DE3802362A1 - Tetrahydrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents

Tetrahydrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

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DE3802362A1
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Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Pierre Braquet
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Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydrofuranderivate der allgemeinen Formel I
in der entweder R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder Reste der allgemeinen Formel
bedeuten, worin n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylthio­ reste bedeuten oder R und R′ zusammen einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A folgende Bedeutungen hat:
- ein Pyrrolidinium-alkyl-, Piperidinium-alkyl- oder Pyridinium-alkyl-salz der Formeln
worin der Alkylrest -(CH₂)n- eine geradkettige oder verzweigte Kettenkonfiguration und 0 bis 10 Kohlen­ stoffatome aufweist, wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylalkylreste, worin der Alkyl­ rest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten,
- ein Ammoniumsalz der Formeln
worin -(CH₂)n- eine substituierte Kette der Formel
bedeuten kann, worin Y Alkyl oder Benzyl bedeutet und m und p jeweils 1 sind und m+p+1=n gilt, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 11 ist, Z ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander CH₃ oder C₂H₅ bedeuten und der Ring NA₂ einen ggf. substituierten monocy­ clischen Ring mit 5 bis 8 Ringatomen, von denen ein Atom das gezeigte Stickstoffatom ist, ein weiteres Atom ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist und die restlichen Atome Kohlenstoffatome sind, bedeutet, oder
- ein solcher Rest, daß -O-A ein Dehydrorest einer Aminosäure oder eines kurzen Peptids ist, oder
- ein Alkyl-A₁-Rest, in dem der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte Konfiguration und 2 bis 11 Kohlenstoffatome aufweist und A₁ eine Aminosäure, die an die Kette über eine Ester- oder Amidfunktion gebunden ist oder ein kleines Peptid (2 oder 3 Aminosäuren) oder Glutathion bedeutet.
Die Erfindung umfaßt sowohl die nicht-getrennten Gemische der verschiedenen möglichen Diastereoisomeren und Enantiomeren sowie die einzelnen aufgetrennten Diastereoisomeren und Enantiomeren.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
in der R und R′ die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einem Überschuß bis zu 10 Prozent einer Verbindung der allgemeinen Formel HOB, in der B einen Vorläufer von A mit einem Gehalt an einer Amino­ gruppe oder einem Halogenatom bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung wird üblicherweise in einem aprotischen Lösungsmittel (wie Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) bei Raumtemperatur und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Eine weitere Umwandlung von B in A wird durch Behand­ lung mit einem Alkyljodid, wenn B eine Aminogruppe enthält, oder mit einem Trialkylamin, wenn B ein Halogenatom enthält, erreicht.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II kann durch Pyrolyse des entsprechenden Acetats der allgemeinen Formel III
bei einer Temperatur von 200°C unter verringertem Druck hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft schließlich auch Arzneimittel, die als Wirkstoffe die genannten Verbindungen enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethyl-ammonium-jodi-d Stufe a: Herstellung von 2-Tridecyl-5-dimethylaminoäthoxy-tetrahydrofuran: A = (CH₂)₂N(CH₃)₂
Eine Lösung von 0,2 g (2,2 mMol) Dimethylamino-äthanol und 0,4 g (2,3 mMol) trockener p-Toluolsulfonsäure in 50 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird bei Raumtemperatur gerührt, bis der gesamte Aminoalkohol in das Ammoniumtosylatsalz, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (Chloroform: Methanol, 80 : 20 Volu­ menteile) übergeführt worden ist. Anschließend werden 0,5 g (2 mMol) 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird unter den gleichen Bedingungen zur vollständigen Umsetzung der Dihydroverbindung, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (Petroläther : Äther, 90 : 10 Volumenteile), gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 20 ml gesättigter wäßriger Natrium­ carbonatlösung verdünnt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherphase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach dem Abdampfen des Wassers erhaltene Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Verwendung von Gemischen aus Methanol und Chloroform von 1 : 99 bis 20 : 80 Volumenteile chromatographiert. Man erhält 0,5 g der cis-trans-Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl₃, HMDS*)), δ 0,82 (t, 3H, CH₃ Alkylkette), 1,17 (breites s, 22H, (CH₂)₁₁), 1,92 (m, 4H, CH₂-C-O), 2,17 (s, 6H, CH₃N),
