DE69709950T2 - THIENYLCYCLOHEXANON-DERIVATE ALS LIGANDEN DES GABA A alpha5 REZEPTOR SUBTYPUS - Google Patents

THIENYLCYCLOHEXANON-DERIVATE ALS LIGANDEN DES GABA A alpha5 REZEPTOR SUBTYPUS

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die substituierte Thienylcyclohexanon-Derivate enthalten, deren Verwendung bei der Therapie und neue Verbindungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung substituierte Derivate, die Liganden für GABAA-Rezeptoren sind, insbesondere für GABAA-α5-Rezeptoren, und sich deshalb bei der Therapie eignen, insbesondere wenn eine Kognitionssteigerung erforderlich ist.
  • Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (I) GABAA-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie des liganden-kontrollierten Ionenkanals sind, und (2) GABAB-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sein können. Da die ersten cDNAs kodierenden einzelnen GABAA-Rezeptor-Untereinheiten geklont waren, ist die Zahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie auf dreizehn angewachsen (sechs α-Untereinheiten, drei β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten und eine δ-Untereinheit). Es kann sein, daß weitere Untereinheiten noch unentdeckt sind, seit 1993 wurde jedoch keine berichtet.
  • Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABAA-Rezeptor- Genfamilie für unser Verständnis dieses liganden-kontrollierten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β- Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABAA-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existiert auch eine δ-Untereinheit, diese ist jedoch im natürlichen Rezeptor offenbar unüblich.
  • Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie des liganden-kontrollierten Ionenkanals, der natürliche GABAA- Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von dreizehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d. h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
  • Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u. a. α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βγδ und α4βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden und machen über 40% der GABAA- Rezeptoren in der Ratte aus. Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3- Untereinheiten enthalten, machen etwa 25% und 17% der GABAA-Rezeptoren in der Ratte aus. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend hippocampal und stellen etwa 4% der Rezeptoren in der Ratte dar.
  • Eine charakteristische Eigenschaft einiger GABAA-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, von denen die am meisten untersuchte die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle ist, durch die Anxiolytika, wie z. B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABAA-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1- Unterart mit einem GABAA-Rezeptor, der die α1-Untereinheit in Kombination mit β2 und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABAA-Rezeptor-Unterart, die nahezu die Hälfte aller GABAA-Rezeptoren im Hirn darstellt.
  • Die anderen Hauptpopulationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABAA-Rezeptor- Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor definierten, durch Radioligandenbindung ermittelten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart- Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
  • Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Die α1-selektiven GABAA-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABAA-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABAA-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
  • Eine Reihe von Demenz-Krankheiten, wie z. B. Alzheimer-Erkrankung, sind durch einen progressiven Abbau der Kognition des Erkrankten gekennzeichnet. Es wäre eindeutig wünschenswert, die Kognition bei solchen Subjekten, bei denen eine solche Behandlung wünschenswert ist, zum Beispiel bei Subjekten, die an einer Demenz-Krankheit leiden, zu stärken. Es wird angenommen, daß dies durch Verwendung von Verbindungen, die Liganden für die GABAA-α5-Rezeptor-Unterart sind, erreicht werden kann.
  • Die WO-A-9616954 erwähnt drei Thienylcyclohexanon-Derivate, die durch substituiertes Arylaminocarbonyl am Thiophenring substituiert sind, als Fungizide.
  • Van Rhee et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 398-406, offenbaren verwandte Verbindungen als Adenosin-Rezeptor-Antagonisten, die sich dadurch unterscheiden, daß sie eine Estergruppe am Thiophenring tragen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
  • wobei A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Phenyl, S(O)pR¹, OR¹ oder NR¹R¹&sup4; ist,
  • B ist ein 5gliedriger Ring mit ein oder zwei Ungesättigtheiten, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein 6gliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, Halogen, S(O)rR&sup4;, COR&sup5; und Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub3;, Nitro und Cyano, substituiert ist,
  • R¹ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist durch Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, ein, zwei oder drei Hydroxygruppen, ein, zwei oder drei Halogenatome oder einen vier-, fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls entweder ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls am weiteren Stickstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl oder Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert, oder ein fünfgliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl substituiert ist,
  • R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe bilden,
  • R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, Phenyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;R&sup9; ist,
  • R&sup5; NR&sup6;R&sup7;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist,
  • R&sup6; unabhängig wie für R&sup4; definiert ist,
  • R&sup7; Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, ist,
  • R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl oder Phenyl- C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert, Thiophen oder Pyridin ist,
  • R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub3;, Nitro und Cyano, ist,
  • R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
  • m null oder 1 ist,
  • p null, 1 oder 2 ist,
  • q 1 oder 2 ist und
  • r 0, 1 oder 2 ist,
  • und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
  • B ist vorzugsweise ein 5- oder 6gliederiger gegebenenfalls substituierter aromatischer Ring.
  • Wenn B ein aromatischer Ring ist, kann es daher ein Thiazol, Pyrazol, Pyrimidin, Tetrazol, Triazol, Oxadiazol, Oxazol, Pyridin, Imidazol oder Pyrazin sein, das unsubstituiert oder durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, SR&sup4;, COR&sup5; oder Benzyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, substituiert ist. Wenn B ein 5- oder 6gliedriger Ring mit einer Ungesättigtheit ist, ist es vorzugsweise Oxazolidinyl oder Imidazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
  • Spezielle Ausführungsformen von B sind (1-Phenylsulfonyl)pyrazol-3- yl, 1-Acetylpyrazol-3-yl, (3-Ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl, (3-Isopropyl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl, Imidazolin-2-yl, Pyrazol-4-yl, 2-Methyl-1,3,4- oxadiazol-5-yl, Oxazolidin-2-yl, 2-Methyltetrazol-5-yl, Pyrazol-3-yl, 2- Propyltetrazol-5-yl, Thiazol-2-yl, 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, (4- (Ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl, (4-Trifluormethyl)thiazol-2-yl, (4- Acetyl)thiazol-2-yl, (4-Methyl)thiazol-2-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrid-2-yl, 3- Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 4-Benzyl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-Methyl-1,2,4- triazol-3-yl, Oxazol-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-5-yl, 3-(N-Methylaminocarbonyl)thiazol-2-yl, Thiazol-5-yl, Isoxazol-5-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl und 1-Methylsulfonylpyrazol-3-yl.
  • R¹ ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, wobei jedes davon gegebenenfalls durch Amino, Di(&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl oder ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist; Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert; oder ein fünfgliedriger aromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert ist.
  • Besonders bevorzugt ist R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, wobei jedes davon gegebenenfalls durch Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminocarbonyl, ein oder zwei Hydroxygruppen oder drei Fluoratome substituiert ist; Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Chlor, Fluor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamin substituiert; oder ein Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Thiazol, Imidazol, Triazol oder Thiadiazol, wobei jedes davon unsubstituiert oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl, Fluor oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert ist.
  • Wenn A nicht S(O)pR¹, OR¹ oder NR¹R¹&sup4; ist, ist es vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl.
  • Wenn A OR¹ ist, ist R¹ im allgemeinen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert.
  • Spezielle Ausführungsformen von A sind Phenyl, Cyclohexyl, 2- Methylprop-1-enyl, Methylthio, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Cyclobutyl, But- 3-enyl, Cyclopropyl, Methansulfonyl, Methyl, Benzyl, Methansulfinyl, (1,1- Dimethylethyl)thio, Pentylthio, (4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio, Hexylthio, Benzylamino, (3-Imidazol-1-ylpropyl)amino, (Pyrid-2-yl)amino, 2-Methylprop-1-yl, [3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl]amino, Methylamino, (2-Hydroxyethyl)amino, Azetidin-1-yl, tert.-Butylamino, Isopropylthio, (2- Hydroxyethyl)thio, Methoxy, Dimethylamino, Cyclobutoxy, Phenoxy, Butylthio, (3-Chlorpropyl)thio, (2-Phenylethyl)thio, Propylthio, (2-Methylbutyl)thio, (2,2,2-Trifluorethyl)thio, (1-Methylpropyl)thio, (4-Chlorphenyl)thio, (3-Fluorphenyl)thio, (4-Acetylaminophenyl)thio, (4-Methoxyphenyl)thio, (1-Methylimidazol-2-yl)thio, (Thiophen-2-yl)thio, (Imidazol- 2-yl)thio, (4-Phenylthiazol-2-yl)thio, (1,2,4-Triazol-3-yl)thio, (5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio, (5-Methylthio-1,3,4-thiadiazol-2- yl)thio, Benzylthio, Cyclopentylthio, (2-Methylpropyl)thio, (Furan-2- ylmethyl)thio, (2-Hydroxy-1-methylpropyl)thio, (2,3-Dihydroxypropyl)thio, (2-Hydroxypropyl)thio, ((N-Methylaminocarbonyl)methyl)thio, (Pyrid-4- yl)thio, (Pyrimidin-2-yl)thio, (Thiazol-2-yl)thio, Prop-2-enylthio, (Pyrid-2-yl)thio, Ethylthio, Phenylthio, (N,N-Dimethyl-2-aminoethyl)thio, (2-Methoxyethyl)thio, (Furan-2-ylmethyl)amino, (2-Methylpropyl)amino, Propylamino, (2-Methoxyethyl)amino, Cyclopropylamino, Isopropylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Isopropoxy.
  • R² und R³ sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl oder sind an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden und bilden zusammen mit diesem eine C&sub2;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe, und besonders bevorzugt sind beide Methyl. Vorzugsweise sind R² und R³ geminal zueinander, vorzugsweise in der 6-Stellung, d. h. beta zur Carbonylgruppe in Formel I.
  • R&sup4; kann Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, Phenyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;R&sup9; sein. R&sup4; ist vorzugsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;R&sup9;, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder CH&sub2;CONR&sup8;R&sup9; und ganz besonders bevorzugt Methyl oder CH&sub2;CONR&sup8;R&sup9;.
  • R&sup5; ist vorzugsweise Methyl, Methoxy, Ethoxy oder NR&sup6;R&sup7; und ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethoxy oder NR&sup6;R&sup7;.
  • R&sup6; kann Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, Phenyl oder CH&sub2; (CO)mNR&sup8;R&sup9; sein. R&sup6; ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R&sup7; ist vorzugsweise Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, besonders bevorzugt gegebenenfalls substituiert durch Halogen, wie z. B. Chlor.
  • R&sup8; ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R&sup9; ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro und Cyano, und besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Nitro, und ganz besonders bevorzugt tert.-Butyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor und Nitro, wie z. B. 4- Chlorphenyl.
  • R¹&sup4; ist im allgemeinen Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • m ist vorzugsweise 1.
  • p ist vorzugsweise null oder zwei, besonders bevorzugt null. q ist vorzugsweise 1.
  • r ist vorzugsweise 1.
  • Eine Unterklasse von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
  • A SR¹ ist,
  • B ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist, der 5gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder 6gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, SR&sup4;, COR&sup5; oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro und Cyano,
  • R¹ ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist durch Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminocarbonyl, ein oder zwei Hydroxygruppen oder drei Fluoratome; Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, gegebenenfalls am Phenylring substituiert durch Chlor, Fluor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino; oder ein Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Thiazol, Imidazol, Triazol oder Thiadiazol, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch C1 9- Alkyl, Phenyl, Fluor oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert ist,
  • R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
  • R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder CH&sub2;CONR&sup8;R&sup9; ist,
  • R&sup5; Methyl, Methoxy, Ethoxy oder NR&sup6;R&sup7; ist,
  • R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • R&sup7; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, ist,
  • R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
  • R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Nitro, ist,
  • R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • p null ist und
  • q 1 ist,
  • und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  • Die bevorzugten Definitionen für jeden oben genannten Substituenten treffen mutatis mutandis auf diese Unterklasse zu.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
  • wobei Het ein 5gliedriger aromatischer Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N und S, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein 6gliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, SR&sup4;', COR&sup5;' und Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub3;, Nitro und Cyano, substituiert ist, ist,
  • R¹' ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl oder Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, am Arylring gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert, Thiophen oder Pyridin,
  • R²' und R³' unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind,
  • R&sup4;' C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;'R&sup9;' ist,
  • R&sup5;' NR&sup6;'R&sup7;', C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist,
  • R&sup6;' Wasserstoff ist oder unabhängig wie für R&sup4;' definiert ist,
  • R&sup7;' Aryl, gegebenenfalls durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert, ist,
  • R&sup8;' unabhängig wie für R¹' definiert ist,
  • R&sup9;' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub3;, Nitro und Cyano, substituiert, ist,
  • m' null oder 1 ist und
  • p' null, 1 oder 2 ist,
  • und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
  • R¹' ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wobei der Arylring unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert ist, Thiophen oder Pyridin, besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert, Thiophen oder Pyridin, ganz besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und am bevorzugtesten Methyl.
  • R²' und R³' sind vorzugsweise unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl und sind besonders bevorzugt beide Methyl. Vorzugsweise sind R²' und R³' geminal zueinander, vorzugsweise in der 6-Stellung.
  • R&sup4;' ist vorzugsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;'R&sup9;', besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder CH&sub2;CONR&sup8;'R&sup9;' und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
  • R&sup5;' ist vorzugsweise Methyl, Methoxy oder NR&sup6;'R&sup7;' und besonders bevorzugt Methyl oder NR&sup6;' R&sup7;'.
  • R&sup6;' ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R&sup7;' ist vorzugsweise Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, besonders bevorzugt gegebenenfalls substituiert durch Halogen, wie z. B. Chlor.
  • R&sup8;' ist vorzugsweise Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
  • R&sup9;' ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro und Cyano, besonders bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Nitro, und besonders bevorzugt tert.-Butyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor und Nitro, wie z. B. 4- Chlorphenyl.
  • m' ist vorzugsweise 1.
  • p' ist vorzugsweise null.
  • Het ist vorzugsweise ein stickstoffhaltiger Ring, wie z. B. ein Pyrimidin oder Pyrazol. Het kann unsubstituiert sein. Het kann substituiert sein. Wenn Het ein Pyrimidin ist, ist es vorzugsweise an den Rest der Verbindung über die 4-Stellung gebunden, und wenn es ein Pyrazol ist, über die 3-Stellung. Wenn Het ein Pyrimidin ist, ist es vorzugsweise in der 2-Stellung gegebenenfalls substituiert, und wenn es ein Pyrazol ist, in der 1- oder 4-Stellung.
  • Het ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert. Wenn Het ein Pyrimidin ist, ist es vorzugsweise durch eine Gruppe SR&sup4;' substituiert, wobei R&sup4;' wie in irgendeiner der Definitionen des obigen Restes R&sup4;' definiert ist. Wenn Het ein Pyrazol ist, ist es vorzugsweise gegebenenfalls in der 4-Stellung durch ein Halogen, wie z. B. Brom, oder durch eine Gruppe COR&sup5;', wobei R&sup5;' wie oben definiert ist, substituiert. Het ist gegebenenfalls nicht ein Thiazol.
