JP2002167378A - イミダゾール誘導体又はその塩 - Google Patents

イミダゾール誘導体又はその塩

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chloro
phenyl
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Minoru Tokisawa
実 時澤
Sunao Takeda
直 武田
Yasushi Kaneko
泰史 金子
Koji Kusano
浩二 草野
Hiromichi Eto
博通 江藤
Koichi Tachibana
公一 橘
Susumu Sato
佐藤　　進
Tadayoshi Taniyama
忠義 谷山
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 G-CSF様作用を有し、G-CSF製剤に代用し得る
新規な低分子化合物の提供。 【解決手段】 次の一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はアルキル基
又はアラルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示
す。〕で表されるイミダゾール誘導体又はその塩及びこ
れを有効成分とする医薬、並びにその合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サイトカイン様作
用、特に顆粒球・コロニー刺激因子（以下、「G-CSF」
という）様作用を有する新規イミダゾール誘導体に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】G-CSF製剤は、癌の化学療法や放射線療
法などによる好中球減少に伴う免疫疾患等の治療に有効
であり、ヒト遺伝子組み換え体G-CSF注射液〔三共
(株)〕等が臨床において使用されている。しかしなが
ら、この製剤は、炎症、骨痛、発熱、悪寒等の副作用の
問題や、成分が糖タンパク質であるが故に、経口では速
やかに分解されてしまう等の問題があった。そこでこれ
らの問題を克服すべく、G-CSF様作用を有し、G-CSF製剤
に代用し得る低分子化合物の開発が望まれている。しか
し、現在G-CSF様作用を有する化合物はほとんど知られ
ておらず、わずかに、WO97/44033に記載の化合物等が知
られているにすぎない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、サイトカイン様作用、特にG-CSF様作用を有する新
規な低分子化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らはG-CSF様作用を有する低分子化合物を探索す
べく、種々の化合物のスクリーニングを行ったところ、
2-アルコキシ-5-ハロゲノフェニル基を有する新規なイ
ミダゾール誘導体(1)が、サイトカイン様作用、特にG-C
SF様作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】イミダゾール系化合物は、農薬や医薬品と
して数多くの研究がなされており、そのうち2-アルコキ
シフェニル基を有する化合物は、特開昭63-146864号公
報や特開昭61-267557号公報において報告されている
が、そのサイトカイン様作用に関しては言及されていな
い。また、フェニル基の５位にハロゲン原子を有する2-
アルコキシフェニル誘導体については、未だ報告されて
いない。
【０００６】すなわち、本発明は次の一般式(1)
【０００７】
【化３】
【０００８】〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2
はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン
原子を示す。〕で表されるイミダゾール誘導体又はその
塩及びこれを有効成分とする医薬、並びにその合成中間
体を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】一般式(1)において、Ｒ1で示され
る低級アルキル基としては、炭素数１〜５の直鎖、分岐
鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル
基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル
基、シクロプロピル基等が挙げられる。
【００１０】Ｒ2で示されるアルキル基としては、炭素
数３〜15の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的にはn-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-
ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、
n-ウンデシル基、n-ドデシル基等が挙げられる。
【００１１】Ｒ2で示されるアラルキル基としては、ベ
ンジル基、フェネチル基等のフェニル−Ｃ1-5アルキル
基及びこれらのハロゲン置換体が挙げられ、具体的には
ベンジル基、4-クロロベンジル基、2,4-ジクロロベンジ
ル基、2-フルオロベンジル基、フェネチル基、2-フルオ
ロフェネチル基等が挙げられる。
【００１２】Ｘ1で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げら
れる。このうちフッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００１３】本発明のイミダゾール誘導体(1)の塩とし
ては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、
例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩等が挙げられる。
【００１４】本発明のイミダゾール誘導体(1)又はその
塩には、不斉炭素原子に基づく光学異性が存在するが、
ラセミ体等の異性体混合物及び光学活性体のいずれもが
包含される。また、これらの化合物の水和物もまた包含
されるものである。
【００１５】本発明のイミダゾール誘導体(1)又はその
塩は、例えば以下の反応式に従って製造することができ
る。
【００１６】
【化４】
【００１７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は前記と同じ意
味を示し、Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
【００１８】すなわち、既知化合物(3)をハロゲン化
し、得られたハロケトン化合物(4)をイミダゾリル化
し、得られた化合物(5)をグリニャール反応により化合
物(2)とし、最後に化合物(2)をアルキル化又はアラルキ
ル化することにより、本発明イミダゾール誘導体(1)が
得られる。なお、上記化合物(2)もまた新規な化合物で