3,25-3,87 (m, 2H, CH₂O), 3,92 (m, 1H, CH-O),
Stufe b: Herstellung von 2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylammoniumjodid
0,2 g (0,6 mMol) der in vorstehender Stufe (a) hergestellten Verbindung und ein Überschuß an Methyljodid (0,85 g, 6 mMol) werden in 50 ml trockenem Aceton 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ab­ dampfen des Lösungsmittels und des Überschusses an Methyljodid wird der Rückstand an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Chloroform (von 5 bis 20 Volumenpro­ zent Methanol) als Elutionsmittel, chromatographiert. Nach dem Abdampfen des Elutionsmittels erhält man die Titelverbindung als weißen Feststoff von F. 93 bis 94°C.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS*)), δ 0,80 (t, 3H, CH₃ Alkylkette), 1,20 (breites s, 22H, (CH₂)₁₁), 1,35-2,05 (m, 6H, CH₂-C-O),
*) HMDS bedeutet Hexamethyldisiloxan, das als Standard verwendet wird.
Beispiel 2 2-(2-Isobutyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethyl-ammonium-jodi-d
Man erhält die Titelverbindung gemäß Beispiel 1 mit der Abänderung, daß man 2-Isobutyl-2,3-dihydrofuran anstelle von 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran verwendet. Beim Produkt handelt es sich um einen wachsartigen Feststoff.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 0,85 (d, 6H, CH₃), 1,12-2,15 (m, 7H, CH₂-C-O+CH),
Beispiel 3 2-(2-Heptyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethyl-ammonium-jodid
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, mit der Abänderung, daß man 2-Heptyl-2,3-dihydrofuran anstelle von 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran verwendet. Beim Produkt handelt es sich um eine Verbindung von niederem Schmelzpunkt.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 0,80 (t, 3H, CH₃ Alkylkette), 1,20 (breites s, 10H (CH₂)₅), 1,37-2,20 (m, 6H, CH₂-C-O),
Beispiel 4 2-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxy]-äthyl-trimeth-ylammonium-jodid
Man erhält die Titelverbindung gemäß Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man als Ausgangsverbindung 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,3-dihydrofuran anstelle von 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran verwendet. Beim Produkt handelt es sich um eine stark hygroskopische Verbindung.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 2,00 (m, 4H, CH₂-C-O),
3,5-3,82 (m, 11H, CH₃-O+CH₂O)
6,35 (m, 2H, ArH).
(Ar bedeutet einen aromatischen Ring).
Beispiel 5 2-(Cyclohexanspiro-2-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylammoniu-m-jodid
Man erhält die Titelverbindung gemäß Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man als Ausgangsprodukt 2,3-Dihydro-cyclohexanspiro-2-furan anstelle von 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran verwendet. Beim Produkt handelt es sich um ein Wachs.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
2,25-1,12 (m, 14H, CH₂).
Beispiel 6 3-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-propyl-trimethylammonium-jodi-d
Man erhält die Titelverbindung gemäß Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man als Ausgangsverbindung 3-Dimethylaminopropanol anstelle von Dimethylamino-äthanol verwendet. Beim Produkt handelt es sich um einen blaßgelben Feststoff vom F. 81°C.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 0,80 (t, 3H, CH₃ Alkylkette), 1,20 (breites s, 11H, (CH₂)₁₁), 1,35-2,20 (m, 8H, CH₂-C-O),
Beispiel 7 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxy]-N-methyl-N-ät-hyl-piperidinium- jodid
Man erhält die Titelverbindung gemäß Beispiel 1, mit der Abänderung, daß man als Ausgangsverbindung 4-Hydroxy-N-äthyl-piperidin anstelle von Dimethylamino-äthanol verwendet. Beim Produkt handelt es sich um ein braunes Wachs.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 6,57 (m, 2H, ArH),
3,82 (breites s, 9H, CH₃O),
2,35-1,61(m,8H,CH₂),1,33(t,3,H,CH₃).
