 낮은 온도가 일반적으로 바람직하며, 따라서 통상적으로 0℃~실온 범위내의 온도가 바람직하다. 반응 수행 시간은 많은 요인들, 특히 반응온도 및 출발물질들의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있으나 통상적으로 20분~50시간의 기간이면 충분하다.

일반식(Ia) 화합물이 알킬티오기를 가질 경우[즉, 치환기(a), X, Y 또는 Z가 알킬티오기를 나타낼 경우], 상기 알킬티오기는 동시에 상응하는 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 산화될 수도 있다.

상기 반응 순서의 단계 A2는 단계 A1의 생성물인 일반식(Ia)의 티오 화합물을 중간 분리하여 또는 중간 분리하지 않고 수행가능하다. 단계 A1 및 A2 각각 또는 둘다를 수행한 후, 반응 생성물을 반은 혼합물로부터 종래의 방법으로 분리할 수 있다. 예를들어, 각각의 단계에서 이용 가능한 1가지 적당한 회수 방법으로는 : 물과 섞이지 않는 유기용매를 반응혼합물에 가하고 ; 목적 화합물을 함유하는 유기상을 혼합물로부터 분리한 후, 필요하다면 분리한 유기상을 물로 세척하고 ; 이어서 용매를 증류 제거하여 목적하는 일반식(Ia) 또는 (Ib) 생성물을 수득함을 특징으로 한다. 상기 생성물을 필요하다면 종래의 방법, 예를들면 재결정, 재침전 또는 각종 크로마토그래피 방법, 특히 컬럼 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피에 의해 더욱 정제시킬 수도 있다.

[방법 B]

본 방법 B에서는 하기 반응도식으로 나타낸 바와 같이 일반식(IV)의 이미다졸 또는 이미다졸 유도체를 일반식(V)의 2-페닐티오에틸 유도체와 반응시켜 일반식(Ic) 화합물을 수득하고, 이어서 필요하다면 산화시켜 일반식(Id) 화합물을 제조한다.

(상기식에서, R¹, R³, X, Y, Z 및 n′는 상술한 것과 같고, R^2′는 R²로 나타낸 기들중 수소원자를 제외한 임의의 것이며, W′는 이탈기로서 그의 예로는 W에 대해 기재한 것과 동일하나, 히드록시기는 제외된 기를 들 수 있다.)

상기 반응의 단계 B1에서, 일반식(IV)의 이미다졸 또는 그의 유도체, 또는 그의 알칼리 금속염을 일반식(V)의 2-페닐티오에틸 유도체와 반응시켜 일반식(Ic) 화합물을 수득한다.

일반식(IV)의 이미다졸 화합물이 알칼리 금속염의 형태로 사용될 것이 요구된다면, 이미다졸을 먼저 적당한 불활성 용매내에서 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)과 반응시킨다.

이미다졸 화합물(IV) 또는 그의 염과 페닐티오에틸 화합물(V)과의 반응은 용매존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 용매가 반응에 역효과를 나타내지 않는한 용매의 특성은 제한되어 있지 않다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 아미드 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 에틸포르메이트 또는 에틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 디메틸 술폭시드 ; 니트로메탄 ; 및 상기 유기 용매들중 임의의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.

반응온도는 특별히 제한되어 있지 않으며, 단계 B1의 반응은 광범위 온도에서 수행 가능하다. 그러나, 부반응들을 억제시키기 위해서, 너무 높지 않은 온도가 바람직하며, 따라서 통상적으로 -10℃~+100℃ 범위의 온도가 바람직하다. 반응 수행시간은 많은 요인들, 특히 반응온도 및 출발물질들의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있으나 통상적으로 20분~100시간이면 충분하다.

필요하다면, 생성된 일반식(Ic) 생성물에 대해 단계 B2를 수행할 수 있으며, 이때 단계 B2는 단계 A2와 동일한 산화단계로서 동일한 반응조건들하에 동일한 시약들을 사용하여 수행가능하다.

각각의 또는 모든 단계 B1 및 B2 후, 목적 생성물은 종래의 방법으로 반응 혼합물로부터 분리가능하다. 예를들어 1가지 적당한 회수방법은 : 물과 섞이지 않는 유기 용매를 반응 혼합물에 가하고 ; 유기상을 분리한 후, 필요하다면 유기상을 물로 세척하고 ; 이어서 용매를 증류제거하여 목적 생성물인 일반식(Ic) 또는 (Id) 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 상기 생성물을 필요하다면, 재결정, 재침전 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 얇은 막 크로마토그래피와 같은 각종 크로마토그래피 기술등의 종래의 방법으로 더욱 정제시킬 수도 있다.

생성된 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 화합물내의 R², 치환기(a) 또는 R³가 에스테르화 카르복실기일 경우, 상기 기를 필요하다면 공지의 방법으로 탈-에스테르화하여 유리 카르복실기를 얻을 수도 있다. 예를들어 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 직쇄알킬 에스테르일 경우 알칼리 가수분해에 의해 알킬기를 제거할 수 있다. t-부틸 에스테르일 경우, 상기 t-부틸기는 트리플루오르아세트산 처리에 의해 제거가능하다. 아르알킬 에스테르(예, 벤질 또는 p-니트로벤질 에스테르) 또는 벤즈히드릴 에스테르일 경우 상기 아르알킬 또는 벤즈히드릴기는 환원제 처리하여 제거할 수 있다. 상기 반응들은 반응에 역효과를 나타내지 않는한 임의의 특성을 갖는 용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 상기 유기 용매들중 임의의 1종 이상의 것과 물과의 혼합물을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 제한받지 않으며, 예를들면 0~100℃ 내에서 광범위하게 변경시킬 수 있다. 반응 수행시간은 많은 요인들, 특히 출발 물질들의 특성 및 에스테르기 제거용으로 사용하는 시약들(예, 알칼리 또는 환원제)에 따라 변할 수 있으나, 통상적으로 5분~12시간의 기간이면 충분하다.

상기 반응이 완결된 후, 생성된 카르복실산은 필요하다면, 종래의 방법들에 의해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 예를들어, 1가지 적당한 회수방법은 : 필요하다면 불용 물질들을 여과하고 ; 유기 용매층을 물로 세척한 다음 건조시키고 ; 이어서 용매를 증류 제거하여 목적 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 상기 목적 화합물을 필요하다면 재결정 또는 얇은 막 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 각종 크로마토그래피 기술등의 종래의 방법들로 더욱 정제시킬 수도 있다.

