DD299299A5

DD299299A5 - Chromen-oder thiochromenderivate, verfahren zu deren herstellung und zwischenprodukte dafuer

Info

Publication number: DD299299A5
Application number: DD90344300A
Authority: DD
Inventors: Hideo Nakai; Koichiro Yamada; Sumihiro Nomura; Kohki Takashima; Kazuko Suzuki
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1992-04-09
Also published as: EP0420266A2; JPH03173882A; EP0420266A3; KR910006265A; CA2026389A1

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Chromen- oder Thiochromen-Derivat mit der Formel * worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, worin R1 ein Halogenophenyl bedeutet, worin R2 und R3 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R2 und R3 miteinander kombiniert werden, um (CH2)n zu bilden, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder einen pharmazeutisch akzeptablen Ester, Amid, Lacton oder Salz davon, wobei diese Verbindungen eine ausgezeichnete HMG-CoA-Reduktase-Inhibitionswirkung aufweisen und fuer die Prophylaxe und Behandlung von Hyperlipidaemie-Krankheiten nuetzlich sind. Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie eine Zwischenproduktverbindung zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben. Formel (I){Chromenderivate; Thiochromenderivate; Sauerstoffatom; Schwefelatom; Halogenophenyl; Niedrigalkyl; Ester; Amid; Lacton; HMG-CoA-Reduktase-Inhibitionswirkung; Hyperlipidaemie-Krankheiten}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chromen· oder Thiochromen-Derivate, die als ein Anti-Hyperlipidämie-Mittel nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten eine Anti-Hyper'ipidämie-Wirksamkeit durch die Inhibition von HMG-CoA-Reduktase.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Hyperlipidämie wird als einer der Hauptfaktoren bei der Verursachung von Arteriosklerose angesehen, die eine Erkrankung bei Erwachsenen darstellt. Es sind verschiedene Mittel für die Behandlung und Prophylaxe und Hyperlipidämie bekannt, einschließlich Clofibrat (chemische Nomenklatur: 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropionsäureethylester), Probucol (chemische Nomenklatur: 4,4'-[(1 -Methylethyliden)bis(thio)]bis[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenyol]) und dgl., die aufgrund der Inhibition der Absorption von Cholesterin und Gallensäure oder aufgrund der Inhibition der Synthese und der Sekretion von Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (nachfolgend als „VLDL" bezeichnet) die Anti-Hyperlipidämie-Wirksamkeit entfalten. Auf der anderen Seite ist bekannt, daß 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (nachfolgend mit „HMG-CoA-Reduktase" bezeichnet) die Umwandlu; j von S-Hydroxy-S-methylglutaryl-Coenzym A (nachfolgend mit „HMG-CoA" bezeichnet) in Mevalonsäure katalysiert. Daher kann die Cholesterinbiosynthese durch Inhibition dieses Enzyms inhibiert werden. Gegenwärtig besteht ein Bedürfnis dafür, ein neues Anti-Hyperlipidämiemittel zu entwickeln, welches die Anti-Hyperlipidämie-Wirksamkeit entfaltet, die auf dem obengenannten Mechanismus beruht, wobei das Mittel sich von einem üblichen Mittel unterscheidet.

Ziel der Erfindung

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine neue Verbindung zur Verfügung zu stellen, die als ein Anti-Hyperlipidämie-Mittel nützlich ist und auf einer HMG-CoA-Reduktase-lnhibitionswirksamkeit beruht.

Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen neuen Verbindung vorzuschlagen. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Hyperlipidämie zur Verfügung zu stellen, die diese neue Verbindung als einen aktiven Bestandteil enthält. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt außerdem darin, ein neues Zwischenprodukt zur Verfügung zu stellen, welches für die Herstellung dieser nützlichen Verbindung nützlich ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäße neue Verbindung stellt ein Chromen· oder Thiochromen-Derivat mit der Formel (I) dar:,

(D

worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, worin R' ein Halogenophenyl ist, worin R² und R³ die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um -(CH₂J_n- zu bilden, worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, Amid, Lacton oder Salz davon.

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) weist eine ausgezeichnete HMG-CoA-Reduktase-lnhibitionswirkung auf und ist daher als Anti-Hyperlipidämiemittel nützlich, insbesondere als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Hypercholesterinämie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten die Verbindung (I), worin R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, worin R² und R³ die gleiche oder unterschiedliche Bedeutung aufweisen und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um -(CH₂J_n- zu bilden, worin η eine ganze Zahl von 4,5 oder 6 bedeutet.

Ein Ester der erfindungsgemäßen Verbindung (I) enthält einen Niedrigalkylester, einen Phenyl-niedrigalkylester und dgl. Ein Amid der erfindungsgemäßen Verbindung (I) enthält ein nicht-substituiertes Amid, ein Mono-(niedrigalkyl)amid, ein Di-(niedrigalkyl)amid, und dgl. Ein Lacton der erfindungsgemäßen Verbindung (I) enthält die Verbindung mit der Formel (l-a)

(l-a)

worin A, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ist in Anbetracht der Behandlung der Krankheit die Verbindung (I) bevorzugt, bei der R² und R³ Ethyl bedeuten. Eine andere bevorzugte Verbindung in Anbetracht der Behandlung der Krankheit stellt die Verbindung (I) dar, bei der A ein Sauerstoffatom und bei der R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder eine Verbindung, bei der A ein Schwefelatom ist und bei der R² und R³ Ethyl bedeuten. In der Formel (I) stellt die Niedrigalkylgruppe für R² und R³ vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, und die Halogenophenylgruppe für R¹ ist vorzugsweise eine Fluorophenylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen sowohl deren optische Isomeren als auch eine Mischung dieser Isomeren, von denen das (3R, 5S)-lsomer im Fall der Verbindung vom Nichtlactontyp bevorzugt ist und von denen das (4 R, 6S)-lsomer im Fall der Verbindung vom Lactontyp bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Aldehydverbindung der Forme! (II)

CHO

(II)

worin A, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Acetoessigsäureverbindung mit der Formel (III) CH₃COCH₂COOR⁴ (III)

worin -COOR⁴ eine Carboxylgruppe bedeutet, die eine Schutzgruppe aufweisen kann, oder einem Salz davon, umgesetzt wird, daß die resultierende Zwischenproduktverbindung mit der Formel (IV)

,4

COOR

(IV)

worin A, R¹, R², R³ und-COOR⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder einem Salz davon, reduziert wird, und daß wahlweise die vorhandene Schutzgruppe entfernt wird, wenn -COOR⁴ eine Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe bedeutet. Die Schutzgruppe in der als Ausgangsmaterial verwendeten Acetoessigsäureverbindung (III) und in der Zwischenproduktverbindung (IV) kann irgendeine Schutzgruppe darstellen, die durch ein übliches Verfahren leicht entfernt werden kann, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, Solvolyse, Säurebehandlung und dgl. Sie enthält eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe substituiert ist (beispielsweise Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, etc.), Benzhydrylgruppe und dgl.