Beispiel 8 2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylammonium-bromi-d, cis und trans Stufe a: Herstellung von 2-Tridecyl-5-(2-bromäthoxy)-tetrahydrofuran, cis und trans: A = (CH₂)₂Br
2 g (8 mMol) 2-Tridecyl-2,3-dihydrofuran und 1,1 g (8,8 mMol) 2-Bromäthanol in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 20 mg (0,1 mMol) trockener p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtem­ peratur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Ab­ dampfen entfernt, und der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von 10 Volumenprozent Diäthyläther in Petroläther als Elutionsmittel chromatographiert. Dieses Verfahren erlaubt es, als Öle zunächst die trans-Titelverbindung (896 mg), sodann ein Gemisch aus den cis- und trans-Isomeren (419 mg) und schließlich das cis-Isomere (340 mg) zu erhalten, wie durch die Spektraldaten bestätigt wird:
NMR-Spektrum: (250 MHz, CDCl₃, TMS*))
für das trans-Isomere;
und
für das cis-Isomere.
*) TMS=Tetramethylsilan als Standard.
Stufe b: Herstellung von trans-2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylammonium--bromid
0,2 g (0,5 mMol) des in vorstehender Stufe (a) hergestellten trans-Isomeren und 10 ml eines Gemisches aus Chloroform, Isopropanol und Dimethylformamid (3 : 5 : 5 Volumenteile) werden in einem Eisbad gekühlt und mit etwa dem 10fachen der theoretischen Menge an gasförmigem Trimethylamin (0,3 g, 5 mMol) gesättigt. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden gerührt und allmählich auf 60 bis 70°C erwärmt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel und dem Überschuß an Trimethylamin erhält man einen weißen Feststoff im restlichen Dimethyl­ formamid. Der Feststoff wird mit Petroläther behandelt. Nach Filtration erhält man die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers vom F. 148°C.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
2,32-1,5 (m, 6H, CH₂-C-O), 1,2 (breites s, 22H, (CH₂)₁₁) 0,8 (t, 3H, CH₃).
Stufe c: Herstellung von cis-2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylammonium-b-romid
Diese Verbindung wird gemäß vorstehender Stufe (b) erhalten, mit der Änderung, daß man das in vorstehender Stufe (a) erhaltene cis-Isomere als Ausgangsprodukt verwendet. Als Produkt erhält man ein weißes Pulver vom F. 154°C.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
Die übrigen Signale sind die gleichen wie für das trans-Isomere.
Beispiel 9 6-[2-Hexadecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy]-hexyl-pyridiniumchlorid, cis und trans
Analog Beispiel 8 (Stufe a) erhält man unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel ausge­ hend von 2-Hexadecyl-2,3-dihydrofuran und 6-Chlorhexanol anstelle von 2-Bromäthanol trans- und cis-2-Hexa­ decyl-5-(6′-chlor)-hexyloxy-tetrahydrofuran. In Stufe b führt man die Substitution des Chloratoms durch Pyridin durch, indem man über Nacht unter Rühren 0,3 g (0,7 mMol) der jeweiligen Chlorverbindung, 2 ml Pyridin und 2 ml Dimethylformamid erwärmt (60 bis 80°C). Nach Abdampfen von überschüssigem Pyridin und Dimethylfor­ mamid erhält man Rückstände, die an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Verwendung von 10, 15 und 20 Prozent Methanol in CHCl₃ als Elutionsmittel chromatographiert werden. Die Titelverbindungen werden als wachsartige Feststoffe gewonnen.
trans-Isomeres: NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
1,25 (breites s, 32H (CH₂)₁₄)+(CH₂)₂ im Zentrum des Hexylrestes, 0,83 (t, 3H, CH₃).
