PT91878B - Processo para a preparacao de derivados do imidazole com propriedades hipocolesterolemicas e hipolipidemicas - Google Patents

Description

de invenção de GLAXO GROUP LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em Clarges House, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Inglaterra, (inventores: Nigel Stephen Wat son, Chuen Chan e Barry Clive Ross, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO IMIDAZOLE COM PROPRIEDADES HIPOCODESTEROLÉMICAS E HIPOLIPIDÍMICAS.

DESCRIÇÃO

Esta invenção refere-se a derivados do imidazole com actividade hipocolesterolémica e hipolipidemica, proce^ sos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contem e refere ainda a sua utilização em medicina, particular mente no tratamento e/ou prevenção da ateroesclerose e doenças das coronárias do coração.

Os elevados teores de colesterol e de lipidos no sangue são condições que estão envolvidas no estabelecimento de doenças das paredes das artérias. A 3~h.idr oxi-3-met ilglu taril-coenzima A (HMG-CoA) redutase é a enzima limitadora da taxa da biossíntese do colesterol e é bem sabido que os inibidores desta enzima são eficazes na redução do teor de colesteM.A

rol no plasma do sangue, especialmente na lipoproteína de colesterol de baixa densidade (LDL-C). Foi agora estabelecido que a redução dos teores de LDL-C produz protecção da doença das coronárias do coração.

Sabe-se que os derivados do ácido mevalónico e as lactonas correspondentes inibem a HMG-CoA redutase, por exemplo Monaghan e col. referiram (Especificação da Patente US NS 4 231 958) a formação do análogo da mevalonolactona mevinolin (conhecido como lovastatin) por cultura de um microfungo do gé nero Aspergillus e que este produto era um inibidor potente da biossíntese do colesterol.

Mais recentemente, a especificação da Patente PCT N2 WO 8607054 refere derivados do imidazole ligados pelo C úteis no tratamento da hiperlipoproteinamia e ateroesclerose, que tem a seguinte fórmula:

R’ X’-Z’ \ / • - ·

na qual X’ representa uma cadeia alquileno A-3 saturada ou in saturada, Z’ representa inter alia um grupo com a fórmula (a)

II ο

na qual R£^ é hidrogénio ou alquilo θ R£^ θ hidrogénio, um grupo éster ou um catião, e R£, R^ e representam inter alia alquilo C-^ & ou fenilo opcionalmente substituido.

A Especificação da Patente US N² 4 647 576 refere pirróis N-substituídos, úteis como agentes hipolipidémicos e hipocolesterolémicos, que tem a seguinte fórmula

H OH

R” \//\/ • N

X

e os seus ácidos dihidroxi correspondentes em que X” representa -CH₂-, -CH₂CH₂- ou -CH(CH₅)-CH₂, R representa inter alia alquilo fenilo opcionalmente substituido ou um anel piridilo um seu N-óxido, R£ e R” representam inter alia átomos de hi.

• drogénio, CP,, alquilo ou um anel fenilo, e R^ representa inter alia alquilo C-^ ou CF^.

Igualmente, a patente EPO221O25 refere inter alia pirróis C-substituidos para utilização como agentes hipoliproteinómicos e antiateroscleróticos que têm as fórmulas

em que R’, R£ ’ , R” ' e R«* são independentemente alquilo C-^_^ não contendo um átoáo de carbono assimétrico, cicloalquilo

C, „ ou um anel 3-1

R ’ b

ou no caso de R”’ e R’ serem adicionalmente hidrogénio, cada 4

RJ? ’, R ’ e RJJ ’ sao independentemente inter alia hidrogénio ou ,5 o l , átomos de halogeneo, grupos alquilo, alcoxi ou trifluorometilo,

X ' é (CH_O) ou (CH_O) CH=CH(CH_O) , m é 0, 1, 2 ou 3 e ambos os z m Z q Z q

OH R ’ , I I valores de q sao 0 ou um e 0 e o outro e 1, Z’ e -CH-CH^-C-CH2CO2H em que ’ é hidrogénio ou alquilo C^_^, ^na forma livre de ácido ou na forma de um éster, lactona ou sal como ade-

quado.

Descobriram-se novos derivados de imidazole substituidos com N-vinilo que são inibidores potentes da biossínte se do colesterol em virtude da sua capacidade para inibirem a enzima HMG-CoA redutase.

Assim, a invenção refere-se a compostos com a fór mula geral (I):

X-Z

2 na qual um dos grupos R ou R representam um grupo alquilo

C-^ opcionalmente substituido com um a três átomos de halogêneo e o outro representa um anel fenilo ou piridilo ou um seu

N-óxido opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos de entre átomos de halogêneo e hidroxilo, grupos al •3 quilo C₁ alcoxi e trifluorometilo, R representa um anel fenilo ou piridilo ou um seu N-óxido opcionalmente substituido com um ou mais substituintes escolhidos de entre átomos de halogêneo ou hidroxilo, grupos alquilo C^_^, θ-lcoxi ^e trifluorometilo com a condição de que apenas um dos grupos r\ 2 5

R e R represente um anel piridilo opcionalmente substituido, X representa -CH=CH-, e Z representa

OH R_c OH

OH

(b)

Λ + + nas quais R representa um atomo de hidrogénio, um grupo prote£

- *5 tor de carboxilo ou um catiao fisiologicamente aceitavel, e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os seus solvatos.

Deve notar-se que os sais formados com catiões di. ferentes dos catiões fisiologicamente aceitáveis acima referidos, podem ser utilizados, por exemplo, na preparação de compostos com a fórmula (l) e dos seus solvatos fisiologicamente aceitáveis, e esses sais também fazem parte da invenção.

Os compostos com a formula (I), com excepçao daA ~ queles em que R representa um catiao podem ser convertidos em sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Esses sais de adição de ácido estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

Deve notar-se que os compostos com a fórmula (I) possuem pelo menos dois átomos de carbono assimétricos nomeada mente os dois átomos de carbono (numerados 3 e 5) contendo os grupos hidroxi na formula (a) e o átomo de carbono (numerado

4) contendo o grupo R^ e o átomo de carbono (numerado 6) ligado a X na fórmula (b) de cima.

Além disso, nos compostos com a fórmula I, X pode ser

\ / . , “\ / C=C isto e, na configuração (Z), ou X pode ser C=C / \ / \ isto é na configuração (E).

Os compostos de acordo com a invenção incluem assim todos os estereoisómeros e suas misturas, incluindo os racematos.

Nos compostos com a fórmula (I) em que Z represen ta um grupo com a fórmula (a) os dois pares diastereoisoméricos resultantes dos dois centros de assimetria são de agora em diante referidos como isómeros treo e eritro, treo e eritro re ferindo a configuração relativa dos dois grupos hidroxi nas po. sições -3 θ -5.

Nos compostos com a fórmula (I) em que Z represen ta um grupo com a fórmula (b) dos dois pares diastereoisoméricos resultantes dos dois centros de assimetria são de agora em diante referidos como isómeros cis e trans, cis e trans referindo a configuração relativa do átomo de hidrogénio e do grupo R nas posiçoes -6 e -4 respectivamente.

Nos isómeros treo e cis dos compostos da invenção dos dois átomos de carbono assimétricos tém cada um a mesma configuração absoluta e assim o termo treo e/ou cis inclui os enanteómeros R,R e S,S e suas misturas incluindo os racematos.

Nos isómeros eritro e trans dos compostos da invenção dos dois átomos de carbono assimétricos tém configurações absolutas diferentes e assim o termo eritro e/ou trans in clui os enanteómeros R,S e S,R e suas misturas incluindo os ra cematos.

* 12 3

Na fórmula geral (I) os grupos R , R , e R·³ podem

representar um grupo fenilo ou um anel piridilo ou um seu N-o12 3 xido. Quando R , R ou R representam um anel piridilo ou um seu N-óxido este pode estar ligado ao resto da molécula na posição -2, -3 ou -4. Os grupos fenilo e piridilo representados

3 por R , R e R podem por exemplo conter um ou mais substituin tes, que podem estar presentes em quaisquer posições vazias nos aneis fenilo ou piridilo. Exemplos de substituintes fenilo e piridilo adequados incluem átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo e grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, trifluorometilo ou hidroxi.

Os termos alquilo e alcoxi quando referidos de agora em diante como substituintes adequados contidos nas

Ί O definições de R , R e R·⁷ referem-se a grupos alquilo e alcoxi respectivamente.

3

Assim, por exemplo, quando R , R ou R representam um grupo fenilo monossubstituido este pode ser um grupo fe nilo substituido com 2-halo, 3-halo (por exemplo 3-bromo ou 3-cloro), 4-halo (por exemplo 4-cloro ou 4-fluoro), 2-alquilo, 3-alquilo, 4-alquilo (por exemplo 4-metilo), 2-alcoxi, 3-alcoxi (por exemplo 3-metoxi), 4-alcoxi (por exemplo 4-metoxi) tri fluorometilo tal como 3-trifluorometilo ou 4-trifluorometilo, ou hidroxi, como o 3-hidroxi ou 4-hidroxi.

3

Quando R , R e R representam um grupo fenilo dissubstituído este pode ser por exemplo um grupo fenilo substituido com dihalo tal como 2,3-dihalo, 2,4-dihalo, 2,5-dihalo 2,6-dihalo, 3,4-dihalo ou 3,5-dihalo (por exemplo 3,5-dibromo ou 3,5-dicloro), dialquilo tal como 2,3-dialquilo, 2,4-dialqui lo, 2,5-dialquilo, 3,4-dialquilo, 3,5-dialquilo (por exemplo 3,5-dimetilo), ou alquilo-halo tal como metil-fluoro (por exem pio 4-fluoro-2-metilo) ou metil-cloro (por exemplo 5-cloro-2-metilo).

Quando R

R² e

R⁹ representam um grupo fenilo

trissubstituido este pode ser por exemplo um grupo fenilo subs tituido com por exemplo dialquil-halo tal como dimetil-halo (por exemplo 4-cloro-3,5-dimetilo ou 3,5-dimetil-4-fluoro) ou dietil-halo (por exemplo 3>5-dietil-4-fluoro).

Nos compostos com a fórmula (i) R^x ou R podem representar um grupo alquilo C^_tal como o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo ou n-hexilo. R ou R pode também representar um grupo al quilo C-|__g como acima definido opcionalmente substituido por um, dois, ou três átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. Por e. xemplo R ou R podem representar um grupo alquilo (por exemplo metilo ou mais particularmente alquilo ramificado) ou um grupo trifluorometilo.

Nos compostos com a fórmula (I) em que Z representa um grupo com a fórmula (A) e R^ representa um catião fisiologicamente aceitável este pode incluir catioes de metal alcalino (por exemplo de sódio ou potássio) ou catiões de metal al calinoterroso (por exemplo de cálcio ou magnésio).

Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceita veis adequados dos compostos com a fórmula (I) incluem sais formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos (por exemplo sulfatos, fosfatos, p-toluenossulfonatos e metanossulfonatos).

Quando R representa um grupo protector de carboxi. lo este pode incluir por exemplo o resíduo de um álcool alifático ou aralifático formador de um éster. Esses ésteres podem ser úteis na preparação de outros compostos com a fórmula (I).

,

Em adiçao, compostos em que R representa um grupo ester opticamente activo podem ser úteis na separação de misturas enantioméricas.

Quando um composto com a formula I e para ser uti4 z z lizado em medicina e R e um grupo ester protector de carboxi-

lo este grupo deve ser fisiologicamente aceitável e metabólica mente lábil. Exemplos destes compostos incluem grupos alquilo inferiores como por exemplo alquilo por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo) e grupos aralquilo (por exemplo grupos benzilo).

na fórmula geral (I) pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, ou isopropilo .

Tal como acima indicado, os compostos da invenção são inibidores activos da enzima HMG-CoA redutase e/ou são uti lizados como intermediários para a preparação de outros compo^ tos activos. Sn geral, quando se utilizam os compostos da inven ção como intermediários o grupo R^ será frequentemente um gru4 po protector de carboxilo. Os compostos em que R representa um grupo éster fisiologicamente aceitável podem ser utilizados como intermediários ou como compostos activos.

Um grupo preferido de compostos com a formula (I) * 5 e aquele em que R representa um grupo metilo ou mais particularmente um átomo de hidrogénio.

Quando nos compostos com a fórmula (I) Z representa o grupo (a) este está preferivelmente na configuração eritro tal como acima definida, a quando Z representa o grupo (b) então ele está preferivelmente na configuração trans como acima definida.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) em que Z representa um grupo (a) sao os enanteómeros eritro com a configuração 3R, 5S e as misturas contendo os referidos enanteómeros incluindo os racematos.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) em que Z representa um grupo (b) sao os enanteómeros trans com

a configuração 4R, 6S e as misturas contendo os referidos enan teómeros incluindo os racematos.

Um grupo particularmente preferido de compostos com a fórmula (I) são os enanteómeros 3R,5S em que Z representa um grupo (a) substancialmente livre dos enanteómeros 3S,5R e enan teómeros 4R,6S correspondentes em que Z representa um grupo (b) substancialmente livre dos enanteómeros correspondentes 4S,6R.

Os compostos com a fórmula (I) em que X está na configuração (E) tal como acima definida são os preferidos.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) é aquele em que R¹ representa um grupo alquilo opcionalmente substituido com 1 a 3 átomos de halogéneo por exemplo um grupo trifluorometilo ou alquilo mais particularmente um grupo alquilo ramificado. Dentro desta classe de compostos um grupo preferido inclui os compostos em que R^ é um gru3 * po opcionalmente substituido e R e um grupo piridilo ou um seu N-óxido ou um grupo fenilo opcionalmente substituido.

2

Quando R e/ou R representam um grupo fenilo subs. tituido então eles contêm preferivelmente 1 a 3-substituintes. Exemplos de substituintes adequados incluem átomos de halogeneo (por exemplo flúor, bromo, cloro, metoxi, etilo, metilo, hidroxi ou trifluorometilo.

Os grupos fenilo substituidos preferidos incluem halofenilo como por exemplo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, alquil-halofenilo, tal como 5-cloro-2-metilfenilo, 4-fluo ro-2-metilfenilo, 3,5-dimetil-4-fluorofenilo, 4-cloro-3,5-dime tilfenilo, e 3,5-dietil-4-fluorofenilo, alquilfenílo tal como 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, hidroxifenilo, metoxifenilo ou trifluorometilfenilo.

Um grupo particularmente preferido de compostos é aquele em que R^ representa trifluorometilo, t-butilo ou mais 2 espeeialmente um grupo isopropilo, R representa um grupo feni lo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo ou 3,5-dimetilo-4-fluorofenilo R representa um grupo fenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3,5-dimetil-4-fluorofeni lo, 4-cloro-3,5-dimetilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifeni5 lo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo e R representa hidrogénio.

Dentro deste grupo particularmente preferido de compostos sao espeeialmente preferidos os compostos em que R representa um grupo 4-fluorofenilo.

Os compostos particularmente preferidos da invenção são o ácido ( + )-eritro-(E)-7-j/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-IH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico e mais espeeialmente o enantiómero 3R,5S, e os seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis e solvatos, mais espeeialmente o seu sal de sódio e a (+)-trans-(E)-6-^2-^4,5-bis (4-fluorofenilo)-2-( l-me tile til)-IH-imidazol-l-il_7etenil_7-4-hidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-ona, mais espeeialmente o enantiómero, 4R, 6S, e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceita veis e os seus solvatos.

Outros compostos preferidos da invenção são ácido (+)-eritro-(E)-7-^~4-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil-IH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico;

ácido ( + )- er itr ο- (Ε 4- (3^-bro mo f enil )-5- (4-f luorof enil )-2-(1-metiletil)-IH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-2~4- (3,5-dibromofenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenói co ;

ácido ( + )-eritro- (E)-3,5-dihidroxi-7-T4- ( 3»5-dimetilfenil )-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metile til)-lH-imidazo1-1-i1_7-6-heptenói co;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7- /9 -(3,5-dimetil-4-fluor£ fenil)-5-(4-fluorofenil)-2- (1-metiletil)-lH-imidazo1-1-il_7~6-heptenóico;

ácido (+ )-eritro- (E )-3,5-dihidroxi-7-7~ 5- ( 4-f luorof enil )-4- (3-metoxifenil )-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido ( + )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-./5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-4-(3-piridinil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3»5-dihidroxi-7-/~4-(3,5-diclorofenil)-5- (4-f luorof enil )-2- (1-metile til )-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenói. co ;

ácido (+)-eritro-(E)-3 »5-dihidroxi-7-T~5-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-etil)-4-(4-metilfenil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoico;

ácido (+)-eritro- (E)-3»5-dihidroxi-7-/~5-(4-fluorofenil)-4-(3-hidroxifenil)-2-(1-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-6-h.eptenóico ácido ( + )-eritro- (E)-3,5-dihidroxi-7- 2“4-(4 -cloro-3,5-dimetilfenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4-(4-piridinil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-7~7~4-(3,5-dietil-4-fluorofenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi -6-heptenóico;

ácido ( +)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~4-(5-cloro-2-metilfeni]) -5-(4-fluorofenil )-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico ;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-T~5-(4-fluoro fenil)-4-(4-hidroxifenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico ácido ( + )-eritro-(E)-3»5-dihidroxi-7-jf”4-(4-fluoro-2-metilfe- 13 nil)-5-(4-fluoro fenil)-2-(1-me tiletil)-IH-imidazo1-1-i1_7-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~4-(4-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+ )-eritro- (E)-3 ♦5-dihidroxi-7-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il/7-6-heptenóico;

ácido ( + )-eritro-(E )- 3,5-dihidroxi-7-/”5-(4-fluoro-2-me tilfenil)-4-(4-fluorofenil )-2- (l-metiletil)-IH-imidazo 1-1-il_7~ 6-heptenóico;

ácido (+ )-eritro- ( E )- 3,5-dihidroxi-7-./^- 4- (3-bromo fenil )-5-(3₁5 -dime til-4-f luo rof enil )-2-( 1-me tile til)-IH-imidazo l-l-il/7-6-heptenóico;

ácido ( + )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-./^-4- (3,5-dimetll-4-fluoro. fenil)-5-fenil-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico ácido (+)-eritro- (E)-3,5-dihidroxi-7-/~ 5- (4-cloro fenil )-4- (4-fluoro fenil)-2-(l-metiletil)-IH-imidazo1-1-il_7-6-heptenó ico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/^-5-(4-fluorofenil)-4-fenil- 2-(trifluorometil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-_</^-5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-4-(3-trifluorometilfenil )-lH- imidazol- l-il_7-6-hejo tenóico;

ácido ( + )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/^-5- (3-clorofenil)-4-(4-fluorofenil )-2-( l-metiletil )-lH- imidazol- l-il_7-6-heptenóico;

ácido (+ )-eri tro- (E )-7-/^- 4,5-bis (4-f luorof enil )-2- (1,1-dimetiJ. etil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico;

ácido (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/^-5-(4-fluorofenil)-2-(l-me tile t il )-4-f enil-ZLH-imidazol-l-il_7-6-heptenóico e as lactonas correspondentes e os seus sais e ésteres fisiolçj gicamente aceitáveis e solvatos, mais especialmente os seus sais de sódio.

Para além da utilidade acima referida, cada compos

to com a fórmula (I) é útil como intermediário na sintese de um ou mais outros compostos com a fórmula (I) utilizando o pro cesso (u) a seguir descrito.

Os compostos com a fórmula (I) e os seus solvatos fisiologicamente aceitáveis são inibidores da enzima HMG-CoA redutase como é demonstrado pelo seu comportamento em ensaios convencionais in vitro conhecidos.

Assim, os compostos com a fórmula (I) e os seus solvatos fisiologicamente aceitáveis inibem a biossíntese de colesterol e são úteis para diminuir o nível do colesterol do plasma sanguíneo em animais, por exemplo mamíferos, especialmente os primatas superiores, em particular seres humanos e, portanto os compostos com a fórmula (I) são úteis para o trata mento e/ou prevenção de doenças associadas com hipercolesterolemia e hiperlipoproteinemia especialmente aterosclorose e doença cardíaca coronária.

Muito dos compostos de N-vinílo são bem conhecidos como tendo fraca estabilidade química e é surpreendente que os compostos da invenção tenham apresentado uma elevada estabilidade química.

Os compostos da invenção podem ser formulados para administração em qualquer forma conveniente para utilização em medicina humana ou veterinária e a invenção inclui assim dentro do seu âmbito composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção adaptado para a utilização em medicina hu mana ou veterinária. Essas composições podem apresentar-se para utilização de modo convencional com o auxílio de um ou mais veículos ou excipientes adequados. As composições da invenção incluem as que tem uma forma especialmente adequada para administração oral, bucal, parentérica, de implantação ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação, ou insuflação. Prefere-se a administração oral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais como por exemplo agentes de suspensão, como por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido ou polivinilpirrolid£ na, cargas por exemplo lactose, açúcar, celulose microcristali na, amido de milho, fosfato de cálcio, ou sorbitol, lubrifican tes, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol ou silica; desintegrantes, por exemplo amido de bata ta ou amido glicolato de sódio; ou agentes molhantes como por exemplo lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com processos bem conhecidos. As preparações líquidas orais podem apresentar-se na forma de, por exemplo soluções, suspensões, emulsões, xaropes ou elixires, aquosos ou oleosos, ou podem apresentar-se como um produto seco pa ra constituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como por exemplo agentes de suspensão, por exemplo xarope de sorbitol, metil celulose, xarope de glicose/ /açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas alimenta res; agentes emulsificantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos alimentares), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propileno a^icol ou álcool etílico; e conservantes por exemplo, £-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo. As composições podem também ser fórmu ladas como supositórios, contendo por exemplo bases convencionais para supositórios como por exemplo manteiga de cacau ou outros glicéridos.

Para administração bucal a composição pode tomar a forma,de comprimidos ou hóstias formuladas de maneira convencional.

A composição de acordo com a invenção pode ser for mulada para administração parentêrica por injecção ou infusão

contínua. As formulações para injecção podem apresentar-se numa forma de dose unitária em ampolas, ou em recipientes multi-dose contendo um conservante. As composições podem tomar formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como por exem pio agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente o ingrediente activo pode ser um pó para cons tituição com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada, sem pirogénio, antes da utilização.

Para administração por inalação as composições de acordo com invenção são convenientemente vendidas na forma de uma pulverização de aerossol a partir de recipientes pressurizados utilizando um propulsor adequado por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou de um nebulizante. No caso de .uma pulverização pressurizada a unidade de dosa gem pode ser determinada por intermédio de uma válvula para se administrar numa quantidade medida.

Alternativamente, para administração por inalação as composições de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo uma mistura de pós do composto e de uma base em pó adequada como por exemplo lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada numa forma de dosagem unitária em, por exemplo, cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou conjuntos de vesículas a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou de um insuflador.

A composição de acordo com invenção pode também ser formulada como uma preparação de deposito. Estas formulações de longa duração podem ser administradas por implantaçao (por exemplo subcutãneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com materiais polimericos ou hidr£

tável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo um sal pouco solúvel.

Quando as composições compreendem unidades de dosa gem, cada unidade conterá preferivelmente 0,1 mg a 500 mg, van tajosamente quando os compostos são para ser administrados oral mente de 1 mg a 400 mg do composto activo. A dosagem diária uti lizada para tratamento de seres humanos adultos variará preferivelmente de 0,1 mg a 2000 mg mais preferivelmente de 1 mg a 200 mg que podem ser administrados em doses de 1 a 4 vezes ao dia, dependendo, por exemplo, da via de administração e da con dição do paciente.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser administrada em combinação com outros agentes terapeu ticos.

Os compostos com a formula geral (I) e os seus sais e solvatos podem ser preparados pelos processos gerais a - 15 seguir referidos. Na seguinte descrição, os grupos R -R e X e C são como definidos para os compostos com a formula geral (I) a menos que se especifique o contrário.

Le acordo com um primeiro processo geral (A) podem preparar-se os compostos com a formula geral (I) em que Z e um grupo com a fórmula (a) e R^ é um átomo de hidrogénio por redu ção de compostos com a fórmula (II).

em que R^ é como definido na fórmula (I) de trás (por exemplo um grupo alquilo inferior) com um agente redutor adequado, seguido de desprotecção quando adequado se for pretendido um com posto com a fórmula (I) em que R^ seja um átomo de hidrogénio ou um catiao. Os agentes redutores adequados incluem por exemplo hidretos metálicos como por exemplo borohidreto de sódio.

A redução com borohidreto de sódio pode ser opcionalmente efectuada após uma complexação local anterior dos com postos com a fórmula (II) com um trialquilborano (por exemplo trietilborano ou tributilborano) ou de um alcoxidialquilborano (por exemplo metoxidietilborano).

A redução tem convenientemente lugar num solvente prótico como por exemplo um álcool (por exemplo metanol ou eta nol) preferivelmente na presença de um co-solvente como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de -80 a 30°C (preferivelmente -80°C a -40°C).

Os compostos com a fórmula (II) podem ser preparados por reacção dos aldeídos com a fórmula (III).

(III) com diceteno ou um composto com a fórmula (IV).

2M+

CH₂CCHCO₂R

Μ_χ+ (IV) em que M⁺ e M^⁺ são catiões metálicos (por exemplo catiões de sódio e de lítio) preparados convenientemente no local a partir da reacção de ¹¹ 4

CH^CCHgCC^íc com uma base como por exemplo um hidreto (por exemplo hidreto de sódio) seguido do tratamento com uma base forte como por exemplo n-butillítio ou de isopropilamida de lí tio ou alternativamente o tratamento com dois equivalentes de uma base forte, convenientemente num solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou de um hi drocarboneto (por exemplo hexano) ou uma sua mistura a uma tem peratura na gama de -80°C até à temperatura ambiente (por exem pio -10°G a +20°Ç).

A reacção com diceteno pode ter lugar na presença de um ácido de Lewis (por exemplo tetracloreto de titânio) con venientemente num solvente adequado como por exemplo um hidro20 -

carboneto halogenado (por exemplo diclorometano) a uma tempera tura na gama de -80°C a -50°C seguido por uma adição posterior de um álcool R^ OH a uma temperatura na gama de -30°C a -10°C.

Os compostos com a fórmula (III) podem ser prepara dos por redução de um composto com a fórmula (V).

na qual R^ represente um grupo C=N ou um grupo de éster carboxílico.

A redução pode ser efectuada por exemplo utilizando um agente redutor do tipo hidreto metálico como por exemplo hidreto de dialquilalumínio por exemplo hidreto de diisobutil alumínio, convenientemente na presença de um solvente como por exemplo um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano ) ou de um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma tempera tura na gama de -80°C a +30°C.

Quando o grupo representa um éster carboxílico nos compostos com a fórmula (V), a redução nas condições acima referidas pode produzir os álcoois correspondentes que podem . ser oxidados para os aldeídos com a fórmula (III) utilizando um agente oxidante adequado, por exemplo dióxido de manganês activado, clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio num solvente adequado (por exemplo diclorometano) à temperatu21 ra ambiente

Os compostos com a fórmula (V) podem ser preparados fazendo reagir o imidazole correspondente com a fórmula (VI) com um composto com a fórmula (VII)

R'

H ,N>

\/\/

R^J (VI)

HC=C-R⁶ (VII)

N

R' em que R^ é como definido na fórmula (V) de cima.

A reacção pode ter lugar opcionalmente na presença de uma base como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamina) ou bis(trimetilsilil) amida de potássio e com ou sem a presença de um solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de 0°C sob refluxo.

Os compostos com a fórmula (V) podem também ser preparados fazendo reagir o imidazole correspondente com a fór mula (VI) com um composto com a fórmula (VlIIa) ou (VlIIb).

R⁷ R⁸

H₂G_CH_R ₆ (VlIIa)

HC=CH-R (VlIIb) * _z 7 8 era que κ é como definido na fórmula (B) de cima e R' e R , que podem ser iguais ou diferentes, podem cada um representar grupos substituíveis adequados por exemplo átomos de halogéneo (por exemplo cloro, bromo ou iodo) grupos aciloxi por exemplo grupos sulfoniloxi (por exemplo trifluorometanossulfoniloxi, jj-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi).

A reacção pode ter lugar na presença de uma base (por exemplo hidreto de sódio ou trietilamina e/ou carbonato de potássio) convenientemente num solvente adequado como por exem pio uma amida (por exemplo dimetilformamida).

Os compostos com a fórmula (III) podem também ser preparados fazendo reagir os imidazóis com a fórmula (VI) com propiolaldeido. A reacção pode ser efectuada num solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura elevada.

Quando se pretendem aldeidos com a fórmula (III) em que X está na configuração (E) estes compostos podem ser convenientemente preparados fotoquimicamente a partir de compostos com a fórmula (III) em X está na configuração (C) ou misturas de isómeros geométricos. Assim por exemplo os compostos com a fórmula (III) contendo uma mistura de isómeros (E) e (Z) ou contendo o isómero (Z) isolado podem ser convertidos em compostos com a configuração (E) por irradiação com, por exemplo, uma lâmpada de tungsténio. A reacção pode ser efectuada na presença de um solvente adequado como por exemplo um halohi drocarboneto (por exemplo tetracloreto de carbono) e na presen ça de iodo a uma temperatura elevada.

Os compostos com as fórmulas (VII) e (VIII) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos utilizando procedimentos convencionais.

Deve entender-se que os imidazóis com a fórmula (VI) são tautoméricos com os compostos correspondentes em que =N- e -NH- são grupos invertidos e como consequência a reacção, de um composto com a fórmula (VI) com um composto com as formu las (VII), (VIII) ou propiolaldeido pode dar origem a uma mis2 3 tura de produtos em que R e R estejam invertidos. Essas mis- 23 -

turas, contudo, podem ser facilmente separadas por exemplo por cromatografia, por exemplo HPLC preparativa, numa fase conveniente do esquema reaccional.

Quando se preparam compostos da invenção em que um 12 5 dos substituintes de imidazole R , R ou R representa um anel piridilo, pode ser desejável para algumas fases da reacção con verter o grupo piridilo no seu óxido correspondente.

Por exemplo quando se faz reagir um imidazole com fórmula (VI) com composto com a fórmula (VII) ou (VIII) ou pr£ pilaldeido pode ser desejável possuir quaisquer grupo piridilo presente na forma de N-óxido.

Os N-óxidos de piridilo podem ser preparados oxidando o composto de piridilo adequado utilizando um agente oxi dante adequado como por exemplo ácido m-cloroperbenzóico. A oxidação tem convenientemente lugar num solvente adequado como por exemplo um hidrocarboneto halogenado (por exemplo clorofór mio) à temperatura ambiente.

A redução dos n-óxidos pode ser efectuada utilizan do um agente redutor adequado como por exemplo um hidreto metá lico (por exemplo hidreto de diisobutilalumínio). Assim, os N-óxidos podem ser reduzidos nas condições acima descritas para a conversão de compostos com a fórmula (V) nos compostos com a fórmula (III).

Os imidazóis com a fórmula (VI) podem ser por exem pio preparados por reacção de uma e<-dicetona com a fórmula (IX)

com um aldeido com a fórmula (X) rÓcho (X) ou um seu derivado protegido (por exemplo um hemiacetal) na presença de acetato de amónio, convenientemente num solvente a dequado como por exemplo ácido acético ou ácido acético/anidri do acético convenientemente a uma temperatura na gama de 20-150°C.