Die Reaktion zwischen der Aldehydverbindung (M) und der Acetoessigsäureverbindung (III) oder einem Salz davon wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base enthält beispielsweise «in Alkalimetallhydrid (beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid, usw.), ein (Niedrigalkyl)lithium (beispielsweise n-Butyllithium, usw.), Diisopropylamid und dgl. Die Acetoessigsäureverbindung (III), bei der-COOR⁴ eine freie Carboxylgruppe darstellt, kann in der Reaktion ebenfalls in der Form eines Alkalimetallsalzes verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -78⁰C bis 30°C, vorzugsweise bei -1O⁰C bis 5°C, durchgeführt.

Die Reduktion der Zwischenproduktverbindung (IV) kann dadurch durchgeführt werden, daß ein Reduktionsmittel verwendet wird, welches in der Lage ist, selektiv den Ketonanteil der Verbindung (IV) zu reduzieren (z. B. ein Alkalimetallborhydrid, beispielsweise Natriumborhydrid) oder durch Verwendung einer Kombination des Reduktionsmittels mit einer Borverbindung, beispielsweise Tri(niedrigalkyl)bor (z. B. Bortriethyl, Bor(n-butyl), etc.) oder Di(niedrigalkyl)alkoxybor (z. 8. Diethylmethoxybor, etc.). Wenn die Zwischenproduktverbindung (IV) eine freie Carbonsäure darstellt, kann sie in der Reaktion als ein Alkalimetallsalz davon verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung davon) unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung (I) in der Form eines Esters, die durch die obengenannte Reduktionsreaktion hergestellt ist, kann wahlweise in die korrespondierende freie Carbonsäure durch Entfernung der Schutzgruppe (R⁴) umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann durch ein übliches Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, Solvolyse,

Säurebehandlung od. dgl. Beispielsweise wird die Verbindung (I) in der Form eines Esters mit einer Base in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, niedriger Alkohol oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, etc.) hydrolysiert, und das Produkt wird mit einer Säure neutralisiert, um die gewünschte Verbindung (I) in Form einer freien Carbonsäure zu ergeben. Die Base enthält ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, und dgl. Die Säure für die Neutralisierung enthält eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure. Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 5O⁰C, mehr vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Das Amid und das Lacton der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann aus der Verbindung (I) in der Form einer freien Carbonsäure hergestellt werden, die wie oben erwähnt durch ein übliches Verfahren hergestellt ist. Beispielsweise kann das Amid dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (I) in der Form einer freien Carbonsäure mit einer Aminverbindung (z.B. Ammoniak, ein Niedrigalkylamin, ein Di(niedrigalkyl)amin, usw.) umgesetzt wird. Diese Reaktion kann in der verwendeten Aminverbindung oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol durchgeführt werden. Die Verbindung (l-a) in der Form eines Lactons kann dadurch hergestellt werden, daß mit der Verbindung (I) in der Form einer freien Carbonsäure eine intramolekulare Veresterungsreaktion durchgeführt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol unter Rückflußtemperaturen durchgeführt. Der Ester der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann ebenfalls dadurch hergestellt werden, daß die Verbindung (I) in der Form einer freien Carbonsäure mit einem niedrigen Alkohol oder einem Phenol(niedrig)alkohol in der Gegenwart eines sauren Katalysators (beispielsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, stark saures Ionenaustauschharz, usw.) umgesetzt wird.

D'? orfindungsgemäße Ausgangsverbindung (II) stellt eine neue Verbindung dar und kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung mit der Formel (V)

(V)

worin A, R² und R³ die oben angegebene" Bedeutungen aufweisen, die entsprechend einem Verfahren hergestellt wird, welches in Journal of Chemical Society, 2010 (1956) offenbart ist, mit einer Verbindung der Formel (Vl)

R¹X (Vl)

worin R¹ die oben angegebene Definition hat und X ein reaktiver Rest bedeutet, in der Gegenwart von n-Butyllithium umgesetzt wird. Anschließend wird das Reaktionsprodukt dehydriert, die 3-Position des Chromen- oder Thiochromen-Ringes wird bromiert, mit anschließender Reaktion des Produktes mit Ethylacrylat entsprechend dem Vc- fahren, welches in Journal of Organic Chemistry, 40,1083 (1975) beschrieben ist, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben:

R¹

COOCH₂CH₃

worin A, R', R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Anschließend wird die Verbindung reduziert, so daß die Ethoxycarbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Schließlich wird das Produkt mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid, oxidiert.

Die erfindungsgemäße Verbindung (II), bei der A ein Schwefelatom (Verbindung Il a) ist, kann ebenfalls dadurch hergestellt werden, daß

(1) ein Thiophenol und eine Carbonsäure mit der Formel (VIII)

R²

^C=CH-COOH (VIII)

R^3/

worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, entweder unter sauren oder unter basischen Bedingungen miteinander umgesetzt werden, um eine Verbindung mit der Formel (IX)

COOH

(IX)

zu ergeben, worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

(2) daß die Verbindung (IX) entweder durch Behandlung mit Polyphosphorsäure oder durch Durchführung einer Friedel-Crafts-Reaktion mit dem Säurehalogenid der Verbindung (IX) cyclisiert wird;

(3) daß das cyclisierte Produkt mit der Verbindung (Vl) in der Gegenwart von n-Butyllithium zur Reaktion gebracht wird, daß das Reaktionsprodukt dehydriert wird, um eine Verbindung mit der Formel (X) zu ergeben

(X)

worin R', R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;

(4) daß die Verbindung (X) an ihrer 3-Position bromiert wird; und

(5) daß die bromierte Verbindung mit Trialkylstannyl-2-propen-1-ol umgesetzt wird, mit anschließender Oxidation des Produktes mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Mangandioxid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ein pharmazeutisch akzpptabler Ester, ein Amid, ein Lacton und ein Salz davon weisen eine ausgezeichnete Wirksamkeit auf, um HMG-CoA-Reduktase zu inhibieren. Daher sind diese Verbindungen als Anti-Hyperlipidämie-Mittel nützlich und können für die Behandlung, Linderung und Prophylaxe von Hyperlipidämie, Coronarkrankheiten, Arteriosklerose, familiengebundene Hypercholesterinämie und Xan,thom und andere verwandte Krankheiten verwendet werden.