cis-Isomeres: NMR-Spektrum analog dem trans-Isomeren mit Ausnahme von
Beispiel 10 6-[2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy]-hexyl-thiazolium-chlorid
Man verfährt analog Beispiel 9, mit der Abänderung, daß man von 2-Hexyl-2,3-dihydrofuran und 6-Chlorhexanol ausgeht. Die Substitution des Chloratoms wird mit Thiazol anstelle von Pyridin unter den gleichen Bedingungen an einem Gemisch der cis- und trans-Isomeren durchgeführt. Man erhält die Titelverbindung als stark hygroskopische Verbindung. NMR-Spektrum:
(80 MHz, CDCL₃, HMDS), δ 10,53, 8,60, 8,33 (3H, Thiazolium),
4,0 (m, 1H, CH-O), 3,6 (t, 2H, CH₂O),
1,3 (breites s, 12H (CH₂)₄)+(CH₂)₂ des (CH₂)₆-Restes 0,81 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 11 3-[2-Cyclopentyl-tetrahydrofuran-5-yloxy]-propyl-pyridiniumbromid
Man verfährt analog Beispiel 9a und b, geht aber von 2-Cyclopentyl-2,3-dihydrofuran und 3-Brompropanol aus. Man erhält die Titelverbindung als viskoses Öl.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 9,58, 8,65, 8,23 (5H, Pyridinium),
2,20-1,55 (m, 7H, CH₂-C-O+CH des Cyclopentylrestes), 1,25 (m, 8H, CH₂ des Cyclopentylrestes).
Beispiel 12 6-(2-p-Trifluormethyl-benzyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-hexyl-chinolin-ium-chlorid
Man verfährt analog Beispiel 9, verwendet aber in Stufe a 2-p-Trifluormethylbenzyl-2,3-dihydrofuran und in Stufe b Chinolin anstelle von Pyridin. Man erhält die Titelverbindung als viskoses Produkt.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 10,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H) (m, Chinolinium),
8,58(m,4,H,C₆ H₄),
1,25 (m, 4H, (CH₂)₂) des Hexylrestes.
Beispiel 13 2-(2-o-Chlorphenyl-äthyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-äthyl-trimethylamm-onium-jodid
Man verfährt analog wie in Beispiel 1a, b, mit der Abänderung, daß man 2-o-Chlorphenyl-äthyl-2,3-dihydrofuran als Ausgangsverbindung verwendet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines wachsartigen Feststoffs. NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ 7,12 (m, 4H, C₆H₄),
2,75 (t, 2H, ClCH₂), 2,20-1,10 (m, 6H, CH₂-CO).
Beispiel 14 3-(2-Eicosyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-methyl-N-methyl-pyridinium-jod-id Stufe a: Herstellung von 2-Eicosyl-5-(pyridino-3′)-methoxy-tetrahydrofuran
Eine Lösung von 0,3 g (2,8 mMol) Pyridin-3-methanol und 0,5 g (3 mMol) trockener p-Toluolsulfonsäure in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur gerührt, bis der gesamte Aminoalkohol in das Ammoniumtosylatsalz, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (Chloroform/Methanol, 80 : 20 Volumen­ teile), übergeführt worden ist. Anschließend wird 1 g (2,8 mMol) 2-Eicosyl-2,3-dihydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird unter den gleichen Bedingungen gerührt, bis die Dihydroverbindung vollständig umgesetzt ist, bestimmt durch Dünnschichtchromatographie (Petroläther/Äther, 90 : 10 Volumenteile). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand gemäß Beispiel 1, Stufe a, behandelt. Man erhält 0,8 g der cis-trans-Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum:
4,82, 4,47 (2 d, syst AB, 2H, CH₂-O), 4,1 (m, 1H, CH-O), 2,25-1,5 (m, 6H, CH₂-C-O), 1,25 (breites s, 36H, (CH₂)₁₈), 0,85 (t, 3H, CH₃).