Os imidazóis com a fórmula (VI) podem também ser preparados por reacção de um composto de -halocarbonilo com a fórmula (XI) hal

(XI) na qual hal representa um átomo de halogéneo (por exemplo bro mo) com um composto com a fórmula (XII)

HN •--R h₂n

- 25 (xii)

opcionalmente na presença de um solvente como por exemplo um hidrocarboneto halogenado ou de um álcool ou de uma sua mistura a uma temperatura na gama de 2O-15O°C (por exemplo 60°C).

Os imidazóis intermediários com a fórmula (VI) são compostos novos e assim formam um aspecto adicional da presente invenção.

Quando se pretende obter um estereoisómero específico de um composto com a fórmula (i) este pode ser preparado, por exemplo, por resolução da mistura enanteomérica adequada de compostos com a fórmula (I) utilizando processos convencionais (ver por exemplo Stereochemistry of Carbón Compounds’' por Ε. 1. Eliel (McGraw Hill 1962)).

Assim, quando se pretende obter os enanteómeros in dividuais de compostos com a fórmula (I), estes podem ser obti dos a partir de misturas enanteoméricas de compostos com a fór mula (I) por cromatografia utilizando uma coluna quiral. Alter nativamente, as misturas enanteoméricas de compostos com a fór mula (I) em que R^ é um grupo opticamente activo podem ser separadas por exemplo utilizando a cristalização ou cromatografia fraccionada. As misturas enanteoméricas de compostos com a fórmula (i) em que R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo pr£ tector de carboxilo podem ser separadas pela formaçao de um sal de adição de ácido com um ácido quiral adequado (por exemplo o ácido (lR)-7,7-dimetil-2-oxabiciclo^^-2.2.1_7-heptano-l-metano sulfónico).

Os enanteómeros individuais dos compostos com a fórmula (I) podem também ser obtidos a partir de misturas enan tioméricas por hidrólise enzimática selectiva.

Assim, pode utilizar-se um composto em que o grupo

-CO^R^ é um grupo susceptível de hidrólise enzimática para se

obter um enanteómero do composto com a fórmula (I) como ácido livre e o outro enanteómero como composto não-hidrolisado.

Podem também obter-se os enanteómeros individuais dos compostos com a fórmula (I) a partir de intermediários com a quiralidade pretendida. Esses intermediários podem ser obtidos por resolução das suas misturas enantioméricas quando os intermediários a que dizem respeito contem um centro quiral. Por exemplo os intermediários podem conter um grupo protector quiral. Alternativamente, podem obter-se os enanteómeros individuais por síntese estereoselectiva.

Assim, utilizando o processo geral (A) podem prepa rar-se os compostos com a fórmula geral (I) em que Z é um grupo com a fórmula (a) e é um átomo de hidrogénio com uma figuração especifica em torno das posições -3 θ -5 por exemplo 3R, 5S, caso em que a fase de redução final deve ser efectuada no intermediário quiral (Ila):

II

CO

(Ila) em que R^ é como definido na fórmula (I) de cima (por exemplo um grupo alquilo inferior) utilizando um agente redutor estereoselectivo. Os agentes redutores estereoselectivos adequados incluem por exemplo hidretos metálicos como por exemplo borohidreto de sódio.

A redução com borohidreto de sódio pode opcionalmente ser efectuada após uma complexação prévia local dos compostos com a fórmula (II) com um trialquilborano (por exemplo trietilborano ou tributilborano) ou de alcoxidialquilborano (por exemplo metoxidietilborano).

A redução tem convenientemente lugar num solvente prótico como por exemplo um álcool (por exemplo metanol ou eta nol) preferivelmente na presença de um solvente como por exemplo éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de -80 a 50°0 (preferivelmente -80°θ a -40°C).

Os enanteómeros intermediários com a fórmula (lia) em que R^ representa um grupo protector de carboxilo (por exem pio um grupo alquilo inferior) podem ser preparados por despr£ tecção de um composto com a fórmula (XIII):

ORI ,1

X_CH_CH₂_C^CH₂_00₂R /5 3

(XIII)

-N na qual R^ representa um grupo protector de carboxilo (por eQ xemplo um grupo alquilo inferior) e R representa um grupo pro. tector de hidroxilo (por exemplo um grupo alquilo opcionalmente substituido quiral como por exemplo um alcanol quiral (por exemplo (R)-3-metilpropano-l-ol).

A desprotecção do grupo hidroxilo pode ser efectua da de acordo com processos conhecidos contudo deverá notar-se

que essas condições serão escolhidas de forma a produzir a ra~ 9 cemizaçao do carbono C-5. Assim, por exemplo, quando R representa um alcanol quiral como por exemplo o grupo ^CH3

HOCHgCí^èH- a desprotecção pode ser efectuada por oxidação pa (R) ra o aldeido correspondente seguido de uma ^-eliminação sele_c tiva.

Os agentes oxidantes adequados para a fase acima mencionada incluem periodinanos por exemplo periodinano de Dess-Martin (1,1,1-tri(acetiloxi)-l,l-dihidro-l,2-benziodoxol-3(lH)ona). A ^-eliminação selectiva pode ter lugar na presen ça de uma base adequada como por exemplo dibenzilamina ou um seu sal como por exemplo o sal de trifluoroacetato, convenientemente na presença de um solvente adequado como por exemplo um halohidrocarboneto (por exemplo diclorometano).

Os compostos com a fórmula (XIII) em que R^ repreCH_ , I ⁵ ta um grupo com a formula HO-CI^CI^CH- podem ser preparados fa (R) zendo reagir um acetal com a fórmula (XIV).

0Z’ (XIV)

R' \/^N\/

N

R- 29 com diceteno ou um

composto com a fórmula (XV).

R¹⁰-0 R^i:L-0 (XV) ch₂=c_ch=clor^ na qual R e R , que podem ser iguais ou diferentes, repre4 sentam grupos estabilizadores de anol adequados e R representa um grupo protector de carboxilo (por exemplo um grupo alqui lo inferior) seguido da remoção dos grupos estabilizadores de enol.

A reacção acima mencionada é muito diastereoselectiva e tem convenientemente lugar na presença de uma piridina (por exemplo 2,6-di-t-butilpiridina e de um ácido de lewis (por exemplo tetracloreto de titânio) como catalisadores num solvente adequado como por exemplo um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) a uma temperatura na gama de -70 a -80°C. Quando se utiliza diceteno como reagente a reacção é seguida de adição posterior de um álcool R^OH é uma temperatura na gama de -30 a -10°C.

Os grupos estabilizadores de enol adequados representados por R¹⁰ e R¹¹ incluem grupos alquilsililo como por exemplo grupos trimetilsililo. Esses grupos podem ser removidos em condições de hidrólise ácida utilizando por exemplo fluoreto de tetrabutilamónio e ácido acético num solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) convenientemente à temperatura ambiente.

Os compostos com a fórmula (XIV) podem ser prepara dos fazendo reagir um composto com a fórmula (III) com (R)-(-)-butano-1,3-diol na presença de um catalisador ácido como por exemplo o ácido p-toluenossulfónico. A reacçao tem convenientje mente lugar na presença de um solvente adequado de tipo hidro- 30 carboneto (por exemplo tolueno) a uma temperatura elevada como por exemplo o ponto de ebulição do solvente.

Alternativamente os intermediários quirais com a fórmula (lia) podem ser preparados por uma reacção de condensa ção de Claisen de um composto com a fórmula (XVI).

OH r

X_CH_CH„_C_OR (XVI)

-N

R' na qual R representa alquilo inferior por exemplo metilo, com um composto com a fórmula (XVII)

II

CHyC-Q-R⁴ (XVII) na qual R e um grupo protector de carboxilo como por exemplo um grupo alquilo inferior (por exemplo t-butilo).

A reacçao tem lugar na presença de uma base forte como por exemplo uma amida (por exemplo diisopropilamida de lí tio) convenientemente na presença de um solvente adequado como por exemplo um eter (por exemplo tetrahidrofurano) ou um cicl£ alcano (por exemplo ciclohexano) ou suas misturas a uma temperatura na gama de -40 a 5°C.

- 31 < 12

Os compostos com a fórmula (XVI) em que R representa um grupo alquilo inferior (por exemplo metilo) podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula (XVI) em que R representa um grupo protector de carboxilo quiral por transesterificação.

Assim os compostos com a fórmula (XVI) em que R representa o grupo quiral /\ A • · · ·

I II I II • · · · \/ \/ • ·

-CH_£j_OH z\ • · • ·

X/ podem ser feitos reagir com um alcóxido por exemplo um alcóxido de metal alcalino (por exemplo metóxido de sódio) na presen ça de um álcool adequado (por exemplo metanol) como solvente.

Os compostos com a fórmula (XVI) em que R representa um grupo protector de carboxilo quiral podem ser prepara dos fazendo reagir um composto com a fórmula (III) com um enolato com a fórmula (XVIII).

- 32 ηCh₂-g-o-r

2X7 η+ (XVIII) na qual R representa um grupo protector de carboxilo qulral (por exemplo o grupo

Z\ • ·

I

-CH_ • ,·

X/ μ

Z\

JJH

que estará assim na forma aniónica), M representa um catião ou catiões metálicos (por exemplo lítio ou magnésio) e n represen ta um inteiro (por exemplo 1 ou 2) dependendo da natureza de 12

R e M, convenientemente num solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de -110 a 5°C. 0 enolato pode ser convenientemente prje 12 parado localmente por tratamento de um composto CH^C(O)OR com uma base forte como por exemplo diisopropilamida de lítio ou diciclohexilamida de lítio (caso em que M representa lítio) convenientemente na presença de um solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatu ra na gama de -80 a 0°C. 0 enolato assim obtido pode opcional35 -

mente sofrer transmetalaçao para substituir M. Assim por exemplo a substituição de M (por exemplo por um catião de magnésio) pode ser efectuada por tratamento de um composto com a fórmula (XVIII) em que M representa por exemplo dois catiões de lítio com um halogeneto metálico (por exemplo brometo de magnésio) na presença de um solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura na gama de -70 a -80°C.

Os compostos com as fórmulas (XV), (XVII) e (XVM) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processos utilizados para a preparação de compostos conhecidos .

Le acordo com um outro processo geral (B) os compostos em que Z representa um grupo com a fórmula (a) ou (b) e

R representa um grupo alquilo podem ser preparados por adição nucleófila de um anião de acetato de alquilo a um composto com a fórmula (XIX)

(XIX) anião de acetato de alquilo é convenientemente preparado no local pela acção de uma base como por exemplo uma amida metálica (por exemplo bis(trimetilsilil)amida de lítio) no acetato de alquilo correspondente (por exemplo acetato de

metilo).

A reacçao tem convenientemente lugar num solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano ) a uma temperatura na gama de -80 a -30°C (por exemplo -78° C).

Os compostos com a fórmula (XIX) podem ser prepara dos fazendo reagir aldeídos com a fórmula (III) com uma metil cetona (por exemplo acetona) na presença de uma base como por exemplo uma amida metálica (por exemplo bis(trimetilsililamida de lítio). A reacção tem convenientemente lugar na presença de um solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrof urano) a uma temperatura na gama de -80 a -30°C (por exemplo -78°C).

De acordo com um outro processo geral (C) os compostos com a fórmula (I) em que Z representa um grupo com a fórmula (a) e é um átomo de hidrogénio podem ser preparados por clivagem redutora de compostos com a fórmula (XX) seguida de hidrólise do composto de imino resultante

(XX)

A clivagem redutora pode ter lugar em condições

- 35 3 convencionais por exemplo utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de um metal de transição (por exemplo níquel de Raney). A hidrólise pode ter lugar em condições ácidas utilizando por exemplo ácidos inorgânicos (por exemplo clorídrico), orgânicos (por exemplo acético) ou inorgânicos (por exemplo bó rico) ou uma mistura deles.

A reacção tem convenientemente lugar na presença de um solvente adequado como por exemplo uma solução aquosa de um álcool (por exemplo metanol aquoso) à temperatura ambiente.

Quando se utilizam compostos com a fórmula (XX) em que R^ representa hidrogénio na reacção acima referida os compostos com a fórmula (I) podem ser obtidos na forma de amidas. Estes podem ser convertidas nos ácidos correspondentes de acor do com processos convencionais.

Os compostos com a fórmula (XX) em que R^ represen ta um grupo protector de carboxilo como por exemplo um grupo alquilo inferior (por exemplo metilo) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XXI)

R‘

X /\/V

A-.« · « al \/^N\/ • ·

OH 0-.N ,1 (XXI) fina qual hal representa um átomo de halogéneo (por exemplo bro-

mo) com um alcóxido. Os alcóxidos adequados incluem alcóxidos de metais alcalinos como por exemplo alcóxidos de lítio (por e xemplo metóxido de lítio).

A reacção tem oonvenientemente lugar na presença de um solvente como por exemplo um álcool (por exemplo metanol) a uma temperatura elevada como por exemplo à temperatura de re fluxo.

Os compostos com a fórmula (XX) em que R^ represen ta hidrogénio ou um catião podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula (XXI) de acordo com procedimentos con * * vencionais, por exemplo, no caso em que R e hidrogénio, por tratamento com iodeto de trimetilsililo num solvente adequado como por exemplo um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) a uma temperatura na gama de -78° C até à ambiente.

Os compostos com a fórmula (XX) em que R^ represen ta um grupo protector de carboxilo podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XXII) com um dihaloformal doxima (por exemplo dibromoformaldoxima)

(XXII)

R⁵

A reacçao tem convenientemente lugar na presença de uma base (por exemplo bicarbonato de sódio) na presença de um solvente adequado como por exemplo um éster (por exemplo acetato de etilo) em mistura com água, à temperatura ambiente.

Os compostos com a fórmula (XXII) podem ser preparados por alilação de aldeídos com a fórmula (III). A alilação pode ser efectuada utilizando um alilo de metal por exemplo um reagente de alilo de Grignard como por exemplo cloreto de alil magnésio. A reacção tem convenientemente lugar na presença de um solvente adequado como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) a uma temperatura que varia entre 0°C e a temperatura ambiente.

Os intermediários com as fórmulas (II), (lia), (JII), (V), (XIII), (XIV), (XVI), (XIX), (XX), (XXI) e (XXII) são compostos novos e constituem um aspecto adicional da inven ção.

De acordo com um outro processo geral (D), pode converter-se um composto com a fórmula (i) em outro composto com a fórmula (I) utilizando técnicas convencionais. Essas té£ nicas convencionais incluem protecção e desprotecção, lactonização ou clivagem catalisada com base, oxidação e hidrólise hem como resolução de isómeros ópticos tal como acima discutido

A lactonização de acordo com o processo geral (D) pode ser utilizada para converter um composto com a fórmula ge ral (I) em que Z é um grupo com a fórmula (A) num composto com a fórmula geral (I) em que Z é um grupo com a fórmula (b) (em que (a) (b) são como definidos para a fórmula (I) acima apresentada).

Assim, os compostos com a fórmula geral (I) em que

Z é um grupo com a fórmula (b) podem ser preparados por lactonização de um composto com a fórmula (i) em que Z e um grupo com a fórmula (a) e θ hidrogénio ou um catião, opcionalmente na presença de um ácido (por exemplo ácido p-toluenossulfónico) convenientemente num solvente inerte adequado como por exemplo um hidrocarboneto (por exemplo tolueno) ou halohidrocarboneto (por exemplo diclorometano) ou à temperatura ambiente na presença de uma carbodiimida (por exemplo meto-p-toluenossulfonato de l-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida) ou a uma temperatura elevada por exemplo entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente.

Deve entender-se que quando se utilizam compostos racémicos com a fórmula )I) em que Z é um grupo (a) na fase de lactonização acima mencionada obter-se-ão compostos racémicos com a fórmula (I) em que Z é um grupo (b). Do mesmo modo, quan do se utiliza um enanteómero único de um composto com a fórmula (I) na fase de lactonização obter-se-ã um único enanteómero com a fórmula (I) em que Z é um grupo (b). Assim, um composto eritro racémico com a fórmula (I) em que Z é um grupo (a) produzirá uma trans lactona racémica, e alternativamente, um composto treo racémico com a fórmula (I) em que Z é um grupo (a) produzirá uma lactona cis racémica. Como exemplo adicional um enanteómero eritro simples por exemplo um enanteómero 3R»5S de um composto com a fórmula (I) em que Z representa um grupo (a) produzirá um único enanteómero trans lactona, por exemplo um enanteómero 4R,6S.

A clivagem catalisada com base de acordo com o pro cesso geral (D) pode ser utilizada para converter um composto com a fórmula geral (I) em que Z é um grupo com a fórmula (b) num composto com a fórmula geral (I) em que Z é um grupo com a fórmula (a).

Assim, os compostos com a fórmula geral (I) em que

Z é um grupo com a formula (a) e á um catiao podem ser preparados por uma clivagem catalisada com base de compostos com a fórmula (I) em que Z é um grupo _Com a fórmula (b). As bases adequadas incluem hidróxidos como por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de amónio. Alternativa mente, os compostos com a fórmula (I) em que Z ó um grupo com a fórmula (a) e R^ representa um grupo protector de carboxilo como por exemplo um grupo éster, podem ser preparados por clivagem catalizada com base de compostos com a fórmula (I) em que Z é um grupo com a fórmula (b) na presença de um alcóxido (por exemplo metóxido de sódio). A reacçao pode opcionalmente ter lugar num solvente como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou de um álcool R^OH ou uma sua mistura, à temperatura ambiente.

Tal como acima mencionado para a fase de lactoniza ção ,· a clivagem catalisada com base de materiais de partida ra cémicos produzirá produtos racémicos e a clivagem catalisada com base de enanteómeros simples produzirá os enanteómeros sim pies. Assim, como exemplo, a clivagem de tipo catalisada com base de um enanteóraero de trans lactona 4R,6S produzirá um com posto com a fórmula (I) em que Z é um grupo com a fórmula (a) como único enanteómero na configuração eritro 3R»5S.

A desprotecção de acordo com o processo geral (D) pode ser utilizada para converter compostos com a fórmula (I) em que o grupo R^ é um grupo protector em compostos com a fórmula (I) em que o grupo R^ é uma forma desprotegida (isto é R^ representa um átomo de hidrogénio ou um catião.

A desprotecção pode ser efectuada utilizando técni cas convencionais como por exemplo as descritas em Protective Groups in Organic Synthesis por Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1981).

Assim, por exemplo, os compostos com a fórmula (I) em que R^ representa um catião podem ser preparados por uma hi drólise catalisada com base de compostos com a fórmula (i) em que r4 representa um grupo protector de carboxilo como por e- 40 -

xemplo um grupo alquilo utilizando um hidróxido metálico (por exemplo tuna solução aquosa de hidróxido de sódio). A reacção tem opcionalmente lugar na presença de um co-solvente como por exemplo um éter (por exemplo tetrahidrofurano) convenientemente à temperatura ambiente.

Os ácidos livres correspondentes dos sais assim ob tidos podem ser preparados por tratamento do sal com ácido inorgãnico aquoso diluido (por exemplo ácido clorídrico) a um valor de pH adequado.

Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitá veis dos compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por tratamento da base livre correspondente com um ácido adequado utilizando processos convencionais. Assim, por exemplo, um pro. cesso conveniente geral para se obterem os sais de adição de ácido é misturar quantidades adequadas da base livre e do ácido num solvente adequado por exemplo um nitrilo tal como o ace tonitrilo.

Pode utilizar-se a oxidaçao de acordo com o proces^ so geral (D) para converter um composto com a fórmula (I) em

3 ^z que R , R ou R⁹ representa um anel piridilo no composto N-óxi. do correspondente.

Assim, os compostos com a fórmula (I) em que r\

R^ ou R⁹ representa um grupo N-óxido de piridilo podem ser pre parados oxidando os compostos de piridilo correspondentes de acordo com os processos acima descritos.

Pode utilizar-se a hidrólise de acordo com o processo geral (D) para converter compostos com a fórmula (I) em

2 3 t que R , R ou R representa um anel fenilo substituido com alcoxi num anel fenilo substituido com hidroxi.

A hidrólise pode ser efectuada de acordo com pro- 41 cessos convencionais por exemplo na presença de um ácido de Le wis como por exemplo um trihalogeneto de boro (por exemplo tri brometo de boro) na presença de um solvente adequado como por exemplo um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) a uma temperatura na gama de -78°C até à temperatura ambiente seguido da clivagem do complexo derivado por adição de álcool (por exemplo metanol) opcionalmente na presença de uma base (por exemplo bicarbonato de sódio).

As séries anteriores de reacções envolvem algumas vias alternativas partindo do imidazole com a fórmula (VI) como acima definida. De acordo com um aspecto adicional da inven ção, proporciona-se assim um processo geral (E) para a prepara ção de compostos com a fórmula (I) como acima definida que com preende fazer-se reagir um composto com a fórmula (VI) como acima definida numa ou mais fases com reagentes que sirvam para substituir o hidrogénio ligado ao N por um grupo -X-Z.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Seco refere-se a uma secagem utilizando sulfato de magnésio. A cromatografia de camada fina (t.l.c.) foi efectuada em placas de sílica. A cromatografia de coluna (CC) foi efectuada em silica (Merck 7734) e a cromatografia de coluna rápida (ECC) foi efe£ tuada em silica (Merck 9385). A cromatografia líquida de alta pressão (h.p.l.c.) foi efectuada numa coluna de Zorbax NH2 a menos que se diga o contrário. Utilizaram-se os seguintes sol ventes como eluentes: Sistema A -acetato de etilo: ciclohexano Sistema B - acetato de etilo:hexano. Utilizaram-se as seguintes abreviaturas: THF - tetrahidrofurano; DMSO - sulfoxido de dimetilo; éter - éter dietílico; DMF - dimetilformamida.

Intermediário 1

5-(4-Fluorofenil)-4-fenil-2-trifluorometil-lH-imidazole

Aqueceu-se a 60°C em atmosfera de azoto com agitação durante 19 horas uma mistura contendo a 2-bromo-2-(4-fluo- 42 -

ro feni 1)-1-fenil-etano na (15,07 g) e trifluoroacetamidina (5£>0 g). Adicionou-se mais trifluoroacetamidina (2,00 g) e após mais 5 horas deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente e dissolveu-se em clorofórmio/metanol antes de se purificar por ECO eluindo com o Sistema A (1:19) para se obter o composto do título (4,60 g) como sólido amarelo pálido.

£ (DMSO-dg) 7.16 e 7·2-7·6 (t, J 9 Hz e m, protões aromáticos), 15-90 (bs, NH).

Intermediário 2

4,5-Bls(4-fluorofenil)-2-trifluorometll-lH-imidazole

Aqueceu-se sob refluxo durante 70 horas uma mistwca de l,2-bis(4-fluorofenil)etan-l,2-diona (10,15 g), trifluoroacetalaldeido etil acetal (17,5 g) e acetato de amónio anidro (52 g) em ácido acético glacial )200 ml). Evaporou-se a solução arrefecida e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo (11) e bicarbonato de sódio aquoso saturado com 0 cuidado de evitar a formação excessiva da espuma. Lavou-se a solução orgã nica com solução aquosa saturada do bicarbonato até a solução aquosa ficar neutra a básica, em seguida secou-se e filtrou-se. A evaporação rotativa produziu um sólido laranja claro (15,91 g) que foi purificado por CC eluindo com ciclohexano-Sistema B (5í7) para se obter o composto do título (10,78 g) como um sólido branco. X _o (EtOH) 252.4 (12,850), 256.6 (15,120) e 264.4 nm (612,085).

Intermediário 5 (a) (E)-5-/~5(4)-(4-Eluorofenil)-4(5)-fenil-2-trifluorometil-1H-imidazo1-1-il 7-2-propenonitrilo

Adicionou-se trietilamina (seca, 0,58 ml) a uma mistura de 5-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-trifluorometil-lH-imida zole (576 mg), 2,5-dibromopropionitrilo (524 mg) e carbonato de potássio anidro (260 mg) em DMP (4 ml) à temperatura ambien te em atmosfera de azoto. Agitou-se a solução resultante du- 45 rante 4 dias à temperatura ambiente. Parou-se a reacção com S£ lução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), extraiu-se com diclorometano (x 5) e secou-se. A remoção do solvente produziu um líquido castanho (2,228 g) que foi purificado por FCC eluindo com o Sistema A (1:9) para se obter o composto do título (287 mg) como um sólido branco. ^_max (CHBr^) 2230 cm” (CSN).

(b) (E )-3-7”4,5-Bis(4-fluoro feni1)-2-tri fluoro metil-IH-imidazol -l-il_7-2-propenonitrilo

A partir de 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-trifluorometil-lH-imizazole (3,045 g), 2,3-dibromopropionitrilo (5,33 g), carbonato de potássio anidro (3,1 g) e trietilamina (5,2 ml) em IMF seca (19 ml) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (3a) para se obter um resíduo castanho escuro que foi purificado por FCC usando um gradiente de eluição com o Sistema A (5-15% com 5% de aumento incremental de acetato de etilo por 500 ml de eluente) para se obter o composto do título (1,449 g) como um sólido branco.

V (CHBr,) 2229 cm¹ (Οξν). max ' 3

Intermediário 4 (a) (E)-3-7”5(4)-(4-fluoro feni1)-4(5)-fenil-2-tri fluoro me til-IH-imidazo1-1-i1_7-2-propenal

Adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (1M em diclorometano, 0,7 ml) a uma solução de (E)-3-7~5(4)-(4-fluoro fenil)-4(5)-fenil-2-trifluorometil-IH-imidazo1-1-il_7-2-propenonitrilo (201 mg) em diclorometano (5 ml) á -78°C em azoto. A gitou-se a mistura resultante a -78°C durante 1,5 b. A reacçao foi parada com cloreto de amónio aquoso saturado, extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano (X4) e secou-se. A evaporação rotativa originou um resíduo amarelo (207 mg) que foi pu rifiçado por FCC eluindo com o Sistema A (1:9) para se obterem os compostos do título (185 mg) como um solido castanho claro.

^v _q (CHBr ) 2740 e 2850 (C-H de aldeido) e 1700 cm¹ (C=0);

IBâX y (b) (E)-3-_J/^_4,5-Bis (4-f luoro fenil )-2-trifluorometil-lH-imidazoL -1-il 7-2-propenal

De (E)-3-/~4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-trifluorometil -lH-imidazol-l-il_7-2-propenonitrilo (484 ml) e hidreto de diisobutilalumínio (2,2 ml) em THE seca (15 ml) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (4a) para se obter uma substancia castanha (0,53 g) que foi purificado por ECO eluindo com o Sistema A (1:4) para se obter o composto do título (263 mg) como um sólido amarelo. V _ (Nujol) 1692 cm” (C=0).

Intermediário 5

5-(4-Eluorofenll)-2- (1-metlletil )-4- fenil- IH- imidazole

Adicionou-se isobutiraldeido (0,5 g) a uma solução agitada de l-(4-fluorofenil)-2-feniletan-l,2-diona (1,0 g) em ácido acético (25 ml) e anidrido acético (3 ml) contendo aceta to de amónio (5,0 g) e a mistura reaccional foi aquecida a 11Ó⁵ C durante 2 h. Deitou-se a mistura em hidróxido de amónio aquo. so a 0°C e o sólido depositado foi recolhido por filtração, d.e pois lavado sequencialmente com éter e água e depois secou-se em vazio para se obter o composto do título (1,09 g), λ (EtOH) 252 (9550) e 287,8 nm (€11,870).

Intermediário 6

4,5-Bis(4-Fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazole

Adicionou-se isobutiraldeido (4,22 g) a uma solução agitada de l,2-bis(4-fluorofenil)etan-l,2-diona (10,99 g) em ácido acético (200 ml) contendo acetato de amónio (24,08 g). Agitou-se a mistura reaccional a 100°C durante 2 h, à temperatura ambiente durante 60 h e a 100°C durante mais 3 h. Evaporou-se a mistura à secura, e dissolveu-se o sólido resultante

em acetato de etilo (400 ml). Lavou-se a solução com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 400 ml), com água (300 ml), depois secou-se e evaporou-se para se obter o composto do título (10,64 g), A (EtOH) 250,0 (9397 e 284,4 nm (£11,516).

Intermediário 7 (a) (E)-3-y^_5(4)-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-4(5)-fenil-1Ή-imidazo1-1-il 7-2-propenoato de metilo

Adicionou-se propiolato de metilo (2,00 ml) a uma solução de 5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4-fenil-lH-imidazole impuro (1,31 g) em THE seco (25 ml) e aqueceu-se sob refluxo a mistura resultante, em azoto e com agitação durante 65 h deixou-se arrefecer à temperatura ambiente a mistura reaccio. nal e depois purificou-se por CC eluindo com o Sistema A (1:6) para se obter o composto do título (0,95 g), (CHBr,) 1714 a — ΙΠ3.Χ j cm (C=0).

(b) (E)-3-/~4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-0.— metiletil)-1Ή-imidazo 1-l-il_7-2-propenoato de metilo

De 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imida zole (2,00 g) e propiolato de metilo (2,55 g) pelo processo descrito na preparação do Intermediário (7a) para se obter um sólido cor de laranja que foi purificado por ECC eluindo com o Sistema A (3:17) para se obter o composto do título (1,194 g) como um sólido branco. Λ „ (MeOH) 248.4 (22,180) e 300 (inf)

ΙΠΗΧ nm (£9410).

Intermediário 8 (a) (E)-3-T”5(4)-(4-Eluorofenil)-2-(1-metiletil)-4(5 )-fenil-1Ή-imidazol l-il_7-2-propenol.

Adicionou-se hidreto de diisobutil alumínio solu- 46 -

ção IM em diclorometano, (3,18 ml) a uma solução de (E)-3“j/^- 5(4)-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil )-4(5 )-fenil-lH-imidazol -l-il_7-2-propenoato de metilo (0,93 g) em diclorometano seco (25 ml) a -78°C em azoto. Agitou-se a mistura a -78°C durante 2 h e depois deixou aquecer-se à temperatura ambiente. Rearrefeceu-se a mistura reaccional a -78°G e adicionou-se mais hidre to de diisobutil alumínio (3,18 ml) com agitação. Após 0,75 h deixou aquecer-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, parou-se a reacção com cloreto de amónio aquoso saturado e extraiu-se com diclorometano. Combinaram-se os extractos, secaram-se e evaporaram-se para se obter um sólido amarelo que foi purificado por CC eluindo com o Sistema A (2:3) para se obter o composto do título (0,78 g) como um sólido cristalino branco, V_ma_X (CHBr^) 3600 e 3670 cm^-^ (alongamento OH) (b) (E)-3-/~4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-1Ή-imidazol -1- H-_7- 2-propeno 1

A partir de (E)-3-7~4,5-Bis(4-f luorof enil )-2-(1-me i tiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenoato de etilo (1,150 g) e hidreto de diisobutil alumínio (IM em diclorometano, 6,62 ml) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (8a) para se obter um sólido branco que foi purificado por ECO eluindo com o Sistema A (2:3) para se obter o composto do título (0,866 g) como um sólido branco, (96868, EtOH) 255,2 (12.050) e 243,2 (inf) nm (£10.915).

