FR2611139A1 - Medicaments a base de nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES MEDICAMENTS CONTENANT, A TITRE DE PRINCIPE ACTIF, DE NOUVEAUX DERIVES DU TETRAHYDROFURANE DE FORMULE GENERALE I : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R ET R REPRESENTENT, UN ATOME D'HYDROGENE OU DIFFERENTS SUBSTITUANTS HYDROCARBONES ET A REPRESENTE SOIT UN HETEROCYCLIQUE COMPRENANT L'ATOME D'AZOTE SOIT UN SEL D'ALCOYLAMMONIUM SOIT UN RESIDU D'ACIDE AMINE.
Description
La présente invention concerne des médicaments à base de nouveaux dérivés
du tétrahydrofurane de formule générale I: H
R' QO - A
dans laquelle: soit R et R' représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaine droite ou ramifiée alcoyle, alcoylène ou alcényle ayant de 4 à 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcoylène ayant de à 10 atomes de carbone, un hétérocycle ayant de 5 à 6 atomes dans le cycle, atomes dont l'un d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, soit un groupe de formule générale: R2 R3 (CH 2)n R4 dans laquelle n est O ou un entier compris entre 1 et 5 et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome.d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement
nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluoro-
méthylethio -
soit R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone; - 2 - et A représente: - un sel d'alcoyle pyrrolidinium, d'alcoyle pipéridinium ou d'alcoyle pyridinium de formules C n a2)n- (CH2)n
R R R.1 R I%
8 9 8 R8
R8 dans lesquelles le groupement alcoyle-(CH2)n- est une chaine droite ou ramifiée comportant de O à 10 atome(s) de carbone avec R8 et R9 représentant chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée alcoyle ou alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atome(s) de carbone, - un sel d'ammonium répondant à l'une des formules: R10 -(CH2) n-N-R. ou -(CH2)n A Z R12
12 R13
ou (CH2nN A2, -3- dans lesquelles (CH2)n peut être la chaine substituée
-CH2 -CH -(CH2)
OY Y représentant un alcoyle ou un benzyle et m et p étant tels que met p soient tous deux 2l avec m + p + 1 = n et n entier compris entre 2 et 11, Ro10, Rll, R12 et R13 représentant chacun, de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de à 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone, ou bien A est tel que -O-A soit un résidu déshydrogéné d'un amino-acide ou d'un peptide court ou est un groupement alcoyle - A1 dans lequel le radical alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à l! atomes de carbone, A1 représentant un aminoacide lié à la chaîne par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide (2 à 3 amino-acides) ou par un glutathion; et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable La présente invention concerne à la fois les médicaments contenant des mélanges non séparés des différents diastéréo-isomères et énantiomères possibles et ceux contenant chacun des diastéréo-isomère et énantiomère séparés:
R H R.OA Q
R' 'OA R' H
- 4 - Les principes actifs de ces médicaments peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule II R
R > II
dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un excès de 10 %, au plus, d'un composé de formule générale HOB dans laquelle B est le précurseur de A contenant un groupement amino ou un atome d'halogène. La réaction est conduite dans un solvant aprotique (tel que le tétrachlorure de carbone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde), à température ambiante et en présence d'acide p-toluènesulfonique. On réalise une conversion ultérieure de B en A en traitant par un iodure d'alcoyle quand B représente un groupement amino ou par une
trialcoylamine quand B représente un atome d'halogène.
Le composé de départ, de formule générale II, peut être préparé par pyrolyse de l'acétate correspondant de formule générale III R III
R, > W.OCCH3
O
à une température de 200'C et sous pression réduite.