あり、イミダゾール誘導体(1)の合成中間体として有用
なものである。以下、上記の工程に従い本合成法を説明
する。
【００１９】（工程Ａ）化合物(3)にハロゲン化剤を反
応させることにより、ハロケトン化合物(4)が合成され
る。
【００２０】化合物(3)のうち、好ましい化合物である
Ｘ1が塩素原子又はフッ素原子である化合物としては、
例えばアルドリッチ社から市販されているものが使用で
きる。化合物(4)のＸ2としては、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子等が挙げられ、なかでも塩素原子及び臭素原
子が好ましい。ハロゲン化剤としては、臭化第二銅、臭
素、スルフリルクロライド等が好ましい。反応溶媒とし
ては、酢酸エチル−クロロホルム混合溶媒、1,4-ジオキ
サン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン−ジエチルエ
ーテル混合溶媒、酢酸、ジクロロメタン等が使用でき
る。
【００２１】（工程Ｂ）化合物(4)にイミダゾールを反
応させることにより、化合物(5)が合成される。
【００２２】イミダゾールの使用量は、化合物(4)に対
し２〜５当量が好ましい。反応溶媒としては、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
単独であるいは混合液として使用することができ、特に
N,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０〜
50℃が、反応時間は１〜200時間、特に５〜48時間が好
ましい。
【００２３】（工程Ｃ）化合物(5)をグリニャール反応
に付すことにより、化合物(2)が合成される。
【００２４】グリニャール試薬としては、前述の低級ア
ルキル基Ｒ1を有するものが使用され、例えばメチルマ
グネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイ
ド、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウ
ムクロライド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピ
ルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロ
マイド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シク
ロプロピルマグネシウムブロマイド等が挙げられる。グ
リニャール試薬の使用量は、化合物(5)に対し１〜50当
量が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等が好ましい。反応温度は０〜50
℃が、反応時間は１〜200時間、特に５〜48時間が好ま
しい。
【００２５】（工程Ｄ）化合物(2)を塩基の存在下、ア
ルキルハライド又はアラルキルハライドと反応させるこ
とにより、本発明化合物(1)が得られる。
【００２６】アルキルハライド又はアラルキルハライド
としては、アルキル基又はアラルキル基として前述のＲ
2を有するものが使用される。これらハライドのハロゲ
ン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられ、特に臭素原子が好ましい。アルキルハライド
及びアラルキルハライドの使用量は、化合物(2)に対し
１〜50当量、特に１〜10当量が好ましい。塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン等が使用で
きるが、特に水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好
ましい。塩基の使用量は、化合物(2)に対し１〜50当
量、特に１〜10当量が好ましい。反応溶媒としては、出
発化合物と反応しないものであればよく、例えばN,N-ジ
メチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のア
ミド類；メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリ
セリン、メチルセルソルブ等のアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類；ジメチルスルホキシドなどを単独であるいは混合
液として使用することができ、特にN,N-ジメチルホルム
アミドが好ましい。反応温度は０〜100℃、特に10〜50
℃が、反応時間は１〜200時間、特に５〜48時間が好ま
しい。
【００２７】また本発明のイミダゾール誘導体(1)又は
その塩は、以下の反応式に従って製造することもでき
る。
【００２８】
【化５】
【００２９】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は前記と同じ意
味を示す。〕
【００３０】すなわち、既知化合物(6)をアシル化し、
得られた化合物(7)をフリース転移反応により化合物(8)
とし、化合物(8)をアルキル化又はアラルキル化し、得
られた化合物(9)をエポキシ化して化合物(10)とし、最
後にイミダゾリル化することにより、本発明イミダゾー
ル誘導体(1)が得られる。以下、上記の工程に従い本合
成法を説明する。
【００３１】（工程Ｅ）化合物(6)に対し、酸無水物を
反応させ、又は塩基の存在下で酸ハライドを反応させて
アシル化することにより、化合物(7)が合成される。
【００３２】前者の場合、酸無水物としては、前述の低
級アルキル基Ｒ1を有するものが使用され、例えば無水
酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸等が挙
げられる。酸無水物の使用量は、化合物(6)に対し１〜5
0当量、特に１〜５当量が好ましい。無溶媒が好ましい
が、溶媒を加えてもよい。また触媒量の酸を添加するの
が望ましく、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げら
れ、特に硫酸が好ましい。反応温度は０〜100℃、特に1
0〜50℃が、反応時間は１〜200時間、特に５〜48時間が
好ましい。
【００３３】後者の場合、酸ハライドとしては、前述の
低級アルキル基Ｒ1を有するものが使用され、例えばア
セチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニル
クロライド、プロピオニルブロマイド、ブチリルクロラ
イド、バレリルクロライド、シクロプロパンカルボニル
クロライド等が挙げられる。酸ハライドの使用量は、化
合物(6)に対し１〜50当量、特に１〜５当量が好まし
い。反応溶媒としては、ジクロロメタン等が好ましい。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等が好まし
い。塩基の使用量は、化合物(6)に対し１〜50当量、特
に１〜５当量が好ましい。反応温度は-20〜100℃、特に
