DE3689807T2

DE3689807T2 - Imidazolderivate, deren Herstellung und therapeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE3689807T2
Application number: DE3689807T
Authority: DE
Inventors: Rokuro Sankyo Chemical Re Endo; Isao Sankyo Chemical Kawamoto; Keiichi Sankyo Chemica Matsuda; Takeshi Sankyo Chemical Oshima; Shigeru Sankyo Chemic Ushiyama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1986-01-16
Publication date: 1994-08-25
Anticipated expiration: 2006-01-17
Also published as: KR930004674B1; FI90866B; EP0188383A3; KR860005793A; DE3689807D1; AU582206B2; US4894385A; NO166445C; JPS61267557A; ATE104967T1; ZA86286B; JPH0625141B2; CA1296009C; ES8801636A1; ES8706125A1; NO860114L; ES550972A0; FI90866C; EP0188383B1; FI860210A

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Imidazolderivaten, die für die Behandlung von Störungen verwendbar sind, die durch ein Ungleichgewicht des Stoffwechselspiegels des Prostaglandinderivats Thromboxan A&sub2; (nachstehend der Einfachheit halber als "TXA&sub2;" abgekürzt) verursacht werden. Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung solcher Imidazolderivate.
Von vielen Verbindungen innerhalb der allgemein als "Prostaglandine" bekannten Gruppe ist bekannt, daß sie außerordentlich wichtige Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Körperfunktionen von Lebewesen, einschließlich des Menschen, haben, obwohl in den meisten Fällen die Art und oftmals auch die genaue Wirkung (oder Wirkungen) der Einzelverbindungen noch nicht aufgeklärt worden sind. Es ist bekannt, daß TXA&sub2; eine grundlegende Rolle beim Induzieren der Blutplättchenaggregation und bei der Kontraktion der glatten Muskulatur der Arterien spielt, und es ist auch bekannt, daß diese Verbindung aus Prostaglandin-endoperoxid PGH&sub2; über PGG&sub2; gebildet wird. Weiter ist bekannt, daß die Wirksamkeit von TXA&sub2; im allgemeinen der von PGI&sub2; entgegengesetzt ist, was Gefäßerweiterung verursacht und die Blutplättchenaggregation verhindert. Deshalb geht man davon aus, daß das Gleichgewicht zwischen TXA&sub2; und PGI&sub2; im Blut ein die Entwicklung und/oder Heilung von Thrombose steuernder Faktor ist. Deshalb ist es bei Behandlung und Prophylaxe von Thromboembolie erwünscht, die Synthese von TXA&sub2; selektiv zu unterdrücken und dadurch die Wirksamkeit von PGI&sub2; zu erhöhen (das eine inhibitorische Wirkung auf die Blutplättchenaggregation hat) sowie auch als Ergebnis der Anreicherung von PGH&sub2; den PGI&sub2;-Spiegel zu erhöhen. Es wird angenommen, daß ein wirksamer Inhibitor der Synthese von TXA&sub2; bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Vielzahl von Krankheiten und Störungen, die mit dem Kreislaufsystem zusammenhängen, von beträchtlichem Wert ist. Jedoch ist es wichtig, daß diese inhibitorische Wirksamkeit nicht von einer Hemmung der Enzyme begleitet ist, die für die Synthese anderer Prostaglandine verantwortlich sind.
Needleman et al. haben gezeigt [Prostaglandins, 13, 611 (1977)], daß Imidazol und 1-Methylimidazol eine gewisse inhibitorische Wirkung auf die Synthese von TXA&sub2; haben. Die inhibitorische Wirksamkeit ist jedoch unzureichend für die Verbindungen, die von praktischem Wert sind. Folglich wurden bestimmte andere Imidazolderivate gefunden und für den therapeutischen Einsatz bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten und Störungen vorgeschlagen, die durch ein Ungleichgewicht des TXA&sub2;-Spiegels verursacht werden (vgl. beispielsweise GB-Patentschriften 2,038,821B und 2,031,408B).
Es wurde nun eine Reihe von neuen Imidazolderivaten gefunden, die eine sehr starke inhibitorische Wirkung auf die Synthese von TXA&sub2; und deshalb eine stark ausgeprägte therapeutische Wirksamkeit haben. Die Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind deutlich besser (in einigen Fällen um eine Zehnerpotenz) als die von bekannten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I):
worin
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen jeweils unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') aufweisen:
(a') C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von Carbonsäuren, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfinylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, Arylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen, oder
wobei die Cycloalkylgruppe mindestens einen der Substituenten (b) aufweist,
(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen jeweils unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (c') aufweisen:
(c') C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatome,
R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe darstellen,
X, Y-und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylthiogruppe, eine Cyangruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe darstellen, und
n 0, 1 oder 2 ist,
wobei die Arylgruppen carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppen sind, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') (andere als die Arylgruppen) oder (b) aufweisen, und
wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome sind, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') (andere als die heterocyclischen Gruppen) oder (b) aufweisen,
wobei die Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R¹ Wasserstoff ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl sind, X, Y und Z Wasserstoff sind und n 0 ist,
und wobei Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen,
und pharmazeutisch geeignete Ester, Amide und Salze davon,
wobei die Ester C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, Aralkyl- und Diarylalkylester, Alkoxycarbonylalkylester, in denen die Alkoxy- und Alkylreste jeweils C&sub1;-C&sub4; sind, Alkoxycarbonyloxyalkylester, in denen die Alkoxy- und Alkylreste jeweils C&sub1;-C&sub4; sind, Phthalidylester und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylester sind, und
wobei die Amide eine Carbamoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylcarbamoyl- oder Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)carbamoylgruppe aufweisen.
Insbesondere wird bevorzugt, daß R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; nicht gleichzeitig unter Wasserstoffatomen und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen ausgewählt sind.
Die Erfindung betrifft weiter eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die eine Wirksubstanz im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei die Wirksubstanz mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeigneter bzw. geeignetes Ester, Amid oder Salz davon ist.
Die Verbindungen nach der Erfindung können für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten und Störungen verwendet werden, die durch ein Ungleichgewicht des TXA&sub2;-Spiegels bei Lebewesen, gewöhnlich Säugern, einschließlich dem Menschen, verursacht werden, indem eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung auf jedem beliebigen geeigneten Weg, z. B. peroral oder parenteral, an das Lebewesen verabreicht wird.
In den Verbindungen nach der Erfindung, in denen R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, Z oder der Substituent (b) eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec. -Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe umfassen.
Wenn R², R&sup4;, R&sup5; oder R&sup6; eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, stärker bevorzugt eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, beispielsweise eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- oder 2-Butenylgruppe.
Wenn R², R&sup4;, R&sup5; oder R&sup6; eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe darstellt, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein, vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylgruppe, beispielsweise eine Ethinyl-, 2-Propinyl- oder 2-Butinylgruppe.
Wenn R² oder der Substituent (a') eine Cycloalkylgruppe darstellen, hat diese 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6, Ringatome, wobei Beispiele die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe umfassen.
Wenn R², R&sup4; oder der Substituent (a') eine Arylgruppe darstellen, ist diese eine carbocyclische Arylgruppe mit 6 bis 14, vorzugsweise 6 bis 10, Ringatomen, wobei sie ein monocyclisches oder kondensiertes polycyclisches Ringsystem, vorzugsweise eine Phenyl-, α-Naphthyl- oder β-Naphthylgruppe sein kann. Eine solche Gruppe kann unsubstituiert sein oder mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter den oben als Substituenten (a) (andere als die Arylgruppen) und (b) definierten Gruppen, enthalten.
Wenn R² oder der Substituent (a') eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5 bis 14, stärker bevorzugt 5 bis 8, am meisten bevorzugt 5 oder 6, Ringatomen sind, von denen 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, stärker bevorzugt 1 oder 2, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome sind, können diese Gruppen unsubstituiert sein oder mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus den oben als Substituenten (a') (andere als die heterocyclischen Gruppen) und (b) definierten Gruppen, enthalten. Beispiele für solche aromatischen heterocyclischen Gruppen umfassen die 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2- Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrrolyl-, 1-Methyl-2-pyrrolyl-, 1-Imidazolyl-, 1,2,4-Triazol-1-yl- und 2-Pyrimidylgruppe.
Wenn R&sup4; eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, ist diese wie oben im Zusammenhang mit R² definiert, wobei Beispiele die oben angegebenen aromatischen heterocyclischen Verbindungen umfassen.
Wenn X, Y, Z oder die Substituenten (a') oder (c') eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe darstellen, können diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Gruppe, sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Isobutoxygruppe.
Wenn X, Y oder Z eine C&sub1;-C&sub6; Alkanoyloxygruppe bedeuten, kann diese ebenfalls eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe, vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub4;-Alkanoyloxygruppe sein, beispielsweise eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxygruppe.
Wenn X, Y, Z oder der Substituent (a') eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe bedeuten, kann diese eine geradekettige oder verzweigt kettige Gruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe.
Wenn X, Y, Z oder die Substituenten (a') oder (c') ein Halogenatom bedeuten, ist dieses vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Wenn X, Y, Z oder der Substituent (a') eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe bedeuten, ist jeder Alkylrest eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, wie sie oben im Zusammenhang mit R² angegeben ist, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, am meisten bevorzugt eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe, wobei Beispiele für solche Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen die Methansulfinyl-, Methansulfonyl-, Ethansulfinyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfinyl- und Propansulfonylgruppe umfassen.
