CH678426A5 - - Google Patents
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Description
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CH 678 426 A5
Description
La présente invention concerne des dérivés du tétrahydrofurane de formule générale 1:
dans laquelle:
R et R' représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée alcoyle ou alcényle ayant de 4 à 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, atomes dont l'un d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, ou un groupe de formule générale:
dans laquelle n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 5 et Ri, R2, R3, R* et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio, ou bien R' est H et R est un radical triméthoxy-phényle, ou R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoylène ayant de 5 à 10 atomes de carbone; et
A représente:
- un radical d'un sel d'alcoyle pyrrolidinium, d'alcoyle piperidinium ou d'alcoyle pyridinium de formules dans lesquelles le groupement (CH2)n- est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 0 à 10 atome(s) de carbone avec Rs et R9 représentant chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne droite ou ramifiée alcoyle ou alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényte ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 ato-me(s) de carbone, et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable,
— un radicai d'un sel d'ammonium répondant à l'une des formules:
R.
'8
2
CH678 426 A5
R
10
— B
P
OU
. XT «1
n jxy
2 '
R.
13
10
15
OU
®cf\
E N A-, a \y 2'
dans lesquelles B est (CH2)n ou la chaîne substituée
é>
20
—CH_ —<
"2 x 'ÇH—(CH2)p'
(a) j
OY
25
30
35
Y représentant un alcoyle ou un benzyle et m et p étant tels que m et p soient tous deux s 1 avec m + p +1 = n et n est un nombre entier compris entre 2 et 11, Rio, Ru, R12 et R13 représentant chacun, de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 à 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone, ou un radical quinolyle ou bien A est le reste d'un tel amino-acide ou d'un peptide court ou est un groupement alcoyle - Ai dans lequel le radical alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à 11 atomes de carbone, Ai représentant un amino-acide lié à la chaîne par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide de 2 à 3 amino-acides ou par un glutathion;
et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne à là fois les mélanges non séparés des différents diastéréo-isomères et énantiomères possibles et également chaque diastéréo-isomère et énantiomère séparé:
40
45
R
H
R
OÄ
OA
'H
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés selon la formule 1, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule II
55
dans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un excès de 10%, au plus, d'un composé de formule générale HOX dans laquelle X est le précurseur de A contenant un groupement amino ou un atome d'halogène. La réaction est conduite dans un solvant aprotique (tel que le tétrachlorure de carbone, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde), à température ambiante et en présence d'acide p-to-60 luènesulfonique. On réalise une conversion ultérieure de X en A en traitant par un iodure d'alcoyle quand X représente un groupement amino ou par une trialcoylamine quand X représente un atome d'halogène.
Le composé de départ, de formule générale II, peut être préparé par pyrolyse de l'acétate correspondant de formule générale III
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CH678426 A5
i r o
R ^
III
R» O OCCH3
o
à une température de 200°C et sous pression réduite.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques contenant Iesdits composés à titre d'ingrédients actifs.
L'invention sera mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent:
Exemple 1
lodure de ftridécvl-2-tétrahvdrofurane -vloxv-5V2-triméthvlammonium éthvle
R = CH3(CH2)i2, R' - H, A = (CH2)2§ (CH3)3, Ie Etape a: préparation du trïdécyl-2 -diméthyIaminoéthoxy-5 -tétrahydrofurane: A = (CH2)2N(CH3)2
Une solution de 0,2 g (2,2 mmoles) de diméthyleamîno-éthanoi et de 0,4 g (2,3 mmoles) d'acide p-toluè-nesulfonique sec dans 50 ml de tétrachlorure de carbone est agitée à température ambiante jusqu'à ce que tout l'amino-alcool ait été transformé en tosylate d'ammonium, ce qui est contrôlé par une Chromatographie en couche mince (chloroformeiméthanol 80:20 en volumes). Puis on ajoute 0,5 g (2 mmoles) de tri-décyl-2-dihydro-2,3-furane et le mélange est agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction totale du composé dihydro ce qui est contrôlé par une Chromatographie en couche mince (éther de pétrole:éther éthylique 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et puis extrait à plusieurs reprises à l'éther. La phase éther éthylique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtrée. Le résidu, après évaporation de l'eau est soumis à une Chromatographie sur gel de silice en utilisant successivement des mélanges de méthanol: chloroforme, de 1:99 à 20:80 en volumes, pour donner 0,5 g du composé recherché sous forme cis-trans (huile). RMN (80MHZ, CDGLs, HMOS*) 50,82 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,17 (s large, 22H, (CH2)h)
1,92 (m, 4H, CH2-C-O) 2,17 (s, 6H, CH3N) 2,42 (m,4H, CH2N +
O
CHz -C ; ) 3,25-3,87 (m, 2H, CH2O) 3,92 (m, 1 H, CH-O)
►
O
4,95 (m, 1 H, - CH ' )-
O
Etape b: Préparation de l'iodure de (tridécyl-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
0,2g (0,6 mmoie) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus et un excès d'iodure de méthyle (0,85 g, 6 mmoles) dans 50 ml d'acétone sec ont été agités pendant 2 heures à température ambiante. Après élimination du solvant et de l'excès d'iodure de méthyle, le résidu est soumis à une Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de méthanokchloroforme (de 5% à 20% en volume de méthanol). Après évaporation de Péluant, le composé recherché a été obtenu sous forme d'un solide blanc en fondant à 93°-94°C. RMN (80 MHz, CDCL3, HMDS*) 8 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 22H, (CH2)n) 1,35-2,05 (m, 6H,
CH2-C-CO) 3,4 (s, 9H, CHsN) 3,82 (m, 5H, CH2N + CH2-O + CH"0)
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CH678 426 A5
O
4,95 (m, 1 H, - CH ^ ).