L'invention sera mieux comprise grâce à la description
des exemples qui suivent: ExemDle 1
Iodure de (tridécyl-2-tétrahydrofurane -yloxy-5)-2-triméthyl-
ammonium éthyle o
R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, v-
Etape a: préparation du tridécyl-2 -diméthylamin6- éthoxy-5 tétrahydrofurane: A = (CH2)2N(CH3)2
Une solution de 0,2 g (2,2 mmoles) de diméthyle-
amino-éthanol et de 0,4 g (2,3 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique sec dans 50 ml dé tétrachlorure de carbone est agitée à température ambiante jusqu'à ce que tout l'amino-alcool ait été transformé en tosylated'ammonium, ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (chloroforme:méthanol 80:20 en volumes). Puis on ajoute 0,5 g (2 mmoles) de tridécyl-2-dihydro-2,3-furane et le mélange est agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction totale du composé dihydro ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (éther de pétrole:éther éthylique 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et puis extrait à plusieurs reprises à l'éther. La phase éther éthylique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtrée. Le résidu, après évaporation de l'eau est soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant successivement des mélanges de méthanol: chloroforme, de 1:99 à 20:80 en volumes, pour donner 0,5 g du composé recherché sous forme cis-trans (huile). RMN (80MHz, CDCL3, HMDS*) S 0,82 (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1, 17 (s large, 22H, (CH2)11) 1,92 (m, 4H, CH2-C-O) 2,17 (s, 6H, CH3N) 2,42 (m,4H, CH2N + CH2 -C) 3,25-3,87 (m, 2H, CH2O) 3,92 (m, 1H, CH-O) 0 o
4,95 (m, 1H, - CH).
O
-2 6 -3
-6-
Etace b: Préparation de l'iodure de (tridécyl-2-tétrahydro-
furane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
0,2 g (0,6 mmole) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus et un excès d'iodure de méthyle (0,85 g, 6 mmoles) dans 50 ml d'acétone sec ont été agités pendant 2 heures à température ambiante. Après élimination du solvant et de l'excès d'iodure de méthyle, le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de méthanol:chloroforme (de 5 % à 20 % en volume de méthanol). Après évaporation de l'éluant, le composé recherché a été obtenu sous forme d'un solide blanc en fondant à 93' - 94'C. RN (80 MHz, CDCL3, IHMDS) $ 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 22H, (CH2)11) 1,35-2, 05 (m, 6H, CH2-C-CO) 3,4 (s, 9H, CH3N) 3,82 (m, 5H, CH2N + CH2-O + CH-O)
4,95 (m, 1H, -CH).
o IHMDS signifie hexaméthyle disiloxane et a été utilisé comme témoin.
Exemple 2
Iodure d' (isobutyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthyl-
ammonium éthyle.
R = (CH3)2CH-CH2, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, P
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'isobutyl-2 -dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyl-2 -dihydro-2,3furane. Ce produit est un solide cireux. RMN (80 MHz, CDCL3, HMDS) S 0,85 (d, 6H, CH3) 1,12-2,15 (m, 7H, CH2-C-0 + CH) 3,37 (s, 9H, ) 3,6-4,1 (m,5H, + + CH0), CH3N) 3,6-4,15 (m,5H, CH20 + CH2N + CH-O) 4,97 (m, 1H, CH) -7Exemule 3
Iodure d' (heptyle-2-trétrahydrofurane -yloxy-5)-2 triméthvl-
ammonium éthyle.
e
R = CH3(CH2)6, R' = H, A = (CH2)2N(CH3)3, I-
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'heptyle-2 -dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3furane. Le produit est un composé à bas point de fusion. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 0,80 (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1,20 (s large, 10H, (CH25) 1,37-2,20 (m, 6H, CH2-C-O) 3,37 (s, 9H, CH3N) 3,6-4,25 (m, 5H, O o
CH20 + CH2N + CH-O) 4,97 (m, 1H, -CH).
o
Exemple 4
Iodure de [(triméthoxyphénvle-3,4,5) - 2 - tétrahydrofurane-
yloxy-51-2 triméthylammonium éthyle.
CHO30
R = CH0-, R' = H, A = (CH2)2N (CH 3)3,
CH 30 Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1
mais en partant du (triméthoxy-3,4,5 phényle)-2 dihydro-2,3-
furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un composé hautement hygroscopique. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 2,00 (m, 4H, CH23-C-0) 3,07-3,45 (m, 11H, CH3N + CH2N) 3,5-3,82 (m, 11H, CH3-O + CH20)
O O
4,85 (t, 1H, CH/) 5,15 (m,lH, CH) 6,35 (m, 2H, ArH).
Ar O
(Ar représente un cycle aromatique).
- 8 -
Exemple 5
Iodure de (cyclohexanespiro -tétrahydrofurane-2 -yloxy -5)-2
triméthylammonium éthyle.