R²치환기(a) 또는 R³가 카르복실 또는 에스테르화 카르복실기일 경우, 상기 기들은 종래의 방법들에 의해 다른 에스테르화 카르복실기 또는 카르바모일 또는 N-치환된 또는 N,N-2 치환된 카르바모일기로 전환될 수 있다.

마찬가지로, 본 발명 화합물들은 공지된 산 또는 염기 처리에 의해 약학적 수용이 가능한 그의 염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물들은, 이하에서 증명하듯이 TXA₂합성효소의 활성을 억제시키며, 그 결과 이하에서 또한 증명하는 바와 같이 항혈전증 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

[트롬보옥산 A₂합성 효소의 억제]

혈소판 미크로좀 분획을 니들맨 중의 방법[Needleman et al., Science, 193, 163(1976)]에 의해 토끼 및 인간 혈액으로부터 분리한다. 미크로좀 분획을 0.1mM 농도의 표지된 1-[¹⁴4C] 아라키돈산과 함께 22℃에서 1분간 최종부피 0.2ml로 배양함으로써 카야마 등의 방법[Kayama et al., Prostaglandins, 21, 543(1981)]의 변형에 의해 각종 농도의 본 발명의 각종 화합물 존재하에 미크로점 TXA₂합성 효소 활성을 분석한다. 50μM의 0.2M 시트르산을 가함으로써 반응을 종결하고, 혼합물을 1.5ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 질소기체 기류하에 농축하고, 실리카겔 얇은 막 크로마토그래피한다. 크로마토그래피용 전개용매는 클로로포름, 메탄올, 아세트산 및 물의 90 : 8 : 1 : 0.8 부피의 혼합물이다. 시험된 화합물의 억제 활성은 TXB₂분획[TXA₂를 가수분해하면 더 안정한 TXB₂가 된다)의 방사성 감소에 의해 평가한다. 결과는 IC₅₀즉 트롬보옥산 합성 효소의 활성을 50% 억제하는데 필요한 농도로 하기 표에 나타낸다.

본 발명의 화합물과 더불어 명칭이 4-[2-(1-이미다졸릴)에톡시]벤조산 염산염이며, 영국 특허 2,038,821호에 기재된 공지 화합물 다족시벤(Dazoxiben)의 활성을 시험한다. 본 발명의 화합물은 앞에서 주어진 번호에 의해 하기 표에 나타낸다. 모든 화합물은 염산염의 형태로 이용된다. 단, 화합물 번호 40은 유리 염기 형태로 이용된다.

토끼 혈소판 미크로좀을 사용한 결과는 표 4에 나타내고, 인간 혈소판 미크로좀을 사용한 결과는 표 5에 나타낸다.

[표 4]

[표 5]

상기의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 공지의 화합물 다족시벤 보다 더 높은 활성을 나타내며, 특히 표 5에 나타낸 바와 같이 인간혈소판 미크로좀으로부터 유도된 트롬보옥산 합성 효소에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 다족시벤의 활성보다 약 10배 더 높다.

[토끼의 항 트롬본 활성]

이 시험은 실버등의 방법[Science, 183, 1085(1974)]을 변형하여 수행한다. 사용된 시험 동물은 체중이 약 3kg인 수컷 일본산 백색 토끼이다.

각 군의 토끼에 적당량의 시험 화합물을 경구 투여하고, 1시간 후 1.3mg/kg의 아라키돈산을 정맥내 주사한다. 시험동물을 관찰하고, 시험기간 동안의 급사를 기록한다. ED₅₀을 프로비트(Probit)의 방법에 의해 결정한다.

시험 화합물을 투여하지 않는 토끼를 대조군으로 이용한다. 그러나 이들은 아라키돈산의 주사후 수분내에 폐의 혈전색전증의 결과 모두 죽게 된다.

ED₅₀으로 표시된 결과는 하기 표 6에 나타낸다.

[표 6]

상기에 기재된 결과는 본 발명의 시험 화합물의 활성을 공지의 화합물 다족시벤의 활성보다 약 10배 더 높다는 것을 나타낸다.

상기에 기재된 결과는 본 발명의 화합물이 인간을 포함한 포유동물의 혈소판 미크로좀의 트롬보옥산 합성효소를 억제하며, TXA₂의 생합성에 대한 강하고 특이한 억제활성을 나타낸다는 것을 증명한다. 특히, TXA₂의 생합성은 10^-8몰의 화합물 농도에 의해 50%까지 억제될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 시클로옥시게나제 및 프로스타시클린 합성에 대해서는 매우 약한 억제 활성을 가지므로 다른 프로스타그란딘 유도체의 합성을 억제하지는 않는다.

또한, 생체내 시험에서 본 발명의 화합물을 경구 투여하면 아라키돈산의 정맥내 주사에 의해 약기되는 토끼 및 생쥐의 폐혈전 색전증에 대해 억제 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 TXA₂의 혈중농도 불균형에 의해 야기되는 질병 및 장애, 예를들면 염증, 고혈압, 혈전증, 뇌출혈 및 천식의 예방 및 치료에 가치가 있으며, 특히 인간을 포함한 포유동물의 혈전색전증의 예방 및 치료에 이용되는 것이 기대되고 있다. 예를들어, 심근경색증, 대뇌혈관 혈전증 및 빈혈성 말초혈관 질병의 예방 및 치료뿐만 아니라 수술후 혈전증의 예방 및 치료 및 수술후 이식된 혈관 확장을 가속시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구의 어떤 적당한 경로로도 투여될 수 있으며, 예를들면, 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽과 같은 경구 투여용으로 또는 좌약 또는 피하 또는 정맥내 주사용 용액 또는 현탁액과 같은 비경구 투여용으로 제제될 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지의 약학적 담체 또는 희석제와 함께 제제되거나, 그 자체로 투여될 수 있다.

투여될 본 발명의 화합물의 양은 치료될 질병 또는 장애의 특성 및 정도, 환자의 나이, 체중, 증세 및 조건 및 투여 형태에 따라 변화된다. 그러나 예를들면 성인에게 1일 50~1800mg을 바람직하게는 나누어서 예를들면 1일 약 3회 투여한다.

본 발명의 화합물의 제제는 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.

