DE3932887A1 - Chemische verbindungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate mit hypocholesterinämischer und hypolipidämischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung und/oder Verhütung von Atherosklerose und koronaren Herzerkrankungen.

Hohe Blutcholesterin- und Blutlipidspiegel sind Bedingungen, die bei der Entstehung von Gefäßwanderkrankungen eine Rolle spielen. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A(HMG-Coa)-Reduktase ist das bei der Cholesterin-Biosynthese geschwindigkeitsbestimmende Enzym, und es ist gut bekannt, daß Inhibitoren dieses Enzyms im Hinblick auf die Herabsetzung des Blutplasma-Cholesterinspiegels, insbesondere des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte (LDL-C), wirksam sind. Es wurde nun ermittelt, daß eine Verminderung der LDL-C-Spiegel einen Schutz vor koronaren Herzerkrankungen ermöglicht.

Mevalonsäurederivate und die entsprechenden Lactone sind für ihre Inhibierung von HMG-CoA-Reduktase bekannt, beispielsweise berichteten Monaghan et al. (US-PS 42 31 938) die Bildung des Mevalonolacton-Analogen Mevinolin (nun bekannt als Lovastatin) durch Kultivierung eines Mikrofungus der Gattung Aspergillus und daß dieses Produkt ein wirksamer Cholesterin-Biosyntheseinhibitor sei.

Etwas später wurden in der PCT-Patentanmeldung WO 86 07 054 C-verknüpfte Imidazolderivate offenbart, die für die Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose wertvoll sind und die folgende Formel besitzen:

worin X′ eine C_1-3 gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette wiedergibt; Z′ unter anderem eine Gruppe der Formel

(a) -CH(OH)-CH₂-C(R′13)(OH)-CH₂-CO₂R′₁₄ oder

darstellt, wobei R′₁₃ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl ist und R′₁₄ Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation bedeutet; und R′₁, R′₂ und R′₃ unter anderem C_1-6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl wiedergeben.

Die US-PS 46 47 576 offenbart N-substituierte Pyrrole, die als hypolipidämische und hypocholesterinämische Mittel wertvoll sind und die Formel

besitzen, und die entsprechenden Dihydroxysäuren hiervon, worin X′′ für -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)-CH₂ steht; R′′₁ unter anderem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen Pyridylring oder das N-Oxid hiervon bedeutet; R′′₂ und R′′₃ unter anderem Wasserstoffatome, CF₃, C_1-4-Alkyl oder einen Phenylring wiedergeben; und R′′₄ unter anderem C_1-4-Alkyl oder CF₃ bedeutet.

Ähnlich offenbart die EP 02 21 025 unter anderem C-substituierte Pyrrole zur Verwendung als hypolipoproteinämische und antiatherosklerotische Mittel, die die Formeln

besitzen, worin R′′′₁, R′′′₂, R′′′₃ und R′′′₄ unabhängig C_1-4-Alkyl ohne ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, C_3-7-Cycloalkyl oder einen Ring

wiedergeben oder im Fall von R′′′₃ und R′′′₄ zusätzlich Wasserstoff bedeuten; jeder der Reste R′′′₅, R′′′₆ und R′′′₇ bedeutet unabhängig unter anderem Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen; X′′′ ist (CH₂) _m oder (CH₂) _q CH=CH(CH₂) _q , m bedeutet 0, 1, 2 oder 3 und beide q sind 0 oder eines ist 0 und das andere ist 1; Z′′′ bedeutet

worin R′′′₉ Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl wiedergibt, in Form der freien Säure oder in Form eines geeigneten Esters, Lactons oder Salzes.

Die Anmelderin hat nun bestimmte, neue substituierte N-Vinylimidazolderivate gefunden, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese aufgrund ihrer Befähigung, das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu inhibieren, handelt.

Somit betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin eine der Gruppen
R¹ oder R² eine C_1-6-Alkylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, und die andere einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet;
R³ einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß lediglich eine der Gruppen R¹, R² oder R³ einen gegebenenfalls substituierten Pyridylring darstellt;
X für -CH=CH- steht; und
Z für

steht, worin

R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet; und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe wiedergibt;

sowie deren Solvate.

Es versteht sich, daß mit Kationen gebildete Salze, die von den vorstehend erwähnten, physiologisch verträglichen Kationen verschieden sind, beispielsweise bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und von deren physiologisch verträglichen Solvaten Verwendung finden können, und derartige Salze bilden auch einen Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (I) können mit Ausnahme derjenigen, worin R⁴ für ein Kation steht, in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Derartige Säureadditionssalze fallen in den Bereich der vorliegenden Erfindung.

Es versteht sich, daß die Verbindungen der Formel (I) zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich die beiden Kohlenstoffatome (mit der Numerierung 3 und 5), die die Hydroxygruppen in Formel (a) enthalten, und das Kohlenstoffatom (mit der Numerierung 4), das die Gruppe R⁵ enthält, und das an X in der vorstehenden Formel (b) gebundene Kohlenstoffatom (mit der Numerierung 6).

Zusätzlich kann in den Verbindungen der Formel (I) X

sein, d. h. in der (Z)-Konfiguration, oder X kann

sein, d. h. in der (E)-Konfiguration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen somit sämtliche Stereoisomeren und deren Mischungen einschließlich der Racemate.

In den Verbindungen der Formel (I), worin Z für eine Gruppe der Formel (a) steht, wird nachfolgend auf die beiden aus den zwei Asymmetriezentren resultierenden, diastereomeren Paare als Threo- und Erythro-Isomere Bezug genommen, wobei sich Threo und Erythro auf die relative Konfiguration der beiden Hydroxygruppen in den 3- und 5-Stellungen beziehen.

In den Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) wiedergibt, wird nachfolgend auf die beiden aus den zwei Asymmetriezentren resultierenden, diastereomeren Paare als die cis- und trans-Isomeren Bezug genommen, wobei sich cis und trans auf die relative Konfiguration des Wasserstoffatoms und der Gruppe R⁵ in den 6- bzw. 4-Stellungen beziehen.

In den Threo- und cis-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen hat ein jedes der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome die gleiche absolute Konfiguration, und somit umfaßt die Bezeichnung Threo und/oder cis die R,R- und S,S-Enantiomeren und deren Mischungen einschließlich der Racemate.

In den Erythro- und trans-Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome verschiedene absolute Konfigurationen, und somit umfaßt die Bezeichnung Erythro und/oder trans die R,S- und S,R-Enantiomeren und deren Mischungen einschließlich der Racemate.

In der allgemeinen Formel (I) können die Gruppen R¹, R² und R³ eine Phenylgruppe oder einen Pyridylring oder das N-Oxid hiervon bedeuten. Bedeutet R¹, R² oder R³ einen Pyridylring oder dessen N-Oxid, kann diese Gruppe an den Rest des Moleküls in der 2-, 3- oder 4-Stellung gebunden sein. Die Phenyl- und Pyridylgruppen, die durch R¹, R² und R³ wiedergegeben werden, können z. B. einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die an irgendeiner der freien Positionen an den Phenyl- oder Pyridylringen vorliegen können. Beispiele für geeignete Phenyl- und Pyridylsubstituenten umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen. Die Bezeichnungen "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich, wenn auf sie nachstehend als geeignete Substituenten innerhalb der Definitionen von R¹, R² und R³ Bezug genommen wird, auf C_1-3-Alkyl- bzw. C_1-3-Alkoxygruppen.

Somit kann beispielsweise, wenn R¹, R² oder R³ für eine monosubstituierte Phenylgruppe steht, diese eine 2-Halogen-, eine 3-Halogen-(z. B. 3-Brom- oder 3-Chlor-), eine 4-Halogen-(z. B. 4-Chlor- oder 4-Fluor-), eine 2-Alkyl-, eine 3-Alkyl-, eine 4-Alkyl-(z. B. 4-Methyl-), eine 2-Alkoxy-, eine 3-Alkoxy-(z. B. 3-Methoxy-), eine 4-Alkoxy-(z. B. 4-Methoxy-), eine Trifluormethyl-, wie eine 3-Trifluormethyl- oder 4-Trifluormethyl-, oder eine Hydroxy-, wie eine 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxy-substituierte Phenylgruppe sein.

Wenn R¹, R² oder R³ eine disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, kann diese z. B. eine Dihalogengruppe sein, wie eine 2,3-Dihalogen-, eine 2,4-Dihalogen-, eine 2,5-Dihalogen-, eine 2,6-Dihalogen-, eine 3,4-Dihalogen- oder eine 3,5-Dihalogen-(z. B. 3,5-Dibrom- oder 3,5-Dichlor-), eine Dialkyl-, wie eine 2,3-Dialkyl-, eine 2,4-Dialkyl-, eine 2,5-Dialkyl-, eine 3,4-Dialkyl-, eine 3,5-Dialkyl- (z. B. 3,5-Dimethyl-) oder eine Alkyl-halogen-, wie eine Methylfluor-(z. B. 4-Fluor-2-methyl-) oder Methylchlor-(z. B. 5-Chlor-2-methyl-)substituierte Phenylgruppe sein.

Bedeutet R¹, R² oder R³ eine trisubstituierte Phenylgruppe, kann diese z. B. eine Dialkylhalogen-, wie eine Dimethylhalogen-(z. B. 4-Chlor-3,5-dimethyl- oder 3,5-Di­ methyl-4-fluor-) oder Diethylhalogen-(z. B. 3,5-Diethyl- 4-fluor-)substituierte Phenylgruppe sein.

In den Verbindungen der Formel (I) kann R¹ oder R² eine C_1-6-Alkylgruppe bedeuten, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe. R¹ oder R² kann auch eine C_1-6-Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, sein, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert ist. Beispielsweise kann R¹ oder R² eine C_1-4-Alkyl-(z. B. Methyl- oder insbesondere eine verzweigte C_3-4-Alkyl-)Gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten.

In den Verbindungen der Formel (I), in denen Z für eine Gruppe der Formel (a) steht und R⁴ ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, kann dieses Alkalimetall(z. B. Natrium- oder Kalium-) und Erdalkalimetall-(z. B. Calcium- oder Magnesium-)Kationen umfassen.

Geeignete, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) umfassen Salze, die mit anorganischen oder organischen Säuren (z. B. Hydrochloriden, Hydrobromiden, Sulfaten, Phosphaten, p-Toluolsulfonaten und Methansulfonaten gebildet werden.

Bedeutet R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe, kann diese z. B. den Rest eines esterbildenden, aliphatischen oder araliphatischen Alkohols umfassen. Solche Ester können bei der Herstellung der anderen Verbindungen der Formel (I) Verwendung finden. Zusätzlich können die Verbindungen, bei denen R⁴ eine optisch aktive Estergruppe bedeutet, bei der Trennung von enantiomeren Mischungen Verwendung finden.

Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der Medizin eingesetzt werden und bedeutet R⁴ eine Carboxyl-schützende Estergrupe, sollte diese Gruppe physiologisch verträglich und metabolisch labil sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Niedrigalkylgruppen, wie C_1-4-Alkyl-(z. B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-)Gruppen und Aralkyl-(z. B. Benzyl-)Gruppen.

R⁵ in der allgemeinen Formel (I) kann ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe sein.

Wie vorstehend angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aktive Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase und/oder von Wert für die Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen. Im allgemeinen wird die Gruppe R⁴, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet werden sollen, häufig eine Carboxyl-Schutzgruppe sein. Verbindungen, bei denen R⁴ eine physiologisch verträgliche Estergruppe darstellt, können entweder als Zwischenprodukte oder als wirksame Verbindungen dienen.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R⁵ eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet.

Wenn in den Verbindungen der Formel (I) Z für die Gruppe (a) steht, ist diese vorzugsweise in der Erythro-Konfiguration, wie vorstehend definiert, und wenn Z die Gruppe (b) bedeutet, dann befindet sich diese vorzugsweise in der trans-Konfiguration, wie vorstehend definiert.

Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) bedeutet, sind die Erythro-Enantiomeren mit 3R,5S-Konfigurationen und Mischungen, die diese Enantiomeren enthalten, einschließlich der Racemate.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) bedeutet, sind die trans-Enantiomeren mit 4R,6S-Konfiguration und Mischungen, die diese Enantiomeren enthalten, einschließlich der Racemate.

Eine besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die 3R,5S-Enantiomeren, worin Z für eine Gruppe (a) steht, die im wesentlichen von den entsprechenden 3S,5R-Enantiomeren frei ist, und die 4R,6S-Enantiomeren, worin Z eine Gruppe (b) bedeutet, die im wesentlichen von den entsprechenden 4S,6R-Enantiomeren frei ist.

Die Verbindungen der Formel (I), worin X in der (E)-Konfiguration, wie vorstehend definiert, vorliegt, sind bevorzugt.

Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R¹ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, z. B. eine Trifluormethyl- oder eine C_1-4-Alkylgruppe, insbesondere eine C_3-4 verzweigte Alkylgruppe. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen umfaßt eine bevorzugte Gruppe solche Verbindungen, worin R² eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe wiedergibt und R³ eine Pyridylgruppe oder ein N-Oxid davon oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.

Geben R³ und/oder R² eine substituierte Phenylgruppe wieder, dann enthalten diese vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten. Beispiele geeigneter Substituenten umfassen Halogenatome, z. B. Fluor, Brom und Chlor, und Methoxy-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen.

Bevorzugte substituierte Phenylgruppen umfassen Halogenphenyl, wie 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,5-Dichlorphenyl; Alkylhalogenphenyl, wie 5-Chlor-2-methylphenyl, 4-Fluor-2-methylphenyl, 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl, 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl und 3,5-Diethyl-4-fluorphenyl; Alkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl oder Trifluormethylphenyl.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin R¹ eine Trifluormethyl-, tert.-Butyl- oder, insbesondere, eine Isopropylgruppe bedeutet, R² für eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl- oder 3,5-Dimethyl-4- Fluorphenylgruppe steht und R³ eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,5- Dibromphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 5-Chlor-2-methylphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl-, 4-Chlor-3,5-dimethyl-, 4-Methylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe darstellt und R⁵ für Wasserstoff steht.

Innerhalb dieser besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin R² eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet, vor allem bevorzugt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:

(±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, insbesondere das 3R,5S-Enantiomere, und physiologisch verträgliche Salze, Ester und Solvate, insbesondere deren Natriumsalz, und
(±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetra­ hydro-2H-pyran-2-on, insbesondere das 4R,6S-Enantiomere, und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und Solvate hiervon.

Weitere, bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3-chlorphenyl)-5-(4-fluorphe­ nyl)-2-(1-methylethyl-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3-bromphenyl)-5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-Dihydroxy-7-[4-(3,5-dibromphenyl)- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethylphenyl)- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyl-4- fluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl-1H-imidazol-1-yl]-6--heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-4- (3-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dichlorphe­ nyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptens-äure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure-;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(3-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäur-e;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chlor-3,5-di­ methylphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]--6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-7-[4-(3,5-diethyl-4-fluorphenyl)- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- 3,5-dihydroxy-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(5-chlor-2-methyl­ phenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-hept-ensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(4-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäur-e;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-fluor-2-methyl­ phenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-hept-ensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chlorphenyl)- 5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäur-e;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluor-2-methyl­ phenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-hept-ensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3-bromphenyl)-5- (3,5-dimethyl-4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-h-eptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyl-4- fluorphenyl)-5-phenyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensä-ure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-chlorphenyl)- 4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-hep-tensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(5-chlorphenyl)- 4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;-
(±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1,1- dimethylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure;
(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-6-heptensäure;

und die entsprechenden Lactone und physiologisch verträglichen Salze, Ester und Solvate, insbesondere die Natriumsalze hiervon.

Außer der vorstehend und nachfolgend angeführten Verwendbarkeit ist jede Verbindung der Formel (I) als Zwischenprodukt bei der Synthese einer oder mehrerer weiterer Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens (D) verwendbar.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Solvate sind Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, wie aufgrund ihrer Wirksamkeit in aus dem Stand der Technik bekannten Standard-in-vitro-Versuchen nachgewiesen wurde.

Somit inhibieren die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Solvate die Cholesterin-Biosynthese und sind für die Erniedrigung des Spiegels des Blutplasma-Cholesterins bei Tieren, z. B. Säugern, insbesondere größeren Primaten, vor allem Menschen verwendbar, und daher sind die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen, die mit Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie verknüpft sind, vor allem von Atherosklerose und koronaren Herzerkrankungen, verwendbar.

Zahlreiche N-Vinylverbindungen besitzen bekanntermaßen geringe chemische Stabilität und es ist überraschend, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als chemisch sehr stabil erwiesen.