R + R= A = (CH2)2N (CH3)3, X
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du dihydro-2,3-cyclohexanespiro-2 -furane-2 au lieu d'un tridécyle-2 dihydro-2,3-furane. Ce produit est une cire. RMN ( 80 MHz, CDC13, HMDS) S o
0 (90
,12 (m, 1H, CH), 3,87 (m, 4H, OCH2 + CH2N), O
3,52 (s, 9H, CH3N) 2,25-1,12 (m, 14H, CH2).
Exemple 6
Iodure de (tridécyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-3 triméthyl-
ammonium propyle.
e
R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)3N (CH3)3, I
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du diméthylamino-3 -propanol au lieu du diméthylamino- éthanol. Ce produit est un solide jaune pâle en fondant à.81'C. RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 0, 80 (t, 3H, CH3 chaine alcoyle) 1,20 (s large, 11H, (CH2)11) G 1,35-2,20 (m, 8H, CH2-C-O) 3,37 (s, 9H, CH3N) 3,12-4,05 (m, o H, CH2O + CH2N + CH O) 4,92 (m, 1H, -CH). o - 9--
Exemple 7
Iodure de [(triméthoxv-3,4,5-phényle)- 2 -tétrahydrofurane -
yloxy-51-4 N-méthvl-N-éthvle piDéridinium Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de 1' hydroxy-4 N-éthylepipéridine au lieu du
diméthylaminoéthanol. Ce produit est une cire brune.
RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 6,57 (m, 2H, ArH),
O O
,32 (m, 1H, CH/), 4,97 (m, 1H, CH/) N O Ar e 3,82 (s large, 9H, CH30), 3, 92-3,12 (m, 10H, CH-O + CH2N + e
CH3N), 2,35-1,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t, 3H, CH3).
ExemDle 8
Bromure de (tridécvle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthyl-
ammonium éthyle, cis et trans CH3 R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2N.CH3, Br0 CH3 Etape a: Préparation de tridécyle-2 -(bromoéthoxy-2)-5 tétrahydrofurane cis et trans: A = (CH2)2Br
On a ajouté 20 mg (0,1 mmole) d'acide p-toluène-
sulfonique sec à 2 g (8 mmoles) de tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane et 1,1 g (8,8 mmoles) de bromo-2-éthanol dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir agité le mélange toute la nuit, à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau puis
séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
- 10 -
Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant, en volume, 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole. Cette méthode a permis de recueillir sous forme d'huiles, tout d'abord le composé trans (896 mg) puis un mélange des deux isomères cis et trans (419 mg) et finalement, l'isomère cis (340 mg) ce qui est confirmé par RMN (250 MHz, CDC13, TMS) 6 ,16 (dd,lH,R _) et 4,05 (quintet,lH,R H)
H OA H OA
pour l'isomère trans; 6 5,09 (d, 1H, R. OA)
H H
et 4,01 (quintet, 1H, R OA) pour l'isomère cis.
H H
*TMS = tétraméthyle silane utilisé comme contrôle.
Etape b: Préparation du bromure de trans - (tricédyle-2-
tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
0,2 mg (0,5 mmole) de l'isomère trans préparé à l'étape a) ci-dessus et 10 ml d'un mélange de chloroforme: isopropanol: diméthylformamide (3:5:5 en volumes) sont refroidis dans un bain de glace et saturés avec environ 10 fois (0,3 g, 5 mmoles) la quantité théorique de triméthylamine gazeuse. Le mélange est ensuite agité pendant deux heures et
progressivement chauffé à 60-70'C.
- 11 -
L'évaporation des solvants et de l'excès de triméthylamine donne un solide blanc dans le diméthylformamide résiduel; le solide repris par de l'ether de pétrole conduit, apres filtration, au composé recherché qui est une poudre blanche fondant à 148eC. o RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 4, 95 (m, 1H, CH/) e O0OE 4,12-3,62 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N), 3,40 (s, 9H, (CH3N3N), 2,32-1,5 (m, 6H, CH2 -C-O), 1,2 (s large, 22H, (CH2)11),
0,8 (t, 3H, CH3).
Etape c: Préparation du bromure de cis (tridécyl-2 -tétra-
hydrofurane-2 -yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'étape b) ci-dessus mais en partant de l'isomère cis préparé dans l'étape a) ci-dessus. Ce produit est une poudre blanche fondant à 154C. o0 RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 4, 90 (m, 1H, CH), les
autres éléments sont les mêmes que pour l'isomère trans.