Das pharmazeutisch akzeptable Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) enthält ein Alkalimetallsalz (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Schwermetallsalz (beispielsweise Zinksalz, etc.), und ein Salz mit einem organischen Amin (beispielsweise Ammoniumsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Ethanolaminsalz, basische Aminosäuresalze, etc.).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und deren Ester, Amid, Lacton und Salz können sowohl oral als auch parenteral (z.B.

intravenös, intramuskulär, intraperetoneal, topikal, etc.) verabreicht werden, daß aus diesen Verbindungen übliche pharmazeutische Präparate gebildet werden, die in einer geeigneten Dosierungsform vorliegen, einschließlich Tabletten, Körner, Kapseln, Pulver, Injektionen und dgl., wobei dies durch ein übliches Verfahren geschieht.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand der Patienten abhängen, aber sie liegt üblicherweise in dem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 10mg pro kg pro Tag, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis etwa 5mg pro kg pro Tag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden im Hinblick auf ihre Wirksamkeit für die Inhibition von HMG-CoA-Reduktase (HMGR) getestet.

Experiment (Inhibitionswirksamkeit gegen Rattenlebermikrosomale HMG-CoA-Reduktase (HMGR]) Die HMGR-Wirksamkeiten von Mikrosomen wurden entsprechend dem Verfahren gemessen, das von N. L. Young et al.. Methods in Enzymology, 71,498 (1981) beschrieben ist.

Mikrosomen, die aus Rattenlebern hergestellt wurden und denen Cholestyramin verabreicht wurde, wurden mit einer Lösung der zu testenden Verbindungen in Dimethylsulfoxid und '⁴C-HMG-CoA (Substrat) vermischt. Nachdem die Mischung 10min lang inkubiert wurde, wurde die Reaktion mit 6N Salzsäure abgeschreckt, und die Mischung konnte 15 min lang bei 37⁰C stehen, mit anschließender Zentrifugation. Der Überstand wurde auf eine Dünnschichtchromatographie aufgetropft (TLC; Kieselgel 60 F254, hergestellt von Merck) und mit Toluol/Aceton (1:1) entwickelt. Der Fleck von "C-Mevalonlacton wurde gesammelt, und die Isotopenmenge wurde mit einem Szintillationszähler (Typ 4640 TRI-CARB, hergestellt von Paccard) gemessen, um die Menge an gebildetem Mevalonlacton zu bestimmen. Durch Vergleich der Mengen des gebildeten Mevalonlactons in der Gruppe, die mit Testverbindungen behandelt wurde, und in der Kontrollgruppe (ohne Testverbindungen), wurden die HMGR-Wirksamkeitsinhibitionsraten der Testverbindungen berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1 HMGR-Inhibition (%)

Testverbindungen	Konzentration der Verbindungen (M)	ΙΟ"⁷
	10"⁶	67
A	100	32
B	84	45
C	90

Testverbindungen:

A: (3R*,5S^#)-(E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-Natriumsalz B: trans-(E)-6-[2-(4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-1-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on C: (+)-(3R^#,5S»)-(E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-Natriumsalz Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Referenzbeispiele noch detaillierter erläutert, wobei sie jedoch nicht darauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimöthyl-2H-chromen-3-yl]-2-propenal:

A. 3-Bromo-4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen:

Zu einer eisgekühlten Lösung aus4-(4-Fluorophenyl)-2_>2-dimethyl-2H-chromen (0,567 g) in Methylenchlorid (22 ml) wurde Pyridinbromidperbromid (0,87g) hinzugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde aus Petroleumether rekristallisiert, um die Zielverbindung (0,63g) als farblose Nadeln zu ergeben

Ausbeute: 85% Schmelzpunkt: 121-122⁰C

B. Ethyl-(E)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yll-2-propenoat:

Ein Reaktionskolben wurde mit einer Mischung aus der Verbindung A (2,20g), Ethylacrylal (13,2g), Palladiumacetat (296mg), Triphenylphosphin (692mg) und Triethylamin (13,35g) beladen und mit Argon geflutet und anschließend abgedichtet. Nach einem 24stündigen Erhitzen bei einer Temperatur von 160 bis 17O⁰C wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rest wurde durch Silikagel-Flash-Kolonnenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat (20:1)) gereinigt und aus η-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (1,62g) als schwachgelbe Nadeln zu ergeben

Ausbeute: 70% Schmelzpunkt: 113,5 bis 114,O⁰C

Zu einer Mischung aus der Verbindung B (1,37g) und trockenem Methylenchlorid (14ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (1,5M, 7,8ml) innerhalb von 5min in einem Eis-Ethanol-Bad hinzugegeben. Nach einem 50 min langen Rühren bei einer Temperatur von -5⁰C bis O⁰C wurde 10%ige Salzsäure hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Zielverbindung (1,2 g) als Öl zu ergeben

Ausbeute: 100% IR ν (CHCI₃): 3600,1600cm"¹ MS (m/z): 310 (M⁺), 295

D. (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yl)-2-propenal:

Eine Mischung aus der Verbindung C (1,2 g) und Mangandioxid (3,4 g) in trockenem Methylenchlorid (30ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und mit Chloroform gewaschen. Die Was;hfraktionen und das Filtrat wurden miteinander kombiniert und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde aus Ethylacetat/n-Hexan rekristallisiert, um die Zielveibindung (1,01 g) als gelbe Nadeln zu ergeben.