Wenn der Substituent (a') eine Acyloxygruppe einer Carbonsäure darstellt, ist diese vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, wie sie beispielsweise oben im Zusammenhang mit X, Y und Z angegeben ist, oder eine Arylcarbonylgruppe, bei der der Arylrest vorzugsweise wie oben im Zusammenhang mit den Arylgruppen definiert ist, die durch R² veranschaulicht werden. Spezifische Beispiele für solche Acyloxygruppen umfassen die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Benzoyloxy-, p- Toluoyloxy-, p-Anisoyloxy- und p-Chlorbenzoyloxygruppe.
Wenn R² eine Alkylgruppe mit einem Arylsubstituenten darstellt, d. h. eine Aralkylgruppe, ist der Arylrest vorzugsweise wie oben im Zusammenhang mit den Arylgruppen definiert, wie sie durch R² veranschaulicht werden können, während die Alkylgruppe am meisten bevorzugt eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe ist, so daß Beispiele für solche Aralkylgruppen die Benzyl-, Phenethyl-, α-Methylbenzyl-, 3-Phenylpropyl-, α-Naphthylmethyl-, 2-(α-Naphthyl)ethyl- und 2- (β-Naphthyl)ethylgruppe umfassen.
Wenn R² eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit einem Arylsubstituenten darstellt, d. h. eine Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe, ist der Arylrest vorzugsweise wie oben im Zusammenhang mit den Arylgruppen definiert, wie sie durch R² veranschaulicht werden, während der Alkenyl- oder Alkinylrest vorzugsweise eine C&sub2;-C&sub3;- Alkenyl- oder -Alkinylgruppe ist, beispielsweise eine Cinnamoyl- oder 2-Phenylethinylgruppe.
Wenn R² eine Alkylgruppe mit einem Cycloalkylsubstituenten darstellt, ist der Cycloalkylrest vorzugsweise wie oben im Zusammenhang mit den Cycloalkylgruppen definiert, die durch R² veranschaulicht werden können, und stärker bevorzugt eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, während der Alkylrest vorzugsweise eine C&sub1;- C&sub3;-Alkylgruppe ist. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 2- Cyclopentylethyl-, 3-Cyclopentylpropyl-, Cyclohexylmethyl-, 2- Cyclohexylethyl- und 3-Cyclohexylpropylgruppe.
Wenn R² eine Alkylgruppe mit einem aromatischen heterocyclischen Substituenten darstellt, ist der heterocyclische Rest vorzugsweise wie oben jeweils im Zusammenhang mit R² definiert, während der Alkylrest vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-, stärker bevorzugt eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylgruppe ist. Beispiele für aromatische heterocyclische Alkylgruppen, die durch R² oder R&sup4; veranschaulicht werden können, umfassen die Furfuryl-, 2-Thenyl-, 3- Thenyl-, 1-Imidazolylmethyl-, 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl-, 2- Pyridylmethyl-, 2-Pyrimidylmethyl-, 2-Furylethyl-, 2-(2- oder 3-Thienyl)ethyl-, 2-(2-Pyridyl)ethyl-, 2-(3-Pyridyl)ethyl-, 2- (4-Pyridyl)ethyl- und 2-(2-Thiazolyl)ethylgruppe.
Wenn irgendeine der oben genannten Gruppen substituiert ist, besteht erfindungsgemäß grundsätzlich keine Einschränkung hinsichtlich der Anzahl der möglichen Substituenten. Wenn deshalb erfindungsgemäß auf substituierte Gruppen Bezug genommen wird, umfaßt dies den Bereich von einem einzigen Substituenten bis zur vollständigen Substitution aller substituierbaren Positionen. In der einschlägigen Technik ist jedoch gut bekannt, daß es aus sterischen Gründen praktische Einschränkungen hinsichtlich der Anzahl der möglichen Substituenten gibt. Wenn beispielsweise ein Substituent relativ "klein" ist, beispielweise ein Halogenatom, kann die vollständige Substitution (d. h. die Perhalogenierung) möglich sein. Wenn andererseits der Substituent relativ "umfangreich" und die zu substituierende Gruppe relativ klein ist, können sterische Zwänge die Anzahl der Substituenten einschränken, möglicherweise sogar auf nur einen einzigen Substituenten. Diese Faktoren sind jedoch allen Chemikern gut bekannt. Im allgemeinen sollten, wenn von Substituenten die Rede ist, normalerweise zunächst 1 bis 3 Substituenten in Betracht gezogen werden. Es versteht sich jedoch, daß mehr Substituenten möglich sein können, wenn es die sterischen Verhältnisse zulassen.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen nach der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin:
R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome darstellen,
R² eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine C&sub1;- C&sub3;-Alkylgruppe mit einem aromatischen heterocyclischen Substituenten darstellt, wobei die Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen Substituenten, vorzugsweise ausgewählt unter den Substituenten (a''), haben:
(a'') C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von Carbonsäuren, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatome,
R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;- Alkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylgruppe darstellt,
X, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen, und
n 0 ist,
und die pharmazeutisch geeigneten Ester, Amide und Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten notwendigerweise eine Carboxygruppe in 4-Position des Benzolringes, welche Ester, Amide und Salze bilden kann.
Wenn die Carboxygruppe an dem Benzolring verestert wird, ist die Natur des erhaltenen Esters erfindungsgemäß nicht kritisch. Grundsätzlich bilden die Verbindungen nach der Erfindung, da sie Carbonsäuren sind, Ester mit jedem esterbildenden Alkohol, wobei diese Ester sämtlich Teil der Erfindung sind. Wenn die Ester jedoch für therapeutische Zwecke eingesetzt werden, ist es natürlich notwendig, daß die erhaltenen Ester pharmazeutisch geeignet sind, was bekanntlich bedeutet, daß die Ester keine herabgesetzte Wirksamkeit oder wesentlich herabgesetzte Wirksamkeit und keine erhöhte Toxizität oder wesentlich erhöhte Toxizität haben sollten, verglichen mit der freien Säure. Wenn der Ester jedoch für andere Zwecke eingesetzt wird, beispielsweise als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Verbindungen, gilt nicht einmal diese Einschränkung.
Deshalb sind die Ester C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;- Alkylester, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylester; Aralkyl- und Diarylalkylester, wie die Benzyl-, p-Nitrobenzyl- und Benzhydrylester; Alkoxycarbonylalkylester, bei denen die Alkoxy- und Alkylreste beide C&sub1;-C&sub4; sind, insbesondere die Alkoxycarbonylmethylester, wie der Ethoxycarbonylmethyl- und tert.-Butoxycarbonylmethylester; Alkoxycarbonyloxyalkylester, bei denen die Alkoxy- und Alkylreste beide C&sub1;-C&sub4; sind, insbesondere die 2-(Alkoxycarbonyloxy)ethylester, wie der 2-Methoxycarbonyloxyethyl-, 2-Ethoxycarbonyloxyethyl- und 2- tert.-Butoxycarbonyloxyethylester; und andere spezifische Ester, nämlich der Phthalidyl- und der (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methylester.
Auch in dem Fall, daß die Carboxygruppe ein Amid gebildet hat, ist die genaue Natur des Amids nicht kritisch, vorausgesetzt, daß das erhaltene Amid in dem Fall, daß es für therapeutische Zwecke verwendet wird, pharmazeutisch geeignet ist. Deshalb kann die Carboxygruppe durch eine Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoyl- oder Dialkylcarbamoylgruppe ersetzt sein, in der jeder Alkylrest eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, vorzugsweise ausgewählt unter den Alkylgruppen, die oben im Zusammenhang mit R² aufgelistet sind, wobei im Falle der disubstituierten Gruppen die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können. Spezifische Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Diisopropylcarbamoyl-, Dibutylcarbamoyl-, Methylcarbamoyloxy-, Ethylcarbamoyloxy-, Propylcarbamoyloxy-, Isopropylcarbamoyloxy-, Butylcarbamoyloxy-, Isobutylcarbamoyloxy-, Dimethylcarbamoyloxy-, Diethylcarbamoyloxy-, Dipropylcarbamoyloxy-, Diisopropylcarbamoyloxy- und Dibutylcarbamoyloxygruppe, insbesondere die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diethylcarbamoylgruppe.
Die Carboxygruppe kann mit geeigneten Basen auch Salze bilden. Da außerdem die Imidazol-Stickstoffatome einen basischen Charakter haben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner Säureadditionssalze bilden. Die Natur dieser Salze ist ebenfalls nicht kritisch, vorausgesetzt, daß die Salze pharmazeutisch geeignet sein müssen, wenn sie für therapeutische Zwecke eingesetzt werden. Eine große Vielzahl von Säuren kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Beispiele für solche Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure, und organische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure.
Beispiele für Salze mit Basen umfassen Salze mit Metallen, insbesondere Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Aminen, wie Cyclohexylamin, Diisopropylamin oder Triethylamin, und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysin oder Arginin.
Die Verbindungen nach der Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, können aber auch mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so daß optische Isomere der Verbindungen möglich sind. Wenn auch die verschiedenen optischen Isomeren hier sämtlich durch eine einzige Formel veranschaulicht werden, so umfaßt doch die Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomeren als auch Gemische aus diesen.
Beispiele für spezifische Verbindungen nach der Erfindung sind in den folgenden Tabellen 1 bis 3 angegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend, wenn es geeignet erscheint durch die Nummern gekennzeichnet, die sie in diesen Tabellen haben. Die Nummern sind infolge von Streichungen nicht fortlaufend. In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Ac Acetyl
All Allyl
iBu Isobutyl
tBu tert.-Butyl
Bz Benzyl
Car Carbamoyl
cPr Cyclopropyl
cPn Cyclopentyl
cHx Cyclohexyl
Dox (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl
Et Ethyl
Fur Furyl
Imid Imidazolyl
Me Methyl
Ph Phenyl
Phth Phthalidyl
Pr Propyl
iPr Isopropyl
Pym Pyrimidinyl
Prg Propargyl (= 2-Propinyl)
Pyr Pyridyl
Pyrr Pyrrolyl
Pyz Pyrazinyl
Thi Thienyl
Thiz 1,3-Thiazolyl
Triz 2H-1,2,4-Triazoyl
Verbindungen der Formel (I-1):
wie in Tabelle 1 definiert: Tabelle 1
Verbindungen der Formel (I-2):
wie in Tabelle 2 definiert: Tabelle 2
Verbindungen der Formel (I-3):
wie in Tabelle 3 definiert: Tabelle 3
Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind bevorzugt die Verbindungen Nr. 40, 44, 49, 58, 62, 66, 70, 74, 79, 84, 93, 115, 162 und 165 sowie deren Hydrochloride und Natriumsalze.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach den nachfolgend erläuterten Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