Stufe b: Herstellung von 3-(2-Eicosyl-tetrahydrofuran-5-yl-oxy)-methyl-N-methyl-pyridinium-jo-did
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Stufe b erhalten, wobei man von der in Stufe a hergestellten Verbindung ausgeht. Man erhält einen wachsartigen Feststoff.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
4,85 (d, 2H, OCH₂),
4,08 (m, 1H, CHO), 2,22-1,33 (m, 6H, CH₂-C-O), 1,25 (breites s, 36H, (CH₂)₁₈), 0,85 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 15 3-[(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-2-äthoxy]-propyl-N-methyl-piper-idinium-jodid Stufe a: Herstellung von 3-[(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yl-oxy)-2-äthoxy]-propyl-piperidin
Analog Beispiel 14, Stufe a, erhält man unter Verwendung von 2-Hexyl-2,3-dihydrofuran und (3-Hydroxy-2-äthoxy)- propyl-piperidin die cis-trans-Titelverbindung in Form eines Öls.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
3,35 (m, 2H, CH-O), 3,82-3,25 (m, 4H, CH₂O), 2,40 (m, 6H, CH₂N), 2,15-1,36 (m, 10H, CH₂-C-O+CH₂-C-N), 1,21 (breites s, 10H, (CH₂)₄+CH₂ Piperidinyl), 1,12 (t, 3H, CH₃-C-O), 0,82 (t, 3H, CH₃).
Stufe b: Herstellung von 3-[(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yl-oxy)-2-äthoxy]-propyl-N-methylpiper-idinium-jodid
Man verfährt analog Beispiel 1, Stufe b, verwendet aber die in Stufe a erhaltene Verbindung als Ausgangsprodukt. Die Titelverbindung wird als Feststoff von niederem Schmelzpunkt erhalten.
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
1,25 (breites s, 10H, (CH₂)₄+CH₂ Piperidinyl), 1,13 (t, 3H, CH₃-C-O), 0,82 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 16 3-[(2-Hexadecyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-2-amino]-propionsäuremethyl-ester
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet aber 2-Hexadecyl-2,3-dihydrofuran und Serinmethylester. Man erhält die Titelverbindung als hygroskopisches Produkt.
IR-Spektrum (Film): 3380 (NH₂), 2920, 2860 (CH), 1745 (C=O), 1030 (C-O-C).
NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
3,8 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,27 (m, austauschbar mit D₂O, 2H, NH₂), 2,25-1,55 (m, 6H, CH₂-C-O), 1,27 (breites s, 28H, (CH₂)₁₄), 0,85 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 17 6-(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxy)-hexyl-4′-phenyl-pyridinium-chlor-id, cis und trans
Man verfährt wie in Beispiel 8a, verwendet aber 2-Hexyl-2,3-dihydrofuran und 6-Chlorhexanol anstelle von 2-Bromäthanol. Man erhält trans- und cis-2-Hexyl-5-(6′-chlor)-hexyloxy-tetrahydrofuran. In Stufe b wird die Substitution des Chloratoms durch 4-Phenylpyridin unter Erwärmen (60-80°C) von 0,45 g (1,5 mMol) der jeweiligen Chlorverbindung, 2 ml Dimethylformamid und 1 g (7,5 mMol) 4-Phenylpyridin über Nacht unter Rühren durchgeführt. Nach dem Abdampfen von Dimethylformamid erhält man Rückstände, die an Kieselgel unter Verwendung von 10% Methanol in CHCl₃ als Elutionsmittel chromatographiert werden. Die Titelverbindungen werden als wachsartige Feststoffe gewonnen.
trans-Isomeres: NMR-Spektrum: (80 MHz, CDCl₃, HMDS),
1,23 (breites s, 12H, (CH₂)₄)+(CH₂)₂ im Zentrum des Hexylrestes zwischen O und N, 0,82 (t, 3H, CH₃).
cis-Isomeres: NMR-Spektrum analog dem des trans-Isomeren mit Ausnahme von
Toxikologie
Zur Bestimmung des akuten LD₅₀-Werts werden die Verbindungen der Erfindung an Mäuse verabreicht. Bei sämtlichen Verbindungen der Erfindung liegt der LD₅₀-Wert über 600 mg/kg.