  • Eine Unterklasse von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I'), worin:
  • Het ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist, der 5gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder 6gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, SR&sup4;', COR&sup5;' oder Phenyl, gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro oder Cyano, substituiert,
  • R¹' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Thiophen oder Pyridin ist,
  • R²' und R³' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
  • p' null ist und
  • R&sup4;', R&sup5;', R&sup6;', R&sup7;', R&sup8;', R&sup9;' und m' wie für Formel (I') definiert sind,
  • und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  • Eine alternative Unterklasse von Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt eine Verbindung der Formel (I'), worin:
  • Het ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist, der 5gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder 6gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch Halogen, SR&sup4;' oder COR&sup5;' substituiert ist,
  • R¹' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Thiophen oder Pyridin ist,
  • R²' und R³' unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
  • R&sup4;' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • p' null ist und
  • R&sup5;', R&sup6;', R&sup7;', R&sup8;', R&sup9;' und m' wie für Formel (I') definiert sind, und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  • Die bevorzugten Definitionen für jeden oben genannten Substituenten für die Verbindung der Formel (I') treffen mutatis mutandis auf beide dieser Unterklassen zu.
  • Spezielle Beispiele für Verbindung, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind:
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-(1-[4-(Chlorphenyl)aminocarbonyl]pyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-(4-Brompyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-thiopyrimidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-[1-(phenylaminocarbonyl)pyrazol-3-yl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-[2-([2-Chlorphenyl]aminocarbonylmethylthio)pyrimidin-4-yl]-6,6-dimethyl- 3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(1-methylpyrazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen können ebenfalls in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Weitere spezielle Verbindungen, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind:
  • 6,6-Dimethyl-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-ethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-propyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Bimethyl-1-(1-methansulfonylpyrazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-an;
  • 6,6-Dimethyl-3-phenyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion,
  • 3-Methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-(Thiazol-2-yl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on,
  • 3-Benzyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-phenylsulfonyl)pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methansulfinyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-[(1,1-dimethylethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-((4-trifluormethyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on;
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-dimethylamino-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 1-((4-Acetyl)thiazol-2-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-((4-methyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrrol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)thio)-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]thiophen,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(4-benzyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(oxazolidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Methylthio-1-(oxazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(imidazolin-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(3-(N-methylaminocarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-tert.-butylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclobutoxy-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-[(3-ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydroben2o[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-phenoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-pentylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-Butylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-[(3-Chlorpropyl)thio]-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-phenylethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-propylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-methylbutyl)thio)-1-pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((2,2,2-trifluorethyl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-((4-Chlorphenyl)thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((3-fluorphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-((4-Acetylaminophenyl)thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((4-methoxyphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((1-methylimidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((thiophen-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((imidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((4-phenylthiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((1,2,4-triazol-3-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1- (pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Benzylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclopentylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-hexylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((furan-2-yl-methyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxy-1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2,3-dihydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-(((N-methylaminocarbonyl)methyl)thio)-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrid-4-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrimidin-2-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((thiazol-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-(prop-2-enylthio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrid-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-ethylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-phenylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((N,N-dimethyl-2-aminoethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,67- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxypropyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-[(2-methoxyethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-1-(isoxazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 7,7-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-(Benzylamino)-6,6-dimethyl-1-(pyrazal-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((furan-2-ylmethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-(propylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((3-imidazol-1-ylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-methoxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclopropylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((pyrid-2-yl)methylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino)-1-(pyrazol- 3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-ethylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Cyclobutylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-(Azetidin-1-yl)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-isopropoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
  • 3-Methylthio-1-(pyrid-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 3-Methylthio-1-(pyrid-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on oder
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Vorzugsweise liegen die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung, zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation oder zur Verabreichung durch transdermale Hautpflaster oder durch Mundhöhlen-Absorptionswaffeln vor.
  • Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. üblichen Tablettierungsbestandteilen, wie z. B. Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu erhalten, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, welche die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Eine Vielfalt an Materialien kann für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u. a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u. a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Zusammensetzungen zur Inhalation oder Insufflation sind u. a. Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch annehmbaren wäßrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Mischungen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können wie oben beschrieben geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atmungsweg für die lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in vorzugsweise sterilen pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln können durch Verwendung von Inertgasen versprüht werden. Versprühte Lösungen können direkt aus der Versprühvorrichtung eingeatmet werden, oder die Versprühvorrichtung kann mit einer Gesichtsmaske, einem Zelt oder einer Atmungsmaschine mit periodischem Überdruck verbunden sein. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können vorzugsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen, welche die Formulierung in einer geeigneten Weise abgeben, verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Verabreichung in Form von transdermalen Hauptpflastern vorgelegt werden, wobei herkömmliche Verfahren verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch durch die Mundhöhle verabreicht werden, zum Beispiel durch Verwendung von Absorptionswaffeln.
  • Bei Störungen, die mit GABAA-α-Rezeptoren verbunden sind, ist eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können nach einer Behandlungsvorschrift ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, das die Zugabe einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zu einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierköpers zu Verfügung, insbesondere zur Behandlung oder Prävention von Zuständen, bei denen die Verabreichung eines kognitionsfördernden Mittels erwünscht ist, wie z. B. Alzheimer-Krankheit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind von potentiellem Nutzen bei der Behandlung oder Prävention einer großen Vielzahl von klinischen Zuständen, die durch einen Liganden, der für die α5-Untereinheit enthaltende GABAA- Rezeptoren selektiv ist, gelindert werden können. Insbesondere sind sie vorzugsweise inverse Agonisten der α5-Untereinheit.
  • Daher kann zum Beispiel ein solcher Ligand bei einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Solche Störungen sind u. a. Delirium, Demenz und amnestische und andere kognitive Störungen. Beispiele für Delirium sind Delirium aufgrund von Substanz-Intoxikation oder Substanz-Entzug, Delirium aufgrund mehrerer Äthiologien und Delirium NGB (nicht genauer bezeichnet). Beispiele für Demenz sind: Early-Onset- Demenz vom Alzheimer-Typ, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepression verbunden ist; Late-Onset-Demenz vom Alzheimer-Typ, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepressionen verbunden ist; vaskuläre Demenz, die unkompliziert sein kann oder mit Delirium, Wahnvorstellungen oder Gemütsdepression verbunden ist; Demenz aufgrund von HIV-Erkrankung; Demenz aufgrund von Schädeltrauma; Demenz aufgrund von Parkinson-Krankheit; Demenz aufgrund von Huntington-Krankheit; Demenz aufgrund von Pick- Krankheit; Demenz aufgrund von Creutzfeld-Jakob-Krankheit; Demenz, die substanzinduziert fortwährend ist oder von mehreren Äthiologien herrührt; und Demenz NGB. Beispiele für amnestische Störungen sind amnestische Störung aufgrund eines speziellen medizinischen Zustands oder die substanzinduziert fortwährend ist oder die eine NGB amnestische Störung ist. Speziell können die Verbindungen der Formel (I) bei Zuständen geeignet sein, die eine Kognitionsförderung erfordern.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektive Liganden für GABAA-α2- oder -α3-Unterart-Rezeptoren sind, können sie zur Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Solche Störungen sind u. a. Angststörungen, wie z. B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Angst-Vorgeschichte, Tier- oder anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streß-Störung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne und depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder wiederkehrende ernste depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der die Verabreichung eines Liganden, der für die α5-Untereinheit enthaltende GABAA-Rezeptoren selektiv ist, erfordert, insbesondere von Zuständen, die eine Kognitionsförderung erfordern, wie z. B. Alzheimer- Krankheit, zur Verfügung.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustandes, der mit die α5-Untereinheit enthaltenden GABAA-Rezeptoren verbunden ist, das die Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Subjekt, das an einem solchen Zustand leidet oder anfällig dafür ist. Insbesondere sind die Behandlung und Prävention von Zuständen, die die Verabreichung eines kognitionsfördernden Mittels erfordern, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, offenbart.
  • So wie hier verwendet, umfaß der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige und verzweigte Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen. Spezielle Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z. B. "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl", "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl", "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl", "C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl" und "C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl" sollen analog aufgefaßt werden.
  • Der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" umfaßt Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. "C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl", "C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl" und "C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" sollen analog aufgefaßt werden.
  • Geeignete 5- und 6gliedrige heteroaromatische Ringe sind u. a. Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Oxadiazolyl- und Thiadiazolylgruppen. Diese Ringe umfassen auch Thiazolyl- und Triazolylgruppen.
  • Der Ausdruck "Halogen", so wie er hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
  • Der Ausdruck "Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl", so wie er hier verwendet wird, umfaßt Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl. "Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl" und "Aryl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl" sollten analog aufgefaßt werden.
  • Typische Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Vorzugsweise ist das Aryl Phenyl.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u. a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Darüber hinaus können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u. a. Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze, sein.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie demgemäß als Enantiomere existieren. Wenn die Verbindungen der Formel (I) zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereomeren existieren. Man soll verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in allen Verhältnissen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine neue Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie es oben definiert ist, zur Verfügung. Der Fachmann wird erkennen, daß die alternativen und bevorzugten Ausführungsformen dieser Verbindungen in den oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch alternative und bevorzugte Ausführungsformen der neuen Verbindungen der Formel (I), die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind.
  • Geeigneterweise sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung u. a. diejenigen, worin R² und R³ nicht in der 6-Stellung gem-Dimethyl sind.
  • Geeigneterweise sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung u. a. diejenigen, worin p 1 oder 2 ist.
  • Geeigneterweise sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung u. a. diejenigen, worin Het nicht Thiazol, Pyrimidin oder Pyrazol ist.
  • Geeigneterweise sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung u. a. diejenigen, worin R¹ nicht Methyl ist.
  • Geeigneterweise sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung u. a. diejenigen, worin R&sup4; nicht Wasserstoff, Methyl oder CH&sub2;(CO)mNR&sup8;R&sup9; ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) zur Verfügung, das umfaßt:
  • (i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
  • worin R², R³ und q wie oben definiert sind, mit NaH, dann mit CS&sub2;, dann mit einer Verbindung der Formel III und dann mit einer Verbindung der Formel IV:
  • HalR¹ Hal'CH&sub2;R¹&sup5;
  • (III) (IV),
  • worin R¹ wie oben definiert ist, Hal ein Halogenatom, wie z. B. Iod, ist, Hal' ein Halogenatom, wie z. B. Brom oder Chlor, ist, und R¹&sup5; CN, COH, C(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, um eine Verbindung der Formel VI zu erzeugen:
  • worin A S(O)pR¹ ist, p null ist und R¹, R², R³, R¹&sup5; und q wie oben definiert sind, und, wenn R¹&sup5; CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, gegebenenfalls dessen Umwandlung durch Hydrolyse in eine Gruppe der Formel CO&sub2;H und gegebenenfalls die Decarboxylierung dieser Gruppe, um ein Wasserstoffatom zu ergeben, und gegebenenfalls die Umwandlung des Wasserstoffatoms in ein Bromatom durch Umsetzung mit einem Bromierungsmittel, wie z. B. N-Bromsuccinimid oder Kupfer(I)bromid, und
  • (ii) die Umwandlung der Gruppe R¹&sup5; in eine Gruppe B, wie sie oben definiert ist, durch Standardverfahren, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten,
  • (iii) gegebenenfalls die Oxidation der Verbindung der Formel VI oder der Verbindung der dabei erhaltenen Verbindung der Formel I zu einer Verbindung der Formel VI oder I, in der p 1 oder 2 ist, zum Beispiel durch Verwendung einer stöchiometrischen Menge mCPBA, im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. CH&sub2;Cl&sub2; : Dioxan, unter Kühlen auf etwa -78ºC, und
  • (iv) gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel VI oder I, je nachdem, wie es der Fall ist, in eine Verbindung der Formel. VI oder I, worin A anders als S(O)pR¹ ist, durch Standardverfahren.
  • Schritt (I) des obigen Verfahrens wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, und bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
  • Veranschaulichende Beispiele für Umwandlungen der Gruppe R¹&sup5; in eine Gruppe B sind wie folgt; der Fachmann würde keine Schwierigkeiten haben, diese Verfahren anzupassen oder andere Standardverfahren zu verwenden, um Verbindungen herzustellen, in denen B anders als hier veranschaulicht ist: wenn R¹&sup5; CN ist, kann es umgewandelt werden in: ein Tetrazol zum Beispiel durch Verwendung von Natriumazid, ein Thiazol durch Verwendung von H&sub2;S und HC(O)CH&sub2;Cl und ein Triazol durch Verwendung von Formylhydrazin; wenn R¹&sup5; CO&sub2;H ist, kann es umgewandelt werden in Oxadiazol durch Verwendung: eines Carbonyldiimidazols und eines Amidoxims oder eines Hydrazins und Ameisensäure;
  • wenn R¹&sup5; C(O)CH&sub3; ist, kann es durch Verwendung von EtOC(O)H und NH&sub2;OH. HCl in ein Isoxazol umgewandelt werden.
  • Alternativ kann die Gruppe B die Gruppe R¹&sup5;, wenn letztere Brom ist, ersetzen durch eine Stille-Reaktion unter Verwendung des passenden Trialkylzinn-Derivats und eines Katalysators, wie z. B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) oder Palladiumtetrakisphenylphosphin, oder durch eine Suzuki-Reaktion unter Verwendung des passenden Boronsäurederivats.
  • Weitere Details zu den obigen Reaktionen können zum Beispiel in Comprehensive Organic, Synthesis, Hrsg. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, nachgelesen werden.
  • Verbindungen der Formel I oder VI, worin A SR¹ ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I oder VI, worin A S(O)pR¹ ist, wobei p eins oder zwei ist und R¹ wie oben definiert ist, mit einem Thiol in Gegenwart einer Base erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel I oder VI, worin A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I oder VI, worin A S(O)pR ist, wobei p null oder zwei ist, mit einem passenden Grignard-Reagenz erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel I oder VI, worin A OR¹ ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I oder VI, worin A S(O)PR¹ ist und p eins oder zwei ist, mit einem Alkohol in Gegenwart einer starken Base erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel I oder VI, worin A NR¹R¹&sup4; ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I oder VI, worin A S(O)pR¹ ist und p eins oder zwei ist, mit einem Amin erhalten werden.
  • Man wird verstehen, daß die obigen Umwandlungen von S(O)pR¹ der Veranschaulichung dienen und daß andere Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, alternativ verwendet werden können. Die obigen Reaktionen sind in den Beispielen veranschaulicht.
  • Verbindungen der Formel VI, worin R¹&sup5; CN, Br oder C(O)CH&sub3; ist, p null ist, R¹ CH&sub3; ist und R² und R³ 6,6-Dimethyl sind, sind im Handel erhältlich.