O
* HMDS signifie hexaméthyle disiloxane et a été utilisé comme témoin.
Exemple 2
lodure d'nsobutvl-2-tétrahvdrofurane-vloxv-5W2 triméthvlammonium éthvle.
R = (CHaJaCH-CHz, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, Ie
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'isobutyl-2 -dihydro-2,3-fu-rane au lieu du tridécyl-2 -dihydro-2,3-furane. Ce produit est un solide cireux. RMN (80 MHz, CDCU, HMDS) 5 0,85 (d, 6H, CH3) 1,12-2,15 (m, 7H, CH2-C-O + CH) 3,37 (s, 9H,
O
CH3^) 3,6-4,15 (m,5H, CH20 + CH2N + CH-O) 4,97 (m, 1H, CH ^ )
Exemple 3
lodure d' (heptvle-2-trétrahvdrofurane -vloxv-5V2 triméthvlammonium éthvle.
R = CH3(CH2)e, R' = H, A = (CH2)2^(CH3)3, Ie
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de I'heptyle-2 -dihydro-2,3-fu-rane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un composé à bas point de fusion. RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) 8 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s farge, 10H, (CH2)s)
1,37-2,20 (m, 6H, CH2-C-O) 3,37 (s, 9H, CH3f§) 3,6-4,25 (m, 5H,
O
® /
CH20 + CH2Nf CH-O) 4,97 (m, 1H, - CH ).
O
Exemple 4
lodure de iïtriméthoxvphénvle-3.4.5V2-tétrahvdrofuranevloxv-51-2 triméthvlammonium éthvle.
R= CH30—\\— , R'=H,A = (CH2)2N (CH3)3, Ie
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du (triméthoxy-3,4,5 phényle)-2 dihydro-2,3-furane au lieu du tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Le produit est un composé hautement hygroscopique. RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) 8 2,00 (m, 4H, CH23-C-O) 3,07-3,45 (m, 11 H,
CH3ÊS+ CH2§) 3,5-3,82 (m, 11 H, CH3-0 + CH2O)
0 0
4,85 (t, 1H, CH ^ ) 5,15 (m,1H, CH^ ) 6,35 (m, 2H, ArH).
Ar N
(Ar représente un cycle aromatique).
5
CH 678 426 A5
Exemples lodure de fcvclohexanespiro-tétrahvdrofurane-2-vloxv-5i-2 triméthvlammonium éthvle. R + R'= ^ ^ ' A = (CH2)z^ (CH3)3, Ie
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du dihydro-2,3-cycIohexanes-10 pîro-2 -furane-2 au lieu d'un tridécyle-2 -dihydro-2,3-furane. Ce produit est une cire. RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8
O
15 5,12 (m, 1 H, CH ), 3,87 (m, 4H, OCH2 + CHgN),
\
O
3,52 (s, 9H, CH3Ì) 2,25-1,12 (m, 14H, CH2).
20
Exemples lodure de (tridécvle-2-tétrahvdrofurane-vloxv-5V3 triméthvlammonium propvle.
25 ©
R = CH3(CH2)i2, R' = H, A = (CH2)sN (CH3)3, Ie
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant du diméthylamïno-3 -propanol au lieu du diméthylamino- éthanol. Ce produit est un solide jaune pâle en fondant à 81°C. RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 0,80 (t, 3H, CH3 chaîne alcoyle) 1,20 (s large, 11 H, (CH2)n)
30 1,35-2,20 (m, 8H, CH2-C-0) 3,37 (s, 9H, CH3S) 3,12-4,05 (m,
O
m
5H, CHzO + CH2N+ CH - O) 4,92 (m, 1 H, -CH )-35 \
O
Exemple?