Die erfindungsgemäße Verbindungen können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden, und die Erfindung umfaßt daher eine erfindungsgemäße Verbindung, enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe einer oder mehrerer geeigneter Träger oder Exzipienten dargeboten werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen solche in einer Form, die speziell für die orale, bukkale, parenterale, Implantat- oder rektale Verabreichung formuliert sind oder in einer Form vorliegen, wie sie für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können übliche Exzipienten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, z. B. Magnsiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Zerfallsmittel, z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat; oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können gemäß aus dem Stand der Technik bekannten Methoden überzogen sein. Orale, flüssige Präparate können in Form beispielsweise von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargeboten werden. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte, verzehrbare Fette; Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengummi; nichtwäßrige Träger (die verzehrbare Öle umfassen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Die Zusammensetzungen können auch als Suppositorien formuliert werden, z. B. solche, die herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Für die bukkale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von in üblicher Weise formulierten Tabletten oder Pastillen annehmen.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann für die orale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in der Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehr­ fachdosenbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels vorliegen. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Aufbereitung mit einem geeigneten Träger bzw. Vehikel, z. B. sterilem Wasser für Injektionen, vor der Verwendung vorliegen.

Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneterweise in Form einer Aerosolspray-Formulierung aus Druckpackungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases, oder eines Zerstäubers freigegeben. Im Falle eines unter Druck befindlichen Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Freigabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform in z. B. Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine oder Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch als Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als mäßig lösliche Derivate, z. B. als mäßig lösliche Salze, formuliert werden.

Enthalten die Zusammensetzungen Dosiseinheiten, enthält jede Einheit vorzugsweise 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, 1 bis 400 mg aktive Verbindung. Die Tagesdosis, wie sie für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 2000 mg, insbesondere von 1 bis 200 mg, die in 1 bis 4 Dosen täglich, z. B. in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten, verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze und Solvate können nach den nachstehend angegebenen, allgemeinen Methoden hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R¹ bis R⁵ und X und Z wie für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definiert, sofern nicht anders angegeben.

Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren (A) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R⁵ für ein Wasserstoffatom steht, hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (II)

worin R⁴ wie in der obigen Formel (I) definiert ist (z. B. eine Niedrigalkylgruppe), mit einem geeigneten Reduktionsmittel, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe, sofern angebracht, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder ein Kation steht, gewünscht ist. Geeignete Reduktionsmittel umfassen z. B. Metallhydride, wie Natriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid kann gegebenenfalls nach einer vorigen in-situ-Komplexierung der Verbindungen der Formel (II) mit einer Trialkylboran (z. B. Triethylboran oder Tributylboran) oder einem Alkoxydialkylboran (z. B. Methoxydiethylboran) durchgeführt werden.

Die Reduktion findet zweckmäßig in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), vorzugsweise in Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 30°C (vorzugsweise -80 bis -40°C) statt.

Verbindungen der Formel (II) können durch Reaktion der Aldehyde der Formel (II)

mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (IV)

hergestellt werden, worin M⁺ und M₁⁺ Metallkationen sind (z. B. Natrium- oder Lithiumkationen), zweckmäßig hergestellt in situ aus der Reaktion von

mit einer Base, wie einem Hydrid (z. B. Natriumhydrid), gefolgt von einer Behandlung mit einer starken Base, wie n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, oder alternativ durch Behandlung mit 2 Äquivalenten einer starken Base, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Kohlenwasserstoff (z. B. Hexan) oder einer Mischung hiervon bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur (z. B. -10 bis +20°C).

Die Reaktion mit Diketen kann in Anwesenheit einer Lewissäure (z. B. Titantetrachlorid), zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -50°C und anschließende Zugabe eines Alkohols R⁴OH bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis -10°C erfolgen.

Verbindungen der Formel (III) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V)

worin R⁶ eine Gruppe C≡N oder eine carboxylische Estergruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie eines Dialkylaluminiumhydrids, z. B. Diisobutyl-aluminiumhydrid, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z. B. Dichlormethan) oder eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +30°C erfolgen.

Bedeutet die Gruppe R⁶ einen carboxylischen Ester in den Verbindungen der Formel (V), kann die Reduktion unter den vorstehenden Bedingungen die entsprechenden Alkohole ergeben, die zu den Aldehyden der Formel (III) unter Verwendung eines geeigneten, oxidierenden Mittels, z. B. von aktiviertem Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei Umgebungstemperatur oxidiert werden können.

Verbindungen der Formel (V) können durch Umsetzung des entsprechenden Imidazols der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII)

worin R⁶ wie in der vorstehenden Formel (V) definiert ist, hergestellt werden.

Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin) oder Kalium- bis-(trimethylsilyl)-amid, und in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Rückfluß stattfinden.

Verbindungen der Formel (V) können auch hergestellt werden, indem man das entsprechende Imidazol der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VIIIa) oder (VIIIb)

umsetzt, worin R⁶ wie in der vorstehenden Formel (V) definiert ist und R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils geeignete austretende Gruppen, z. B. Halogenatome (z. B. Chlor, Brom oder Jod), Acyloxygruppen, z. B. Sulfonyloxygruppen (z. B. Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy) bedeuten können.

Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid oder Triethylamin und/oder Kaliumcarbonat), zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), erfolgen.

Verbindungen der Formel (III) können auch hergestellt werden, indem man die Imidazole der Formel (VI) mit Propiolaldehyd umsetzt. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Sind Aldehyde der Formel (III) erforderlich, worin X sich in der (E)-Konfiguration befindet, können diese Verbindungen zweckmäßig photochemisch aus Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, worin X in der (Z)-Konfiguration vorliegt, oder aus Mischungen von geometrischen Isomeren. Somit können beispielsweise Verbindungen der Formel (III), die eine Mischung der (E)- und (Z)-Isomeren aufweisen oder das (Z)-Isomere allein enthalten, in Verbindungen mit der (E)-Konfiguration durch Bestrahlung mit beispielsweise einer Wolframlampe überführt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Halogenkohlenwasserstoffs (z. B. Tetrachlorkohlenstoff), und in Gegenwart von Jod bei erhöhter Temperatur erfolgen.

Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Imidazole der Formel (VI) tautomer zu den entsprechenden Verbindungen sind, in denen die =N- und -NH-Gruppierungen umgekehrt sind, und daß infolgedessen die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII), (VIII) oder Propiolaldehyd eine Mischung der Produkte ergeben kann, in der die Gruppen R² und R³ umgekehrt sind. Solche Mischungen können jedoch rasch, z. B. durch Chromatographie, z. B. präparative HPLC, bei jeder geeigneten Stufe in dem Reaktionsschema getrennt werden.

Bei der Herstellukng der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es, wenn einer der Imidazol-Substituenten R¹, R² oder R³ einen Pyridylring bedeutet, bei einigen Reaktionsstufen erwünscht sein, die Pyridylgruppen in dessen entsprechendes N-Oxid zu überführen.

Beispielsweise kann es bei der Umsetzung eines Imidazols der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIII) oder Propiolaldehyd wünschenswert sein, irgendwelche anwesende Pyridylgruppen in der N-Oxidform vorliegen zu haben.

Die Pyridyl-N-oxide können hergestellt werden, indem man die geeignete Pyridylverbindung unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert. Die Oxidation erfolgt zweckmäßig in einem ge­ eigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform) bei Umgebungstemperatur.

Die Reduktion der N-Oxide kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines Metallhydrids (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid), erfolgen. Somit können die N-Oxide unter den Bedingungen reduziert werden, wie sie vorstehend für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (III) beschrieben wurden.

Die Imidazole der Formel (VI) können beispielsweise durch Reaktion eines α-Diketons der Formel (IX)

mit einem Aldehyd der Formel (X)

R¹-CHO (X)

oder einem geschützten Derivat hiervon (z. B. einem Hemiacetal) in Gegenwart von Ammoniumacetat, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Essigsäure/Essigsäureanhydrid, zweckdienlich bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C hergestellt werden.

Die Imidazole der Formel (VI) können auch durch Umsetzung einer α-Halogencarbonylverbindung der Formel (XI)

worin Hal für ein Halogen(z. B. Brom)atom steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)

gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs oder eines Alkohols oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 150°C (z. B. 60°C) hergestellt werden.

Die Imidazol-Zwischenprodukte der Formel (VI) sind neue Verbindungen und bilden somit einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.

Ist ein spezielles Stereoisomeres einer Verbindung der Formel (I) erwünscht, kann dieses beispielsweise durch Auftrennung der geeigneten enantiomeren Mischung der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Methoden hergestellt werden [siehe z. B. Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (McGraw Hill 1962)].

Somit können, wenn individuelle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) erwünscht sind, diese aus den enantiomeren Mischungen der Verbindungen der Formel (I) durch Chromatographie unter Verwendung einer chiralen Säule erhalten werden. Alternativ können die enantiomeren Mischungen der Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ eine optisch aktive Gruppe darstellt, beispielsweise unter Verwendung der fraktionierten Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden. Enantiomere Mischungen der Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, können getrennt werden, indem man mit einer geeigneten chiralen Säure [z. B. (1R)-7,7-Dimethyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-1-methansulfonsäure] ein Säureadditionssalz bildet.

Individuelle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können auch aus den enantiomeren Mischungen durch selektive enzymatische Hydrolyse erhalten werden.

Somit kann eine Verbindung, bei der die Gruppe -CO₂R⁴ eine Gruppe ist, die der enzymatischen Hydrolyse zugänglich ist, verwendet werden, um ein Enantiomeres der Verbindung der Formel (I) als freie Säure und das andere Enantiomere als die nicht-hydrolysierte Verbindung zu erhalten.

Die individuellen Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können auch aus den Zwischenprodukten mit der geforderten Chiralität erhalten werden. Solche Zwischenprodukte können nach Spaltung ihrer enantiomeren Mischungen erhalten werden, worin die betreffenden Zwischenprodukte ein geeignetes Chiralitätszentrum enthalten. Beispielsweise können die Zwischenprodukte eine chirale Schutzgruppe enthalten. Alternativ können individuelle Enantiomere durch stereoselektive Synthese erhalten werden.

Somit können unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (A) ist und R⁵ für ein Wasserstoffatom steht, mit einer spezifischen Konfiguration im Hinblick auf die 3- und 5-Stellungen, z. B. 3R,5S, herge­ stellt werden, in welchem Fall die letzte Reduktionsstufe an einem chiralen Zwischenprodukt (IIa)

durchgeführt würde, worin R⁴ wie in der obigen Formel (I) definiert ist (z. B. eine Niedrigalkylgruppe), wobei man ein stereoselektives Reduktionsmittel verwendet. Geeignete stereoselektive Reduktionsmittel umfassen z. B. Metallhydride, wie Natriumborhydrid.

Die Reduktion mit Natriumborhydrid kann gegebenenfalls nach einer zuvorigen in-situ-Komplexierung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Trialkylboran (z. B. Triethylboran oder Tributylboran) oder einem Alkoxydialkylboran (z. B. Methoxydiethylboran) durchgeführt werden.

Die Reduktion findet zweckmäßig in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol), vorzugsweise in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 30°C (vorzugsweise -80 bis -40°C) statt.

Die Zwischenprodukt-Enantiomeren der Formel (IIa), worin R⁴ für eine Carboxyl-Schutzgruppe (z. B. eine Niedrigalkylgruppe) steht, können hergestellt werden durch Abspaltung der Schutzgruppe einer Verbindung der Formel (XIII)

worin R⁴ für eine Carboxyl-Schutzgruppe (z. B. eine Niedrigalkylgruppe) steht und R⁹ eine chirale Hydroxyl-Schutzgruppe, z. B. eine chirale, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, wie ein chirales Alkanol [z. B. (R)- 3-Methylpropan-1-ol], darstellt.

Die Abspaltung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe kann nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden erfolgen, jedoch versteht sich, daß solche Bedingungen gewählt werden, daß keine Racemisierung an dem C-5-Kohlenstoffatom hervorgerufen wird. Somit kann, z. B. wenn R⁹ ein chirales Alkanol, wie die Gruppe

wiedergibt, die Schutzgruppen-Entfernung durch Oxidation zu dem entsprechenden Aldehyd und anschließende selektive β-Eliminierung erfolgen.

Geeignete Oxidationsmittel für die vorstehende Stufe umfassen Perjodinane, wie das Dess-Martin Perjodinan [1,1,1-Tri-(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3-(1H)-on]. Die selektive β-Eliminierung kann in Anwesenheit einer geeigneten Base, z. B. Dibenzylamin, oder eines Salzes hiervon, wie des Trifluoracetatsalzes, zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Halogenkohlenwasserstoffs (z. B. Dichlormethan) erfolgen. Verbindungen der Formel (XIII), worin R⁹ eine Gruppe der Formel

bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Acetals der Formel (XIV)

mit Diketen oder einer Verbindung der Formel (XV)

worin R¹⁰ und R¹¹, die gleich oder verschieden sein können, geeignete Enol-stabilisierende Gruppen darstellen und R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe (z. B. eine Niedrigalkylgruppe) bedeutet, und anschließende Entfernung der Enol-stabilisierenden Gruppen.

Die vorstehende Reaktion ist hoch diastereoselektiv und findet zweckmäßig in Gegenwart eines Pyridins (z. B. 2,6- Di-tert.-butylpyridin) und einer Lewissäure (z. B. Titantetrachlorid) als Katalysatoren in einem geeigneten Lö­ sungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis -80°C statt. Wird Diketen als Reaktant verwendet, schließt sich an die Reaktion die anschließende Zugabe eines Alkohols R⁴OH bei einer Temperatur von -30 bis -10°C an.

Geeignete Enol-stabilisierende Gruppen, die durch R¹⁰ und R¹¹ dargestellt werden, umfassen Alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilylgruppen. Solche Gruppen können unter Bedingungen der sauren Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), zweckmäßig bei Raumtemperatur entfernt werden.

Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (III) mit (R)-(-)- Butan-1,3-diol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure umsetzt. Die Reaktion findet zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Kohlenwasserstoff- Lösungsmittels (z. B. Toluol) bei erhöhter Temperatur, wie dem Siedepunkt des Lösungsmittels, statt.

Alternativ können die chiralen Zwischenprodukte der Formel (IIa) durch eine Claisen-Kondensation einer Verbindung der Formel (XVI)

worin R¹² für Niedrigalkyl, z. B. Methyl steht, mit einer Verbindung der Formel (XVII)

worin R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Niedrigalkyl-(z. B. tert.-Butyl-)Gruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Amids (z. B. Lithiumdiisopropylamid), zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran) oder eines Cycloalkans (z. B. Cyclohexan) oder von Mischungen hiervon, bei einer Temperatur im Bereich von -40 bis 5°C.

Verbindungen der Formel (XVI), worin R¹² für eine Niedrigalkyl-(z. B. Methyl-)Gruppe steht, können aus Verbindungen der Formel (XVI), worin R¹² für eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe steht, durch Umesterung hergestellt werden.

So können Verbindungen der Formel (XVI), worin R¹² die chirale Gruppe

wiedergibt, mit einem Alkoxid, wie einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummeth­ oxid), in Gegenwart des geeigneten Alkohols (z. B. Methanol) als Lösungmittel umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel (XVI), worin R¹² eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einem Enolat der Formel (XVIII)

worin R¹² eine chirale Carboxyl-Schutzgruppe (z. B. die Gruppe)

die somit in anionischer Form vorliegen wird) wiedergibt, M ein Metall(z.B. Lithium- oder Magnesium)kation oder (-kationen) darstellt und n eine ganze Zahl (z. B. 1 oder 2) ist, in Abhängigkeit von der Natur von R¹² und M, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -110 bis 5°C hergestellt werden. Das Enolat kann zweckmäßig in situ durch Behandlung einer Verbindung CH₃C(O)OR¹² mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumdicyclohexylamid (in welchem Fall M Lithium bedeutet), zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis 0°C hergestellt werden. Das so gebildete Enolat kann gegebenenfalls einer Transmetallierung unterliegen, um M auszutauschen. So kann z. B. der Austausch von M (z. B. durch ein Magnesiumkation) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XVIII), worin M z. B. zwei Lithiumkationen darstellt, mit einem Metallhalogenid (z. B. Magnesiumbromid) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -70 bis -80°C durchgeführt werden.

Verbindungen der Formeln (XV), (XVII) und (XVIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden hergestellt werden, wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden.

Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (B) können Verbindungen, worin Z eine Gruppe der Formel (a) oder (b) wiedergibt und R⁵ eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet, durch nucleophile Addition eines Alkylacetatanions an eine Verbindung der Formel (XIX)

hergestellt werden.