Bei diesem Verfahren wird ein 2-Imidazolylethylderivat der Formel (II) mit einem Phenylmercaptan der Formel (III) umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird, die dann gewünschtenfalls oxidiert wird, wodurch die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung der Formel (Ib) erhalten wird, wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird: Stufe A1
In den obigen Formeln sind R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y und Z sämtlich wie oben definiert. R³ bedeutet eine Carboxygruppe oder eine in einen Ester, ein Amid oder ein Salz umgewandelte Carboxygruppe. n' bedeutet die ganze Zahl 1 oder 2. W bedeutet eine austretende Gruppe.
Die Natur der durch W veranschaulichten Gruppe ist erfindungsgemäß nicht kritisch, so daß jede Gruppe, die durch die von der Verbindung der Formel (III) herstammende Thiogruppe leicht ersetzt werden kann, geeignet ist. Beispiele für geeignete austretende Gruppen umfassen die Hydroxygruppe, Halogenatome, beispielsweise das Chlor-, Brom- oder Iodatom, C&sub1;-C&sub4;-, insbesondere C&sub1;- und C&sub2;-Alkansulfonyloxygruppen, wie die Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxygruppe, Trihalogenmethansulfonyloxygruppen, z . B. die Trifluormethansulfonyloxygruppe, und Arylsulfonyloxygruppen, z. B. die Benzolsulfonyloxy- oder die p- Toluolsulfonyloxygruppe.
In Stufe A1 dieser Umsetzung wird das 2-Imidazolylethylderivat der Formel (II) mit dem Phenylmercaptan der Formel (III) oder einem Salz davon umgesetzt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan, Gemische aus zwei oder mehreren der obigen organischen Lösungsmittel oder Gemische aus beliebigen mehreren der obigen organischen Lösungsmittel mit Wasser.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt, insbesondere in dem Fall, daß W ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist. Aufgabe des Säure-bindenden Mittels ist es, die durch die Kondensation freigesetzte Säure aus der Reaktion zu entfernen, so daß hierfür jede beliebige basische Verbindung verwendet werden kann, die diese Funktionalität erfüllt. Geeignete Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder Dimethylanilin, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, und Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Es ist besonders zweckmäßig, das Phenylmercaptan (III) vor der Umsetzung mit der Imidazolylethylverbindung der Formel (II) zunächst mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder mit einer organischen Base in sein Salz umzuwandeln.
Wenn W eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Umsetzung auch in Gegenwart einer geeigneten sauren Verbindung, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, wie Bortrifluoriddiethyletherat, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise einer Kombination von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin, durchgeführt werden.
Die Reaktion der Stufe AI läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, so daß die angewendete Temperatur nicht kritisch ist. Damit jedoch Nebenreaktionen unterdrückt werden, ist es erwünscht, daß die Temperatur nicht zu hoch sein sollte, so daß normalerweise eine Temperatur von -10ºC bis +100ºC bevorzugt wird. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von vielen Faktoren, einschließlich der Natur der Ausgangsstoffe und der Reaktionstemperatur, in großem Maße, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 20 Minuten bis zu 100 Stunden ausreichend.
In Stufe A2 wird die Thioverbindung der Formel (Ia) gewünschtenfalls durch Oxidation in das entsprechende S-Oxid oder S,S- Dioxid, d. h. das entsprechende Sulfinyl- bzw. Sulfonylderivat, umgewandelt.
Die Oxidationsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Verwendung beliebiger herkömmlicher Oxidationsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Wahl des Oxidationsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, es zum Oxidieren von Thioverbindungen zu Sulfinylund/oder Sulfonylverbindungen befähigt ist, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen. Geeignete Oxidationsmittel sind organische Persäuren, insbesondere m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Das verwendete Lösungsmittel ist ebenfalls nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure, oder Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
Wenn auch die Reaktionstemperatur nicht sonderlich kritisch ist, so wird doch im allgemeinen eine relativ niedrige Temperatur bevorzugt, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, so daß normalerweise eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 0ºC bis Raumtemperatur bevorzugt ist. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, in großem Maße, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 20 Minuten bis zu 50 Stunden ausreichend.
Wenn die Verbindung der Formel (Ia) eine Alkylthiogruppe enthält [d. h. wenn Substituent (a), X, Y oder Z eine Alkylgruppe darstellen], kann diese gleichzeitig zu der entsprechenden Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidiert werden.
Stufe A2 der Reaktionsfolge kann mit oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Produktes der Stufe A1, d. h. der Verbindung der Formel (Ia), durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt kann entweder nach Stufe AI oder nach Stufe A2 durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungsfolge, die für beide Stufen angewandt werden kann: Zufügen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, Abtrennen der die gewünschte Verbindung enthaltenden organischen Phase von dem Gemisch, erforderlichenfalls Waschen der abgetrennten organischen Phase mit Wasser und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels, wodurch das gewünschte Produkt der Formel (Ia) oder (Ib) erhalten wird. Dieses Produkt kann, falls notwendig, durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.