  • Die Verbindung der Formel VI, worin p null ist, R¹ CH&sub3; ist, R² und R³ 6,6-Dimethyl sind und R¹&sup5; Brom ist, kann aus
  • das im Handel erhältlich ist, durch Erwärmen der obigen Verbindung mit 1M Hei und THF und Methanol hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel I, worin A Methylthio ist, B Pyrazol-3-yl ist, R² und R³ 6,6-Dimethyl sind und q 1 ist, ist im Handel erhältlich, sie kann aber auch durch die hierin offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind im Stand der Technik bekannt oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Der/Die Wirkstoff(e), die Cellulose, die Lactose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und mit 10% der Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten verpreßt, die 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg und 100 mg der Wirkverbindung pro Tablette enthalten.
    • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 2 Parenterale Iniektion Menge
  • Wirkstoff(e) 1 bis 100 mg
  • Citronensäuremonohydrat 0,75 mg
  • Natriumphosphat 4,5 mg
  • Natriumchlorid 9 mg
  • Wasser zur Injektion auf 10 ml
  • Das Natriumphosphat, Citronensäuremonohydrat und Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers gelöst. Der/Die Wirkstoff(e) wird/werden in der Lösung gelöst oder suspendiert und auf das Volumen aufgefüllt.
    • ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIEL 3 Topische Formulierung Menge
  • Wirkstof(e) 1-10 g
  • Emulgierwachs 30 g
  • Flüssigparaffin 20 g
  • Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das Flüssigparaffin und das Emulgierwachs werden eingebracht und gerührt, bis sie aufgelöst sind. Der/Die Wirkstoff(e) wird/werden zugegeben und das Rühren bis zur Dispersion fortgesetzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, bis sie fest ist.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABAA-Rezeptoren, die die α5-Untereinheit enthalten, die stabil in LtK-Zellen exprimiert sind.
    • Reagenzien
  • - Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
  • - Assay-Puffer: 10 mM KH&sub2;PO&sub4;, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
  • - [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen; 10 nM für α5β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
  • - Flunitrazepam 100 uM in Assay-Puffer.
  • - Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).
    • Ernten von Zellen
  • Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenrörchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wird. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor- Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm · 25 cm) Zellen resuspendiert.
    • Assay
  • Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:
  • - 300 ul Assay-Puffer.
  • - 50 ul [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2 : 1,8 nM; für α2β3γ2 : 1,8 nM; für α3β3γ2 : 1,0 nM; für α5β3γ2 : 1,0 nM).
  • - 50 ul Puffer oder Lösungsmittelträger (z. B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 uM Endkonzentration.
  • - 100 ul Zellen.
  • Die Assays werden 1 Stunde lang bei 40ºC inkubiert, dann auf GF/B- Filter filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 · 3 ml eiskaltem Assay-Puffer.
  • Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000-4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500-2000 dmp für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für nichtspezifische Bindung, wenn mit Meltilex-Flüssigszintillation gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante Ki für jede Testverbindung berechnet werden kann.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [³H]Ro 15-1788 aus der α5-Untereinheit des menschlichen GABAA-Rezeptors von 500 nM oder weniger, vorzugsweise 100 nM oder weniger und insbesondere 50 nM oder weniger, besitzen.
    • BEISPIEL 1 6,6-Dimethyl-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(tetrazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzol[c]thiophen-4-on
  • Eine Lösung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on (156 mg, 0,6 mmol), Natriumazid (117 mg, 1,8 mmol) und Triethylamin-Hydrochlorid (124 mg, 0,9 mmol) in M-Methylpyrrolidinon (4 ml) wurde 2 Stunden lag am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Salzsäure (1M) zugegeben und der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Das Tetrazol (152 mg, 86%) wurde als ein gelbbrauner Feststoff isoliert. Schmp. 268-270ºC. Gefunden: C, 49,16; H, 4,75; N, 18,67%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub2;O erfordert: C, 48,96; H, 4,79; N, 19,03%. ¹H-NMR (360 MHz, D&sub6;-DMSO) δ 1,02 (6H, s), 2,43 (2H, s), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s). MS (ES&spplus;) 295 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(tetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (62 mg, 0,21 mmol) in DMF (5 ml), die Triethylamin (58 ul, 0,42 mmol) enthielt, wurde Iodmethan (13 ul, 0,21 mmol) zugegeben. Nach 1stündigem Rühren wurde weiteres Iodmethan (39 ul, 0,63 mmol) zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; : EtOAc (1 : 1) verrieben und der ungelöste Feststoff (26 mg, 0,08 mmol) durch Filtration gesammelt und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether : EtOAc (2 : 1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (10 mg, 0,03 mmol) ahs eine n gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Gesamtmasse = 36 mg, (56%). Schmp. 233- 235ºC. Gefunden C, 50,26; H, 5,23; N, 17,94%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;S&sub2;o erfordert: C, 50,63; H, 5,23; N, 18,17%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,65 (3H, s), 3,11 (2H, s), 4,40 (3H, s). MS (Es&spplus;) 309 (M + 1).
    • BEISPIEL 2 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (200 mg, 0,69 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;: Dioxan (3 : 1,9 ml) bei -78ºC wurde portionsweise m-CPBA (169 mg (70% Gew./Gew.), 0,69 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt und in NaHCO&sub3; (gesätt., 10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether verrieben, um das Sulfoxid (106 mg, 50%) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Schmp. 206-210ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,42 (1H, d, J = 17 Hz), 2,52 (1H, d, J = 17 Hz), 2,95 (2H, s), 3,01 (3H, s), 6,54 (1H, s), 7,68 (1H, s) . MS (ES&spplus;) 309 (M + 1)
    • BEISPIEL 3 6,6-Dimethyl-3-ethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on
  • Zu einer gerührten Lösung des Sulfoxids (122 mg, 0,4 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 2, in THF (7 ml) bei -10ºC unter Stickstoff wurde Ethylmagnesiumbromid (0,79 ml einer 1,0M Lösung in THF, 0,79 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung bei -10ºC 1 Stunde lang gerührt, dann mit NH&sub4;Cl (gesätt., 1 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen EtOAc (15 ml) und Wasser (15 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silica mit EtOAc : CH&sub2;Cl&sub2; (6 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (6 mg, 6%) wurde als ein blaßgelber Feststoff isoliert.
  • Schmp. 152-155ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,42 (2H, s), 2,87 (2H, s), 3,30 (2H, q, J = 7,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,2 Hz). MS (ES&spplus;) 275 (M + 1).
    • BEISPIEL 4 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-pronyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise in Beispiel 1 beschrieben, wurde unter Verwendung von Iodpropan die Titelverbindung (26 mg, 32%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 163-165ºC. Gefunden: C, 53,54; H, 5,67; N, 16,28%.
  • C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub9;S&sub2;O erfordert: C, 53,54; H, 5,99; N, 16,65%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;- DMSO) δ 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,03 (6H, s), 1,95-2,02 (2H, m), 2,43 (2H, s), 2,66 (3H, s), 3,09 (2H, s), 4,70 (2H, t, J = 7,0 Hz). MS (Es&spplus;) 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 5 6,6-Dimethyl-1-(1-methansulfonylpyrazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (70 mg, 0,24 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; : THF (5 : 1,6 ml) wurden Methansulfonylchlorid (36 ul, 0,48 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (58. mg, 0,48 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (38 mg, 43%) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 193-195ºC.
  • Gefunden: C, 47,72; H, 4,71; N, 7,16%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;S&sub3;O&sub3;·0,3(H&sub2;O) erfordert: C, 47,93; H, 4,99; N, 7,45%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,02 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,90 (2H, s), 3,61 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz). MS (ES&spplus;) 371 (M + 1).
    • BEISPIEL 6 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-methansulfonyl- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (1,5 g, 5,3 mmol) in THF (15 ml) bei -10ºC wurde Isobutylmagnesiumchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde die Mischung zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Petrolether : EtOAc (6 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (526 mg, 38%) als ein oranges Öl zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (6H, s), 1,94-2,02 (1H, m), 2,42 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,16 (2H, d, J = 7,1 Hz).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on-1-thiocarboxamid
  • Eine Lösung des Nitrils (526 mg, 2,0 mmol) in Pyridin (5 ml) und Triethylamin (0,3 ml) wurde mit Schwefelwasserstoff 20 Minuten lang behandelt. Anschließend ließ man die Lösung über Nacht stehen. Die Lösung wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, dann mit Hexan verrieben. Das erwünschte Thioamid (600 mg, 100%) wurde durch Filtration gesammelt und als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 153-1560.
  • Gefunden: C, 61,11; H, 7,31; N, 4,77%. Berechn.: C, 60,98; H, 7,16; N, 4,74%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (6H, s), 1,94-2,43 (1H, m), 2,40 (2H, s), 2,98 (2H, s), 3,12 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,90 (1H, br. s), 7,40 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 296 (M + 1).
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Eine Lösung des Thioamids (500 mg, 1,7 mmol) in EtOH (5 ml) wurde in Gegenwart von Chloracetaldehyd (0,43 ml einer 50%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung, 2,7 mmol) 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Petrolether : EtOAc (6 : 1-3 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Thiazol (190 mg, 35%) als einen beigen Feststoff zu ergeben. Schmp. 98- 100ºC. Gefunden: C, 64,29; H, 6,54; N, 4,37%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;NOS&sub2; erfordert: C, 63,91; H, 6,63; N, 4,38%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,99 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (6H, s), 1,99-2,07 (1H, m), 2,44 (2H, s), 2,94 (2H, s), 3,17 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz). MS (ES&spplus;) 320 (M + 1).
    • BEISPIEL 7 6,6-Dimethyl-3-isopropyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Isopropylmagnesiumchlorid und 1-Cyano-6,6-dimethyl-3- methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (1,2 g, 36%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 59-60ºC.
  • Gefunden: C, 68,08; H, 6,97; N, 5,48%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NOS erfordert: C,6,7,98; H, 6,93; N, 5,66%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 4,24 (1H, Heptett, J = 6,7 Hz).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-isopronyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelverbindung (0,58 g, 100%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 169-171ºC. Gefunden: C, 59,89; H, 6,64; N, 4,98%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NS&sub2;O erfordert: C, 59,75; H, 6,81; N, 4,98%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,41 (2H, s), 2,98 (2H, s), 4,23 (1H, Heptett, J = 6,8 Hz), 6,88 (1H, br. s), 7,40 (1H, br, s). MS (ES&spplus;) 282 (M + 1)
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-isopropyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (185 mg, 33%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 106-108ºC. Gefunden: C, 63,22; H, 6,17; N, 4,50%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NS&sub2;O erfordert: C, 62,91; H, 6,27; N, 4,59%. ¹H-NMR (360 MHz; CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 1,34 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,45 (2H, s), 2,94 (2H, s), 4,27 (1H, Heptett, J = 6,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,3 Hz). MS (ES&spplus;) 306 (M + 1).
    • BEISPIEL 8 6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahyrobenzo[c]thiophen- 4-on Schritt 1: 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Propylmagnesiumchlorid die Titelverbindung (0,31 g, 36%) als ein oranger Feststoff isoliert. Schmp. 38-40ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,08 (6H, s), 1,68-1,78 (2H, m), 2,42 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,25 (2H, t, J = 7,6 Hz). MS (ES&spplus;) 248 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on- 1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on die Titelverbindung (555 mg, 100%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 142-145ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,08 (6H, s), 1,67-1,79 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,98 (2H, s), 3,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, br. s), 7,44 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 282 (M + 1)
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-propyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid das Thiazol (185 mg, 34%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 69-72ºC. Gefunden: C, 63,31; H, 6,17, N, 4,62%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NOS&sub2; erfordert: C, 62,91; H, 6,27; N, 4,59%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,11 (6H, s), 1,70-1,82 (2H, m), 2,45 (2H, s), 2,94 (2H, s), 3,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz). MS (ES&spplus;) 306 (M + 1).
    • BEISPIEL 9 6,6-Dimethyl-3-phenyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on Schritt 1: 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Phenylmagnesiumbromid die Titelverbindung (0,17 g, 86%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 100-103ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,13 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,94 (2H, s), 7,40-7,48 (3H, m), 7,54-7,58 (2H, m).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on- 1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on die Titelverbindung (532 mg, 94%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 202-204ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 2,44 (2H, s), 3,05 (2H, s), 7,38-7,42 (3H, m), 7,52-7,55 (2H, m). MS (ES&spplus;) 316 (M + 1).
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-phenyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid das Thiazol (75 mg, 24%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 141-1430. Gefunden: C,6,7,45; H, 4,95; N, 4,17%. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NOS&sub2; erfordert: C,6,7,22; H, 5,05; N, 4,13%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,16 (6H, s), 2,49 (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,39-7,42 (4H, m), 7,59-7,63 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 3,3 Hz). MS (ES&spplus;) 340 (M + 1).
    • BEISPIEL 10 3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-3-cyclohexyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Cyclohexylmagnesiumchlorid und 1-Cyano-6,6-dimethyl-3- methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (0,63 g, 28%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 129-132ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,20-1,55 (5H, m), 1,75-1,85 (3H, m), 2,01-2,06 (2H, m), 2,42 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,85-3,94 (1H, M).
    • Schritt 2: 3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3-cyclohexyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelverbindung (614 mg, 100%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 196-199ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,21-1,52 (SH, m), 1,73-1,84 (3H, m), 2,00-2,05 (2H, m), 2,40 (2H, s), 2,98 (2H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 6,86 (1H, br. s), 7,50 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 322 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (180 mg, 56%) als ein grüner Feststoff isoliert. Schmp. 101-103ºC. Gefunden: C, 66,39; H, 6,58; N, 4,06%. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;NOS&sub2; erfordert: C, 66,05; H, 6,71; N, 4,05%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 1,23-1,50 (5H, m), 1,73-1,85 (3H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,45 (2H, s), 2,94 (2H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 346 (M + 1).
    • BEISPTEL 11 3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-3-cyclobutyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Cyclobutylmagnesiumbromid und 1-Cyano-6,6-dimethyl-3- methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (0,37 g, 18%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 65-68ºC. ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,90-1,98 (1H, m), 2,00-2,12 (3H, m), 2,40 (2H, s), 2,50-2,62 (2H, m), 2,83 (2H, s), 4,45-4,56 (1H, m).
    • Schritt 2: 3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3-cyclobutyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelverbindung (309 mg, 74%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 212-2150. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,84-1,96 (1H, m), 2,00-2,16 (3H, m), 2,38 (2H, s), 2,50-2,58 (2H, m), 2,96 (2H, s), 4,40-4,50 (1H, m). MS (ES&spplus;) 294 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (273 mg, 86%) als ein blaugrüner Feststoff isoliert. Schmp. 126-128ºC. Gefunden: C, 63,84; H, 5,98; N, 4,31%. C&sub2;&sub7;H&sub1;&sub9;NOS&sub2;·0,1 (H&sub2;O) erfordert: C, 63,95; H, 6,06; N, 4,39%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 1,90-1,96 (1H, m), 2,04-2,20 (3H, m), 2,42 (2H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,93 (2H, s), 4,50-4,60 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,84 (ZH, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 318 (M + 1).