Das Alkylacetatanion wird zweckmäßig in situ durch Umsetzung einer Base, wie eines Metallamids (z. B. Lithium- bis-(trimethylsilyl-)amid), mit dem entsprechenden Alkylacetat (z. B. Methylacetat) hergestellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -30°C (z. B. -78°C).

Verbindungen der Formel (XIX) können hergestellt werden durch Umsetzung der Aldehyde der Formel (III) mit einem Methylketon (z. B. Aceton) in Gegenwart einer Base, wie eines Metallamids (z. B. Lithium-bis-(trimethylsilyl-)amid). Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis -30°C (z. B. -78°C).

Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin Z für eine Gruppe der Formel (a) steht und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch reduktive Spaltung von Verbindungen der Formel (XX) hergestellt werden, woran sich eine Hydrolyse der entstandenen Iminoverbindung anschließt

Die reduktive Spaltung kann unter herkömmlichen Bedingungen stattfinden, z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators (z. B. Raneynickel). Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Mineralsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure), organischen Säuren (z. B. Essigsäure) oder anorganischen Säuren (z. B. Borsäure) oder einer Mischung hiervon erfolgen.

Die Reaktion findet zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines wäßrigen Alkohols (z. B. wäßrigem Methanol), bei Umgebungstemperatur statt.

Wenn Verbindungen der Formel (XX), worin R⁴ Wasserstoff bedeutet, bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden, können die Verbindungen der Formel (I) als Amide erhalten werden. Diese können in die entsprechenden Säuren nach herkömmlichen Verfahren überführt werden.

Verbindungen der Formel (XX), worin R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Niedrigalkyl-(z.B. Methyl-)Gruppe, bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI)

worin hal für ein Halogen(z. B. Brom)atom steht, mit einem Alkoxid hergestellt werden. Geeignete Alkoxide umfassen Alkalimetallalkoxide, wie Lithiumalkoxide (z. B. Lithiummethoxid). Die Umsetzung findet zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols (z. B. Methanol), bei erhöhter Temperatur, wie der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, statt.

Verbindungen der Formel (XX), worin R⁴ Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, können aus Verbindungen der Formel (XX), worin R⁴ eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z. B. wenn R⁴ Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung von Trimethylsilyljodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Umgebungstemperatur.

Verbindungen der Formel (XXI) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXII) mit einem Dihalogenformaldoxim (z. B. Dibromformaldoxim)

Die Umsetzung findet zweckmäßig in Anwesenheit einer Base (z. B. Natriumbicarbonat) und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Esters (z. B. Ethylacetat), in Mischung mit Wasser bei Umgebungstemperatur statt.

Verbindungen der Formel (XXII) können durch Allylierung von Aldehyden der Formel (III) hergestellt werden. Die Allylierung kann durchgeführt werden, indem man ein Allylmetall, z. B. ein Allyl-Grignardreagens, wie Allyl­ magnesiumchlorid, einsetzt. Die Reaktion findet zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Umgebungstemperatur statt.

Die Zwischenprodukte der Formeln (II), (IIa), (III), (V), (XIII), (XIV), (XVI), (XIX), (XX), (XXI) und (XXII) sind neue Verbindungen und bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung.

Gemäß einem weiteren, allgemeinen Verfahren (D) kann eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Techniken überführt werden. Solche herkömmlichen Techniken umfassen den Schutz und die Schutzgruppenabspaltung, die Lactonisierung oder die Basen-katalysierte Spaltung, die Oxidation und die Hydrolyse sowie die Trennung von optischen Isomeren wie vorstehend erörtert.

Die Lactonisierung gemäß dem allgemeinen Verfahren (D) kann eingesetzt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu überführen, worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist [wobei (a) und (b) wie in der vorstehenden Formel (I) definiert sind].

So können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, durch Lactonisierung einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R⁴ Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure (z. B. p-Toluolsulfonsäure), zweckmäßig in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol) oder einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan), entweder bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Carbodiimids [z. B. 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodi­ imid-metho-p-toluolsulfonat] oder bei erhöhter Temperatur, z. B. von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, hergestellt werden.

Es versteht sich, daß, wenn racemische Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, bei der vorstehend erwähnten Lactonisierungsstufe eingesetzt werden, racemische Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) ist, gebildet werden. Ähnlich wird, wenn ein einziges Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) bei der Lactonisierungsstufe verwendet wird, ein einziges Enantiomeres der Formel (I), worin Z eine Gruppe (b) ist, gebildet. Somit ergibt eine racemische Erythroverbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein racemisches Translacton; umgekehrt ergibt eine racemische Threoverbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein racemisches Cislacton. Als weiteres Beispiel ergibt ein einziges Erythroenantiomeres, z. B. ein 3R,5S-Enantiomeres, einer Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe (a) ist, ein einziges Translacton- enantiomeres, z. B. ein 4R,6S-Enantiomeres.

Die Basen-katalysierte Spaltung gemäß dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, zu überführen.

So können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R⁴ ein Kation bedeutet, durch Basen-katalysierte Spaltung von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, hergestellt werden. Geeignete Basen umfassen Hydroxyde, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist und R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Estergruppe, bedeutet, durch Basen-katalysierte Spaltung von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (b) ist, in Gegenwart eines Alkoxids (z. B. Natriummethoxid) hergestellt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Alkohol R⁴OH oder einer Mischung hiervon, bei Raumtemperatur stattfinden.

Wie vorstehend für die Lactonisierungsstufe erwähnt, ergibt die Basen-katalysierte Spaltung von racemischen Ausgangsmaterialien racemische Produkte und die Basen-katalysierte Spaltung von einzelnen Enantiomeren Produkte als einzelne Enantiomere. Somit ergibt beispielsweise die Basen-katalysierte Spaltung eines 4R,6S-Translacton- enantiomeren eine Verbindung der Formel (I), worin Z eine Gruppe der Formel (a) ist, als einziges Enantiomeres in der 3R,5S-Erythro-Konfiguration.

Die Schutzgruppen-Abspaltung gemäß dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R⁴ eine Schutzgruppe ist, in Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R⁴ in der von der Schutzgruppe befreiten Form vorliegt (d. h. R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder ein Kation), zu überführen.

Die Schutzgruppen-Entfernung kann unter Verwendung herkömmlicher Techniken erfolgen, wie solchen, die in Protective Groups in Organic Synthesis von Theodora W. Green (John Wiley and Sons, 1981) beschrieben sind.

So können beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ ein Kation bedeutet, durch Basen-katalysierte Hydrolyse von Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ eine Carboxyl-Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe, bedeutet, unter Verwendung eines Metallhydroxids (z. B.wäßriges Natriumhydroxid) hergestellt werden. Die Reaktion findet gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, wie eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran), zweckmäßig bei Raumtemperatur statt.

Die entsprechenden freien Säuren der so gebildeten Salze können durch Behandlung des Salzes mit verdünnter, wäßriger Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure) bei einem geeigneten pH-Wert hergestellt werden.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man die entsprechende freie Base mit einer geeigneten Säure unter Verwendung herkömmlicher Methoden behandelt. So besteht beispielsweise eine im allgemeinen zweckmäßige Methode zur Bildung der Säureadditionssalze darin, geeignete Mengen der freien Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem Nitril, wie Acetonitril, zu mischen.

Die Oxidation gemäß dem allgemeinen Verfahren (D) kann durchgeführt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R² oder R³ einen Pyridylring bedeutet, in die entsprechende N-Oxidverbindung zu überführen.

Somit können Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R² oder R³ eine Pyridyl-N-oxidgruppe bedeuten, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Pyridylverbindungen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren oxidiert.

Die Hydrolyse nach dem allgemeinen Verfahren (D) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R² oder R³ einen Alkoxy-substituierten Phenylring bedeutet, in einen Hydroxy-substituierten Phenylring zu überführen.

Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Bortrihalogenid (z. B. Bortribromid), in Gegenwart eines geeigneten Lösungmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs (z. B. Dichlormethan), bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Umgebungstemperatur, gefolgt von einer Spaltung des hiervon abgeleiteten Komplexes durch Zugabe des Alkohols (z. B. Methanol), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumbicarbonat), durchgeführt werden.

Die obigen Reaktionsreihen umfassen eine Anzahl alternativer Wege, ausgehend von dem Imidazol der Formel (VI), wie vorstehend definiert. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist daher ein allgemeines Verfahren (E) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, vorgesehen, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), wie vorstehend definiert, in einer oder mehreren Stufen mit Reagentien umfaßt, die dem Austausch des N-gebundenen Wasserstoffs durch eine Gruppe -X-Z dienen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. "Getrocknet" bezieht sich auf Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde an Silicagelplatten durchgeführt. Säulenchromatographie (CC) wurde an Silicagel (Merck 7734) und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) an Silicagel (Merck 9385) durchgeführt. Die Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde an einer Zorbax NH₂-Säule durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Die folgenden Lösungsmittelsysteme wurden als Elutanten verwendet: System A - Ethylacetat/Cyclohexan; System B - Ethylacetat/Hexan. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran; DMSO - Dimethylsulfoxid; Ether - Diethylether; DMF - Dimethylformamid.

Zwischenprodukt 1 5-(4-Fluorphenyl)-4-phenyl-2-trifluormethyl-1H-imidazol

Ein Gemisch, enthaltend unreines 2-Brom-2-(4-fluorphe­ nyl)-1-phenylethanon (13,07 g) und Trifluoracetamidin (5,00 g), wurde 19 h bei 60° unter Stickstoff und unter Rühren erhitzt. Weiteres Trifluoracetamidin (2,00 g) wurde zugegeben und nach weiteren 3 h konnte sich die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und wurde in Chloroform/Methanol gelöst, bevor mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (4,60 g) als blaßgelben Feststoff.

δ (DMSO-d₆) 7,16 und 7,2-7,6 (t, J=9 Hz und m, aromatische Protonen), 13,90 (bs, NH).

Zwischenprodukt 2 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol

Ein Gemisch von 1,2-Bis-(4-fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (10,13 g), Trifluoracetaldehyd-ethylacetal (17,5 g) und wasserfreiem Ammoniumacetat (32 g) in Eisessig (200 ml) wurde 70 h unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde eingedampft und der Rückstand vorsichtig zwischen Ethylacetat (1 l) und gesättigtem, wäßrigem Natrium­ hydrogencarbonat verteilt, um übermäßiges Schäumen zu vermeiden. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Hydrogencarbonat gewaschen, bis die wäßrige Lösung neutral bis basisch war, dann getrocknet und filtriert. Rotationsverdampfen ergab einen hellorangefarbenen Feststoff (15,91 g), der mittels CC unter Elution mit Cyclohexan → System B (3/7) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (10,78 g) als weißen Feststoff.

λ _max (EtOH) 252,4 (12 830), 256,6 (13 120) und 264,4 nm (e 12 085).

Zwischenprodukt 3 (a) (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyl-1H-imidazol--1-yl]-2-propennitril

Triethylamin (getrocknet, 0,58 ml) wurde zu einer Mischung von 5-(4-Fluorphenyl-4-phenyl-2-trifluormethyl- 1H-imidazol (576 mg), 2,3-Dibrompropionitril (524 ,g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (260 mg) in DMF (4 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) abgeschreckt, mit Dichlormethan (5×) extrahiert und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte eine Flüssigkeit (2,228 g), die mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindungen (287 mg) als weißen Feststoff.

ν _max (CHBR₃) 2230 cm^-1 (C≡N).

(b) (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-2--propennitril

Aus 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol (3,045 g), 2,3-Dibrompropionitril (5,33 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,1 g) und Triethylamin (5,2 ml) in trockenem DMF (19 ml) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (3a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines dunkelbraunen Rückstandes, der mittels FCC unter Verwendung von Gradientenelution mit System A (5-15% mit 5%iger Zuwachsrate an Ethylacetat/500 ml Eluant) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (1,449 g) als weißen Feststoff.

n _max (CHBr₃) 2229 cm^-1 (C≡N).

Zwischenprodukt 4 (a) (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyl-1H-imidazol--1-yl]-2-propenal

Diisobutylaluminiumhydrid (1M in Dichlormethan, 0,7 ml) wurde bei -78°C unter Stickstoff zu einer Lösung von (E)- 3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyl-1H- imidazol-1-yl]-2-propennitril (201 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 h bei -78° gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt, mit Dichlormethan (4×) extrahiert und getrocknet. Rotationsverdampfung ergab einen gelben Rückstand (207 mg), der mittels FCC unter Elution mit System A (1/9) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindungen (185 mg) als hellbraunen Feststoff.

ν _max (CHBr₃) 2740 und 2850 (C-H des Aldehyds) und 1700 cm^-1 (C=O).

(b) (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-2--propenal

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-1-yl]-2-propennitril (484 mg) und Diisobutyl­ aluminiumhydrid (2,2 ml) in trockenem THF (15 ml) gemäß dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (4a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Gummis (0,53 g), das mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (263 mg) als gelben Feststoff.

ν _max (Nujol) 1692 cm^-1 (C=O).

Zwischenprodukt 5 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1H-imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-phenyl­ ethan-1,2-dion (1,0 g) in Essigsäure (25 ml) und Essig­ säureanhydrid (3 ml) mit einem Gehalt an Ammoniumacetat (5,0 g) gab man Isobutylaldehyd (0,5 g) und erwärmte das Reaktionsgemisch 2 h auf 110°C. Die Mischung wurde bei 0° in wäßriges Ammoniumhydroxid gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, dann nacheinander mit Ether und Wasser gewaschen und nachfolgend im Vakuum getrocknet; man erhielt die Titelverbindung (1,09 g).

λ _max (EtOH) 252 (9550) und 287,8 nm (ε 11 870).

Zwischenprodukt 6 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol

Zu einer gerührten Lösung von 1,2-Bis-(4-fluorphenyl)- ethan-1,2-dion (10,99 g) in Essigsäure (200 ml) mit einem Gehalt an Ammoniumacetat (24,08 g) wurde Isobutyraldehyd (4,22 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 100°, 60 h bei Raumtemperatur und weitere 3 h bei 100° gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der resultierende Feststoff in Ethylacetat (400 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wäßriger, gesättigter Natrium­ bicarbonatlösung (2×400 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung (10,64 g).

λ _max (EtOH) 250,0 (9397) und 284,4 nm (ε 11 516).

Zwischenprodukt 7 (a) Methyl-(E)-3-[5(4)-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H--imidazol-1-yl]-2-propenoat

Zu einer Lösung von unreinem 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-4-phenyl-1H-imidazol (1,31 g) in trockenem THF (25 ml) gab man Methylpropiolat (2,00 ml) und erhitzte das resultierende Gemisch 65 h unter Stickstoff und unter Rühren am Rückfluß. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann mittels CC unter Elution mit System A (1/6) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,95 g).

ν _max (CHBr₃) 1714 cm^-1 (C=O).

(b) Methyl-(E)-3-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol--1-yl]-2-propenoat

Aus 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol (2,00 g) und Methylpropionat (2,55 g) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (7a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines orangefarbenen Feststoffs, der mittels FCC unter Elution mit System A (3/17) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (1,194 g) als weißen Feststoff.

λ _max (MeOH) 248,4 (22 180) und 300 (infl) nm (ε 9410).

Zwischenprodukt 8 (a) (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H-imidazo-l-1-yl]-2-propenol

Zu einer Lösung von Methyl-(E)-3-[5(4)-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-2-propenoat (0,93 g) in trockenem Dichlormethan (25 ml) gab man bei -78° unter Stickstoff Diisobutylaluminiumhydrid (1M Lösung in Dichlormethan, 3,18 ml). Die Mischung wurde 2 h bei -78° gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde wieder auf -78° gekühlt und unter Rühren mit weiterem Diisobutylaluminiumhydrid (3,18 ml) versetzt. Nach 0,75 h konnte sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft und ergaben einen gelben Feststoff, der mittels CC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,78 g) als schmutzigweißen, kristallinen Feststoff.

n _max (CHBR₃) 3600 und 3670 cm^-1 (O-H-Streckung).

(b) (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2--propenol

Aus Methyl-(E)-3-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl­ ethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenoat (1,150 g) und Diiso­ butylaluminiumhydrid (1M in Dichlormethan, 6,62 ml) gemäß dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (8a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines weißen Feststoffs, der durch FCC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,866 g) als weißen Feststoff.

λ _max (96 868, EtOH), 255,2 (12 050) und 243,2 (infl) nm (ε 10 915).

Zwischenprodukt 9 (a) (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylphenyl)-4(5)-phenyl-1H-imidaz-ol-1-yl]-2-propenal

Zu einer gerührten Lösung von (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphe­ nyl)-2-(1-methylphenyl)-4(5)-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-2- propenol (0,77 g) in Dichlormethan (80 ml) gab man Mangan(IV)-oxid (11,38 g). Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und das verbrauchte Mangan(IV)-oxid nacheinander mit System A (1/1) und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und lieferte die Titelverbindung (0,55 g) als schmutzigweißen, kristallinen Feststoff.