Intermediário 9 (a) (E)-3-/5(4)-(4-Eluorofenil)-2-(l-metiletil)-4(5)-fenil-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal

Adicionou-se a uma solução agitada de (E)-3“7~5(4_2 -(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4(5)-fenil-1H-imidazol-l-il_7~ -2-propenol (0,77 g) em diclorometano (80 ml) óxido de manganês (IV) (11,38 g). Piltrou-se a mistura reaccional após uma

hora e lavou-se sequencialmente o óxido de manganês (IV) gasto com o Sistema A (1:1) e acetato de etilo. Evaporou-se o filtra do para se obter o composto do título (0,55 g) como um sólido cristalino esbranquiçado, _max (CHBr^) 1682 cm^-1 (C=0).

(h) (E)-3~7~4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol -l-il_7-2-propenal

A partir de (E)-3-^^_4,5-his(4-fluorofenil)-2-(l-me tiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenol (0,301 g) e óxido de manganês (IV) (2,101 g) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (9a) para se obter um sólido amarelo que foi purificado por FCC eluindo com o Sistema A (2:3) para se obter o composto do título (0,225 g) como um sólido brahco,

X (EtOH) 260,0 (20.050) e 289,2 (inf) nm (€10.890).

IHcLX

Intermediário 10 (a) ( + )“ (E )-7-^^- 5 (4)- (4-fluoro fenil)-2- (1-me tile til )-4(5 )-fenil-IH-imidazol-l-il_7-5-idroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo

Adlcionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 0,18 g, lavada com THF seco (2x10 ml)), em THF (2 ml) a -3°C em azoto, acetoacetato de metilo (0,21 ml). Após 5 minutos, adicionou-se n-butil lítio (1,6 M em hexanos; 1,31 ml) e agitou-se a solução resultante a -3 C durante 10 minutos. Canulou-se o (E)-3-T~5(4)-(4-fluoro fenil)-2-(1-metil-etil)-4(5)-fenil-IH-imidazol-l-il_7-2-propenal (0,54 g) em THF (9 ml) na solução de dianião de acetoacetato de metilo a -3°C. Após 0,5 h a -3°C removeu-se o banho de arre fecimento e após mais 10 minutos recolheu-se a mistura a 0°C e em seguida parou-se a reacçao com cloreto de amonio aquoso saturado (50 ml). Extraiu-se a solução com diclorometano (50 mlx x 4) e combinaram-se os extractos, secaram-se, e evaporaram-se para se obter um óleo castanho. Purificou-se este material por CC eluindo com o Sistema A (2:3) para se obter o composto do

- 48 titulo (0,47 g) como um sólido cristalino amarelo pálido.

A_max (EtOH) 245 (inf) (15,270), 257 (inf) (13,470), 265 (inf) nm (£12,704).

(b) ( + )- (E )-7-/^- 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-°xo-6-heptenoato de metilo

A partir de (E)-3- /4,5 -bis(4-fluoroíenil)-2-(1-me tiletil)-4(5)-fenil-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal (0,100 g), acetoacetato de metilo (0,028 ml), hidreto de sódio (0,031 g , lavado com THE seco (3 x 3 ml)) e n-butil lítio (1,4 M em hexa nos, 0,26 ml) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (10 a) para se obter um óleo alaranjado escuro que foi purificado por PCC eluindo com o Sistema A (2:3, 1:1) para se obter o composto do título (0,54 g) como um sólido cõr-de-laranja, Rf (Sistema A 2:3) 0,18;

(c ) ( + )- (E)-7-/5(4)- (4-fluorofenil)-4(5 )-fenil-2-trifluorometil-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxol-6-heptenoato de metilo

A partir de (E)-3-/^_5(4)-(4-fluorofenil)-4(5)-fenil-2-trifluorometil-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal (0,17 g) pe lo processo descrito para a preparação do Intermediário (10 a) para se obter um resíduo castanho (237 mg) que foi purificado por PCC com eluição de gradiente (30-35% Sistema A com 1% de aumento incremental de acetato de etilo por 500 ml de eluente) para se obter o ( + )-(E)-7-/^-5-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-trifIuorometil-1H-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxol-6-heptenoato de metilo (81,7 mg) como uma goma amarela clara; V (CHBr_x) η IQeUX. >

3586 (OH), 1742 (éster C=0) e 1713 cin (cetona 0=0);

As fracções posteriores produziram o (+)-(E)-7-/”4-(4-fluorofe nil)-5-fenil-2-trifluorometil-IH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo (87,7 mg) como um sólido castanho claro, V_fflax (CHBr^) 3568 (OH), 1742 (éster C=0) e 1713 cm^-1 (cetona 0=0).

(d) ( +)- (E )-7-./^- 4,5-bis (4- fluoro f eni 1)- 2- tri fluor orne ti 1- IH- imi dazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo

A partir de (E)-3-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-trifluorometil-IH-imidazol-l-il_7-2-propenal (0,253 g) pelo processo descrito para a preparação do Intermediário (10 a) para se obter um resíduo castanho (0,363 g) que foi purificado por ECC eluindo com o Sistema A (30-*40%) para se obter o composto do título (212,4 mg) como um solido cor de palha.V___ (CHBr,)

- - -i ¹ IQcLX j

3585 (OH), 1742 (C=0 de éster) e 1713 eni (C=0 de cetona)

Intermediário 11 (a) 3-./^- 4,5-Bis (4-fluorof enil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-1il_7-2-propenal

Adicionou-se a uma solução de 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazole (492 mg) em THE seco em azoto, propiolaldeido (0,97 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo. Adicionaram-se em porções quantidades adicionais de propiolaldeido (3 x 1,1 g) sucessivamente durante períodos de duas horas. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo vermelho escuro por ECG eluindo com o Sistema A (1:4) para se obter o produto do título (398 mg) como um sólido esbranquiçado e como uma mistura de isómeros geométricos 1:1. ô(CDC1₅) 9.48 (d, IH, J 7.5 Hz, cis CHO), 9.40 (d, IH,

J 7.5 Hz, trans CHO), 7-5 (d, IH, J 15 Hz, trans CH=CHCH0), 7.45 - 6.85 (m, 17H, protões aromáticos e cis CH=CHCH0), 5.98 (t, IH, J 7.5 Hz, cis CH=CHCHO), 5.63 (dd, IH, J 15 e 7-5 Hz, trans CH=CHCHO), 3,25 (septeto, IH, J 7 Hz, CH(CH₅)₂ de trans isómero), 3.05 (septeto, IH, J 7Hz, CH(CH^)₂ de isómeros cis).

(b) (E)-3-/4,5 -Bis (4-fluorofenil)-2- (1-metiletil )-lH-imidazol -1-i1 7- 2-pr openal

Aqueceu-se sob refluxo uma solução de 4,5-bis(450 -

-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazole (200 mg) e propiolaldeído (solução a 75% em tolueno, 0,15 ml) em THF seco (15 ml), em azoto, durante 24 horas. Dissolveu-se o resíduo em ace tona e absorveu-se em gel de sílica antes da purificação por CC eluindo com éter de petróleo (p.e. 4O-6O°C)/acetato de etilo (2:1) para se obter o composto do título (84 mg) como um sólido amarelo claro, ô(CDCl^), 1.49 (d, J=7Hz, Me₂CH), 3.25 (septeto, J=7Hz, Me₂ÇH), 5.67 (dd, J=15Hz, 7Hz, CH=ÇH.CHO),

6.95 e 7.10-7.60 (t, J=9Hz e m, CH=CH.CHO e protões aromáticos), 9.40 (d, J=7Hz, CH=CH.CH0).

Intermediário 12 (E )-3-^~ 4,5-Bis(4-fluorofenil )-2- (1-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal

Adicionou-se iodo (0,1 g) a uma solução de 3-./”4,5, -bis(4-fluoro feni1)-2-(Ime tile til)-IH-imidazo1-1-il_7-2-propenal (390 mg) e uma mistura E:Z (1:1) em tetracloreto de carbono (150 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 18 horas utilizando uma lâmpada de tugsténio de 200 W. Após este período, adicionou-se carvão activado (6 g) e continuou-se o aquecimento durante mais uma hora. Filtrou-se a mistura e evaporou-se a solução amarela resultante para se obter o composto do titulo (384 mg) como um sólido branco baço cujas propriedades espectroscópicas estavam de acordo com as descritas acima para o Intermediário 11a.

Intermediário 13 (a) (3S,E4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imida zol-l-il_7-3-hidroxi-4-pentenoato de (S)-l-hidroxi-1,1,2-trif£ niet-2-ilo

- 51 Preparou-se uma solução de brometo de magnésio tra tando uma suspensão de aparas de magnésio (58 mg) em THF seco

(8 ml) em azoto à temperatura ambiente com 1,2-dibromoetano (0,21 ml). Colocou-se em seguida o frasco de reacção num banho ultrassónico até o magnésio ser dissolvido. Adicionou-se em s_e guida éter seco (16 ml) e arrefeceu-se a mistura para -75°C. Tratou-se a solução de diisopropilamina seca (0,42 ml) em THF seco (1,05 ml) em azoto a 3°C com uma solução de n-butil lítio (1,5 M em hexanos, 2,0 ml). Canulou-se após 10 minutos a solução numa suspensão de acetato de (S)-l-hidroxi-l,1,2-trifenilet-2-ilo (400 mg) em THF seco (4 ml) em azoto a -75°C. Aqueceu -se depois a mistura para 3°C originando uma solução cor-de-la ranja. Arrefeceu-se a solução para -75°C e canulou-se na mistu ra de brometo de magnésio acima descrita. Arrefeceu-se a mistu ra, após 1,5 horas, para -110°C e adicionou-se gota a gota uma solução de (E)-3-y~^»5-8is(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal (423 mg) em THF seco (6 ml). Adicionou-se uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada após 2 horas (m ml) e aqueceu-se a mistura para -75°C após o que se adicionou mais solução de cloreto de amónio (5 ml). Quando a temperatura atingiu 15°C diluiu-se a mistura com mais solução de cloreto de amónio (30 ml) e extraiu-se em seguida com acetato de etilo (3 x 30 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (30 ml), secaram-se e evaporaram-se para se obter uma espuma com a cor de palha (898 mg). A purificação por FCC eluindo com o Sistema A (1:2) produziu o composto do título (725 mg) como um sólido branco V (CHBr,) 2972 (OH), 1727 cm^-1 (0=0) (SS:SR = 93 s7, determinado por rmn protónica e análise HPLC).

(b) (3S,E)-5-2”4»5-Bis(4-fluorofeni1)-2-(1-metileti1)-IH-imida zol-l-il_J7-3-hidroxi-4-pentenoato de (S )-l-hidroxi-l,l, 2-trifeniet-2-ilo

Tratou-se gota a gota uma solução de diciclohexilamina seca (2,49 ml) em THF seco (30 ml) em azoto a 3°C com uma solução de n-butil lítio (1,55 M em hexanos, 8,06 ml). Após

25 minutos canulou-se gota a gota a solução numa solução agita da de acetato de (S)-l-hidroxi-l,1,2-trifenilet-2-ito (1,828 g) em THF seco (60 ml) em azoto a -40°C, mais lavagens (10 ml). Aqueceu-se a mistura para 3°C quando a adição estava completa. Arrefeceu-se a solução após 20 minutos para -40°C e tratou-se gota a gota com uma solução de (E)-3-2~4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal (1,762 g) em THF seco (55 ml) e lavagens (5 ml) a 5°C. Tratou-se a mistura reaccional após 4 horas com uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado (20 ml) e aqueceu-se. Adicionou-se em seguida água (200 ml) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (5 x x 100 ml). Secaram-se os extractos combinados e evaporou-se e purificou-se por FCC eluindo com o Sistema A (7:3) para se obter o composto do titulo (3,234 g) como uma espuma castanha clara, -y (CHBr,) 2971 (OH), 1729 cm¹ (C=0) (SS:SR=93:7 de terminada por rmp).

Intermediário 14 (3S, E )-5-/^- 4,5-Bis (4-f luorof enil)-2- (1-me tile til )-lH-imidazol-l-il_7-3-hidroxi-4-pentenoato de metilo

Tratou-se uma suspensão agitada de (3S,E)-5-/~4,5-bis (4-f luorofeni 3)-2-( l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3-hidroxi-4-pentenoato de (S)-l-hidroxi-l,l,2-trifenilet-2-ilo (3,11 g) em metanol (30 ml) com uma solução de sódio (110 mg) em metanol (20 ml) mais lavagens com metanol (2 x 5 ml). Agitou-se a solução cor-de-laranja resultante a temperatura ambiente durante 2,5 horas e concentrou-se em seguida a mistura reaccional Dissolveu-se esta mistura em diclorometano (150 ml) e lavou-se a solução com água (50 ml) e solução salina ( 2 x 50 ml). Extraíram-se as lavagens combinadas com diclorometano (50 ml) e secaram-se as fases orgânicas e evaporaram-se para se obter um sólido amarelo pálido (3,13 g). Purificou-se este sólido por CC eluindo com o Sistema A (1:1) para se obter o composto do título (1,588 g) como um sólido cristalino branco, (nu-

jol) 1738 cm ¹ (C=0).

Intermediário 15 (5S ,E)-7-7~ 4,5-Bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7- 5-hidroxi-3-oxol-6-heptenoato de 1,1-dimetilet-l-ilo

Tratou-se gota a gota uma solução de diisopropilamina seca (0,77 ml) em ciclohexano seco (15,6 ml) a 3°C em az£ to com uma solução de n-butil lítio (1,55 M em hexanos, 3,54 ml). Após 15 min adicionou-se gota a gota acetato de t-butilo (0,74 ml). Após 30 minutos canulou-se a mistura numa solução de (3S,E)-5-/-4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7~5-hidroxi-4-pentenoato de metilo (334 mg) em THF s£ co (7,8 ml) a 3 °C em azoto durante 15 minutos. Após 1 hora ar refeceu-se a mistura com uma solução de cloreto de amónio aquo so saturado (3,5 ml) e em seguida diluiu-se com água. Em segui da extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 20 ml). Seca ram-se os extractos combinados e evaporaram-se para um sólido gomoso (518 mg) que foi tratado com éter (4 ml) e depois com ciclohexano (4 ml) e arrefeceu-se num banho com gelo. Recolheu -se o sólido, lavou-se e secou-se para se obter o composto do título (239 mg) como um pó branco; 5(CDC1^) 1.41 (d, J7.5Hz, 6H, CH(ÇH₃)₂), 1.46 (s, 9H, CtÇH^), 2.59 (d, J7.5Hz, 2H, CÍOHÍCHgCO), 3.02 (bs, IH, OH), 3-14 (septeto, J7.5Hz, IH, -ÇH(CH )_£), 3.35 (s, 2H, CH₂CO₂R), 4.63 (m, IH, CHOH), 5.39 (dd, J14 e 7Hz, IH, N-CH=CH-C), 6.70 (d, J14Hz, N-CH=CH-C, IH), 6.90 e 7.10 (2t, J9Hz, cada 2H, protões 0-3 e C-5 de 4-fluorofenilOB), 7.17-7.47 (m, 4H, protões C-2 e C-6 de 4-fluorofenilos). Também presente estava um traço da forma enol, valores 5 incluem 1.52 (s, -0(011^) ), 4-51 (m, CHOH), 4.89 (s, C(OH)= =CHCO₂), 5.38 (dd, J14 e 7Hz, -N-CH=CH), 6.64 (d, J14Hz, NCH=CH). Hplc quiral não detectou nenhum dos outros enantiómeros. Obteve-se também um segundo lote do composto do título (56 mg).

Intermediário 16 (2S,4R,E) 4,5-Bis(4-fluorofenil(4-metil-l,3-dioxan-2-il} etenil 7-2-(l-metiletil)-lH-imidazole

Aqueceram-se em refluxo uma mistura de (E)-3- ^4,5 -bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-prope nal (2,01 g), monohidrato do ácido p-toluenossúlfónico (0,316 g) e (R)-(- )-butano-l,3-diol (98%, 1,37 g) em tolueno (130 ml) numa ratoeira de Dean-Stark durante 20 horas. Concentrou-se a mistura para cerca de 30 ml e purificou-se por ECO eluindo com o Sistema A (1:4) para se obter o produto do título (1,78 g) como um sólido branco. ^(CDCl^) 1.23 (d, J 6 Hz, 3H, CH^CH-O),

1.42 (d, J 7 Hz, 6H, (CH )₂CH), 1.55-1.8 (m, 2H, OCH(CH₅)CH₂CH₂O), 3.20 (septeto, J 7 Hz, IH, (CH )₂CH), 3.7-3-9 (m, 2H, CH₂O), 4.05-4.16 (m, IH, O-CH(CH₅)), 4.95 (d, J 5 Hz, IH, CH=CHCH(O)₂), 5.32 (dd, J 15 e 5 Hz, IH, NCH=CH), 6.76 (dd,

J 15 e 1 Hz, IH, NCH=CH), 6.89 (t, J 9 Hz, 2H, protões G-3 e C-5 de 4-(4-fluorofenilo)), 7.11 (t, J 9 Hz, 2H, protões C-3 θ C-5 de 5-(4-fluorofenilo)), 7.39 e 7.27 (2 dd, J 9 e 6 Hz, 4H, protões C-2 e C-6 de ambos os 4-fluorofenilos).

Intermediário 17 /—53,1'Η,Ε 7 7-/~4,5-3is(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-1-il 7~5-.(3-hldroxi-1-metilpropoxi)-3-oxo-6-heptenoato de metilo

Adicionaram-se gota a gota rapidamente a uma mistu ra de (2S,4R,E) 4,5-bis(4-fluorofenil)-l-7”(4-metil-l,3-dioxan -2-il)etenil_7-2-(l-metiletil)-lH-imidazole (1,841 g), 2,6-di-t-butilpiridina (97%, 1,03 g) e 1,3-bis (trimetilsiloxi )-l-metoxibuta-l,3-dieno (6,77 g) em diclorometano seco (70 ml) a -78°C em azoto, tetracloreto de titânio (1M em diclorometano, 17,8 ml). Adicionou-se metanol (10 ml), após agitação durante 1 h, e parou-se a reacção com cloreto de amónio aquoso saturado a -78°C. Separou-se a solução orgânica, após aquecimento pa ra a temperatura ambiente, e lavou-se com bicarbonato de sódio

aquoso saturado. Basificou-se a solução aquosa combinada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com diclorometano (4x). Secaram-se as soluções de diclorometano combinadas e evaporou-se para se obter um líquido castanho (3,367 g). A purificação por FCC eluindo com o Sistema A (1:1) produziu o produto do título (413,3 mg), t.l.c. (Sistema A 1:1) Rf 0,17, e um óleo (2,546 g) t.l.c. (Sistema A 1:1) Rf 0,66 que foi dis solvido em THF (20 ml). Adicionou-se uma mistura de fluoreto de tetrabutilamónio (IM em THF 16,6 ml) e ácido acético (998 g) em THF (10 ml) à temperatura ambiente. Basificou-se a mistu ra reaccional após 30 minutos com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A extracção cora acetato de etilo (4x) produziu, após a secagem, uma goma castanha (2,43 g). A purificação por FCC eluindo com o Sistema A (1:1) produziu o composto do titulo ' 20 (1,396 g) como um sólido castanho. (c 1.22, EtOAc)

-18°. Vmax (CHBr^) 3620 e 3530 (OH), 1742 (éster carbonilo) e 1712 cm”'' (ceto carbonilo). Amax (MeOH) 244.4 nm (£14,526).

Intermediário 18 (5S ,E)-7-/~ 4,5-bis (4-f luorof enil)-2- (1-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo

Adicionou-se 1,1,1-tri(acetiloxi)-l,l-dihidro-l,2-benziodoxol-3(IH)-ona (87 mg) em pó a uma mistura de ,1’R, (E)_7 7-2^4,5-bis (4-f luorofenil )-2- (1-metiletil )-lH-imidazoll-il_7-5-(3-hidroxi-l-metilpropoxi )-3-oxo-6-heptenoato de meti lo (50,6 mg) e bicarbonato de sódio (anidro, 381 mg) em diclorometano seco (1,5 ml) em azoto à temperatura ambinete. Após agitação durante 2 h, diluiu-se a mistura com éter (20 ml) e parou-se a reacção com trissulfato de sódio aquoso saturado. Separou-se a solução orgânica e estraiu-se a solução aquosa com éter (3x). Secou-se a solução etérea combinada e evaporou-se para se obter uma goma (54,3 mg). Efectuou-se a filtração através de gel de sílica usando o Sistema A (1:1) como eluente obtendo-se uma goma amarela (37,6 mg). Dissolveu-se este produ

to bruto em diclorometano seco (1,5 ml) e arrefeceu-se a 0°C em azoto. Adicionou-se trifluoroacetato de dibenzilamónio (22 mg) e agitou-se durante 90 minutos. Diluiu-se a mistura com água (20 ml) e éter (30 ml), separou-se a solução orgânica, lavou-se com água (3 x 30 ml) e depois secou-se. A remoção do solvente originou uma goma castanha clara (43,6 mg), t.l.c. Preparativa (Whatman PK6E) eluindo com o Sistema A (1:1) produziu o produto do titulo (11.5 mg) como goma castanho clara, t.l.c. (Sistema A 1:1) Rf 0.22; f ^²° (c 1.13, EtOAc) -5.3°; (S:R = 95:5 por HPLC quiral).

Intermediário 19 (a) 1'-óxido de 5-(4-fluoro fenil )-2-( 1-metiletil )-4-(4-piridinll )-lH-imidazole

Adicionou-se em porções durante 15 minutos ácido m-cloroperbenzóico (50%, 0,17 g) a uma solução agitada de 5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletll)-(4-plridinil)-lH-imidazole (0,28 g) em clorofórmio (2 ml) a 20°C. A agitação foi continua da a 20°C durante 3 h. Diluiu-se a mistura com éter, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secou-se e evaporou•se à secura. Purificou-se o resíduo por CC eluindo com uma mis tura de clorofórmio e metanol (10:1) para se obter o composto do título, (0.12 g) ^(CDCl^) 10.30 (s, IH, NH), 7.92 (d, 2H, J8Hz, protões C-2 e C-6 de piridina), 7.46 (d, 2H, J8Hz, protões C-3 e C-5 de piridina), 7·40 (dd, 2H, J9 e 6Hz, protões C-2 e C-6 de p-fluorofenilo), 7.10 (t, 2H, J9Hz, protões C-3 e C-5 de p-fluorofenilo), 3.H (septeto, IH, J7Hz, CHCCH^^),

1.41 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₃)₂).

(b) 1'-óxido de 5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4-(5-piridinil )-lH-imidazole

A partir de 5- (4-f luorof enil )-2- (1-metiletil )-4-(3-piridinil)-lH-imidazole (2,8 g) pelo processo descrito pana a preparação do Intermediário 19a obteve-se o composto do tltulo (1,2 g), <J(CDC1 ) 10.51 (s, IH, NH), 8.22 (s, IH, C-2 pro57 -

tão de piridina), 7.95 (m, IH, C-6 protão de piridina), 7.50 (m, IH, C-3 protão de piridina), 7.12 (m, 2H, protões C-2 e C-6 de p-fluorofenilo), 6.98 (t, 2H, J9Hz, protões C-3 e C-5 de p-fluorofenilo), 3.10 (septeto, IH, J7Hz, CH(CH^)₂), 1.39 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₅)₂).

Intermediário 20 (a) l*-óxido de (E)-3-7^_5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-4-(4 -piridinil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenoato de metilo, (A) e 1-óxido de (E)-3-/-4”(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-5-(4-piri dinil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenoato de metilo (B)

Adicionou-se a uma suspensão em THE seco (20 ml) de l'-óxido de 5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4-(4-piridinil)-lH-imidazole (0,68 g) a -20°C em azoto, bis(trimetilsilil)ami da de potássio (0,5 M em tolueno; 5,8 ml). Após agitação a -20°C durante 0,5 horas aqueceu-se a solução a 0°C antes da adição de propiolato de metilo (2 ml). Aqueceu-se a mistura a 20°C e manteve-se a esta temperatura durante 2 horas antes da purificação por CC eluindo com uma mistura de acetato de etilo, éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e metanol (5:5il). Obteve-se a partir das primeiras fracções o composto do título (B) (0,12 g), ^(CDCl^), 8.25 (d, 2H, J6Hz, protões C-2 e C-6 de piridina), 7.81 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 7.00 (t, 2H, J9Hz, protões C-3 e C-5 de p-fluorofenilo), 5.48 (d, IH, J15Hz, NCH=CH),

3.75 (s, 3H, C0₂CH₃), 3.22 (septeto, IH, J7Hz, CH(CH₅)₂), 1.45 (d, 6H, J7Hz, CH(CH^)₂), e obteve-se a partir das fracções o composto do titulo (A) (0,30 g), ^(CUCl^), 8.02 (d, 2H, J6Hz, protões C-2 e C-6 de piridina), 7.74 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 5.32 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 3-71 (s, 3H, 3.23 (septe to, IH, J7Hz, CH(CH₅)₂), 1.45 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₅)₂).

(b) l’-óxido de (E)-3-/”5-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-4-(3-pi ridinil)-lH-imidazol-l-il_7“2-propenoato de metilo (A), e loxi

do de (E)-3-/”4-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-5-(3-piridini]) -lH-imidazol-l-il_7-2-propenoato de metilo (B)

Obteve-se a partir do l’-óxido de 5-(4-fluorofenil} -2-(l-metiletil)-4-(3-piridinil)-lH-imidazole (0,8 g) pelo pro cesso descrito para a preparação do Intermediário 20a e das primeiras fracções o composto do titulo (B) (0,2 g), ^(CLCl^) 8.27 (m, IH, protão C-6 de piridina), 8.15 (m, IH, protão C-2 de piridina), 7.79 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 6.98 (t, 2H, J9Hz, protões C-3 e C-5 de 4-fluorofenilo), 5-42 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 3.75 (s, 3H, CO^H^), 3.22 (septeto, IH, J7Hz, CHtCH^^), 1.46 (d, 6H, J7Hz, ΟΗζϋΗ^^). As fracções posteriores produziram o composto do titulo (A) (0,22 g), £ (CDCl^)

8.45 (m, IH, protão de C-2 de piridina), 8.02 (m, IH, protão C-6 de piridina), 7.73 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 5.31 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 3.73 (s, 3H, CO^H^), 3-22 (septeto, IH, J7Hz, CH(CH₃)₂), 1.44 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₃)₂).

Intermediário 21 (E )-3-/~ 5- (4- Fluoro fenil )-2-( 1-me tile til )-4- (4-piridinil )-lH-imidazol-l-il_7-2-propenol

Tratou-se uma suspensão agitada em tolueno de 1'-óxido de (E)-3-/~5-(4-fluorofenil)-2-)l-metiletil)-4-(4-piridinil)-lH-imidazol-l-il_7~2-propenoato de metilo (0,22 g), a -78°C em azoto com hidreto de diisobutilalumínio (1,5 M em tolueno; 0,8 ml). Agitou-se a mistura a -4O°C durante 1 hora e em seguida aqueceu-se para 0°C antes de se adicionar água (1 ml) e acetato de etilo (20 ml). Após agitação durante 0,5 horas separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução salina, secou-se e evaporou-se à secura. Purificou-se o resíduo por CC eluindo com uma mistura de acetato de etilo, éter de petróleo (p.e. 40-60°C) e metanol (5:5:2) para se obter o composto do título (0,05 g), £ (CDCl ) 8.39 (m, 2H, protões C-2 e C-6 de piridina), 6.60 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 5.58 (dd, IH, J15 e 6

Hz, NCH=CH), 4.18 (m, 2H, CH₂0H), 3.17 (septeto, IH, J7Hz, CH(CH₃)₂), 1.42 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₅)₂).

Intermediário 22 (E )-3-/^- 5- (4- Fluoro fenil)- 2- (1-me tile til )-4- (4-piridinil)- 1H-imidazol-l-il_7-2-propenol

Tratou-se o 1'-óxido de (E)-3-/~5-(4-fluoro fenil )-2-(l-metiletil)-4-(4-piridinil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenoa to de metilo (0,18 g) em diclorometano (3 ml) a 3°C em azoto com hidreto de diisobutilalumínio (1,5 M em tolueno; 0,94 ml). Agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora e em seguida arrefeceu-se com água (1 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lava ram-se os extractos com solução salina, secaram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por CC eluindo com uma mistura de acetato de etilo, éter de petróleo (p.e. 4O-6O°C) e metanol (10:10:3) para se obter o composto do titulo (0,05 g), ^(CDCl^) 8.60 (m, IH, C-2 protão de piridina), 8.48 (m, IH, C-6 protão de piridina), 7.81 (m, IH, C-3 protão de piridina), 6.63 (d,

IH, J15Hz, NCH=CH), 5.56 (dd, LH, J15 e 6Hz, NCH=CH), 4.18 (m, 2H, CH₂0H), 3.17 (septeto, IH, J7Hz, CH(CH₅)₂), 1.42 (d, 6H, J7Hz, CH(CH₃)₂).

Intermediário 25

Éster metílico do ácido (E) e (Z)-3-/~4,5-bis(3-clorofenil)-2tr if luorome til-IH-imidazol-l-il_7-2-propenóico

Adicionou-se a uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 0,145 g,' lavada com ciclohexano seco (3x5 ml)), em LMF seca (5 ml) a 3°C em azoto, 4,5-bis(3-clorofenil)-2-trifluorometil-ΙΗ-imidazole (0,998 g). Após 10 minutos adicionou-se o éster metílico do ácido 3-cloro-2-prope nóico, (80% em tolueno, 2,044 g) em BMF seca (4 ml) e aqueceu-se a solução resultante a 100° C durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, aqueceu-se com uma solu60 -

ção de cloreto de amónio aquoso saturado (10 ml) e extraiu-se com éter (3 x 30 ml). Secaram-se os extractos combinados e eva poraram-se para se obter um sólido castanho claro (1,43 g) que foi purificado por CC eluindo com o Sistema A (3:17) para se obter o éster metílico do ácido (E)-3-/^_4,5-bis(3-clorofenil)-2-trifluorometil-IH-imidazol-l-il_7-2-propenóico, Rf 0.38 (Sistema A 3:17); valores de g(CDCl^) incluem 3·75 (s, CO^Me),

5.66 (d, J 15Hz, NCH=CH), 7.73 (d, J 15Hz, NCH=CH), e ácido (Z)-3-./^-4,5-bis(3-clorofenil)-2-trifluorometil-lH-imidazol-l-il_7-2-propenóico, éster metílico, Rf 0.32 (Sistema Á 3:17); valores <§ (CDCl^) incluem 3-61 (s, CO^Me), 6.13 (d, J 7Hz, NCH=CH), 6.89 (d, J 7Hz, NCH=CH), como mistura 2:1 (1.041 g) de sólido amarelo pálido.

Intermediário 24 (+)- (E)-l-2~4,5-Bis (4-fluoro fenil )-2- (1-me tile til )-lH-imidazol

-1-il 7-l,5-hexadien-3-ol

Adicionou-se a uma solução de (E)-3-/~4,5-bis (4- fluoro fenil)- 2- (1-me tile ti 1)- IH- imidazol- l-il_7-2-propenal (430 mg) em THF seco (7 ml) a 0°C em azoto, cloreto de alilmag nésio (2 M em THF, 0,86 ml). Agitou-se a mistura durante 2,5 horas a 0°C e em seguida aqueceu-se com cloreto de amónio aquo so saturado. A extracção com éter (4x) produziu, após secagem e evaporação rotativa o produto bruto (466 mg). FCC eluindo com 20% e depois 30% do Sistema A produziu o produto do titulo (331,9 mg) como um sólido branco. Rf 0,41 (Sistema A 1:1); Vmax (^CHBr3) 5587 cm'¹ (OH).