Pharmakologie
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird durch folgende Versuche geprüft.
1. Hemmung der Blutplättchenaggregation bei New Zealand-Kaninchen
Der Versuch wird an Blutplättchen im Plasma von New Zealand-Kaninchen durchgeführt. Blutproben werden aus der Ohrarterie entnommen und in Citratpuffer (3,8%, pH-Wert 7,4) übergeführt. Das Blut wird ferner 15 min bei 12000 U/min zentrifugiert.
Die Testproben werden in Dimethylsulfoxid hergestellt, sodann 1 min auf an Blutplättchen reiches Plasma gegossen und mit einer Dosis von 2,5 nM PAF versetzt.
Die Bestimmung wird mit einem Cronolog-Coultronic-Apparat durchgeführt, der den prozentualen Transmis­ sionsanteil entsprechend der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation bestimmt. Die prozentuale Variation der Hemmung in bezug auf die prozentuale Transmission wird berechnet (Kontrolle: reines DMSO).
Dieses Verfahren ist eingehend in Laboratory Investigations, Bd. 41, Nr. 3 (1979), S. 275 beschrieben: Jean- Pierre Cazenave, Jacques Benveniste und J. Fraser Mustard, "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Acti­ vating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane- Active Drugs".
2. Einfluß auf die Beteiligung des Blutplättchen-Aktivierungsfaktors (PAF) bei durch Endotoxin induzierter Thrombozytopenie bei Kaninchen
Bei diesem Test bestehen die Kontrollen aus einer Gruppe von Kaninchen (6 Tiere), denen intravenös 1 mg/kg PAF verabreicht wird. Diese Verabreichung führt zu einer Standard-Thrombozytopenie. Zur Bestimmung der Wirkung sämtlicher Verbindungen der Erfindung werden jeweils 6 Kaninchen jeweils mit einer intraperitonealen Dosis von 10 mg/kg der Verbindungen der Erfindung behandelt. 10 Minuten später erhalten sie die vorstehend angegebene intravenöse Injektion von PAF. PAF gilt als Vermittler des Endotoxin-Schocks. Um festzustellen, ob die Verbindungen der Erfindung zu einer Verhinderung der Thrombozytopenie oder Leukopenie beim Endotoxin-Schock beitragen, wird E. coli-Endotoxin (0,03 mg/kg) intravenös den Kaninchen verabreicht. Durch Vorbehandlung mit den Verbindungen der Erfindung (10 mg/kg i. p.) wird die Thrombozytopenie erheblich verringert: 60 Minuten nach der Endotoxininjektion von 21 bis 64% und 180 Minuten nach der Injektion von 16 bis 68%.
3. Asthma
Die myotropen Aktivitäten von PAF-Acether, Leukotrien B₄, Leukotrien D₄ und Histamin werden an super­ fundierten Meerschweinchen-Parenchymstreifen verglichen. Es ergibt sich folgende Wirkungsreihenfolge: PAF- Acether<LTD₄<LTB₄<Histamin. Die kontraktile Reaktion des Lungenparenchyms auf PAF-Acether wird durch Aspirin und Imidazol gehemmt, was darauf schließen läßt, daß Thromboxan A₂ eine Vermittlerrolle bei PAF-induzierten Kontraktionen spielt. Weder ein Antagonist von Leukotrien D₄ noch ein Antihistaminikum, Mepyramin, haben einen Einfluß auf die PAF-Kontraktionen. Die Aktivität sämtlicher Verbindungen der Erfin­ dung als PAF-Antagonisten wird ebenfalls an superfundiertem Lungenparenchym, das durch Histamin, Leuko­ trien B₄, Leukotrien D₄ und PAF-Acether kontraktiert ist, untersucht.