０〜50℃が、反応時間は１〜200時間、特に５〜48時間
が好ましい。
【００３４】（工程Ｆ）化合物(7)をルイス酸存在下、
反応溶媒中で又は無溶媒にて、加熱することにより、化
合物(8)が合成される。
【００３５】ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化第二スズ等
が挙げられ、特に塩化アルミニウムが好ましい。ルイス
酸の使用量は、化合物(7)に対し１〜50当量、特に１〜
５当量が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン
等が好ましい。また無溶媒も好ましい。反応温度は-20
〜200℃、特に20〜150℃が、反応時間は10〜100時間、
特に１〜20時間が好ましい。
【００３６】（工程Ｇ）化合物(8)を塩基存在下、アル
キルハライド又はアラルキルハライドと反応させること
により、化合物(9)が合成される。
【００３７】アルキルハライド又はアラルキルハライド
としては、前述の合成法１における工程Ｄと同様のもの
が使用され、反応条件等も工程Ｄと同様である。
【００３８】（工程Ｈ）化合物(9)を溶媒中、塩基の存
在下、エポキシ化剤と反応させるか、又は溶媒中、ジア
ゾメタンと反応させることにより、化合物(10)が合成さ
れる。
【００３９】前者の場合、エポキシ化剤としては、トリ
メチルスルホキソニウムヨーダイド、トリメチルスルホ
キソニウムブロマイド等が挙げられる。エポキシ化剤の
使用量は、化合物(9)に対し１〜２当量が好ましい。塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、特に水
素化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物
(9)に対し１〜５当量が好ましい。溶媒としてはジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン等を単独で又は混
合して使用することができる。反応温度は-100℃から溶
媒の沸点まで、特に-40〜50℃が、反応時間は５分間〜1
00時間、特に１〜24時間が好ましい。
【００４０】後者のジアゾメタンを使用する場合は、ジ
エチルエーテル等を溶媒とするのが好ましい。反応温度
は-50℃から溶媒の沸点まで、特に-20〜30℃が、反応時
間は0.5〜100時間、特に１〜24時間が好ましい。
【００４１】（工程Ｉ）化合物(10)にイミダゾールを反
応させることにより、本発明化合物(1)が得られる。
【００４２】イミダゾールの使用量は、化合物(10)に対
し２〜５当量が好ましい。反応溶媒としては、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
単独であるいは混合液として使用することができ、特に
N,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、20
〜100℃が、反応時間は１〜200時間、特に３〜48時間が
好ましい。
【００４３】以上の合成法において、反応溶媒からの目
的物の単離手段は特に制限されず、例えば濾過、抽出、
蒸留、洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等により
行うことができる。
【００４４】本発明化合物(1)は必要に応じて、医薬と
して許容される塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭
化水素酸等の無機酸との無機塩類、フマル酸、マレイン
酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との有機塩類と
することができる。
【００４５】本発明化合物(1)又はその塩は、通常の方
法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射
剤、坐剤等の種々の剤型とすることができる。例えば、
固形製剤の場合は、本発明化合物に賦形剤、更に必要に
応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加
え、常法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤等を製造する
ことができる。注射剤の場合は、本発明化合物を注射用
蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等す
るか、又は注射用の粉末にして用時に溶解等すればよ
い。また坐剤の場合は、本発明化合物に油性基剤、乳剤
性基剤等を加え、常法により製造することができる。
【００４６】本発明化合物(1)又はその塩の投与量は、
成人１日あたり0.05mg〜５ｇ、特に１〜100mg程度が好
ましく、これを１回ないし数回に分けて投与すればよ
い。
【００４７】
【実施例】次に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００４８】参考例１ 2-ブロモ-1-(5-クロロ-2-ヒド
ロキシフェニル)-1-エタノン〔化合物(4-1)〕の合成：
臭化第二銅（107.8ｇ，0.48mol）の酢酸エチル（250m
l）懸濁溶液中へ、1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)
-1-エタノン〔化合物(3-1)〕（41ｇ，0.24mol）のクロ
ロホルム（250ml）溶液を加え、８時間還流攪拌した。
氷冷後、ジクロロメタン（500ml）を加え、不溶物を濾
去したのち溶媒を留去した。析出した結晶にジクロロメ
タンを加え濾取し、ジクロロメタンで洗浄したのち送風
乾燥して、無色結晶として2-ブロモ-1-(5-クロロ-2-ヒ
ドロキシフェニル)-1-エタノン（35.8ｇ，収率60.0％）
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.40(2H,s), 6.97(1H,d,J=8Hz), 7.4
7(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),7.73(1H,d,J=2Hz), 11.60(1H,
s).
【００４９】参考例２ 2-ブロモ-1-(5-フルオロ-2-ヒ
ドロキシフェニル)-1-エタノン〔化合物(4-2)〕の合
成：1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エタノン
〔化合物(3-1)〕の代わりに、1-(5-フルオロ-2-ヒドロ
キシフェニル)-1-エタノン〔化合物(3-2)〕を用いて、
参考例１と同様にして、無色結晶として2-ブロモ-1-(5-
フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エタノン（収率80.
4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：4.38(2H,s), 6.8-7.6(3H,m), 11.47
(1H,s).