ν _max (CHBr₃) 1682 cm^-1 (C=O).

(b) (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2--propenal

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-1-yl]-2-propenol (0,301 g) und Mangan(IV)-oxid (2,101 g) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (9a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines gelben Feststoffs, der mittels FCC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,225 g) als weißen Feststoff.

λ _max (EtOH) 260,0 (20 050) und 289,2 (infl) nm (e 10 890).

Zwischenprodukt 10 (a) Methyl-(±)-(E)-7-[5(4)-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H--imidazol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,18 g, gewaschen mit 2×10 ml trockenem THF) in THF (2 ml) wurde bei -3° unter Stickstoff Methyl­ acetoacetat (0,21 ml) gegeben. Nach 5 min setzte man n- Butyllithium (1,6M in Hexanen; 1,31 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 10 min bei -3°. (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphe­ nyl)2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-2- propenal (0,54 g) in THF (9 ml) wurde in die Methylaceto­ acetatdianion-Lösung bei -3° eingespritzt. Nach 0,5 h bei -3° wurde das Kühlbad entfernt und nach weiteren 10 min wurde die Mischung erneut auf 0° abgekühlt und dann mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid (50 ml) abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (4×50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl verblieb. Dieses Material wurde mittels CC unter Elution mit System A (2/3) gereinigt und lieferte die Titelverbindung (0,47 g) als blaßgelben, kristallinen Feststoff.

λ _max (EtOH) 245 (infl) (15 270), 257 (infl) (13 470), 265 (infl) nm (ε 12 704).

(b) Methyl-(±)-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imida-zol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat

Aus (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-1-yl]-2-propenal (0,100 g), Methylacetoacetat (0,028 ml), Natriumhydrid (0,031 g), gewaschen mit 3×3 ml trockenem THF) und n-Butyllithium (1,4M in Hexanen; 0,26 ml) nach dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines dunkelorangefarbenen Öls, das mittels FCC unter Elution mit System A (2/3, 1/1) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (0,054 g) als organgefarbenen Feststoff. Rf (System A 2/3) = 0,18.

(c) Methyl-(±)-(E)-7-[5(4)-(4-fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluormethyl--1H-imidazol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat

Aus (E)-3-[5(4)-(4-Fluorphenyl)-4(5)-phenyl-2-trifluor­ methyl-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (0,17 g) gemäß dem für die Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Rückstands (237 mg), der mittels FCC unter Verwendung von Gradientenelution (30-35% System A mit 1%iger Zuwachsrate an Ethylacetat/500 ml Eluant) gereinigt wurde; man erhielt Methyl-(±)-(E)-7-[5-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-2- trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (81,7 mg) als blaßgelbes Gummi.

ν _max (CHBr₃) 3586 (OH), 1742 (Ester C=O) und 1713 cm^-1(Keton C=O).

Spätere Fraktionen ergaben Methyl-(±)-(E)-7-[4-fluor­ phenyl)-5-phenyl-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-5- hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (87,7 mg) als hellbraunen Feststoff.

ν _max (CHBr₃) 3568 (OH), 1742 (Ester C=O) und 1713 cm^-1 (Keton C=O).

(d) Methyl-(±)-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidaz-ol-1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat

Aus (E)-3-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-1-yl]-2-propenal (0,253 g) gemäß dem zur Herstellung von Zwischenprodukt (10a) beschriebenen Verfahren unter Erzeugung eines braunen Rückstands (0,363 g), der mittels FCC unter Elution mit System A (30 → 40%) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (212,4 mg) als strohfarbenen Feststoff.

n _max (CHBr₃) 3585 (OH), 1742 (C=O des Esters) und 1713 cm^-1 (C=O des Ketons).

Zwischenprodukt 11 (a) 3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-pro-penal

Zu einer Lösung von 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol (492 mg) in trockenem THF gab man unter Stickstoff Propiolaldehyd (0,97 ml) und erhitzte die Reaktionsmischung zum Rückfluß. Im Verlauf aufeinanderfolgender 2-h-Zeiträume wurden weitere Mengen an Propiolaldehyd portionsweise zugesetzt (3×1,1 g). Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der tiefrote Rückstand mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt; man erhielt das Titelprodukt (398 mg) als schmutzigweißen Feststoff und als 1/1-Gemisch der geometrischen Isomeren.

δ (CDCl₃) 9,48 (d, 1H, j=7,5 Hz, cis-CHO), 9,40 (d, 1H, J=7,5 Hz, trans-CHO), 7,5 (d, 1H, J=15 Hz, trans-CH=CHCHO), 7,45-6,85 (m, 17H, aromatische Protonen und cis-CH=CHCHO), 5,98 (t, 1H, J=7,5 Hz, cis-CH=CHCHO), 5,63 (dd, 1H, J=15 und 7,5 Hz, trans-CH=CHCHO), 3,25 (Septett, 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂ des trans-Isomeren), 3,05 (Sept., 1H, J=7Hz, CH(CH₃)₂ des cis-Isomeren).

(b) (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2--propenal

Eine Lösung von 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol (200 mg) und Propiolaldehyd (75%ige Lösung in Toluol, 0,15 ml) in trockenem THF (15 ml) wurde 24 h unter Rückfluß und unter Stickstoff erhitzt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und an Silicagel absorbiert, ehe er mittels CC unter Elution mit Petrolether (Kp. 40 bis 60°/Ethylacetat (2/1) gereinigt wurde; man erhielt die Titelverbindung (84 mg) als blaßgelben Feststoff.

δ (CDCl₃) 1,49 (d, J=7 Hz, Me₂CH), 3,25 (Sept., J=7 Hz, Me₂CH), 5,67 (dd, J=15 Hz, 7 Hz, CH=CH · CHO), 6,95 und 7,10-7,60 (t, JH=9 Hz und m, CH=CH · CHO und aromat. Protonen), 9,40 (d, J=7 Hz, CH=CH · CHO).

Zwischenprodukt 12 (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2--propenal

Zu einer Lösung von 3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (390 mg) als E/Z(1/1)-Gemisch in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) gab man Jod (0,1 g) und erhitzte die Reaktionsmischung 18 h unter Rückfluß unter Verwendung einer 200-W-Wolframlampe. Nach dieser Zeit gab man Aktivkohle (6 g) und erhitzte eine weitere Stunde. Das Gemisch wurde filtriert und die resultierende, blaßgelbe Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung (384 mg) als mattweißen Feststoff erhielt, dessen spektroskopische Eigenschaften mit den vorstehend für Zwischenprodukt 11a beschriebenen übereinstimmten.

Zwischenprodukt 13 (a) (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2-yl-(3S, E)-5-[4,5- bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-4--pentenoat

Eine Lösung von Magnesiumbromid wurde hergestellt, indem man eine Suspension von Magnesiumspänen (58 mg) in trockenem THF (8 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1,2-Dibromethan (0,21 ml) behandelte. Der Reaktionskol­ ben wurde dann in ein Ultraschallbad gestellt, bis sich das Magnesium gelöst hatte. Dann wurde trockener Ether (16 ml) zugesetzt und die Mischung auf -75°C abgekühlt. Eine Lösung aus trockenem Diisopropylamin (0,42 ml) in trockenem THF (1,05 ml) wurde unter Stickstoff bei 3° mit einer Lösung von n-Butyllithium (1,5M in Hexanen; 2,0 ml) behandelt. Nach 10 min wurde die Lösung in eine Suspension von (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2- yl-acetat (400 mg) in trockenem THF (4 ml) unter Stickstoff bei -75° eingespritzt. Die Mischung konnte sich dann auf 3° erwärmen, und es ergab sich eine orangefarbene Lösung. Die Lösung wurde auf -75° gekühlt und in die oben beschriebene Magnesiumbromid-Mischung eingespritzt. Nach weiteren 1,5 h wurde die Mischung auf -110° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (E)-3-[4,5- Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1- yl]-2-propenal (423 mg) in trockenem THF (6 ml) versetzt. Nach weiteren 2 h wurde eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (1 ml) zugesetzt und die Mischung konnte sich auf -75° erwärmen, wenn weitere Ammoniumchloridlösung (5 ml) zugesetzt wurde. Sobald die Temperatur 15° erreichte, wurde die Mischung mit zusätzlicher Ammoniumchloridlösung (30 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3×30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen strohfarbenen Schaum erhielt (898 mg). Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/2)lieferte die Titelverbindung (725 mg) als weißen Feststoff.

ν _max (CHBr₃) 2972 (OH), 1727 cm^-1 (C=O) (SS/SR=93/7, wie durch Protonen-NMR und HPLC-Analyse bestimmt wurde).

(b) (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2-yl-(3S, E)-5-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3--hydroxy-4-pentenoat

Eine Lösung von trockenem Dicyclohexylamin (2,49 ml) in trockenem THF (30 ml) wurde unter Stickstoff bei 3° tropfenweise mit einer Lösung aus n-Butyllithium (1,55M in Hexanen; 8,06 ml) behandelt. Nach 25 min wurde die Lösung tropfenweise in eine gerührte Suspension von (S)- 1-Hydroxy-1,1,2-triphenyleth-2-yl-acetat (1,828 g) in trockenem THF (60 ml) unter Stickstoff bei -40° plus Waschlösungen (10 ml) eingespritzt. Nach beendeter Zugabe konnte sich die Mischung auf 3° erwärmen. Nach 20 min wurde die Lösung auf -40° abgekühlt und bei 3° tropfenweise mit einer Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphe­ nyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (1,762 g) in trockenem THF (35 ml) und Waschlösungen (5 ml) behandelt. Nach 4 h wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt und konnte sich erwärmen. Dann gab man Wasser (200 ml) zu und extrahierte die Mischung mit 3×100 ml Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mittels FCC unter Elution mit System A (7/3) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (3,234 g) als hellbraunen Schaum.

ν _max (CHBr₃) 2971 (OH), 1729 cm^-1 (C=O) (SS/SR=93/7, wie durch PMR bestimmt).

Zwischenprodukt 14 Methyl-(3S,E)-5-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidaz-ol-1-yl]-3-hydroxy-4-pentenoat

Eine gerührte Suspension von (S)-1-Hydroxy-1,1,2-triphe­ nyleth-2-yl-(3S, E)-5-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-4-pentenoat (3,11 g) in Methanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von Natrium (110 mg) in Methanol (20 ml) plus Methanol-Waschlösungen (2×5 ml) behandelt. Die entstandene, orangefarbene Lösung wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch konzentriert. Dieses wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (2×50 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und zu einem blaßlederfarbenen Feststoff eingedampft (3,13 g). Dieser wurde mittels CC unter Elution mit System A (1/1) gereinigt und lieferte die Titelverbindung (1,588 g) als weißen, kristallinen Feststoff.

ν _max (Nujol) 1738 cm^-1 (C=O).

Zwischenprodukt 15 1,1-Dimethyleth-1-yl-(5S,E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylet-hyl)-1H-imidazol-1-yl]5-hydroxy- 3-oxo-6-heptenoat

Eine Lösung von trockenem Diisopropylamin (0,77 ml) in trockenem Cyclohexan (15,6 ml) wurde tropfenweise bei 3° unter Stickstoff mit n-Butyllithiumlösung (1,55M in Hexanen; 3,54 ml) behandelt. 15 min später wurde tert.-Butylacetat (0,74 ml) zugetropft. Nach 30 min wurde das Gemisch in eine Lösung von Methyl-(3S, E)-5-[4,5-bis-(4-fluorphe­ nyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-4-pentenoat (334 mg) in trockenem THF (7,8 ml) bei 3° unter Stickstoff während 15 min eingespritzt. Nach 1 h wurde die Mischung mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (3,5 ml) abgeschreckt und dann mit Wasser verdünnt, wonach mit 3×20 ml Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem gummiartigen Feststoff (518 mg) eingedampft, der mit 4 ml Ether, dann mit 4 ml Cyclohexan behandelt und in einem Eisbad gekühlt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (239 mg) als weißes Pulver.

δ (CDCl₃) 1,41 (d, J=7,5 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1,46 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2,59 (d, J=7,5 Hz, 2H, C(OH)CH₂CO), 3,02 (bs, 1H, OH), 3,14 (Sept., J=7,5 Hz, 1H, -CH(CH₃)₂), 3,35 (s, 2H, CH₂CO₂R), 4,63 (m, 1H, CHOH), 5,39 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, N-CH=CH=C), 6,70 (d, J=14 Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,90 und 7,10 (2t, J=9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,17-7,47 (m, 4H, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenylen).

Auch lag eine Spur der Enolform vor; δ-Werte umfassen 1,52 (s, -C(CH₃)₃), 4,51 (m, CHOH), 4,89 (s,C(OH)=CHCO₂), 5,38 (dd, J=14 und 7 Hz, -N-CH=CH), 6,64 (d, J=14 Hz, NCH=CH).

Bei chiraler HPLC wurde kein anderes Enantiomeres aufgefunden. Man erhielt auch eine zweite Charge der Titelverbindung (56 mg).

Zwischenprodukt 16 (2S, 4R, E)-4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-1-[4-methyl-1,3-dioxan-2-yl)-ethenyl]-2-(-1-methylethyl)-1H-imidazol

Ein Gemisch von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (2,01 g), p-Tol­ luolsulfonsäure-monohydrat (0,316 g) und (R)-(-)-Butan- 1,3-diol (98%, 1,37 g) in Toluol (130 ml) wurde 20 h unter Rückfluß mit einer Dean-Stark-Falle erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und mittels FCC unter Elution mit System A (1/4) gereinigt; man erhielt das Titelprodukt (1,78 g) als weißen Feststoff.

δ (CDCl₃) 1,23 (d, J=6 Hz, 3H, CH₃CH-O), 1,42 (d, J=7 Hz, 6H, (CH₃)₂CH), 1,55-1,8 (m, 2H, OCH(CH₃)CH₂CH₂O), 3,20 (Sept., J=7 Hz, 1H, (CH₃)₂(CH), 3,7-3,9 (m, 2H, CH₂O), 4,05-4,16 (m, 1H, O-CH((CH₃)), 4,95 (d, J=5 Hz, 1H, CH=CHCH(O)₂), 5,32 (dd, J=15 und 5 Hz, 1H NCH=CH), 6,76 (dd, J=15 und 1 Hz, 1H, NCH=CH), 6,89 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H, C-3′ und C-5-Protonen von 5-(4-Fluorphenyl)), 7,39 und 7,27 (2 dd, J=9 und 6 Hz, 4H, C-2- und C-6-Protonen beider 4-Fluorphenyle).

Zwischenprodukt 17 Methyl-[5S, 1′R, (E)]-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]--5-(3-hydroxy-1-methylpropoxy-3-oxo-6-heptenoat

Zu einer Mischung von (2S, 4R, E)-4,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 1-[(4-methyl-1,3-dioxan-2-yl)-ethenyl]-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- (1,841 g), 2,6-Di-tert.-butylpyridin (97%ig, 1,03 g) und 1,3-Bis-(trimethylsiloxy)-1-methoxybuta-1,3-dien (6,77 g) in trockenem Dichlormethan (70 ml) tropfte man rasch bei -78° unter Stickstoff Titantetrachlorid (1M in Dichlormethan; 17,8 ml). Nach einstündigem Rühren wurde Methanol (10 ml) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid bei -78°C abgeschreckt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die organische Lösung abgetrennt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die vereinigte, wäßrige Lösung wurde mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Dichlormethan (4×) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanlösungen wurden getrocknet und zu einer braunen Flüssigkeit (3,367 g) eingedampft. Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/1) lieferte das Titelprodukt (413,3 mg), TLC (System A, 1/1) Rf=0,17, und ein Öl (2,546 g), TLC (System A 1/1) Rf=0,66, das in THF (20 ml) gelöst wurde. Eine Mischung von Tetrabutyl­ ammoniumfluorid (1M in THF, 16,6 ml) und Essigsäure (998 mg) in THF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt. Extraktion mit Ethylacetat (4×) lieferte nach dem Trocknen ein braunes Gummi (2,43 g). Reinigung mittels FCC unter Elution mit System A (1/1) ergab die Titelverbindung (1,396 g) als braunen Feststoff.

[α] = -18° (c = 1,22, EtOAc);
ν _max (CHBr₃) 3620 und 3530 (OH), 1742 (Estercarbonyl) und 1712 cm^-1 (Ketocarbonyl);
λ _max (MeOH 244,4 nm (ε 14 526).