[실시예 1]

메틸-[1-페닐-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 8ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 1.5g에 광물성 기름내에 현탁시킨 55%W/W 수소화나트륨 현탁액 388mg을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 수득한 용액에 무수 디메틸포름아미드 8ml 내에 용해시킨 1-(2-클로로-2-페닐에틸)이미다졸 1.5g 용액을 가한 후, 혼합물을 65°~70℃에서 6시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화수용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수탄산칼륨으로 건조시킨후, 용매를 증류 제거한다. 잔재물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제(용리액 : 에틸 아세테이트 : 트리에틸아민=40 : 1, 부피비)하여 무색분말의 표제화합물 747mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol-trade mark) νmax cm^-1: 1730, 1595, 1555, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.84(3H, 단일선), 4.10~4.46(3H, 다중선), 6.57(1H, 단일선), 6.83(1H, 단일선), 6.88~7.35(8H, 다중선), 7.80(H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 2]

4-[1-페닐-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 및 그의 염산염.

(a) 실시예 1의 방법으로 제조한 메틸-4-[1-페닐-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤존산염 603mg을 메탄올 7.1ml 내에 용해시킨 후, 생성된 용액에 1N수산화나트륨 수용액 7.1ml를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔재물질에 1N수소화나트륨 수용액 1.8ml를 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 수용층을 6N 염산 수용액으로 산성화(pH2~3)시킨다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 수용층을 진한 암모니아수로 중화시킨다. 백색으로 혼탁된 생성 용액을 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 무색 분말의 표제화합물(자유염기) 182mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1690, 1590, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 4.12~4.70(3H, 다중선), 6.65(1H, 단일선), 7.00(1H, 단일선), 7.06~7.46(7H, 다중선), 7.63(1H, 단일선), 7.98(2H, 이중선, J=8.0Hz), 11.20(1H, 넓은 단일선).

(b) 4-[1-페닐-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 30mg을 클로로포름 2ml 내에 용해시킨다. 염화수소 기체로 포화된 디에틸에테르 4ml와 디에틸에테르 20ml를 연속해서 생성된 용액에 가한다. 디에틸에테르를 경사 분리한 후, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고, 생성된 결정을 여과하여 용융점이 117°~120℃인 표제화합물의 염산염 28mg을 수득한다.

[실시예 3]

메틸 4-[1-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 3ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 415mg에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 108mg을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 용액에 무수 디메틸포름아미드 3ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]이미다졸 용액 567mg을 가한 후, 혼합물을 60°~70℃에서 7시간 동안 가열한다. 그후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 121~124℃인 무색 결정의 표제화합물 317mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1718, 1585, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.86(3H, 단일선), 4.34(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.13(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.72~7.46(8H,다중선), 7.88(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 4]

4-[1-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

실시예 3의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 306mg을 메탄올 4ml 내에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 3ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거하고 잔재물질에 1N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 6N 염산 수용액으로 산성화(pH 2~3)시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 용융점이 187~190℃인 무색 결정의 표제화합물 191mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1715, 1700, 1590, 1565, 1540.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.95(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.49(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 7.43~8.00(9H,다중선), 9.35(1H, 단일선).

[실시예 5]

메틸 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 6ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 965mg에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 250mg을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 16ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(4-플루오르페닐)에틸]이미다졸용액 1.1g을 가한 후, 혼합물을 70~75℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 그후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 분말 형태의 표제화합물 866mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1715, 1595, 1560, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.85(3H, 단일선), 4.16~4.60(3H, 다중선), 6.55~7.45(9H, 다중선), 7.82(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 6]

4-[1-(4-플루오르페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 염산염.

실시예 5의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(4-플루오르페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 841mg을 메탄올 9.4ml 내에 용해시킨 후, 생성된 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 9.4ml를 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 환류하에서 3.5시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거하고 잔재물질에 1N 수산화나트륨 수용액 4.5ml을 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 6N 염산 수용액으로 산성화(pH 2~3)시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 용융점이 226~230℃인 무색 결정의 표제화합물 682mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1685, 1590, 1560, 1540, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.74(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.35(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.88~7.92(10H,다중선), 9.19(1H, 단일선).

[실시예 7]

메틸 4-[1-(2-티에틸)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 1.3ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 204mg에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 53mg을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 1.3ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(2-티에닐)에틸]이미다졸 용액 258mg을 가한 후, 혼합물을 60~70℃에서 8시간 동안 가열한다. 그후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 20mg을 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.86(3H, 단일선), 4.16~4.82(3H, 다중선), 6.55~7.42(8H, 다중선), 7.84(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 8]

4-[1-(2-티에닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산나트륨.

실시예 7의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-티에닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 20mg을 메탄올 116㎕ 내에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 116㎕를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에서 매탄올을 감압하에 증류 제거한다. 남은 용액을 로바(Lobar) 컬럼(Lichroprep, 상표 RP-8, 크기 B, 메르크제조)크로마토그래피하여 30% V/V 수성 메탄올로 용출시킨 부분에서 무색 분말의 표제화합물 7mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1590, 1545, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(370MHz, D₂O)δppm : 4.35(2H, 이중선, J=6.8Hz), 4.83(1H, 삼중선, J=6.8Hz), 6.72(1H, 단일선), 6.86(1H, 단일선), 6.94(1H, 이중선, J=5.1Hz), 7.01(1H, 단일선), 7.22(2H, 이중선, J=8.1Hz), 7.27(1H, 이중선, J=5.1Hz), 7.36(1H, 단일선), 7.56(2H, 이중선, J=8.1Hz).

[실시예 9]

메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 6ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 915mg에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 237mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 6ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(2-메톡시페닐)에틸]이미다졸 1.17g 용액을 가한 후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름형태의 표제화합물 1.26g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1595, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.76(3H, 단일선), 3.84(3H, 단일선), 4.30(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.02(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.60~7.36(9H, 다중선), 7.80(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 10]

4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 염산염.

실시예 9의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 1.24g을 메탄올 14ml 내에 용해시킨 후, 생성된 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 14ml를 가한다.

수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거한다. 잔류물질에 수산화나트륨 7ml을 가해서 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 6N 염산 수용액으로 산성화(pH 2~3)시킨다.

침전된 결정을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여서 용융점이 140~145℃인 무색 결정의 표제화합물 1.15g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1705, 1595, 1545, 1495.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.84(3H, 단일선), 4.83(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.37(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.80~7.64(7H,다중선), 7.70(1H, 단일선), 7.87(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.20(1H, 단일선).

[실시예 11]

메틸 4-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 6ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 947mg에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 245mg을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 용액에 무수 디메틸포름아미드 7ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(2,4,6-트리메틸페닐)에틸]이미다졸 1.4g을 가한 후 혼합물을 60~65℃에서 20시간 동안 가열한다.