【００５０】参考例３ 1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェ
ニル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5-
1)〕の合成：2-ブロモ-1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェ
ニル)-1-エタノン〔化合物(4-1)〕（21.8ｇ，87.7mmo
l）のN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）溶液中へイミ
ダゾール（17.9ｇ，0.26mol）を加え、室温にて17時間
攪拌した。反応液を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルにて抽出
し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して精製したのち減圧乾燥して、無色
結晶として1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(1H-
1-イミダゾリル)-1-エタノン（17.1ｇ，収率82.4％）を
得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ：5.56(2H,s), 6.7-7.9(6H,m), 10.3
-10.7(1H,m).
【００５１】参考例４ 1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフ
ェニル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5
-2)〕の合成：2-ブロモ-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフ
ェニル)-1-エタノン〔化合物(4-2)〕より、参考例３と
同様にして、無色結晶として1-(5-フルオロ-2-ヒドロキ
シフェニル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン（収率
86.5％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ：5.81(2H,s), 6.7-8.0(7H,m).
【００５２】参考例５ 4-クロロフェニルアセテート
〔化合物(7-1)〕の合成：4-クロロフェノール〔化合物
(6-1)〕(100ｇ，0.78mol）中へ室温にて無水酢酸（80.1
ｇ，0.78mol）及び濃硫酸１滴を加え、17時間攪拌し
た。反応液を氷水中へ注ぎ、水酸化ナトリウム（20％水
溶液）にてアルカリ性としたのちジエチルエーテルにて
抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留（81℃/1.5
mmHg）して、無色油状物として4-クロロフェニルアセテ
ート（130ｇ，収率98.0％）を得た。1H-NMR(CDCl3)δ：
2.25(3H,s), 6.97(2H,d,J=8Hz), 7.30(2H,d,J=8Hz).
【００５３】参考例６ 1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェ
ニル)-1-エタノン〔化合物(3-1)〕の合成：4-クロロフ
ェニルアセテート〔化合物(7-1)〕（50ｇ，0.293mol）
及び塩化アルミニウム末（117ｇ，0.88mol）を110℃に
て２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷水中へ
注ぎ、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て、無色結晶として1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニ
ル)-1-エタノン（40.2ｇ，収率80.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H,s), 6.90(1H,d,J=8Hz), 7.3
9(1H,dd,J=8Hz,J=2Hz),7.65(1H,d,J=2Hz), 12.14(1H,
s).
【００５４】参考例７ 1-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロ
ロフェニル)-1-エタノン〔化合物(9-1)〕の合成：1-(5-
クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エタノン〔化合物(8-
1)〕（3.0ｇ，17.6mmol）のジメチルホルムアミド（50m
l）溶液中へ炭酸カリウム末（2.9ｇ，21.0mmol）及びベ
ンジルブロマイド（2.3ｇ，18.2mmol）を加え、60℃に
て３時間攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルにて
抽出し、水酸化ナトリウム水溶液（５％）及び水にて洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留
去して、無色油状物として化合物(9-1)（4.6ｇ，収率9
9.9％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.58(3H,s), 5.14(2H,s), 6.8-8.8(3
H,m), 7.39(5H,s).
【００５５】参考例８ 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロ
ロフェニル)-2-メチルオキシラン〔化合物(10-1)〕の合
成：60％水素化ナトリウム（1.2ｇ，30mmol）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）−ジメチルスルホキシド（30ml）
懸濁液を外温60℃に加温し、トリメチルスルホキソニウ
ムヨーダイド（6.5ｇ，30mmol）を少量ずつ加え１時間
攪拌した後、室温まで放冷した。これに1-(2-(ベンジル
オキシ)-5-クロロフェニル)-1-エタノン〔化合物(9-
1)〕（5.0ｇ，19mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）
溶液を滴下し、外温60℃にて３時間攪拌した。室温まで
放冷後、反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルにて抽
出し水洗したのち硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去して、無色油状物として2-(2-(ベンジルオ
キシ)-5-クロロフェニル)-2-メチルオキシランを4.4ｇ
得た。精製することなく次の反応に使用した。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H,s), 2.74(1H,d,J=5.3Hz),
2.90(1H,d,J=5.3Hz), 5.10(2H,s), 6.6-7.6(3H,m), 7.3
8(5H,s).
【００５６】実施例１ 4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-2-
(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール〔化
合物(2-1)〕の合成：メチルマグネシウムブロマイドの
テトラヒドロフラン溶液（1mol/L，100ml，0.1mol）
に、氷冷下、1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-(1
H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5-1)〕（2.37
ｇ，10mmol）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（200ml）
を加え、室温にて17時間攪拌した。溶媒留去後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製したのち減圧乾燥して、無色結晶
として4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)-1-メチルエチル)フェノール（620mg，収率24.5％）
を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H,s), 4.13(1H,d,J=14Hz), 4.
32(1H,d,J=14Hz), 6.6-7.3(5H,m), 7.37(1H,s), 8.90(2
H,br.).