Verfahren B

Bei diesem Verfahren wird ein Imidazol oder ein Imidazolderivat der Formel (IV) mit einem 2-Phenylthioethylderivat der Formel (V) umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (Ic) erhalten wird, die, falls notwendig, zu einer Verbindung der Formel (Id) oxidiert wird, wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird: Stufe B1
In den obigen Formeln sind R¹, R³, X, Y, Z und n wie oben definiert. R², bedeutet irgendeine der für R² angegebenen Gruppen, jedoch nicht das Wasserstoffatom, während W' eine austretende Gruppe bedeutet, für die Beispiele im Zusammenhang mit W angegeben sind, wobei jedoch die Hydroxygruppe nicht eingeschlossen ist
In Stufe B1 dieser Reaktion wird das Imidazol oder dessen Derivat der Formel (IV) oder ein Alkalimetallsalz davon mit dem 2- Phenylthioethylderivat der Formel (V) umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (Ic) erhalten wird.
Falls es erwünscht ist, daß die Imidazolverbindung der Formel (IV) in Form eines Alkalimetallsalzes verwendet wird, dann wird das Imidazol zunächst mit einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel umgesetzt.
Die Umsetzung der Imidazolverbindung (IV) oder ihres Salzes mit der Phenylthioethylverbindung (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Ethylformiat oder Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Nitromethan und Gemische aus beliebig zwei oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, so daß die Reaktion der Stufe B1 über einen weiten Temperaturbereich abläuft. Um jedoch Nebenreaktionen zu unterdrücken, ist es erwünscht, daß die Temperatur nicht zu hoch ist, so daß normalerweise eine Temperatur innerhalb des Bereiches von -10ºC bis +100ºC bevorzugt ist. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Ausgangsstoffe, in großem Maße, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 20 Minuten bis zu 100 Stunden ausreichend.
Falls erwünscht, kann das erhaltene Produkt der Formel (Ic) dann der Stufe B2 unterzogen werden, die eine mit Stufe A2 identische Oxidationsstufe ist, welche unter Verwendung derselben Reagentien und unter denselben Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann.
Entweder nach Stufe B1 oder nach Stufe B2 oder nach beiden Stufen kann das gewünschte Produkt durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik: Zufügen eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zu dem Reaktionsgemisch, Abtrennen der organischen Phase und, falls notwendig, Waschen derselben mit Wasser, und Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das gewünschte Produkt, nämlich die Verbindung der Formel (Ic) oder (Id), zurückbleibt. Dieses kann, falls notwendig, durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie die Säulenchromatographie oder die präparative Dünnschichtchromatographie, weiter gereinigt werden.
Wenn R², Substituent (a) oder R³ in der erhaltenen Verbindung der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) eine veresterte Carboxygruppe bedeuten, kann, falls erwünscht, durch bekannte Maßnahmen eine Estergruppenentfernung durchgeführt werden, um die freie Carboxygruppe zu erhalten. Wenn es sich beispielsweise um einen geradekettigen Alkylester handelt, wie einen Methyl- oder Ethylester, kann die Alkylgruppe durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Wenn es sich um einen tert.-Butylester handelt, kann die tert.-Butylgruppe durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entfernt werden. Wenn es sich um einen Aralkylester (wie einen Benzyl- oder p-Nitrobenzylester) oder um einen Benzhydrylester handelt, kann die Aralkyl- oder Benzhydrylgruppe durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Gemische aus beliebig einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch und kann über einen weiten Bereich variieren, beispielsweise von 0 bis 100ºC. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Natur der Ausgangsstoffe und der Reagentien (wie der Alkalien oder der Reduktionsmittel), die für die Entfernung der Estergruppe verwendet werden, jedoch ist normalerweise ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 12 Stunden ausreichend.
Nach Beendigung dieser Reaktion kann die erhaltene Carbonsäure, falls erwünscht, durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Gewinnungstechnik: erforderlichenfalls Abfiltrieren irgendwelcher unlöslicher Bestandteile, Waschen der organischen Lösungsmittelschicht mit Wasser und anschließendes Trocknen derselben und Abdestillieren des Lösungsmittels, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Diese kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Maßnahmen, beispielsweise Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, wie die präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Wenn R², Substituent (a) oder R³ eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe darstellen, kann diese durch gebräuchliche Maßnahmen in eine andere veresterte Carboxygruppe oder in eine Carbamoyl- oder N-substituierte oder N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe umgewandelt werden.
In gleicher Weise können die Verbindungen nach der Erfindung durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base, wie es auf dem Fachgebiet gut bekannt ist, in ihre pharmazeutisch geeigneten Salze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben, wie nachfolgend noch demonstriert wird, gezeigt, daß sie die Wirksamkeit der TXA&sub2;- Synthetase hemmen, so daß sie eine antithrombotische Wirksamkeit haben, wie ebenfalls nachstehend gezeigt wird.

Hemmung der Thromboxan-A&sub2;-Synthetase

Nach dem Verfahren von Needleman et al. [Needleman et al., Science, 193, 163 (1976)] wurde die Blutplättchen-Mikrosom- Fraktion von Kaninchen- und Menschenblut abgetrennt.
Die Mikrosom-TXA&sub2;-Synthetase-Wirksamkeit in Gegenwart von verschiedenen Verbindungen nach der Erfindung bei verschiedenen Konzentrationen wurde durch Modifizieren des Verfahrens von Kayama et al. [Kayama et al., Prostaglandins, 21, 543 (1981)) untersucht, indem die Mikrosom-Fraktionen mit 1-[¹&sup4;C]-markierter Arachidonsäure bei einer Konzentration von 0,1 mM für 1 Minute bei 22ºC bis auf ein Endvolumen von 0,2 ml inkubiert wurden. Die Reaktion wurde durch Zufügen von 50 uM 0,2-molarer Citronensäure abgebrochen, wonach das Gemisch mit 1,5 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert und dann der Silicagel-Dünnschichtchromatographie unterzogen. Das Entwicklungs-Lösungsmittel bei der Chromatographie war ein Gemisch von Chloroform, Methanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis von 90 : 8:1 : 0,8. Die inhibitorische Wirksamkeit der Testverbindung wurde durch die Herabsetzung der Radioaktivität der TXB&sub2;-Fraktion gemessen (TXA&sub2; wird zu dem stabileren TXB&sub2; hydrolysiert). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle als IC&sub5;&sub0;-Werte gezeigt, d. h. als die Konzentration, die erforderlich ist, um die Wirksamkeit der Thromboxansynthetase um 50% herabzusetzen.
Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch die Wirksamkeit der bekannten Verbindung Dazoxiben geprüft, deren systematischer Name 4-[2-(1-Imidazolyl)ethoxy]benzoesäure- Hydrochlorid ist und die in der GB-Patentschrift 2,038,821 beschrieben ist. Die Verbindungen nach der Erfindung werden in den folgenden Tabellen durch die Nummern gekennzeichnet, durch die sie vorstehend bezeichnet wurden. Alle Verbindungen wurden in Form des Hydrochlorids eingesetzt, mit Ausnahme von Verbindung 40, die als freie Base verwendet wurde.
Die unter Verwendung von Kaninchen-Blutplättchen-Mikrosomen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben, während die unter Verwendung von Menschen-Blutplättchen-Mikrosomen erhaltenen Ergebnisse in Tabelle 5 enthalten sind. Tabelle 4 Testverbindung - Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (x 10&supmin;&sup8;M) Dazoxiben Tabelle 5 Testverbindung - Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (x 10&supmin;&sup8;M) Dazoxiben
Wie aus den obigen Ergebnissen ersichtlich ist, haben die Verbindungen nach der Erfindung eine deutlich größere Wirksamkeit als die bekannte Verbindung Dazoxiben. Wie insbesondere in Tabelle 5 gezeigt ist, ist die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber von Menschen-Blutplättchen-Mikrosomen resultierender Thromboxansynthetase etwa 10-mal größer als die Wirksamkeit von Dazoxiben.

Antithrombotische Wirksamkeit bei Kaninchen

Dieser Test wurde durch Modifizieren des Verfahrens von Silver et al. [Science, 183, 1085 (1974)] durchgeführt. Die verwendeten Versuchstiere waren männliche japanische weiße Kaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3 kg.
An jede Kaninchen-Gruppe wurde die Testverbindung in geeigneter Dosis peroral verabreicht, wonach eine Stunde nach der peroralen Gabe jeweils 1,3 mg/kg Arachidonsäure intravenös injiziert wurden. Die Versuchstiere wurden beobachtet und plötzliche Todesfälle während der Versuchsdauer protokolliert. Die ED&sub5;&sub0;- Werte wurden durch die Probit-Methode ermittelt.
Als Vergleich wurden mit Medikamenten unbehandelte Kaninchen verwendet, an die keinerlei Testverbindung gegeben wurde, jedoch verstarben diese sämtlich innerhalb weniger Minuten nach der Injektion von Arachidonsäure infolge von Lungenthromboembolie.
Die Ergebnisse, ausgedrückt durch die ED&sub5;&sub0;-Werte, sind in der folgenden Tabelle 6 angegeben.