    • BEISPIEL 12 3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-ori Schritt 1: 3-(But-3-enyl)-1-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Butenylmagnesiumbromid die Titelverbindung (0,95 g, 70%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 43-46ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,40-2,50 (4H, m), 2,85 (2H, s), 3,38 (2H, t, J = 10,5 Hz), 5,01-5,10 (2H, m), 5,74-5,90 (1H, m). MS (ES&spplus;) 260 (M + 1).
    • Schritt 2: 3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-(But-3-enyl)-1-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (559 mg, 99%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 125-128C. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,40-2,4B (4H, m), 2,98 (2H, s), 3,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,00-5,09 (2H, m), 5,79-5,91 (1H, m), 6,86 (1H, br. s), 7,42 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 294 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahyrdobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (0,21 g, 66%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 62-650. Gefunden: C, 64,40; H, 6,08; N, 4,44%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NOS&sub2; erfordert: C, 64,32; H, 6,03; N, 4,41%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 2,45-2,52 (4H, m), 2,94 (2H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,99-5,10 (2H, m), 5,82-5,94 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,4 Hz). MS (ES&spplus;) 318 (M + 1).
    • BEISPIEL 13 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-3-cyclopropyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid die Titelverbindung (0,48 g, 29%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 80-83ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,82 (2H, m), 1,09 (6H, s), 1,31-1,36 (2H, m), 2,45 (2H, s), 2,82 (2H, s), 3,34-3,42 (1H, m). MS (ES&spplus;) 246 (M + 1).
    • Schritt 2: 3-Cycloprogyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3-cyclopropyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelverbindung (536 mg, 94%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 196-199ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,86-0,92 (2H, m), 1,09 (6H, s), 1,26-1,32 (2H, m), 2,43 (2H, s), 2,94 (2H, s), 3,33-3,40 (1H, m). MS (ES&spplus;) 280 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (195 mg, 64%) als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 103-105ºC. Gefunden: C, 63,47; H, 5,65; N, 4,58%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NOS&sub2; erfordert: C, 63,33; H, 5,65; N, 4,62%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,85-0,91 (2H, m), 1,13 (6H, s), 1,24-1,31 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,91 (2H, s), 3,36-3,42 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 304 (M + 1).
    • BEISPIEL 14 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion Schritt 1: 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von 2-Methyl-1-propenylmagnesiumbromid die Titelverbindung (0,59 g, 43%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 115-117ºC. ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,07 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,85 (2H, s), 7,64-7,65 (1H, m). MS (ES&spplus;) 260 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-(2-mercapto-2-methylpropyl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (635 mg, 100%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 156-165ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 1,44 (6H, s), 2,41 (2H, s), 3,02 (2H, s), 3,71 (2H, s), 6,92 (1H, br. s), 7,50 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 328 (M + 1).
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion-1-thiocarboxamid
  • Eine Lösung des Thiols (300 mg, 0,92 mmol) in THF (20 ml) und 1101 (1M, 5 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetennt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von EtOAc : Hexan (1 : 3) auf EtOAc : Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft, um die Titelverbindung (0,2 g, 71%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 225-228ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 1,38 (6H, s), 2,95 (2H, s), 2,98 (2H, s), 5,60 (1H, s), 6,82 (1H, br. s), 7,34 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 310 (M + 1).
    • Schritt 4: 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-1-thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion-1-thiocarboxamid das Thiazol (150 mg, 93%) als ein blaßgelber Feststoff erhalten. Schmp. 114-116ºC. Gefunden: C, 61,24; H, 5,60; N, 4,19%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NS&sub3; erfordert: C, 61,22; H, 5,74; N, 4,20%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,15 (6H, s), 1,41 (6H, s), 2,93 (2H, s), 3,02 (2H, s), 5,60 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 334 (M + 1).
    • BEISPIEL 15 3-Methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro[c]thiophen-4-on
  • Eine Mischung aus 1-Brom-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydro[c]thiophen-4-on (0,1 g, 0,36 mmol) und 2-(Tri-n-butylstannyl)pyridin (0,19 g, 0,52 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde mit Stickstoff 20 Minuten lang gespült. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (10 mg) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Weiteres Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (10 mg) wurde zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Weiterer Katalysator (10 mg) und 2-(Trin-butylstannyl)pyridin (66 mg, 0,18 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit EtOAc : Hexan (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (28 mg, 28%) wurde als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 188-190ºC. Gefunden: C, 60,98; H, 4,59; N, 4,83%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NOS&sub2; erfordert: C, 61,06; H, 4,76; N, 5,09%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,07-2,14 (2H, m), 2,57-2,61 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,70-7,75 (1H, m), 8,59-8,62 (1H, m). MS (ES&spplus;) 276 (M + 1).
    • BEISPIEL 16 6,6-Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-3-yl) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (2 g, 6,8 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; : Dioxan (3 : 1,195 ml) bei -78ºC wurde m-CPBA (3,38 g (70% Gew./Gew.), 13,6 mmol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt, und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2stündigem Rühren wurde die Mischung in NaHCO&sub3; (gesätt., 100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit NaHCO&sub3; (gesätt., 2 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit EtOAc : Hexan (1 : 1), gefolgt von EtOAc, als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (1,77 g, 80%) wurde als ein cremefarbener Feststoff isoliert. Schmp. 213-216ºC. Gefunden: C, 50,48; H, 4,67; N, 8,16%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub2;·0,15(CH&sub2;Cl&sub2;) erfordert: C, 50,41; H, 4,87; N, 8,31%. ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 2,55 (2H, s), 2,98 (2H, s), 3,55 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 325 (M + 1).
    • BEISPIEL 17 1-(Thiazol-2-yl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1 : 1-Cyano-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid die Titelverbindung (0,8 g, 69%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 73-75ºC. Gefunden: C, 65,96; H, 5,86; N, 6,39%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NOS erfordert: C, 65,72; H, 5,98; N, 6,39%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,85 (2H, s).
    • Schritt 2: 3,6,6-Trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1- thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-an das Thiomamid (0,47 g, 100%) als ein gelber Feststoff erhalten.
  • Schmp. 193-195ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,78 (3H, s), 2,97 (2H, s), 6,88 (1H, br. s), 7,49 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 254 (M + 1).
    • Schritt 3: 1-(Thiazol-2-yl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1- thiocarboxamid das Thiazol (186 mg, 40%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 98-100ºC. Gefunden: C, 60,93; H, 5,35; N, 5,11%.
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NC&sub2;S&sub2; erfordert: C, 60,62; H, 5,45; N, 5,05%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) 1,17 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,93 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 278 (M + 1).
    • BEISPIEL 18 3-Benzyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-an Schritt 1: 3-Benzyl-1-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von Benzylmagnesiumbromid die Titelverbindung (360 mg, 20%) als ein farbloser Feststoff isoliert. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,85 (2H, s), 4,60 (2H, s), 7,26-7,34 (5H, m).
    • Schritt 2: 3-Benzyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on- 1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Benzyl-1-cyano-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on das Thioamid (470 mg, 100%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 183-185ºC. Gefunden: C, 63,25; H, 5,57; N, 4,12%.
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NOS&sub2;·0,6 (H&sub2;O) erfordert: C, 63,53; H, 5,98; N, 4,12%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,44 (2H, s), 3,00 (2H, s), 4,57 (2H, s), 6,82 (1H, br. s), 7,20-7,36 (5H, m), 7,42 (1H, br, s). MS (Es&spplus;) 330 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Benzyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Benzyl-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid das Thiazol (153 mg, 42%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 112-113ºC. Gefunden: C, 68,14; H, 5,28; N, 4,0%. C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NOS&sub2; erfordert: C,6,7,95; H, 5,42; N, 3,96%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,13 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,94 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,21-7,33 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 3,3 Hz). MS (ES&spplus;) 354 (M + 1).
    • BEISPIEL 19 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-phenylsulfonyl)pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde unter Verwendung von Benzolsulfonylchlorid die Titelverbindung (51 mg, 49%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 200-202ºC. Gefunden: C, 55,58; H, 4,41; N, 6,19%. C&sub2;&sub0;H&sub2;ON&sub2;O&sub3;S&sub3; erfordert: C, 55,53; H, 4,66; N, 6,48%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,04 (6H, s), 2,40 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,80 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,67 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS (ES&spplus;) 433 (M + 1).
    • BEISPIEL 20 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(tetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-isopropylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on das Tetrazol (360 mg, 62%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 228-230ºC. Gefunden: C, 52,17; H, 5,51; N, 17,34%.
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub4;OS&sub2; erfordert: C, 52,15; H, 5,63; N, 17,38%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;- DMSO) δ 1,06 (6H, s), 1,46 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,43 (2H, s), 3,05 (2H, s), 3,59 (1H, Heptett, J = 6,6 Hz). MS (ES&spplus;) 323 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Schritt 2, beschrieben, wurde die Titelverbindung (32 mg, 44%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 180-183ºC. Gefunden: C, 53,37; H, 5,73; N, 15,96%. C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub4;OS&sub2;·0,2 (H&sub2;O) erfordert: C, 52,98; H, 6,05; N, 16,47%. ¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,98 (6H, s), 1,45 (6H, d, J = 6,6 HZ), 2,43 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,59 (1H, Heptett, J = 6,6 Hz), 4,42 (3H, s). MS (ES&spplus;) 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 21 1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methansulfinyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on das Sulfoxid (91 mg, 58%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 195-197ºC. Gefunden: C, 55,23; H, 5,05; N, 7,86%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S&sub2; erfordert: C, 54,84; H, 5,18; N, 7,99%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,53, (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,99 (2H, s), 3,01 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,9 Hz). MS (ES&spplus;) 351 (M + 1).
    • BEISPIEL 22 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritte 1 und 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 2-Hydroxyethylmagnesiumbromid und 1-Cyano-6,6- dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on das Thioamid (511 mg, 100%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,05 (6H, s), 2,35 (2H, s), 2,91 (2H, s), 3,17 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,71-3,78 (2H, m), 5,16 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,70 (1H, br. s), 9,85 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 316 (M + 1)
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid das Thiazol (247 mg, 47%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 168-170ºC. Gefunden: C, 52,17; H, 5,14; N, 3,99%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NS&sub3;O&sub2;·0,2(H&sub2;) erfordert: C, 52,51; H, 5,11; N, 4,05%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,90 (2H, s), 3,32 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,01 (2H, t, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,2 Hz). MS (ES&spplus;) 340 (M + 1).
    • BEISPIEL 23 6,6-Dimethyl-3-[(1,1-dimethylethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3- methansulfinyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (73 mg, 0,21 mmol) in THF (7 ml) wurde Natrium-2-methyl-2-propanthiolat (47 mg, 0,42 mmol) zugegeben. Nach 90 Minuten wurde weiteres 2-Methyl-2-propanthiolat (15 mg, 0,14 mmol) zugegeben, und nach weiteren 30 Minuten wurde die Mischung zwischen EtOAc (15 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Petrolether : EtOAc (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (34 mg, 48%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 220-222ºC. Gefunden: C, 60,67; H, 6,39; N, 8,31%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 61,04; H, 6,63; N, 8,37%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 1,45 (9H, s), 2,39 (2H, s), 2,88 (2H, s), 6,54 (1H, br. s), 7,87 (1H, br. s), 13,07 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 335 (M + 1).
    • BEISPIEL 24 6,6-Dimethyl-3-methoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Zu einer gerührten Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (80 mg, 0,26 mmol) in Methanol (3 ml) wurde ein Lösung von Natriummethoxid in Methanol (1,0 ml einer 0,5M Lösung, 0,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang auf 70ºC erwärmt, anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc (2 · 20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (11 mg, 15%) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 202-204ºC. Gefunden: C, 60,24; H, 5,66; N, 10,06%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;&sub5;·0,1(H&sub2;O) erfordert: C, 60,45; H, 5,87; N, 10,07%. ¹H- NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,98 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,79 (2H, s), 4,03 (3H, s), 6,54 (1H, br. s), 7,81 (1H, br. s), 12,92 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 277 (M + 1).
    • BEISPIEL 25 6,6-Dimethyl-1-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-carboximidsäureethylester-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (300 mg, 1,19 mmol) in gesättigter ethanolischer Chlorwasserstofflösung (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (350 mg, 98%) zu ergeben. Schmp. 134-136ºC. ¹H-NMR (250 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 1,44 3H, t, J = 7,0 Hz), 2,45 (2H, s), 2,67 (3H, s), 3,00 (2H, s), 4,52 (2H, q, J = 7,0 Hz). MS (ES&spplus;) 298 (M + 1).
    • Schritt 2: Ameisensäure[ethoxy-(6,6-dimethyl-3-methylthio-4-oxo-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-1-yl)methylen]hydrazid
  • Eine Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thio- phen-1-carboximidsäureethylester-Hydrochlorid (350 mg, 1,2 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Formylhydrazin (70 mg, 1,2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 20ºC gerührt, dann 4 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Methanol : Dichlormethan (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein blaßgelbes Öl (150 mg, 38%) erhalten. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,36 (3H, t, J = 7, 2 Hz), 2,41 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,75 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,65 (1H, s). MS (ES&spplus;) 341 (M + 1).
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-1-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Ameisensäure[ethoxy-(6,6-dimethyl-3-methylthio-4-oxo-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-1-yl)methylen]hydrazid (150 mg, 0,49 mmol) wurde in einer Lösung von Methylamin in Ethanol (30%ig, 10 ml) gelöst und die Mischung auf 60ºC erwärmt. Weitere Methylaminlösung (10 ml) wurde periodisch innerhalb von 8 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Methanol: Dichlormethan (5 : 95) als Elutionsmittel gereinigt. Schmp. 178-180ºC. Gefunden: C, 52,50; H, 5,43; N, 12,73%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2;·0,8(H&sub2;O) erfordert: C, 52,25; H, 5,83; N, 13,06%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,05 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,79 (2H, s), 3,75 (3H, s), 8,28 (1H, s). MS (ES&spplus;) 308 (M + 1).
    • BEISPIEL 26 6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (450 mg, 80%) isoliert. Schmp. 216-218ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,91 (2H, s). Gefunden: C, 50,67; H, 5,07; N, 4,88%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NOS&sub3; erfordert C, 50,50; H, 5,30; N, 4,91%. MS (ES&spplus;) 286 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Sehritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid und Ethylbrompyruvat die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff (65 mg, 11%) isoliert. Schmp. 185-187ºC. Gefunden: C, 51,58; H, 4,87; N, 3,53%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S&sub3;·0,75 (H&sub2;O) erfordert: C, 51,69; H, 5,23; N, 3,55%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,45 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,89 (2H, s), 4,44 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, s), 8,13 (1H, s). MS (ES&spplus;) 382 (M + 1).