【００５７】実施例２ 4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-1-
(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノール〔化合物
(2-2)〕の合成：1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-2
-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5-1)〕とn-
プロピルマグネシウムブロマイドより、実施例１と同様
にして、無色油状物として4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-1
-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノール（収率5
0.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.1(3H,m), 1.1-2.4(4H,m), 4.1
4(1H,d,J=14Hz), 4.28(1H,d,J=14Hz), 6.5-7.5(6H,m),
7.7-8.1(2H,m).
【００５８】実施例３ 4-クロロ-2-(1-シクロプロピル
-1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリル)エチル)フェノー
ル〔化合物(2-3)〕の合成：1-(5-クロロ-2-ヒドロキシ
フェニル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物
(5-1)〕とシクロプロピルマグネシウムブロマイドよ
り、実施例１と同様にして、無色結晶として4-クロロ-2
-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)エチル)フェノール（収率36.0％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.2-0.7(4H,m), 1.0-1.5(1H,m), 4.3
0(1H,d,J=14Hz), 4.38(1H,d,J=14Hz), 6.6-7.5(6H,m),
7.9-8.3(2H,br.).
【００５９】実施例４ 4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2
-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール〔化
合物(2-4)〕の合成：1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェ
ニル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5-
2)〕とメチルマグネシウムブロマイドより、実施例１と
同様にして、無色結晶として4-フルオロ-2-(1-ヒドロキ
シ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール
（収率53.2％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.57(3H,s), 4.12(1H,d,J=14Hz), 4.
27(1H,d,J=14Hz), 6.6-6.9(5H,m), 7.35(1H,s), 8.23(2
H,br.).
【００６０】実施例５ 4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-1
-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノール〔化合
物(2-5)〕の合成：1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニ
ル)-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノン〔化合物(5-
2)〕とn-プロピルマグネシウムブロマイドより、実施例
１と同様にして、無色油状物として4-フルオロ-2-(1-ヒ
ドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノ
ール（収率31.3％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.1(3H,m), 1.1-2.3(4H,m), 4.1
8(1H,d,J=14Hz), 4.29(1H,d,J=14Hz), 6.5-7.5(6H,m),
8.1-8.8(2H,m).
【００６１】実施例６ 2-(5-クロロ-2-(n-ノニルオキ
シ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノール
〔化合物(1-1)〕の合成：4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-2-
(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール〔化
合物(2-1)〕（100mg，0.40mmol）のN,N-ジメチルホルム
アミド（１ml）溶液に、水酸化ナトリウム末（20mg，0.
5mmol）及びn-ノニルブロマイド（122mg，0.59mmol）を
加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、
酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製したのち
減圧乾燥して、無色油状物として2-(5-クロロ-2-(n-ノ
ニルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロ
パノール（81.7mg，収率54.5％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(14H,m), 1.
53(3H,s), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.33(2H,s), 4.83(1H,
s), 6.6-7.6(6H,m).
【００６２】実施例７ 2-(5-クロロ-2-(n-ヘプチルオ
キシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノー
ル〔化合物(1-2)〕の合成：4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-
2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール
〔化合物(2-1)〕とn-ヘプチルブロマイドより、実施例
６と同様にして、無色油状物として2-(5-クロロ-2-(n-
ヘプチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール（収率74.3％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(10H,m), 1.
53(3H,s), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.33(2H,s), 4.83(1H,
s), 6.6-7.6(6H,m).
【００６３】実施例８ 2-(5-クロロ-2-(n-オクチルオ
キシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノー
ル〔化合物(1-3)〕の合成：4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-
2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール
〔化合物(2-1)〕とn-オクチルブロマイドより、実施例
６と同様にして、無色油状物として2-(5-クロロ-2-(n-
オクチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール（収率75.5％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(12H,m), 1.
53(3H,s), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.31(2H,s), 4.79(1H,
s), 6.6-7.6(6H,m).
【００６４】実施例９ 2-(5-クロロ-2-((2,4-ジクロロ
ベンジル)オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール〔化合物(1-4)〕の合成：4-クロロ-2-(1-
ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フ
ェノール〔化合物(2-1)〕と2,4-ジクロロベンジルクロ
ライドより、実施例６と同様にして、無色結晶として2-
(5-クロロ-2-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニ
ル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノール（収率51.9
％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H,s), 4.29(2H,s), 4.80(1H,
s), 5.16(2H,s), 6.6-7.7(9H,m).
【００６５】実施例10 2-(5-クロロ-2-(フェネチルオ
キシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノー
ル〔化合物(1-5)〕の合成：4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-
2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール
〔化合物(2-1)〕とフェネチルクロライドより、実施例
６と同様にして、無色油状物として2-(5-クロロ-2-(フ
ェネチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール（収率12.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H,s), 3.14(2H,t,J=6Hz), 4.0
6(2H,s), 4.30(2H,t,J=6Hz), 4.43(1H,s), 6.4-7.4(6H,
m), 7.29(5H,s).