Tabelle 6

Testverbindung ED&sub5;&sub0; (mg/kg)
Verbindung Nr. 70 0,13
Dazoxiben 1,1
Die oben angegebenen Ergebnisse zeigen eine Wirksamkeit an, die etwa 10-mal größer ist als die der bekannten Verbindung Dazoxiben.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thromboxansynthetase von Blutplättchen-Mikrosomen von Säugern, einschließlich des Menschen, hemmen, und daß sie ferner eine starke und spezifische inhibitorische Wirksamkeit gegen die Biosynthese von TXA&sub2; aufweisen. Insbesondere kann die Biosynthese von TXA&sub2; durch eine etwa 10&supmin;&sup8;-molare Konzentration der Verbindung um 50% gehemmt werden. Die Verbindungen nach der Erfindung haben jedoch eine sehr schwache inhibitorische Wirksamkeit gegenüber Cyclooxigenase und gegenüber Prostacyclinsynthetase, was bedeutet, daß sie die Synthese anderer Prostaglandinderivate nicht hemmen.
Anhand von in-vivo-Tests wurde auch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei peroraler Verabreichung eine inhibitorische Wirkung gegenüber Lungenthromboembolie bei Kaninchen und Mäusen, verursacht durch intravenöse Injektion von Arachidonsäure, aufweisen.
Deshalb ist von den erfindungsgemäßen Verbindungen zu erwarten, daß sie für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten und Störungen wertvoll sind, die durch ein Ungleichgewicht des TXA&sub2;-Blutspiegels verursacht werden, beispielsweise Entzündungen, Bluthochdruck, Thrombose, Gehirnblutungen und Asthma, und es ist zu erwarten, daß sie besonders nützlich für die Behandlung und Prophylaxe von Thromboembolien bei Säugern, einschließlich dem Menschen, sind. Beispielsweise ist zu erwarten, daß sie für Behandlung und Prophylaxe von Myocardinfarkten, Gehirngefäßthrombose und ischämischen peripheren Blutgefäßerkrankungen sowie für Behandlung und Prophylaxe von postoperativer Thrombose und zur Beschleunigung der Erweiterung von transplantierten Blutgefäßen nach einer Operation nützlich sind.
Die Verbindungen nach der Erfindung können auf jede geeignete Weise peroral oder parenteral verabreicht werden und deshalb beispielsweise für die perorale Gabe als Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirups oder für die parenterale Gabe als Suppositorien oder als Injektionslösungen oder Suspensionen für die subkutane oder intravenöse Injektion formuliert werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung können mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln formuliert oder als solche verabreicht werden.
Die Menge an zu verabreichender erfindungsgemäßer Verbindung variiert in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Krankheit oder zu behandelnden Störung, dem Alter, dem Körpergewicht, den Symptomen und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg. Als Richtschnur kann jedoch als Dosis für einen erwachsenen Menschen eine Menge von 50 bis 1800 mg/Tag angenommen werden, die vorzugsweise aufgeteilt auf mehrere Gaben pro Tag, z. B. etwa 3, gegeben wird.
Die Herstellung von bestimmten Verbindungen nach der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

BEISPIEL 1

Methyl-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

1,5 g Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 8 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung zu 388 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Eine Lösung von 1,5 g 1-(2- Chlor-2-phenylethyl)imidazol in 8 ml trockenem Dimethylformamid wurde zu der erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden auf 65 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und die erhaltene Lösung mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (Eluiermittel: Ethylacetat: Triethylamin = 40 : 1, Volumenverhältnis) gereinigt, wodurch 747 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol - Warenzeichen) νmax cm&supmin;¹:
1730, 1595, 1555, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,84 (3H, Singulett)
4,10-4,46 (3H, Multiplett)
6,57 (1H, Singulett)
6,83 (1H, Singulett)
6,88-7,35 (8H, Multiplett)
7,80 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 2

4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und ihr Hydrochlorid

(a) 603 mg Methyl-4-[1-phenyl-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurden in 7,1 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation entfernt und der Rückstand mit 1,8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydridlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und dann die wäßrige Schicht mit 6 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert 2 bis 3). Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die erhaltene trüb-weiße Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wodurch 182 mg der Titelverbindung (freie Base) als farbloses Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1690, 1590, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
4,12-4,70 (3H, Multiplett)
6,65 (1H, Singulett)
7,00 (1H, Singulett)
7,06-7,46 (7H, Multiplett)
7,63 (1H, Singulett)
7,98 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
11,20 (1H, breites Singulett)
(b) 30 mg 4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure wurden in 2 ml Chloroform gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden nacheinander 4 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigter Diethylether und 20 ml Diethylether zugesetzt. Dann wurde der Diethylether abdekantiert und der Niederschlag mit Diethylether gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch 28 mg des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. 117-120ºC erhalten wurden.

BEISPIEL 3

Methyl-4-[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

415 mg Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 3 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 108 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurden zu der erhaltenen Lösung 567 mg einer Lösung von 1-[2-Chlor-2-(2,4- dichlorphenyl)ethyl]imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt, wonach das Gemisch 7 Stunden bei 60 bis 70ºC erhitzt wird. Danach wurde das erhaltene Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 317 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 121-124ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1718, 1585, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,86 (3H, Singulett)
4,34 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,13 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,72-7,46 (8H, Multiplett)
7,88 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 4

4-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

306 mg Methyl-4-[1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben) wurden in 4 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand mit 1,5 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit 6 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert 2 bis 3). Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch 191 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 187-190ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1715, 1700, 1590, 1565, 1540
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,95 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,49 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
7,43-8,00 (9H, Multiplett)
9,35 (1H, Singulett)

BEISPIEL 5

Methyl-4-[1-(4-fluorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

965 mg Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 6 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden unter Eiskühlung 250 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde eine Lösung von 1,1 g 1-[2-Chlor-2-(4-fluorphenyl)ethyl]imidazol in 16 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2,5 Stunden auf 70 bis 75ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 866 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1595, 1560, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,85 (3H, Singulett)
4,16-4,60 (3H, Multiplett)
6,55-7,45 (9H, Multiplett)
7,82 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 6

4-[1-(4-Fluorphenyl)-2-(imidazol-1-yl-ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

841 mg Methyl-4-[1-(4-fluorphenyl)-2-imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben) wurden in 9,4 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 9,4 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rückstand 4,5 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit 6 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert 2 bis 3). Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert wurde. Es wurden 682 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 226-230ºC erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1685, 1590, 1560, 1540, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,74 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,35 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,88-7,92 (10H, Multiplett)
9,19 (1H, Singulett)

BEISPIEL 7

Methyl-4-[1-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

204 mg Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 1,3 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, wonach der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 53 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden ihm 258 mg 1-[2-Chlor-2-(2-thienyl)ethyl]imidazol in 1,3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 8 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 20 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,86 (3H, Singulett)
4,16-4,82 (3H, Multiplett)
6,55-7,42 (8H, Multiplett)
7,84 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 8

Natrium-4-[1-(2-thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

20 mg Methyl-4-[1-(2-thienyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) wurden in 116 ul Methanol gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung 116 ul einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die erhaltene Lösung der Chromatographie durch eine Lobar-Säule (LiChroprep, Warenzeichen, RP-8, Größe B, hergestellt von Merck) unterzogen, wodurch aus dem mit 30% Vol./Vol. wäßrigem Methanol eluierten Teil 7 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1590, 1545,1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (270 MHz, D&sub2;O) δ ppm:
4,35 (2H, Dublett, J = 6,8 Hz)
4,83 (1H, Triplett, J = 6,8 Hz)
6,72 (1H, Singulett)
6,86 (1H, Singulett)
6,94 (1H, Dublett, J = 5,1 Hz)
7,01 (1H, Singulett)
7,22 (2H, Dublett, J = 8,1 Hz)
7,27 (1H, Dublett, J = 5,1 Hz)
7,36 (1H, Singulett)
7,56 (2H, Dublett, J = 8,1 Hz)

BEISPIEL 9

Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

915 mg Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 6 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 237 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 1,17 g 1-[2-Chlor-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]imidazol in 6 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 1,26 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1595, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,76 (3H, Singulett)
3,84 (3H, Singulett)
4,30 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,02 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,60-7,36 (9H, Multiplett)
7,80 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 10