Intermediário 25 ( + )-Eritro /Treo- (E)-l- (3-bromo-4,5-dihidro-5-isoxazolil )-4-_/” 4,5-bis(4-fluorofenil )-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3-buten-2-ol

Adicionou-se a uma mistura de ( + )-(E)-l-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-ΙΗ-imidazol-í-il_7-l,5-hexadien-3-ol (187,3 mg) e bicarbonato de sódio (440 mg) em acetato de etilo (10 ml) contendo água (0,5 ml) em azoto à temperatura ambiente, dibromoformaldoxima (145 mg). Agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura ambiente durante 23 horas. Separou -se a solução orgânica e evaporou-se por evaporação rotativa para se obter uma espuma amarela (308 mg). A FCC eluindo sequencialmente com 30%, 40% e depois 60% do Sistema A produziu os compostos do título (208 mg), como um sólido amarelo num mistura diastereoisomérica de 1:1. Rf 0.25 (Sistema A 1:1);

V max (OHBr^) 3587 (OH), 1667 cm^-^ (imidazole banda I). Intermediário 26 ( + )-Eritro /treo- (E )-1-/^- 4,5-bis (4-fluoro fenil )-2- (1-me tile til/ -lH-imidazol-l-il_7-4-(4,5-dihidro-3-metoxi-5-isoxazolil)-l-buten-3-ol

Aqueceu-se sob refluxo durante 2,5 horas uma mistu ra de (_j)-eritro/treo-(E)-l-(3-bromo-4,5-dihidro-5-isoxazolil)-4-/^- 4,5-bis (4-fluoro fenil)-2- (1-me tile ti l)-lH-imidazol-l-il_7-3-buten-2-ol (51,6 mg) e metóxido de lítio (24 mg) em metanol (2 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional com água (20 ml), extraiu-se com éter (4x) e secou-se antes de se remover o solven te para se obter um sólido branco (44,3 mg). A t.l.c. preparativa eluindo com o Sistema A (1:1) produziu uma mistura diaste reoisomérica 1.1 dos compostos do título (41,2 mg) como uma go ma transparente que se tornou num sólido branco na passagem à temperatura ambiente, Rf 0,16 (sistema A 1:1).

Intermediário 27 ( +)- (E )-1-/^- 4,5-Bis (4- fluoro fenil)- 2- (1-me tile til )-lH- imidazo 1 -1-il_7-3-hidroxi-1-hexan-5-ona

Adicionou-se a uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (4,1 m, solução IM em THE) em THF seco (20 ml) a -78 C em azoto, acetona seca (275 ul). Após 25 minutos, adici£ nou-se gota a gota durante 10 minutos uma solução de (E)-3-/ 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-2-propenal (88l mg) em THE seco (15 ml). Continuou-se a agita ção durante 25 minutos a -78°C e em seguida lavou-se a reacção com uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado (25 ml) e aqueceu-se para a temperatura ambiente. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml). Secaram-se os extractos combinados e evaporaram-se para se obter um sólido branco (1,09 g(. A ECC eluindo com o Sistema A (1:1) produziu os compostos do título como um sólido branco (709,6 mg). (CDCip 7.35-7.45 e 7.20-7.29 (2m, 4H, protões C-2 e C-6 de 4-fluorofenilo), 7.10 e 6.90 (2t, 4H, protões C-3 e C-5 de 4-fluorofenilo) J=9Hz), 6.70 (d, IH, NCH=CHCH, J=13.7 Hz), 5.26 (dd, IH, NCH=CHCH, J=13.7Hz, 6.3 Hz)., 4.58 (m, IH, NCH=CHCH), 3.15 (m, 2H, CH(CH₃)₂ e OH), 2.50 (m, 2H, CH(OH)CH₂C(O)), 2.15 (s, 3H, CH₂C(O)CH₃), 1.40 (d, 6H, CH(ÇH₃)₂, J= =7.5Hz).

Exemplo 1 ( + )-Eritro-(E)-3,5-di hidróxi-7-/ 5-(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)—4—fenil-ΙΗ—imidazol-1—il_7-6—heptenoato de metilo e (+)-eritro-(Έ )-3,5-dihidroxi-7-/~ 4-(4-fluorofenil )-2-(1-metiletil) -5-fenil-ΙΗ-imidazol-l-il_J7-6—heptenoato de metilo

Adicionou-se a uma solução de trietilborano (IM em THF, 0,14 ml) em THF (0,7 ml) ã temperatura ambiente em azoto, metanol seco (0,26 ml), e agitou-se a mistura resultante duran te uma hora à temperatura ambiente e em seguida arrefeceu-se para -78°C. Adicionou-se (+ )-(E)-7-/”5(4)-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-4(5)-fenil-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo (0,050 g) em THF (6 ml) e agitou-se a mistura durante 1 b. Adicionou—se borohidreto de sódio (0,005

- 63 g) e após 5 h de agitação a -78°C lavou-se a reacção com clore to de amónio aquoso saturado (5 ml) e aqueceu—se a mistura resultante para a temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura com água (20 ml) e extraiu-se com acetato de eti lo (5 x 20 ml) secaram-se os extractos e evaporaram—se para se obter uma película incolor que foi azeotropada quatro vezes de metanol (30 ml), para se obterem os compostos do título (0,058 g) como uma película incolor, Rf (Sistema A 2:1) 0,32; $(CDC1₃), 1.3-1.6 (m, CH(0H)CH₂CH(0H)), 1.38 (d, J=7Hz, (CH₃)₂CH), 2.37-2.47 (m, CH₂C0₂CH₃), 3.13 (septeto, J=7Hz, (CH₃)₂CH), 3.71 (s, CH₂C0₂CH₃), 4.03-4.20 (m, CH₂CH(OH)CH₂CO₂CH₃), 4.30-4.43 (m, CH=CHCH), 5.23-5.36 (m, CH=CHCH), 6.62 (d, J=14Hz, CH=CHCH), 6.88, 7.06 e 7.11-7.46 (2t, J=9Hz, e m, protões aromáticos).

Exemplo 2 (+ )-Eri tro-(Ε)-3,5-di idroxi-7-/^-5-(4-fluo rof enil)-2-(1-me ti1etil)-4-fenil-lH-imidazol-l-il_7-6—heptenoato de sódio e (+)-eri tro-(Ε)-3,5-dihi droxi-7-/” 4-(4-fluorofenil)-2-(1-me tiletil)—5-fenil-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoato de sódio

Adicionou-se a uma solução agitada de (+)-eritro-(Ε)-3,5-dihi droxi-7-/^-5(4)-(4-fluorofenil)-2-(1-me tiletil)-4(5)-fenil-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoato de metilo (0,0137 g) em THF (1 ml) em azoto, hidróxido de sódio aquoso (O,1M, 0,29 ml). Após 0,5 h diluiu-se a mistura com água (20 ml) e extraiu-se a solução resultante com éter (20mLx2). Filtrou-se a fase aquosa e em seguida secou-se para se obterem os compostos do título (0,014 g) como um sólido castanho, $ (DgO) 1.2-1.8 (m, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1.35 (d, J=7Hz, (CH₃)₂CH), 2.17-2.30 (m, CH₂C0₂Na), 3.27 (septeto, J=7Hz, (CH₃)₂CH), 3.49-3.75 (m, CHCH₂CO₂Na), 4.26-4.41 (m, CH=CHCH), 5.43-5.58 (m, CH=CHCH), 6.74 (d, J=14Hz, CH=CHCH), 6.98, 7.14 e 7.16-7.47 (2t, J=9Hz, e m, protões aromáticos).

- 64 Exemplo 3 (+ )-eritro-(E)-7-/f 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de metilo

Adicionou-se a tuna solução de trietilborano (IM em THP, 0,36 ml) em THP (1,7 ml) à temperatura ambiente em azo to, metanol (seco, O,35ml) e agitou-se durante 1 h. Em seguida arrefeceu-se a solução para -78°C e adicionou-se (+)-(E)-7-/£ 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6—heptenoato de metilo (0,052 g) em THF (4 ml). Agitou-se a mistura durante 1 h e em seguida adicionou-se borohidreto de sódio (0,005 g)· Após 6 h de agitação a -78°C, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (10 ml) e parou-se a reacção com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada (10 ml) a -78°C. Aqueceu-se a mistura para a temperatura ambiente durante a noite, em seguida extraiu -se com acetato de etilo (5 x 20 ml) e secou-se. A evaporação rotativa produziu um resíduo que foi azeotropado com metanol (4 x 30 ml) para se obter um produto bruto como uma película côr-de-laranja. A purificação por FCC eluindo com o Sistema A (2:1) produziu o composto do titulo (0,046 mg) como uma película incolor, Rf (Sistema A 2:1) 0,20; fi (CECl^) 1.3-1.8 (m, CH(OH)CH₂CH(OH), 1.40 (d, J=7Hz, (CH^CH), 2.44 (d, J=5Hz, CH^O^e), 3.13 (septeto, J=7Hz, (CH^CH), 3.73 (s, C0₂Me),

3.8-4.0 (bs, CH(0H)CH₂CH(0H)), 4.10-4.21 (m, CH(OH)CH₂C0₂Me), 4.37-4.46 (m, CH=CHCH(OH)), 5.31 (dd, J=15 e 5Hz, NCH=CHCH(0H)i

6.66 (dd, J=15 e 2Hz, NCH=CHCH(OH)), 6.90 e 7.09 (2t, J=9Hz, protões C-3 e C-5 de 4-fluorofenilos), 7.03-7.12 e 7.35-7.44 (2m, protões C-2 e C-6 de 4-fluorofenilos).

Exemplo 4 (+ )-eritro-(E)-7-/7 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio

- 65 Adicionou—se a uma solução agitada de (+)—eritro—

-(E)-3> 5-dihidroxi-7-/4,5-bis( 4-f luorof enil )-2-(1-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-6—heptenoato de metilo (0,044 g) em THF (0,5 ml) em azoto, hidróxido de sódio aquoso (O,1M, 0,84 ml). Apôs 6 h evaporou-se por evaporação rotativa a solução para re mover todos os solventes orgânicos. Diluiu-se a solução aquosa residual com água (10 ml) e extraiu-se com éter (4 x 20 ml). Filtrou-se a fase aquosa, concentrou-se (cerca de 5 ml) e sujeitou-se a uma liofilização durante a noite para se obter o composto do título como um sólido beige (0,037 g), A_max (tampão pH6) 249.8nm (£11,950); § (DMSO-dg) 1.0-1.50 (m, CH(0H)CH₂CH(0H)), 1.30 (d, J=7Hz, (CH^CH), 1.70-1.82 e 1.94-2.03 (2m, CHgCO Na), 3.16 (septeto, J=7Hz, (CH^CH), 3.47-3.60 (m, CH(0H)CH₂C0₂Na), 4.13-4.23 (m, CH=CHCH(OH)), 5.15-5.28 (bs, OH), 5.48 (dd, J=15 e 5Hz, NCH=CHCH(OH)), 6.55 (d, J=15Hz, NCH=CH(0H)), 7.06 e 7.22-7.42 (t, J=9Hz e m, protões aromáticos).

Exemplo 5 (3H» 5S,E)-7-(4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil )-lH-imidazol-l-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de 1,1-dimetiletilo

Tratou-se uma solução de THF seco (16 ml) e metanol seco (4 ml) em azoto à temperatura ambiente com uma solução de trietilborano (l,0M em THF, 2,32 ml). Após 1 h arrefe— ceu-se a mistura para -78°C e tratou-se com uma solução de (5S,E)-7-/^-4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imi daz ol -l-il_7-5-hiároxi-6-heptenoato de 1,1-dimetilet-l-il . (1,075 g) em THF (4:1) (15 ml) mais lavagens (5 ml). Após mais lha -75°C tratou-se a mistura com borohidreto de sódio (88 mg). Após 2,5 h parou-se a reacção com uma solução de cloreto de a mónio de aquoso saturado (2 ml) e aqueceu-se. Diluiu-se em se, guida a mistura com água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 70 ml). Secaram-se os extractos combinados e evapo. raram-se e azeotropou-se o resíduo com metanol (3 x 30 ml). Obteve-se assim um sólido amarelo pálido (1,076 g) que foi cristalizado de éten-ciclohexano para se obter o composto do

•título (739 mg) como cristais fofos brancos, £ (CLCl^) 1.3-1.65 (m, 2H, CH(0H)CH₂CH(0H)), 1.40 (d, J7Hz, 6H, -CH(CH₃)₂), 1.46 (s, 9H, -C(CH₃)₃), 2.35 (d, J7Hz, 2H, CH₂C0₂R), 3.15 (septeto, J7Hz, IH, -CH(CH₃)₂), 3.77, 3.81 (2s, 2H, CH(OH)CH₂GH(OH), 4.12 (m, IH, CH(0H)CH₂C0₂), 4.42 (m, IH, =CHCH(0H)CH₂-) 5.30 (dd, J14 e 7Hz, IH, N-CH=CH-), 6.67 (d, J14Hz, IH, -N-CH=CH-), 6.90 e 7.09 (2t, J9Hz cada 2H, protões C-3 e C-5 de 4-fluorofenilos), 7.2-7.43 (m, 4H, protões C-2 e C-6 de 4-fluorofenilos).

Exemplo 6 (3R,5S,E)-7-/”4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_/-3,5-di hidroxi-6— heptenoato de sódio

Tratou-se uma solução de (3R,5S,E)-7-/4,5-bis(4-f luorof enil )-2-(l-me tile til )-lH-imidazol-l-il__/-3,5-di hidro xi-6-heptenoato de 1,1-dimetilet-l-ilo (51 mg) em etanol (5 ml) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (Ο,ΙΜ, 1 ml) e agitou-se a solução transparente à temperatura ambiente. Após 18 h concentrou-se a solução para cerca de 1 ml e em seguida diluiu-se com água (20 ml) e lavou-se a solução com éter (2x7 ml). Evaporou-se ligeiramehte a solução e em segui da secou-se para se obter o composto do título (52 mg), como um sólido fofo branco, + 19.5° (c 0.41, H₂0); $ (Β_£0)

1.20-1.55, 1.55-1.82 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1.34 (d, J 7Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2.26 (d, J 7 Hz, 2H, CH₂CO₂Na), 3.28 (septeto,

J 7 Hz, IH, -CH(CH₃)₂), 3.67 (m, IH, =CHCH(OH)CH₂CH(OH)),

4.35 (m, IH, CH=CHCH(OH)), 5.61 (dd, J 14 e 7 Hz, IH, NCH=CH), 6.75 (d, J 14 Hz, IH, NCH=CH), 7.01 (t, J 9Hz, 2H, protões C-3 e C-5 de 4-fluorofenilo), 6.91-7.41 (m, 6H, aromáticos). (RS:SR = 93:7 determinado por HPLC quiral).

Exemplo 7 (3R, 5S, E )-7-/^- 4,5-bis (4-f luorof enil)-2- (1-metiletil )-lH-imi dazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de metilo

- 67 Tratou-se uma mistura de THF seco (4 ml) e metanol seco (1 ml) em azoto à temperatura ambiente com uma solução de trietilborano (1,OM em THF, 0,6 ml). Após 1 h, arrefeceu-se a mistura para -78°C, e adicionou-se uma porção desta solução de dietil metoxiborano (1,93 ml) a (5S,E)-7-/”4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoato de metilo (73,8 mg) sob agitação magnética. Agitou-se a solução homogénea durante 1 h, em seguida tratou-se com borohidreto de sódio em pó (98%, 6,4 mg) a -78°C. Após 4,5 h, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, parou-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e aqueceu-se para a temperatura ambiente durante a noite. Separou—se a solução orgânica e lavou-se a solução aquosa com éter (3x). Secaram-se as soluções orgânicas combinadas e evaporaram-se. Azeotropou-se o resíduo com metanol (3x) para se obter uma goma castanha. Sujeitou-se esta goma à t.l.c. preparativa eluindo com o Sistema A (3:2), para se obter o composto do título (36,1 mg) como uma goma castanha, +5.38° (c 1.86, acetato de etilo), $ (CLCl^) 1.40 (d, J 7 Hz, 6H, -CH(CH₃)₂), 1.4-1.8 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 2.44 (d, J 5 Hz, 2H, CH₂CO₂CH₃), 3.13 (septeto, J 7 Hz, IH, -CH(CH₃)₂), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (largo s, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 4.15 (m, IH, GH(OH)CH₂CO CH₃), 4.42 (m, IH, =CHCH(OH)CH₂), 5.31 (dd,

J 15 e 5 Hz, IH, NCH=CH-), 6.66 (dd, J 15 e 2 Hz, IH, NCH = = CH-), 6.90 (t, J 9 Hz, 2H, protões C-3 e C-5 de 4-(4-fluor£ fenilo)), 7.09 (t, J 9 Hz, 2H, protões C-3 e C-5 de 5-(4-fluorofenilo)), 7.23 e 7.39 (2 dd, J 9 e 6 Hz, 4H, protões C-2 e C-6 de 4-fluorofenilos).

Exemplo 8 (3R,5 S,E)-7-2f~4,5-bi s(4-fluorofenil)-2-(1-me tile til)-lH-imi da zol-1—il_7- 3,5-di hidroxi— 6—heptenoato de sódio

Tratou-se uma solução de (3Rj5S,E)-7-/~4,5-bis(4-fluo rof enil )-2— (1-metiletil )-lH- imidazol- l-il_J7- 3,5-dihi drõxi

-6-heptenoato de metilo (34,4 mg) em THF seco (2 ml) com uma

solução de hidróxido de sódio aquoso (O,1M, 0,660 ml). Após 5 minutos, concentrou-se a solução e diluiu-se o resíduo com água (9 ml) e lavou-se a solução com acetato de etilo (4x), Evaporou-se ligeiramente a solução e em seguida secou-se para se obter o composto do título (29,2 mg) como um sólido fofo branco, ZX7²⁰ + 16.7° (c 0.4, H₂0); <5(D₂0) 1.20-1.55, 1.55-1.85 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1.34 (d, J 7 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2.26 (d, J 7 Hz, 2H, CH₂C0₂Na), 3.30 (septeto, J 7 Hz, IH, CH(CH₃)₂), 3.67 (m, IH, =CHCH(0H)CH₂CH(0H)), 4.35 (m, IH, CH=CHGH(OH)), 5.61 (dd, J 14 e 7 Hz, IH, NCH = CH), 6.75 (d,

J 14 Hz, IH, NCH=CH), 7.01 (t, J 9 Hz, 2H, protões de 4—(4—

-fluorofenilo) C-3 e C-5), 7.1-7.4 (m, 6H, aromáticos).

Exemplo 9

Ácido ( + )-eritro-(E)-7-/4,5-his(4-fluorofenil)-2-( 1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_—7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico

Adicionou-se a uma solução agitada de (+)-eritro-(E)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihicLroxi-6-heptenoato de metilo impuro (3,10 mg) em THF seco (l80 ml), hidróxido de sódio aquoso (O,1M, 66 ml). Agitou-se a solução resultante durante 0,5 h à temperatura ambiente e em seguida concentrou-se para cerca de 73 de volume. Diluiu-se esta solução com água (300 ml) e em seguida ajustou— -se para pH 4 com ácido clorídrico (2M). Adicionou-se sulfato de amónio e extraiu-se a solução resultante com acetato de eti_ lo (7 x 100 ml). Combinaram—se os extractos, secaram-se e evaporaram-se para se obter o produto do título (3,13 g) como um sólido amarelo, λ (CH-.CN) 273.Onm (£11,595); 6 (CDClJ

1.42 (d, J7Hz, ÓH, (CH^CH), 2.51 (d, J6Hz, 2H, CH₂CO₂H),

3.16 (septeto, J7Hz, IH, (CH )₂CH), 4.05-4.26 (m, IH, CH(0H)CH₂C0₂M_e), 4.40-4.51 (m, IH, CH=CHCH(OH)), 5.32 (dd, J 15 e 5Hz, IH, NCH=CHCH(OH)), 6.68 (dd, J15 e 2Hz, IH, NCH= =CHCH(OH)), 6.90 e 7.09 (2t, J9Hz, cada 2H, protões de 4-fluorof enilcs C-3 e C-5), 7.18-7.32 e 7.32-7.45 (2m, cada 2H, protões de 4-fluorofenilos C—2 e C—6).

Exemplo 10

Trans-(E )-6-/^- 2-/~ 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imi dazol—1-il 7-et enil_J7-4-hi droxi-te trahi dro-2H-piran-2-ona

Tratou-se uma suspensão agitada do ácido ( + )-eritro-(E)-7-/” 4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol -l-ilJ7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico impuro (3 x 13 g) em diclorometano seco (130 ml) com meto-p—toluenossulfonato de 1-ciclo hexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (5,59 g). Após 20 h deitou-se a mistura reaccional numa solução salina saturada (200 ml) e separou-se a fase aquosa e extraiu—se com diclorometano (2 x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se e evaporaram-se para se obter um produto bruto como uma espuma castanha. A purificação por PGC eluindo com o Sistema A (2:1) produziu 0 produto do titulo (1,49 g) como um sólido cristalino esbranquiçado; \_max (CH^CN) 274.4nm (613,373); £ (CDCl^) 1.59 (m, 2H, CHCH₂CH(0H)), 1.41 (d, J7Hz, 2H, CH(CH₃)₂), 2.08 (bs, IH, OH), 2.56-2.78 (m, 2H, CH₂C(=O), 3.13 (septeto, J7Hz, IH, CH(CH₃)₂), 4.33 (m, IH, CH₂CH(0H)), 5.13-5.28 (m, IH, OCHCH₂), 5.27 (dd, J14 e 7Hz, IH, 0H=CHN), 6.75 (d, J14Hz, IH, CH=CHN), 6.90 e 7.11 (2t, J9Hz, cada 2H, protões de 4-fluorofenilos C-3 e C-5), 7.18-7.45 (m, 4H, protões de 4-fluorofenilos G—2 e G-6).

Exemplo 11 (4R,6 S, E)-6-/~ 2-/^- 4,5-bis(4-fluorof enil)-2-(1-me tile til)-lH-imi daz o1-1-i1_7θ beni1_7-4-hi droxi-1e trahi dro—2H—pi ran-2-on a

Tratou-se uma solução de (3R,5S,E)-7-/~4,5-bis(4— -fluorof enil )-2-( 1-metiletil )-lH-imi dazol—l-il/7-3,5-di hidroxi, -6-heptenoato de 1,1-dimetilet-l-ilo (25,6 mg) em THE redistilado (1,4 ml) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (O,1M, 0,5 ml) e agitou-se a solução transparente incolor á temperatura ambiente. Após 3,5 horas concentrou-se a mistura reaccional para cerca de 0,5 ml. Diluiu-se em seguida 0 resí- 70 duo com água (3 ml), acidificou-se a pH 4 com ácido clorídrico (2 M), adicionou-se sulfato de amónio e em seguida extraiu—se com acetato de etilo (4x3 ml). Secaram-se os extractos combinados e evaporam-se para um sólido gomoso branco (25 mg). Dissolveu—se esta mistura em diclorometano seco (1,4 ml) e em seguida tratou-se com meto-p-toluenossulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (42,4 mg). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente. Após 18,5 horas diluiu -se a mistura reaccional com água (5 ml) e em seguida extraiu-se com diclorometano (3 x 5 ml). Lavaram-se os extractos combinados com uma solução salina (5 ml), secaram-se e evaporam-se para um sólido cremoso (23 mg). Filtrou-se o sólido através de uma pequena coluna com um revelador de sílica de 70-230 malhas eluindo com 0 Sistema A (3:1) para se obter 0 composto do título como um sólido cremoso (18 mg), 5) _____ (CHBr^) 1735 cm” (lactona), valores (CDCl^) como os descritos para o racemato obtido no Exemplo 10.

Exemplo 12

1'-óxido de (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~5-( 4-f luorof enilj. -2-(1-metiletil)-4-(3-piridinil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoa to de metilo

Tratou-se o ( + )-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~5-(4-fluorofenil)-2—(l-me til)-4-(3-piridinil)-lH-imi dazol-l-il_7-6-heptenoato de metilo (4 mg) em clorofórmio (0,1 ml) à 3°C com ácido m-cloroperbenzóico (50%, 3 mg). Aqueceu-se a mistura a 20°C e agitou-se durante 2 horas a esta temperatura. Em seguida submeteu-se a CC eluindo com uma mistura de acetato de etilo, éter de petróleo (p.e. 40-40°C) e metanol (5:5:2) pa ra se obter 0 composto do título (2,5 mg). <§ (CDCl^) 8.40 (s, IH, protão de piridina C-2), 7.99 (d, IH, J6Hz, protão de piri dina C-6), 6.64 (d, IH, J15Hz, NCH=CH), 5.35 (dd, IH, J15 e 6 Hz, NCH=CH), 4.53 (m, IH, =CHCHOH), 4.16 (m, IH, CHOHCH C0₂Me), 3.12 (septeto, IH, CH(CH₃)₂), 2.45 (m, 2H, CH₂CO₂Me), 1.38 (d,

6Η, J7Hz, CH(CH^)₂).

Exemplo 13

Acido (3R,5S,E)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH -imi daz ol-l-il_7-3,5-dihi droxi-6-heptenói c o

Tratou-se uma solução de (3R,5S,E)-7-/~4,5-bis(4-f luorof enil )-2- (1-me til e til )-lH-imi daz ol-l-il_J7-3, 5-dihi droxi-6-heptenoato de 1,1-dimetilet-l-ilo (726 mg) em THF redistilado (40 ml) com uma solução aquosa O,1M de hidróxido de sjS dio aquoso (14,5 ml). Após 0,5 horas concentrou-se a mistura para cerca de 10 ml e em seguida diluiu-se com água (50 ml). Acidificou-se a mistura a pH 2 com ácido clorídrico 2N, levou -se de novo a pH 4 com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso, adicionou-se sulfato de amónio e em seguida extraiu—se a mistura com acetato de etilo (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos combinados e concentraram-se para cerca de 4 ml tendo cristalizado um sólido. Recolheram-se os cristais e secaram-se para se obter o composto do título (500 mg), p.f. 172-3°C, +15,7° (c 1,02, DMSO), (RS:SR = 99,5:0,5).

Exemplo 14 (3R, 5S, E)-7-/4,5-bis (4-f luorof enil )-2-( 1—me tile til )-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio

Agitou-se uma suspensão do ácido (3R,5S,E)-7-/~4,^ -bis (4-f luorof enil )-2-( 1-me tile til )-lH-imidazol-l-il__7-3, 5-dihidroxi-6-heptenóico (200 mg) em bicarbonato de sódio (36,8 mg) em água (80 ml) à temperatura ambiente. Após 19 horas adicionou-se etanol (20 ml) e agitou-se a solução transparente resultante à temperatura ambiente. Após 15 minutos evaporou-se a mistura à secura, dissolveu-se o resíduo em água (50 ml), filtrou-se e em seguida liofilizou-se para se obter o com posto do título (219 mg) como um sólido fofo branco, +22.6° (C 0.53, H,0), ¢(110) 1.20-1.55, 1.55-1.78 (m, 2H, o

- 72 CH(0H)CH₂CH(0H)), 1.33 (d, J7Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2.26 (d, J7Hz, 2H, CH₂C0₂Na), 3.28 (septeto, J7Hz, IH, -CH(CH₃)₂, 3.67 (m,

IH, =CHCH(OH)CH₂CH(OH)), 4.35 (m, IH, CH=CHCH(OH)), 5.49 (dd, J14Hz e 7Hz, IH, NCH=CH), 6.72 (d, J14Hz, IH, NCH=CH), 6.97 (t, 9Hz, 2H, protões de 4-fluorofenilo C-3 e C-5), 6.90-7.40 (m, 6H, aromáticos).

Exemplo 15 (+)-Eritro-/treo—(ε)-7-/Ά 5-bis(4-fluorofenil )-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_J7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de metilo

Adicionou-se (+)-eritro/treo-(E)-7-/”4»5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-4-(4,5-dihidro-3-metoxi-5-isoxazolil)-l-buten-3-ol (37,7 mg) em metanol-água (5:1, 2 ral) a uma mistura contendo niquel de Raney (su.s pensão a 50$ em água, 304 mg), ácido acético (1 gota) e ácido bórico (25 mg) em metanol-água (5:1, 2 ml). Agitou-se a mistu ra à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas, em seguida diluiu-se com água (20 ml), extraiu -se com éter (4 x 10 ml), secou-se e filtrou-se. A remoção do solvente produziu um resíduo (36 mg). A t.l.c. preparativa eluindo duas vezes com o Sistema A (60 $) produziu os compostos do título (12,6 mg) como uma goma transparente na porção diastereomérica de 3:2. Rf 0.25 (Sistema A 70$); \) _max (CHBr₃) 3587 e 3490 (OH), 1719 (CO₂CH₃), 1224 cm^-1 (C-F).

Exemplo 16

Ácido (3B,5S,(E))-7-/”4»5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7“3,5-dihidroxi-6-heptenóico, sal do ácido (IR)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo-(2,2,1)heptano-l-metano sulfónico

Adicionou-se a uma solução do ácido (+)-eritro-(E)-4,5-bi s(4—fluo ro feni1)-2-(1—me ti1e til)—ΙΗ-imi daz ol-l- 73 rwéákètf.**:

-il_J7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico (2,5 g) em acetonitrilo quen te (500 ml), ácido (lR)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo/”2,2,l_7heptano sulfónico (636 mg). Filtrou-se a solução e deixou-se em repouso o filtrado a 21°C na presença de alguns cristais do sal do título durante 3 dias. Após mais um dia a 2°C filtraram-se os cristais castanhos e moeram-se num almofaris e gral antes de se secar para se obter o sal do título (1,11 g) como um sólido castanho claro contendo cerca de 17% do sal correspondente do ácido (3S,5R) por análise hplc quiral.\J

-1 niax (Nujol) 1750 e 1725 (0=0), 845 cm” (aromático CH); valores de § (dg-ΌΜΞΟ) incluem 0.76 (s, CH^), 1.08 (s, CH^), 1.46 (d, J8Hz, (CH₃)₂CH), 3.48 (septeto, J6Hz, (CH^CH), 3.80 (m, CH(OH)OH₂OO₂H), 4.20 (m, CH=CHCH(OH)), 6.10 (dd, J6 e 14Hz, NCH=CH), 6.66 (d, J14Hz, NCH=CH), 7.2-7.6 (m, protões aromáticos) .

Exemplo 17 ( + )Cis &, trans-(E)-6-/”2-( 4,5-his( 4-f luo rof enil )-2-( l-metiletil )-lH-imidazol-l-il_7-etenil )-4-hi droxi-te trahidr o-2H-piran-2-ona

Adicionou-se a uma solução agitada do éster metílico do ácido (+)-eritro-(E)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3»5-dihidroxi-6-heptenóico, contendo cerca de 10% do éster metílico do ácido (+)-treo-(E)-7—/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2—(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, (0,50 g) em THF distilado (90 ml), hidróxido de sódio aquoso O,1N (10,60 ml). Após 0,5 horas evaporou-se a mistura à secura e dissolveu-se 0 resíduo em água (100 ml). Ajustou-se a solução resultante a pH 4 com ácido clorídrico 2N tendo-se formado um precipitado amarelo claro que foi extraído em acetato de etilo (4 x 100 ml). Combinaram-se os extractos, secaram-se e evaporaram-se para se obter espuma amarela clara. Adicionou-se com agitação dicloro metano (100 ml) seguido de meto-p-toluenossulfonato de 1-ci- 74 -

clohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida (0,63 g). Após 3,5 horas deitou-se a mistura numa solução salina saturada (100 ml) e agitaram-se as fases. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se com diclorometano (100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se e evaporaram-se para se obter uma espuma amarela que foi purificada por CC eluindo com o Sistema A (2:1). Combi naram-se as primeiras fracções e evaporaram-se para se obter a ( + )-trans-(3)-6-/^-2-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil )-IH—imidazol-l-il_7etinil_7-4-hidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-ona (0,27 g) como um sólido cristalino esbranquiçado (detalhes espectroscópicos como para o Exemplo 10).