【００６６】実施例11 2-(5-クロロ-2-(n-ペンチルオ
キシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノー
ル〔化合物(1-6)〕の合成：4-クロロ-2-(1-ヒドロキシ-
1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノール〔化合
物(2-2)〕とn-ペンチルブロマイドより、実施例６と同
様にして、無色油状物として2-(5-クロロ-2-(n-ペンチ
ルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタ
ノール（収率79.9％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.1(6H,m), 1.1-2.5(10H,m), 4.
00(2H,t,J=6Hz), 4.22(1H,d,J=14Hz), 4.34(1H,d,J=14H
z), 4.5-4.7(1H,br.), 6.5-7.6(6H,m).
【００６７】実施例12 2-(5-クロロ-2-((2,4-ジクロロ
ベンジル)オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
ペンタノール〔化合物(1-7)〕の合成：4-クロロ-2-(1-
ヒドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェ
ノール〔化合物(2-2)〕と2,4-ジクロロベンジルクロラ
イドより、実施例６と同様にして、無色油状物として2-
(5-クロロ-2-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニ
ル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノール（収率30.0
％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 1.0-2.5(4H,m), 4.2
0(1H,d,J=14Hz), 4.31(1H,d,J=14Hz), 4.3-4.6(1H,b
r.), 5.11(2H,s), 6.4-7.6(9H,m).
【００６８】実施例13 2-(5-クロロ-2-((2-フルオロフ
ェネチル)オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
ペンタノール〔化合物(1-8)〕の合成：4-クロロ-2-(1-
ヒドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェ
ノール〔化合物(2-2)〕と2-フルオロフェネチルクロラ
イドより、実施例６と同様にして、無色油状物として2-
(5-クロロ-2-((2-フルオロフェネチル)オキシ)フェニ
ル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノール（収率7.4
％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 1.0-2.3(4H,m), 3.2
0(2H,t,J=6Hz), 4.1-4.5(5H,m), 6.5-7.6(10H,m).
【００６９】実施例14 1-(5-クロロ-2-(n-ペンチルオ
キシ)フェニル)-1-シクロプロピル-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)-1-エタノール〔化合物(1-9)〕の合成：4-クロロ-2-
(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)エチル)フェノール〔化合物(2-3)〕とn-ペンチルブ
ロマイドより、実施例６と同様にして、無色油状物とし
て1-(5-クロロ-2-(n-ペンチルオキシ)フェニル)-1-シク
ロプロピル-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノール（収
率71.3％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.7(4H,m), 0.7-1.1(3H,m), 1.1
-2.3(7H,m), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.20(1H,s), 4.36(1H,
d,J=14Hz), 4.52(1H,d,J=14Hz), 6.6-7.5(6H,m).
【００７０】実施例15 1-(5-クロロ-2-(n-オクチルオ
キシ)フェニル)-1-シクロプロピル-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)-1-エタノール〔化合物(1-10)〕の合成：4-クロロ-2
-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)エチル)フェノール〔化合物(2-3)〕とn-オクチルブ
ロマイドより、実施例６と同様にして、無色油状物とし
て1-(5-クロロ-2-(n-オクチルオキシ)フェニル)-1-シク
ロプロピル-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノール（収
率58.1％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.7(4H,m), 0.7-1.1(3H,m), 1.1
-2.3(13H,m), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.34(1H,d,J=14Hz),
4.52(1H,d,J=14Hz), 6.6-7.5(6H,m).
【００７１】実施例16 1-(5-クロロ-2-(フェネチルオ
キシ)フェニル)-1-シクロプロピル-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)-1-エタノール〔化合物(1-11)〕の合成：4-クロロ-2
-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリ
ル)エチル)フェノール〔化合物(2-3)〕とフェネチルク
ロライドより、実施例６と同様にして、無色結晶として
1-(5-クロロ-2-(フェネチルオキシ)フェニル)-1-シクロ
プロピル-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-エタノール（収率2
6.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.6(4H,m), 1.0-1.5(1H,m), 3.1
6(2H,t,J=6Hz), 4.14(1H,d,J=14Hz), 4.30(2H,t,J=6H
z), 4.34(1H,d,J=14Hz), 4.47(1H,s), 6.5-7.5(6H,m),
7.28(5H,s).
【００７２】実施例17 2-(5-フルオロ-2-(n-ヘプチル
オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノ
ール〔化合物(1-12)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-ヒドロ
キシ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノー
ル〔化合物(2-4)〕とn-ヘプチルブロマイドより、実施
例６と同様にして、無色結晶として2-(5-フルオロ-2-(n
-ヘプチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール（収率94.3％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(10H,m), 1.
53(3H,s), 4.02(2H,t,J=6Hz), 4.33(2H,s), 5.38(1H,
s), 6.6-7.4(6H,m).
【００７３】実施例18 2-(5-フルオロ-2-(n-オクチル
オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノ
ール〔化合物(1-13)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-ヒドロ
キシ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノー
ル〔化合物(2-4)〕とn-オクチルブロマイドより、実施
例６と同様にして、無色油状物として2-(5-フルオロ-2-
(n-オクチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-
2-プロパノール（収率86.1％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(12H,m), 1.