4-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

1,24 g Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) wurden in 14 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 14 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit 7 ml Natriumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit 6 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert 2 bis 3). Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und-getrocknet und aus einem Gemisch von Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, wodurch 1,15 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 140-145ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1705, 1595, 1545, 1495
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,84 (3H, Singulett)
4,83 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,37 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,80-7,64 (7H, Multiplett)
7,70 (1H, Singulett)
7,87 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,20 (1H, Singulett)

BEISPIEL 11

Methyl-4-[1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

947 mg Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 6 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, wonach der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 245 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1,4 g 1-[2-Chlor-2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethyl]imidazol in 7 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden auf 60 bis 65ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 1,72 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrums (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1720, 1595,1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,93 (3H, Singulett)
2,23 (3H, Singulett)
2,58 (3H, Singulett)
3,88 (3H, Singulett)
4,43 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,81 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,54-7,36 (7H, Multiplett) 7,86 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 12

4-[1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

1,68 g Methyl-4-[1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben) wurden in 18 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 18 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das erhaltene Gemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und zu dem Rückstand 9 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit 6 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH-Wert 2 bis 3). Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,22 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 235-241ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3380, 1710, 1595, 1570, 1545
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
2,16 (6H, Singulett)
2,59 (3H, Singulett)
4,85 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,13 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,82 (1H, Singulett)
6,92 (1H, Singulett)
7,43 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,56 (1H, Singulett)
7,79 (1H, Singulett)
7,82 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,29 (1H, Singulett)

BEISPIEL 13

Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

8,3 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 578 mg Methyl-4-mercaptobenzoat und 500 mg 1-[2- Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]imidazol zugesetzt und das Gemisch 2,7 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC und dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie mittels Silicagel und Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 15 : 1 gereinigt, wodurch 691 mg der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden. Diese Verbindung war in ihrem Infrarotabsorptionsspektrum und ihrem kernmagnetischen Resonanzspektrum mit der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung identisch.

BEISPIEL 14

Methyl-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

685 mg Triphenylphosphin wurden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC zu einer Lösung von 500 mg Diethylazodicarboxylat in 6,17 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurde bei einer Temperatur zwischen -10ºC und -15ºC eine Lösung von 570 mg 1-[2-Hydroxy-2- (2-methoxyphenyl)ethyl]imidazol in 7 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch 20 Minuten gerührt. Bei derselben Temperatur wurde dem Gemisch eine Lösung von 439 mg Methyl-4-mercaptobenzoat in 8,4 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC und dann 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Es wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren gereinigt, wodurch 223 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Diese Verbindung war in ihrem Infrarotabsorptionsspektrum und in ihrem kernmagnetischen Resonanzspektrum mit der in Beispiel 9 erhaltenen Verbindung identisch.

BEISPIEL 15

Methyl-4-[1-(2-methylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

1,64 g Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 10,4 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, wonach unter Eiskühlung 424 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 12 ml trockenes Dimethylformamid, das 2,15 g 1-[2-Chlor-2-(2- methylphenyl)ethyl]imidazol enthielt, zugesetzt und das Gemisch 5,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 60 und 70ºC erhitzt. Danach wurde die erhaltene Lösung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 2,62 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1595, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,10 (3H, Singulett)
3,87 (3H, Singulett)
4,32 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
4,32 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,75 (1H, Dublett von Dubletts, J = 6,0 u. 7,0 Hz)
6,56 (1H, Singulett)
6,86 (1H, Singulett)
6,92-7,46 (7H, Multiplett)
7,86 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 16

4-[1-(2-Methylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

28,8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 2,54 g Methyl-4-[1-(2-methylphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) in 28,8 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 14,4 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 2,0 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 162-166ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3380, 1700, 1630, 1590
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
2,39 (3H, Singulett)
4,86 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,88 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,28 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
7,14-7,97 (10H, Multiplett)
9,37 (1H, Singulett)

BEISPIEL 17

Methyl-4-[1-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

10,9 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 766 mg Methyl-4-mercaptobenzoat und 754 mg 1-[2- Hydroxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethyl]imidazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC gerührt. Die erhaltene Lösung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren behandelt und gereinigt, wodurch 495 mg der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1610, 1595, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,78 (6H, Singulett)
3,88 (3H, Singulett)
4,33 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,01 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,32-7,40 (8H, Multiplett)
7,91 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 18

4-[1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

4,78 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 476 mg Methyl-4-[1-(2,4-dimethoxyphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 17 beschrieben) in 4,78 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 393 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 176-182ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3420, 1700, 1610, 1590, 1545, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,75 (3H, Singulett)
3,80 (3H, Singulett)
4,75 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,26 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,43-6,60 (2H, Multiplett)
7,27-7,70 (5H, Multiplett)
7,85 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,08 (1H, Singulett)

BEISPIEL 19

Methyl-4-[1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

13,5 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 940 mg Methyl-4-mercaptobenzoat und 1,04 g 1-[2- Hydroxy-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethyl]imidazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann ähnlich wie in Beispiel 13 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 1,51 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1710, 1590, 1495
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,78 (9H, Singulett)
3,88 (3H, Singulett)
4,46 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,49 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,14 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,10 (2H, Singulett)
6,76 (1H, Singulett)
6,88 (1H, Singulett)
7,28 (1H, Singulett)
7,34 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,92 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 20

4-[1-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

13,9 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,49 g Methyl-4-[1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 19 beschrieben) in 13,9 ml Methanol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann ähnlich wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 809 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 196-200ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3360, 1680, 1610, 1590, 1575
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,78 (9H, Singulett)
4,78 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,30 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,23 (2H, Singulett)
7,44 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,50 (1H, Singulett)
7,58 (1H, Singulett)
7,87 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,08 (1H, Singulett)

BEISPIEL 21

Methyl-4-[1-(2-chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

6,4 g Methyl-4-mercaptobenzoat wurden in 45 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 1,7 g einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach der erhaltenen Lösung 9,2 g 1-[2-Chlor-2-(2-chlorphenyl)ethyl]imidazol in 45 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt wurden und das Reaktionsgemisch 6,5 Stunden auf 50ºC erhitzt wurde. Danach wurde die erhaltene Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 8,08 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1650, 1590, 1560, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,87 (3H, Singulett)
4,37 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,21 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,80 (1H, Singulett)
6,99 (1H, Singulett)
7,14-7,56 (7H, Multiplett)
7,92 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 22

4-[1-(2-Chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

43 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 4,01 g Methyl-4-[1-(2-chlorphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 21 beschrieben) in 43 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 3,57 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 210-215ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3430, 1705, 1690, 1635, 1595, 1580
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,92 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,48 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
7,28-7,94 (10H, Multiplett)
9,28 (1H, Singulett)

BEISPIEL 23

Methyl-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

779 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 3 g Methyl-4-mercaptobenzoat in 24 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3,8 g 1-(2-Chlor-2-cyclohexylethyl)imidazol in 36 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 13,5 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 3,3 g der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1670, 1590, 1555, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,95-2,05 (11H, Multiplett)
3,30 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
3,90 (3H, Singulett)
3,95-4,40 (2H, Multiplett)
6,85-7,65 (5H, Multiplett)
7,92 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 24

4-[1-Cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

38,1 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 3,28 g Methyl-4-[1-cyclohexyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 23 beschrieben) in Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 2,0 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 218-222ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3430, 1710, 1595, 1565, 1540
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,95-2,10 (11H, Multiplett)
3,65-4,70 (3H, Multiplett)
7,27 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,35 (1H, Singulett)
7,76 (1H, Singulett)
7,84 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,36 (1H, Singulett)

BEISPIEL 25

Methyl-4-[1-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

20 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 1,38 g Methyl-4-mercaptobenzoat und 1,36 g 1-[2- Hydroxy-2-(2,6-dimethoxyphenyl)ethyl]imidazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 2,02 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1720, 1600, 1565, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,90 (3H, Singulett)
5,52 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,23 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,45-7,46 (8H, Multiplett)
7,92 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 26

4-[1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

20 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-4-[1-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(imidazol- 1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) in 20 ml Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde dann auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 1,71 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 213-217ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1700, 1595, 1545
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,86 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,39 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,68 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,28 (1H, Triplett, J = 8,0 Hz)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,52 (1H, Singulett)
7,60 (1H, Singulett)
7,91 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,12 (1H, Singulett)