Zwischenprodukt 18 Methyl-(5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-5--hydroxy-3-oxo-6-heptenoat

Zu einer Mischung von Methyl-(5S, 1′R, (E)]-7-[4,5-bis- (4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-5- (3-hydroxy-1-methylpropoxy)-3-oxo-6-heptenoat (50,6 mg) und Natriumhydrogencarbonat (wasserfreie, 381 mg) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) gab man unter Stickstoff bei Raumtemperatur gepulvertes 1,1,1-Tri-(acetyloxy)- 1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on (87 mg). Nach 2stündigem Rühren wurde die Mischung mit Ether (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumthiosulfat abgeschreckt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Ether (3×) extrahiert. Die vereinigte, etherische Lösung wurde getrocknet und einge­ dampft und ergab ein Gummi (54,3 mg). Filtration durch Silicagel unter Verwendung von System A (1/1) als Eluant lieferte ein gelbes Gummi (37,6 mg). Dieses Rohprodukt wurde in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) gelöst und unter Stickstoff auf 0° gekühlt. Man gab gepulvertes Dibenzylammoniumtrifluoracetat (22 mg) zu und rührte 90 min. Die Mischung wurde mit Wasser (20 ml) und Ether 30 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, mit 3×30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab ein hellbraunes Gummi (43,6 mg).

Präparative TLC (Whatman PK6F) unter Elution mit System A (1/1) lieferte die Titelverbindung (11,5 g) als hellbraunes Gummi, TLC (System A, 1/1), Rf=0,22; [α] = -5,3° (c =1,13, EtOAc); (S/R=95/5 mittels chiraler HPLC).

Zwischenprodukt 19 (a) 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol, 1′-Oxid

Zu einer gerührten Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl­ ethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol (0,28 g) in Chloroform (2 ml) gab man bei 20° portionsweise während 15 min m-Chlorperbenzoesäure (50%ig; 0,17 g). Man rührte weitere 3 h bei 20°. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (10/1) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,12 g).

δ (CDCl₃) 10,30 (s, 1H, NH), 7,92 (d, 2H, J=8 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,46 (d, 2H, J=8 Hz, C-3- und C-5-Protonen des Pyridins), 7,40 (dd, 2H, J=9 und 6 Hz, C-2- und C-6-Protonen von p-Fluorphenyl), 7,10 (t, 2H, J=9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 3,11 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH 65795 00070 552 001000280000000200012000285916568400040 0002003932887 00004 65676 )₂), 1,41 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

(b) 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol, 1′-Oxid

Aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)- 1H-imidazol (2,8 g) gemäß dem für die Herstellung von Zwischenprodukt 19a beschriebenen Verfahren unter Bildung der Titelverbindung (1,2 g).

δ (CDCl₃) 10,51 (s, 1H, NH), 8,22 (s, 1H, C-2-Protonen des Pyridins), 7,95 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,50 (m, 1H, C-3-Proton des Pyridins), 7,12 (m, 2H, C-2- und C-6-Protonen von p-Fluorphenyl), 6,98 (t, 2H, J=9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 3,10 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(Ch₃)₂), 1,39 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

Zwischenprodukt 20 (a) Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H--imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid, (A) und Methyl-(E)-3-[4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-5-(4-pyridinyl)-1H--imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid (B)

Zu einer Suspension in trockenem THF (20 ml) von 5-(4- Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol, 1′-Oxid (0,68 g) gab man bei -20° unter Stickstoff Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid (0,5M in Toluol; 5,8 ml). Nach 0,5stündigem Rühren bei -20° wurde die Lösung vor Zugabe von Methylpropiolat (2 ml) auf 0° erwärmt. Das Gemisch konnte sich auf 20° erwärmen und wurde 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde es durch CC unter Elution mit Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/1) gereinigt. Aus ersten Fraktionen wurde die Titelverbindung (B) (0,12 g).

δ (CDCl₃) 8,25 (d, 2H, J=6 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,81 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 7,00 (t, 2H, J=9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von p-Fluorphenyl), 5,48 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,22 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,45 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂);
und aus späteren Fraktionen die Titelverbindung (A) (0,30 g) erhalten,
δ (CDCl₃) 8,02 (d, 2H, J=6 Hz, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 7,74 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 5,32 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 3,71 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,23 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,45 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂.

(b) Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H--imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid (A) und Methyl-(E)-3-[4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-5-(3-pyridinyl)-1H--imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid (B)

Aus 5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)- 1H-imidazol, 1′-Oxid (0,8 g) gemäß dem für die Herstellung des Zwischenprodukts 20a beschriebenen Verfahren; aus ersten Fraktionen erhielt man die Titelverbindung (B) (0,2 g).

δ (CDCl₃) 8,27 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 8,15 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 7,79 (d, 1H, J=15 Hz, NCH), 6,98 (t, 2H, J=9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl), 5,42 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 3,75 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,22 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,46 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂);
und aus späteren Fraktionen die Titelverbindung (A) (0,22 g).
δ (CDCl₃) 8,45 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 8,02 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,73 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 5,31 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 3,73 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,22 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,44 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

Zwischenprodukt 21 (E)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-imidaz-ol-1-yl]-2-propenol

Man behandelte eine gerührte Suspension in Toluol von Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(4- pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid (0,22 g) bei -78° unter Stickstoff mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5M in Toluol; 0,8 ml). Die Mischung wurde 1 h bei -40° gerührt und konnte sich dann vor Zugabe von Wasser (1 ml) und Ethylacetat (20 ml) auf 0° erwärmen. Nach 0,5stündigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/2) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,05 g).

δ (CDCl₃) 8,39 (m, 2H, C-2- und C-6-Protonen des Pyridins), 6,60 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 5,58 (dd, 1H, J=15 und 6 Hz, NCH=CH), 4,18 (m, 2H, CH₂OH), 3,17 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,42 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

Zwischenprodukt 22 (E)-3-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidaz-ol-1-yl]-2-propenol

Man behandelte Methyl-(E)-3-[5-(4-fluorphenyl)-2-(1-me­ thylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenoat, 1′-Oxid (0,18 g in Dichlormethan (3 ml) bei 3° unter Stickstoff mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol; 0,94 ml). Die Mischung wurde 1 h bei 0° gerührt und dann mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels CC unter Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat, Petrolether (Kp. 40-60°) und Methanol (10/10/3) gereinigt; man erhielt die Titelverbindung (0,05 g).

δ (CDCl₃) 8,60 (m, 1H, C-2-Proton des Pyridins), 8,48 (m, 1H, C-6-Proton des Pyridins), 7,81 (m, 1H, C-3-Proton des Pyridins), 6,63 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 5,56 (dd, 1H, J=15 und 6 Hz, NCH=CH) 4,18 (m, 2H, CH₂OH), 3,17 (Sept., 1H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 1,42 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

Zwischenprodukt 23 (E)- und (Z)-3-[4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-2--propensäure, Methylester

Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,145 g mit 3×5 ml trockenem Cyclohexan gewaschen) in trockenem DMF (5 ml) bei 3° unter Stickstoff 4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-trifluorphenyl-1H-imidazol (0,998 g). Nach 10 min setzte man 3-Chlor-3-propensäure, Methylester (80%ig in Toluol, 2,044 g) in trockenem DMF (4 ml) zu und erhitzte die entstandene Lösung 20 h auf 100°. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (10 ml) abgeschreckt und mit 3×30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen hellbraunen Feststoff (1,43 g), der mittels CC unter Elution mit System A (3/17) gereinigt wurde und (E)-3-[4,5-Bis-(3- chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-2-propensäure, Methylester, lieferte; Rf=0,38 (System A 3/17).

δ (CDCl₃) 3,75 (s, CO₂Me), 5,66 (d, J=15 Hz, NCH=CH), 7,73 (d, J=15 Hz, NCH=CH);
sowie (Z)-3-[4,5-Bis-(3-chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-1-yl]-2-propensäure, Methylester, Rf=0,32 (System A, 3/17);
δ (CDCl₃) 3,61 (s, CO₂Me), 6,13 (d, J=7 Hz, NCH=CH), 6,89 (d, J=7 Hz, NCH=CH);
als 2/1-Gemisch (1,041 g) in Form eines blaßgelben Feststoffs.

Zwischenprodukt 24 (±)-(E)-1-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-y-l]-1,5-hexadien-3-ol

Zu einer Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (430 mg) in trockenem THF (7 ml) gab man bei 0° unter Stickstoff Allylmagnesiumchlorid (2M in THF; 0,86 ml). Die Mischung wurde 2,5 h bei 0° gerührt und dann mit wäßrigem, gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Extraktion mit Ether (4×) ergab nach Trocknen und Rotationsverdampfen das Rohprodukt (466 mg). FCC unter Elution mit 20%, dann 30% System A lieferte das Titelprodukt (331,9 mg) als weißen Feststoff; Rf=0,41 (System A, 1/1).

ν _max (CHBr₃) 3587 cm^-1 (OH).

Zwischenprodukt 25 (±)-Eythro/Threo-(E)-1-(3-brom-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)- 4-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imid- azol-1-yl]-3-butan-2-ol

Man gab zu einer Mischung von (±)-(E)-1-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-1,5-hexadien- 3-ol (187,3 mg) und Natriumhydrogencarbonat (440 mg) in Ethylacetat (10 ml) mit einem Gehalt an 0,5 ml Wasser unter Stickstoff bei Raumtemperatur Dibromformaldoxim (145 mg) und rührte die Reaktionsmischung 23 h bei Raumtemperatur. Nach Abtrennung und Rotationsverdampfen der organischen Lösung erhielt man einen gelben Schaum (308 mg). FCC unter aufeinanderfolgender Elution mit 30%, 40% und dann 60% System A lieferte die Titelverbindungen (208 mg) als gelben Festoff in einem diastereomeren Verhältnis von 1/1; Rf=0,25 (System A), 1/1).

ν _max (CHBr₃) 3587 (OH), 1667 cm^-1 (Imidazol I Bande).

Zwischenprodukt 26 (±)-Erythro/Threo-(E)-1-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-4-(4,5-dihydro-3-methoxy-5- isoxazolyl)-1-buten-3-ol

Ein Gemisch von (±)-Erythro/Threo-(E)-1-(3-brom-4,5-dihydro- 5-isoxazolyl)-4-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-buten-2-ol (51,6 mg) und Lithiummethoxid (24 mg) in Methanol (2 ml) wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) abgeschreckt, viermal mit Ether extrahiert und vor Entfernung des Lösungsmittels getrocknet, wobei man einen weißen Feststoff (44,3 mg) erhielt. Präparative TLC unter Elution mit System A (1/1) lierferte ein 1/1 diastereomeres Gemisch der Titelverbindungen (41,2 mg) als klares Gummi, das nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur ein weißer Feststoff wurde, Rf=0,16 (System A), 1/1).

Zwischenprodukt 27 (±)-(E)-1-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-1-yl]-3-hydroxy-1-hexen-5-on

Man gab zu einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)- amid (4,1 ml, 1M Lösung in THF) in trockenem THF (20 ml) bei -78° unter Stickstoff trockenes Aceton (275 µl). Nach 25 min wurde ein Lösung von (E)-3-[4,5-Bis-(4- fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-2-propenal (881 mg) in trockenem THF (15 ml) im Verlauf von 10 min zugetropft. Man rührte weitere 25 min bei -78°C. Dann wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (25 ml) abgeschreckt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem weißen Feststoff (1,09 g) eingedampft. FCC unter Elution mit System A (1/1) ergab die Titelverbindungen als weißen Feststoff (709,6 mg).

δ (CDCl₃) 7,35-7,45 und 7,20-7,29 (2m, 4H, C-2- und C-6- Protonen und 4-Fluorphenyl), 7,10 und 6,90 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl, J=9 Hz), 6,70 (d, 1H, NCH=CHCH, J=13,7 Hz), 5,26 (dd, 1H, NCH=CHCH, J=13,7 und 6,3 Hz), 4,58 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,15 (m, 2H, CH(CH₃)₂ und OH), 2,50 (m, 2H, CH(OH)CH₂C(O)), 2,15 (s, 3H, CH₂C(O)CH₃), 1,40 (d, 6H, CH(CH₃)₂, J=7,5 Hz).

Beispiel 1 Methyl-(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-6- heptenoat und Methyl-(±)-Erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- [4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-5-phenyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat

Zu einer Lösung von Triethylboran (1M in THF; 0,14 ml) in THF (0,7 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff trockenes Methanol (0,26 ml) und rührte die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur und kühlte sie dann auf -78°C. Methyl-(±)-(E)-7-[5(4)-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4(5)-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-5- hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (0,050 g) in THF (6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Natriumborhydrid (0,005 g) wurde zugegeben und nach 5stündigem Rühren bei -78° wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid (5 ml) abgeschreckt. Das entstandene Gemisch konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5×20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt einen farblosen Film, der viermal azeotrop aus Methanol (30 ml) entfernt wurde. Man erhielt die Titelverbindungen (0,058 g) als farblosen Film, Rf (System A, 2/1)=0,32.

δ (CDCl₃) 1,3-1,6 (m, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,38 (d,J=7 Hz, (CH)₂CH), 2,37-2,47 (m, CH₂CO₂CH₃), 3,13 (Sept., J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,71 (s, CH₂CO₂CH₃), 4,03-4,20 (m, CH₂CH(OH)CH₂CO₂CH₃), 4,30-4,43 (m, CH=CHCH), 5,23-5,36 (m, CH=CHCH), 6,62 (d, J=14 Hz, CH=CHCH), 6,88, 7,06 und 7,11-7,46 (2t, J=9 Hz und m, aromat. Protonen).

Beispiel 2 Natrium-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-6- heptenoat und Natrium (±)-erythro-(E)-dihydroxy-7- [4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-5-phenyl-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(±)-erythro-(E)- 3,5-dihydroxy-7-[5(4)-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 4(5)-phenyl-1H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat (0,0137 g) in THF (1 ml) gab man unter Stickstoff wäßriges Natriumhydroxid (0,1M; 0,29 ml). Nach 0,5 H wurde die Mischung mit 20 ml Wasser verdünnt und die resultierende Lösung mit 2×20 ml Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde filtriert und dann gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindungen (0,014 g) als braunen Feststoff erhielt.

δ (D₂O) 1,2-1,8 (m, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,35 (d, J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 2,17-2,30 (m, CH₂CO₂Na), 3,27 (Sept., J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,49-3,75 (m, CHCH₂CO₂Na), 4,26-4,41 (m, CH=CHCH), 5,43-5,58 (m, CH=CHCH), 6,74 (d, J=14 Hz, CH=CHCH), 6,98, 7,14 und 7,16-7,47 (2t, J=9 Hz, und m, aromat. Protonen).

Beispiel 3 Methyl-(±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Zu einer Lösung von Triethylboran (1M in THF; 0,36 ml) in THF (1,7 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,35 ml getrocknetes Methanol und rührte 1 h. Die Lösung wurde dann auf -78° abgekühlt und mit Methyl-(±)- (E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (0,052 g) in THF (4 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 h gerührt und dann mit Natriumborhydrid (0,005 g) versetzt. Nach 6stündigem Rühren bei -78° wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (10 ml bei -78° abgeschreckt. Die Mischung konnte sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann mit Ethylacetat (5×20 ml) extrahiert und getrocknet. Rotationsverdampfen ergab einen Rückstand, der azetrop mit Methanol (4×30 ml) entfernt wurde. Man erhielt das Rohprodukt als orangenfarbenen Film. Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (2/1) ergab die Titelverbindung (0,046 g) als klaren, farblosen Film, Rf (System A, 2/1)=0,20.

δ (CDCl₃) 1,3-1,8 (m, CH(OH)CH₂CH(OH), 1,40 (d, J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 2,44 (d, J=5 Hz, CH₂CO₂Me), 3,13 (Sept., J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,73 (s, CO₂Me), 3,8-4,0 (bs, CH(OH)CH₂CH(OH)), 4,10-4,21 (m, CH(OH)CH₂CO₂Me), 4,37-4,46 (m, CH=CHCH(OH)), 5,31 (dd, J=15 und 5 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,66 (dd, J=15 und 2 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,90 und 7,09 (2t, J=9 Hz, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,03-7,12 und 7,35-7,44 (2m, C-2- und C-6-Protonen von 4-Fluorphenylen).

Beispiel 4 Natrium-(±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoat

Zu einer gerührten Lösung von Methyl-(±)-erythro-(E)- 3,5-dihydroxy-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-6-heptenoat (0,044 g) in THF (0,5 ml) gab man unter Stickstoff wäßriges Natriumhydroxid (0,1M, 0,84 ml). Nach 0,6 h wurde die Lösung zur Entfernung des gesamten organischen Lösungsmittels rotationsverdampft. Die restliche, wäßrige Lösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 4×20 ml Ether extrahiert.