53(3H,s), 4.00(2H,t,J=6Hz), 4.35(2H,s), 5.47(1H,
s), 6.6-7.4(6H,m).
【００７４】実施例19 2-(5-フルオロ-2-(n-ノニルオ
キシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノー
ル〔化合物(1-14)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-ヒドロキ
シ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノール
〔化合物(2-4)〕とn-ノニルブロマイドより、実施例６
と同様にして、無色油状物として2-(5-フルオロ-2-(n-
ノニルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プ
ロパノール（収率88.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H,m), 1.0-2.2(14H,m), 1.
53(3H,s), 4.00(2H,t,J=6Hz), 4.33(2H,s), 4.84(1H,
s), 6.6-7.4(6H,m).
【００７５】実施例20 2-(2-((2,4-ジクロロベンジル)
オキシ)-5-フルオロフェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-
2-プロパノール〔化合物(1-15)〕の合成：4-フルオロ-2
-(1-ヒドロキシ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチ
ル)フェノール〔化合物(2-4)〕と2,4-ジクロロベンジル
クロライドより、実施例６と同様にして、無色結晶とし
て2-(2-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-フルオロフ
ェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノール（収率
31.6％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.50(3H,s), 4.24(1H,s), 4.32(2H,
s), 5.19(2H,s), 6.6-7.6(9H,m).
【００７６】実施例21 2-(5-フルオロ-2-(フェネチル
オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノ
ール〔化合物(1-16)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-ヒドロ
キシ-2-(1H-1-イミダゾリル)-1-メチルエチル)フェノー
ル〔化合物(2-4)〕とフェネチルクロライドより、実施
例６と同様にして、無色油状物として2-(5-フルオロ-2-
(フェニルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
プロパノール（収率13.4％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H,s), 3.17(2H,t,J=6Hz), 4.0
7(2H,s), 4.30(2H,t,J=6Hz), 4.57(1H,s), 6.5-7.5(6H,
m), 7.29(5H,s).
【００７７】実施例22 2-(5-フルオロ-2-(n-ペンチル
オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノ
ール〔化合物(1-17)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-ヒドロ
キシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェノール
〔化合物(2-5)〕とn-ペンチルブロマイドより、実施例
６と同様にして、無色油状物として2-(5-フルオロ-2-(n
-ペンチルオキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-
ペンタノール（収率80.3％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 0.94(3H,t,J=6Hz),
1.0-2.5(10H,m), 3.99(2H,t,J=6Hz), 4.14(1H,s), 4.29
(1H,d,J=14Hz), 4.42(1H,d,J=14Hz), 6.5-7.5(6H,m).
【００７８】実施例23 2-(2-((4-クロロベンジル)オキ
シ)-5-フルオロフェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペ
ンタノール〔化合物(1-18)〕の合成：4-フルオロ-2-(1-
ヒドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)フェ
ノール〔化合物(2-5)〕と4-クロロベンジルクロライド
より、実施例６と同様にして、無色油状物として2-(2-
((4-クロロベンジル)オキシ)-5-フルオロフェニル)-1-
(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノール（収率8.1％）を
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 1.0-2.5(4H,m), 3.2
-3.5(1H,m), 4.25(1H,d,J=14Hz), 4.34(1H,d,J=14Hz),
5.02(2H,s), 6.6-7.6(10H,m).
【００７９】実施例24 2-(2-((2,4-ジクロロベンジル)
オキシ)-5-フルオロフェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-
2-ペンタノール〔化合物(1-19)〕の合成：4-フルオロ-2
-(1-ヒドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)
フェノール〔化合物(2-5)〕と2,4-ジクロロベンジルク
ロライドより、実施例６と同様にして、無色油状物とし
て2-(2-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-フルオロフ
ェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノール（収率
13.0％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 1.0-2.5(4H,m), 3.2
-3.6(1H,m), 4.25(1H,d,J=14Hz), 4.36(1H,d,J=14Hz),
5.15(2H,s), 6.5-7.6(9H,m).
【００８０】実施例25 2-(5-フルオロ-2-((2-フルオロ
フェネチル)オキシ)フェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-
2-ペンタノール〔化合物(1-20)〕の合成：4-フルオロ-2
-(1-ヒドロキシ-1-(1H-1-イミダゾリルメチル)ブチル)
フェノール〔化合物(2-5)〕と2,4-ジクロロベンジルク
ロライドより、実施例６と同様にして、無色油状物とし
て2-(5-フルオロ-2-((2-フルオロフェネチル)オキシ)フ
ェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-ペンタノール（収率
8.0％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H,m), 1.0-2.3(4H,m), 3.2
0(2H,t,J=6Hz), 3.8-4.5(5H,m), 6.5-7.5(10H,m).