Ausbeute: 84%

Schmelzpunkt: 158,5 bis 159,5"C

IR ν (Nujol): 1670,1 610,1 600,1 590cm"'

MS (m/z): 308 (M⁺), 293

Beispiel 2 (E)-3-I4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-2-propenal:

A. 3-Bromo-4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen:

Das Verfahren von Beispiel 1 (A) wurde wiederholt, wobei 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen anstelle von 4-(4-Fluorophen,'l)-2,2-dimethyl-2H-chromen verwendet wurde, um die Zielverbindung zu ergeben.

B. Ethyl-IEl-S-H-M-fluorophenyD^^-diethyl^H-chromen-S-yll^-propenoat:

Die Verbindung A wurde in der gleichen Art und Weise wie es in Beispiel 1 (B) beschrieben ist, behandelt, um die Zielverbindung als gelbes Öl zu erhalten.

IR ν (unverdünnt): 1700,1 610,1 590cm"'

MS (m/z): 380 (M⁺), 351

C. (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yll-2-propen-1-ol:

Die Verbindung B wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 1 (C) beschrieben ist, behandelt, um die Zielverbindung als farblose Kristalle zu ergeben.

Schmelzpunkt: 87-90⁰C

IR ν (Nujol): 3300,1605cm"'

MS (m/z): 338 (M⁺), 309

D. (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-2-propenal:

Die Verbindung C wurde in der gleichen Weise wie es für Beispiel 1 (D) beschrieben ist, behandelt, um die Zielverbindung als gelbe Prismen zu ergeben.

Schmelzpunkt: 126-128°C (aus Petrolether rekristallisiert) \

IR ν (Nujol): 1675,1590 cm"'

MS (m/z): 336 (M⁺), 307

Beispiel 3

Melhyl-(3R^#,5S^#)-(E)-7-|4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2Hchromen-3-yl]-3,5dihydroxy-6-heptenoat:

A. MethyME^-H-M-fluorophenyU^-dimethyl^H-chromen-S-yll-ö-hydroxy-S-oxo-e-heptenoat:

Eine Lösung aus Methylacetoacetat (745mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung aus 60% Natriumhydrid (257mg) in Tetrahydrofuran (5ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 5min lang gerührt. Dazu wurde dann tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6M, 4,0ml) bei einer Temperatur von -5 bis 5°C hinzugegeben, und die Mischung wurde 15min lang gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung aus (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yl]-2-propenal (0,99g) in Tetrahydrofuran (13ml) innerhalb von 10min hinzugegeben, und die Mischung wurde 50 min lang gerührt. Nach der Vollendung der Reaktion wurde eine wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Flash-Kolonnenchromatographio (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat (3:1)) gereinigt, um die Zielverbindung (1,34g) als schwach-gelbes Öl zu ergeben.

Ausbeute: 98%

IR ν (CHCI₃): 3600,1745,1720,1655,1600cm"¹

MS (m/z): 424 (M"), 409

Zu einer gekühlten Lösung aus der Verbindung A (1,3g) in Tetrahydrofuran (13 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Triethylboran in Tetrahydropyran (1,0 M, 4,6ml) unter Argonatmosphäre hinzugegeben, und 0,8 ml Luft wurden in die Mischung hineingeblasen. Nach einem 15min langen Rühren bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (0,23g) zu der Mischung in einem Trockeneis-Aceton-Bad hinzugegeben. Dann wurde Methanol (3,0ml) innerhalb von 20 min hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 30min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis und 30%igem Wasserstoffperoxid (7,3ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Flash-Kolonnenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [1:1)) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat rekristallisiert, um die Zielverbindung (0,95g) als farblose Prismen zu ergeben.

Ausbeute: 73%

Schmelzpunkt: 103-104⁰C

IR ν (Nujol): 3400,1 720,1 600cm"¹

MS (m/z): 426 (M⁺), 411

Beispiel 4 Methyl-(3R^5S'^t) (E)-7-I4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl·2H-chromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

A. Methyl-(E)-7-(4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromon-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat:

Das in Beispiel 3(A) beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei (E)-3-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-2-propenal anstelle von (E)-3-|4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yl)-2-propenal verwendet wurde, um die Zielverbindung als schwach-oranges Öl zu erhalten

IR ν (unverdünnt): 3500,1745,1715,1600cm"' MS (m/z): 452 (M⁺), 423

B. Methyl-(3R»,5S^lt)-(E)-7-t4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

Die Verbindung A wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 3 (B) beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung als schwach-gelbes Öl zu ergeben.

IR ν (unverdünnt): 3420,1730,1600cm"¹

MS (m/z): 454 (M⁺), 425

Beispiel 5

(3R*,5S*)-(E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6 heptensäure:

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung aus Methyl-(3R*,5S*)-(E)-7-(4-(4-fluorophonyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoat (0,85g) in Methanol (6ml) wurde tropfonweise 1 N wäßriges Natriumhydroxid (2,2ml) hinzugegeben.

Nach 30min wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen. Der Rest wurde dann durch eine Kolonne gereinigt, die mit nichtionischem Absorptionsharz gefüllt war (Warenname: Daiyaion HP-20, hergestellt von Mitsubishi Kasei K. K.), wobei ein Laufmittel (Wasser, dann Wasser/Methanol (1:11) verwendet wurde. Es wurde ein Pulver (0,64g) erhalten. Eine Lösung des Pulvers (0,30g) in Wasser (6ml) wurde mit 10%iger Salzsäure (1 ml) sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Zielverbindung (0,28g) als farbloses Öl zu ergeben.

IR ν (CHCI₃): 3560-3280,1 730,1 600cm"¹

MS (FAB) (m/z): 412 (M⁺), 397,108

Natriumsalz:

IR ν (Nujol): 3360,1 570,1 505,1450cm"¹

MS (FAB) (m/z): 457 (M⁺ + Na), 435 (M⁺ + 1), 397

Beispiel 6

(3R*,5S*)-(E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptensäure:

v1ethyl-(3R*,5S*)-(E)-7-I4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptenoat wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 5 beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung als schwach-gelbes Öl zu ergeben.

IR ν (CHCI₃): 3460,1730,1600cm"¹

MS (FAB) (m/z): 463,439 (M⁺- 1),423

Natriumsalz:

IR ν (KBr): 3400,1580 cm"¹

MS (FAB) (m/z): 485 (M⁺ + Na), 463 (M⁺ + 1), 115

Beispiel 7

Eine Lösung aus (3R*,5S*)-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptensäure (0,26g) in Toluol (20ml) wurde 5h lang mit einem Dean Stark-Gerät unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rest in Chloroform gelöst, gewaschen und getrocknet, und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt. Der Rost wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um die Zielverbindung (0,17g) als farblose Nadeln zu ergeben.