Exemple 9
Chlorure d' (hexadécyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-6 hexyle
pyridinium cis et trans.
R = C16H33, R'= H, A = (CH2)6 N C
- 12 -
De la même façon que pour l'exemple 8 mais en utilisanr.t (à l'étape a) du diméthylformamide comme solvant et en partant de l'hexadécyle-2 dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du bromo-2 éthanol on obtient l'hexadécyle-2 -(chloro-6')-5 -hexyloxy -tétrahydrofurane trans et cis et en effectuant (à l'étape b) la substitution de l'atome de chlore par la pyridine par chauffage (60-80'C) de 0,3 g (0,7 mmole) de chacun des isomères chlorés dans de la pyridine (2 ml) et du
diméthylformamide (2 ml) pendant la nuit sous agitation.
L'évaporation de l'excès de pyridine et de diméthylformamide donne des produits que l'on soumet à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant successivement des mélanges contenant 10,15 et 20 % de MeOH dans CHCl3. Ces
composés obtenus sont des solides cireux.
isomère trans: RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 9,76 (d, 2H,
(,3 (E3,
H N H), 8,63 (m,1E,), 8,31 (t, 2H, N
H-H H
H
Q
,16 (m, 1H, CH), 4,27-3,20 (m, 5H, CH-O + CH20 + CH2N), 2 2 2,4-1,52 (m, 10H, CH2-C-O + CH2-C-N), 1,25 (s large, 32H, (CH2)14 + (CH2)2 au centre de la partie hexyle, 0,83 (t, 3H 2 142)2 (t, 3H, CH3). isomère cis:
RMN identique à l'isomère trans sauf pour CH: 6 5,10.
O
- 13 -
ExemDle 10 Chlorure d' (hexvl-2 -tétrahvdrofurane -yloxy-5)-6 thiazolium hexyle. R = C6H13, R = H, A = (CH2)6N%, Cl De la même façon que dans l'exemple 9 mais en partant de l'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro6 hexanol et en effectuant la substitution de l'atome de chlore avec du thiazole au lieu de la pyridine dans les mêmes conditions mais sur un mélange d'isomères cis + trans on obtient le composé
recherché qui est extrèmement hygroscopique.
PRMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 5 10,53, 8,60, 8,33 (3H, thiazolium), o ,05 (m, 1H, CH, 4,0 (m, 1H, CH-0), 3,6 (t, 2H, CH20), 3,4 (t, 2H, CH2N), 2,27-1, 52 (m, 1OH, CH2-C-O + CH2-C-N), 1,3 (s large, 12H (CH2)2 à la partie (CH2) 6),
0,81 (t, 3H, CH3).
Exemple 11
Bromure de rcyclopentyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-51-3 -propyl pyridinium R=, R' = H, A = (CH2)3 N Br
- 14 -
De la même façon que dans l'exemple 9 a)b) mais en partant du cyclopentyle-2 -dihydro-2,3 furane et du bromo-3 propanol on obtient ce composé sous forme d'une huile visqueuse. RMN (80 MHz, CDC13, HDMS) 6 9, 58, 8,65, 8,23 (5H, pyridinium), O ,08 (m,lH, CH), 4,17-3,35 (m, 5H, CH-O + CH20 + CH2N), o 2,32 (m, 2H, O-CH2-C-N), 2,20-1,55 (m, 7H, CH2-C-CO + CH de la partie cyclopentyle), 1,25 (m, 8H, CH2 de la partie cyclopentyle) Exemple 12 Chlorure de (p-trifluorométhyl-2 -benzyl -tétrahydrofurane
-yloxy-5)-6 hexyle qcruinolinium.
GCl R = p-CF3C6H4CH2, R' = H, A = (CH2)6 N C De la mxme façon que dans l'exemple 9 mais en partant du p-trifluoro- méthylbenzyl-2 -dihydro-2,3 furane pour l'étape a) et de la quinoléine au lieu de la pyridine pour l'étape b)
on obtient ce composé sous forme d'un produit visqueux.
RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 610,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H) O (m, quinolinium),8 58 (m, 4H, C6H4), 5,1 (m, 1H, CH), 4,2-3,1 (m, 7H, CH-O, CH20, CH2N et CF30CH2) 2,38-1,5 (m, 10H, CH2-C-N et CH2 -C-O), 1,25 (m, 4H, (CH2)2
de la partie hexyle).
- 15 -
Exemple 13
Iodure d'(o-chlorophényle-2-éthyle-tétrahvdrofurane-vloxv-5)-2
éthyle triméthylammonium.
R =
CH2CH 2' R= H, A = (CH2)2NMe3, Cl De la mème façon que dans l'exemple 1 a) b) mais en partant du 0-chloro-2' phényléthyle-2 -dihydro-2,3 furane on
obtient ce composé sous forme d'un solide cireux.
RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 7,12 (m, 4H, C6H4), o G z ,0 (m, 1H, CH), 3,54,1 (m, 5H, CH20 + CH2N + CH-O), O 3,32 (s, 9H, CH3N), 2,75 (t, 2H, Cl1CH2),
2,20-1,10 (m, 6H, CH2 -CO).
Exemple 14
Iodure d'(eicosyl-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-3 N-méthyle
pyridinium méthyle.
R = CH3(CH2)19, R' = H, A = CH2
3 2)2<
Ie I CH3 Etape a: préparation de l'eicosyle-2 -(pyridino-3')-5 tétrahydrofurane méthoxy:
A = CH2
- 16 -
Une solution de 0,3 g (2,8 mmoles) de pyridine-3 méthanol et de 0,5 g (3 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique dans 20 ml de diméthylsulfoxyde est agitée, à température ambiante, jusqu'à ce que la totalité de l'aminoalcool ait été transformée en tosylate d'ammonium ce qui est contrôlé par une chromatographie en couche mince (chloroforme/méthanol 80:20 en volumes).On ajoute alors 1 g (2,8 mmoles) d'eicosyl-2 -dihydro-2,3 furane et ce mélange est agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction complète du composé dihydro ce qui est confirmé par une chromatographie en couche mince (ether de pétrole/ether, 90:10 en volumes). Apres élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est soumis au traitement décrit dans l'exemple 1 étape a) pour obtenir 0,8 g du composé
cherché sous forme cis-trans (huile).
RMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) B 8.67 (m, 2H,,
H H
H H 7.76 (d, 1H,), 7.35 (m, 1H,, N -0 5.25 (m, 1H, CH), 4.82, 4.47 (2d, syst AB, 2H, CH2-O), 4.1 (m, 1H, CH-O), 2.25-1.5 (m, 6H, CH2-C-O),
1.25 (s large, 36H, (CH2)18, 0.85 (t, 3H, CH3).
- 17 -
EtaDe b: Préparation de l'iodure d'(eicosyl tétrahydro-
furane -yloxy-5)-3 n-méthyle pyridinium méthyle: Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1 étape b), en partant du composé préparé à l'étape a). C'est un solide cireux. RMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 H 9,25 (m, 2H, H-C=N), 8,5 (d, 1H,), Nf Me 8,17 (t, 1H,), 5,26 (m, 1H, CH), J N Me 4,85 (d, 2H, OCH2), 4,72 (s, 3H, CH3N), 4,08 (m, 1H, CHO), 2,22-1,33 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (s large, 36H, (CH2)18),
0,85 (t, 3H, CH).
Exemple 15
Iodure d' r (hexyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5) éthoxy-21-3
N-méthyle pipéridinium propyl.
R = CH3-(CH2)5, R' = H, A = CH2 -C H-CH2N
121CI
CH3CH2O CH3
- 18 -
Etape a: Préparation de l'[(héxyle-2 -tétrahydrofurane
-yloxy-5]-3 pipéridine propyle.
A = CH2-CH-CH2
OEt De la même façon que dans l'exemple 14 étape a) mais en partant de l'héxyle-2 -dihydro-2,3 furane et de l'(hydroxy-3 éthoxy-2) propyle pipéridine pour donner le composé cis-trans qui est une huile. O RMN (80 MHz, CDC13, HDMS) S 5,05 (m, 1H, CH/), N O 3,35 (m, 2H, CH-O), 3,82-3,25 (m,4H, CH2O), 2,40 (m, 6H, CH2N), 2,15-1,36 (m, 10H, CH2-C-O + CH2-C-N), 1,21 (s large, 10H, (CH2)4 + CH2 pipéridinyl),
1,12 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CH3).