Die wäßrige Phase wurde filtriert, konzentriert (etwa 5 ml) und über Nacht einer Gefriertrocknung unterzogen; man erhielt die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff (0,037 g).

λ _max (pH 6-Puffer) 249,8 nm (ε 11 950);
δ (DMSO-d₆) 1,0-1,50 (m, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,30 (d, J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 1,70-1,82 und 1,94-2,03 (2m, CH₂CO₂Na), 3,16 (Sept., J=7 Hz (CH₃)₂CH), 3,47-3,60 (m, CH(OH)- CH₂CO₂Na), 4,13-4,23 (m, CH=CHCH(OH)), 5,15-5,28 (bs. OH), 5,48 (dd, J=15 und 5 Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,55 (d, J=15 Hz, NCH=CH(OH)), 7,06 und 7,22-7,42 (t, J=9 Hz und m, aromat. Protonen.

Beispiel 5 1,1-Dimethylethyl-1-y-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy- 6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung vom trockenem THF (16 ml) und trockenem Methanol (4 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Triethylboran (1, OM in THF; 2,32 ml). Nach 1 h wurde das Gemisch auf -78°C gekühlt und mit einer Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(5S, E)-7- [4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (1,075 g) in THF (4/1) (15 ml) plus Waschflüssigkeit (5 ml) behandelt. Nach einer weiteren Stunde bei -75° wurde die Mischung mit Natriumborhydrid (88 mg) behandelt. Nach 2 ½ h wurde das Gemisch mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (2 ml) abgeschreckt und konnte sich erwärmen. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3×70 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Methanol (3×30 ml) entfernt. Dabei ergab sich ein blaßgelber Festoff (1,076 g), der aus Ether-Cyclohexan kristallisiert wurde und die Titelverbindung (739 mg) als weiße, flockige Kristalle ergab.

w (CDCl₃) 1,3-1,65 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,40 (d, J=7 Hz, 6H, -CH(CH₃)₂), 1,46 (s, 9H, -C(CH₃)₃), 2,35 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂CO₂R), 3,15 (Sept., J=7 Hz, 1H, -CH(CH₃)₂), 3,77, 3,81 (2s, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 4,12 (m, 1H, CH(OH)CH₂CO₂), 4,42 (m, 1H, =CHCH(OH)CH₂-), 5,30 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, N-CH-CH-), 6,67 (d, J=14 Hz, 1H, N-CH=CH-), 6,90 und 7,09 (2t, J=9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenylen), 7,2-7,43 (m, 4H, C-2- und C-6- Protonen von 4-Fluorphenylen).

Beispiel 6 Natrium-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (51 mg) in Ethanol (5 ml) mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,1M; 1 ml) und rührte die klare Lösung bei Raumtemperatur. Nach 18 h wurde die Lösung auf ca. 1 ml eingeengt und dann mit 20 ml Wasser verdünnt und die Lösung wurde mit 2×7 ml Ether gewaschen. Die Lösung wurde kurz eingedampft, dann gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung (52 mg) als weißen, flockigen Feststoff.

[α]= + 19,5° (c = 0,41, H₂O)

δ(D₂O) 1,20-1,55, 1,55-1,82 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,34 (d, J=7 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2,26 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂CO₂Na), 3,28 (Sept., J=7 Hz, 1H, -CH(CH₃)₂), 3,67 (m, 1H, = CHCH(OH)CH₂CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J=14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Chlorphenyl), 6,91-7,41 (m, 6H, Aromaten).
(RS/SR=93,7, bestimmt durch chirale HPLC).

Beispiel 7 Methyl-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Man behandelte eine Mischung aus trockenem THF (4 ml) und trockenem Methanol (1 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Triethylboran (1, OM in THF; 0,6 ml). Nach 1 h wurde die Mischung auf -78° gekühlt, und ein Teil dieser Diethylmethoxyboranlösung (1,93 ml) wurde zu Methyl-(5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol[1-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat (73,8 mg) unter magnetischem Rühren gegeben. Die homogene Lösung wurde 1 h gerührt, dann bei -78° mit gepulvertem Natriumborhydrid (98%ig, 6,4 mg) behandelt. Nach 4,5 h wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die organische Lösung wurde abgetrennt und die wäßrige Lösung mit Ether (3×) gewaschen. Die vereinigten, organischen Lösungen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Methanol (3×) entfernt. Man erhielt ein braunes Gummi, das der präparativen TLC unter Elution mit System A (3/2) unterzogen wurde und die Titelverbindung (36,1 mg) als braunes Gummi ergab.

[α]= + 5,38° (c = 1,86, Ethylacetat);

δ (CDCl₃) 1,40 (d, J=7 Hz 6H, -CH(CH₃)₂), 1,4-1,8 (m, 2H, CH(OH)CH₂(OH)), 2,44 (d, J=5 Hz, 2H, CH₂CO₂CH₃), 3,13 (Sept., J=7 Hz, 1H, -CH(CH₃)₂), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (bs, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 4,15 (m, 1H, CH(OH)CH₂CO₂CH₃), 4,42 (m, 1H, =CHCH(OH)CH₂), 5,31 (dd, J=15 und 5 Hz, 1H, NCH=CH-), 6,66 (dd, J=15 und 2 Hz, 1H, NCH=CH-), 6,90 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,09 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 5-(4-Fluorphenyl)), 7,23 und 7,39 (2 dd, J=9 und 6 Hz, 4H, C-2- und C-6-Protonen der 4-Fluorphenyle).

Beispiel 8 Natrium-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Man behandelte eine Lösung von Methyl-(3R, 5S, E-(7-[4,5- bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- 3,5-dihydroxy-6-heptenoat (34,4 mg) in trockenem THF (2 ml) mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,1M; 0,660 ml). Nach 5 min wurde die Lösung konzentriert und der wäßrige Rückstand mit 9 ml Wasser verdünnt und die Lösung viermal mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde kurz eingedampft und dann gefriergetrocknet; man erhielt die Titelverbindung (29,2 mg) als weißen, flockigen Feststoff.

[α]= + 16,7° (c = 0,4, H₂O);

δ (D₂O) 1,20-1,55, 1,55-1,85 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,34 (d, J=7 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 2,26 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂CO₂Na), 3,30 (Sept., J=7 Hz. 1H, CH(CH₃)₂), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH₂CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J=14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen von 4-(4-Fluorphenyl)), 7,1-7,4 (m, 6H, Aromaten).

Beispiel 9 (±)-Erythro-(E)-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure

Zu einer gerührten Lösung von unreinem Methyl-(±)- erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (3,10 g) in trockenem THF (180 ml) gab man wäßriges Natriumhydroxid (0,1M; 66 ml). Die resultierende Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ca. ¹/₃ ihres Volumens eingeengt. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und dann mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Man versetzte mit Ammoniumsulfat und extrahierte die resultierende, trübe Lösung mit Ethylacetat (7×100 ml). Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung (3,13 g) als gelben Feststoff.

λ _max (CH₃CN) 273,0 nm (ε 11 595);
δ (CDCl₃) 1,42 (d, J=7 Hz, 6H, (CH₃)₂CH), 2,51 (d, J=6 Hz, 2H, CH₂CO₂H), 3,16 (Sept., J=7 Hz, 1H, (CH₃)₂CH), 4,05-4,26 (m, 1H, CH(OH)CH₂CO₂Me), 4,40-4,51 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,32 (dd, J=15 und 5 Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,68 (dd, J=15 und 2 Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,90 und 7,09 (2t, J=9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen der 4- Fluorphenyle), 7,18-7,32 und 7,32-7,45 (2m, jeweils 2H, C-2- und C-6-Protonen der 4-Fluorphenyle).

Beispiel 10 Trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-ethyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran- 2-on

Man behandelte eine gerührte Suspension von unreiner (±)- Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure (3,13 g) in trockenem Dichlormethan (130 ml) mit 1-Cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (5,59 g). Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Salzlösung (200 ml) gegossen und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 2×100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man das Rohprodukt als braunen Schaum erhielt. Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (2/1) lieferte das Titelprodukt (1,49 g) als schmutzigweißen, kristallinen Feststoff.

λ _max (CH₃CN) 274,4 nm (ε 13 373);
δ (CDCl₃) 1,59 (m, 2H, CHCH₂CH(OH)), 1,41 (d, J=7 Hz, 2H, CH(CH₃)₂), 2,08 (bs, 1H, OH), 2,56-2,78 (m, 2H, CH₂C(=O)), 3,13 (Sept., J=7 Hz, 1H, CH(CH₃)₂), 4,33 (m, 1H, CH₂CH-(OH)), 5,13-5,28 (m, 1H, OCHCH₂), 5,27 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, CH=CHN), 6,75 (d, J=14 Hz, 1H, CH=CHN), 6,90 und 7,11 (2t, J=9 Hz, jeweils 2H, C-3- und C-5-Protonen der 4- Fluorphenyle), 7,18-7,45 (m, 4H, C-2- und C-6-Protonen der Fluorphenyle).

Beispiel 11 (4R, 6S, E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H- pyran-2-on

Eine Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl-(3R, 5S, E)-7-[4,5- bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- 3,5-dihydroxy-6-heptenoat (25,6 mg) in redestilliertem THF (1,4 ml) wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (0,1M; 0,5 ml behandelt und die klare, farblose Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3,5 h wurde die Reaktionsmischung auf ca. 0,5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit 3 ml Wasser verdünnt, mit 2M Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, mit Ammoniumsulfat versetzt und dann mit 4×3 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem weißen, gummiartigen Feststoff (25 mg) eingedampft. Dieser wurde in 1,4 ml trockenem Dichlormethan gelöst und dann mit 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p- toluolsulfonat (42,4 mg) behandelt. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und dann mit 3×5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem cremigen Feststoff (23 mg) eingedampft. Der Feststoff wurde durch eine kurze Säule von 0,062-0,210 mm (70 bis 230 mesh) Siliciumdioxid unter Entwicklung und Elution mit System A (3/1) filtriert; man erhielt die Titelverbindung als cremigen Feststoff (18 mg).

ν _max (CHBr₃) 1735 cm^-1 (Lacton).

Die δ (CDCl₃)-Werte stimmen mit den für das Racemat beschriebenen überein, das in Beispiel 10 erhalten wurde.

Beispiel 12 Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1- yl]-6-heptenoat, 1′-Oxid

Man behandelte Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- [5-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl)-4-(3-pyridinyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat (4 mg) in Chloroform (0,1 ml) bei 3° mit m-Chlorperbenzoesäure (50%ig; 3 mg). Das Gemisch konnte sich auf 20° erwärmen und wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde dann der CC unter Elution mit eine Mischung aus Ethylacetat, Petrolether(Kp. 40-60°) und Methanol (5/5/2) unterworfen und lieferte die Titelverbindung (2,5 mg).

δ (CDCl₃) 8,40 g (s, 1H, C-2-Proton von Pyridin), 7,99 (d, 1H, J=6 Hz, C-6-Proton von Pyridin), 6,64 (d, 1H, J=15 Hz, NCH=CH), 5,35 (dd, 1H, J=15 und 6 Hz, NCH=CH), 4,53 (m, 1H, =CHCHOH), 4,16 (m, 1H, CHOHCH₂CO₂Me), 3,12 (Sept., 1H, CH(CH₃)₂), 2,45 (m, 2H, CH₂CO₂Me), 1,38 (d, 6H, J=7 Hz, CH(CH₃)₂).

Beispiel 13 (3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure

Man behandelte eine Lösung von 1,1-Dimethyleth-1-yl- (3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (726 mg) in redestilliertem THF (40 ml) mit 0,1M wäßrige Natriumhydroxidlösung (14,5 ml). Nach ½ h wurde die Mischung auf ca. 10 ml eingeengt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert, dann mit wäßriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung zurück auf pH 4 gebracht und mit Ammoniumsulfat versetzt; dann wurde die Mischung mit 3×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und auf ca. 4 ml eingeengt, wobei ein Feststoff auskristallisierte. Die Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben die Titelverbindung (500 mg), Fp. 172 bis 173°C.

[α] _D = + 15,7° (c = 1,02, DMSO); RS/SR = 99,5/0,5).

Beispiel 14 Natrium-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Eine Suspension von (3R, 5S, E)- 7-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure (200 mg) in Natriumhydrogencarbonat (36,8 mg) und Wasser (80 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 19 h wurde Ethanol (20 ml) zugesetzt und die resultierende, klare Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, filtriert und dann gefriergetrocknet; man erhielt die Titelverbindung (219 mg) als weißen, flockigen Feststoff.

[α] _D = 22,6° (c = 0,53, H₂O);
δ (D₂O) 1,20-1,55, 1,55-1,78 (m, 2H, CH(OH)CH₂CH(OH)), 1,33 (d, J=7 Hz, 6H, Ch(CH₃)₂), 2,26 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂CO₂Na), 3,28 (Sept., J=7 Hz, 1H, -CH(CH₃)₂), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH₂CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,49 (dd, J=14 und 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,72 (d, J=14 Hz, 1H, NCH=CH), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H, C-3- und C-5-Protonen des 4-Fluorphenyls), 6,90-7,40 (m, 6H, Aromaten).

Beispiel 15 Methyl-(±)-erythro/threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoat

(±)-Erythro/Threo-(E)-1-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-4-(4,5-dihydro-3-methoxy- 5-isoxazolyl)-1-buten-3-ol 37,7 mg) in Methanol-Wasser 5/1; 2 ml) wurde zu einem Gemisch mit einem Gehalt an Raneynickel (50%ige Aufschlämmung in Wasser; 304 mg), Essigsäure (1 Tropfen) und Borsäure (25 mg) in Methanol-Wasser (5/1; 2 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre geführt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 4×10 ml Ether extrahiert, getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand (36 mg). Präparative TLC unter zweimaliger Elution mit System A (60%) lieferte die Titelverbindungen (12,6 mg) als klares Gummi in dem diastereomeren Verhältnis von 3/2; Rf=0,25 (System A, 70%).

ν _max (CHBr₃) 3587 und 3490 (OH), 1719 (CO₂CH₃) und 1224 cm^-1 (C-F).

Beispiel 16 (3R, 5S, (E))-7-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, (1R)-7,7- Dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1)heptan-1-methan-sulfonsäuresalz

Zu einer Lösung von (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy- 6-heptensäure (2,5 g) in heißem Acetonitril (500 ml) gab man (1R), 7,7-Dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1- methansulfonsäure (636 mg). Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat 3 Tage bei 21° in Anwesenheit einiger Kristalle des Titelsalzes stehengelasen. Nach einem weiteren Tag bei 2° wurden die braunen Kristalle abfiltriert und vor dem Trocknen mit einem Pistill im Mörser vermahlen; man erhielt das Titelsalz (1,11 g) als hellbraunen Feststoff, der ca. 17% des entsprechenden Salzes der (3S, 5R)-Säure gemäß chiraler HPLC-Analyse enthielt.

ν _max (Nujol) 1750 und 1725 (C=O), 845 cm^-1 (aromat. CH);
δ (d₆-DMSO) 0,76 (s, CH₃), 1,08 (s, CH₃), 1,46 (d, J=8 Hz, (CH₃)₂CH), 3,48 (Sept., J=6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,80 (m, CH(OH)CH₂CO₂H), 4,20 (m, CH=CHCH(OH)), 6,10 (dd, J=6 und 14 Hz, NCH=CH), 6,66 (d, J=14 Hz, NCH=CH), 7,2-7,6 (m, aromat. Protonen).

Beispiel 17 (±)-Cis- und trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]ethenyl]-4-hydroxy- tetrahydro-2H-pyran-2-on

Zu einer gerührten Lösung von (±)-Erythro-(E)-7-[4,5- bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- 3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Methylester, enthaltend ca. 10% (±)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Methylester, (0,50 g), in 90 ml destilliertem THF gab man 0,1N wäßriges Natriumhydroxid (10,60 ml). Nach 0,5 h wurde die Mischung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei bildete sich ein blaßgelber Niederschlag, der in Ethylacetat (4×100 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen blaßgelben Schaum erhielt. Unter Rühren gab man Dichlormethan (100 ml) und dann 1-Cyclohexyl- 3-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (0,63 g) zu. Nach 3,5 h wurde die Mischung auf gesättigte Salzlösung (100 ml) gegossen und die Schichten wurden geschüttelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und zu einem gelben Schaum eingedampft, der durch CC unter Elution mit System A (2/1) gereinigt wurde. Die ersten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt (±)-trans- (E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran- 2-on (0,27 g) als schmutzigweißen, kristallinen Feststoff (spektroskopische Einzelheiten siehe Beispiel 10).