그후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 1.72g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필림) νmax cm^-1: 1720, 1595, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 1.93(3H, 단일선), 2.23(3H, 단일선), 2.58(3H, 단일선), 3.88(3H, 단일선), 4.43(2H, 이중선, J=7.0Hz), 4.81(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.54~7.36(7H,다중선), 7.86(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 12]

4-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

실시예 11의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 1.86g을 메탄올 18ml 내에 용해시킨 후, 이 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 18ml를 가한다.

수득한 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후, 용매를 증류제거한다. 잔류물질에 1N 수산화나트륨 수용액을 9ml 가해서 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 6N 염산 수용액으로 산성화(pH 2~3)시킨다.

침전된 결정을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 용융점이 235~241℃인 무색결정의 표제화합물 1.22g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3380, 1710, 1595, 1570, 1545.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 2.16(6H, 단일선), 2.59(3H, 단일선), 4.85(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.13(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.82(1H, 단일선), 6.92(1H, 단일선), 7.43(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.56(1H, 단일선), 7.79(1H, 단일선), 7.82(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.29(1H, 단일선).

[실시예 13]

트리플루오르아세트산 8.3ml를 빙냉하에 메틸 4-메르캅토벤조산염 578mg과 1-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]이미다졸 500mg의 혼합물에 가한 후, 그 혼합물을 0~5℃에서 2.7시간 그리고 실온에서 2.5시간 동안 연속해서 교반한다.

그후, 트리플루오로아세트산을 감압하에 증류 제거하고, 잔재물질에 탄산수소나트륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 잔재물질을 에틸 아세테이트와 메탄올이 15 : 1(부피비)로 섞인 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색기름 형태의 표제화합물 691mg을 수득한다. 이 혼합물의 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵 자기공명 스펙트럼은 실시예 9의 방법으로 수득한 화합물과 동일하다.

[실시예 14]

테트라히드로푸란 6.17ml 내에 용해시킨 디에틸아조디카르복실레이트 500mg 용액에 트리페닐포스핀 685mg을 0~5℃에서 가한 후, 그 혼합물을 20분간 교반한다. 생성된 용액에 테트라히드로푸란 7ml 내에 용해시킨 1-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]이미다졸 570mg 용액을 -10°~15℃에서 가한 후, 혼합물을 20분간 교반한다. 동일한 온도에서 혼합물에 테트라히드로푸란 8.4ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 439mg 용액을 가한 후, 0~5℃에서 30분 그리고 실온에서 25분간 연속해서 교반한다.

염화나트륨 포화 수용액을 가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 실시예 13의 방법으로 잔재물질을 정제하여 표제화합물 223mg을 수득한다. 이 화합물을 실시예 9의 방법으로 수득한 화합물과 적외선 흡수 스펙트럼 및 핵 자기공명 스펙트럼이 동일하다.

[실시예 15]

메틸 4-[1-(2-메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 1.64g을 무수 디메틸포름아미드 10.4ml 내에 용해시키고, 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 424mg을 빙냉하에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 1-[2-클로로-2-(2-메틸페닐)에틸]이미다졸 2.15g을 함유한 무수 디메틸포름아미드 12ml를 가한다. 혼합물을 60~70℃에서 5.5시간 동안 가열한 후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 2.62g을 수득한다.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 2.10(3H, 단일선), 3.87(3H, 단일선), 4.32(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.32(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.75(1H, 이중선의 이중선, J=6.0 ＆ 7.0Hz), 6.56(1H, 단일선), 6.86(1H, 단일선), 6.92~7.46(7H, 다중선), 7.86(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 16]

4-[1-(2-메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 28.2ml 내에 용해시킨 실시예 15의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 용액 2.54g에 1N 수산화나트륨 수용액 28.8ml를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔재물질에 1N 수산화나트륨 수용액 14.4ml를 가한다.

생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 진한 염산으로 pH 2~3으로 산성화시킨다. 침전된 결정을 여과한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로 재결정하여 용융점이 162~166℃인 무색 결정의 표제화합물 2.0g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3380, 1700, 1630, 1590.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 2.39(3H, 단일선), 4.86(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.88(1H, 이중선, J=7.0Hz), 5.28(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 7.14~7.97(10H, 다중선), 9.37(1H, 단일선).

[실시예 17]

메틸 4-[1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 766mg과 1-[2-히드록시-2-(2,4-디메톡시페닐)에틸]이미다졸 754mg의 혼합물에 트리플루오로아세트산 10.9ml을 빙냉하에 가한 후, 이 혼합물을 0~5℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 실시예 13의 방법으로 처리하고 정제하여 무색 기름 형태의 표제화합물 495mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1610, 1595, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.78(6H, 단일선), 3.88(3H, 단일선), 4.33(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.01(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.32~7.40(8H,다중선), 7.91(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 18]

4-[1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 4.78ml 내에 용해시킨, 실시예 17의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 476mg 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 4.78ml를 가한후, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 176~182℃인 무색 결정의 표제화합물 393mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3420, 1700, 1610, 1590, 1545, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.75(3H, 단일선), 3.80(3H, 단일선), 4.75(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.26(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.43~6.60(2H,다중선), 7.27~7.70(5H, 다중선), 7.85(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.08(1H, 단일선).

[실시예 19]

메틸 4-[1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 940mg과 1-[2-히드록시-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)에틸]이미다졸 1.04g의 혼합물에 트리플루오르아세트산 13.5ml를 빙냉하에 가한후, 0~5℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 13의 방법으로 처리하고 정제하여 무색 기름 형태의 표제화합물 1.51g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1710, 1590, 1495.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.78(9H, 단일선), 3.88(3H, 단일선), 4.46(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.49(1H, 이중선, J=7.0Hz), 5.14(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.10(2H, 단일선), 6.76(1H, 단일선), 6.88(1H, 단일선), 7.28(1H, 단일선), 7.34(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.92(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 20]

4-[1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 13.9ml내에 용해시킨, 실시예 19의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 1.49g을 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 13.9ml를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 196~200℃인 무색 결정의 표제화합물 809mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3360, 1680, 1610, 1590, 1575.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.78(9H, 단일선), 4.78(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.30(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.23(2H, 단일선), 7.44(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.50(1H, 단일선), 7.58(1H, 단일선), 7.87(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.08(1H, 단일선).