Combinaram-se as últimas fracções e evaporaram-se para se obter um sólido cristalino branco (0,060 g) que foi pu rificado por t.l.c. preparativa eluindo três vezes com o Siste. ma A (3:1). Removeu-se a mais pequena das duas bandas da placa e lavou-se o gel de sílica com clorofórmio e evaporou-se o sol vente para se obter uma mistura 1:1 (0,020 g) de (+)-cis-(3)-6-/-2-/4,5 -bi s(4-fluo rofenil)-2-(1-me tile til)-lH-imi dazol-1-il_7etenil_7-4-hidroxi-tetrahidro-2H-piran-2-ona, Rf 0.32 (Sistema A 3:1) e ácido (+)-treo-(3)-7-/^_4,5-bis(4-fluorofenil/ -2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenóico, éster etílico, 0.54 (Sistema A 3:1), valores de $ (CDCl^) incluem, 1.29 (t, J8Hz, CO₂CH₂CH₃), 1.41 (d, J6Hz, (CH^CH), 2.30-2.56 (m, CH₂C0₂3t e CH₂CO₂CH), 3.14 e 3.15 (septeto, J6 Hz, (CH₃)₂CH), 3.96-4.10, 4.12-4.32, 4.41-4.54 e 4.63-4.73 (4m, CH=CHCH(OH), CH(0H)CH₂C0₂3t, CHOCO e CH(OH)CH₂CO₂CH), 4.21 (q, J8Hz, CO₂CH₂CH₃), 5.33 θ 5.39 (2dd, J14Hz & 7Hz, NCH=CH), 6.71 e 6.74 (2d, J14Hz, NCH=CH), 6.89, 6.90, 7.10, 7.18-7.31 e 7.32 -7.44 (t, J9Hz, t,J9Hz, q, J9Hz, m, m, protões aromáticos).

axemplo 18

Sal de sódio do ácido (j.)-treo-(3)-7-/”4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-me tile til)-lH-imidaz ol-l-il_7-3, 5- dihi droxi-6-heptenói c o

- 75 Adicionou-se a uma solução agitada de uma mistura

1:1 de ( + )-cis-(3)-6-/~2-/^-4,5-bis(4-flu.orofenil)-2-(l-metilet i1)-1H-imi daz o1-1-i 1_7® t en i 1_7- 4-hi dr o xi -1 e t rahi dr o- 2 Η—p i ran-_2 -ona e éster etílico do ácido (+)-treo-(3)-7-/~4,5-bis(4-fluorof enil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7~3,5-dihidroxi-6-heptenóico, (0,008 g), hidróxido de sódio aquoso O,1N (0,16 ml). Após 0,5 horas evaporou-se a mistura à secura θ repartiu-se o resíduo entre água (10 ml) e éter (10 ml). Separou-se a fase aquosa, filtrou-se e finalmente liofilizou-se para se obter o produto do título (0,006 g) como um sólido amarelo claro, valores de § (i^O) incluem 1.28 (d, J7Hz, CH^CH), 2.24 (d, J6 Hz, CH₂CO₂Na), 3.21 (septeto, J7Hz, (CH^CH), 3.86-4.00 (m, CH(OH)CH₂CO₂Na), 4.42-4.38 (m, NCH=CHCH), 6.69 (d, J14Hz, NCH=CH), 6.96, 7.11 e 7.16-7.36 (t, J9Hz, t, J9Hz, m, protões aromáticos).

Exemplo 19 (+)Cis e trans-(E)-6-_J/^-2-(4,5-bis(4-fluorofenil )-2-(1-me tile til} -lH-imidazol-l-il_7-etenil)-4-hidroxi-4-metil-tetrahidro-2H-piran-2-ona θ (+)-eritro/treo-(3)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidróxi-3-metil-6-heptenoato de metilo

Adicionou-se gota a gota durante 5 minutos a uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (5,6 ml, solução IM em THF) em THF seco (20 ml) a -78°C em azoto, acetato de me. tilo seco (410 μΐ). Após 20 minutos adicionou-se gota a gota durante 20 minutos uma solução de ( + )-(3)-/ 4,5-bis(4— fluorofe. nil)-2-(1-me tiletil)—IH—imi dazol-l-il_7^_ 3-hi droxi-1—hexen-5-ona (706 mg) em THF seco. Continuou-se a agitação durante 50 minutos a -78°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional com uma eolução de cloreto de amónio aquoso saturado (25 ml), aqueceu-se à temperatura ambiente e em seguida diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e 50$ de uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 50 ml). Secaram-se os extrac- 76 -

tos combinados e evaporaram-se para uma goma amarela (803 mg).

A FCC eluindo com o Sistema A (1:1) produziu (+)-eritro/treo-(3)-7-/~4₁5-bi s(4-fluorofenil)-2-(1-me tiletil)-lH-imidazol-1-il 7~3,5—dihidroxi-3-metil-6-heptenoato de metilo (0.298 g) como sólido amarelo, valores de § (CDCl^) incluem 6.90 e 7.0-7.4 (t, J9Hz, e m, protões aromáticos), 6.68 (d, J14Hz, NCH= =CH), 5.20-5.32 (m, NCH=CH), 4.4-4.62 (m, NCH=CH.CH), 3.72 (s, CO₂CH₃), 3.0-3.2 (m, CH(CH₃)₂), 1.39 (d, J6Hz, CH(CH₃) ), 1.28 (s, CH₃). As últimas fracções deram ( + ) trans-(3)-6-/~2-/~4,5-bi s(4-fluorofenil)-2-(1-me tile til)-lH-imi daz ol-l-il 7~θ tenil7-4-hidroxi-4-metil-tetrahidro-2H-piran—2-ona como vidro amarelo (59 mg). § (CDC1₃) 7.30-7.45 θ 7.2-7.3 (2m, 4H, protões de 4-fluorofenilo C—2 e C-6), 6.90 e 7.11 (2t, 4H, protões de 4-fluorofenilo C-3 e C-5, J=9Hz), 6.75 (d, IH, NCH=CH, J=14.3 Hz), 5.29 (dd, IH, NCH=CH, J=14.3Hz, 6.8Hz), 5.15 (m, IH, protão de piranona C-6), 3.14 (septeto, IH, CH(CH₃)₂, J=6.3Hz),

2.66 (dd, IH, protão de piranona equatorial C-3, J=17.5Hz, 2.5 Hz), 2.45 (d, IH, protão de piranona axial C-3, J=17.5Hz),

1.78 (2m, IH, protão de piranona C-5Í 1.50 (2m, IH, protão de piranona C-5), 1.41 (d, 6H, CH(CH₃)₂, J=6.3Hz), 1.40 (s, 3H, protões de C-4 metil de piranona). As últimas fracções deram (+)-cis-(B)-6-/~2-/~~4,5-his(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imi daz ol-l-il 7θ~^βηί1 7-4-hidroxi-4-metiltetrahidro-2H-piran- 2-ona como vidro amarelo (33 mg) valores £(CDC1₃), incluem 7.30-7.45 e 7.2-7.30 (2m, 4H, protões de 4-fluorofenilo C-2 e C-6), 6.90 e 7.11 (2t, 4H, protões de 4-fluorofenilo C-3 e C-5, J=9Hz), 6.72 (d, IH, NCH=CH, J=14Hz), 5.40 (dd, IH, NCH=CH, J=14Hz, 7.5Hz), 4.74 (m, IH, protão de piranona C-6), 3.14 (septeto, IH, CH(CH₃)₂, J=6.3Hz), 2.59 (s, 2H, protões de pira nona C-3), 1.93 (dd, IH, um protão de piranona C-5, J=14.7Hz, 5Hz), 1.52 (dd, IH, um protão de piranona C-5, J=14.7Hz, 10Hz).

Sxemplo 20 (+ )-eri tro-(S)—7-/~4» 5-bi s(4-fluorofenil)-2—(1-me tiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-3-metil-6-heptenoato de sódio

- 77 Adicionou-se a uma solução de (+)-trans-(3)-6-/~2 -/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7e t eni l__7-4-hi droxi-4-me ti 1-1-te trahidro-2H-piran-2-ona (57,4 mg) em etanol (5 ml), uma solução IN de hidróxido de sódio aquo so (121 ^ul). Após 2,5 horas, evaporou-se a reacção à secura, redissolveu-se em água (20 ml) e lavou-se com éter (6 x 5 ml). Liofilizou-se a fase aquosa para se obter o composto do título (49 mg) como um pó branco. /“MH_7+ 493.7, <$ (D₂0) 7.10-6.93 (m, 8H, aromáticos), 6.65 (d, 2H, NCH=CHCH, J=16.3HZ), 5.49 (dd, IH, NCH=CHCH, J=l6.3Hz, 7.5Hz), 4.38 (m. IH, NCH=CHCH), 3.21 (septeto, IH, CH(CH₃)₂, J=6.3Hz), 2.28-2.38 (m, 2H, CHgCOgNa), 1.8-1.17 (m, 2H, CH(OH)CH₂), 1.27 (d, 6H, J=6.3Hz), 1.13 (s, 3H, CH₃).

3xemplo 21 (3R,5S,3 )-7-/4,5-bis (4-f luorof enil )-2-( 1—me tiletil )-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio e (3S,5R,3)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio

A resolução de ( + )-eritro-(3)-/*4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio foi efectuada utilizando o procedimento descrito em seguida:

Coluna: 4,0x100 mm cartucho Bnantiopac (LKB Co) contendo c<-Glicoproteína (AGP); Fase móvel: dihidrogeno fosfato de sódio 0,02M e cloreto de sódio O,1M em água desionizada, ajustada a pH 4,0 com o ácido fosfórico, e contendo 3% v/v de isopropanol; Caudal: 0,3 ml min; Condicionamento da coluna; em adição ao processo de condicionamento especificado pelo fabricante, equi librou-se a coluna com uma passagem da fase móvel (0,3 ml. min}·) durante pelo menos 12 horas; Instrumento: Hewlett Packard Modelo 1090M; Preparação da amostra: Dissolveu-se o (+ )-eri tro-(3)-/^-4,5-bi s(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-inm dazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio (0,78 mg) na

- 78 fase móvel (l ml); Injecção da amostra: anel 10 μΐ via válvula de Rheodyne; Detecção: UV, 254 nm (Diode Array Detector); Re colha da amostra: 0 eluente saindo do detector foi desviado co mo requeridos para tubos de amostra de 3,5 ml que tinham sido lavados com a fase móvel.

Submeteu-se o ( + )-eritro-(E)-2f~4,5-his(4-fluorofenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-3,5-dihidroxi-6-heptenoato de sódio (amostras 3x10 μΐ de uma solução 0,78 mg/ml) ao procedimento como acima descrito. Recolheram-se as fracções combinadas totalizando 2,51 ml e 1,01 ml durante a eluição dos dois picos principais que tinham respectivamente tempos médios de retenção máximos de 9,6 β 11,2 min. Colocaram—se alíquotas (50 μΐ) das fracções combinadas em frascos limpos de polipropi. leno de 100 Ml revestidos com vidro e analisaram-se amostras de lOyolpor hplc como acima descrito. As fracções com tempos de retenção inferiores deram o (3R,5S,S)-7-/~4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7~3,5-dihi droxi-6-heptenoato de sódio (5 /ug, 85-90 % enanteornericamente puro) (confirmado por combinação da amostra com o produto obtido no Exem pio 8) e as fracções com tempos de refracção maiores produziram (3S,5R,3)-7-/~4,5-bi s(4-fluorofenil)-2-(1-me tile til %LH-imidaz ol -l-il_7-3,5-dihi droxi-6-heptenoato de sódio (1,7/ug, >90 % enanteomericamente puro.

Exemplo 22 (+ )-3ri tro- (Ε )-3,5-dihi droxi-7-/^- (4-f luorof enil )-4- (4-hi droxifenil)-2-(1-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoato de só dio

Dissolveu-se o (+)-eritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/T5 -(4-fluorofenil)-4-(4-me toxifenil)-2-(1-me tile til)-lH-imi daz ol -l-il_J7-6-heptenoato de metilo (200 mg) em diclorometano e arrefeceu-se para -78°C em azoto. Adicionou-se tribrometo de boro (2,4 ml de uma solução IM em diclorometano) e agitou-se a

mistura reaccional a -78°C durante 20 min. Aumentou-se o caudal de azoto e deixou-se aquecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente até ocorrer a secura. Adicionou-se amonía co (1 ml SG. 0,88 em 9 ml de água) seguido de metanol (15 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 10 min e extraíu-se com diclorometano para se obter um produto bruto (108 mg). A purificação por t.l.c. preparativa eluindo com acetato de etilo produziu o composto do título (38 mg), va lores de £ (CDGl^) incluem 1.4 (d, J=7Hz, CH(CH₃)₂), 2.4 (m, CH₂C0₂Me), 3.11 (m, CH(CH₃)₂), 3.71 (s, CO₂CH₃), 4.2 (m, CHOH),

4.42 (m, CHOH), 5.3 (dd, NCH=CH), 6.5 (d, J=14Hz, NCH=CH), 6.7-7.3 (m, protões aromáticos).

Exemplo 23 ( + )-3ritro-(E)-3,5-dihidroxi-7-/~ 5-(4-f luorof enil )-4-( 3-hidroxifenil)-2—(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoato de me tilo

Dissolveu-se o (+)-eritro-(E)—3,5—dihi droxi-7-/”5. -(4-fluorofenil)-4-(3-hidroxifenil)-2-(l-metiletil)-lH-imidazol-l-il_7-6-heptenoato de metilo em diclorometano e arrefeceu -se para -78°C em azoto. Adicionou-se tribrometo de boro (l ml de uma solução 1M em diclorometano) e agitou-se a mistura rea£ cional a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se bicarbonato de sódio (420 mg) e deixou-se aquecer a solução para —5°C. Adicionou-se metanol (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 5 min.

Adicionou-se diclorometano 100 ml e lavou-se o ex tracto com água, secou—se e evaporou-se ã secura para se obter um produto bruto (90 mg). Δ purificação por t.l.c. preparativa eluindo com acetato de etilo produziu o composto do título (12 mg) valores δ(CDC1₃) incluem 1.4 (d, J=7Hz, (CH₃)₂CH), 2.45 (m, CH₂C0₂Me), 3.16 (m, CH(CH₃)₂), 3-75 (s, 00₂0Η_β), 4.15 (m, CHOH), 4.43 (m, CHOH), 5.35 (dd, NCH=CH), 6.6-7.3 (m, NCH=CH,

- 80 protões aromáticos)

Como ilustração adicional da presente invenção prepararam-se os compostos seguintes de acordo com processos gerais a seguir referidos:

Bsquema reaccional

- 81 R'CHO

111

CHO // ch₂oh // imidazole Intermediário C va

CHO β

I imidazole Intermediário imidazole Intermediário D

C0₂Mq

VI

HO \\/ \/· // imidazole Intermediário F

imidazole

Sxemplo A viii * CO ₂Na

imidazole

Sxemplo B

- 83 Condições da reacção

i. Aqueceu-se sob refluxo uma mistura da diona adequada (1 equiv.), acetato de amónio (7 equiv.) e o aldeido adequado (1,3 equiv.) em ácido acético. Processou-se a mistura reaccional por exemplo evaporando e dissolvendo o resíduo em acetato de e. tilo e lavando com água, bicarbonato de sódio (solução aquosa) e solução salina antes da secagem e evaporação. A purificação adicional por cromatografia de coluna ou cristalização era por vezes necessária.

ii. Aqueceu-se sob refluxo em azoto uma solução do Intermediário A em THF e propiolato de metilo (em excesso), com mais adi ções de propiolato de metilo quando necessário. Purificou-se a mistura reaccional por CC.

iii. Adicionou-se hidreto de diisobutil alumínio (2,2 equiv., solução IM em diclorometano) a uma solução do Intermediário B em diclorometano em azoto a -70 a -78°C. Agitou-se a mistura a essa temperatura com adição de mais hidreto de diisobutil alumínio quando necessário. Levou-se a mistura à temperatura ambiente e arrefeceu-se com uma solução de cloreto de amónio saturado aquoso. Adicionou-se água e diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da filtração e separação da fase orgânica. Lavou-se a fase orgâni. ca com água, secou-se e evaporou-se para se obter o produto.

iv. Aqueceu—se sob refluxo uma solução do Intermediário A e propiolaideido (um excesso de 75% p/v solução em tolueno) em THF com mais adições de propiolaldeido quando necessário. Evaporou-se a mistura e purificou-se por CC.

va. Adicionou-se óxido de manganês (IV) (cerca de 30 equiv.) a uma solução do Intermediário C em diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente antes da filtração. Evaporou-se o filtrado para se obter o produto.

vb. Irradiou-se uma solução do Intermediário D em tetracloreto de carbono com uma lâmpada de tungsténio de 200 W na presença de iodo. Filtrou-se e evaporou-se a mistura. A purificação adi cional por CC era por vezes necessária.

vi. Adicionou-se acetoacetato de metilo (1,2 equiv.) a hidreto de sódio (60$ de dispersão em óleo, 2,9 equiv.) em THF a -3°C em azoto. Adicionou-se após 5 minutos n-butil lítio (1,6 M em hexanos, 1,35 equiv.) e agitou-se a mistura a -3°C durante 10 minutos antes da adição do Intermediário 3 (1 equiv.) em THF gota a gota. Agitou-se a reacção a —3 C antes do arrefecimento com cloreto de amónio saturado aquoso. Sxtraiu-se a solução a— quosa (por exemplo diclorometano ou acetato de etilo) e purifi. cou-θθ resíduo por CC.

vii. Adicionou-se metanol seco a uma solução de trietilborano (1,1 a 1,5 equiv. por exemplo 1,27 equiv.) em THF seco e agitou-se a mistura resultante durante 1 b à temperatura ambiente em seguida arrefeceu-se para -70 a —78°C. Adicionou-se lentamente o Intermediário F (l equiv.) em THF seco e agitou-se a solução em azoto durante lh. Adicionou-se borohidreto de sódio (1 a 1,38 equiv. por exemplo 1,2 equiv.) e agitou-se a mistura reaccional a -70 a -78°C antes de se parar a reacção com uma solução de cloreto de amónio aquoso saturado. Deixou-se aquecer a mistura à temperatura ambiente, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se os extractos, secaram-se e evaporaram—se e azeotroparam-se quatro vezes com rne. tanol. Purificou-se o resíduo por CC ou FCC.

viii. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio aquoso (O,1N) a uma solução do Sxemplo A em THF ã temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 5 minutos a 1,5 h (por exemplo 30 minutos). Diluiu-se a mistura com água e lavou-se com éter antes da liofilização da fase aquosa para se obter o produto .

INTERMEDIÁRIO A TABELA 1

χ-'-χ

O

X—X

•X

-p

o

«X

tn

ω

-P

cn

tn-

-P

Φ

cn

tn

ft

-P

rd

co

1—1

φ

ft

X—-x

1

ra

Φ

0

0

•x

•x

m

o

tn-

Cd

ir\

«x^x*

O

CO

o

cn

—1

ir\

tn-

ΠΊ

ir\

m

«

rd

•

OO

rd

rd

cn

•

oo

cn

«X

•X

•X

*x

•X

r-

o

o

χ—χ

X—-X

x—x

Χ—X

cn

o

cn

ra

nd

0

tn

MO

”4·

*x^X

x_x

—x

—1

rd

cn

Cd

o

rd

Lf\

rd

cn

X—-X

χ^χ

1

•

«

•

•

rH

rd

cn θ

rd

cn

rd

00

o

o

o

£

o

•n

CD

rd

χ—-s

«X

x—-x

•X

£

£

1

H

o

cn^

cn-~.

Eq

S H

cn

o

co

rd

s

rd

-P

V--*

1

Cd

o

o

Χχ_Χ

0

C\J

•x

o

mo

n

ir\

M

X

o

X

o

o

^4

o

o

cõ

ti

tn-

•

ti

MO

x_x

•

•

0

0

co

ft

0

tn

'-o

co

-Ό

t>

z»

o

0

7*

rd

o

cd

ft

«

£

co

0

o

*4-

MO

cn

ΠΊ

rd

(D EH

(D

<

o

o

o

rd

rd

rd

•rd

•id

•H

o

o

O

£

o

o

£

o

£

rd

rd

rd

φ

rd

rd

φ

rd

o

φ

♦H

•id

ch

•id

•id

ch

•H

rd

ch

£

£

£

rd

£

£

o

£

•id

O

•H

•h

φ

•H

φ

φ

£

φ

£

Éh

w

*3

Ό

tH

-P

ch

ch

o

ch

ω

o

O

Φ

o

o

rd

o

ch

rd

£

£

£

0

£

£

o

£

O

o

•H

o

•id

o

o

•H

o

0

•rd

ft

ft

£

Π3

rd

£

£

O

1

1

rd

1

o

rd

1

rd

£

1

•*4·

cn

«H

IT\

1

«η

1X\

ch

Lf>

1

•x

cn

1

•x

1

1

•X

cn

*d

ro

*4-

cn

o

o

o

o

o

rd

o

o

o

rd

rd

rd

rd

•H

rd

rd

o

rd

•id

•H

•H

•id

£

•H

•rd

rd

•H

£

£

£

£

Φ

£

£

•id

£

ω

φ

o

Φ

Φ

£h

Φ

Φ

£

Φ

ch

ch

rd

ch

rd

«η

«η

Φ

ch

o

o

♦rd

O

o

•id

o

o

«η

o

£

£

£

Cd

£

£

-P

£

£

o

£

o

o

φ

«

o

O

Φ

o

O

£

o

rd

rd

ch

£

£

0

£

£

o

£

o

o

o

rd «H

rd ch

3

rd ch

fl

cl

fl

3

•H tí

0 o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

£

M-

^4*

tn

-<4·

m

*4·

tn

tn

rQ

«X

•x

«X

1

cn

cn

cn

cn

o

rd

•H

ft

rd

o

«

£

x

ft

o

ra

•rd

•

P>

£

«3l

rd

rd

ti

P

ti

hl

ti

P

ti

P

M

rd

CM

cn

cn

'd

ir\

Lf\

MO

MO

«X

•x

ζ-'χ

tH

o

Z*“™*X

i—1

tí

in

O

z~X

Ζ—X

♦rl

•P

ra

o

[>·

Χχ_ζ*

•x

Φ

x^-Z

Cd

rH

t>

«st

rH

-P

VO

cn

rH

rH

•

rH

P<

rH

•x

•x

1

UJ

vo

UJ

ω

•

rH

O

a

•X—*

tn

cn

rH

rH

o

Cd

X—Z

bu

UJ

o

—x

Z~>

Cd

•X

x^_>*

•χ—z

Cd

tH

•X

tH

rH

Z-—X

00

tí

tí

•

Ώ

g

g

•rl

rH

•rl

CO

Xx-z*

2

*x

•X_X

cn

*x_z

rH

”3

vo

tn

Cd

vo

g

«X

o

•

«

•

•x

2

ζ—χ

•

c-

tn

ro

Cd

σν

cn

co

rH

CJ

rH

o

•χ—'

ο

Cd

Cd

Cd

UJ

«

o

•x

ιη

ζ—X

Xx_^

c-

”xt-

z-^x

CO

x—x

Z—X

rH

Z^x

co

•

a

cvi

ffi

o

w

Z-—X

Cd

rH

1

o

o

•ro

o

tH

ο

-P

-P

tí

-P

tí

•X

ζ'—χ

co

m

ta

ca

ta

•rl

ζ—-X

P”

•

Cd

X^z*

Χχ—z

X—z

Xx—*

V—z

Cd

rH

t>

00

o

1

•

X

X

X

X

•

vo

o

o

Ρ<

ctí

tí

tí

tí

tn

cn

o

cn

•

a

a

a

e

cn

Uj

χ—z

a

Z<

z<

Z<

Cd

<o

vo

ο

δ

(0

in

ρ<

Ω3

tí

•

ε

ο

VO

VO

M·

ω

Φ

Χ5

ΕΗ

\

1 o

tí

rH

1

1

o

tH

o

o

o

O

rH

1

rH

o

rH

1

rH

1

O

rH

•rl

M-

•rl

rH

•rl

rH

•rl

rH

rH

•rl

tí

1

tí

♦H

tí

cn

•rl

tí

•rH

•rl

tí

Φ

rH

Φ

tí

Φ

«

-P

o

•P

tí

Φ

tH

•rl

tH

ω

tH

Φ

tH

Φ

Φ

tH

O

-P

o

O

Ch

o

a

O

B

tH

—1

tí

ω

rH

tí

o

tí

tí

•rl

O

o

•rl

O

♦rl

•rl

O

a

o

t5

O

TH

tí

rH

-P

tí

•d

tí

tí

o

tí

1

tí

1

O

•rl

Φ

rH

1

o

rH

tí

rH

in

rH

tn

tí

tí

a

tH

tn

tH

ch

Ή

«»

tH

•s

Φ

1

1

•X

O

1

1

1

cn

1

cn

«H I

tH

cn

tí

xh

cn

o

1

o

o

o

o

o

rH

o

rH

1

o

rH

o

•rl

rH

I

rH

•rl

rH

•rl

rH

•d

rH

tí

•rl

rH

•rl

tí

•rl

tí

1

•rl

d

♦rl

Φ

tí

•rl

tí

Φ

tí

Φ

rH

tí

φ

tí

Cd

<H

Φ

-P

ω

tH

©

tH

•rl

Φ

tH

Φ

O

ch

ω

tH

O

tH

o

-P

tH

O

ch

tí

o

a

O

tí

rH

tí

Φ

O

tí

o

O

a

3

tí

o

•H

o

•rl

tí

O

a

tí

o

o

tí

-P

tí

*0

O

tí

o

rH

tí

1

tí

rH

Φ

—1

1

tí

rH

tí

tH

P

tn

rH

tH

a

ch

n

rH

ch

,o

1

I

«x

tH

1

1

1

«X

tH

1

1

cn

m

1

rj*

cn

1

cn

o

rH

•rl

ítí

rH

o

«

tí

•

•

··

•

•

•

X

P,

o

CQ

•

-Ρ

tí

tí

P

cs5

D

tí

<1

I—1

rH

rH

o

O

rH

rH

Cd

CVJ

H

c-

co

cn

rH

1—1

rH

rH

rH

rH

CO m a Ol 2

•x Ol o -st

3.12

I o r4 • σ>

co • cn

b- • cn

cn

«X

•x

•x

*»

rd

o

Χ~·Χ

•X

x’*'·'*

Z-~>

Χ—Χ

OJ

rd

co

X—X

a

χ~χ

e

*__z

a

x-x

cn

χ—x

χ-'χ

*<

b-

IO

χ-χ

OI

a

LT\

Z~X

X—X

cn

o

rd

CO

rd

X—X

*κ

cn

ch

•

Lf\

•

σ

«

co

00

2

rd

•

cn

•

ro

•

rd

cn

•rd

b-

b-

CO

Χ^Χ

•x

1

•x

«X

cn

χ—x

ro

X~X

•X

•X

CO

z—X

tí

O

x^x

x~x

OJ

LO

Ol

X—x

•

'—X

s

X—χ

a

OJ

oo

OJ

oo

co

b·

Lf\

x-x

oo

x—x

LO

ro

ro

LO

m

,—S

OJ

χ—X

·>

•

Φ

•

•

•

•

ft!

ft

rd

rd

H

b-

rd

b-

Ο

*.

o

rd

OJ

1

ci

-Ρ

x~x

-P

U?