【００８１】実施例26 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-クロ
ロフェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノール
〔化合物(1-21)〕の合成：参考例８で得られた2-(2-(ベ
ンジルオキシ)-5-クロロフェニル)-2-メチルオキシラン
〔化合物(10-1)〕（4.4ｇ）のジメチルホルムアミド（6
0ml）溶液に、イミダゾール（4.0ｇ，58.8mmol）及びt-
ブトキシカリウム（6.5ｇ，57.9mmol）を加え、80℃に
て12時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に氷水を加
え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製のち
減圧乾燥して、無色結晶として2-(2-(ベンジルオキシ)-
5-クロロフェニル)-1-(1H-1-イミダゾリル)-2-プロパノ
ール（5.0ｇ，収率75.8％）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H,s), 4.27(2H,s), 5.09(2H,
s), 6.5-7.6(6H,m), 7.42(5H,s). MS(FAB)：345, 343(M+H).
【００８２】試験例１ ヒトG-CSF依存性細胞株の構築
（in vitro） ヒト脾臓cDNAライブラリーより、ヒトG-CSF受容体遺伝
子をもとに作製したプライマーを用いて、RT-PCR法によ
りヒトG-CSF受容体遺伝子をクローニングした。このク
ローニングしたヒトG-CSF受容体遺伝子を発現ベクター
のマルチクローニングサイトに挿入した。その後、遺伝
子を導入した発現ベクターを大腸菌内に導入して増や
し、発現ベクターを抽出した。得られた発現ベクターの
20μgを５×107cells/800μl K-PBS（30.8mM NaCl，12
0.7mM KCl，8.1mM Na2HPO4，1.46mMKH2PO4，５mM MgC
l2）に調製した宿主細胞BAF/B03に添加し、４℃で15分
間放置した。遺伝子導入は、電圧280Ｖ、キャパシタン
ス950μFのエレクトロポレーシンを行った。遺伝子導入
後、細胞をリコンビナントヒトG-CSF（rhG-CSF，20ng/m
l）及びピューロマイシン（２μg/ml）含有DMEM培地
〔(+)10％FCS〕に懸濁し、ヒトG-CSF依存性細胞株を構
築した。rhG-CSFに対する細胞増殖能の検討に際して
は、ヒトG-CSF受容体遺伝子を導入した細胞（BAF/hGCSF
R）を回収し、PBS(-)にて洗浄した後、DMEM培地に懸濁
し、96穴プレートの各ウエル中に５×104cells/wellで
細胞を分注した。その後、各ウエルに０、0.006、0.02
5、0.1、0.4ng/mlとなるようにrhG-CSFを添加し、37
℃、５％CO2で48時間培養した。培養後、各ウエルにWST
-1／1-メトキシPMS溶液（最終濃度５mM）を添加し、CO2
インキュベータ内で２時間培養した。培養後、測定波長
450nmにて測定を行った。その結果を図１に示す（平均
値±標準誤差，ｎ＝５）。
【００８３】試験例２ ヒトG-CSF依存性細胞株の細胞
増殖を誘発する化合物の検索（in vitro） 96穴マイクロプレートの各ウエルに、DMEM培地にて調製
した化合物希釈液を10μl分注し、さらにヒトG-CSF依存
性細胞株を5.0×104cells/100μl加え、37℃で48時間培
養した。培養後、WST-1／1-メトキシPMS溶液（最終濃度
５mM）を添加し、CO2インキュベータ内で２時間培養し
た。培養後、測定波長450nmにて測定を行った。結果を
図２に示す（平均値±標準誤差，ｎ＝５）。
【００８４】試験例３ 各化合物濃度に対応するヒトG-
CSF相当濃度 試験例１のデータから試験例２の化合物の濃度に対応す
るヒトG-CSF相当濃度（ng/ml）を算出した。結果を表１
に示す（平均値±標準誤差，ｎ＝５）。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【発明の効果】本発明化合物(1)又はその塩は、優れた
サイトカイン様作用、特にG-CSF様の作用を示し、かつ
安全性も高く、また水性培地への高い溶解性を示し、静
脈内製剤等の製剤化に適した化合物であり、ヒトを含む
動物における好中球減少症に伴う免疫疾患等の予防又は
治療用の医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒトG-CSF依存性細胞のrhG-CSFに対する細胞増
殖能を示す図である。
【図２】本発明化合物によるヒトG-CSF依存性細胞の細
胞増殖の誘発を示す図である。
フロントページの続き (72)発明者 江藤 博通 千葉県成田市美郷台１−８−20 (72)発明者 橘 公一 千葉県成田市飯田町143−97 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ (72)発明者 谷山 忠義 神奈川県横浜市中区千代崎町２−71−１− 105 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA04 NA03 NA06 NA14 ZB02 ZC02

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はアルキル基
    又はアラルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示
    す。〕で表されるイミダゾール誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 次の一般式(2) 【化２】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原
    子を示す。〕で表されるイミダゾール誘導体又はその
    塩。
  3. 【請求項３】 請求項１記載のイミダゾール誘導体又は
    その塩を有効成分とする医薬。
  4. 【請求項４】 サイトカイン様作用を有するものである
    請求項３記載の医薬。
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