BEISPIEL 27

Methyl-4-[1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

48,5 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 187 mg Methyl-4-mercaptobenzoat in 1,3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,3 ml trockenes Dimethylformamid zugesetzt, das 330 mg 1-[2-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]imidazol enthielt, und das Reaktionsgemisch 7,5 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 187,7 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1710, 1595, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,78 (6H, Singulett)
3,82 (3H, Singulett)
3,79 (3H, Singulett)
4,22-4,53 (3H, Multiplett)
6,42 (2H, Singulett)
6,72 (1H, Singulett)
7,00 (1H, Singulett)
7,28 (1H, Singulett)
7,36 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,96 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 28

4-[1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure

1,6 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 170,6 mg Methyl-4-[1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 27 beschrieben) in 1,6 ml Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 0,8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt, wonach mit Chloroform extrahiert wurde. Der Chloroformextrakt wurde mit einer konzentrierten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 91,4 mg der Titelverbindung als pulverförmige Substanz vom Fp. 94-97ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3420, 1700, 1595, 1560, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,50 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,02 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,70 (2H, Singulett)
6,83 (1H, Singulett)
7,14 (1H, Singulett)
7,46 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
7,52 (1H, Singulett)
7,86 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 29

Methyl-4-[1-(3-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

144 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 555 mg Methyl-4-mercaptobenzoat in 4 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 710 mg 1- [2-Chlor-2-(3-methoxyphenyl)ethyl]imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch 5,5 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das erhaltene Gemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 631 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1720, 1675, 1595, 1290
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,77 (3H, Singulett)
3,90 (3H, Singulett)
4,22-4,75 (3H, Multiplett)
6,69-7,56 (9H, Multiplett)
7,95 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 30

4-[1-(3-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure

3,18 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 585 mg Methyl-4-[1-(3-methoxyphenyl)-2- (imidazolyl-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 29 beschrieben) in 6 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitgehend auf die in Beispiel 28 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 390 mg der Titelverbindung als Pulver vom Fp. 75-77ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3410, 1695, 1590, 1260
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,73 (3H, Singulett)
4,50 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,04 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,62-7,67 (9H, Multiplett)
7,85 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 31

Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-1-(imidazol-1-ylmethyl)propylthio]benzoat

11 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 40 mg Methyl-4-mercaptobenzoat in 0,25 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 52 mg 1-[4- (4-Chlorphenyl)-2-chlorbutyl]imidazol in 0,25 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 34 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1670, 1595, 1560, 1490
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,55-2,05 (2H, Multiplett)
2,40-3,00 (2H, Multiplett)
3,12-3,60 (1H, Multiplett)
3,89 (3H, Singulett)
4,05 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
6,76-7,65 (9H, Multiplett)
7,95 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 32

Natrium-4-[3-(4-chlorphenyl)-1-(imidazol-1-ylmethyl)propylthio]benzoat

360 ul einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 34 mg Methyl-4-[3-(4-chlorphenyl)-1-(imidazol-1- ylmethyl)propylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 31 beschrieben) in 360 ul Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 21 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1595, 1550, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
1,51-1,98 (2H, Multiplett)
2,60-2,96 (2H, Multiplett)
3,15-3,70 (1H, Multiplett)
4,20 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
6,90 (1H, Singulett)
7,08-{,43 (7H, Multiplett)
7,68 (1H, Singulett)
7,88 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 33

Methyl-4-[1-(2-hydroxyphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat

814 ul einer 1 m wäßrigen Bortribromidlösung in Methylenchlorid wurden bei -78ºC zu einer Lösung von 300 mg Methyl-4-[1-(2- methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 1,2 ml Methylenchlorid zugesetzt, das erhaltene Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, dann in Eiswasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 30 : 1 eluiert, wodurch 25 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1710, 1590, 1555, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,88 (3H, Singulett)
4,42 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
6,60-7,55 (9H, Multiplett)
7,90 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 34

4-[1-(2-Hydroxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure

694 ul einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 61,5 mg Methyl-4-[1-(2-hydroxyphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 33 beschrieben) in 694 ul Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 694 ul einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung neutralisiert und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde der Chromatographie durch eine Lobar-Säule (LiChroprep, Warenzeichen, RP-8, Größe B, hergestellt von Merck) unterzogen, wodurch aus der mit 30%igem Vol./Vol. wäßrigem Methanol eluierten Fraktion 32,2 mg der Titelverbindung als pulverförmige Substanz vom Fp. 186-190ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3350, 1590, 1540, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,42 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,51 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,06 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,68-7,50 (9H, Multiplett)
7,81 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 35

Methyl-4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

292 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu 1,13 g Methyl-4-mercaptobenzoat in 8 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,61 g 1-[2-Chlor-2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]imidazol in 7 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 6 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 844 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1710, 1660, 1615, 1590, 1540, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,88 (3H, Singulett)
4,24-4,72 (3H, Multiplett)
6,66 (1H, Singulett)
6,94 (1H, Singulett)
7,07-7,68 (7H, Multiplett)
7,90 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 36

4-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure

8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 792 mg Methyl-4-[1-(4-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 35 beschrieben) in 8 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 28 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 481 mg der Titelverbindung als Pulver vom Fp. 92-95ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1700, 1620, 1590, 1560, 1510
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,41 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
4,41 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,65 (1H, Dublett von Dubletts, J = 6,0 u. 7,0 Hz)
6,71 (1H, Singulett)
7,05 (1H, Singulett)
7,26-7,76 (7H, Multiplett)
7,98 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 37

Methyl-4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

374 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu 1,44 g Methyl-4-mercaptobenzoat in 9,1 mg trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 2,14 g 1-[2-Chlor-2-(2-trifluormethylphenyl)ethyl]imidazol in 11,2 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 6 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 2,34 g der Titelverbindung als weiße Kristalle vom Fp. 121-126ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1645, 1630, 1595, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,88 (3H, Singulett)
4,33 (1H, Dublett, J = 7,0 Hz)
4,38 (1H, Dublett, J = 6,0 Hz)
4,51 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7,0 u. 6,0 Hz)
6,78 (1H, Singulett)
6,98 (1H, Singulett)
7,15-7,80 (7H, Multiplett)
7,90 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 38

4-[1-(2-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure-Hydrochlorid

17,6 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 1,79 g Methyl-4-[1-(2-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 37 beschrieben) in 17,6 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 8,8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumchloridlösung zugesetzt, wonach es mit 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert wurde. Danach wurde wie in Beispiel 16 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 1,61 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 198-202ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
1680, 1585, 1560, 1530
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,75-4,23 (3H, Multiplett)
7,30-8,20 (10H, Multiplett)
9,33 (1H, Singulett)

BEISPIEL 39

Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylsulfinyl]benzoat

5 ml trocknes Methylenchlorid, das 304 mg 3-Chlorperbenzoesäure enthielt, wurden zu 368 mg Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2- (imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 7 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei 0 bis 5ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform versetzt und das erhaltene Gemisch mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 10 : 1 eluiert wurde. Es wurden 263 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 113- 115ºC erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
1720, 1600, 1495, 1276, 1250
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,53 (3H, Singulett)
3,92 (3H, Singulett)
4,20-4,93 (3H, Multiplett)
6,60-7,55 (9H, Multiplett)
8,00 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 40

4-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylsulfinyl]benzoesäure

1,22 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde zu einer Lösung von 235 mg Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylsulfinyl]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 39 beschrieben) in 3 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1,22 ml einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 155 mg der Titelverbindung als farblose pulverförmige Substanz vom Fp. 157- 159ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3400, 1700, 1596, 1495, 1250
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,50 (3H, Singulett)
4,03-5,10 (4H, Multiplett)
6,62-7,60 (9H, Multiplett)
7,97 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 41

Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylsulfonyl]benzoat

609 mg 3-Chlorperbenzoesäure in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden unter Eiskühlung zu 368 mg Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthiol]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben) in 7 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 278 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 150-151ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
1730, 1600, 1497, 1286
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,29 (3H, Singulett)
3,95 (3H, Singulett)
4,30-5,45 (3H, Multiplett)
6,42-7,78 (9H, Multiplett)
8,03 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 42

4-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylsulfonyl]benzoesäure

1,30 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 260 mg Methyl-4-[1-(2-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1- yl)ethylsulfonyl]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 41 beschrieben) in 4 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das erhaltene Gemisch mit 1,30 ml 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 34 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 214 mg der Titelverbindung als farblose pulverförmige Substanz vom Fp. 134-138ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3370, 1600, 1565, 1500, 1370
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
3,26 (3H, Singulett)
4,90 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,44 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,60-7,77 (9H, Multiplett)
8,02 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 43