Ausbeute: 68%

Schmelzpunkt: 192-193⁰C

IR ν (Nujol): 3340,1705,1655,1 600cm"'

MS (m/z): 394 (M⁺), 379

Beispiel 8

Trans-(E)-6-[2-(4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on:

(3R»,5S*)-(E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 7 beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung in Form von Kristallen zu ergeben.

Schmelzpunkt: 156-157⁰C (aus Ethylacetat/Isopropylether rekristallisiert).

IR ν (Nujol): 3440,1710,1 590cm-'

MS (m/z): 422 (M⁺), 393

Beispiel 9 Methyl-(3R*,5S*)-(E)-7-[2,2-diethyM-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

A. Methyl-(E)-7-[2,2-diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoat:

Eine Mischung aus 60%igem Natriumhydrid (0,73g),Tetrahydrofuran (10ml) und Methylacetoacetat (2,12g) wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 10min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -5 bis O⁰C abgekühlt, und eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6N, 11,4ml) wurde tropfenweise dazugegeben. Nach einem 15minütigen Rühren bei -5°C wurde tropfenweise eine Lösung aus (E)-3-[2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-tiochromen-3-yl)-2-propenal (3,22g) in Tetrahydrofuran (22 ml) hinzugegeben, und die gesamte Mischung wurde 15min lang bei -5⁰C gerührt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurden Eis und eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung dazugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde durch Silikagel-Kolonnenchromatographie gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [4:1]), um die Zielverbindung (4,22g) als gelbes Öl zu ergeben

Ausbeute: 99% MS (m/z): 468 (M⁺), 439 IR (flüssig) v_M„: 3500,1 745,1 720cm"'

B. Methyl-(3R»,5S^#)-(E)-7-I2,2-diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

Zu einer Lösung der oben erhaltenen Verbindung (4,14g) in Tetrahydrofuran (24 ml) wurde eine Lösung ausTriethylboran in Tetrahydrofuran (1M, 9,7ml) unter Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur hinzugegeben. Dann wurde 1 ml Luft in die Mischung hineingeblasen. Nach 10min wurde die Mischung auf -7O⁰C abgekühlt, und Natriumborohydrid (0,67g) und Methanol (8,6ml) wurden hinzugegeben. Die gesamte Mischung wurde 30min lang gerührt. Eine 30%ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung wurde in Portionen hinzugegeben, und die Mischung wurde 20min lana bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Kolonnenchromatographie gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [1:1J), um die Zielverbindung (3,37g) als farbloses Öl zu ergeben.

Ausbeute: 81%

MS (m/z): 470 (M⁺), 441

IR (flüssig) v_Max: 3440,1740,1505cm"'

Beispiel 10

Natrium-(3R*,5S*)-(E)-7-(2,2-diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

Eine Mischung der Verbindung (3,35g), die gemäß Beispiel 9(B) hergestellt wurde Methanol (30ml) und 1 N Natriumhydroxid (28,5ml) wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen, und der Rest wurde durch Kolonnenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Methanol/Wasser [1:1)), wobei nichtionisches Absorptionsharz verwendet wurde (Warenname: Daiyaion HP-20, hergestellt von Mitsubishi Kasei K. K.), um die Zielverbindung (2,51 g) als schwach-gelbes Pulver zu erhalten.

Ausbeute: 74%

MS (FAB) (m/z): 501 (M⁺ + Na), 479 (M⁺ + 1), 177

IR (Nujol) v_MlJt: 3360,1640,1600,1 580,1 380cm"¹

Beispiel 11

(±)-trans-(E)-6-[2-[2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl]-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on: Zu einer Lösung der Verbindung (2,36g), die in Beispiel 10 hergeetellt wurde, in Wasser (30 ml) wurde 1 N Salzsäure (5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde in Toluol (77 ml) aufgenommen und 5 h lang mit Hilfe eines Dean Stark-Gerätes unter Rückfluß erhitzt,

der mit Molekularsieben 4A gefüllt war. Die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Toluol rekristallisiert, um die Zielverbindung (1,79g) als farblose Prismen zu erhalten.

Ausbeute: 86%

Schmelzpunkt: 182,5-183,5⁰C

MS (m/z): 438 (M⁺), 409 (Basispeak)

IR (Nujol) v_Mjx: 3440,1 705cm"'

Beispiel 12

(+)-(3R»,5S^#)-(E)-N-[(R)-1-Phenylethyl]-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäureamid und(+)-(3S»,5R»)-(E)-N-[(R)-1-Phenylethyl]-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yll-3,5-dihydroxy-6-heptensäureamid:

A. (+)-(3R»,5S»)-(E)-N-[(R)-1-Phenylethyl]-7-t4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptensäureamid:

Eine Lösung aus (tl-trans-fEl-e-U-U^-DiethyM^-fluorophenyD^H-chromen-S-yD-i-ethenylJ-SAö.e-tetrahydro^-hydroxy-2H-pyran-2-on (24,3g) und R-(+)-1-Phenylethylamin (13,9g) in Toluol (110ml) wurde 3h lang unter Rückfluß gekocht. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung abgekühlt und mit 10%iger Salzsäure sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Mit dem Rest wurde eine Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [1:1]) durchgeführt. Aus der schnell eluierenden Fraktion wurde die Zielverbindung (13,7g) in Form von farblosem Karamel erhalten.

Ausbeute: 41%

la]§o +40,8° (c = 0,54, Chloroform)

MS (m/z): 543 (M⁺), 105 (Basispeak)

IR (CHCI₃) v_Mlx: 3430,1 655,1 605cm"¹

B. (+)-(3S*,5R»)-(E)-N-((R)-1-Phenylethyl]-7-|4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl|-3,5-dihydroxy-6-heptensäureamid:

Aus der langsam eluierenden Fraktion von oben (A) wurde die Zielverbindung (14,2g) in Form von farblosem Karamel erhalten.