χ~·χ

σ

x~*x

CO

ta

io

r-

ta

ro

•

a

ro ·

ro ·

lo

OJ

X^X

rd

LO

H

LO

H

LO

ro

•t

tí

o

cn

o

o

X

*s

Ol

X

2

o

•X

ft

ΦΧ

H

•x

π3

cd

OJ

o

χ—x

•

o

x—*>

O

x~>

a

rd

tjj

a

r-

—x

a

σ

to

CD

<<

—'

x<

Ol

^-Z

1

<o

«o

ο

δ

oJ

ft

2

CO

a

ο

ιο

b-

LO

H

b-

ω ft

Φ

<

1

1

φ

rd

1

a

•rd

H

ο

3

-P

O

•rd

o

O

rd

rd

Φ

rd

-P

rd

rd

1

a

•rd

Φ

♦rd

♦rd

2

tr\

2

1

2

a

2

2

m

ω

φ

OJ

φ

1

φ

©

«

ft

ro

o

ch

1

ch

04

ch

ft

ο

1

o

o

o

1

o

o

A

O

•rd

2

2

2

o

2

2

ο

A

2

o

o

o

o

2

o

o

o

d

O

φ

2

2

rd

2

O

rd

2

2

rd

rd

ch

rd

rd

•rd

—1

H

•rd

H

H

tH

o

rd

ch

ch

2

ch

o

2

ch

ft

1

1

•rd

1

1

φ

1

1

φ

1

1

-P

M

ch

lt\

ch

3*

H| •rd

Hl

l

o

-P

o

•rd

o

o

o

m

rd

Φ

rd

-P

rd

rd

H

*,

a

Φ

♦rd

♦rd

•rd

cn

o

2

1

2

a

2

2

2

l

rd

φ

Ol

φ

1

©

φ

φ

OJ

o

•rd

cm

1

ch

OJ

ch

ft

CH

«

A

£

O

o

o

1

o

•rd

•rd

o

Φ

2

2

2

o

2

X

X

ft

o

o

o

o

2

o

O

o

o

o

rd

3

2

rd

2

o

H

2

-P

-P

1

•rd

rd

rd

•rd

rd

H

•rd

rd

©

Φ

-P

CH

ch

2

CH

o

2

ch

a

a

Φ

1

1

φ

1

1

φ

1

1

1

a

M

Kt

ft

M·

LO

ch

ro

o

rd

•rd

ft

Η

o

«

A

χ

X

X

X

X

X

—

ft

o

ω

-Γ

-Ρ

cd

43

cd

43

cd

43

H

H

2

<5

m

ro

LO

LO

LO

b-

Μ

rd

rd

1—1

rd

H

H

rd

rd

	•s st TO TO r-1 OO CO n~l TO 'tí 1 o ω & H	rd •β o TO LIO r- •k στ oo c- «k rd o st ro ro tí g O X (tí β	rd ‘a o LCT O r- •k r- st CO •k CM O TO i—1 i—1 O •r-a tí a X ctí e 7»	O στ ro CM 1 Γ- ΓΟ CM • Pt • β	rd 1 β o st ITT oo •k στ co LCT r-l rH O •r-a X tí a >	Rf 0.25 (Sistema A 1:3)	1—l o ^d* rd Lf\ rd •k LT\ m co rd O •r-3 g X tí a >	1—I 1 a o CM ι—1 LCT r4 ·. CO ro CO ro tí g O X tí fi 2
d) XT3Ul(V	’e o tr- στ ITT H
O S tí
Pt « tí			CM					CM
β O	LCT		CM	oo	TO	^d*	^d·	CM	TO
Φ Φ xj ε-t 'd \
				o		o	1
				rd		rd	1—l
				•rd		•rd	•rd
				tí	o	tí o	-P	O	o
	O		O	Φ	O t—1	(D ι—1	Φ	rd	rd
			rd	ch	rd *rd	ch -h	a	•rd	•rd
	•rd		•td	rd	•rl tí	O tí	o	tí	tí
ro	£		tí	•rd	tí ®	β ©	tí	Φ	©
	Φ		φ	-P	φ ch	O	o	ch	<h
			ch	(D	ch o	tí o	tí	o	o
	O		o	β	o tí	33 tí	rd	tí	tí
	tí		tí		tí o	•Η O	ch o	o	o
	O		o	nd	o tí	Ή tí	•rd rd	tí	tí
	rd		rd	1	rd rd	1 H	íd *rd	rd	rd
	o		α	tr\	o ch	írr ch	+3 tí	ch	ch
	1		1	«k	1 1	* 1	1 φ	1	1
	ro		ro	rO		ro st	ro £h	'St	·<
				O		O
				rd	o	rd
				•fd	rd	•rd
				tí	•rd	o tí	O	o	o
	o		O	Φ	tí o	r-1 Φ	rd	rd	rd
			rd	CH	Φ 1—t	•H ch	•td	•rd	•H
			•rd	rd	tH -H	tí o	tí	tí	tí
	tí		tí	•rd	o tí	φ a	Φ	Φ	Φ
CM	Φ		Φ	•P	tí Φ	ch o	ch	ch	ch
	tH			Φ	ο «π	o tí	o	o	O
	O		O	β	tí o	tí n	tí	tí	tí
	tí		tí	•h		O -rl	o	o	o
	O		O	'tí	ch o	tí	tí	tí	tí
	rd		rd	1	1 H	ι—1 1	ι—1	rd	rd
	o		o	LfT	o	ch ict	ch	ch	ch
	l		1	•k	1	1	1	1	1
	ro		ro	ro	^d-	st ro			·<·
	O			O
	rd			rd
	•rd			•td
	Pt		ro	Pt
	o		Pd	o					tí
	tí		o	tí		X X	X	Φ	m
	Pt			Pt				a	I
	o			o					-P
	m			0}
	•rd			•rd
< .....
-P			X		tí n	tí 33	rd	*
q «5	oo		στ	o	rd rd	CM CM	ro	*	LCT
H				CM	CM CM	CM CM	CM		CM
								CM

hemiacetal (3 x 1.2 equiv.) usado em vez de um aldeído 5.2 equiv. de aldeído utilizado juntamente com a forma tautomérica

INTERMEDIÁRIO B TABELA 2

OJ

LO

tn

OJ

rd

OJ

•

co

•

•

ΓΠ

•

ΓΠ

r-

Ζ-—X

r-

1

LFA

«χ

1

*k

cn

|

OJ

ζ-~χ.

o

•

g

c~-

m

•

CD

CO

Ο

•χ

X—Z

c-

-X—z

η

ro

tn

rd

OJ

rd

•X

OJ

«k

co

u>

«

z~x

•

Z^x

Ol

Tí

Ol

TÍ

χ^_ζ

Χχ_ζ*

•k

g

«X

OJ

•k

CO

ΓΠ

2

Ζ—X

ro

ζ—'Χ

OJ

rd

cn

nd

•

nd

•

ο

X—Z

LFA

-x—Z

tn

ο

OJ

tn

cn

ο

♦k

ΓΠ

•k

ΓΠ

z—x

•

--x

•

•

z-“-x

•

ro

νο

rd

ω

Z—^k

rd

m

Ζ'-Χ

β

Η

o

'—z

TÍ

X—Z

nd

m

I

-P

z—x.

rd

Χχ^ζ*

z**X

tn

z

Η

ο

w

ror-

CO

rOCO

t>

ο

co

x^_z

rd

•

•

rd

•

•

o

ro

r-

o

ΓΠ

0-

B

O

«

X

•

d

o

•k

•x

o

«k

•k

α3

Ρη

β

Χχ—z

z—-x

Z-—X

X—-Z

z—x

ζ·~·Χ

β >

• β

*0

J3

(m

*o

(m

ο

Ph

β Φ

d

Ο

ΟΙ

ro

ro

ro

φ 'd

Β

Λ

co

Ol

OJ

OJ

Η

«

ο

rd

•rl

Ο

β

ο

1

o

1

ο

rd

φ

Η

*3“

o

rd

<

o

O

•Η

«Η

•Η

1

rd

•rd

1

rd

rd

β

Ο

β

rd

♦rd

β

rd

•rl

•rl

£

φ

β

φ

•rd

β

Φ

•rd

£

P

ΓΗ

Φ

tH

Ο

tH

-P

Φ

tH

-P

©

Φ

tH

Ο

Ο

Φ

tn

O

Φ

«H

Qd

Ο

β

Ο

β

fi

o

β

β

p

o

Η

Ο

Ο

β

O

•rd

β

fi

ο

β

β

TÍ

o

β

TÍ

o

o

rd

rd

1

1—1

1

β

rd

1

β

β

ο

'Η

tn

tn

rd

tH

ir\

rd

43

I

1

•k

I

•k

tH

1

•k

tH

1

γπ

Μ

ΓΗ

ΓΠ

1

ΓΠ

1

ro

ο

rd

•Η

ο

ο

β

o

1

1

ο

rd

φ

rd

Ο

o

o

rd

Ή

tH

•rl

1

rd

rd

1

rd

β

β

Ο

β

rd

♦Η

•H

rd

•rl

φ

β

φ

β

Φ

•Η

β

P

•rl

β

OJ

<Η

ω

Μ

Ο

tH

-Ρ

φ

Φ

-P

Φ

W

Ο

«Η

Ο

rd

O

φ

«Η

«H

©

tH

β

ο

β

ο

β

β

Ο

o

β

O

ο β

β ο

Ο β

3

O β

or

β o

•rd TÍ

β O

rd

rd

1

rd

»

β

β

1

β

«Η

ο

<Η

tn

tH

tn

rd

43

tn

rd

1

1

1

•χ

1

•X

tH

1

•k

ch

ro

ro

ro

1

ro

ro

1

ο|

β

Γ“4

Ρη

ο

X

X

X

s

X

X

«

Ο

rd

ω

-Η

*Η

Ρη

•

43

ρ +3

tn

Ο β

-3?

+

+

t-

oo

CO

t-l

π3

σ]

ιη

ι -Ρ

ρ m

σ3

43

α)

43

cfl

43

cS

43

Μ

LFA

LFA

r-

Γ-

co

CO

I

	CO Cn • «X tn tJ [— LT\ • rd co co •X CQ -~χ β tn — LT\ 'í' • · i—1 c~- I -ri OO co . rd KO o n - o — Td so —	QO [ri- • KO •X Td tn cn • tn CQ [ri in m co rd O O O -ri --- Td -O	cn O • c-ri •X 'd CM • tn CQ tn KO • CO rO rd O O O -ri — Td Ό —
a © S ^tí cd Td ffl \ ÊH	CO ι—1	CO	CO
m P4	o i—l •rd tí ω Cp O tí o tí i—l 1	o rd •rd tí Φ Cp O tí O tí 1—1 Cp 1 Vf·	4-fluorofenilo
CM ffl	o rd •rl § Cp O tí O tí rd <H 1 •A	O rd •rd tí Φ «Ρ O tí O tí rd tp 1 Rl	o rd •rd tí Φ Cp O tí O tí rd Cp 1 M·
1—1	tí m 1 -P	pl tí o tí, rd O -rd m P, •rl	=
δ tí’ < t—1	tn C\J	tí Φ X ri	td -P o s
-P tí m t—1	ir> C\J	cú <o CM	Λ KO Cd

tS3 ω

cq

Oi o

tí ®

a

-o

Oi

o tí	o tí	•rd
Φ	Φ	cd
a	a	tí
-o	*o	tí
CQ	CQ	•P
•rd	•rd	CQ
1	1	•rd
ISJ	ta	a

I

Ζ'-χ	o
rd	Kd
•rl	o
-P	cd
Φ	tí
r4	tO
♦rl	tí.
-P	φ
Φ	tn
a
1	a
rH	o
X—*	o
1
Cd	z~X
1	MD
rd	O
•P	•rl
tí
Φ
Cp	•rl
o	nd
tí	(D
o a tí tí
rd	Φ
cp	-P
1	tí
	H
x^-z	__
tn
•rl	O
Pi	-P
	cd
tn	o
	tí
tí·	φ
Φ	tí, o
nd	tí
tn	tí, 1
o	CM
*tí	1
cd	rx.
tí	rd
td
tí.	•rl
φ	1
tí	rd
tí.	J
n	rd O
KO	N
Cd	cd
m	Td
	•rd	•
φ	a	o
	•P	o
td	1
KO	ffl	tí
Cd	1—I	o
PQ	1	tí,

I td

-p o

tí

INTERMEDIÁRIO C TABELA 3

z-x

cn

©I

tn

ro

•X

oo

Ζ—X

•

-ρ

•X

O

rH

CM

tP

’Φ

PP

Ζ—X

•x

co

X^z*

'—χ

•

φ

ε

rH

•x

tn

ε

rH

cn

rH

•x

S’—''

rH

x—ζ

ο

rH

tn

•

tn

•χ

ΐη

rH

—1

χ—z

•

ζ—X

rH

•

ro

Γ—

ε

•

tn

tí

X_X

•

•

1

I

ζ-X

2

CM

Z--X

CO

ιη

tn

ε

oo

tí

o

•

CM

•X

*φ

x—z

•x

2

•x

-P

νο

•

*—«·

•

<η

o

o

ζ—χ

Φ

—1

ε

tn

•

co

”φ

tH

-P

•X

1

[>

CM

CM

X_Z

PP

.—«X

tn

Ν-

•χ

1

*φ

Φ

τΗ

ο

•

Ζ^Χ

tn

Ζ—X

z~x

•

tn

χ_ζ

•

CM

ε

co

ffi

PP

rH

X—z

Μ}

rH

1

•

o

o

tn

Μ3

ιη

tn

LO

-p

-P

z—X.

rH

ζ—»χ

^Φ

rH

fO

co

m ·

«X

Γ*Ί ·

•

•X

s^z

m

ζ—X

rH

CM

^Φ

'~~x»

o

ε

ο

ntá

X

X

M

•X

ο

«X

•χ

x~Ζ

rf

tá

O

Ζ—X

ΙΓ\

ο

ζ^Χ

ζ^Χχ

to

ε

ε

X^_Z

m

•

χ^-ζ

*tá

ο

•

z<

'-ζ

O

—

LTV

Ο

—

-Ρ

to

po θ

LT\

<Ό

ε tj

4P

rH

rH

•

φ

w

CM

EH

o|

tá

Ο|

rH

tá

<H

rH

1

o

tH

ο

o

**Φ

O

rH

1

γΗ

1

rH

•H

^φ

•γΗ

1-1

•rH

tá

1

tá

£

•rH

SP

ω

rH

φ

<Ο

O

-P

o

ω

tH

•Η

ο

tH

W

tH

Φ

rH

tH

O

-Ρ

γΗ

ο

O

ε

♦rH

rH

Pi

φ

•Η

Í4

ε

o

•H

tá

•rH

o

•Η

tá

ο

o

nH

a?

-P

tá

τΗ

φ

tá

SP

1

tH

Φ

rH

I

tH

1—1

&

tá

LC\

1

ε

tH

ιη

Ο

<Η

1

ω

·»

o

1

1

•χ

tá

I

m

tp

m

tá

0Í

’φ

ΓΟ

’φ

ο|

tá

γΗ

1

O

1

o

o

ο

tH

’φ

rH

^Φ

rH

rH

o

rH

I

1

1

•rH

•rH

rH

•Η

·*Φ

—1

tá

—1

tá

tá

•rH

tá

1

Φ

•rH

ω

Φ

tá

φ

rH

CM

-P

-P

tH

«H

Φ

tH

•Η

Pí

Φ

O

Φ

o

O

tH

Ο

-Ρ

o

ε

tá

ε

tá

Pi

rH

tá

φ

rH

O

o

o

O

•rH

Ο

•Η

•tH

3

πΗ

tá

rH

tá

-P

tá

τΡ

tá

I

I

rH

•rH

rH

ω

rH

Φ

tn

tH

tn

£h

tá

£h

ε

CH

tn

tH

•χ

1

*«

I

ω

1

1

1

•X

O

m

rO

tH

*^Φ

’φ

^Φ

CQ

tá

o|

tá

o

ι—1

PP

rH

=

—

X

o

♦rH

ω

PP

•rH

43

+

+

•

cn

43

tá

43

o +5

43

+

tá

Ο

rH

η c

PP

co

tá

o

1—1

rH

rH

H

cn

rH

ι—1

• -P

tá

43

tá

43

£

o

43

tá

43

o

Ο

rH

rH

1—1

CO

cn

cn

rH

rH

ι—1

rH

<O rH

rH ’a

H

·*

kO • LT\

a

CO

m

o

ra

'M—Z

Γί

«<l

LO

S^Z

«K

OJ

OO

oo

CO

y-—X

OJ

·%

—1

rH

1—1

cn

a

•

cn

MJ

οβ

UJ

•

l>

94

MJ

**—z

rH

OJ

1

β

·*

OJ

LO

g

OJ

g

*K

•

cn

•s

2

cn

2

*—S

^4

•

σ\

g

fi\

LO

O-

LO

ΟΙ

Η

lo

m

to

·<—*

OJ

OJ

OJ

o

·*

cn

o

Χ-—S

OJ

x--x

m

Z—>

•

-P

nd

m

P

β

—1

Φ

ο

•s

o

pQ

o

-P

O

Z”-s

-P

K

-P

z—-s

P

ta

cn

KJ

o

KJ

ΠΊ

Φ

•

•s^Z

rH

^_z·

s^z

·<—Z

H

ra

LO

LT\

o

Z

X

•s

M

X

X

P

OO

«s

d

cn

d

d

d

o

1—1

6

rH

a

S

e

•

><

-<

->

><

Ό

m

—

ο

β

β

β

ρ

β

•H

•ri

LO

♦rl

S

φ

R

<

—ι

a

a

•

a

φ

«

o

o

H

m

e-4

rH

1—1

Hl

1

•rH

rH

o

o

-P

o

•H

ο

rH

rH

o

H

-P

rH

•ri

•ri

6

•ri

Φ

•Η

β

β

1

β

s

β

Φ

Φ

OJ

Φ

1

γπ

φ

94

94

1

94

OJ

«

CH

o

O

p

O

1

ο

β

β

β

o

β

o

o

a

o

O

o

H

O

β

H

ο

β

β

β

•rl

β

o

•ri

β

rH

rH

H

β

rH

1—1

β

£>

+4

94

94

Φ

94

o

Φ

1

1

1

1

94

1

1

94

<Ο

*4”

'á-

ir\

Hj

1

•H

rH

ο

-P

o

•rH

o

rH

o

Φ

rH

-P

rH

Ή

rH

a

•rl

Φ

•H

β

•ri

1

β

a

β

Φ

β

OJ

Φ

1

Φ

OJ

Ρ

Φ

1

94

OJ

94

ο

94

o

O

1

p

β

O

β

o

β

o

o

β

ο

a

o

rH

O

β

rH

O

d

o

β

•ri

β

o

•rH

β

rH

β

rH

β

rH

H

β

rH

94

j=>

94

Φ

94

o

Φ

94

1

1

1

94

1

1

94

1

-<4-

oo

*4·

1

M

to

ο|

β

o

I--1

Ρ

rH

X

X

x

X

X

«

ο

•ri

ω

p

Ή

o

+

<

«

p

a3

rH

d

P

Ο

-Ρ

σ}

OJ

+

LT\

LO

ο

β

m

ΟΙ

rH

—1

P

H

rH

Μ

^4*

H

• -Ρ

d

P

d

P

d

P

β

ο

ΟΙ

OJ

M

io

LO

Ρ4

Η

rH

rH

rH

H

rH

tr\	«X		lo
Cd			rH
•	X__Z		•
	cn			•x
1	LTl		1	z~x
LP	•			nz)
rH	vo		o	X-z*
•			•	cn
	•x			co
	z~X			«
«x	a		«X	vo
z-x			Z~x
ra	o		ra	•x
X—Z	c-		X-z*	Z—x
LO	•		LO	P	Z—X
•	io		•		e
Cd	1	Z~X	rH	X—Z	X—z
	LO	a		Cd	io
Z—X	LO		Z~X	cn	”3·
cn ·		cn ·	•
rH	lo	•	rH	io
o		r-	o		1
A	«X	1	A	•X	io
o	Z-—>	oo	O	z“X	co
X—Z	a	•	X-z*	a	•
		vo			vo

cu <3 cd

S φ

+³ ra •ri ca

Cd I—I ctí

O foi

A

o
Pr	fi	in
a φ Φ Tf	1 <	• rH
Eri

cn rri

	O	O	o
	rH	rH	rH
	•rH	♦rH	•ri
	fi	fi	fi
	Φ	Φ	Φ
rO	foi	foi	A
A	o	o	O
	fi	fi
	o	o	o
	fi	fi	fi
		rH	rH
	foi	foi	A
	1	1	I
	o	o	o
	rH	rH	rH
		♦H	•ri
	fi	fi	fi
	Φ	Φ	Φ
Cd	for	foi	A
A	o	o	p
	fi	fi	fi
	o	o	O
	fi	fi	fi
	rH	rH	rH
	foi	foi	A
	1	1	1
	<·
			pl
			íh O
	Φ	fi	A H
A	s	A	O -ri
		1	ra a
		-P	H
•
o -p			od
A fi A		LO	vo
Hl	cd	Cd	Cd
•			X
-P			ctí
fi O		LO	vo
H	Cd	Cd	Cd

rH

I rri •ri -P Φ a o fi O fi ι—I foi •ri fi •P ι

cd o

Λ £ ι—I cn

Cd fi φ

foi o

fi o

I—I ϋ

I cn ra •ri

I m

φ p

fi •ri

O ϋ ri rri xri -P

- φ

Ç * cn -p

I ω z-x sffl tSJ

X—Z ·χ o

Φ o •ri z-χ xO KJ £ x-Z φ

Pr s s •ri

O

Pr

I xtd cd §'Λ o

fi cd fi cd

Pr •H

I rri

I rri

O

Φ N fi (d Pr A •H cn a rH ·Η a ι ι a?

-P o

a isómero ι

tS3

V viEavi α oiHViaawHEiNi

FM Φ

·»

•s

1 Φ

nd

ω

X~X

ω

nd

nd

P

1

'—X

v—x

-P

x-x

x—x

X—X

Pi

r-

«K

eti

o

co

X—X

Cd

o

o

Φ

cn

x—x

a

<_n

Cd

r-

rd

LO

LO

CQ

•

a

•

•

cn

•

•

•

x—x

cn

x—x

-P

rd

rO

•

r-

cn

rd

co

cn

CQ

LT\

Cd

•S

in

•H

·«

*»

«»

«s

•s

•

z—x

•

co

x-x»

x—X

·»

X-x.

x—X

x—X

ro

a

r-

X—X

nd

ω

X—X

CQ

nd

nd

1

x—x

x—x

X—X

X—X

X—X

_n

CO

CO

rd

nd

co

co

o

c—x

c-

CO

CM

’φ

cn

χ—x

cn

co

”3

o

•

•

X—‘

•

•

•

cn

•

•

«

-P

in

co

a

o

rd

Cd

CO

co

cn

H

Φ

1

'x-x

•

-P

cn

•t

co

Φ

χ—χ.

·«

LÍA

·>

·»

Ζ—X

Pi

ir\

'—X

in

ΓΟ^-s

<—X

x-X

CO

Φ

•

s

•

CO

rd

m

*»

CQ

nd

1—l

CQ

tn

cn

Cd

ο

V_X

X—X

X—X

X—X

o

X—X

r-

1

•

ο

CO

o

ro

o

o

t-

·»

o

c-

o

x—x

ο

rd

-P

co

LT\

o

o

x—x

•

CO

co

χ—χ

•

Φ

•

•

x—x

•

o

co

•

tp

·«

t-O

CM

-P

co

c-

*-o

CO

•P

1

cn

«

rd

ο Pi a

Φ

Λ

co

CO

co

o

nd

rd

rd

CJ

ο

1

rd

rd

•Η

•rd

ρ

o

-P

o

φ

rd

O

Φ

rd

tp

•H

rd

a

•id

—ι

P

•H

o

P

•Η

Φ

P

P

Φ

rO

-Ρ

Cp

Φ

O

tp

φ

o

tp

d

o

β

P

o

rd

o

P

•Η

o

P

tp

rd

o

nd

d

o

•H

•rd

d

I

rd

rd

P

P

ι—i

LT\

tp

O

P

Φ

Cp

♦»

1

1

1

tp

1

ΓΟ

CO

Μ-

Õ

rd|

rd

-Η

•rd

Ρ

o

O

-P

ο

o

rd

—1

<D

tp

rd

•rd

•id

a

rd

♦<d

P

P

o

•Η

£

Φ

Φ

P

Cd

Ρ

φ

tp

tp

o

φ

tp

o

o

d

a

o

P

Fi

rd

o

•-d

Fi

o

o

tp

rd

o

d

d

•rd

•rd

j

rd

rd

—1

P

P

m

o

tp

tp

P

ω

•s

1

1

1

1

tp

co

ro

pi

P

o

rd

ft

rd

X

X

—

o

•rd

cn

Pi

•H

+

•

4»

co

o

P>

o

n5

1—1

cj

O

£

Cd

rd

Cd

M

Cd

• P

cd

4

cd

ρ

o

O

rd

rd

co

co

1—1

CJ

cd

Cd

Cd

Cd

apenas o isomero

101

INT5RM5DIARIO 3 - Via Va TAB3LA

f-M ro ω

«*>

ro ro

•k

•k ε

•k

•*rd

'—X

nd

x^x

nd

X^X

tr\

LT\

1

un

x^x

un

rd

ro

ro

ε

co

o

co

o

LO

LO

LO

o

•

Lm

•

Lm

•

rd

rd

p)

•

rn

•

CO

o

o

r-

«>.

•k

oo

«k

•k

•k

rd

m

•k

χ—X

x—-\

«k,

χ—X

CO

CO

•k

nd

X~*X

nd

nd

χ'-'Χ

ε

LO

LO

rd

X—X

Tb

X—X

V_X

rd

rd

o

mS

1—1

O

nd

co

CO

LT\

x__x

LTs

x—x

x~X

rd

x~x.

•

cn

•

•

co

•

ΓΟΙ

rn ·%

—1

LO

cn

rd

LO

CO

P

ε

P

LO

•

•

H

o

m

O

X—>

LT\

•k

un

•k

hi

o

m

m

χ—X

rn

X~X

x—X

o

cn

o

rd

rd

•s

a

rd

•k

s

nd

χ—χ

r—

X—X

o

χ·—x

o

χ**Χ

x^x

•k

o

o

ΙΤΛ

o

o

o

rd

X

X

LO

o

-P

o

-P

co

ro

t—1

ro

un

ro

•

'—x

ro

•

•

ε

ε

Lf\

‘O

-p

co

“Ό

-P

o-

cn

>

CO

>

rd

o

P

IT\

LT\

ε

ro

W

•

•

ro

nd

K

rd

co

ι—1

rd

o

rd

•rd

o

P

o

o

rd

ro

rd

o

o

1—1

•rd

eh

•rd

rd

rd

•rl

P

o

P

•rd

•rd

P

ro

P

ro

rn

fí

P

ro

CH

o

eh

«

•rd

•rd

<H

o

rd

o

nd

nd

o

P

O

P

•rd

•rd

P

o

•rd

O

A

P

o

P

nd

P

♦rd

•rd

rd

1—1

1

1—l

Pd

Pd

O

eh

tn

tn

1

1

1

l

•x

1

-y

m

rn

ro

•*y

o

rd

♦rd

o

o

o

O

P

I—1

rd

rd

o

rd

ro

•rd

♦rd

•rd

rd

•rd

eh

P

P

P

•rd

P

o

ro

ro

ro

P

ro

P

C<1

<Ρ

<H

tH

o

<h

o

Ph

o

O

O

eh

o

rd

P

P

P

o

P

o

o

o

o

P

o

•rd

3

P

P

o

P

nd

rd

rd

rd

I—l

rd

1

CH

<H

P

o

eh

un

1

1

1

1

1

•k

^y

**y

-y

ΓΟ

^y

rn

pl

P

o

rd

Pd

rd

Z

z

z

z

z

«

o

Ή

ω

Pd

•rl

•

crt

30

30

O

-P

P

-P

LT\

O

fí

o

ro

o

χ

+

+

H

>

P

ro

ro

un

• -P

fí

w

ro

30

ro

33

Pi

rd

co

im

un

102

708),

«s ra Ln O

H| O • s

tJ CO 'φ •

^a CM

tn • 0- 1 tn

1—I

s

tn • ο- ι

·>.

•

cn

CM

co

X—X

f

CM

co

H

CM

(O

•

•

H

a

•

•

CM

CO

«k

ro

MD

x—x·

o

ro

MD

x^x

•o.

•

z—X

3

cn

χ—X

ir\

•s

•

o-

*k

•k

MD

χ—X

H

_____

X*”X

Ζ—X

cn

MD

x^X

x~X

LT\

MD

X_x

·*

O

H

a

H

tj

CM

O-

o-

Ζ—x

MD

χ—χ

•k

x—X

H

o

•

ir\

co

x-~X

•—x

ir\

X—X

χ—X

·*

•

-P

o-

•

MD

Td

ro

•

0-

pq

o

rd

©

H

•

X-x·

q

—1

•

o

H

-P

*k

LT\

CM

PP

tn

-P

Qj

X—X

pq

x—X

X^X

LT\

m

Ol

ro ©

a

ro -

•

CD

rr

**

X_^>

ra

H

x—X

o-

X—X

H

x~X

x-~-'

a

CD

X_Z

o

o

ra

o

ra

X

q

R

o-

CM

R

•k

X

R

X—x*

'x-x'

cd

O

CM

•

CD

cn

x~x

cd

CD

co

S

H

X_-x

•

o-

«O

•

a

a

X—-x

•

•

S<

m

<o

ro

1

ro

°O

rn

cn

ο

ΊΛ

S ω

2

•

© R e-ι

Ctí

—1

rd

H

rd

—1

1 rd

•rd

o

-P

o

o

o

H

©

H

H

—1

•rd

a

*rd

•rd

•rd

q

1

q

q

q

©

CM

©

ra

©

«

Cp

1

Cp

cp

Cp

o

o

o

•rd

o

q

q o

q

X

q

o

O H

o

o

o

q

rd Ή

q

-P

q

—1

o q

—1

©

—1

Cp

1 ®

Cp

a

Cp

1

tn <p

1

1

1

1

H-

1 rd

•H

o

o

o

o

-P

rd

H

H

H

ω

•rd

•rd

•rd

•rd

a

q

q

q

q

CM

i

©

ra

©

©

«

CM

cp

Cp

Cp

Cp

1

o

•rd

O

•id

O

o

q

X

q

X

q

o

o

o

o

o

•rd

q

-P

q

-P

rd

q

rd

ra

i—1

Φ

o

©

Cp

S

Cp

e

1

cp

1

1

1

1

tn

'M·

rn

ol

q

o

H

pq

H

z

z

z

z

o

•rl

ra

pq

•id

•

O -P

cd

cd

R

cd

r q

o

tn

LT\

MD

MD

o-

H

1—1

rd

—1

H

H

• -P

σ3

cd

R

cd

q

03

tn

tn

MD

MD

c~-

H

rd

rd

H

H

H

105

- 106 -

107

UO

INT3RM3DIÁRI0 3 - via Vb TAB3LA

co| •

CO| •

1

uo

LO

UO

P

ro

ro

cu

*X

LO

©

co

·»

cu

x—V

•X

«

•x

«X

ra

•

x—X

•x

ω

x—-χ

c-

X—X

X—X

x'—X

X^_X

c~-

OJ

χ—'

S^X

«ri

1

m

TÍ

nd

ro

1

X—X

χ—χ

uo

LO

Tb

vj-

Tb

x_x

COJ

«X

P

D-

x™x

ΓΟ

s^x

•

cu

•--X

«

o

tí

ro

to-

•

LO

c-

•

LO

•

ro

•

P

•H

•x

LO

C\1

uo

cu

UO

co

c-

tí

χ—χ

ro

LO

•

•X

•

•X

•H

cu

1—1

*x

•t

LO

X—X

•X

LO

χ-'Χ

•X

X—X

uo

X_X

o

x—s

m

x—X

X—x

nd

χ—X

cu

rd

Tb

«K

Tb

•X

nd

Ox_X

Tb

CU

X—X

Cd

•x—X

X—X

rd

x_X

X—*x

X—X

CO

nd

cu

•x

P

lo

o

•

lo

o

LO

”3

X—X

x~x

x—>

tí

•

P

c-

X—-X

•

P

•

•

O

P

'—s-

LO

•H

x—x

I—1

©

nb

—1

©

o-

—1

o

Οχ—χ

LO

χ-χ

P

P

•x

•x^x

P

•

LO

o

uo

συ

tí

x—*x

P

χ-'χ

x-—x

P

•X

x-x

LO

P

«X

co

•rd

ro

©

ε

•

ro ©

X-X

ro

•

ta

ro

cu

X-X

rd

ra

cn

—1

m

ε

rd

•x

co

s—X

CU

o

•x_X

Ob

o

X—X

o

x“x

X—X

*.