Methyl-4-[2-(2-methoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)propylthio]benzoat

5,2 ml Trifluoressigsäure wurden unter Eiskühlung zu einem Gemisch von 363 mg Methyl-4-mercaptobenzoat und 334 mg 1-[2- Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)propyl]imidazol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2,5 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 482 mg der Titelverbindung als farblose ölige Substanz erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1715, 1595, 1580, 1540, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,48 (3H, Singulett)
3,90 (3H, Singulett)
4,00 (3H, Singulett)
4,30 (1H, Dublett, J = 14,0 Hz)
5,19 (1H, Dublett, J = 14,0 Hz)
6,56 (1H, Singulett)
6,76-7,55 (8H, Multiplett)
7,85 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 44

4-[2-(2-Methoxyphenyl)-1-(imidazol-1-yl)propylthio]benzoesäure

4,7 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 450 mg Methyl-4-[2-(2-methoxyphenyl)-1-(imidazol-1- yl)propylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 43 beschrieben) in 4,7 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 28 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 300 mg der Titelverbindung als Pulver vom Fp. 118-124ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1690, 1590, 1550, 1530, 1500
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,48 (3H, Singulett)
3,95 (3H, Singulett)
4,35 (1H, Dublett, J = 14,0 Hz)
5,25 (1H, Dublett, J = 14,0 Hz)
6,45-8,20 (11H, Multiplett)

BEISPIEL 45

Methyl-4-[1-(3-pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat

192 mg einer 55%igen Gew./Gew. Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Eiskühlung zu 4 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt, das 740 mg Methyl-4-mercaptobenzoat enthielt, und das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 830 mg 1-[2-Chlor- 2-(3-pyridyl)ethyl]imidazol in 4 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt und das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 60 bis 70ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 615 mg der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1710, 1655, 1590, 1490, 1280
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,90 (3H, Singulett)
4,18-4,80 (3H, Multiplett)
6,65-8,80 (11H, Multiplett)

BEISPIEL 46

4-[1-(3-Pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure

3,39 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu 575 mg Methyl-4-[1-(3-pyridyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoat (hergestellt wie in Beispiel 45 beschrieben) in 7 ml Methanol zugesetzt und das erhaltene Gemisch 5 Stunden bei 40ºC gerührt. Danach wurde das erhaltene Gemisch mit 3,39 ml 1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 34 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 305 mg der Titelverbindung als Pulver vom Fp. 80-83ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) νmax cm&supmin;¹:
1690, 1590
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,53 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,06 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,25-8,65 (11H, Multiplett)

BEISPIEL 47

Methyl-4-[1-(2-furyl)-2-(1-imidazolyl)ethylthio]benzoat

3,5 g Methyl-4-mercaptobenzoat und 2,5 g 1-[2-Hydroxy-2-(2- furyl)ethyl]imidazol wurden vermischt und das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung mit 50,7 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 0 und 5ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise behandelt und gereinigt, wodurch 2,96 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) νmax cm&supmin;¹:
1720, 1595, 1560, 1505
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
3,90 (3H, Singulett)
4,22-4,74 (3H, Multiplett)
6,05-6,37 (2H, Multiplett)
6,72 (1H, Singulett)
6,98 (1H, Singulett)
7,24-7,48 (4H, Multiplett)
7,96 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)

BEISPIEL 48

4-[1-(2-Furyl)-2-(1-imidazolyl)ethylthio]benzoesäure- Hydrochlorid

2,94 g 4-[1-(2-Furyl)-2-(1-imidazolyl)ethylthio]benzoesäure (hergestellt wie in Beispiel 47 beschrieben) wurden in 35,8 ml Methanol gelöst, wonach 35,8 ml einer 1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt und gereinigt, wodurch 2,74 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Fp. 80- 83ºC erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) νmax cm&supmin;¹:
3380, 1695, 1590, 1570, 1545
Kernmagnetisches Resonanzspektrum [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ ppm:
4,78 (2H, Dublett, J = 7,0 Hz)
5,26 (1H, Triplett, J = 7,0 Hz)
6,33 (2H, Singulett)
7,15-7,70 (5H, Multiplett)
7,95 (2H, Dublett, J = 8,0 Hz)
9,33 (1H, Singulett)

Claims

1. Verbindungen der Formel (1)

wobei

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen jeweils unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') aufweisen (a') C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von Carbonsäuren, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, Cyangruppen, Trifluormethylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfinylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen, Arylgruppen und aromatische heterocyclische Gruppen, oder

wobei die Cycloalkylgruppe mindestens einen der Substituenten (b) aufweist,

(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen jeweils unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (c') aufweisen

(c') C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und Halogenatome,

R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkinylgruppe darstellen,

X, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, eine Cyangruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe darstellen, und

n 0, 1 oder 2 ist,

wobei die Arylgruppen carbocyclische C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppen sind, die unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') (andere als die Arylgruppen) oder (b) aufweisen, und

wobei die heterocyclischen Gruppen 5 bis 14 Ringatome aufweisen, von denen 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelheteroatome sind, wobei die heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der Substituenten (a') (andere als die heterocyclischen Gruppen) oder (b) aufweisen,

wobei Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R¹ Wasserstoff ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl sind, X, Y und Z Wasserstoff sind und n 0 ist,

und wobei Verbindungen ausgeschlossen sind, in denen R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen,

und pharmazeutisch geeignete Ester, Amide und Salze davon,

wobei die Ester C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, Aralkyl- und Diarylalkylester, Alkoxycarbonylalkylester, in denen die Alkoxy- und Alkylreste jeweils C&sub1;-C&sub4; sind, Alkoxycarbonyloxyalkylester, in denen die Alkoxy- und Alkylreste jeweils C&sub1;-C&sub4; sind, Phthalidylester, und (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methylester sind, und

wobei die Amide eine Carbamoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylcarbamoyl- oder Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)carbamoylgruppe aufweisen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß sie nicht gleichzeitig unter Wasserstoffatomen und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen aufgewählt sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei:

R¹, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoffatome darstellen;

R² eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe mit einem aromatischen heterocyclischen Substituenten darstellt, wobei die Arylgruppe, die Aralkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder die Alkylgruppe einen aromatischen heterocyclischen Substituenten aufweist, der unsubstituiert ist oder mindestens einen der Substituenten (a'') hat:

(a'') C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von Carbonsäuren, Hydroxygruppen, Trifluoromethylgruppen und Halogenatome;

R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub2;-C&sub4;- Alkenylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkinylgruppe darstellt;

X, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen; und

n 0 ist.

4. 4-[1-Phenyl-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

5. 4-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

6. 4-[1-(2-Chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

7. 4-[1-(2-Methylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-ethylthio] benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

8. 4-[1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

9. 4-[1-(2-Trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

10. 4-[1-(2-Methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

11. 4-[1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

12. 4-[1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

13. 4-[1-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

14. 4-[1-(2-Hydroxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

15. 4-[3-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-ylmethyl)propylthio]benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

16. 4-[1-(2-Thienyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio] benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

17. 4-[1-(2-Furyl)-2-(imidazol-1-yl)ethylthio] benzoesäure und pharmazeutisch geeignete Salze davon.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches die Schritte umfaßt

(α) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):

wobei

R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und

B (i) eine Gruppe der Formel

wobei

R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, und

W eine aus tretende Gruppe darstellt

oder (ii) ein Wasserstoffatom darstellt,

mit einer Verbindung der Formel (IIIa):

wobei

X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind,

R³ eine Carboxygruppe oder eine veresterte, als Amid oder als Salz vorliegende Carboxygruppe darstellt, und B' (i) ein Wasserstoffatom darstellt, wenn B die Gruppe der Formel

darstellt,

oder (ii) wenn B ein Wasserstoffatom darstellt, eine Gruppe der Formel

ist,

wobei

W' eine austretende Gruppe darstellt, und

R²' eine der durch R² dargestellten Gruppen, jedoch nicht ein Wasserstoffatom darstellt,

oder einem Salz davon, wobei eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ic) erhalten wird:

wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind;

(β) wahlweise Oxidieren der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ic) unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (Ib) oder (Id)

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y und Z wie vorstehend definiert sind, und n' 1 oder 2 ist, und

(γ) wahlweise Umwandeln der durch R³ dargestellten Gruppe in eine durch R³ dargestellte Gruppe.

19. Arzneimittel-Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 als Medikament zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Erkrankungen, die durch ein Ungleichgewicht des TXA&sub2;-Spiegels verursacht werden.