Ausbeute: 45%

[a]g° +19,5° (c = 0,7, Chloroform)

MS (m/z): 543 (M⁺), 105 (Basispeak)

IR (CHCI₃) v_Max: 3440,1655,1605cm"¹ Beispiel 13

(+)-Trans-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-1-othenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on: Zu einer Lösung der gemäß Beispiel 12(A) hergestellten Verbindung (0,95g) in Ethanol (14ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,72g) in Wasser (7ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 12h lang unter Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen. Der Rest wurde mit Eiswasser verdünnt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde in Toluol (200ml) aufgenommen und 7h lang mit einem Dean Stark-Gerät, welches mit Zeolith A-4 gefüllt war, unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat hinzugegeben, und die Lösung wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [1:1]) gereinigt und aus n-Hexan/Ethylacetat rekristallisiert, um die Zielverbindung (0,58g) als farblose Kristalle zu ergeben

Ausbeute: 44% Schmelzpunkt: 80-85⁰C [o]g° = +70,2° (c = 0,90, Chloroform) MS (m/z): 422 (M⁺), 393 (Basispeak) IR (CHCI₃) v_Msx: 3610,3430,1735cm"¹

Beispiel 14

(-)-Trans-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chiomen-3-yl]-1-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on:

Die gemäß Beispiel 12(B) hergestellte Verbindung (0,84g) wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 13 beschrieben ist, behandelt, um die Zielverbindung (0,57g) als farblose Kristalle zu erhalten.

Ausbeute: 88%

[a]g° -70,0° (c = 0,93 Chloroform)

MS (m/z): 422 (M⁺), 393 (Basispeak)

IR (CHCI₃) v_Msx: 3610, 3430,1735cm"¹

Beispiel 15

Natrium-(+)-(3R*,5S*)-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der gemäß Beispiel 13 Hergestellten Verbindung (0,52g) in Methanol (5ml) wurde eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (2N, 1,0ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde ¹Ah lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Methanol/ Wasser [9:1]), wobei ein nichtionisches Absorptionsharz verwendet wurde (Warenname: Daiyaion HP-20, hergestellt von Mitsubishi Kasei K.K.), um die Zielverbindung (0,52g) als farbloses Pulver zu erhalten.

Ausbeute: 88%

IaJg⁰ +59,7° (c = 0,7, Methanol)

MS (FAB) (m/z): 485 (M⁺ + Na),463 (M⁺ + 1)

IR (Nujol) v_M,_x: 3320,1570cm"¹

Beispiel 16

(-)-Trans-(E)-6-[2-I4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (0,52 g) wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 15 beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung (0,52 g) als farbloses Pulver zu ergeben.

Ausbeute: 88%

(a]J° -59,0° (c = 0,89, Methanol)

Das Produkt wies dieselben IR- und MS-Werte auf, wie die Verbindung, die gemäß Beispiel 15 hergestellt war.

Beispiel 17

(+(-(aR'.SS^l-IEl-N-KRl-i-Phenylethyll^-W^-fluorophenyD^^-diethyl^H-thiochromen-a-yll-a.S-dihydroxy-eheptensäureamidund(+)-(3S\5R»)-(E)-N-[(R)-1-Phenylethyl|-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-amid:

A. (+)-(3R^<,5S*)-(E)-N-[(R)-1-Phenylethyl]-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-amid:

Eine Lösung von (±)-trans-(E)-6-(2-(2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl|-1-ethenyl|-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (324mg) und R-(+)-1-Phenylethylamin (269mg) in Toluol (8ml) wurde 3h lang unter Rückfluß erhitzt.

Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung gekühlt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum abgezogen. Mit dem Rest wurde eine Silikagel-Säulenchromatographie durchgeführt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [1:1]). Aus der schnell eluierenden Fraktion wurde die Zielverbindung (180mg) als farblose Karamellen erhalten.

Ausbeute: 44%

[a\l⁰ +40,3° (c = 1,4, Chloroform)

MS (FAB) (m/z): 560 (M⁺ + 1), 106(Basispeak)

IR (CHCI₃) v_M._x: 3280,1640 cm"'

B. (+)-(3S»,5R*)-(E)-N-I(R)-1-Phenylethyl]-7-l4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure-amid:

Aus der langsam eluierenden Fraktion wurde die Zieiverbindung (150mg) in Form von farblosem Karamel erhalten.

Ausbeute: 37%

[α)έ° +30,3° (c = 1,0, Chloroform)

MS (FAB) (m/z): 560 (M* + 1), 106(Basispeak)

IR (CHCI₃) v_Max: 3280,1640cm"'

Beispiel 18

(+)-Trans-(E)-e-[2-[4-(4-Fiuorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-

Zu einer Lösung der in Beispiel 17(A) hergestellten Verbindung (137mg) in Ethanol (3ml) wurde eine Lösung aus Natriumhydroxid (108mg) in Wasser (1,5ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 12h lang unter Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen. Der Rest wurde mit Eiswasser verdünnt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde in Toluol (5ml) aufgenommen, und die Mischung wurde 7 h lang mit einem Dean Stark-Gerät unter Rückfluß erhitzt, welches mit Zeolith A-4 gsfüllt war. Nach dem Kühlen wurde Ethylacetat hinzugegeben, und die Mischung wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat (1:1]) gereinigt und aus n-Hexan/ Ethylacetat rekristallisiert, um die Zielverbindung (68mg) als farblose Kristalle zu ergeben.

Ausbeute: 63%

Schmelzpunkt: 124-126⁰C

[a]i° +70,5° (c = 1,4, Chloroform)

MS (m/z): 438 (M*), 409 (Basispeak)

IR (Nujol) v_Max: 3440,1 720c(tT '

Beispiel 19

(-)-Trans-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl)-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-

Die gemäß Beispiel 17 (B) hergestellte Verbindung (102 mg) wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 18 beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung (64 mg) als farblose Kristalle zu erhalten.

Ausbeute: 81 %

Schmelzpunkt: 124-126°C

[a\l° -69,9° (c = 1,2, Chloroform)

MS (m/z): 438 (M⁺), 409 (Basispeak)

IR (Nujol) v_Max: 3420,1720cm"¹

Beispiel 20

Natrium-(+)-(3R»,5S*)-(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

Zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung der gemäß Beispiel 18 hergestellten Verbindung (64 mg) in Methanol (2 ml) wurde eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (1 N, 0,6ml) hinzugegeben, und die Mischung wurdii V2 h lang gerührt. Nach dem Einengen bei Raumtemperatur wurde der Rest durch Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Methanol/Wasser [9:11), wobei ein

nichtionisches Absorptionsharz verwendet wurde (Warenname: Daiyaion HP-20, hergestellt von Mitsubishi Kasei K. K.), um die Zielverbindung (66mg) als farbloses Pulver zu erhalten.