Etape b: Préparation de l'iodure d'[(hexyle-2 -tétrahydro
-furane -yloxy-5) -éthoxy-2]-3 N-méthyle pipéridinium propyle.
De la même façon que dans l'exemple 1 étape b) mais en
partant du composé préparé précédemment dans l'étape a) on.
obtient ce composé sous forme d'un solide à bas point de fusion. O RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 5,05 (m, 1H, CH/) 4,0 (m, 2H, CH-O), 3,91-3,27 (m, 10H CH2-O + CH2 N), 3,41 (s, 3H, CH3N), 1,86 (m, 10H, CH2-C-O + CH2- C-N), 1,25 (s large, 10H, (CH2)4 + CH2 pipéridinyl),
1,13 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CH3).
2 6 1 1 1 3 9
- 19 -
ExemDle 16 Ester méthylicrue de l'acide r(hexadécyle-2 -tétrahvdrofurane yloxy-5)-2 -amino-21-3 propioniaue
R = CH3(CH2)15, R' = H, A = CH2CHC02CH3
I NH2 De la même façon que dans l'exemple 1 mais en partant de l'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et de l'ester de méthyl serine on obtient ce composé sous forme d'un produit hygroscopique. IR (film) 3380 (NH2), 2920, 2860 (CH), 1745 (C = O), 1030
(C-O-C).
O RMN (80 MHz, CDC13, HMDS) S 5,12 (m, 1H, CH), O 4,25-3,62 (m, 4H, CH-O, CH2O + CHC), 3,8 (s, 3H, CO2CH3), I O 3,27 (m, échangeable avec D2O, 2H, NH2), 2,25-1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,27 (s large, 28H, (CH2)14,
0,85 (t, 3H, CH3).
Exemple 17
Chlorure d'(hexyle-2 -tétrahydrofurane -yloxy-5)-6 phényle-4'
pyridinium hexyle cis et trans.
R = C6H13, R' = H, A = (CH2)6 C
- 20 -
De la même façon que dans l'exemple 8 a) mais en partant de l'hexyl-2 dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du bromo-2 éthanol on obtient les hexyl--2 -(chloro-6')-5 -hexyloxy tétrahydrofurane trans et cis; la substitution de l'atome de chlore par de la phényle-4 pyridine a été effectuée (étape b) par chauffage (60-80'C) de 0,45 g (1,5 mmoles) de chacun des composés chlorés dans du diméthylformamide (2 ml) et 1 g (7,5 mmoles) de phényle-4 pyridine pendant la nuit, sous agitation. L'évaporation du diméthylformamide a donné des résidus qui sont soumis à une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant 10% de MeOH dans CHCl3. Ces composés sont
obtenus sous forme de solides cireux.
isomère trans: RMN (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6
H N
9,75 (d, 2H, -), 8,30 (d, 2H,)
N' +H H
7,40 (m, 5H, C6H5), 5,15 (m, 1H, CH), C65, 5,1 m H %0, 4,25-3,20 (m, 5H, CHO + CH2 O + CH2N),
2 C2
G 2,38-1,50 (m, 10H, CH2-C-O + CH2-C-N), 1,23 (s large, 12H, (CH2)4 + (CH2)2 au centre de la partie
hexyle entre O et N), 0,82 (t, 3H, CH3).
isomère cis: RMN similaire à l'isomère trans sauf pour O
CH /: 6: 5,10 ppm.
O
- 21 -
TOXICOLOGIE
Les composés selon la présente invention ont été administrés à des souris pour déterminer la toxicité aigue per os. Pour tous les composés de la présente invention la LD50
était supérieure à 600 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes: L0 1') Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez le laDin néo-zélandais. L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant
de plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de-sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 %;pH 7,4); le
sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on
a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
0 La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation. On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: le DMSO pure). L'inhibition de l'action du PAF varie de 43 % à 100 % avec une valeur moyenne de l'ensemble des composés de
l'invention s'établissant à 87 %.
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY O INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979 JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., "Aggregation of Rabbits Platelets by
- 22 -
Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by
Membrane-Active Drugs".