[실시예 21]

메틸 4-[1-(2-클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 6.4g을 용해시킨 무수 디메틸포름아미드 45ml에 광물성 기름 내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 1.7g을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 45ml 내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(2-클로로페닐)에틸]이미다졸 9.2g 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 6.5시간 동안 가열한다. 그후, 생성된 용액을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 8.08g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1650, 1590, 1500.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.87(3H, 단일선), 4.37(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.21(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.80(1H, 단일선), 6.99(1H, 단일선), 7.14~7.56(7H, 다중선), 7.92(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 22]

4-[1-(2-클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 43ml내에 용해시킨, 실시예 21의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 4.01g 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 43ml를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 210~215℃인 무색 결정의 표제화합물 3.57g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3430, 1705, 1690, 1635, 1595, 1580.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.92(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.48(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 7.28~7.94(10H, 다중선), 9.28(1H, 단일선).

[실시예 23]

메틸 4-[1-시클로헥실-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 779mg을 무수 디메틸포름아미드 24ml내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 3g 용액에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 생성된 용액에 무수 디메틸포름아미드 36ml 내에 용해시킨 1-(2-클로로-2-시클로헥실에틸)이미다졸 3.8g 용액을 가한 후, 반응 혼합물을 60~70℃에서 13.5시간 동안 가열한다. 그후, 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 3.3g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1670, 1590, 1555, 1500.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 0.95~2.05(11H, 다중선), 3.30(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 3.90(3H, 단일선), 3.95~4.40(2H, 다중선), 6.85~7.65(5H, 다중선), 7.92(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 24]

4-[1-시클로헥실-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 38.1ml내에 용해시킨, 실시예 23의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-시클로헥실-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 3.28g을 1N 수산화나트륨 수용액 38.1ml를 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 218~222℃인 무색 결정의 표제화합물 2.0g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3430, 1710, 1595, 1565, 1540.

핵자기 공명 스펙트럼[(CDCl₃)₂)δppm : 0.95~2.10(11H, 다중선), 3.65~4.70(3H, 다중선), 7.27(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.35(1H, 단일선), 7.76(1H, 단일선), 7.84(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.36(1H, 단일선).

[실시예 25]

메틸 4-[1-(2,6-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 1.38g과 1-[2-히드록시-2-(2,6-디메톡시페닐)에틸]이미다졸 1.36g의 혼합물에 트리플루오르아세트산 20ml를 빙냉하에 가한 후, 0~5℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 13의 방법으로 처리하고 정제하여 무색 기름 형태의 표제화합물 2.02g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1720, 1600, 1565, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.90(3H, 단일선), 5.52(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.23(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.45~7.46(8H, 다중선), 7.92(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 26]

4-[1-(2,6-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 20ml내에 용해시킨, 실시예 25의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2,6-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 2.0g을 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 20ml를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 213~217℃인 무색 결정의 표제화합물 1.71g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1700, 1595, 1545.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.86(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.39(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.68(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.28(1H, 삼중선, J=8.0Hz), 7.46(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.52(1H, 단일선), 7.60(1H, 단일선), 7.91(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.12(1H, 단일선).

[실시예 27]

메틸 4-[1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 1.3ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 187mg 용액에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수산화나트륨 현탁액 48.5mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 1-[2-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]이미다졸 330mg을 함유한 무수 디메틸포름아미드 1.3ml를 가하고, 60~70℃에서 7.5시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 187.7mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1710, 1595, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.78(6H, 단일선), 3.82(3H, 단일선), 3.70(3H, 단일선), 4.22~4.53(3H, 다중선), 6.42(2H, 단일선), 6.72(1H, 단일선), 7.00(1H, 단일선), 7.28(1H, 단일선), 7.36(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.96(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 28]

4-[1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.

메탄올 1.6ml내에 용해시킨, 실시예 27의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 170.6mg을 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 1.6ml를 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔류 물질에 1N 수산화나트륨 수용액 0.8ml를 가한다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 수용층을 진한 염산을 사용하여 pH 6.0으로 조절한 후, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 진한 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 용융점이 94~97℃인 분말 형태의 표제화합물 91.4mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3420, 1700, 1595, 1560, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.50(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.02(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.70(2H, 단일선), 6.83(1H, 단일선), 7.14(1H, 단일선), 7.46(2H, 이중선, J=8.0Hz), 7.52(1H, 단일선), 7.86(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 29]

메틸 4-[1-(3-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 4ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 555mg 용액에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수산화나트륨 현탁액 144mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 무수 디메틸포름아미드 3ml내에 용해시킨 1-[2-클로로-2-(3-메톡시페닐)에틸]이미다졸 710mg 용액을 가한 후, 60~70℃에서 5.5시간 동안 가열한다. 그후 생성된 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 631mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1720, 1675, 1595, 1290.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.77(3H, 단일선), 3.90(3H, 단일선), 4.22~4.75(3H, 다중선), 6.69~7.56(9H, 다중선), 7.95(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 30]

4-[1-(3-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.

메탄올 6ml내에 용해시킨, 실시예 29의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(3-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 585mg 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 3.18ml를 가한 후, 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 28의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 75~77℃인 분말 형태의 표제화합물 390mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3410, 1695, 1590, 1260.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.73(3H, 단일선), 4.50(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.04(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.62~7.67(9H, 다중선), 7.85(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 31]

메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-1-(이미다졸-1-일메틸)프로필티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 0.25ml 내에 용해시킨 메틸 4-메르캅토벤조산염 40mg 용액에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 11mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 무수 디메틸포름아미드 0.25ml내에 용해시킨 1-[4-(4-클로로페닐)-2-클로부틸]이미다졸 52mg 용액을 가한 후, 생성된 혼합물을 60~70℃에서 5시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 34mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1670, 1595, 1560, 1490.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 1.55~2.05(2H, 다중선), 2.40~3.00(2H, 다중선), 3.12~3.60(1H, 다중선), 3.89(3H, 단일선), 4.05(2H, 이중선, J=7.0Hz), 6.76~7.65(9H, 다중선), 7.95(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 32]

4-[3-(4-클로로페닐)-1-(이미다졸-1-일메틸)프로필티오]벤조산나트륨.