40
lodure de lïtriméthoxv-34.5-phénvleV 2 -tétrahvdrofurane - vloxv-51-4 N-méthvl-N-éthvle pjpéridinium
Ce composé a été obtenu comme décrit dans l'exemple 1 mais en partant de l'hydroxy-4 N-éthyle-pipéri-dine au lieu du dîméthylaminoéthanol. Ce produit est une cire brune.
45 RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 6,57 (m, 2H, ArH),
0 O
/ /
5,32 (m, 1H, ch ), 4,97 (m, 1H, CH ), 50 \ \
0 Ar
3,82 (s large, 9H, CH3O), 3,92-3,12 (m, 10H, CH-O + CH2f\l +
55 CH3N), 2,35-1,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t, 3H, CH3).
60
65
6
CH 678 426 A5
10
Exemple 8
Bromure de ftridécvle-2-tétrahvdrofurane-vloxv-5V2 triméthvlammonium éthvle. eis et trans
' ~ ch3
R = CH3(CH2)12, R' = H, A = ( CH2 ) 2N1 CH3 , Bre
\
ch3
Etape a; Préparation de tridécyle-2 -(bromoéthoxy-2)-5 -tétrahydrofurane eis et trans: A = (CH2)2Br
15 On a ajouté 20 mg (0,1 mmole) d'acide p-toluène-sulfonique sec à 2 g (8 mmoles) de tridécyle-2 -di-hydro-2,3-furane et 1,1 g (8,8 mmoles) de bromo-2-éthanol dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir agité le mélange toute la nuit, à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur du sulfate dé magnésium anhydre. 20 Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu soumis à une Chromatographie sur sel de silice en utilisant comme éluant un mélange contenant, en volume, 10% d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole. Cette méthode a permis de recueillir sous forme d'huiles, tout d'abord le composé trans (896 mg) puis un mélange des deux isomères ds et trans (419 mg) et finalement, l'isomère ds (340 mg) ce qui est confirmé par RMN (250 MHZ, CDCIs, TMS*) 8
25
35
40
45
50
5,16 (dd,lH,R^ I [ 2) et4,05 (quintet, IH, R. I I H)
•a* O N O
30 k oa h oa pour l'isomère trans:
8 5,09 (d, 1H, • (d, 1h, r
et 4,01 (quintet , 1H, | j . OA) pour l'isomère ds.
*TMS = tétraméthyle silane utilisé comme contrôle.
Etape b: Préparation du bromure dé trans - (tricédyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5)-2 triméthylammonium éthyie.
0,2 mg (0,5 mmole) de l'isomère trans préparé à l'étape a) ci-dessus et 10 ml d'un mélange de chloroforme: isopropanol: diméthylformamide (3:5:5 en volumes) sont refroidis dans un bain de glace et saturés avec environ 10 fois (0,3 g, 5 mmoles) la quantité théorique de triméthylamine gazeuse. Le mélange est ensuite agité pendant deux heures et progressivement chauffé à 60-70°C.
55 L'évaporation des solvants et de l'excès de triméthylamine donne un solide blanc dans le diméthylformamide résiduel; le solide repris par de l'éther de pétrole conduit, après filtration, au composé recherché qui est une poudre blanche fondant à 148°C.
O
60 RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 4,95 (m, 1 H, CH ^ ) .
O
65 4,12-3,62 (m, 5H, CH-O + CH20 + CH2N), 3,40 (s, 9H, (CH3N3r|,
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 426 A5
2,32-1,5 (m, 6H, CHa-C-O), 1,2 (s large, 22H, (CH2)ii), 0,8 (t, 3H, CHa).
Etape c: Préparation du bromure de ds (tridécyl-2 -tétrahydrofurane-2 -yIoxy-5)-2 triméthylammonium éthyle.
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'étape b) ci-dessus mais en partant de l'isomère ds préparé dans l'étape a) ci-dessus. Ce produit est une poudre blanche fondant à 154°C.
O
RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 4,90 (m, 1 H, CH
), les autres éléments sont les mêmes que pour l'isomère trans.
Exemple 9
Chlorure d' (hexadécvle-2 -tétrahydrofurane -vloxv-5V6 hexvle ovridinium eis et trans.