Die späteren Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft; man erhielt einen schmutzigweißen, kristallinen Feststoff (0,060 g), der durch präparative TLC unter Elution (dreimal mit System A, 3/1) gereinigt wurde. Die untere der beiden Banden wurden von der Platte entfernt, das Silicagel mit Chloroform gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft; man erhielt ein 1/1 Gemisch (0,020 g) aus (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro- 2H-pyran-2-on, Rf=0,32 (System A, 3/1), und (±)-Threo- (E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Ethylester, Rf=0,54 (System A, 3/1).

δ (CDCl₃) 1,29 (t, J=8 Hz, CO₂CH₂CH₃), 1,41 (d, J=6 Hz, (CH₃)₂CH), 2,30-2,56 (m, CH₂CO₂Et und CH₂CO₂CH), 3,14 und 3,15 (Septetts, J=6 Hz, (CH₃)₂CH), 3,96-4,10, 4,12-4,32, 4,41-4,54 und 4,63-4,73 (4m, CH=CHCH(OH), CH(OH)CH₂CO₂Et, CHOCO und CH(OH)CH₂CO₂CH), 4,21 (q, J=8 Hz, CO₂CH₂CH₃), 5,33 und 5,39 (2 dd, J=14 und 7 Hz, NCH=CH), 6,71 und 6,74 (2d, J=14 Hz, NCH=CH), 6,89, 6,90, 7,10, 7,18-7,31 und 7,32-7,44 (t, J=9 Hz, t, J=9 Hz, q, J=9 Hz, m, m, aromat. Protonen).

Beispiel 18 (±)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure, Natriumsalz

Zu einer gerührten Lösung von einem 1/1 Gemisch aus (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro- 2H-pyran-2-on und (±)-Threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptensäure, Ethylester, (0,008 g) gab man 0,1N wäßriges Natriumhydroxid (0,16 ml). Nach 0,5 h wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 10 ml Wasser und 10 ml Ether verteilt. Die wäßrige Phase wurde abtrennt, filtriert und schließlich gefriergetrocknet; man erhielt das Titelprodukt (0,006 g) als blaßgelben Feststoff.

δ (D₂O) 1,28 (d, J=7 Hz, CH₃CH), 2,24 (d, J=6 Hz, CH₂CO₂Na), 3,21 (Sept., J=7 Hz, (CH₃)₂CH), 3,86-4,00 (m, CH(OH)-CH₂CO₂Na), 4,42-4,38 (m, NCH=CHCH), 6,69 (d, J=14 Hz, NCH=CH), 6,96, 7,11 und 7,16-7,36 (t, J=9 Hz, t, J=9 Hz, m, aromat. Protonen).

Beispiel 19 (±)-cis- und trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-4- methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on und Methyl-(±)-erythro/threo-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-3-methyl- 6-heptenoat

Zu einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (5,6 ml; 1M Lösung THF) in 20 ml trockenem THF gab man tropfenweise während 5 min bei -78°C unter Stickstoff trockenes Methylacetat (410 µl). Nach 20 min wurde eine Lösung von (±)-(E)-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3-hydroxy-1-hexen-5-on (706 mg) in 25 ml trockenem THF während 20 min zugetropft. Man rührte weitere 50 min bei -78°. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung (25 ml) abgeschreckt, konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml 50%iger gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem gelben Gummi (803 mg) eingedampft. FCC unter Elution mit System A (1/1) lieferte Methyl-(±)-erythro/threo-(E)- 7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-3,5-dihydroxy-3-methyl-6-heptenoat (0,298 g) als gelben Feststoff.

δ (CDCl₃) 6,90 und 7,0-7,4 (t, J=9 Hz und m, aromat. Protonen), 6,68 (d, J=14 Hz, NCH=CH), 5,20-5,32 (m, NCH=CH), 4,4-4,62 (m, NCH=CH · CH), 3,72, S, CO₂CH₃), 3,0-3,2 (m, CH(CH₃)₂), 1,39 (d, J=6 Hz, CH(CH₃)₂), 1,28 (s, CH₃).

Spätere Fraktionen lieferten (±)-trans-(E)-6-[2-(4,5- Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- ethenyl]-4-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on als gelbes, glasartiges Produkt (59 mg).

δ (CDCl₃) 7,30-7,45 und 7,2-7,3 (2m, 4H, C-2- und C-6- Protonen des 4-Fluorphenyls), 6,90 und 7,11 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen des 4-Fluorphenyls, J=9 Hz), 6,75 (d, 1H, NCH=CH, J=14,3 Hz), 5,29 (dd, 1H, NCH=CH, J=14,3 und 6,8 Hz), 5,15 (m, 1H, C-6-Proton von Pyranon), 3,14 (Sept., 1H, CH(CH₃)₂, J=6,3 Hz, 2,66 (dd, 1H, äquatoriales C-3-Proton von Pyranon, J=17,5 und 2,5 Hz), 2,45 (d, 1H, axiales C-3-Proton von Pyranon, J=17,5 Hz), 1,78 (2m, 1H, C-5-Proton von Pyranon), 1,50 (2m, 1H, C-5-Proton von Pyranon), 1,41 (d, 6H, Ch(CH₃)₂, J=6,3 Hz), 1,40 ((s, 3H, Protonen von C-4-Methyl des Pyranons).

Spätere Fraktionen ergaben (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-Bis- (4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]- ethenyl]-4-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on als gelbes, glasartiges Produkt (33 mg) δ (CDCl₃) 7,30-7,45 und 7,2-7,30 (2m, 4H, C-2- und C-6- Protonen von 4-Fluorphenyl), 6,90 und 7,11 (2t, 4H, C-3- und C-5-Protonen von 4-Fluorphenyl, J=9 Hz), 6,72 (d, 1H, NCH, J=14 Hz), 5,40 (dd, 1H, NCH=CH, J=14 und 7,5 Hz), 4,74 (m, 1H, C-6-Proton von Pyranon), 3,14 (Sept., 1H, CH(CH₃)₂, J=6,3 Hz), 2,59 (s, 2H, C-3-Protonen von Pyranon), 1,93 (dd, 1H, ein C-5-Proton von Pyranon, J=14,7 und 5 Hz), 1,52 (dd, 1H, ein C-5-Proton von Pyranon, J=14,7 und 10 Hz).

Beispiel 20 Natrium-(±)-etythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-3-methyl- 6-heptenoat

Zu einer Lösung von (±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4- hydroxy-4-methyl-1-tetrahydro-2H-pyran-2-on (57,4 mg) in 5 ml Ethanol gab man eine 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (121 µl). Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, erneut in 20 ml Wasser gelöst und mit 6×5 ml Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde gefriergetrocknet und ergab die Titelverbindung (49 mg) als weißes Pulver. [MH]⁺ 493,7.

δ (D₂O) 7,10-6,93 (m, 8H, Aromaten), 6,65 (d, 2H, NCH=CHCH, J=16,3 Hz), 5,49 (dd, 1H, NCH=CHCH, J=16,3 und 7,5 Hz), 4,38 (m, 1H, NCH=CHCH), 3,21 (Sept., 1H, CH(CH₃)₂, J=6,3 Hz), 2,28-2,38 (m, 2H, CH₂CO₂Na), 1,8-1,17 (m, 2H, CH(OH)CH₂), 1,27 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,13 (s, 3H, CH₃).

Beispiel 21 Natrium-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat und Natrium-(3S, 5R, E)-7-[4,5-bis-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat

Die Auflösung von Natrium-(±)-erythro-(E)-[4,5-bis-(4- fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-di­ hydroxy-6-heptenoat wurde nach dem nachstehenden Protokoll durchgeführt:

Säule:
4,0×100 mm Enantiopac-Patrone (LKB Co.), enthaltend α-Glycoprotein (AGP); mobile Phase: 0,02M Natri­ umdihydrogenphosphat und 0,1M Natriumchlorid entionisiertem Wasser, eingestellt auf pH 4,0 mit Phosphorsäure und enthaltend 3% Vol/Vol Isopropanol; Fließgeschwindigkeit: 0,2 ml min^-1;

Säulen-Konditionierung:
Zusätzlich zu dem vom Hersteller angegebenen Konditionierverfahren wurde die Säule äquilibriert, indem man die mobile Phase (0,3 ml min^-1) während mindestens 12 h durchleitete:

Instrument:
Hewlett Packard Modell 1090M;

Probenherstellung:
Natrium-(±)-erythro-(E)-[4,5-bis-(4- fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy- 6-heptenoat (0,78 mg) wurde in der mobilen Phase (1 ml) gelöst;
Probeninjektion:
10 µl Schleife via Rheodyn-Ventil;

Bestimmung:
UV, 254 nm (Dioden- Tafeldetektor);

Probensammlung:
das aus dem Detektor austretende Elutionsmittel wurde den Erfordernissen entsprechend in 3,5 ml-Probenrohre abgeleitet, die mit der mobilen Phase gewaschen worden waren.

Natrium-(±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (3×10 µl-Proben einer 0,78 mg/ml Lösung) wurde dem obigen Protokoll unterworfen. Relevante, gesammelte Fraktionen, insgesamt 2,51 ml und 1,01 ml wurden während der Elution der beiden Hauptpeaks gesammelt, die mittlere Retentionszeitmaxima von 9,6 bzw. 11,2 min hatten. Aliquote Teile (50 µl) der gesammelten Fraktionen wurden in saubere, mit Glas ausgekleidete 100 µl-Polypropylen-Ampullen überführt, und 10 µl-Proben wurden mittels HPLC, wie oben beschrieben, analysiert. Die Fraktionen mit kürzerer Retentionszeit lieferten Natrium-(3S, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoat (5 µg, 85 bis 90% enantiomer rein) (was dadurch bestätigt wurde, daß man die Probe dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt gegenüberstellte). Die Fraktionen mit längerer Retentionszeit ergaben Natrium(3R, 5R, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (1,7 µg, 90% enantiomer rein).

Beispiel 22 Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(4-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat

Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat (200 mg) wurde in Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf -78° gekühlt. Man gab 2,4 ml Bortribromid (1M Lösung in Dichlormethan) zu und rührte die Reaktionsmischung 20 min bei -78°. Der Stickstofffluß wurde gesteigert und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde zur Trockene eingedampft. Man gab 1 ml Ammoniak (S. G. O,88 in 9 ml Wasser) und dann 15 ml Methanol zu. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei Raumtemperatur geführt und mit Dichlormethan extrahiert. Man erhielt ein Rohprodukt (108 mg). Reinigung durch präparative TLC unter Elution mit Ethylacetat die Titelverbindung (38 mg).

δ (CDCl₃)-Werte umfassen 1,4 (d, J=7 Hz, CH(CH₃)₂), 2,4 (m, CH₂CO₂Me), 3,11 (m, CH(CH₃)₂, 3,71 (s, CO₂CH₃), 4,2 (m, CHOH), 4,42 (m, CHOH), 5,3 (dd, NCH=CH), 6,5 (d, J=14 Hz, NCH=CH), 6,7-7,3 (m, aromatische Protonen).

Beispiel 23 Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-(3-hydroxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat

Methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorphenyl)- 4-[3-methoxyphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol- 1-yl]-6-heptenoat (120 mg) wurde in 10 ml getrocknetem Dichlormethan gelöst und unter Stickstoff auf -78° gekühlt. 1 ml Botribromid (1M in Dichlormethan) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h unter Stickstoff bei -78° gerührt. Man gab 420 mg Natriumbicarbonat zu und ließ die Lösung sich auf -5° erwärmen. Man gab 5 ml Methanol zu und rührte die Reaktionsmischung 5 min

Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft; man erhielt ein Rohprodukt (90 mg). Reinigung mittels präparativer TLC unter Elution mit Ethylacetat lieferte die Titelverbindung (12 mg).

δ (CDCl₃)-Werte umfassen 1,4 (d, J=7 Hz, (CH₃)₂), 2,45 (m, CH₂CO₂Me), 3,16 (m, CH(CH₃)₂), 3,75 (s, CO₂CH₃), 4,15 (m, CHOH), 4,43 (m, CHOH), 5,35 (dd, NCH=CH), 6,6-7,3 (m, NCH=CH, aromatische Protonen).

Zu weiteren Erläuterungen der vorliegenden Erfindung wurden die folgenden Verbindungen gemäß den unten aufgeführten allgemeinen Verfahrensschritten hergestellt.

Reaktionsschema

Beispiel B Reaktionsbedingungen

• i) Ein Gemisch aus dem geeigneten Dion (1 Äquiv.), Ammoniumacetat (7 Äquiv.) und dem geeigneten Aldehyd (1,3 Äquiv.) in Essigsäure wurde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde beispielsweise durch Eindampfen und Auflösen des Rückstandes in Ethylacetat und Waschen mit Wasser, wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung vor dem Trocknen und Verdampfen aufgearbeitet. Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie oder Kristallisation war machmal erforderlich.
• ii) Eine Lösung von Zwischenprodukt A in THF und Me­ thylpropiolat (im Überschuß) wurde unter Rückfluß und unter Stickstoff erhitzt, wobei erforderlichenfalls weiteres Methylpropiolat zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mittels CC gereinigt.
• iii) Diisobutylaluminiumhydrid (2,2 Äquiv., 1M Lösung in Dichlormethan) wurde unter Stickstoff bei -70 bis -78°C zu einer Lösung von Zwischenprodukt B in Dichlormethan gegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur gerührt. Erforderlichenfalls wurde weiteres Di­ isobutylaluminiumhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur vor Filtrieren und Abtrennen der organischen Phase gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu dem Produkt eingedampft.
• iv) Eine Lösung von Zwischenprodukt A und Propiolaldehyd (ein Überschuß der 75%igen Gew.-Vol.Lösung in Toluol) in THF wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei er­ forderlichenfalls weitere Zugaben von Propiolaldehyd erfolgten. Die Mischung wurde eingedampft und mittels CC gereinigt.
• va) Mangan(IV)-oxid (ca. 30 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt C in Dichlormethan gegeben und die Mischung vor dem Filtern bei Raumtemperatur gerührt. Das Filtrat wurde unter Bildung des Produkts eingedampft.
• vb) Eine Lösung von Zwischenprodukt D in Tetrachlorkohlenstoff wurde in Anwesenheit von Jod mit einer 200-W- Wolframlampe bestrahlt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft. Weitere Reinigung mittels CC war manchmal erforderlich.
• vi) Methylacetoacetat (1,2 Äquiv.) wurde zu Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 2,9 Äquiv.) in THF bei -3° unter Stickstoff gegeben. Nach 5 min gab man n-Butyllithium (1,6M in Hexanen, 1,35 Äquiv.) zu und rührte das Gemisch 10 min bei -3°, bevor man Zwischenprodukt E (1 Äquiv.) in THF zutropfte. Die Reaktionsmischung wurde bei -3° vor dem Abschrecken mit gesättigtem, wäßrigem Ammoniumchlorid gerührt. Die wäßrige Lösung wurde extrahiert (z. B. Dichlormethan oder Ethylacetat) und der Rückstand mittels CC gereinigt.
• vii) Trockenes Methanol wurde zu einer Lösung von Triethylboran (1,1 bis 1,5 Äquiv., z. B. 1,27 Äquiv.) in trockenem THF gegeben und das resultierende Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -70 bis -78° abgekühlt. Man setzte langsam Zwischenprodukt F (1 Äquiv.) in trockenem THF zu und rührte die Lösung 1 h unter Stickstoff. Man gab Natriumborhydrid 1 bis 1,38 Äquiv., z. B. 1,2 Äquiv.) zu und rührte die Reaktionsmischung bei -70 bis -78° vor dem Abschrecken mit wäßriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet, eingedampft und viermal mit Methanol azeotrop entfernt. Der Rückstand wurde mittels CC oder FCC gereinigt.
• viii) Wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,1N) wurde zu einer Lösung von Beispiel A in THF bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung 5 min bis 1,5 h (z. B. 30 min) gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether von Gefriertrocknung der wäßrigen Schicht gewaschen, wobei man das Produkt erhielt.