    • BEISPIEL 27 6,6-Dimethyl-1-((4-trifluormethyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Brom-3,3,3-trifluorpropanon die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff (85 mg, 26%) isoliert. Schmp. 165-167ºC. Gefunden: C, 47,73; H, 3,91; N, 3,60%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub3;NOS&sub3; erfordert: C, 47,73; H, 3,74; N, 3,71%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,13 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,88 (2H, s), 7,72 (1H, s). MS (ES&spplus;) 378 (M + 1).
    • BEISPIEL 28 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c] thiophen-4-on-1-thiocarboxamid die Titelerbindung als ein blaßgelber Feststoff (350 mg, 65%) isoliert. Schmp. 149-151ºC. Gefunden: C, 52,41; H, 4,64; N, 4,59%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NOS&sub3;·0,6(H&sub2;O) erfordert: C, 52,79; H, 5,06; N, 4,40%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,90 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,6 Hz). MS (ES&spplus;) 310 (M + 1).
    • BEISPIEL 29 6,6-Dimethyl-3-dimethylamino-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on (100 mg, 0,26 mmol) wurde in einer Lösung von Dimethylamin in Ethanol (30%, 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Rohr 3 Tage lang auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff (43 mg, 43%) isoliert. Schmp. 120-122ºC.
  • Gefunden: C, 56,13; H, 5,76; N, 6,53%. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S&sub2;·0,4(H&sub2;O) erfordert: C, 56,05; H, 5,96; N, 6,26%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,40 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,16 (6H, s), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,03 (1H, s). MS (ES&spplus;) 379 (M + 1).
    • BEISPIEL 30 1-((4-Acetyl)thiazol-2-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Brom-2,3-butandion die Titelverbindung als ein beiger Feststoff (0,21 g, 34%) isoliert. Schmp. 195-197ºC. Gefunden: C, 54,36; H, 4,57; N, 3,91%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S&sub3; erfordert: C, 54,67; H, 4,87; N, 3,98%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,67 (3H, s), 2,71 (3H, s), 2,90 (2H, s), 8,10 (1H, s). MS (ES&spplus;) 352 (M + 1)
    • BEISPIEL 31 6,6-Dimethyl-1-((4-methyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [c] thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26, Schritte 1 und 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von Isopropylmagnesiumbromid und Choraceton die Titelverbindung als ein beiger Feststoff (0,11 g, 18%) isoliert. Schmp. 183-185ºC. Gefunden: C, 54,57; H, 5,06; N, 4,36%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NOS&sub3;·0,4(H&sub2;O) erfordert: C, 54,78; 5,39; N, 4,26%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,86 (2H, s), 6,89 (1H, 5). MS (ES&spplus;) 324 (M + 1).
    • BEISPIEL 32 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-6,6-dimethyl-3-isopropylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelerbindung als ein gelber Feststoff (1,9 g, 85%) isoliert. Schmp. 185-187ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s) 1,51 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,40 (2H, s), 2,90 (2H, s), 3,59 (1H, Heptett, J = 7,2 Hz). MS (ES&spplus;) 314 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid die Titelerbindung als ein beiger Feststoff (0,24 g, 46%) isoliert. Schmp. 202-204ºC. Gefunden: C, 57,18; H, 5,52; N, 4,21%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;NOS&sub3; erfordert: C, 56,94; H, 5,67; N, 4,15%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,12 (6H, s), 1,53 (6H, d, J = 7,5 Hz), 2,46 (2H, s), 2,88 (2H, s), 3,59 (1H, Heptett, J = 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,3 Hz). MS (ES&spplus;) 338 (M + 1).
    • BEISPIEL 33 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-triphenylmethyl)pyrazol-4-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • zu einer Lösung von 1-Brom-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (76 mg, 0,25 mmol) in Wasser (3 ml) und Ethylenglycoldimethylether (5 ml) wurden (1-Triphenylmethyl)pyrazol-4-ylboronsäure (115 mg, 0,32 mmol) und Natriumcarbonat (68 mg, 0,64 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde durch Hindurchleiten von Stickstoff entgast, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (147 mg, 0,12 mmol) zugegeben und die Mischung 10 Stunden lang refluxiert. Die Lösung wurde dann mit 10%iger Natriumcarbonatlösung verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelerbindung wurde als ein gelber Feststoff (45 mg, 34%) erhalten. ¹H- NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,01 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,50-2,58 (5H, m), 7,17-7,25 (6H, m), 7,33-7,35 (9H, m), 7,43 (1H, s), 7,75 (1H, s).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-triphenylmethyl)pyrazol-4-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (35 mg, 0,065 mmol) wurde in 98%iger Ameisensäure (1 ml) gelöst und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand zweimal mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu ergeben (10 mg, 52%). Schmp. 213- 215ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,05 (6H, s), 2,41 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,68 (2H, s), 7,25 (1H, s), 7,71 (1H, s). MS (ES&spplus;) 293 (M + 1).
    • BEISPIEL 34 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrrol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-tert.-butyloxycarbonyl)pyrrol- 2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33, Schritt 1, wurde unter Verwendung von (1-tert.-Butyloxycarbonyl)pyrrol-2-ylboronsäure die Titelerbindung als ein blaßgelber Feststoff (80 mg, 20%) isoliert. Schmp. 165-1670. Gefunden: C, 60,85; H, 6,36; N, 3,55%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub3;S&sub2; erfordert: C, 60,79; H, 6,48; N, 3,54%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,00 (6H, s), 1,42 (9H, s), 2,37 (2H, s), 2,45 (2H, s), 2,57 (3H, s), 6,23-6,26 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 2,2 Hz). MS (ES&spplus;) 392 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrrol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-tert.-butyloxycarbonyl)pyrrol-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (80 mg, 0,20 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst und 30 Minuten lang bei 20ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein gelber Feststoff (35 mg, 59%) isoliert.
  • Schmp. 195-197ºC. Gefunden: C, 61,64; H, 6,05; N, 4,68%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NOS&sub2; erfordert: C, 61,82; H, 5,88; N, 4,81%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,04 (6H, s), 2,40 (2H, s), 2,59 (3H, s), 2,73 (2H, s), 6,30-6,33 (2H, m), 6,85-6,88 (1H, m), 8,23 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 292 (M + 1).
    • BEISPIEL 35 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • 1-Brom-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (300 mg, 1 mmol) wurde in Dioxan (25 ml) gelöst und mit 2-(Tri-n-butyl- stanhyl)pyridin (550 mg, 1,35 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff entgast, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (30 mg, 0,025 mmol) hinzugegeben und die Lösung 16 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel würde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1 : 3) verrieben. Nach der Filtration wurde das feste Produkt mit ein etwas Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (170 mg, 57%) zu ergeben. Schmp. 217-220ºC. Gefunden: C, 63,02; H, 5,64; N, 4,47%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NOS&sub2; erfordert: C, 63,36; H, 5,61; N, 4,62%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,93 (2H, s), 7,18 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,77 (1H, m), 8,61-8,63 (1H, m). MS (ES&spplus;) 304 (M + 1).
    • BEISPIEL 36 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)thio)-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (200 mg, 0,66 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. meta-Chlorperoxybenzoesäure (82 mg einer 70%igen Lösung (Gew./Gew.), 0,66 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben, die man 1 Stunde lang bei -50ºC rühren ließ und anschließend auf Raumtemperatur erwärmte. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (160 mg, 79%) isoliert. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = 18 Hz), 2,53 (1H, d, J = 18 Hz), 3,00 (3H, s), 3,03 (2H, s), 7,24- 7,28 (1H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 8,64-8,66 (1H, m). MS (ES&spplus;) 320 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)thio)-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo [c] thiophen-4-an
  • 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (160 mg, 0,5 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert und mit 4M Natriumhydroxidlösung (138 ul, 0,55 mmol) versetzt. 2-Mercaptoethanol (43 mg, 0,55 mmol) wurde zugegeben und die Suspension 2 Stunden lang bei 20ºC gerührt. Nach dieser Zeit wurde weiteres 2-Mercaptoethanol (10 mg, 0,12 mmol) und 4M Natriumhydroxidlösung (35 ul, 0,12 mmol) zugegeben und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl (1 ml) versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (58 mg, 36%) zu ergeben. Schmp. 175-177ºC. Gefunden: C, 61,18; H, 5,62; N, 3,97%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S&sub2; erfordert: C, 61,26; H, 5,70; N, 4,20%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,93 (2H, s), 3,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,98-4,02 (2H, m), 7,16- 7,20 (1H, m), 7,46-7,49 (1H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,64-8,66 (1H, m). MS (ES&spplus;) 334 (M + 1).
    • BEISPIEL 37 3-Methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]- thiophen Schritt 1: 1-Cyano-3-methylthio-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]- thiophen
  • Cycloheptan-1,3-dion (0,5 g, 4 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydrid (0,48 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 12 mmol) wurde zugegeben und die Suspension bei 0-5ºC 30 Minuten lang gerührt. Schwefelkohlenstoff (0,45 g, 6 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und die Lösung bei 0-5ºC 30 Minuten lang gerührt. Methyliodid (0,66 g, 4,4 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0-5ºC wurde Bromacetonitril (0,27 ml, 4,4 mmol) in einer Portion zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (280 mg, 32%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,88-1,96 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,75-2,78 (2H, m), 3,21-3,24 (2H, m). MS (ES&spplus;) 296 (M + 1).
    • Schritt 2: 3-Methylthio-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]thiophen-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3-methylthio-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]thiophen die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,22 g, 68%) isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,85-1,90 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,71- 2,75 (2H, m), 3,13-3, 18 (2H, m). MS (ES&spplus;) 272 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H- cyclohepta[c]thiophen
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Methylthio-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]thiophen-1-thiocarboxamid die Titelerbindung als ein blaßrosa Feststoff (110 mg, 46%) isoliert. Schmp. 143-145ºC. Gefunden: C, 52,85; H, 4,39; N, 4,67%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NOS&sub3; erfordert: C, 52,85; H, 4,44; N, 4,67%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,88-2,04 (4H, m), 2,60 (3H, s), 2,75-2,78 (2H, m), 3,21-3,24 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,6 Hz). MS (ES&spplus;) 296 (M + 1).
    • BEISPIEL 38 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-methyl-2,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-carbonsäure (1,0 g, 3,7 mmol) in Dioxan (90 ml) wurde Carbonyldiimidazol (0,6 g, 3,7 mmol) zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang bei 20ºC gerührt. Acetamidoxim (0,41 g, 5,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (2 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (0,1 g, 9%) zu ergeben. Schmp. 177-180ºC. Gefunden: C, 54,90; H, 5,05; N, 8,71%. C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S&sub2; erfordert: C, 54,52; H, 5,23; N, 9,08%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 2,45- 2,47 (5H, m), 2,65 (3H, s), 3,11 (2H, s). MS (ES&spplus;) 309 (M + 1).
    • BEISPLEL 39 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-isopronyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 38 wurde unter Verwendung von 2- Methylpropionamidoxim die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (990 mg, 80%) isoliert. Schmp. 172-175ºC. Gefunden: C, 56,50; H, 5,94; N, 7,69% C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;S&sub2;·0,25 (H&sub2;O) erfordert: C, 57,12; H, 5,99; N, 8,33%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 1,38 (6H, d, J = 7,5 Hz), 2,45 (2H, s), 2,65 (3H, s), 3,10 (2H, s), 3,14 (1H, Heptett, J = 7, 5 Hz). MS (ES&spplus;). 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 40 6,6-Dimethyl-1-(4-benzyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 25, Schritt 3, wurde unter Verwendung von Benzylamin die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (50 mg, 8%) isoliert. Schmp. 206-208ºC. Gefunden: C, 61,51; H, 5,99; N, 9,68%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS&sub2;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 61,20; H, 5,65; N, 10,07%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,98 (6H, s), 2,40 (2H, s), 2,57 (3H, s), 2,63 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,04-7,12 (2H, m), 7,33-7,35 (3H, m). MS (ES&spplus;) 384 (M + 1).
    • BEISPIEL 41 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1- carboximidsäureethylester (1,0 g, 3,37 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und mit Methylhydrazin (0,16 g, 3,37 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 7 Stunden lang auf 50ºC erwärmt, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ameisensäure (20 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde 16 Stunden lang auf 100ºC erhitzt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, dann zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,15 g, 15%) zu ergeben. Schmp. 146-1480. Gefunden: C, 54,55; H, 5,46; N, 13,27%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2; erfordert: C, 54,70; H, 5,77; N, 13,27%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,05 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,63 (3H, s), 2,74 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,98 (1H, s). MS (ES&spplus;) 308 (M + 1).
    • BEISPIEL 42 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(oxazolidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Zu einer Lösung on 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on-1-carboximidsäureethylester (0,3 g, 0,89 mmol) in Ethanol (20 ml) wurden Ethanolamin (0,06 g, 0,8 mmol) und D üsopropylethylamin (0,23 g, 1,8 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden lang auf 60ºC erwärmt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und das feste Produkt durch Filtration gesammelt, um die Titelerbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben (50 mg, 19%). Schmp. 190-193ºC. Gefunden: C, 56,97; H, 5,51; N, 4,75%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S&sub2; erfordert: C, 56,92; H, 5,80; N, 4,74%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 2,40 (2H, s), 2,60 (3H, s), 3,01 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 10 Hz), 4,42 (2H, t, J = 10 Hz). MS (ES&spplus;) 296 (M + 1).
    • BEISPIEL 43 3-Methylthio-1-(oxazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf eine ähnliche Weise wie die in Beispiel 35 wurde unter Verwendung von 1-Brom-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on und 2-(Tri-n- butylstannyl)oxazol die Titelerbindung als ein blaßgelber Feststoff (35 mg, 37%) isoliert. Schmp. 157-159ºC. Gefunden: C, 54,0; H, 3,7; N, 5,6%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub2;S&sub2; erfordert: C, 54,32; H, 4,18; N, 5,28%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,05-2,16 (2H, m), 2,56-2,61 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,20-3,25 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,66 (1H, s). MS (ES&spplus;) 266 (M + 1).
    • BEISPIEL 44 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35 wurde unter Verwendung von 2-(Tri-nbutylstannyl)pyrazin die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff hergestellt (90 mg, 30%). Schmp. 208-210ºC. Gefunden: C, 58,53; H, 5,11; N, 8,38%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;·0,3(H&sub2;O) erfordert: C, 58,15; H, 5,40; N, 8,78%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,98 (2H, s), 8,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,81 (1H, s). MS (ES&spplus;) 305 (M + 1).
    • BEISPIEL 45 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiaohen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33, Schritt 1, wurde unter Verwendung von Pyrimidin-5-yl-boronsäure die Titelerbindung als ein blaßgelber Feststoff (10 mg, 7%) isoliert. Schmp. 158-161ºC. Gefunden: C, 55,56; H, 4,59; N, 7,78%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS&sub2;·1,2(H&sub2;O) erfordert: C, 55,26; H, 5,01; , 8,05%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,05 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,76 (2H, s), 8,81 (2H, s), 9,17 (1H, s). MS (ES&spplus;) 305 (M + 1).