2') Inhibition de l'action du PAF (Platelet-Activating Factor) dans l'endotoxine-thrombocitopénie induite chez les laDins. Dans ce test les contrôles consistent en un lot de lapins (6) auxquels on a administré par intra-veineuse 1 p/kg de PAF: cette administration a tenu lieu de thrombocitopénie
de référence.
Pour déterminer l'action de tous les composés de la présente invention, des lots de chacun 6 lapins ont reçus chacun une dose i.p. de 10 mg/kg du produit choisi de la présente invention puis, 10 mn plus tard, on leur a administré le PAF par injection intra-veineuse comme indiqué ci-dessus; on considère que le PAF est un médiateur du choc de l'endotoxine. De façon à déterminer si les composés de la présente invention contribuent à la prévention de la thrombocitopénie ou de la leucopénie lors du choc de l'endotoxine, l'endotoxine de E. Coli (0,03 mg/kg) a été administrée aux lapins par injection intra-veineuse. Un traitement préalable avec des composés des présentes inventions (10 mg/kg i.p.) a réduit de façon significative la thrombocitopénie à 60 mn (de 21 à 64 %) et à 180 mn (de 16 à
68 %) après l'injection d'endotoxine.
3') Asthme Les activités myotropiques du PAF-acéther, du leucotriène B4, du leucotriène D4 et de l'histamine ont été comparées sur une bande de parenchyme de cobaye superfusée et on a montré qu'elles se classaient dans l'ordre d'efficacité suivant: PAF-acether > LTD4 > LTB4 > histamine. La réponse contractile du parenchyme de poumon au PAF-acether a été inhibée par l'aspirine et l'imidiazole ce qui permet de penser
- 23 -
que le thromboxane A2 est susceptible de jouer un rôle de médiateur dans les contractions induites par le PAF. Ni un antagoniste du leucotriène D4 ni un anti-histaminique, ni la mépyramine n'ont eu d'effet sur les contractions induites par le PAF. L'activité de tous les composés de la présente invention en tant qu'antagonistes du PAF a également été étudiée sur du parenchyme de poumon superfusé contracté par l'histamine, le leucotriène B4, le leucotriène D4 et le PAF-acéther. Ces composés sont restés sans effet sur la réponse L0 de l'histamine mais ont légèrement réduit les contractions provoquées par le leucotriène D4 et ils ont accentué celles provoquées par le leucotriène B4. Les composés de la présente invention (7,1 x 10î6 M) inhibent à 23 - 76 %, valeur moyenne 63 %, la contraction induite par 5,7 x 10-13 M de PAF-acéther et à 26 - 71 %, valeur moyenne 52 %, la contraction induite par ,7 x 10-10 M de PAFacéther-PAF.
POSOLOGIE
En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, les doses généralement utilisées vont de 100 à 400 mg 0 par jour par voie orale, sous toute forme d'administration appropriée.
Claims (2)
- 8 9 8 R8dans lesquelles le groupement alcoyle-(CH2)n- est une chaîne droite ou ramifiée comportant de O à 10 atome(s) de carbone avec R8 et R9 représentant, chacun de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée alccyle ou alcoylène ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atome(s) de carbone, - un sel d'ammonium répondant à l'une des formules: Ri0 0 -(CH2)n-N-R ' or (CH2)n-N A2'
- 12 R13or -(CH2)n N A2 2 dans lesquelles (CH2)n peut être la chaîne substituée(CH2) -CH-(CH2)P-mJ OY Y représentant un alcoyle ou un benzyle et o m et p étant tels que m et p soient tous deux > 1 avec m + p + 1 = n, et n entier compris entre 2 et 11, R10, Rl, R12 et R13 représentant, chacun de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 à 8 atomes, O l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un- 26 -un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone, ou A est tel que -O-A soit un résidu déshydrogéné d'un aminoacide ou d'un peptide court ou bien est un groupement alcoyle - A1 dans lequel le radical alcoyle est en chaine droite ou ramifiée comportant de 2 à 11 atomes de carbone, A1 représentant un amino-acide lié à la chaine par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide (2 à 3 amino- acides) ou par un glutathion;et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable.2') Médicaments selon la revendication 1 à base, soit des isomères isolés, soit des mélanges non séparés des différentsdiastéroisomères et enantiomères possibles du principe actif.-
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