메탄올 360㎕내에 용해시킨, 실시예 31의 방법으로 제조된 메틸 4-[3-(4-클로로페닐)-1-(이미다졸-1-일메틸)프로필티오]벤조산염 34mg 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 360㎕를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 8의 방법으로 처리하고 정제하여 무색 분말의 표제화합물 21mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1595, 1550, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 1.51~1.98(2H, 다중선), 2.60~2.96(2H, 다중선), 3.15~3.70(1H, 다중선), 4.20(2H, 이중선, J=7.0Hz), 6.90(1H, 단일선), 7.08~7.43(7H, 다중선), 7.68(1H, 단일선), 7.88(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 33]

메틸 4-[1-(2-히드록시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

클로리드 1.2ml 내에 용해시킨, 실시예 9의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 300mg용액에 메틸렌클로리드내에 용해시킨 1M 보론트리브로미드 수용액 814㎕를 -78℃에서 가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응 시킨 후, 빙수에 붓고 30분간 교반한다. 그 후 반응 혼합물을 탄산 수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 잔재 물질을 메탄올과 클로로포름이 30 : 1(부피비)로 섞인 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 기름형태의 표제화합물 25mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1710, 1590, 1555, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.88(3H, 단일선), 4.42(2H, 이중선, J=7.0Hz), 6.60~7.55(9H, 다중선), 7.90(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 34]

4-[1-(2-히드록시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.

메탄올 694㎕내에 용해시킨, 실시예 33의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-히드록시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 61.5mg 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 694㎕를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액 694㎕로 중화시킨 후, 메탄올을 감압하에 증류 제거한다. 남은 용액을 로바(Lobar) 컬럼(Lichroprep, 상표, RP-8, 크기 B, 메르크 제조) 크로마토그래피하여 30% v/v 수성 메탄올로 용출시킨 부분에서 용융점이 186~190℃인 분말 형태의 표제화합물 32.2mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3350, 1590, 1540, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.42(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.51(1H, 이중선, J=7.0Hz), 5.06(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.68~7.50(9H, 다중선), 7.81(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 35]

메틸 4-[1-(4-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 8ml 내의 메틸 4-메르캅토벤조산염 1.13g에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 292mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 무수 디메틸포름아미드 7ml내에 1-[2-클로로-2-(4-트리플루오르메틸페닐)에틸]이미다졸 1.61g을 가한 후, 생성된 혼합물을 60~70℃에서 6시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 844mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1710, 1660, 1615, 1590, 1540, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.88(3H, 단일선), 4.24~4.72(3H, 다중선), 6.66(1H, 단일선), 6.94(1H, 단일선), 7.07~7.68(7H, 다중선), 7.90(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 36]

4-[1-(4-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.

메탄올 8ml내에 용해시킨, 실시예 35의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(4-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 792mg에 1N 수산화나트륨 수용액 8ml를 가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 28의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 92~95℃인 분말 형태의 표제화합물 481mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1700, 1620, 1590, 1560, 1510.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.41(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.41(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.65(1H, 이중선의 이중선, J=6.0 ＆ 7.0Hz), 6.71(1H, 단일선), 7.05(1H, 단일선), 7.26~7.76(7H, 다중선), 7.98(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 37]

메틸 4-[1-(2-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

무수 디메틸포름아미드 9.1mg 내의 메틸 4-메르캅토벤조산염 1.44g에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 374mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 이 용액에 무수 디메틸포름아미드 11.2ml내의 1-[2-클로로-2-(2-트리플루오르메틸페닐)에틸]이미다졸 2.14g을 가한후, 생성된 혼합물을 60~70℃에서 6시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 121~126℃인 백색 결정의 표제화합물 2.34g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1715, 1645, 1630, 1595, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.88(3H, 단일선), 4.33(1H, 이중선, J=7.0Hz), 4.38(1H, 이중선, J=6.0Hz), 4.51(1H, 이중선의 이중선, J=7.0 ＆ 6.0Hz), 6.78(1H, 단일선), 6.98(1H, 단일선), 7.15~7.80(7H, 다중선), 7.90(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 38]

4-[1-(2-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 염산염.

메탄올 17.6ml내에 용해시킨, 실시예 37의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-트리플루오르메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 1.79g에 1N 수산화나트륨 수용액 17.6ml를 가한 후, 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1N 수산화나트륨 수용액 8.8ml를 가한 후, 1N 염산 수용액으로 중화시킨다. 생성된 혼합물을 실시예 16의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 198~202℃인 무색 결정의 표제화합물 1.61g (생성된 혼합물을 실시예 16의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 198~202℃인 무색결정의 표제화합물 1.61g)을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 1680, 1585, 1560, 1530.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.75~5.23(3H, 다중선), 7.30~8.20(10H, 다중선), 9.33(1H, 단일선).

[실시예 39]

메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸술피닐]벤조산염.

무수 메틸렌클로리드 7ml 내의, 실시예 9의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 368mg에 3-클로로페르벤조산 304mg을 함유한 무수 메틸렌클로리드 5ml를 가한후, 0~5℃에서 30분간 교반한다. 그후, 반응혼합물에 클로로포름을 가하여 생성된 혼합물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 잔재물질을 에틸 아세테이트와 메탄올이 10 : 1의 부피비로 섞인 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 용융점이 113~115℃인 무색결정의 표제화합물 263mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 1720, 1600, 1495, 1276, 1250.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.53(3H, 단일선), 3.92(3H, 단일선), 4.20~4.93(3H, 다중선), 6.60~7.55(9H, 다중선), 8.00(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 40]

4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸술피닐]벤조산.

메탄올 3ml내에 용해시킨, 실시예 39의 방법으로 제조된 메틸 4-[(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸술피닐]벤조산염 235mg 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 1.22ml를 가한 후, 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액 1.22ml를 사용하여 중화시킨후, 실시예 34의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 157~159℃인 무색 분말 형태의 표제화합물 155mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3400, 1700, 1596, 1495, 1250.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.50(3H, 단일선), 4.03~5.10(4H, 다중선), 6.62~7.60(9H, 다중선), 7.97(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 41]

무수 메틸렌클로리드 7ml 내의, 실시예 9의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 368mg에 무수 메틸렌클로리드 10ml내의 3-클로로페르벤조산 609mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 39의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 150~151℃인 무색결정의 표제화합물 278mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 1730, 1600, 1497, 1286.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.29(3H, 단일선), 3.95(3H, 단일선), 4.30~5.45(3H, 다중선), 6.42~7.78(9H, 다중선), 8.03(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 42]

4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸술포닐]벤조산.