Ê

P

UO

ou

•X

P

uo

P

o

•x

X

X''

c

o

C\J

•

x—~x

o

cu

•

o

P

x—X

cd

r—l

1—1

x^_x

•

UO

ε

»x—X

•

r-

x_x

©

ε

ε

uo

uo

o

so

ro

1

•o

ro

1

-O

P

cu

CO

ro

O

p

tí

s

©

K P

UO

UO

CD

nd

« \

I—1

—i

cu

cu

o

o

rd

rd

•rd

•rd

o

tí

tí

o

rd

©

o

ω

rd

•rd

P

rd

P

•rd

tí

—1

•rd

o

tí

ro

ω

•rd

tí

tí

©

«

P

P

©

o

P

O

ω

P

1—1

o

A

ε

o

o

tí

o

•rd

ε

•rd

o

3

Tí

o

nb

tí

rd

1

tí

1

—1

P

LO

P

LO

P

l

•x

1

«X

1

ro

ro

ro

o

O

rd

rd

©|

•rd

rd

ε

tí

O

tí

•H

CD

rd

©

O

Tb

P

Ή

P

rd

1

H

tí

o

Ή

LO

cu

•id

(D

tí

tí

*x

o

p

-P

P

o

CD

ro

rd

©

o

1—1

P

1

•rd

ε

tí

o

o

O

tí

Ή

o

•rd

ε

tí

©

nd

tí

nd

o

o

P

1

rd

1

tí

rd

1—1

LO

P

LO

P

O

•H

•x

1

«X

1

1

P

ro

*4*

rO

ro

o|

tí

o

1—1

P

1—1

=

X

X

PÓ

o

•rd

w

P

•rd

•

P

P

P

+

P

o

P

tí

ro

ro

uo

d

ro

o

£

P

ro

+

+

rO

rd

Hd

+

cd

cõ

rd

ro

uo

• p

ctí

tí

tí

P

ro

P

tí

P

ro

P

rO

uo

uo

rd

-

108

-

INTERMEDIÁRIO F TABELA 7

·* s

·% Ή

•X B

nd nd

•X a

rd ’s o

>.__z

x^z

ζ—X

«X

X_z

x_z

m

Cd

—1

ζ—χ

Cd

rd

Z~X

o

co

rd

rd

LO

ω

m

LO

03

m

rn

r-

c-

•

X_z

•

•

X_z

•

•

rd

rd

C\J

LP\

LT\

Cd

Lf\

LT\

CO

*4·

•x

•s

*<

«

•x

•

·*

•

«*

*s

LO

o

Z—>

m

Ζ*X

ζ—x

ζ—X

m

z—X.

z—X

rn

Tá

a

a

nd

a

a

t>

r-

'—z

*s

x_z

—1

rd

Cd

z~x

Lf\

rd

Cd

χ-χ

rd

o

•*4-

o

LO

·<

O

LO

CO

'—x

'‘x

•

A

•

•

•

A

•

«

m

m

—1

Φ

**4-

co

1—1

Φ

^4“

c-

H

£

A

-P

•

pq

pq

Ζ—X

A

•s

«t

ζ—X

A

ζ—X

W rd

ffi

co φ

ζ—X

rn

Φ

Z—X

Ζ—X

a

o

1

O

rd

ω

ω

Tl

rd

03

03

nd

x-·

a

X—'

o

'_z

x_z

V^_Z

o

x_z

x_Z

'—z

cn

o

X

O

m

LO

CO

O

m

lf\

Cd

ΙΓλ

X

O

o

rd

r-

LO

o

rd

Γ-

o-

•

ctí

O

cd

x_z

•

•

•

«—z

•

•

•

co

a

c-

a

O

m

LO

<o

m

m

LO

>

rn

>

ο

£

A

çí

•rd

S φ

a

o

o

o

o

Φ Ό EH

«

rd

ι—1

rn

rn

o

rd

•rd

o

£

—1

Φ

O

•rd

A

rn

rd

o

£

i—1

«

•rd

1—1

ω

•rd

s

•H

A

A

£

O

ω

♦rd

£

a

•rd ÍH

id

o £

di

ÍH

—I

1

A

•rd

A

tn

1

A

1

•s

1 m

^4“

rn

o

o

1

o

rd

Φ

rd

*rd

A

•rd

£

£

rd

£

Cd

Φ

Φ

Ή

φ

«

+1

A

A

Ch

o

o

Φ

o

ÍH

ÍH

a

£

O b

U.0

3

lo

O £

rd

1

•rd

rd

A

A

ir\

£

A

|

1

1

*4

m

**4·

o|

£

o

1—1

A

rd

χ

X

—

«

O

•H

ω

A

•rd

O A ο α

w

rd

Cd

Φ

M

m

m

• A

tí

A

tó

n

l-l

rd

Cd

m

m

110

ex

ex

CO - co

ω

e»

1 CM

un • O 1

CM

6-

x—<x

CM

X—*x

CM

d-

•x-X

cn

e

un

<h

1—1

ch

1—1

r-

ex

c-

'X—'

un

co

β

tu

β

iv

rd

CM

CM

un

*

•id

O

•

d·

ex

co

>X_X

•x

CO

CM

e

CO

g

CM

a

co

rn

a

·»

•

H

•

£

tn-

ex

ex

'x-'

Un

Ó

rd

o

LT\

cn

ex

r~-

a

CM

•

cn

•

cn

un

Td

•

•x—<*

CM

co

CM

1—l

un

—-

a

d

co

o

CO

''—X

rd

d

•x—'

1

co

X—«X

CM

X-*X

CM

rn

«

un

co

•

β

ex

rd

rd

•

co

o

ex

o

ex

A

o

•

d

ω

X—X

Φ

td

cn

rn

•X

S

s

r-

o

un

rn

ex

co

>-

•x-X

1—1

rd

ex

a

c-

o

''—x

cn

X

X

•X

X-^.

X

•X

P

a

•x—'

un

β

cn

x~*x

cú

cn

o

β

COH

o

xx—'

un

m

S

rd

r-

a

rd

un

a

rd

1

-X—'

co

r-

•

<<

£y

'd cn

O

>

17

β o

• C\J

« rn

un

^a

tnpo e

g

£i

•<d tf

O

LO

un

o

d ná

«

un

d*

rn

1 o

o

o

β

rd

rd

rd

•id

•rl

CH

o

β

o

β

1

o

o

rd

Φ

rd

o

Φ

**4

rd

rd

•rl

ch

•rl

—1

ch

1

•rl

rn

•rd

β

o

β

•id

o

A

β

«

β

ω

β

Φ

β

β

•id

o

Φ

ch

O

ch

Φ

o

P

o

ch

ch

o

rd

o

ch

1—l

Φ

rd

o

o

β

o

β

o

o

a

•id

β

β

o

•id

o

a

•id

•rl

β

o

o

β

Td

β

o

nd

Φ

β

1—1

1

rd

β

1

1

ch

rd

o

ch

un

ch

63

«un

un

o

1

1

*»

1

1

ex

ex

β

1

rn

m

“d

cn

rn

rn

d-

•id|

id|

o

o

£

β

o

1

o

rd

o

—1

Φ

Φ

o

rd

d-

rd

•id

ch

ch

rd

♦rd

1

•rd

β

•rd

β

o

o

•rl

β

rd

β

CM

Φ

β

Φ

β

β

β

Φ

•rd

Φ

«

ch

ω

ch

o

o

ch

-P

ch

O

ch

o

1—1

rd

ch

o

Φ

o

β

o

β

O

O

o

β

a

β

o

β

o

a

o

•rd

o

β

o

β

nd

Td

o

β

Td

β

rd

rd

1

1

β

rd

1

ι—l

ch

o

ch

cn

o

Lí\

o

63

P

un

P

1

1

1

ex

rd

1

1

·*

1

d

rn

'd

m

rn

rn

d

rn

ol

rd

β

o

K

(¾

rd

o

•rd

X

X

X

X

X

X

ω

id

•

+

63

63

63

O -P

63

un

co

r-

A β

ca

ctí

+

+

+

1—1

«st

β

cd

β

un

co

6-

« -P

β

P4

cú

63

β

63

β

63

β

63

H

un

LT\

co

co

t>

111 • Α*

•k

«X

(PP

-1 m

1—l 1

Z~X

•x

•k

Z~X

•k

χ*_ζ

o

B

ω

ZX

z~X

CD

Z—X

ro

rH

o

x_*

CD

x_z

CD

•

LT\

X^Z

τΗ

ir\

x_z

Lf\

tx

1—1

rH

IO

x_z

rH

co

rH

o

•

rn

z-X

•

•^d~

*k

1—1

Cd

•

•

a

cj

•

z~x

Z-X

*k

ro

LO

ro

s

a

LO

•k

*k

Lf\

•k

X—z

CO

CO

z—x

•k

•k

•

Z—X

•k

c-

CO

LPs

ro

Tj

z~x

z~X

tx

T5

Z~X

•

•

ro

tx

x_z

a

a

1

x_z

a

•^d-

r-

rH

m

1

1

Z~x

•

rH

r-

o

•

ro

co

cn

ro

rH

•

•

•

rH

rH

•

•

£

ro

ro

c-

•

co

PQ

ÍH

Ζ—X

z~x

rn

ft

pq

ro

•k

•k

«k

*k

•k

o

ft

Z-X

Z-k

Z~X

rH

•k

Z-X

z~X

X—z

o

o

ft

CD

o

z~x

CD

x—z

n

'—’

x_z

x_z

O

a

X-Z

x_z

X

X

o

Cd

LO

rH

o

LO

co

cí

X-Z

co

tft

X

co

t—

co

a

ctí

**Ό

•

•

•

S

CJ

ro

co

°o

Cd

ro

CO

>

·>

ο

sb

ft

s

•rl

β ω

W

a

O

O

o

o

d) ft ÈH

«

ro

ro

rn

•^d-

o|

ol

£

£

rH

rH

ft 1

ft 1

o

O

'xh

o

rH

1

1

rH

•rl

•rH

rH

•rl

£

£

•rH

£

<D

ft

o

CD

ft

o

CD

ft

ro

ω

1—1

ft

o

rH

ft

o

«

B

•rl

O

a

•rl

rH

ÍH

di

£ o

om

lo

3

r< 3H Φ

•rl •P

o £

1

ft

£

•rl

1

ft

CD

:—1

IPi

o

30

£

ir\

o

a

fo

•k

A

1

ω

•x

£

1

1

ro

ro

ft

ro

1

o

1

o

o

O

rH

rH

í—l

o

1

•rH

1

♦rl

♦rH

(—1

•rl

rH

£

1—i

£

£

•rl

CM

£

•rl

CD

Ή

(D

CD

£

«

ω

ft

ft

ft

ft

ft

CD

ft

CD

o

ω

O

o

fo

O

a

£

a

£

£

1-1

0

o

•rl

O

o

O

•H

O

Oi

£

πΠ

£

rH

£

ft

A

1

rH

1

rH

•rH

i—1

CD

30

LO

ft

LO

ft

£

ft

a

|

*k

1

•k

1

ω

1

1

ro

ro

ft

ol

£

o

ft

H

«

O

Ή

x

X

X

—

ω

ft

•rl

•

30

+

O ft

cn

td

30

ο α

ra

cí

30

+

O

l-H

OO

CO

n3

o

I—l

cn

rH

• ft

cí

ft

£

fo

cí

30

cí

30

O

O

H

co

00

cn

cn

rH

rH

- 112 -

c-

rn

*k

vo

rn

·>.

CM

X—X

•

x—\

X—X

•

ω

r<

LOi

**

ω

a

c-

·*

·*

cn

'--X

•o

x-x

1

CM

cn

χ—X

·*.

rn

vo

χ-x

c-~

o

A

o

o

X—s

c-

cn

O

vo

cn

Γ—

•

-P

β

rd

•

•P

•

•

1—1

CM

CD

—1

CD

vo

+3

x—X

P

«K

P<

vo

ε

oo

·*

P4

O

X--s

CD

•

[>·

χ-x

(D

X—X

X—x

o

Tá

ra

vo

m

Tá

ω

ω

ir\

x_x

x_^<

rd

rn

x-x

x—X

X-X

x—x

rn

cn

•

cn

n~

t-

cn

rn

X---X

c-

x—x

ΠΊ

rd

r-

χ—χ

•

•

ω

1

rn

•

•

«

«

rn

rn

X_X

co

β

rd

rn

rn

vo

β

r-

vo

pq

pq

χ—X

•t

r-

•

rd

x—X

«*

♦»

CC r—1

x—X

•

vo

o

1

rr

x—x

x—x

X—x

o

1

rd

rn

x-x

a

rd

ra

a

x-x

a

o

X—X

·*

o

o

X—x

X—X

x-x

O

O

CO

•s

x~X

X

rn

n

00

vo

o

><

CM

o

vo

x—x

tí

β

o

vo

x—X

ctí

rd

•

m

tí

a

c-

X-X

•

•

«

a

a

c-

°0

CM

'—'

'—'

7>

rd

o

CM

rn

icn

rd

ο

β

β

•H

S ω

o

o

LT\

o

ω Tá

«

rn

rn

rn

e-ι

1

<D|

rH

ch

•rd

—1

-P

o

•id

o

CD

rd

-P

rd

a

•id

CD

•H

1

β

a

β

CM

α)

1

Φ

1

ch

CM

ch

rn

o

O

o

1

o

«

β

rd

β

o

β

o

O

β

o

β

β

β

o

O

β

rd

CD

rd

rd

rd

r~H

CH

ch

ch

o

•rd

ch

1

1

1

1

β

1

A

A

LT\

·<“

o

o

o

1—1

1

rd

rd

CD

•rl

•rl

β

a

β

β

CM

CD

1

o

CD

CD

Pá

Ch

CM

rd

ch

ch

o

1

o

•rl

β

o

β

β

O

β

CD

o

o

β

o

ch

β

-P

rd

A

—1

(D

ch

o

•id

ch

a

1

1

-P

1

1

A

ir\

A

ol

β

o

1—1

P.

rd

«

o

X

—

—

OJ

Λ

•rd

•

O -P

4=

d

oS

o q

KJ

•*4-

un

un

vo

H

—1

rd

rd

rd

• -P

rO

CÚ

43

cá

β

Ê4

cn

LTV

vo

M

rH

rd

rd

rd

- 114 -

	♦» rd	·* rd	•κ rd		rn	CM CM UJ	m rd
	r-			rd	rd		UJ
	r~1	Γ-	Γ-	··	«·	Ch	X—Z
		1—1	rd	ι—1	c~-	β
	«s					•rd	ζ—X
	CO	•κ			«3j		ft
	co	Ο	ο			-*4	β
	LT\	ο	CO	π3	β	•	•rd
	ro	CO	ιη	ε	6	OC
		m	ΓΟ	φ	φ	CM
	*»			ft	-ρ	CM
	χ—X	ζ—X	X—X	φ	φ		2
	ro	rn	ro	•Η	•rd	Ζ—-X	co
	β	β	β	CO	co	ffi	•
		ΓΓ)	θ	χ^ζ	Χ_ζ	o	rd
	§ rd	Η Η	Ε Η			®	in
	ο |	ο |	ο ι	Ι_Γι	CM		CM
	— a	ε	— ε	ro	CM
	ο	ο	ο	•	•		*k
	X CM	X CM	Μ CM	ο	ο		z—x z—X
	□3 rd	εΰ ι—ι	CÚ ι—1			β	CO ΟΊ
	S Ρ-	ε ρ-	a c—	ft	ft	ε	rd
	·> H	> Η	Η	pq	w	'Χ	CO o
ο
ft β β
ε © w -η	ο	ο	ο	ο	o	ιη
ο β w s	ro	rn	ro	CTi	rn	^á
ΕΗ \
						ο
						rd
						•rd
	ο	ο	Ο			β
	<—1	rd	Η	ο	o	φ
	«Η	•Η	•Η	rd	rd	ft
	β	β	β	•rd	•rd	rd
	φ	φ	ω	β	β	•rd
	ft	ft	ft	φ	Φ	ft
		ο	•Η	ft	ft	Φ
pç	Η	β	X	ο	o	ε
	Ο	ο	ο	β	β	•rd
	-Ρ	β	-Ρ	ο	o	nd
	ω	rd	®	rd	rd	1
	ε	ft	ε	Ο	o	ir\
	I	1	ι	I	1	*.
			m	ro	rn	rn
						o
						—1
						•rd
	ο	ο	ο			β
	rd	rd	rd	Ο	o	Φ
	Ή	•Η	•Η	1—1	1—1	ft
	β	β	β	•rd	•rd	rd
CM	φ	©	ω	β	β	•id
m	ft	ft	ft	φ	Φ	ft
	ο		ο	ft	ft	Φ
	β	«	β	ο	o	ε
	ο	ο	ο	β	β	•H
	β	-Ρ	β	ο	o
		φ	rd	rd	(—1	1
	ft	ε	ft	ο	CJ	tn
	1	ι	1	1	|	·»
		ro		ro	rn	rn
	ο|					ol
	β ο					β	o
I—1	Ρη rd					ft	rd
pç	Ο ·Η	ζ	ζ	Ζ	ro	o	•id
	Φ ft					Φ	ft
	•Η				o	•H
O ft	Ρ	β	η
Ο β Γτ3	CO	c-	Γ-	CO	cn	o
Μ	rd	rd	1—1	1—1	rd	CM
• -Ρ	ρ	β
β ft	CO	h-	η-	CO	cn	O
1—1	rd	rd	rd	1—1	rd	CM

- 115 -

116

TAB3LA 8

— ο

fp

ο

-Ρ

cd

3

ω

ο

γΗ

Ο

cn

rd

rd

Cd

Cd

ω

τΡ

a

Η

γΗ

C-

co

LT\

cn

rn

ω

ο

C\J

<·

Cd

cn

Cd

cd

Ρ

ÍP

ο

1

nd

ω

ο

£

Μ

C\J

ο

ο

cn

o

o

o

o

ed

cd

ε

Ρ

a

rH

γΗ

cn

C\1

o

o

rd

1—1

O

ω

©

<cd

\

co

m

tre

CO

co

*<·

m

-Ρ

•Η

Ρα

α5

Ρ

3

Μ

ο

ία}

ο

Ο»

<ρ

ίϊΛ

ΙίΛ

Λ

ro

ο

•

•

a

Td

Ρ

CO

co

Lf\

LT\

tre

LT\

Φ

ro

£Η

Ρ

o

o

í—1

1—1

•H

•H

ο

P

o

P

o

ro

o

rd

ro

1—1

o

cp

rd

Ή

ep

•td

«—1

γΗ

rH

Ρ

rd

-id

P

o

P

•H

ΓΟ

•Η

ω

•H

P

ro

P

ro

P

«

ρ

Ρ

Cp

-P

ro

ep

o

ep

ro

Ή

ο

Φ

Cp

o

rd

o

ep

Ρ

Tj

Ρ

a

o

P

ϋ

P

o

ο

•H

P

o

•H

o

a

Ρ

Ρ

Ρ

nd

o

P

nd

P

o

Ή

1

r-1

(—ί

1

—1

P

ft

ft

in

o

Cp

cre

Cp

30

|

|

•x

1

1

•x

1

1

Μ-

Α

<-

cn

cn

d*

cn

cn

ο

Η

1

1

Ή

•rd

•rd

ο

Ο

Ρ

O

o

o

P

P

γΗ

φ

rd

rH

o

Γ!

ro

ro

•Η

Cp

•rl

•H

rd

•rd

ep

Cp

Ρ

Ρ

Γ—1

P

P

•id

P

o

o

ro

φ

•Η

Φ

ro

P

ro

Sh

P

CV

Cp

cp

-Ρ

Cp

cp

ro

Cp

o

o

«

ο

Ο

Φ

o

o

ep

o

—1

t—1

Ρ

Ρ

a

P

P

o

P

o

o

ο

ο

o

o

P

o

•H

•jd

Ρ

Ρ

nd

P

P

o

P

nd

nd

<—ι

Η

I

rd

rd

rd

rd

1

1

Cp

cp

ιη

Cp

Cp

o

Cp

m

o

LT\

o

I

1

•<1

1

1

1

1

♦x

rd

«X

t—l

m

'd'

rn

'd

cn

rn

ο|

Ρ

ο

ι—1

Ρι

Η

=

ffi

Ο

•Η

ω

Ρ,

•Η

|

rQ

30

30

30

30

φ

ο

m

LT\

co

π3

£>

Ο

§

Ρ

—1

OJ

ΡΊ

cn

+

+

+

+

+

Ο

φ

*cd

Ρα

-Ρ

cd

ed

ed

cd

cd

£

-3-

ir\

ΙΓ\

co

I-1

al

χ

UZ ι—1

cd

30

cd

30

ed

30

cd

W

Ρ,

ιΗ

Cd

cn

ΓΠ

L£A

ir\

co

- 118 -

ο Td cd ω cn cd g

o -P tí Td o tí ffl

feto

rn

ko cn

100

74

126

m cn

cn Lf>

CO [ri- CO

o

1

Td

ω

o

O

a

•rd

fco

Cd

co

CO

o

o

[ri

CKJ

ri

P

tí

a

O

rn

rn

KO

o

KO

KO

KO

ra

ra

'td

\

Lf\

m

Cd

[ri

[ri

1—1

m

-P

•rd

PA

ri

tí

nd

s

ffl

o

Kd

o

O

ffl

P,

ra

o

\

a

Td

ri

m

>_r\

LT\

Lf\

ir\

m

ra

ra

E-I

tí

o|

o|

o|

o

tí

tí

tí

rd

1—l

rd

rd

•rd

ffl

ffl

ffl

tí

1

o

1

1

Φ

rd

o

o

ffl

1

•td

t

rd

1

t—l

o

I—1

tí

rd

•rd

rd

•rl

co

tí

•H

ra

•rd

tí

♦rd

tí

ffl

o

•P

o

ffl

-P

o

ra

-P

o

(D

ra

1—1

o

ω

rd

ffl

o

rd

ffl

o

a

•rd

tí

a

•rd

o

a

•rd

rd

•rd

•rd

tí

o

•rd

tí

a

o

•jd

tí

•H

Td

nd

ra

tí

Td

CD

o

1—

nd

ra

-P

1

1

ffl

rd

1

ffl

tí

•rd

1

ffl

ra

LT\

m

o

ffl

LO

o

ffl

tí

m

o

α

*k

•X

tí

1

•X

tí

1

ra

•x

tí

T

rn

co

•^f-

rn

rn

ffl

rn

O

1

O

!

o

!

o

o

o

rd

•*4·

rd

o

^4*

1—

rd

rd

rd

•rd

1

•H

(—1

1

•rl

1

•rd

•rd

•rd

tí

rd

tí

•rd

rd

tí

rd

tí

tí

tí

ra

•rd

ra

tí

•rd

ra

•rd

ra

ra

CM

CD

ffl

-P

ffl

ra

-P

ffl

-P

ffl

ffl

ffl

ffl

o

CD

o

ffl

(D

o

Φ

o

O

o

tí

e

tí

o

a

tí

a

tí

tí

a

o

•rd

o

a

•H

o

•rd

o

o

o

o

tí

Td

tí

o

Td

tí

Td

tí

rd

tí

tí

rd

1

rd

tí

1

rd

1

rd

•td

rd

ffl

ffl

m

ffl

ffl

LT\

ffl

ir\

ffl

tí

ffl

1

1

•x

1

1

•X

1

«X

1

CD

1

co

^4

rn

CO

rn

rn

ffl

'd-

o|

tí

o

rd

ffl

rd

x

X

X

X

X

x

ffl

o

•H

ra

ffl

•rd

1 ra

o

ffl

ffl

ffl

ffl

ffl

ffl

z3

KO

C~-

[ri-

cn

cn

o

ζ

tí

I-1

o

ra

Pa

+

+

+

ri

ffl

+

+

+

O

-P

co

co

ri

tí

nd

cd

ri

ri

ri

ri

o

ffl

KO

c-

[Χ

cn

cn

1—l

ai

ra

O

cd

X

rd

ffl

cd

ffl

cd

ffl

cd

ffl

O

ta

ffl

KO

[-

Γ-

co

CO

cn

cn

1—1

119

- 120

ο fi cd ra ra cd S

o -P fi fi o fi A

te)

Cd LO

O CO 1—1

cn rH

100

LTV VO Cd

950

CO Cd ri-

b- cn Cd

oo b-

o

1

nd

ra

O

g

•rl

o

ctí

fi

te)

o

O

o

O

vo

LO

cn

ra

ra

<tí

a

o

Cd

cd

CO

ro

ro

b-

ra

P

Ή

\

Cd

Cd

rO

m

VO

1—1

vo

Cd

ctí

fi

nd

Pd

s

1—1

o

ttd

o

O

fi

vo

A

o

\

LO

Cd

a

ra

cd

•

X

<D

Tj

0)

ro

LO

LO

LO

LO

LO

LO

IO

LO

A

fi

1

ra|

rH

A

•ri

rH

-P

o

♦rl

o

O

o

o

ra

rH

-P

rH

rH

rH

rH

o

o

a

•rd

ra

•rl

•rl

•ri

•rl

rH

rH

1

fi

a

fi

fi

fi

fi

•rl

•ri

cn

Cd

ra

1

ra

ra

ra

ra

fi

fi

«

1

A

Cd

A

A

A

A

ra

ra

o

o

1

o

•rH

o

•rl

A

A

fi

o

fi

o

fi

X

fi

X

O

o

o

o

fi

o

o

o

o

fi

fi

fi

fi

o

o

fi

-P

fi

•P

O

o

£

1—1

ι—

1—1

ω

rH

ro

t—l

1—1

A

«

A

o

•rl

A

a

A

6

o

o

A

1 Ή

I IO

fi

I

1

1

1 rO

Λ

1 ro

rH|

o

o

o

o

o

o

r—1

-P

rH

rH

(—l

rH

rH

o

o

ra

•rl

•rl

•ri

•rl

•rl

rH

rH

fi

a

fi

fi

fi

fi

fi

•rl

•rl

ra

1

ra

ra

ra

m

ra

fi

fi

Cd

A

CJ

A

A

A

A

A

ω

Φ

«

o

1

o

•rl

o

•rl

o

A

fi

o

o

fi

X

fi

X

fi

O

o

o

fi

o

o

o

o

o

fi

fi

fi

o

•rH

fi

-P

fi

-P

fi

O

o

rH

fi

rH

ra

rH

ra

rH

rH

rH

A

O

Φ

A

a

A

a

A

O

ϋ

1

1

1

1

1

1

1

1

1

LO

cn

rO

ro

o|

fi

O

cn

A

A

rH

X

X

X

X

X

X

X

O

•ri

Pd

ra

A

o

•H

1 ra

o

g

Ή fi

fi

cd

fi!

ctí

fi

cd

fi

O

ra

*-ctí

Ph

in

LO

vo

vo

b-

tb-

00

cn

o

P

rH

rH

rH

rH

rH

1—1

rH

rH

rH

fi

nd

H

si o o

fi

cd

fi

cd

fi

cd

fi

00

X

<4

LO

ir\

vo

vo

b-

b-

ΟΊ

KJ

A

—1

—1

rH

rH

rH

1—1

1—1

rH

1—1

121

ο ntí α5 ra 03 tí ι-^

Ο -Ρ tí τ) ο tí ítí

ro CO CM

TO 00 CM

75

61

CM C— i—1

Ο

1

Φ

o

c-

Í3D

TO

•

•

O

cd

tí

a

tí-

•st

στ

rd

στ

03

φ

\

ro

ro

στ

t>

rd

03

Ρ

Ή

Pd

ctí

tí

'tí

S

Μ

o

ití

LCT

ο

o

Ά

o

3tí

irr

CM

Lf\

6

ω

tí

\

•

•

«

ω

Φ

ro

TO

LT\

Η

tí

o

O

o

o

rd

rd

rd

1—l

•rl

•rl

•rd

•rl

ro

tí

tí

tí

tí

«

03

03

03

03

ch

ch

ch

<+d

o

o

o

o

tí

tí

íd

tí

o

o

o

o

o

tí

tí

tí

«—1

tí

—1

1—1

•rd

1—l

ch

ch

ch

tí

=H

1

1

1

03

1

•^t

=H

o

o

O

o

rd

rd

rd

rd

Ή

•rl

•rd

•rd

tí

tí

tí

tí

03

03

03

03

CM

ch

ch

ch

ch

po!

O

O

O

O

tí

tí

tí

tí

o

o

o

o

o

tí

tí

rd

tí

tí

rd

rd

•rl

rd

rd

ch

ch

tí

ch

ch

1

I

03

|

1

•<4-

CH

o|

tí

tí

O

rn

m

Pt

rd

Pd

X

—

Ctí

1

o

•rd

o

-P

03

Pt

•rd

1 (D

o

1

1

1

ro

a

o

CM

o

CM

o

ο

S

tí

tí

tí

rd

tí

rd

tí

rd

Ο

ω

*cd

Pd

LfT

TO

o5

-P

CM

CM

tí

o5

tí

o5

tí

£

Φ

-P

03

-P

03

+3

M

>

>

>

rd

S1

rd

ω

O

cd

X

«tí

LCT

TO

c-

00

στ

Μ

Pt

CM

CM

CM

CM

CM

123

Notas da Tabela 8

1.

2.

3.

4.

5.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Mistura reaccional purificada por CC para dar a mistura do Sxemplo Δ 4a + 4b (228 mg). Uma parte desta mistura (100 mg) foi ainda purificada por h.p.l.c. preparativa para se obterem os isómeros separados.

Como na nota 1, purificou-se por h.p.l.c. uma parte (100 mg) da mistura de isómeros (304 mg).

Como na nota 1, purificou-se por h.p.l.c. uma parte (100 mg) da mistura de isómeros (175 mg).

Como na nota 1, purificou-se por h.p.l.c. uma parte (100 mg) da mistura de isómeros (240 mg).

Como na nota 1, purificou-se por h.p.l.c. mg) da mistura de isómeros (374 mg).

uma parte (100

Reacção repetida dado que o primeiro produto bruto conti nha uma grande quantidade de material de partida não rea gido.

Obteve-se uma mistura de isómeros eritro e treo (78:22).

Obteve-se uma mistura de isómeros eritro e treo (3:1).

Como na nota 1, purificou-se por h.p.l.c. uma parte (80 mg) da mistura de isómeros (601 mg).

Obteve-se uma mistura ds 23a e 23b (112 mg) uma parte da qual foi separada por h.p.l.c.

Isómero Z.

Preparado a partir de (+)-(3)-7-(5(4)-(4-fluorofenil)-4(5)-fenil-2-trifluorometil-lH-imidazol-l-il)-5-hidroxi -3-oxo-6-heptenoato de metilo - Intermediário 10c. Preparado a partir de ( + )-(3)-7-(4,5-bis(4-fluorofenil )- 124 -

-2-trifluorometil-lH-imidazol-1-il)-5-hidroxi-3-oxo-6-he£ tenoato de metilo - Intermediário lOd.