Ausbeute: 95%

[a]g° +68,2° (c = 1,4, Methanol)

MS (FAB) (m/z): 501 (M⁺+ Na)

IR (Nujol) v_Mlx: 3320,1 580cm"¹

Beispiel 21

Natrium-(-)-(3R*,5S*)-(E)-7-(4-(4-(luorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoat:

(-)-Twns-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-thiochromen-3-yl]-1-ethenyll-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (60mg) wurde in der gleichen Weise wie es in Beispiel 20 beschrieben ist behandelt, um die Zielverbindung (67 mg) als farbloses Pulver zu ergeben.

[aß⁰ -65,1° (c = 1,3, Methanol)

Dieses Produkt hatte die gleichen IR- und MS-Werte wie die Verbindung, die gemäß Beispiel 20 hergestellt war.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Referenzbeispiel 1 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen:

A. 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethylchroman-4-ol:

Zu einer Lösung aus p-Fluorobrombenzol (12,76g) in Ether in einem Trockeneis-Acetonbad wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium in η-Hexan (1,6M, 43,4ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 15min lang gerührt, währenddessen konnte die Temperatur ansteigen. Dann wurde die Mischung erneut gekühlt, und es v/urde tropfenweise eine Lösung aus 2,2-Dimethylchroman-4-on (6,12g) hinzugegeben 'ich 1 h wurde die Temperatur auf -10⁰C angehoben, und dann wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung.... :iner wäßrigen Ammoniumchloridlösung und Eis hineingegossen. Zu dieser Mischung wurde Ethylaceta. hinzugegeben, und die organische Phase wurde getrennt, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt und aus η-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (2,7 g) als farblose Prismen zu erhalten

Schmelzpunkt: 93-94°C

B. 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-dimethyl-2H-chromen:

Eine Mischung aus der Verbindung A (0,695g) in Toluol wurde in der Gegenwart von p-Tolnolsulfonsäure (78mg) für die Dauer von 1 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen, um die Zielverbindung (0,65g) als farbloses Öl zu erhalten

IR (unverdünnt): 1 635,1603cm'¹

Referenzbeispiel 2 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen:

A. 4'-Fluoro-2-hydroxybenzophenon:

Eine Mischung aus Salicylsäure (10,0g), Aluminiumchlorid (0,02g) und Thionylchlorid (10ml) wurde 2 h lang bei einer Temperatur von 40 bis 5O⁰C gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt, und der Rest wurde in Fluorobenzol gelöst. Zu der gekühlten Lösung wurde portionsweise Aluminiumchlorid (15,6g) hinzugegeben, und die Mischung wurde 12h lang bei 6O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis und Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde mit Aktivkohle behandelt und dann aus η-Hexan rekristallisiert, um die Zielverbindung (7,12g) als gelbe Prismen zu ergeben. Schmelzpunkt: 69-71,5⁰C

B. 4-(4-Fluorophenyl)-2H-chromen-2-on: '

Ein Reaktionskolben wurde mit einer Mischung aus der Verbindung A (12,958g), Ethyl(triphenylphosphoraniliden)-acetat (20,88g) und Toluol gefüllt und mit Argon geflutet und dann abgedichtet. Nach 65stündigem Rühren bei 170-180⁰C wurde das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen. Der Rest wurde durch Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt und dann aus Ethylacetat/Isopropylether rekristallisiert, um die Zielverbindung (10,64 g) als schwach-gelbe Nadeln zu ergeben. Schmelzpunkt: 156-157⁰C

C. 2-[3-Ethyl-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-pentenyl]phenol:

Zu einer Mischung aus Magnesium (3,38g) und Ether wurde eine Lösung aus Ethylb^romid (13,79g) in Ether unter Rückfluß während 15min hinzugegeben, und die Mischung wurde weitere 15min lang unter Rückfluß gehalten. Zu der eisgekühlten Mischung wurde tropfenweise eine Lösung aus der Verbindung B (10,13g) in Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wurde 30min lang gerührt, und dann konnte sie sich während 15min auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis und wäßriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rest wurde aus n-Hexan/Ethylacetat rekristallisiert, um die Zielverbindung (9,85g) als farblose Prismen zu ergeben

Schmelzpunkt: 123-124,5⁰C

D. 4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen:

Eine Lösung aus der Verbindung C (9,4 g) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu konzentrierter Salzsäure hinzugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach der

Behandlung mit Aktivkohle wurde das Extrakt im Vakuum eingeengt, um die Zielverbindung (8,7g) als schwach-rotes Öl zu ergeben.

IR (unverdünnt): 1600 cm"¹

Referenzbeispiel 3

A. 3-Ethyl-3-phenylthiopentansäure:

Zu einer gerührten und eisgekühlten Mischung aus Thiophenol (11,52g) und 3-Ethyl-2-pentensäure (13,41 g) wurde Methansulfonsäure (13,6ml) hinzugegeben, und die gesamte Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden Ether und Wasser hinzugegeben. Die Etherphase wurde getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherphasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgezogen. Das restliche Öl wurde aus η-Hexan kristallisiert, um die Zielverbindung (17,24g) zu ergeben

Ausbeute: 68,6% Schmelzpunkt: 77-78°C

B. 2,2-Diethyl-3,4-dihydro-1 H-thiochromen-4-on:

Zu Polyphosphorsäure (83g) wurde die Verbindung A (17,24g) hinzugegeben, und die Mischung wurde 6h bei 50 bis 7O⁰C unter Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, und die Polyphosphorsäure wurde mit Wasser zersetzt, mit anschließender Extraktion des Produktes mit Ether. Das Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, 10%igem Natriumhydroxid und Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, um ein Öl (14,6g) zu erhalten, welches durch Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat (40:1]) gereinigt, um die Zielverbindung (11,27g) als gelbes Öl zu erhalten

Ausbeute: 71 %

MS (m/z): 220 (M⁺), 191 (Basispeak) IR: 16^CrTT¹ (C = O)

C. 2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen:

Eine Lösung aus para-Fluorobrombenzol (8,82g) in Ether (90ml) wurde auf -60°C unter Argonatmosphäre gekühlt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6M, 29ml) gegeben, und die Mischung wurde 30min lang bei -25⁰C gerührt. Die so hergestellte Lösung aus para-Fluorophenyllithium wurde erneut auf -60⁰C abgekühlt, und dazu wurde eine Lösung aus der Verbindung B (9,26g) in Ether (85 ml) tropfenweise hinzugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das restliche Öl wurde bei 100^cC in Toluol (50ml) in der Gegenwart einer katalytischen Menge von para-Toluolsulfonsäure 30min lang erhitzt. Nach einem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgezogen. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat [200:1]) gereinigt, um die Zielverbindung (4,42g) als Öl zu ergeben.