    • BEISPIEL 46 6,6-Dimethyl-1-(imidazolin-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c] - thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 42 beschrieben, wurde unter Verwendung von 1,2-Diaminoethan die Titelverbindung als ein weißer Feststoff isoliert (90 mg, 70%). Schmp. 172-175ºC. Gefunden: C, 43,76; H, 4,93; N, 6,85%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS&sub2;·2HCl·H&sub2;O erfordert: 0,43,64; H, 5,25; N, 7,27%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,63 (3H, s), 2,92 (2H, s), 3,83 (4H, s). MS (ES&spplus;) 295 (M + 1).
    • BEISPIEL 47 3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-3-methylthio-6,6-spirocyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 37, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von 5,5-Spirocyclohexylcyclohexan-1,3-dion die Titelverbindung als ein gelber Feststoff isoliert (0,27 g, 33%). ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,18-1,47 (10H, m), 2,49 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,87 (2H, s).
    • Schritt 2: 3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 37, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-3-methylthio-6,6-spirocyclohexyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung als ein gelber Feststoff (0,29 g, 100%) isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,40-1,60 (10H, m), 2,50 (2H, s), 2,63 (3H, s), 2,95 (2H, s). MS (ES&spplus;) 326 (M + 1).
    • Schritt 3: 3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 37, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-thiocarboxamid die Titelverbindung als ein cremefarbener Feststoff isoliert (130 mg, 41%). Schmp. 164-1670.
  • Gefunden: C, 58,11; H, 5,37; N, 3,94%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NOS&sub3; erfordert: C, 58,42; H, 5,48; N, 4,01%. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,40-1,60 (10H, m), 2,53 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,95 (2H, s), 7,35 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 3,3 Hz). MS (ES&spplus;) 350 (M + 1).
    • BEISPIEL 48 6,6-Dimethyl-1-(3-N-methylaminocarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • 6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (100 mg, 0,26 mmol) und Methylamin (5 ml einer 33%igen (Gew./Vol.) Lösung in Ethanol) wurden 3 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Feststoff mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (65 mg, 69%) wurde als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 202-204ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1, 13 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,87 (2H, s), 3,05 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,08 (2H, s). MS (ES&spplus;) 367 (M + 1).
    • BEISPIEL 49 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 35 beschrieben, wurde unter Verwendung von 5-(Tri-n-butylstannyl)thiazol und Dichlorbistriphenylphosphinpalladium die Titelverbindung (20 mg, 20%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 138-140ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,44 (2H, s), 2,62 (3H, s), 2,75 (2H, s), 7,90 (1H, s), 8,80 (1H, s). MS (ES&spplus;) 310 (M + 1).
    • BEISPIEL 50 6,6-Dimethyl-3-tert.-butylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Eine Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (100 mg, 0,33 mmol) und tert.-Butylamin (0,69 ml, 6,6 mmol) in Butanol (6 ml) wurde in einem verschlossenen Rohr 5 Tage lang auf 150ºC erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (2 · 20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Petrolether : EtOAc (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (9 mg, 9%) als einen beigen Feststoff zu ergeben. Schmp. 260- 262ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,48 (9H, s), 2,33 (2H, s), 2,71 (2H, s), 6,41 (1H, d; J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,47 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 318 (M + 1).
    • BEISPIEL 51 3-Cyclobutoxy-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an
  • Zu einer Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (178 mg, 0,59 mmol) in Cyclobutanol (1 ml) und THF (3 ml) wurde Natriumhydrid (70 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 1,76 mmol) zugegeben. Nachdem sich das Aufschäumen gelegt hatte, wurde die Mischung 2 Stunden lang auf 95C erwärmt, bevor das Lösungsmittel eingedampft war. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Petrolether : EtOAc (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelerbindung (22 mg, 12%) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 202-204ºC. Gefunden: C, 62,48; H, 6,24; N, 8,49%.
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 62,74; H, 6,50; N, 8,61%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,60-1,76 (1H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 2,37 (2H, s), 2,38-2,47 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,79 (2H, s), 4,76 (1H, Pentett, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 317 (M + 1)
    • BEISPIEL 52 6,6-Dimethyl-1-((3-ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie die in Beispiel 35 beschriebene wurde unter Verwendung von 1-Brom-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on, 2-(Tri-n-butylstannyl)pyridin und Dichlorbistriphenylphosphinpalladium(II) die Titelverbindung (10 mg, 7%) als ein Feststoff isoliert. Schmp. 178-179ºC. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,46 (2H, s), 2,65 (3H, s), 2,87 (2H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,68 (1H, s). MS (ES&spplus;) 366 (M + 1).
    • BEISPIEL 53 6,6-Dimethyl-3-phenoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Zu einer Lösung von Phenol (116 mg, 1,1 mmol) in THF (10 ml) wurden 6,6- Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (0,2 g, 0,62 mmol) und NaOH (0,3 ml einer 4M Lösung, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung würde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden Phenol (50 mg, 0,62 mmol) und NaOH (0,15 ml einer 4M Lösung, 0,62 mmol) zugegeben und die Mischung weitere 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EeOAc (100 ml) verdünnt und mit NaOH (1M, 2 · 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Hexan : EtOAc (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (35 mg, 18%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 232-234ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,86 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20-7,26 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 339 (M + 1).
  • Das folgende Verfahren wurde verwendet, um die Beispiele 54-92 herzustellen.
  • Zu einer Suspension von 6,6-Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (50 mg, 0,15 mmol) in EtOH (2 ml) wurde NaOH (77 ul einer 4M Lösung, 0,31 mmol) zugegeben, gefolgt von dem passenden Thiol (0,31 mmol). Die Mischung wurde anschließend 90 Minuten lang bei Raumtemperatur oder 3-72 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Dann wurde die Mischung mit MeOH : H&sub2;O : 1M HCl (5 : 5 : 1) verdünnt und in eine C-18- Bond-Elut-Patrone (vorgewaschen mit MeOH, gefolgt von Wasser) gegossen. Die Patrone wurde mit MeOH : H&sub2;O (8 ml) (1 : 1-1 : 0) eluiert, und die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O verrieben, um den passenden Thioether als einen Feststoff zu ergeben.
    • BEISPIEL 54 6,6-Dimethyl-3-pentylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Schmp. 121-123ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,07 (6H, s), 1,18-1,50 (4H, m), 1,84 (2H, Pentett, J = 7,5 Hz), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,4B (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 349 (M + 1).
    • BEISPIEL 55 3-Butylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 149-150ºC. Gefunden: C, 60,96; H, 6,43; N, 8,43%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 61,04; H, 6,63; N, 8,37%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07 (6H, s), 1,52 (2H, Sextett, J = 7,4 Hz), 1,82 (2H, Pentett, J = 7,6 Hz), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 335 (M + 1).
    • BEISPIEL 56 3-((3-Chlorpropyl)thiol-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 150-151ºC. Gefunden: C, 54,29; H, 5,43; N, 7,83%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 54,15; H, 5,40; N, 7,89%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,30 (2H, Pentett, J = 6,7 Hz), 2,43 (2H, s), 2,86 (2H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 355/357 (M + 1).
    • BEISPIEL 57 6,6-Dimethyl-3-((2-phenylethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 173-175ºC. Gefunden: C, 65,64; H, 5,64; N, 7,09%. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;&sub0;S&sub2; erfordert: C, 65,94; H, 5,80; N, 7,32%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,43 (2H, s), 2,86 (2H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,33 (2H, t, J = 8,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,25-7,32 (5H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 383 (M + 1).
    • BEISPIEL 58 6,6-Dimethyl-3-propylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Schmp. 181-182ºC. Gefunden: C, 59,90; H, 5,99; N, 8,64%. C&sub1;&sub6;H&sub2;ON&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 59,97; H, 6,29; N, 8,74%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,10 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 321 (M + 1)
    • BEISPTEL 59 6,6-Dimethyl-3-((2-methylbutyl)thio)-1-pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 158-159ºC. Gefunden: C, 62,06; H, 6,86; N, 8,03%. C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 62,03; H, 6,94; N, 8,04%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,95% (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07 (6H, s), 1,30-1,40 (1H, m), 1,58-1,68 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,43 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,90-2,98 (1H, m), 3,07- 3,12 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 349 (M + 1).
    • BEISPIEL 60 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((2,2,2-trifluorethyl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 141-142ºC. Gefunden: C, 50,02; H, 3,98; N, 7,84%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 49,99; H, 4,20; N, 7,77%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,08 (6H, s), 2,45 (2H, s); 2,88 (2H, s), 3,69 (2H, q, J = 9,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 361 (M + 1).
    • BEISPIEL 61 6,6-Dimethyl-3-((1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 151-152ºC. Gefunden: C, 61,30; H, 6,64; N, 8,36%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 61,04; H, 6,63; N, 8,37%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,04- 1,09 (9H, m), 1,49 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,69-1,78 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,43 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,36 (1H, Sextett, J = 6,6 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 335 (M + 1).
    • BEISPIEL 62 3-((4-Chlorphenyl)thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [c]thiophen-4-on
  • Schmp. 186-187ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,84 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz). MS (ES&spplus;) 389 (M + 1).
    • BEISPIEL 63 6,6-Dimethyl-3-((3-fluorphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 264-266ºC. Gefunden: C, 60,39; H, 4,35; N, 7,33%. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;OS&sub2;·0,3(H&sub2;O) erfordert: C, 60,39; H, 4,69; N, 7,41%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,84 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 373 (M + 1).
    • BEISPIEL 64 3-((4-Acetylaminophenyl)thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 236-237ºC. Gefunden: C, 61,06; H, 4,87; N, 10,54%. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S&sub2; erfordert: C, 61,29; H, 5,14; N, 10,21%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,46 (2H, s), 2,83 (2H, s), 6,39 (1H, s), 7,26 (1H, br. s), 7,50-7,70 (5H, m). MS (ES&spplus;) 412 (M + 1).
    • BEISPIEL 65 6,6-Dimethyl-3-((4-methoxyphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 227-229ºC. Gefunden: C, 62,13; H, 5,03; N, 7,18%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub2; erfordert: C, 62,47; H, 5,24; N, 7,29%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,82 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (2H, d, J 8,8 Hz). MS (ES&spplus;) 385 (M + 1).
    • BEISPIEL 66 6,6-Dimethyl-3-((1-methylimidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; + d&sub4;-MeOH) δ 1,09 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,83 (2H, s), 3,80 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,22 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 3,4 Hz). MS (ES&spplus;) 359 (M + 1).
    • BEISPIEL 67 6,6-Dimethyl-3-((thiophen-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thioyhen-4-on
  • Schmp. 226-228ºC. Gefunden: C, 56,16; H, 4,27; N, 7,55%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS&sub3;·0,15(H&sub2;O) erfordert: C, 56,22; H, 4,52; N, 7,71%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,83 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 5,3 und 3,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,57-7,61 (2H, m). MS (ES&spplus;) 361 (M + 1).
    • BEISPIEL 68 6,6-Dimethyl-3-((imidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp: 242-245ºC. Gefunden: C, 54,99; H, 4,70; N, 15,59%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;OS&sub2;·0,4(H&sub2;O) erfordert: C, 54,65; H, 4,82; N, 15,93%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; + d&sub4;-MeOH) δ 1,07 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,80 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 (2H, br. s), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 345 (M + 1).
    • BEISPIEL 69 6,6-Dimethyl-3-((4-phenylthiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 227-2280. Gefunden: C, 60,44; H, 4,30; N, 9,32%. C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS&sub3; erfordert: C, 60,39; H, 4,38; N, 9,60%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,00 (6H, s), 2,39 (2H, s), 2,78 (2H, s), 6,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16-7,36 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,54 (1H, s), 7,85-7,88 (2H, m). MS (ES&spplus;) 438 (M + 1).
    • BEISPIEL 70 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((1,2,4-triazol-3-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 182-184ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; + d&sub4;-MeOH) δ 1,08 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,82 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,33 (1H, s). MS (ES&spplus;) 346 (M + 1).
    • BEISPIEL 71 6,6-Dimethyl-3-((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c] thiophen-4-on
  • Schmp. 170-172ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,90 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 377 (M + 1).
    • BEISPIEL 72 6,6-Dimethyl-3-((4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 234-236ºC. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3; + d&sub4;-MeOH) δ 1,10 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,79 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,47 (1H, s). MS (ES&spplus;) 360 (M + 1),
    • BEISPIEL 73 6,6-Dimethyl-3-((5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 192-19412. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,48 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,88 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 409 (M + 1).
    • BEISPIEL 74 3-Benzylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an
  • Schmp. 215-218ºC. Gefunden: C, 62,83; H, 5,47; N, 7,03%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;OS&sub2;·0,8(H&sub2;O) erfordert: C, 62,73; H, 5,69; N, 7,32%. ¹H-NMR (360 MHz, D&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,83 (2H, s), 4,34 (2H, s), 6,47-6,49 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,34-7,38 (1H, m), 7,46- 7,49 (1H, m), 7,83-7,85 (1H, m), 13,00 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 369 (M + 1).
    • BEISPIEL 75 3-Cyclopentylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,56,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Schmp. 212-214ºC. Gefunden: C, 61,36; H, 6,27; N, 7,78%. C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;OS&sub2;·0,4(H&sub2;O) erfordert: C, 61,12; H, 6,50; N, 7,92%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) 5 0,99 (6H, s), 1,60-1,80 (6H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,36 (2H, s), 2,83 (2H, s), 3,66-3,72 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, br. s), 13,02 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 346 (M + 1).
    • BEISPIEL 76 6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Schmp. 186-188ºC. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,98-2,08 (1H, m), 2,37 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,95 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,84 (1H, br. s), 13,00 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 335 (M + 1).
    • BEISPIEL 77 6,6-Dimethyl-3-hexylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an
  • Schmp. 134-137ºC. Gefunden: C, 62,27; H, 7,28; N, 7,35%. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;OS&sub2;·0,25(H&sub2;O) erfordert: C, 62,17; H, 7,28; N, 7,63%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,85-0,90 (3H, m), 1,00 (6H, s), 1,26-1,34 (4H, m), 1,40- 1,50 (2H, m), 1,60-1,78 (2H, m), 2,37 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 13,00 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 363 (M + 1).
    • BEISPIEL 78 6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thioohen-4-an
  • Schmp. 195-198ºC. Gefunden: C, 59,29; H, 6,00; N, 8,31%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;OS&sub2;·0,2(H&sub2;O) erfordert: C, 59,30; H; 6,35; N, 8,64%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ DMSO) δ 0,99 (6H, s), 1,42 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,37 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,50-3,58 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,85 (1H, br. s), 13,02 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 320 (M + 1).
    • BEISPIEL 79 6,6-Dimethyl-3-((furan-2-ylmethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 198-200ºC. Gefunden: C, 58,91; H, 4,90; N, 7,39%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 58,83; H, 4,90; N, 7,62%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,38 (2H, s), 2,84 (2H, s), 4,40 (2H, s), 6,40-6,45 (2H, m), 6,48-6,52 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,85 (1H, br. s), 13,02 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 359 (M + 1).