메탄올 4ml내에 실시예 41의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸술포닐]벤조산염 260mg에 1N 수산화나트륨 수용액 1.30ml를 가한 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 그후, 생성된 혼합물을 1N 염산 수용액 1.30ml를 사용하여 중화시킨 후, 반응 혼합물을 실시예 34의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 134~138℃인 무색 분말 형태의 표제화합물 214mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3370, 1600, 1565, 1500, 1370.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 3.26(3H, 단일선), 4.90(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.44(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.60~7.77(9H, 다중선), 8.02(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 43]

메틸 4-[2-(2-메톡시페닐)-1-(이미다졸-1-일)프로필티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 363mg과 1-[2-히드록시-2-(2-메톡시페닐)프로필]이미다졸 334mg의 혼합물에 트리플루오르 아세트산 5,2ml를 빙냉하에 가한 후, 0~5℃에서 2.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 13의 방법으로 처리하고 정제하고 무색 기름 형태의 표제화합물 482mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1715, 1595, 1580, 1540, 1500.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 1.48(3H, 단일선), 3.90(3H, 단일선), 4.00(3H, 단일선), 4.30(1H, 이중선, J=14.0Hz), 5.19(1H, 이중선, J=14.0Hz), 6.56(1H, 단일선), 6.76~7.55(8H, 다중선), 7.85(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 44]

4-[2-(2-메톡시페닐)-1-(이미다졸-1-일)프로필티오]벤조산.

메탄올 4.7ml내의 실시예 43의 방법으로 제조된 메틸 4-[2-(2-메톡시페닐)-1-(이미다졸-1-일)프로필티오]벤조산염 450mg에 1N 수산화나트륨 수용액 4.7ml를 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 28의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 118~124℃인 분말 형태의 표제화합물 300mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1690, 1590, 1550, 1530, 1500.

핵자기 공명 스펙트럼[CDCl₃)δppm : 1.48(3H, 단일선), 3.95(3H, 단일선), 4.35(1H, 이중선, J=14.0Hz), 5.25(1H, 이중선, J=14.0Hz), 6.45~8.20(11H, 다중선).

[실시예 45]

메틸 4-[1-(3-피리딜)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 740mg을 함유한 무수 디메틸포름아미드 4ml에 광물성 기름내에 현탁시킨 55% W/W 수소화나트륨 현탁액 192mg을 빙냉하에 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 무수 디메틸포름아미드 4ml내의 1-[2-클로로-2-(3-피리딜)에틸]이미다졸 830mg을 가한 후, 60~70℃에서 5시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 1의 방법으로 처리하고 정제하여 기름 형태의 표제화합물 615mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1710, 1655, 1590, 1490, 1280.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.90(3H, 단일선), 4.18~4.80(3H, 다중선), 6.65~8.80(11H, 다중선).

[실시예 46]

4-[1-(3-피리딜)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.

메탄올 7ml내의, 실시예 45의 방법으로 제조된 메틸 4-[1-(3-피리딜)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산염 575mg 1N 수산화나트륨 수용액 3.39ml를 가한 후, 40℃에서 5시간 동안 교반한다. 그후, 생성된 혼합물을 1N 염산 수용액 3.39ml를 사용하여 중화시키고 반응 혼합물을 실시예 34의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 80~83℃인 분말 형태의 표제화합물 305mg을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(Nujol) νmax cm^-1: 1690, 1590.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.53(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.06(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.25~8.65(11H, 다중선).

[실시예 47]

메틸 4-[1-(2-푸릴)-2-(1-이미다졸릴)에틸티오]벤조산염.

메틸 4-메르캅토벤조산염 3.5g과 1-[2-히드록시-2-(2-푸릴)에틸]이미다졸 2.5g의 혼합물에 트리플루오르아세트산 50.7ml을 빙냉하에 가한 후, 혼합물을 0~50℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 13의 방법으로 처리하고 정제하여 무색 기름 형태의 표제화합물 2.96g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(액체필름) νmax cm^-1: 1720, 1595, 1560, 1505.

핵자기 공명 스펙트럼(CDCl₃)δppm : 3.90(3H, 단일선), 4.22~4.74(3H, 다중선), 6.05~6.37(2H, 다중선), 6.72(1H, 단일선), 6.98(1H, 단일선), 7.24~7.48(4H, 다중선), 7.96(2H, 이중선, J=8.0Hz).

[실시예 48]

4-[1-(2-푸릴)-2-(1-이미다졸릴)에틸티오]벤조산염산염.

메탄올 35.8ml내에 용해시킨, 실시예 47의 방법으로 제조된 4-[1-(2-푸릴)-2-(1-이미다졸릴)에틸티오]벤조산 2.94g에 1N 수산화나트륨 수용액 35.8ml를 가한 후, 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 실시예 10의 방법으로 처리하고 정제하여 용융점이 80~83℃인 무색 결정의 표제화합물 2.74g을 수득한다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) νmax cm^-1: 3380, 1695, 1590, 1570, 1545.

핵자기 공명 스펙트럼[(CD₃)₂SO)δppm : 4.78(2H, 이중선, J=7.0Hz), 5.26(1H, 삼중선, J=7.0Hz), 6.33(2H, 단일선), 7.15~7.70(5H, 다중선), 7.95(2H, 이중선, J=8.0Hz), 9.33(1H, 단일선).

Claims

(α) 하기 일반식(IIa) 화합물과 하기 일반식(IIIa)의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 하기 일반식(Ia) 또는 (Ic)의 화합물을 얻고 :

(β) 경우에 따라서, 상기 일반식(Ia) 또는 (Ic)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ib) 또는 (Id)의 상응하는 화합물을 얻고 :

(γ) 경우에 따라서, R³로 표시되는 기를 R³로 표시되는 임의의 다른 기로 전환시키는 단계로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능한 에스테르, 아미드 또는 염의 제조방법.