Charakteristika der Beispiele A Beispiel A δ (CDCl₃)

 1 1.42(d), 2.45(m), 3.16(sept.), 3.75(s), 4.18(m), 4.45(m), 5.35(dd), 6.66(d), 8.40(m).
 2 1.42(d), 2.45(m), 3.17(sept.), 4.18(m), 5.34(dd), 6.70(d), 7.32(m), 8.36(m), 8.60(m).
 3b 1.3-1.65(m), 1.4(d), 2.2(s), 2.45(m), 3.15(sept.), 3.7(s), 4.15(m), 4.42(m), 5.29(dd), 6.68(d), 6.8(m), 7.05-7.30(m).
 4a 1.40(d), 1.45-1.60(m), 2.43(d), 3,13(sept.), 3.73(s), 4.18-4.20(m), 4.40-4.43(m), 5.32(dd), 6,65(d), 7.03-7.27(m), 7,53(s).
 5a 1.39(d), 1.43-1.67(m), 2.44(d), 3.12(sept.), 3,72(s), 4.08-4.22(m), 4,36-4.48(m), 5.34(dd), 6,64(dd), 7,07-7.29(m), 7.32(d).
 6a 1.40(2d), 1.40-1.62(m), 2,50(d), 3.14(sept.), 3,74(s), 4.16-4.30(m), 4.56-4.45(m), 5.32(dd), 6.71(dd), 7.02-7.37(m), 7.76(m).
 7a 1.40(d), 2.15(s), 2.45(m), 3.13(m), 3.73(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.3(m), 6.65(m), 7.05-7.3(m).
 8b 1.40(d), 2.24(s), 2.47(m), 3.13(m), 3.75(s), 4.15(m), 4.44(m), 5.30(dd), 6.65(d), 6.90-7.90(m).
 9b 1.4(d), 2.1(s), 2.41(m), 3.14(m), 3.75(s), 4.11(m), 4.45(m), 5.29(dd), 6.7(d), 7.05-7.40(m).
10a 1.35-1.60(m), 1.40(d), 2.25(s), 2.45(m), 3.15(sept.), 3.70(s), 4.15(m), 4.40(m), 5.30(m), 6.70(d), 7.05-7.35(m).
11a 1.05(t), 1.10-1.65(m), 1.40(d), 2.45-2.50(m), 2.55(q), 3.15(sept.), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.30(dd), 6.68(m), 7.05-7.30(m).
12a 1.32-1.66(m), 1.42(d), 2.45(d), 3.14(sept.), 3.74(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.33(dd), 6.67(d), 6.99-7,29(m), 7.71(m).
13b 1.35-1.55(m), 1.40(d), 2.24(s), 2,47(d), 3.15(sept.), 3,73(s), 4.17(m), 4.43(m), 5.30(dd), 6.68(d), 7.03-7.30(m).
14b 1.05-1.58(m), 1.30(d), 1.97(s), 2.37(d), 3.09(sept.), 3.65(s), 4.30(m), 5.33(dd), 6.59-7.06(m).
15b 1.13-1.64(m), 1.32(d), 1.90(s), 2.40(d), 3.08(sept.), 3.67(s), 4.13(m), 4.37(m), 5.35(dd), 6.68(d), 6.84-7.15(m).
16b 1.40(d), 1.55(m), 2.45(m), 3.12(m), 3.72(s), 3.74(s), 4.15(m), 4.45(m), 5.30(dd), 6.7-7.40(m).
17b 1.30(d), 1.50(m), 2.46(m), 3.13(m), 3.70(s), 3.76(s), 5.30(m), 6.68(dd), 6.90-7.30(m).
21a 1.40(d), 1.30-1.70(m), 2.45(d), 3.15(sept.), 3.73(s), 4.09-4.23(m), 4.37-4.49(m), 5.31(dd), 6.66(dd), 7.03-7.29(m), 7.36(d).
22a 1.40(d), 1.45-1.82(m), 2.47(d), 3.13(sept.), 3.71(s), 4.10-4.23(m), 4.38-4.49(m), 5.35(dd), 6.65(d), 7.13(t), 7.19-7.60(m).
23a 1.41(d), 1.10-1.60(m), 2.42(d), 3.15(sept.), 3.73(s), 4.15-4.25(m), 4.38-4.49(m), 5.29(dd), 6.71(dd), 6.92(t), 7.3-7.7(m).
24 1.20-1.80(m), 2.45(m), 2.50(s), 3.75(s), 4.20(m), 4.45(m), 5.42(dd), 6.60(d), 6.80-7.50(m).
25 1.20-1.80(m), 1.50(s), 2.40(m), 3.73(s), 4.10(m), 4.40(m), 5.65(dd), 6.90(d), 6.81-7,50(m).
28 1.40-1.62(m), 2.47(d), 3.8(s), 3.7(s), 4.10-4.23(m), 4.41(m), 5.66(dd), 6.7(d), 7.13(t), 7.20-7.35(m), 7.40-7.48(m).

Charakteristika der Beispiele B Beispiel B δ (D₂O)

 1 1.35(d), 2.26(m), 3.30(sept.), 3.65(m), 4.37(m), 5.61(dd), 6.73(d), 8.32(m).
 2 1.48(d), 2.40(m), 3.41(sept.), 3,79(m), 4.48(m), 5.72(dd), 6.92(d), 7.90(m), 8.48(m), 8.60(m).
 3b 1.2-1.85(m), 1.35(d), 2.05(s), 2.25(m), 3.20(sept.), 3.70(m), 4.35(m), 5.48(dd), 6.66(dd), 6.80-7.15(m).
 4a 1.35(d), 1.35-1.52(m), 1.58-1.84(m), 2.25(d), 3.26(sept.), 3.58-3.73(m), 4.28-4.41(m), 5.54(dd), 6.74(d), 7.11-7.37(m).
 5a 3(d), 1.49-1.83(m), 2.26(d), 3.24(sept.), 3.60-3.76(m), 4.27-4.42(m), 5.51(dd), 6.71(d), 7.08-7.53(m).
 6a 1.31(d), 1.58-1.85(m), 2.16-2.40(m), 3.14-3.35(m), 3.68-3.82(m), 4.29-4.43(m), 5.50(dd), 6.70(d), 6.93-7.53(m).
 7a 1.31(d), 1.92(s), 2.25(m), 3.26(m), 3.75(m), 4.31(m), 5.45(dd), 6.65(m), 6.81-7.02(m).
 8b 1.31(d), 1.6-1.85(m), 2.2(s), 2.22(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.31(m), 5.5(dd), 6.7(d), 6.8-7.5(m).
 9b 1.31(d), 1.15-1.75(m), 2.0(s), 2.2(m), 3.25(m), 3.55(m), 4.30(m), 4.95(m), 5.45(dd), 6.75(d), 6.90-7.40(m).
10a 1.40-1.80(m), 1.30(d), 2.20(m), 2.25(s), 3.25(sept.), 3.65(m), 4.32(m), 5.60(dd), 6.75(d), 7.05-7.40(m).
11a 1.00-1.85(m), 1.10(t), 1.35(d), 2.20-2.25(m), 2.45(q), 2.35(sept.), 3.70(m), 4.30(m), 5.50(dd), 6.75(d), 7.00-7.30(m).
12 a1.20-1.87(m), 1.34(d), 2.27(d), 3.26(sept.), 3.68(m), 4.35(m), 5.49(dd), 6.71(d), 7.03-7.50(m).
13b 1.30-1.86(m), 1.33(d), 2.05(s), 2.26(m), 3.25(sept.), 3.73(m), 4.33(m), 5.48(dd), 6.68(d), 6.87-7.08(m).
14b 1.34(d), 1.43-1.86(m), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(sept.), 3.77(m), 4.40(m), 5.57(dd), 6.81-7.33(m).
15b 1.43-1.87(m), 1.34(d), 1.99(s), 2.29(m), 3.28(sept.), 3.77(m), 4.39(m), 5.57(dd), 6.87(d).
16b 1.35(d), 1.3-1.8(m), 2.25(m), 3.28(m), 3.65(m), 3.37(s), 4.35(m), 5.51(dd), 6.75(d), 6.85-7.30(m).
17b 1.35(d), 1.2-1.8(m), 2.24(m), 3.25(m), 3.65(s), 3.75(m), 4.32(m), 5.50(dd), 6.72(d), 6.75-7.30(m).
21a 1.32(d), 1.40-1.84(m), 2.25(d), 3.26(sept.), 3.57-3.74(m), 4.27-4.41(m), 5.52(dd), 6.73(d), 7.08-7.35(m).
22a 1.30(d), 1.35-1.85(m), 2.13-2.36(m), 3.19(sept.), 3.70-3.85(m), 4.23-4.38(m), 5.47(dd), 6.61(d), 6.92-7.14(m), 7.24-7.54(m), 7.67(d).
23a*) 0.80-1.50(m), 1.30(d), 1.72(dd), 1.94(dd), 3.16(sept.), 3.40-3.60(m), 4.10-4.25(m), 5.53(dd), 6.58(d), 7.25-7.7(m).
24 1.40-1.80(m), 2.28(m), 2.45(s), 3.73(m), 4.32(m), 5.55(d), 6.60(d), 6.90-7.40(m).
25 1.10-1.60(m), 1.45(s), 2.20(m), 3.45-3.55(m), 4.30-4.40(m), 5.45(dd), 6.92(d), 6.90-7.40(m).
28 1.36-1.50(m), 1.60-1.73(m), 2.24(d), 3.58-3.70(m), 4.33(q), 5.74(dd), 6.73(d), 7.10-7.40(m).
29 1.37-1.50(m), 1.59-1.84(m), 2.24(d), 3.56-3.69(m), 4.35(q), 5.78(dd), 6.79(d), 6.97-7.09(m), 7.15-7.40(m).
30 1.48(d), 1.45-1.90(m), 2.41(m), 3.45(m), 3.85(m), 4.50(m), 5.68(m), 6.88(d), 7.25-7.50(m).
31 1.32(d), 1.1-1.9(m), 2.25(m), 3.25(m), 3.65(m), 4.35(m), 5.51(dd), 6.68-7.30(m).
32 1.35(d), 2.28(m), 3.29(sept.), 3.65(m), 4.38(m), 5.63(dd), 6.75(d), 7.67(m), 8.13(m), 8.26(s).
*) (DMSO-d₆)

Pharmazeutische Beispiele Beispiel 1 Tabletten

(a) Verbindung von Beispiel 6|5,0 mg
Lactose	95,0 mg
mikrokristalline Cellulose	90,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Kompressionsgewicht	200 mg

Die Verbindung von Beispiel 6, mikrokristalline Cellulose, Lactose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 500-Mikron-Sieb gesiebt und mit einem geeigneten Mischer vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Wirkstoffgemisch vermengt. Das Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Stanzen zu Tabletten verpreßt.

(b) Verbindung von Beispiel 6|5,0 mg
Lactose	165,0 mg
vorgelatinierte Stärke	20,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Kompressionsgewicht	200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6, Lactose und vorgelatinierte Stärke werden miteinander vermischt und mit Wasser granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und vermahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Das resultierende Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Tablettierstanzen verpreßt.

Beispiel 2 Kapseln

(a) Verbindung von Beispiel 6|5,0 mg
vorgelatinierte Stärke	193,0 mg
Magnesiumstearat	2.0 mg
Füllgewicht	200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6 und vorgelatinierte Stärke werden durch ein 500-Mikron-Maschensieb gesiebt, miteinander vermischt und mit Magnesiumstearat (gesiebt durch ein 250-Mikron-Sieb) gleitfähig gemacht. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

b) Verbindung von Beispiel 6|5,0 mg
Lactose	177,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
vernetztes Polyvinylpyrrolidon	8,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
Füllgewicht	200,0 mg

Die Verbindung von Beispiel 6 und Lactose werden miteinander vermischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die feuchte Masse wird getrocknet und vermahlen. Das Magnesiumstearat und vernetztes Poly­ vinylpyrrolidon werden durch ein 250-Mikron-Sieb gesiebt und mit dem Granulat vermischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt.

Beispiel 3 Sirup

(a) Verbindung von Beispiel 6|5,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose	45,0 mg
Propylhydroxybenzoat	1,5 mg
Butylhydroxybenzoat	0,75 mg
Saccharin-natrium	5,0 mg
Sorbitlösung	1,0 ml
geeigneter Puffer	qs
geeignete Geschmacksstoffe	qs
gereinigtes Wasser auf	10 ml

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird in einem Teil des heißen gereinigten Wassers zusammen mit den Hydroxybenzoaten dispergiert und die Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt das Saccharin-natrium, die Geschmacksstoffe und die Sorbitlösung zu der Stocklösung zu. Die Verbindung von Beispiel 6 wird in einem Teil des restlichen Wassers gelöst und zu der Stocklösung gegeben. Geeignete Puffer können zur Einstellung des pH-Wertes im Bereich maximaler Stabilität zugesetzt werden. Die Lösung wird auf das Volumen gebracht, filtriert und in geeignete Behälter gefüllt.

Claims (23)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin eine der Gruppen
R¹ oder R² eine C_1-6-Alkylgruppe wiedergibt, die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, und die andere einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxyl-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet;
R³ einen Phenyl- oder Pyridylring oder das N-Oxid hiervon, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen und Hydroxy-, C_1-3-Alkyl-, C_1-3-Alkoxy- und Trifluormethylgruppen, bedeutet, mit der Maßgabe, daß lediglich eine der Gruppen R¹, R² und R³ einen gegebenenfalls substituierten Pyridylring darstellt;
X für -CH=CH- steht; und
Z für steht, wobei
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl- Schutzgruppe oder ein Kation bedeutet; und
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe wiedergibt;
sowie deren Solvate und Säureadditionssalze von Verbindungen, worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl- Schutzgruppe wiedergibt.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R⁴ für ein physiologisch verträgliches Kation oder eine physiologisch verträgliche und metabolisch labile Estergruppe steht.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z eine Gruppe (a) in der Erythro-Konfiguration bedeutet.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, umfassend 3R, 5S- Enantiomere, die im wesentlichen von den entsprechenden 3S, 5R-Enantiomeren frei sind.

6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z für eine Gruppe (b) in der trans-Konfiguration steht.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, umfassend 4R, 6S- Enantiomere, die im wesentlichen von den entsprechenden 4S, 6R-Enantiomeren frei sind.

8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Gruppe X in der (E)-Konfiguration vorliegt.

9. Verwendungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert ist.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin R¹ für eine Trifluormethylgruppe oder eine verzweigte C_3-4-Alkylgruppe steht.

11. Verbindungen gemäß Anspruch 9 oder 10, worin R² für eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht und R³ eine Pyridylgruppe oder das N-Oxid hiervon oder eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin die substituierten Phenylgruppen Halogenphenyl-, Alkylhalogenphenyl-, Alkylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppen sind.

13. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin R² für eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Diethyl-4-fluorphenyl- oder 3,5-Dimethyl-4-fluorphenylgruppe steht; R³ eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,5-Dibromphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-, 5-Chlor- 2-methylphenyl-, 4-Fluor-2-methylphenyl-, 3,5-Dimethyl- 4-fluorphenyl-, 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe darstellt; und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet.

14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14, worin R² für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.

16. (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure und ihre physiologisch annehmbaren Salze, Ester und Solvate.

17. Die 3R, 5S-Enantiomeren der Verbindungen gemäß Anspruch 16.

18. Natrium-(3R, 5S, E)-7-[4,5-bis-(4-fluorphenyl)-2- (1-methylethyl)-1H-imidazol-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoat.

19. (±)-Trans-(E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)-1H-imidazol-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetrahydro- 2H-pyran-2-on sowie dessen physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze und Solvate.

20. (4R, 6S, E)-6-[2-[4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)- 1H-imidazol-1-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-tetra­ hydro-2H-pyran-2-on.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter

• (A) der Reduktion einer Verbindung der Formel (worin R¹, R², R³, R⁴ und X wie in Anspruch 1 definiert sind);
• (B) der Umsetzung einer Verbindung der Formel (worin R¹, R², R³ und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁵ für eine C_1-3-Alkylgruppe steht), um eine nucleophile Addition eines Alkylacetatanions zu bewirken;
• (C) dem Unterziehen einer Verbindung der Formel (worin R¹, R², R³, R⁴ und X wie ein in Anspruch 1 definiert sind) einer reduktiven Spaltung und Hydrolyse der entstandenen Iminoverbindung;
• (D) dem Unterziehen einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 Reaktionen zur Schutzgruppen-Einführung, zur Schutzgruppen-Abspaltung, zur Lactonisierung, zur Basen-katalysierten Spaltung, zur Oxidation oder Hydrolyse oder zur Trennung von optischen Isomeren unter Erzielung einer anderen Verbindung der Formel (I); und
• (E) der Umsetzung einer Verbindung der Formel (worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind) in einer oder mehreren Stufen mit Reagentien, die dem Austausch des N-gebundenen Wasserstoffatoms durch eine Gruppe -X-Z (worin X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind) dienen.

22. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine physiologisch verträgliche Verbindung gemäß Anspruch 1, geeignet für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 22 zur Behandlung und/oder Verhütung von Erkrankungen, die von einer Hypercholesterinämie und einer Hyperlipoproteinämie begleitet sind.