    • BEISPIEL 80 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxy-1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 171-174ºC. Gefunden: C, 56,86; H, 6,12; N, 7,64%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub2;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 56,80; H, 6,45; N, 7,79%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,98-1,00 (6H, m), 1,14-1,19 (3H, m), 1,36-1,40 (3H, m), 2,37 (2H, s), 2,83 (2H, s), 3,30-3,44 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 5,03 und 5,12 (1H, 2 · d, J = 5,2 Hz), 6,49 (1H, br. s), 7,84 (1H, br. s), 13,00 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 351 (M + 1)
    • BEISPIEL 81 6,6-Dimethyl-3-((2,3-dihydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 70ºC. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,84 (2H, s), 3,01 (1H, dd, J = 12,1 und 7,7 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 12,2 und 4,3 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 11,1 und 5,9 Hz), 3,45-3,51 (3H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 353 (M + 1).
    • BEISPIEL 82 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Schmp. 175-178ºC. Gefunden: C, 53,03; H, 6,12; N, 7,57%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub2;·1,4(H&sub2;O) erfordert.: C, 53,13; H, 6,35; N, 7,75%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,37 (2H, s), 2,83 (2H, s), 3,07 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,97 (1H, q, J = 6,1 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 83 6,6-Dimethyl-3-(((N-methylaminocarbonyl)methyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 180ºC. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 2,38 (2H, s), 2,60-2,64 (3H, m), 2,83 (2H, s), 3,99 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20-8,28 (1H, m). MS (ES&spplus;) 350 (M + 1).
    • BEISPIEL 84 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-(pyrid-4-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 190ºC. Gefunden: C, 58,44; H, 4,65; N, 10,98%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2;·0,75 (H&sub2;O) erfordert: C, 58,59; H, 5,05; N, 11,39%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,03 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,90 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,50-7,52 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58-8,60 (2H, m). MS (ES&spplus;) 356 (M + 1).
    • BEISPIEL 85 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrimidin-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 245ºC. Gefunden: C, 56,64; H, 4,40; N, 15,07%. C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;OS&sub2;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 55,87; H, 4,69; N, 15,33%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,03 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,91 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,39 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,88 (1H, br. s), 8,78 (2H, d, J = 4,9 Hz), 13,08 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 357 (M + 1)
    • BEISPIEL 86 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((thiazol-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
  • Schmp. 195-198ºC. Gefunden: C, 52,89; H, 3,82; N, 11,30%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub4;OS&sub2; erfordert: C, 53,16; H, 4,18; N, 11,62%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,03 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,87 (2H, Sb 6,48-6,50 (1H, m), 7,83-7,85 (1H, m), 8,04-8,08 (2H, m), 13,03 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 362 (M + 1).
    • BEISPIEL 87 6,6-Dimethyl-3-(prop-2-enylthio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 164-167ºC. Gefunden: C, 59,80; H, 5,67; N, 8,43%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS&sub2;·0,1(H&sub2;O) erfordert: C, 60,10; H, 5,73; N, 8,75%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,71-3,75 (2H, m), 5,23-5,27 (1H, m), 5,38-5,44 (1H, m), 5,93-6,05 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 319 (M + 1).
    • BEISPIEL 88 6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrid-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 207-209ºC. Gefunden: C, 60,75; H, 4,69; N, 11,49%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2; erfordert: C, 60,82; H, 4,82; N, 11,82%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 8,60-8,64 (1H, m). MS (ES&spplus;) 356 (M + 1).
    • BEISPIEL 89 6,6-Dimethyl-3-ethylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 182-184ºC. Gefunden: C, 58,41; H, 5,79; N, 8,95%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS&sub2; erfordert: C, 58,79; H, 5,92; N, 9,14%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 1,48 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 6,49 (1H, br, s), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 307 (M + 1).
    • BEISPIEL 90 6,6-Dimethyl-3-phenylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 231-2340. Gefunden: C, 62,36; H, 5,07; N, 7,46%. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS&sub2;·0,6(H&sub2;O) erfordert: C, 62,47; H, 5,30; N, 7,67%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,47 (2H, s), 2,83 (2H, s), 6,38 (1H, br. s), 7,43- 7,47 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,69-7,73 (2H, m). MS (ES&spplus;) 355 (M + 1).
    • BEISPIEL 91 6,6-Dimethyl-3-(N,N-dimethyl-2-aminoethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 212-214ºC. Gefunden: C, 58,03; H, 6,41; N, 11,58%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;OS&sub2;·0,1(H&sub2;O) erfordert: C, 58,12; H, 6,66; N, 11,96%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,32 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 (2H, s), 3,20 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,5 Hz). MS (ES&spplus;) 350 (M + 1).
    • BEISPIEL 92 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobehzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 182-185ºC. Gefunden: C, 54,74; H, 5,74; N, 8,22%. C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;·0,4(H&sub2;O) erfordert: C, 54,65; H, 5,75; N, 8,50%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 2,37 (2H, s), 2,83 (2H, s), 3,16 (2H, t, J = 9,2 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 5,14 (1H, br. m), 6,49 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,84 (1H, br. s), 13,04 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 323 (M + 1).
    • BEISPIEL 93 6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxypropyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 172-175ºC. Gefunden: C, 56,96; H, 5,88; N, 8,34%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub2; erfordert: C, 57,11; H, 5,99; N, 8,33%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 1, 83-1, 92 (2H, m), 2, 37 (2H, s), 2, 84 (2H, s), 3, 09 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,51-3,56 (2H, m), 4,66 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,49 (1H, br. s), 7,84 (1H, br. s), 13,00 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 94 6,6-Dimethyl-3-[(2-methoxyethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 159-162ºC. Gefunden: C, 56,54; H, 5,80; N, 8,44%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub2;.0,2 (H&sub2;O) erfordert: C, 56,51; H, 6,05; N, 8,24%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,43 (2H, s), 2,85 (2H, s), 3,29 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,41 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,49 (2H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (2H, d, J = 2,4 Hz). MS (ES&spplus;) 337 (M + 1).
    • BEISPIEL 95 6,6-Dimethyl-1-(isoxazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-1-(3-hydroxy-1-oxoproy-2-enyl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (149 mg einer 60%igen Dispersion in Öl, 3,7 mmol) in THF (7 ml) wurde Ethylformiat (0,75 ml, 9,3 mmol) bei 0ºC unter Stickstoff hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde eine Lösung von 1- Acetyl-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (0,5 g, 1,9 mmol) in THF (7 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Räumtemperatur gerührt. Anschließend wurden Methanol (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) zu der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 1M HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, dann zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und die Titelverbindung (0,44 g, 80%) als ein gelber Feststoff isoliert. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,43 (2H, s), 2,63 (3H, s), 3,08 (2H, s), 5,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,1 Hz), 14,90 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 297 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-1-(isoxazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Eine Lösung von 6,6-Dimethyl-1-(3-hydroxy-1-oxoprop-2-enyl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (200 mg, 0,68 mmol) in Ethanol (14 ml) und Wasser (1,6 ml) wurde auf 80ºC erwärmt, wonach Hydroxylamin- Hydrochlorid (52 mg, 0,74 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Hexan/Ether verrieben wurde. Das Isoxazol (50 mg, 20%) wurde als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 143-145ºC.
  • ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,09 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,64 (3H, s), 2,90 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,9 Hz). MS (ES&spplus;) 294 (M + 1)
    • BEISPIEL 96 7,7-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 1-Cyano-7,7-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 37, Schritt 1, beschrieben, wurde unter Verwendung von 4,4-Dimethylcyclohexan-1,3-dion die Titelverbindung (0,2 g, 5%) als ein farbloser Feststoff isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,55 (6H, s), 1,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,60 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz).
    • Schritt 2: 7,7-Dimethyl-3-methylthio-4-oxo-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-1-thiocarboxamid
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 2, beschrieben, wurde unter Verwendung von 1-Cyano-7,7-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on die Titelerbindung (170 mg, 61%) als ein gelber Feststoff isoliert. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,56 (6H, s), 1,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,56 (3H, s), 2,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,9ß (1H, br. s), 7,70 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 286 (M + 1).
    • Schritt 3: 7,7-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6, Schritt 3, beschrieben, wurde unter Verwendung von 7,7-Dimethyl-3-methylthio-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c] thiophen-1-thiocarboxamid die Titelverbindung (90 mg, 50%) als ein farbloser Feststoff isoliert. Schmp. 188-190ºC. Gefunden: C, 52,56; H, 4,58; N, 4,28%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;NOS&sub3;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 52,80; H, 5,06; N, 4,40%.
  • ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,38 (6H, s), 1,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,58 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,4 Hz). MS (ES&spplus;) 310 (M + 1)
  • Das folgende Verfahren wurde zur Herstellung der Beispiele 97-105 verwendet.
  • Zu einer Suspension von 6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl) - 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on (50 mg, 0,16 mmol) in Butanol (1 ml) wurde das passende Amin (3,25 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Anschließend wurde die Mischung mit MeOH : H&sub2;O (1 : 1) verdünnt und auf eine C-18-Bond-Elut-Patrone (vorgewaschen mit MeOH, gefolgt von Wasser) gegossen. Die Patrone wurde mit MeOH : H&sub2;O (10 ml) (1 : 1-1 : 0) eluiert, und die Produktfraktionen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O verrieben, um die passende Aminoverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
    • BEISPIEL 97 3-(Benzylamino)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Schmp. 204-206ºC. Gefunden: C, 67,74; H, 5,92; N, 11,45%. C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS·0,25 (H&sub2;O) erfordert: C, 67,48; H, 6,09; N, 11,80%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,26 (2H, s), 2,68 (2H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,34 (1H, br. s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,74 (1H, br. s), 9,08-9,14 (1H, br. m), 12,73 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 352 (M + 1).
    • BEISPIEL 98 6,6-Dimethyl-3-((furan-2-ylmethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 204-206ºC. Gefunden: C, 62,54; H, 5,36; N, 11,69%. C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;S·0,35(H&sub2;O) erfordert: C, 62,17; H, 5,71; N, 12,08%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,98 (6H, s), 2,25 (2H, s), 2,68 (2H, s), 4,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,36 (1H, br. s), 6,40-6,45 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,76 (1H, br. s), 8,90-8,95 (1H, br. m), 12,76 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 342 (M + 1).
    • BEISPIEL 99 6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 208-210ºC. Gefunden: C, 63,78; H, 7,21; N, 12,85%. C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;OS·0,2(H&sub2;O) erfordert: C, 63,60; H, 7,35; N, 13,09%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,94 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,99 (6H, s), 1,92-2,02 (1H, m), 2,24 (2H, s), 2,68 (2H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,37 (1H, br. s), 7,76 (1H, br. s), 8,72-8,78 (1H, br. m), 12,76 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 318 (M + 1).
    • BEISPIEL 100 6,6-Dimethyl-3-(propylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Schmp. 171-173ºC. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,68 (2H, s), 3,19-3,26 (2H, m), 6,36 (1H, br. s), 7,76 (1H, br. s), 8,64-8,70 (ZH, br. m), 12,76 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 304 (M + 1).
    • BEISPIEL 101 6,6-Dimethyl-3-((3-imidazol-1-ylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 85ºC. Gefunden: C, 59,49; H, 6,53; N, 18,45%. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub5;OS·0,7(H&sub2;O) erfordert: C, 59,72; H, 6,44; N, 18,33%.
  • ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,06-2,16 (2H, m), 2,24 (2H, s), 2,68 (2H, s), 3,18-3,26 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,36 (1H, br. s), 6,90 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,75 (1H, br. s), 8,62-8,68 (2H, br. m), 12,77 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 370 (M + 1).
    • BEISPIEL 102 6,6-Dimethyl-3-((2-methoxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp, 171-173ºC. Gefunden: C, 59,19; H, 6,60; N, 12,49%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS·0,4 (H&sub2;O) erfordert: C, 58,84; H, 6,73; N, 12,86%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,24 (2H, m), 2,69 (2H, s), 3,30 (3H, m), 3,3B-3,44 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,37 (1H, br. s), 7,76 (1H, br. s), 8,64-8,68 (1H, br. m), 12,77 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 320 (M + 1).
    • BEISPIEL 103 3-Cyclopropylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 232-235ºC. Gefunden: C, 62,35; H, 6,24; N, 13,20%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS·0,45(H&sub2;O) erfordert: C, 62,09; H, 6,48; N, 13,58%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,68-0,72 (2H, m), 0,78-0,84 (2H, m), 0,98 (6H, s), 2,23 (2H, s), 2,64-2,72 (3H, m), 6,38 (1H, br. s), 7,76 (1H, br. s), 8,54 (1H, br. s), 12,77 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 302 (M + 1).
    • BEISPIEL 104 6,6-Dimethyl-3-(pyrid-2-yl)methylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 210-213ºC. Gefunden: C, 62,98; H, 5,49; N, 15,45%. C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 63,13; H, 5,86; N, 15,50%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,00 (6H, s), 2,27 (2H, s), 2,70 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,35 (1H, s), 7,30-7,34 (1H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,75 (1H, br. s), 7,78 = 7,83 (1H, m), 8,56-8,60 (1H, m), 9,26-9,32 (1H, br. m), 12,75 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 353 (M + 1).
    • BEISPIEL 105 6,6-Dimethyl-3-([3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Schmp. 160-163ºC. Gefunden: C, 62,29; H, 8,14; N, 17,26%. C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub5;OS·0,25 (H&sub2;O) erfordert: C, 62,11; H, 7,82; N, 17,25%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,98 (6H, s), 1,74-1,82 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,23 (2H, s), 2,28-2,40 (10H, m), 2,68 (2H, s), 3,26-3,32 (2H, m), 6,36 (1H, br. s), 7,74 (1H, br. s), 8,70-8,76 (1H, br. s), 12,76 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 402 (M + 1).
    • BEISPIEL 106 6,6-Dimethyl-3-methylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Methylamin die Titelverbindung (92 mg, 89%) als ein oranger Feststoff isoliert. Schmp. 240-243ºC. Gefunden: C, 59,88; H, 6,22; N, 14,67%.
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS·0,3(H&sub2;O) erfordert: C, 59,89; H, 6,32; N, 14,97%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 2,32 (2H, s), 2,72 (2H, s), 3,06 (3H, d, J = 5,2 Hz), 6,41 (1H, br. s), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58 (1H, br. s). MS (ES&spplus;) 276 (M + 1).
    • BEISPIEL 107 6,6-Dimethyl-3-isopropylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Isopropylamin die Titelverbindung (57 mg, 58%) als ein oranger Feststoff isoliert. Schmp. 215-218ºC. Gefunden: c, 63,09; H, 6,67; N, 13,65%.