Caracterização para 03 Sxemplos A

Sxemplo A &(cdci₃)

1. 1.42(d), 2.45(m), 3.16(septeto), 3.75(s), 4.l8(m), 4.45 (m), 5.35(dd), 6.66(d), 8.40(m)

2. 1.42(d), 2.45(m), 3.17(septeto), 4.l8(m), 5.34(dd), 6.70 (d), 7.32(m), 8.36(m), 8.60(m)

3b 1.3-1.65(m), 1.4(d), 2.2(s), 2.45(m), 3.15(septeto), 3.7 (s), 4.15(m), 4.42(m), 5.29.(dd), 6.68(1), 6.8(m), 7.05-7.30 (m)

4a 1.40(d), 1.45-1.60(m), 2.43(d), 3.13(septeto), 3.73(s), 4.l8-4.20(m), 4.40-4.43(m), 5.32(dd), 6.65(d), 7.03-7.27 (m), 7.53(s)

5a 1.39(d), 1.43-1.67(m), 2.44(d), 3.12(septeto), 3.72(s),

4.08-4.22(m), 4.36-4.48(m), 5.34(dd), 6.64(dd), 7.07-7.29 (m), 7.32(d)

6a 1.40(2d), 1.40-1.62(m), 2.50(d), 3.14(septeto), 3.74(s), 4.16-4.30(m), 4.56-4.45(m), 5.32(dd), 6.71(dd), 7.02-7.37 (m), 7.76(m)

7a 1.40(d), 2.15(s), 2.45(m), 3.13(m), 3.73(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.3(m), 6.65(m), 7.05-7.3(m)

8b 1.40(d), 2.24(s), 2.47(m), 3.13(m), 3.75(s), 4.15(m), 4.44(m), 5.3O(dd), 6.65(d), 6.9O-7.9O(m)

9b 1.4(d), 2.1(s), 2.41(m), 3.14(m), 3.75(s), 4.11(m), 4.45 (m), 5.29(dd), 6.7(d), 7.05-7.40(m)

- 125 -

10a 1.35-1.6O(m), 1.40(d), 2.25(s), 2.45(m), 3.15(septeto),

3.70(s), 4.15(m), 4.40(m), 5.3O(m), 6.70(d), 7.05-7.35(m)

11a 1.05(t), 1.10-1.65(m), 1.40(d), 2.45-2.50(m), 2.55(q),

3.15(septeto), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.3O(dd), 6.68 (m), 7.05-7.30(m)

12a 1.32-1.66(m), 1.42(d), 2.45(d), 3.14(septeto), 3.74(s),

4.17(m), 4.43(m), 533(dd), 6.67(â), 6.99-7.29(m), 7.7l(m)

13b 1.35-1.55(m), 1.40(d), 2.24(s), 2.47(d), 3.15(septeto),

3.73(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.3O(dd), 6.68(d), 7.03-7.30 (m)

14b 1.05-1.58(m), 1.30(d), 1.97(s), 2.37(d), 3.09(septeto),

3.65(s), 4.30(m), 5.33(dd), 6.59-7.O6(m)

15b 1.13-1.64(m), 1.32(d), 1.90(s), 2.40(d), 3.08(septeto),

3.67(s), 4.13(m), 4.37(m), 5.35(dd), 6.68(d), 6.84-7.15 (m)

16b l_o40(d), 1.55(m), 2.45(m), 3.12(m), 3.72(s), 3.74(s),

4.15(m), 4.45(m), 5.3O(dd), 6.7-7.40(m)

17b 1.30(d), 1.50(m), 2.46(m), 3.15(m), 3.7O(s), 3.76(s),

5.3O(m), 6.68(dd), 6.90-7.30(m)

21a 1.40(d), 1.3O-1.7O(m), 2.45(d), 3.15(septeto), 3.73(s),

4.09-4.23(m), 4.37-4.49(m), 5.3l(dd), 6.66(dd), 7.03-7.29 (m), 7.36(d)

22a 1.40(d), 1.45-1.82(m), 2.47(d), 3.13(septeto), 3.71(s),

4.10-4.23(m), 4.38-4.49(m), 5.35(dd), 6.65(d), 7.13(t),

7.19-7.60(m)

23a 1.4l(d), 1.10-1.60(m), 2.42(d), 3.15(septeto), 3.73(s),

4.15-4.25(m), 4.38-4.49(m), 5.29(dd), 6.7l(dd), 6.92(t), 7.3-7.7(m)

1.20-1.80(m), 2.45(m), 2.5O(s), 3.75(s), 4.20(m), 4.45

- 126 -

(m), 5.42(dd), 6.60(d), 6.8O-7.5O(m)

1.2O-1.8O(m), 1.50(s), 2,40(m), 3.73(s), 4.10(m), 4.40(m),

5.65(dd), 6.9O(d), 6.8l-7.50(m)

1.40-1.62(m), 2.47(d), 3.8(s), 3.7(s), 4.1O-4.23(m), 4.41

-4.51(m), 5.6ó(dd), 6.7(d), 7.13(t), 7.2O-7.35(m), 7.40-7.48(m).

- 127 6 TOSV1

- 128 -

ο X) ro m ra ro F—*

o +5 P Tj o P A

25

rd

60

un kO

LT\ LH

110

O <nj i—1

O

nd

o

fcuD

o

aí

a

co

cn

o

o

o

o

ra

a

<nj

rd

co

c-

o

C\J

m

ro

«aj

rd

rd

ro

X

fc—H

K,

ro

LT\

§

K

S 8

*

*

ro

un

co

c-

o

H

o

rd

•

•

•

•

•

o

ro

·% σ4

rd

rd

1-1

rd

C\l

>

s

o ro

o,

o|

o

P

P

rd

rd

rd

•rd

eh

eh

P

1

o

1

o

ro

'd-

rd

o

rd

eh

1

•rd

1

rd

m

•H

o

rd

P

rd

•rd

A

p

P

•td

ro

•rd

P

ro

o

-P

o

eh

-P

o

ro

eh

rd

ro

H

o

ω

rd

eh

O

ro

a

•rd

P

a

•rd

o

a

•td

•rd

P

o

3

P

a

o

o

nd

nd

ro

P

ro

o

rd

P

1

1

eh

rd

1

eh

P

•rd

33

un

un

O

eh

un

o

33

P

1

*s

•k

P

1

•k

P

1

ro

co

ΓΟ

Γ*Ί

m

m

Q-i

•Hj

t

1

p

o

I

O

O

o

ro

o

rd

rd

o

rd

t—1

eh

rd

•rd

1

•rd

rd

t

•rd

1

•rd

O

•td

P

rd

P

•rd

rd

P

rd

P

P

ro

•rd

ro

P

•rd

ro

•rd

ro

C\J

O

ro

eh

P

eh

CD

-P

eh

-P

eh

K

eh

o

ro

o

eh

CD

O

ro

o

< L

o

o

P

a

P

o

a

P

a

P

•rd nd I

a o

o P

3

o P

a o

3

o P

3

o P

[

P

rd

1

rd

P

1

rd

t

rd

t

LfA

o

33

eh

LT\

eh

33

eh

LT\

eh

•k

1

1

•k

1

I

•k

1

•k

1

►

ro

m

ro

ro

ro

o|

P

o

I—1

Pd

rd

z

z

—

«

o

•rd

ra

Pd

-H

o I—1 Pd

o

ro

33

ro

£

ro

33

ro

A

a

LO

LO

r~-

CO

CO

cn

ro

X

ΓτΊ

SI ro

o h pq

ro

33

ro

33

cd

33

ro

ta

Pd

LO

LO

t—

t>

CO

CO

cn

129

- 130 -

ο nd eti ra ra eti S

o A β nd o β A

34

OA rd

A

234

o> OJ

23

34

12

21

o nd eti ra

aiplo

ω

co

ro

A

tfA

ro

A

o

rd

m

ω

ro

OJ

rd

ro

OJ

•*d

rd

OJ

eti

X

ΓΠ

Γ-'*

ra

rd

g

g

'TA

1—1

OJ

OJ

3

A

A

a

I-1

O

σ1

•

•

•

•

o

β

*»

eti

o

o

o

X

*

X

*

*

o

>

o

ra|

o

o

A

rd

rd

rd

•rd

•rl

o

o

β

o

A

o

o

ra

O

rd

ra

rd

<D

i—1

rd

A

1—1

•rl

A

•rl

ε

ro

β

•ri

•rd

rd

•ri

β

o

β

o

«

σ>

β

β

•r,

β

ra

S

ra

β

A

ra

ra

A

ra

A

o

A

o

A

A

ra

A

o

β

o

β

B

o

O

s

O

β

A

β

rd

O

β

β

•H

β

o

•rl

o

A

A

o

O

nd

o

β

TÍ

β

•ri

o

ω

rd

I

rd

(—l

1

1—l

>4

rd

g

O

O

in

o

A

LO

A

A

•rd

l

1

1

•X

1

1

•x

1

1

β

ΓΠ

ro

ro

ro

4“

ro

ro

1 rl

-ri|

o

β

o

O

β

O

O

O

ra

l—1

o

rd

ra

rd

rd

rd

A

•rl

rd

•rl

A

•rl

β

•rl

•rd

rd

β

Ή

β

o

β

ra

β

β

•rl

ra

β

ra

S

ra

C\J

-H

o

ra

A

A

ra

A

o

A

A

O

A

A

ra

O

A

o

β

O

β

O

o

g

β

o

β

A

β

o

β

β

o

β

o

'd

o

β

O

o

nd

β

o

β

β

rd

rd

rd

t

rd

rd

rd

1

rd

tH

O

O

lo

o

A

o

A

o

Ψ-i

1

1

1

»x

rd

1

1

1

«*

rd

1

ro

rn

ΓΠ

•^J-

*4·

ol

o|

β

o

β

o

rd

A

1—

X

rn

A

rd

χ

X

X

=

A

O

•rd

O

•rl

ra

A

o

01

A

•id

•rl

o

o

rd P4

A

rf

A

rf

A

eti

A

g

•3}

A

CO

CTi

o

1—1

1—1

Ol

Ol

ΓΠ

ra

rd

rd

rd

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

X CÀ1

SI ω

O

A

ed

A

rf

A

rf

X

rd

m

A

oo

o>

o

rd

rd

OJ

OJ

rH

KJ

A

—1

1—1

rd

OJ

OJ

Ol

o

C\J

C\i

132

ο

tJ

o

b

4·

•P

•

•

cd

2

ho

b

o

CO

OJ

^4*

rd

LO

LO

ra

ft

ε

rd

OJ

LO

OJ

LO

LO

b

OJ

ω

o

\

OJ

rd

cd

2

3

(2

ο

ft

O

1—1

in

ri

ft

fctO

•

ω

ε

^a

b

o

rd

rn

OJ

σ

LO

ra

σ)

—1

Ol

CO

ro

LO

m

CO

ro

cd

><!

OJ

OJ

3

Γ?Ί

(D

rd

σ

OJ

o

ro

LO

Ol

Ol

a

OJ

b

Lf>

LO

rd

1—l

b

b

3

ft

ft

•

•

•

•

•

•

•

•

rd

ο

rd

σ’

o

*4*

LO

o

rd

1—1

1—l

o

o

2

«X

2

>

ft

o

o

o

o

O

o

o

o

rd

rd

rd

rd

rd

rd

r—l

•rd

•rd

•rd

•H

•rd

•rd

•rl

2

rO

2

2

2

2

2

2

©

ft

©

©

©

©

©

©

ft

ft

ft

ft

ft

ft

ft

•rd

o

o

o

o

o

o

X

2

2

2

2

2

2

o

o

o

o

o

o

o

o

2

2

2

2

2

2

1—1

2

—1

1—1

rd

1—l

rd

•td

1—l

•rd

ft

ft

ft

ft

ft

2

ft

Λ

1

1

1

1

1

CD

1

1

*4·

4-

-4-

^4-

ft

4·

4-

1 ©

o

o

o

o

o

o

a

1—l

rd

rd

rd

rd

1—1

o

•rd

•rl

•rl

•rl

•rl

•rl

2

o

2

2

2

2

2

2

o

rd

O

©

©

©

©

©

OJ

2

•rd

ft

ft

ft

ft

ft

ft

ft

2

o

o

o

o

o

o

ft

©

2

2

2

2

2

2

♦rd

ft

o

o

o

o

o

o

o

2

rd

2

2

2

rd

2

2

2

-P

•rd

rd

rd

rd

•rl

rd

rd

rd

1

-P

ft

ft

ft

2

ft

ft

ft

ΓΟ

1

1

1

©

1

1

1

<4

4·

ft

4·

4~

4

o|

o|

o|

2

o

2

2

O

2

o

ft

rd

©

PQ

ft

rd

ro

ft

rd

ft

o

•H

1

o

•rl

Pd

X

X

o

•rl

ra

ft

•P

m

ft

o

ra

ft

Ή

•rd

•rd

o

1

rd

o

o

ft

ft

ri

2

ro

M

ε

*aj

m

LO

LO

b

CO

σ

©

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

2

ri

©

P

ta

ει

OJ

©

o

ft

ri

rd

ft

ro

•4

ir\

LO

b

CO

σ

O

ta

ft

OJ

OJ

Ol

OJ

OJ

OJ

OJ

ro

133

ο nd ctí ω cn ctí S	o tá tá nd o tá (tá	ω	18	m • C\J
o
	o
	1—1	LO				m
ctí	tá	ε				•
cn	ε			M-		CM
cn	Φ	<		rH
rf	X
s	C£J
Φ			1—1	ό		in
tí			ε	c—		o
3	w			•		•
rH	o	I—1	σ'	o		o
o	rf	«X	ctí
>		O
				o		1
				rH
				•rl		1—1
				tá		1
				Φ		rH
	«			tá		•rH
				•rH		tá
				X		•rH
				o		nd	o
				tá		•rH	•rí
				nd		tá	•rH
				•H		•rl	X
				tá		tá	o
				1 cn		Λ	1
				o		o
				rH		rH
				•rl		•rl
				tá		tá
				Φ		Φ
	C\J			tá		tá
	tá			o		o
			tá		tá
				o		o
				tá		tá
				rH		rH
				tá		tá
				1		1
				'φ		’φ
				o|
				tá	o
	rH			tá	rH	X
	«			o	•H
				cn	tá
				•rl
	o
	rH			1		1
	tá			o		o
o	ε			tá		tá	in
tá	φ	<tí
	x			tá	ctí	tá	ctí
	KJ			CD	tá	φ	tá
				s>		t>
	ai
	φ	o
	X	rd	PQ	rH		CM
	ra	tá		m		cn

I I

•	CM	CM
o			1		1		I
•			X—X		X~X.
ι—1			rH		rH		tá
•			•rl		•rl		1
tá			tá		d		-—-
			Φ		Φ		ι—1
ε			+1		tá		•rl
φ			•rl		•rl		tá
			X		X		Φ
ctí			o		O		ι—1
nd			tá		ÍH		•rl
tá			nd		tá		tá
tá			tá		•rl		Φ
tá			4Í	•	4d	«	ε
Ctí			1	CM	1	cn	I	•
tá				CM	cn	CM	tá	CM
		—*		v-^·		v—*	tá
Φ			1	O	1	o	1
nd			tá-	tá	tá	tá	CM	O
			|	Ά	1	tá		tá
t—1				ε		ε		Ph
ctí			rH	®	1—1	®	tá	ε
tá			tá	x	•rl	X	•rl	©
tá			tá	ra	d	ra	d	X
Φ			Φ		σ)		©	ra
tá			tH	1	tá	1	tá
ctí			O		o		o	1
ε			tá	o	ÍH	o	ÍH
			O	tá	O	tá	O	o
o			tá	tá	d	•rl	d	ι—1
nd			I—1	tá	1—1	tá	tá	tá
			tá	©	tá	Φ	tá	tá
o			1	ε	1	ε	1	Φ
o			tá·		tá		•tá	ε
ctí				®	—'	©
tá			1	tá	1	nd	1	©
tá					m		m	nd
g			<4	o tá	1	o tá	<1	O
tá			I	ctí	ctí	1	tá
			n-	o	Itá	o	ttá	ctí
cn			|	Cl	1	d	1	O
ttí	•		*rl	©	•rH	©	tá	d
tá	ctí		X	tá	X	-p	X	©
φ	nd		O	tá	o	Ph	o	-p
tá	•rl		tá	©	ÍH	Φ	d	Pl
ctí	tá		'tá	4h	tá	tá	nd	©
	43		tá	1	•rl	1	•rl	4Q
tá	O		tá	LO	tá	LO	4Í	1
ctí			•rl	|	•rl	1	•rl	LO
> tá Φ	O Φ tá		tá 1 in		nd m		tH 1 LO
cn	tá		•x	•rl	•X	•rl	•X	tá
43			cn	1	cn	1		•H
o	©		1	tá	1	tá	1	1
			----.	1	s—·	1	X~*x	tá
φ	O		ra	tá	ra	tá	ra	I
cn	tá			o		o		tá
	tá		1	ta	|	N	1	o
s®	•rH		o	ctí	O	ctí	o	ta
tá	tá		tá	tá	Ci	nd	ÍH	ctí
(tí	tí)		tá	•rl	tá	•rl	tá	nd
		tá	8	•rl	ε	•rl	tá
o	cn		tá	•rl	ÍH	•rl	ÍH	ε
nd	o		Φ	1	Φ	1	Φ	•η
ctí	tá		1		1	tá	1	i
tá	φ			tá		ι—1	'-·	w
o	ε		7	1	7,	1	+1	1—I
•rl	Ό		v—s	χ—X	x—X	X-X		1
o	cn			rH		rH
tá	tá		Φ	•rl	Φ	•rl	Φ	tá
tá			tá	tá	tá	-P	nd	tá
Ctí	Φ	•		Φ		Φ		d
	nd	tsi	o	tá	o	rH	O	-η
ra			tá	•ri	tá	•rl	nd	nd
r—1	ctí tá	o	ctí	tá	ctí	-P	ctí	tá
·*	tá	tá	Φ	ÍH	Φ	tá	d
O	3	Φ	ctí	ε	ctí	a	ctí	tá
	tá	ε	Ph	1	tá	1	Ph	Pi
w	cn	4.0	Φ	tá	©	rH	Φ	1
o		cn	tá	—>	ÍH	X_X	tá	cn
ctí a	tá	tá	1	tá	I	Ph	V
	•	•	•		•		•
*	rH	CM	cn		^φ		LO

134

Caracterização para os Exemplos B

Exemplo B ó(d₂o)

1. 1.35(d), 2.26(m), 3.30(septeto), 3.65(m), 4.37(m), 5.61 (dd), 6.73(d), 8.32(m).

2. 1.48(d), 2.40(m), 3.41(septeto), 3.79(m), 4.48(m), 5.72 (dd), 6.92(d), 7.90(m), 8.48(m), 8.6O(m).

3b 1.2-1.85(m), 1.35(d), 2.05(s), 2.25(m), 3,20(septeto), 3.70(m), 4.35(m), 5.48(dd), 6.66(dd), 6.8O-7.15(m).

4a 1.33(d), 1.35-1.52(m), 1.58-1.84(m), 2.25(d), 3.26(septeto), 3.58-3.73(m), 4.28-4.41(m), 5.54(dd), 6.74(d), 7.11-7.37(m).

5a 1.33(d), 1.40-1.83(m), 2.26(d), 3.24(septeto), 3.60-3.76 (m), 4.27-4.42(m), 5.5l(dd), 6.7l(d), 7.08-7.33(m).

6a 1.3l(d), 1.58-1.85(m), 2.16-2.40(m), 3-14-3.33(m), 3.68-3.82(m), 4.29-4.43(m), 5.5O(dd), 6.70(d), 6.93-7.53(m).

7a 1.31(d), 1.92(s), 2.25(m), 3.26(m), 3.75(m), 4.3l(m), 5.45(dd), 6.65(m), 6.81—7.02(m).

8b 1.3l(d), 1.6-1.85(m), 2.2(s), 2.22(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.3l(m), 5.5(dd), 6.7(d), 6.8-7.5(m).

9b 1.31(d), 1.15-1.75(m), 2.0(s), 2.2(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.3O(m), 4.95(m), 5.45(dd), 6.75(d), 6.90-7.40(m),

10a 1.4O-1.8O(m), 1.30(d), 2.20(m), 2.25(s), 3.25(septeto),

3.65(m), 4.32(m), 5.6O(dd), 6.75(d), 7.05-7.40(m).

11a 1.00-1.85(m), 1.10(t), 1.35(d), 2.20-2.25(m), 2.45(q),

2.35(septeto), 3.7O(m), 4.30(m), 5.5O(dd), 6.75(d), 7.00-7.30(m).

- 135 -

ô(d ο)

12a 1.20-1.87(m), 1.34(d), 2.27(d), 3.26(septsto), 3.68(m),

4.33(m), 5.49(dd), 6.7l(d), 7.03-7.50(m).

13b 1.30-1,86(m), 1.33(d), 2.05(s), 2.26(m), 3.25(sspteto),

3.73(m), 4.33(m), 5.48(dd), 6.68(d), 6.87-7.08(m).

14b 1.34(d), 1.43-1.86(m), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(septeto),

3.77(m), 4.40(m), 5.57(dd), 6.8l-7.33(m).

15b 1.43-1.87(m), 1.34(d), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(septsto),

3.77(m), 4.39(m), 5.57(dd), 6.87(m).

16b 1.35(d), 1.3-1.8(m), 2.25(m), 3.28(m), 3.65(m), 3.37(s)

4.35(m), 5.5l(dd), 6.75(d), 6.85-7.3O(m).

17b 1.35(d), 1.2-1.8(m), 2.24(ro), 3.25(m), 3.65(s), 3.75(m),

4.32(m), 5.5O(dd), 6.72(d), 6.75-7.30(ro).

21a 1.32(d), 1.40-1.84(m), 2.25(d), 3.26(sspteto), 3.57-3.74 (m), 4.27-4.41(m), 5.52(dd), 6.73(d), 7.08-7.35(m).

22a 1.30(d), 1.35-1.85(m), 2.13-2,36(m), 3.19(septsto), 3.70-3.85(m), 4.23-4.38(m), 5.47(dd), 6.6l(d), 6.92-7.14(m), 7.24-7.54(m), 7.67(d).

23^a* O.8O-1.5O(m), 1.30(d), 1.72(dd), 1.94(dd), 3.16(septeto), 3.40-3.60(m), 4.10-4.25(m), 5.53(dd), 6.58(d), 7.25-7.7 (m) ·

1.40-1.80(m), 2.28(m), 2.45(s), 3.73(m), 4.32(m), 5.55(d), 6.60(d), 6.90-7.40(m).

1.10-1.60(m), 1.45(s), 2.20(m), 3.45-3.55(m), 4.30-4.40 (m), 5.45(dd), 6.92(d), 6.90-7.40(m).

1.36-1.50(m), 1.60-1.73(m), 2.24(d), 3.58-3.70(m), 4.33 (q), 5.74(dd), 6.73(d), 7.10-7.40(m).

- 136 S(d₂°)

1.37-1.50(m), 1.59-1.84(m), 2.24(d), 3.56-3.69(m), 4.35 (q), 5.78(dd), 6.79(d), 6.97-7.09(m), 7.15-7.40(m).

1.48(d), 1.45-1.9O(m), 2.4l(m), 3.45(m), 3.85(m), 4.50(m), 5.68(m), 6.88(d), 7.25-7.50(m).

1.32(d), l.l-1.9(m), 2.25(m), 3.25(m), 3.65(m), 4.35(m), 5.51(dd), 6.68-7.3O(m).

1.35(d), 2.28(m), 3.29(septeto), 3.65(m), 4.38(m), 5.63 (dd), 6.75(d), 7.67(m), 8.13(m), 8.26(s).

* (DMSO-dg)

Exemplos Farmacológicos

3xemplo 1 — Comprimidos

Composto do 3xemplo 6	5.0	mg
Lactose	95.0	mg
Celulose microcristalina	90.0	mg
Polivinilpirrolidona Recticulada	8.0	mg
Estearato de Magnésio	2.0	mg
Peso de compressão	200.0	mg

Peneiram-se o composto do Exemplo 6, celulose micro cristalina, lactose e polivinilpirrolidona recticulada atra vés de um peneiro de 500 micrometros e faz-se a sua mistura num misturador adequado. Peneira—se o estearato de magnésio ata vês de um peneiro de 250 micrometros e junta—se a mistura acti va. Prensa-se a mistura para se obterem comprimidos utilizando punções adequados.

b) Composto do Exemplo 6 5.0 mg

Lactose 165.0 mg

- 137 Amido Pré-gelatinizado

Polivinilpirrolidona recticulada

Estearato de magnésio

Peso de compressão

20.0 mg 8.0 mg 2.0 mg

200.0 mg

Misturam-se o composto do Exemplo 6, lactose e amido prégelatinizado e granulam-se com água. Seca-se a mistura hú mida e faz-se a sua moagem. Peneiram-se o estearato de magnésio e a polivinilpirrolidona recticulada através de um peneiro de 250 micromstros e misturam-se com o granulado. Prensa-se a mistura resultante utilizando punções adequados para comprimidos.

Exemplo 2 - Capsulas

a) Composto do Exemplo 6	5.0	mg
Amido Pré-gelatinizado	193.0	mg
Estearato de magnésio	2.0	mg

Peso de enchimento 200.0 mg

Peneiram-se o composto do Exemplo 6, e amido prégelatinizado através de um peneiro de 500 micrometros, misturam—se e lubrificam—se com estearato de magnésio, (peneirado através de um peneiro de 250 micrometros). A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura com tamanho adequado.

Composto do Exemplo 6	5.0	mg
Lactose	177.0	mg
Polivinilpirrolidona	8.0	mg
Polivinilpirrolidona recticulada	8.0	mg
Estearato de magnésio	2.0	mg
Peso de enchimento	200.0	mg

Misturam—se o composto do Exemplo 6 e lactose e gra nulam-se com uma solução de polivinilpirrolidona. Seca-se a mas sa húmida e faz-se a sua moagem. Peneiram-se o estearato de majg

nésio e polivinilpirrolidona recticulada através de um peneiro de 250 micrometros e misturam-se com granulado. Á mistura resul tante é introduzida em cápsulas de gelatina dura com um tamanho adequado.

3xemplo 3 - Xarope

a) Composto do Sxemplo 6 5.0 mg

Hidroxipropil Metilcelulose 45.0 mg

Hidroxibenzoato de Propilo 1.5 mg

Hidroxibenzoato de Butilo 0.75 mg

Sacarina de sódio 5.0 mg

Solução de Sorbitol 1.0 ml

Tampões adequados qb

Aromas adequados qb

Água purificada até 10. ml

Dispersa-se a hidroxipropil metilcelulose numa por ção de água purificada quente juntamente com os hidroxibenzoatos e deixa-se arrefecer a solução para a temperatura ambiente. Adicionam-se à solução bruta a sacarina de sódio, aromas e solução de sorbitol. Dissolve-se o composto do Cxemplo 6 numa porção da água restante e adiciona-se à solução bruta. Podem adicionar—se tampões adequados para controlar o pH de forma a ficar na região de estabilidade máxima. Perfaz-se a solução ao volume, filtra-se e introduz-se em recipientes adequados.

- 139 -

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de compostos com a fórmula garal (I):

   X-Z

   R² · R¹ \/\/ (I) •N

   R1 2 na qual um dos grupos R ou R representa um grupo alquilo C-^_ _g opcionalmente substituído com um a três átomos de halogéneo e o outro representa um anel fenilo ou piridilo ou um seu N-óxido opcionalmente substituído com um ou mais substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos hidroxilo, al quilo C-, alcóxi C-, ·,, e trifluorometilo com a condição de

   1“ ~> 1 2 3 que só um dos grupos R , R ou R^J representa um anel piridilo opcionalmente substituído;

   X representa -CH=CH-, e Z representa

   OH

   OH

   R^J OH \/ fi-CH-CH -C-CH₂-CO₂R 5 3 (a) ou (b) nas quais R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo prote£ tor de carboxilo ou um catião, e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ seus solvatos e sais de a

   - 140 dição ds ácido dos compostos em que íÓ representa um átomo de hidrogénio ou um protector de grupo carboxilo, caracterizado por

   A) reduzii^-se um composto com a fórmula

   OH 0 ^{1 11}

   X-CH-CH_n-C-CH_n-COOR⁴ na qual r\ R^, R³, R^ e X são como acima definidos; ou

   B) faze:r-se reagir um composto com a fórmula

   OH 0 ^{1 11} 5 γ-ππ-πρ -C-R

   R³ -·-N (XIX)

   12 3 5 na qual R , R , R^J e X são como definidos e R representa um grupo alquilo C-^__3> para âe efectuar uma adição nucleofí. lica de um anião de acetato de alquilo; ou

   C) submeter-se um composto com a fórmula

   OH

   N.

   X—CH—CH_O-CH—CH₀—C—OR \

   .R' ,1 ΟII

   N (xx) na qual r\ R^, R³, R^ e X são como acima definidos a uma clivagem redutora e hidrólise do composto de imino resultar te; ou

   - 141 -

   D) submeten-se um composto com a fórmula (i) a reacções de pro tecção, desprotecção, lactonisação, clivagem catalisada por base, oxidação ou hidrólise ou a resolução de isómeros para se obter outro composto com a fórmula I; ou

   F) fazer-se reagir um composto com a fórmula H (VI)

   12 3 na qual R , R e R sao como acima definidos numa ou mais fases com reagentes que sirvam para substituir o átomo de hidrogénio ligado a N por um grupo -X-Z- no qual X e Z são como acima definidos.

   - 22 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por representar um átomo de hidrogénio.

   - ₃a _

   Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o grupo X estar na configuração (S).

   - 4a _

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ representar um grupo alquilo opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de halogéneo.

   -₅ã_

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R¹ representar um grupo trifluorometilo ou um grupo

   - 142 alquilo ramificado .

   Processo de acordo com as reivindicações 4 ou 5, caracterizado por R representar um grupo fenilo ou fenilo subs tituído e R^ representar um grupo piridilo ou um seu N-óxido ou um grupo fenilo ou fenilo substituído.

   - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte2 rizado por R representar um grupo fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 2,5-dietil-4-fluorofenil ou 3,5-dimetil-4-fluorofenilo; R^ representa um grupo fenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 5-cloro-_2 -metilfenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 3,5-dimetilo-4-fluorofenilo, 4-cloro-3,5-dimetilfenilo, 4-metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bidroxif enilo, 4-hi droxi f eni lo, 3-metoxif enilo, 4-me tox. fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo.

   - 8ã Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R^-1 representar um grupo isopropilo.

   - qa _

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracte2 rizado por R representar um grupo 4-fluorofenilo.

   - 10- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem fotrmas opticamente activas dos compostos com a fórmula Cí) como definido na reivindicação 1 em que o com posto com a fórmula (II) na alternativa (A), o composto com a fórmula (XIX) na alternativa (Β), o composto com a fórmula (χχ) na alternativa (c) ou o composto com a fórmula (I) na altema- 143 tiva (D) estão numa forma opticamente activa.

   - llã Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por os compostos com a fórmula (XX) serem preparados por (i) alilação de um composto com a fórmula

   X-CHO

   N

   12 3 na qual R , R , R e X são como definidos na reivindicação 1, para se obter um composto com a fórmula ii) reacção de um composto com a fórmula (XXII) com uma dihal£ formaldoxina para se obter um composto com a fórmula

   R

   CH-CH_n-CH-CH_n-Ç-Hal ' ²

   OH (XXI)

   12^ ~ na qual R , R , R^J e X são como definidos na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo, e iii) reacção de um composto com a fórmula (XXXI) com um ou mais reagentes que sirvam para substituir Hal por um grupo

   4 4,

   -OR no qual R e como definido na reivindicação 1.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 3 de Outubro de 1988, sob os n^s

   8823191.5 e 8823192.3 e em 9 de Fevereiro de 19θ9, sob 0 n2 8902847.6.

   Lisboa, 2 de Outubro de 1989 0 AtíEííIE OFICIAL DA PEOPKIEDADE LSDCSTKUL

   - 145 PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DS DERIVADOS

   DO IMIDAZOLE COM PROPRIEDADES HIPOCODESTERODâMICAS E HIPODIPIDâMICAS

   RESUMO

   A invenção ção de compostos com a

   R^£ .âK£&£3£Eíií refere-se a um processo para a preparafórmula geral (i):

   X-Z \Λ/ • ·

   II ll (I)

   N fique compreende:

   à) reduzir-se um composto com a fórmula

   OH 0

   I tl

   X—CH-CH„—C—CH„—COOR

   B) ou fazer-se reagir um composto com a fórmula

   H

   N (VI) para ae efectuar uma adição nucleofílica de um anião de ace. tato de alquilo, ou submeter-se um composto com a fórmula (xix) a uma clivagem redutora e hidrólise do composto de imino re. sultante,

   D) ou submeter-se um composto com a fórmula (i) a reacções de protecção, desprotecção, lactonisação, clivagem catalisada por base, oxidação ou hidrólise ou a resolução de isómeros ópticos para se obter composto com a fórmula I, ou
2. 3) fazer-se reagir um composto com a fórmula

   OH

   I

   X—CH-CH_O—CH—CH_O—C—Ok

   I ² \ ² II ⁰- ii (XX) numa ou mais fases com reagentes que sirvam para substituir o átomo de hidrogénio ligado a N por um grupo -X-Z no qual X e Z são como acima definidos.