Diese Verbindungen zeigen keinen Einfluß auf die Histaminreaktion, verringern aber die durch Leukotrien D₄ hervorgerufenen Kontraktionen in geringfügigem Maße und steigern die durch Leukotrien B₄ hervorgerufenen Kontraktionen. Die Verbindungen der Erfindung (7,1×10-6 m) führen zu einer 23- bis 76prozentigen Hem­ mung, Mittelwert 63%, der durch 5,7×10-13 m PAF-Acether induzierten Kontraktion und zu einer 26- bis 71prozentigen Hemmung, Mittelwert 52% der durch 5,7×10-10 m PAF-Acether induzierten Kontraktion.
Posologie
Die Dosierung beträgt im allgemeinen 100 bis 400 mg pro Person pro Tag.

Claims (4)

1. Tetrahydrofuranderivate der allgemeinen Formel I in der entweder R und R′ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste mit 4 bis 22 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Ringe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen eines ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, oder Reste der allgemeinen Formel bedeuten, worin
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethylt­ hioreste bedeuten oder R und R′ zusammen einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A folgende Bedeutungen hat:
- ein Pyrrolidinium-alkyl-, Piperidinium-alkyl-oder Pyridinium-alkyl-salz der Formeln worin der Alkylrest -(CH₂)n- eine geradkettige oder verzweigte Kettenkonfiguration und 0 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, wobei R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder Phenylalkylreste, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, bedeuten,
- ein Ammoniumsalz der Formeln worin (CH₂)n eine substituierte Kette der Formel bedeuten kann, worin Y Alkyl oder Benzyl bedeutet und m und p jeweils 1 sind und m+p+1=n gilt, wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 11 ist, Z ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander CH₃ oder C₂H₅ bedeuten und der Ring NA₂ einen ggf. substituierten monocyclischen Ring mit 5 bis 8 Ringatomen, von denen ein Atom das gezeigte Stickstoff­ atom ist, ein weiteres Atom ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom ist und die restlichen Atome Kohlenstoffatome sind, bedeutet, oder
- ein solcher Rest, daß -O-A ein Dehydrorest einer Aminosäure oder eines kurzen Peptids ist, oder
- ein Alkyl-A₁-Rest, in dem der Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte Konfiguration und 2 bis 11 Kohlenstoffatomen aufweist und A₁ eine Aminosäure, die an die Kette über eine Ester- oder Amidfunktion gebunden ist oder ein kleines Peptid (2 oder 3 Aminosäuren) oder Glutathion bedeutet.
2. Isolierte Isomere oder nicht-getrennte Gemische von verschiedenen möglichen Diastereoisomeren und Enantiomeren der Verbindungen nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem aprotischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R und R′ die vorstehend definierte Bedeutung haben mit einem Überschuß bis zu 10 Prozent einer Verbindung der allgemeinen Formel HOB, in der B einen Vorläufer von A mit einem Gehalt an einer Aminogruppe oder einem Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend mit einem Alkyljodid, wenn B eine Aminogruppe enthält, oder mit einem Trialkylamin, wenn B ein Halogenatom enthält, behandelt.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2, zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9104746D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 British Bio Technology Compounds
GB9114337D0 (en) * 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
KR100863572B1 (ko) 2007-05-04 2008-10-15 충남대학교산학협력단 신규 페로몬 성 냄새 물질 및 이를 함유하는 돼지의 발정유도용 조성물
US20120226002A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Gelest Technologies, Inc. Silicon compounds derived from furfuryl alcohols and methods of preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2185220A (en) * 1938-08-17 1940-01-02 Smith Kline French Lab Medicinal agent
CH625784A5 (en) * 1976-09-17 1981-10-15 Ciba Geigy Ag Microbicides
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
DE3413996A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydrofuran-2-ylmethylamine
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELWIG: Moderne Arzneimittel, 5. Aufl., Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, Stutt- gart, 1980, S. 330-331 und 1272-1299 *

Also Published As

Publication number Publication date
GB8701727D0 (en) 1987-03-04
CA1329205C (en) 1994-05-03
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