  • C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS erfordert: C, 63,34; H, 6,98; N, 13,85%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,35 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,32 (2H, s), 2,71 (2H, s), 3,50-3,60 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,64-8,70 (1H, br. m). MS (ES&spplus;) 304 (M + 1).
    • BEISPIEL 108 6,6-Dimethyl-3-ethylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Ethylamin die Titelverbindung (66 mg, 70%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 237-240ºC. Gefunden: C, 61,16; H, 6,46; N, 14,02%.
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS·0,3 (H&sub2;O) erfordert: C, 61,11; H, 6,70; N, 14,25%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (2H, s), 2,72 (2H, s), 3,30-3,38 (2H, m), 6,41 (1H, br. s), 7,59 (1H, br. s), 8,58-8,66 (1H, br. m). MS (ES&spplus;) 290 (M + 1).
    • BEISPIEL 109 6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Ethanolamin die Titelverbindung (57 mg, 58%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 227-230ºC. Gefunden: C, 58,18; H, 6,20; N, 13,24%.
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS·0,25 (H&sub2;O) erfordert: C, 58,14; H, 6,34; N, 13,56%. ¹H-NMR (360 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 0,99 (6H, s), 2,24 (2H, s), 2,68 (2H, s), 3,28-3,34 (2H, m), 3,60-3,65 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66-8,76 (1H, m). MS (ES&spplus;) 306 (M + 1).
    • BEISPIEL 110 3-Cyclobutylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Cyclobutylamin die Titelverbindung (57 mg, 56%) als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 207-209ºC, Gefunden: C, 62,90; H, 6,42; N, 12,70%.
  • C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS·0,45 (H&sub2;O) erfordert: C, 63,11; H, 6,82; N, 12,99%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,05 (6H, s), 1,76-1,96 (2H, m), 2,02-2,26 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,44-2,54 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,86-2,96 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 316 (M + 1).
    • BEISPIEL 111 3-(Azetidin-1-yl)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 50 wurde unter Verwendung von Azetidin die Titelverbindung (62 mg, 63%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp.
  • 263-265ºC. Gefunden: C, 63,47; H, 6,35; N, 13,42%. C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS·0,15 (H&sub2;O) erfordert: C, 63,19; H, 6,40; N, 13,82%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,04 (6H, s), 2,31 (2H, s), 2,36-2,45 (2H, m), 2,74 (2H, br. s), 4,16-4,32 (4H, m), 6,41 (1H, br. s), 7,62 (1H, d, J = 2,2 Hz). MS (ES&spplus;) 302 (M + 1).
    • BEISPIEL 112 6,6-Dimethyl-3-isopropoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-an
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 wurde unter Verwendung von Natriumisopropoxid in Isopropanol und 6,6-Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on die Titelverbindung (40 mg. 43%) als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 196-198ºC. Gefunden: C, 61,64; H, 6,44; N, 8,81%. C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S·0,4 (H&sub2;O) erfordert: C, 61,67; H, 6,73; N, 8,99%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,06 (6H, s), 1,51 (6H, d, J = 6,1 Hz), 2,36 (2H, s), 2,80 (2H, s), 4,54-4,62 (1H, m), 6,45 (1H, br. s), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz). MS (ES&spplus;) 305 (M + 1).
    • BEISPIEL 113 3-Methylthio-1-(pyrid-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33 wurde unter Verwendung von 1-Brom-3- methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on und 3-Pyridylboronsäure die Titelverbindung (62 mg, 62%) als ein blaßgelber Feststoff erhalten. Schmp. 130-132ºC. Gefunden: C, 61,26; H, 4,49; N, 4,85%. C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;NOS&sub2; erfordert: C, 61,06; H, 4,76; N, 5,09%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) 5 2,00-2,08 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-2,94 (2H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 8,54-8,76 (2H, br. m). MS (ES&spplus;) 276 (M + 1).
    • BEISPIEL 114 3-Methylthio-1-(pyrid-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 33 wurde unter Verwendung von 1-Brom-3- methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on und 4-Pyridylboronsäure die Titelverbindung (24 mg, 24%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 112-114ºC. Gefunden: C, 60,08; H, 4,35; N, 5,16%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NOS&sub2;·0,15 (H&sub2;O) erfordert: C, 60,47; H, 4,82; N, 5,04%: MS (ES&spplus;) 276 (M + 1).
    • BEISPIEL 115 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-carbonsäurehydrazid
  • Zu einer Suspension von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on-1-carbonsäuremethylester (0,5 g, 1,8 mmol) in MeOH (10 ml) wurde Hydrazin-Monohydrat (0,51 ml, 10,5 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, um die Titelverbindung (0,40 g, 80%) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 225-228ºC.
  • Gefunden: C, 48,26; H, 5,71; N, 9,34%. C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;NaO&sub2;S&sub2;·0,75(H&sub2;O) erfordert: C, 48,38; H, 5,92; N, 9,40%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,96 (2H, s), 6,89 (1H, br. s). MS. (ES&spplus;) 285 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on-1-carbonsäure-N'-acetylhydrazid
  • Zu einer Suspension des Hydrazids (0,1 g, 0,35 mmol) in wasserfreiem DCM (4 ml) wurde Essigsäureanhydrid (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit DCM : MeOH (19 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (90 mg, 78%) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben. Schmp. 133-135ºC. Gefunden: C, 51,20; H, 5,37; N, 8,34%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S&sub2; erfordert: C, 51,51; H, 5,56; N, 8,58%. ¹H-NMR (6H, s), 2,14 (3H, s), 2,41 (2H, s), 2,60 (3H, s), 2,99 (2H, s), 8,44-8,52 (2H, m). MS (ES&spplus;) 327 (M + 1).
    • Schritt 3: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Zu einer Suspension des Hydrazids (62 mg, 0,2 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde Thionylchlorid (10 ul, 0,26 mmol) und Triethylamin (44 ul, 0,23 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang auf 90ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand auf Kieselgel mit EtOAc : DCM (1 : 9) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (39 mg, 64%) wurde als ein blaßgelber Feststoff isoliert. Schmp. 186-188ºC. Gefunden: C, 53,96; H, 4,76; N, 8,95%. C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;·0,1 (H&sub2;O) erfordert: C, 54,20; H, 5,26; N, 9,03%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,10 (6H, s), 2,45 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,07 (2H, s). MS (ES&spplus;) 309 (M + 1)
    • BEISPIEL 116 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on Schritt 1: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on-1-carbonsäure-N'-formylhydrazid
  • Eine Lösung von 6,6-Dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on-1-carbonsäurehydrazid (0,1 g, 0,35 mmol) in Ameisensäure (98%ig, 2 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop behandelt. Der Rückstand wurde auf Silica mit DCM : MeOH (19 : 1-9 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben. Die Titelverbindung (90 mg, 82%) wurde als ein gelber Feststoff isoliert. Schmp. 87-90ºC. Gefunden: C, 49,33; H, 5,26; N, 8,37%.
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub2;·0,4(H&sub2;O)·0,15 (Et&sub2;O) erfordert: C, 49,39; H, 5,58; N, 8,47%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,07 (6H, s), 2,42 (2H, s), 2,60 (3H, s), 3,00 (2H, s), 8,23 (1H, s), 8,44-8,50 (1H, m), 8,54-8,60 (1H, m). MS (ES&spplus;) 313 (M + 1).
    • Schritt 2: 6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 115, Schritt 3, wurde die Titelverbindung (27 mg, 41%) als ein gelber Feststoff erhalten. Schmp. 185- 189ºC. Gefunden: C, 51,86; H, 4,65; N, 8,84%. C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub2;·0,5(H&sub2;O) erfordert: C, 51,46; H, 4,98; N, 9,23%. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,11 (6H, s), 2,46 (2H, s), 2,66 (3H, s), 3,11 (2H, s), 8,41 (1H, s). MS (ES&spplus;) 295 (M + 1)
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I, worin q 1 ist und R² und R³ 6,6-Dimethyl sind, bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung und können durch die hierin offenbarten Verfahren hergestellt werden. Sie haben alle Ki-Werte von weniger als 100 nm; gemessen durch das oben erwähnte Testverfahren.

Claims (9)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei A C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, Phenyl, S(O)pR¹, OR¹ oder NR¹R¹&sup4; ist,
B ist ein 5gliedriger Ring mit ein oder zwei Ungesättigtheiten, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein 6gliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, Halogen, S(O)rR&sup4;, COR&sup5; und Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub3;, Nitro und Cyano, substituiert ist,
R¹ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist durch Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl amino, Di(C&sub2;&submin;&sub6;-alkyl) amino, C&sub3;&submin;&sub6;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, ein, zwei oder drei Hydroxygruppen, ein, zwei oder drei Halogenatome oder einen vier-, fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls entweder ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls am weiteren Stickstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert ist; Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl oder Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert, oder ein fünfgliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder ein sechsgliedriger aromatischer Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, Phenyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl substituiert ist,
R² und R³ unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe bilden,
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl, Phenyl oder CH&sub2; (CO)mNR&sup8;R&sup9; ist,
R&sup5; NR&sup6;R&sup7;, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist,
R&sup6; unabhängig wie für R&sup4; definiert ist,
R&sup7; Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, ist,
R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl oder Phenyl-C&sub2;&submin; &sub6;-alkinyl, gegebenenfalls am Phenylring durch Halogen, Nitro oder Cyano substituiert, Thiophen oder Pyridin ist,
R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF&sub3;, OCH&sub2;, Nitro und Cyano, ist,
R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
m null oder 1 ist,
p null, 1 oder 2 ist,
q 1 oder 2 ist und
r 0, 1 oder 2 ist,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält.
2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der:
A SR¹ ist,
B ein stickstoffhaltiger aromatischer Ring ist, der 5gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, enthält, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als ein Heteroatom anders als N ist, oder 6gliedrig ist und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, SR&sup4;, COR&sup5; oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro und Cyano,
R¹ ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist durch Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminocarbonyl, ein oder zwei Hydroxygruppen oder drei Fluoratome; Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, gegebenenfalls am Phenylring substituiert durch Chlor, Fluor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino; oder ein Pyridin, Thiophen, Furan, Pyrimidin, Thiazol, Imidazol, Triazol oder Thiadiazol, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder durch C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Phenyl, Fluor oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio substituiert ist,
R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl,
R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder CH&sub2;CONR&sup8;R&sup9; ist,
R&sup5; Methyl, Methoxy, Ethoxy oder NR&sup6;R&sup7; ist,
R&sup6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R&sup7; Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, Nitro oder Cyano, ist,
R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
R&sup9; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Nitro, ist,
R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
p null ist und
q 1 ist.
3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der die Verbindung der Formel I ist:
6,6-Dimethyl-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methansulfinyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-ethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]- thiophen-4-oh,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-propyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(1-methansulfonylpyrazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-yl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-phenyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-Cyclohexyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-Cyclobutyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-(But-3-enyl)-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-thion,
3-Methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-t etrahydro[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methansulfonyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
1-(Thiazol-2-yl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen- 4-on,
3-Benzyl-6,6-dimethyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-((1-phenylsulfonyl)pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(2-methyltetrazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
1-(1-Acetylpyrazol-3-yl)-6,6-dimethyl-3-methansulfinyl-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio]-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-[(1,1-dimethylethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-((4-trifluormethyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-dimethylamino-1-((4-ethoxycarbonyl)thiazol-2-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
1-((4-Acetyl)thiazol-2-yl)-6,6-dimethyl-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-((4-methyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazol-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrrol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydroberizo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)thio)-1-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[c]thiophen,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(4-benzyl-1,2,4-triazol-3-yl)-3-methylthio-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(oxazolidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Methylthio-1-(oxazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4- on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(imidazolin-2-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Methylthio-6,6-spirocyclohexyl-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(3-(N-methylaminocarbonyl)thiazol-2-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-tert.-butylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Cyclobutoxy-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-[(3-ethoxycarbonyl)isoxazol-5-yl)-3-methylthio- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-phenoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-pentylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-Butylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-[(3-Chlorpropyl)thio]-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-phenylethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-propylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(2-methylbutyl)thio)-1-pyrazol-3-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((1-(pyrazol-3-yl)-3-((2,2,2-trifluorethyl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-((4-Chlorphenyl-3-(thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((3-fluorphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-((4-Acetylaminophenyl)thio)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((4-methoxyphenyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((1-methylimidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl))-4,5,6,7- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((thiophen-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiaphen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((imidazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((4-phenylthiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((1,2,4-triazol-3-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((5-methyl-2,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)-1- (pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Benzylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-Cyclopentylthio-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-hexylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((furan-2-ylmethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxy-1-methylpropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2,3-dihydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxypropyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(((N-methylaminocarbonyl)methyl)thio)-1-(pyrazol-3- yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenza[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrid-4-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrimidin-2-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((thiazol-2-yl)thio)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(prop-2-enylthio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-3-((pyrid-2-yl)thio)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-ethylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-phenylthio-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((N,N-dimethyl-2-aminoethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxyethyl)thio)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-[(2-hydroxypropyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-[(2-methoxyethyl)thio]-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-1-(isoxazol-5-yl)-3-methylthio-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
7,7-Dimethyl-3-methylthio-1-(thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-(Benzylamino)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((furan-2-ylmethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-methylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-(propylamino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on;
6,6-Dimethyl-3-((3-imidazol-1-ylpropyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-methoxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Cyclopropylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((pyrid-2-yl)methylamino)-2-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-([3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]amino)-1-(pyrazol- 3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-ethylamino-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-((2-hydroxyethyl)amino)-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Cyclobutylamino-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-(Azetidin-1-yl)-6,6-dimethyl-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-isopropoxy-1-(pyrazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- [c]thiophen-4-on,
3-Methylthio-1-(pyrid-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
3-Methylthio-1-(pyrid-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on,
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-on oder
6,6-Dimethyl-3-methylthio-1-(1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4,5,6,7- tetrahydrobenzo[c]thiophen-4-an
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der in der Verbindung der Formel I q 1 ist und R² und R³ 6,6-Dimethyl sind und A und B ausgewählt sind aus den folgenden Paarungen:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Eine wie in irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
6. Eine wie irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Erkrankung.
8. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definierten Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Zustandes, der die Verabreichung eines Liganden erfordert, der selektiv ist für die die α5-Untereinheit enthaltenden GABAA- Rezeptoren.
9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, umfassend die Herstellung einer Verbindung der Formel VI
(i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
worin R², R³ und q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit NaH, dann mit CS&sub2;, dann mit einer Verbindung der Formel III und dann mit einer Verbindung der Formel IV:
HalR¹ Hal'CH&sub2;R¹&sup5;
(III) (IV)
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, Hal und Hal' Halogenatome sind und R¹&sup5; CN, COH; C(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, um die Verbindung der Formel VI zu erhalten, worin A SR' ist, und anschließend
(ii) gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VI, worin A anders als SR' ist, durch Standardverfahren und
(iii) die Umwandlung der Gruppe R¹&sup5; in eine Gruppe B, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, durch Standardverfahren, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
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