상기 식들 중에서, R¹은 수소원자 또는 메틸기이고 : R²는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, C₃~C₈시클로알킬기, 아릴기, 헤테로고리기 또는 카르복시기, 또는 하기 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환기를 갖는 전술한 알킬, 알케닐 및 알키닐기 중의 하나이거나, 또는 전술한 치환체(a) 및 치환체(b)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 C₃~C₈시클로알킬기이며 ; 치환체(a) C₁~C₄알콕시기, 카르복실 아실옥시기, 카르복실아실기, 카르복실기, C₂~C₇알콕시카르보닐기, C₂~C₇알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 알킬부가 C₁~C₄알킬인 알킬카르바모일옥시기, 각 알킬부가 C₁~C₄알킬기인 디알킬카르바모일옥시기, 카르바모일기, 알킬부가 C₁~C₄알킬인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C₁~C₄알킬인 디알킬카르바모일기, 히드록시기, 카르복실 아실아미노기, C₁~C₆알킬티오기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C₁~C₆할로알킬기, C₁~C₆알킬술피닐기, C₁~C₆알킬술포닐기, C₃~C₈시클로알킬기, 치환체(a) 및 치환체(b)로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 C₃~C₈시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로고리기 ; 치환체(b) C₁~C₆알킬기 ; R₃는 카르복실기 또는 에스테르화, 아미드화 또는 염화 카르복실기이고 ; R₄는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기, 또는 하기 치환체(c)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 갖는 전술한 알킬, 알케닐 또는 알케닐기이며 ; 치환체(c) C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆할로알킬기, 할로겐원자, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기 : R⁵및 R⁶는 각각은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기 및 C₂~C₆알키닐기에서 독립적으로 선택되며 ; X, Y 및 Z 각각은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 아미노기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기 및 C₁~C₆알킬술포닐기로된 군에서 독립적으로 선택되며 ; n은 0, 1 또는 2이고 ; n′는 1 또는 2이고 ; B는 (i)
의 기(식중, R², R⁴, R⁵및 R⁶는 전술한 바와 같고, W는 이탈기임), 또는 (ii) 수소원자이고 ; B′는 (i) B가
의 기(식중, R², R⁴, R⁵, R⁶및 W는 전술한 바와 동일함)일때는 수소원자이고, (ii) B가 수소원자 일때는
(식중, W′는 이탈기이고, R^2′는 수소원자를 제외한 R²기로 표시한 기중의 하나임)이고 ; 상기 아릴기는 치환되어 있지 않거나 아릴기를 제외한 치환체(a) 및 (b)로 구성된 기에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지는 C₆~C₁₄카르보고리형 아릴기이고 ; 상기 헤테로고리기는 질소, 산소 및 황원자로 된 군에서 선택한 헤테로원자 1 내지 5를 갖는 5 내지 14의 고리 원자를 갖고 ; 상기 헤테로고리기는 치환되어 있지 않거나 헤테로고리기를 제외한 치환체 (a) 및 (b)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지며 ; R², R⁴, R⁵및 R⁶는 동시에 수소원자는 아니다.
제1항에 있어서, 일반식(IIa)의 화합물의 R², R⁴, R⁵및 R⁶은 청구범위 제1항에서 정의된 기들이지만, 이들은 수소원자 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기로된 군에서 동시에 선택되지 않는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(IIa)의 화합물의 R¹은 수소원자 또는 메틸기이고 ; 일반식(IIa) 또는 (IIIa)의 화합물의 R²또는 R^2′는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, C₃~C₆시클로알킬기, 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기이고, 상기의 모든 기들은 치환되어 있지 않거나 또는 하기 치환체(a′)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지며 ; 치환체(a′) C₁~C₆알콕시기, 카르복실 아실옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기, C₁~C₆알킬술포닐기, 아릴기 및 방향족 헤테로고리기 : 또는 상기 시클로알킬기는 청구범위 제1항에 정의된 치환체(b)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지며 ; 일반식(IIa)의 화합물에서 R⁴는 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기이고, 상기의 모든 기들은 치환되어 있지 않거나 하기 치환체(c′)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지며 ; 치환체(c′) C₁~C₆알콕시기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자 ; 일반식(IIa)의 화합물의 R⁵및 R⁶는 동일 또는 상이하고 각각은 C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기 또는 C₂~C₆알키닐기이고 ; 및 일반식(IIIa) 화합물의 X, Y 및 Z는 동일 또는 상이하고 각각은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알킬티오기, 시아노기, 아미노기, 할로겐원자, C₁~C₆알킬술피닐기, 또는 C₁~C₆알킬술포닐기이고 ; 상기 아릴기는 청구범위 제1항에 정의된 바와 같으나, 치환된 경우에, 치환기는 상기 아릴기를 제외한 치환체(a′) 및 (b)로 구성된 군에서 선택하고 ; 상기 헤테로고리기는 청구범위 제1항에 정의된 바와 같으나, 치환된 경우에, 치환기는 상기 헤테로고리기를 제외한 치환체(a′) 및 (b)로 구성된 군에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(IIa)의 화합물의 R¹및 일반식(IIa)의 화합물의 R⁴및 R⁵가 모두 수소원자이고 ; 일반식(IIa)의 화합물의 R²또는 R^2′는 C₃~C₆시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 방향족 헤테로고리기 또는 방향족 헤테로고리 치환기를 갖는 C₁~C₃알킬기이고, 이들 기들은 치환되어 있지 않거나 하기 치환체(a″)로 구성된 군에서 선택한 하나 이상의 치환기를 가지며 ; 치환체(a″) C₁~C₄알킬기, C₁~C₄알콕시기, 카르복실 아실옥시기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기 및 할로겐원자 ; 일반식(IIa)의 화합물의 R⁶는 수소원자 C₁~C₄알킬기, C₂~C₄알케닐기 또는 C₂~C₄알키닐기이고 ; 일반식(IIIa)의 화합물의 X, Y 및 Z각각은 수소원자, C₁~C₄알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 독립적으로 선택하고 ; 및 산화 단계(β)는 수행하지 않음을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(IIIa)의 화합물의 에스테르기 R³는 C₁~C₆알킬 에스테르, 아르알킬 에스테르, 디아릴알킬 에스테르, 알콕시부가 C₁~C₄인 알콕시카르보닐메틸 에스테르, 알콕시부가 C₁~C₄인 2-(알콕시카르보닐옥시)에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(IIa) 및 (IIIa)의 화합물을 선택하여 하기 화합물 또는 그의 약학적 허용 가능염을 제조하는 방법.

4-[1-페닐-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2,4-디클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2-클로로페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2-메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)-에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2-메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2,4-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2,6-디메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[1-(2-히드록시페닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 4-[3-(4-클로로페닐)-1-(이미다졸-1-일메틸)프로필티오]벤조산 ; 4-[1-(2-티에닐)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산 ; 또는 4-[1-(2-푸릴)-2-(이미다졸-1-일)에틸티오]벤조산.
제1 내지 6항중의 어느 하나에 있어서, W가 히드록시기, 할로겐원자, 알칸술포닐옥시기, 트리할로메탄술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 방법.
제1 내지 6항중의 어느 하나에 있어서, W′가 할로겐원자, 알칸술포닐옥시기, 트리할로메탄술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기인 방법.