Ausbeute: 35,2%

MS (m/z): 298 (M⁺), 269

NMR (CDCI₃) (90MHz) δ: 0,97 (6H, t, J = 7Hz; CH₂CH₃ x 2), 5,66 (1 H, s; = CH-)

D. 3-Bromo-2,2-diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen:

Eine Lösung dar Verbindung C (1,5g) in Chloroform wurde in einem Eisbad gekühlt, und dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus Brom (0,9g) in Chloroform (5ml) hinzugegeben. Nach einem einstündigen Rühren wurde die Lösung aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgezogen, um die Zielverbindung (1,8g) als Öl zu ergeben.

Ausbeute: 95%

MS (m/z): 378 (M⁺), 349 (Basispeak)

E. (E)-3-(2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl]-2-propen-1-ol:

Eine Mischung aus der Verbindung D (0,55g), (E)-3-Tributylstannyl-2-propen-1-ol (0,76g) und Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid (0,05g) in Dioxan (5 ml) wurde 6h lang unter Argonatmosphäre unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde eine wäßrige Lösung aus Kaliumfluorid zu der Mischung hinzugegeben, und ausgefällte unlösliche Materialien wurden durch ein Celit-Kissen abfiltriert. Das Produkt wurde mit Ethylaceuit extrahiert, und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Laufmittel: n-Hp;tan/Ethylacetat (4:1]) gereinigt, um die Zielverbindung (0,38g) als Öl zu ergeben. Ausbeute: 73%

IR (unverdünnt): 3360 cm"¹ (OH) Ms (m/z): 354 (M⁺), 325 (Basispeak)

F. (E)-3-[2,2-Diethyl-4-(4-fluorophenyl)-2H-thiochromen-3-yl]-2-propenal:

Eine Mischung aus der Verbindung E (0,34g) und aktivem Mangandioxid (0,8g) in Methylenchlorid (3ml) wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurden die unlöslichen Materialien durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: n-Hexan/Ethylacetat [10:1 ]), um die Zielverbindung (0,28g) als Kristalle zu erhalten

Ausbeute: 80% Schmelzpunkt: 58-59⁰C

Claims

Patentansprüche:

1. Ein Chromen- oder Thiochromen-Derivat mit der Formel (I)

COOH

worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, worin R¹ ein Halogenophenyl ist, worin R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um -(CH₂)_n-zu bilden, worin η eine ganze Za^1-1J von 4 bis 6 bedeutet, oder ein pharmazeutisch akzeptabler Ester, Amid, Lacton oder Salz davon. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die-folgende Formel aufweist:

worin A, R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Sauerstoffatom ist und daß R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A ein Schwefelatom und R² und R³ Ethyl bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³Ethyl sind.
6. Verbindung nach einem dar Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Fluorophenyl ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹4-Fluorophenyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie trans-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyl-2H-chromen-3-yl]-1-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onist.
9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie trans-(E)-6-[2-[4-(4-Fluorophenyl)-2,2-diethyi-2H-thiochromen-3-yl]-1-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Chromen- oder Thiochromen-Derivats mit der Formel (I)

COOH

worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, worin R¹ ein Halogenophenyl bedeutet, worin R² und R³ gleich oder verschieden zueinander sind und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um-(CH₂),,-zu bilden, worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Esters, Amids, Lactons oder Salzes davon, gekennzeichnet durch Reduktion einer Verbindung mit der Formel (IV):

COOR⁴

(IV)

worin A, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, worin -COOR⁴ eine Carboxygruppe ist, die eine Schutzgruppe aufweisen kann; Entfernung der Schutzgruppe, wenn -COOR⁴ eine Carboxygruppe mit einer Schutzgruppe ist; und wahlweise Durchführung einer Veresterungs-, Amidbildungs- oder Lactonbildungsreaktion mit dem Produkt oder Bildung eines Salzes aus dem Produkt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Chromen- oder Thiochromen-Derivates mit der Formel (I) ,

COOH

(D

worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, worin R¹ ein Halogenophenyl bedeutet, worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um -(CH₂J_n- zu bilden, worin η eine ganze Zahl von 4 bis ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Esters, Amids, Lactons oder Salzes davon, gekennzeichnet durch, die Umsetzung einer Aldehydverbindung mit der Formel (II)

CHO

(II)

worin A, R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, mit einer Acetoessigsäureverbindung mit der Formel (III)

CH₃COCH₂COOR⁴

(III)

worin -COOR⁴ eine Carboxygruppe bedeutet, die eine Schutzgruppe aufweisen kann, oder mit einem Salz davon, zur Herstellung der Verbindung mit der Formel

worin A, R¹, R², R³ und -COOR⁴ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder eines Salzes davon; die Reduktion des Produktes; und die Entfernung der Schutzgruppe, wenn -COOR⁴ eine Carboxygruppe mit der Schutzgruppe bedeutet; und wahlweise Durchführung einer Veresterungs-, Amidbildungs- oder Lactonbildungsreaktion mit dem Produkt oder Bildung eines Salzes aus dem Produkt.
12. Aldehydverbindung mit der Formel (IV)

CHO

(IV)

worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, worin R¹ ein Halogenophenyl bedeutet, worin R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Niedrigalkyl bedeuten oder worin R² und R³ miteinander kombiniert werden, um -(CH₂J_n- zu bilden, worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet; oder ein Salz davon.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine effektive Menge des Chromen- oder Thiochromen-Derivates nach Anspruch 1 als einen aktiven Bestandteil in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
14. Verwendung des Chromen-oder Thiochromen-Derivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutische, ι Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Hyperlipidämie.