©
R = CI6H33,R' = H, A(CH2)6 s , , CI®
De la même façon que pour l'exemple 8 mais en utilisant (à l'étape a) du diméthylformamide comme solvant et en partant de l'hexadécyle-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du bromo-2 étha-nol on obtient l'hexadécyle-2-(chloro-6')-5 -hexyloxy -tétrahydrofurane trans et eis et en effectuant (à l'étape b) la substitution de l'atome de chlore par la pyridine par chauffage (60-80°C) de 0,3 g (0,7 mmole) de chacun des isomères chlorés dans de la pyridine (2 ml) et du diméthylformamide (2 ml) pendant la nuit sous agitation. L'évaporation de l'excès de pyridine et de diméthylformamide donne des produits que l'on soumet ä une Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éiuant successivement des mélanges contenant 10,15 et 20% de MeOH dans CHCb. Ces composés obtenus sont des solides cireux.
isomère trans:
RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 9,76 (d, 2H,
©
©
jH) , 8,63 (m, 1H,
©
XX
3 r
H
5,16 (m, 1H,CH^ ), 4,27-3,20 (m, 5H, CH-O + CH20 + CHïH),
2,4-1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,25 (s large, 32H, (CH2)i4 + (CH2)2 au centre de la partie hexyle, 0,83 (t, 3H, CH3).
8
5
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15
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65
CH 678 426 A5
isomere eis:
O
RMN identique à l'isomère trans sauf pour CH ^ : 8 5,10.
O
Exemple 10
Chlorure d' (hexvl-2 -tétrahydrofurane -vloxv-5i-6 thiazolium hexvle.
R = C6H13,R' = H,A=(CH2)6N^ , Cie
■s
De la même façon que dans l'exemple 9 maïs en partant de l'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol et en effectuant la substitution de l'atome de chlore avec du thiazole au lieu de la pyridine dans les mêmes conditions mais sur un mélange d'isomères eis + trans on obtient le composé recherché qui est extrêmement hygroscopique.
RMN (80 MHz, CDÛI3, HMDS) 810,53, 8,60,8,33 (3H, thiazolium),
O
5,05 (m, 1 H, CH^ , 4,0 (m, 1 H, CH-O), 3,6 (t, 2H, CH20),
O
3,4 (t, 2H, CH2N), 2,27 -1,52 (m, 10H, CHa-C-O + CHa-C-^),
1,3 (s large, 12H (CH2)2 à la partie (CH2)6),
0,81 (t, 3H, CHs).
Exemple 11
Bromure de rcvclopentvle-2 -tétrahvdrofurane-vloxv-51-3-propvl pvridinium
R » j # R' = H, A = (CH2)3 S y , Br^
.©
De la même façon que dans l'exemple 9 a) b) mais en partant du cycIopentyIe-2 -dihydro-2,3 furane et du bromo-3 propanol on obtient ce composé sous forme d'une huile visqueuse.
RMN (80 MHz, CDCI3, HDMS) 5 9,58, 8,65,8,23 (5H, pyridinium),
O
5,08 (m, 1 H, CH ), 4,17-3,35 (m, 5H, CH-O + CH20 + CH2N),
O
2,32 (m, 2H,'0-CH2-C-^), 2,20-1,55 (m, 7H, CHs-C-CO + CH de la partie cyclopentyle), 1,25 (m, 8H, CH2 de la partie cyclopentyle).
9
5
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60
CH 678 426 A5
Exemple 12
Chlorure de fp-trifluorornithvl-2 -benzvl -tétrahydrofurane -vloxv-5V6 hexvle auinolinium.
R = p-CF3C6H4CH2,R' = H, A=(CH2)6 N, > / Cl®
De la même façon que dans l'exemple 9 mais en partant du p-trifluoro- méthylbenzyl-2 -dihydro-2,3 furane pour l'étape a) et de la quinoléine au lieu de la pyridine pour l'étape b) on obtient ce composé sous forme d'un produit visqueux.
RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 810,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H)
O
(m, quinolinium), 858 (m, 4H, CsH*), 5,1 (m, 1H, CH ^ ),
O
4,2-3,1 (m, 7H, CH-O, CHaO, CHï$ et CF3<j>CH2)
2,38-1,5 (m, 10H, CH2-C-i etCH2-C-0), 1,25 (m, 4H, (CH2)2 de la partie hexyle).
Exemple13
lodure d'fo-chloroDhénvle-2-éthvle-tétrahvdrofurane-vloxv-5V2éthvle triméthvlammonium.
R= < >—CH-CH , R' = H,A = (CH2)2N Me3,1®
» £*
Cl
De la même façon que dans l'exemple 1 a) b) mais en partant du <)>-chloro-2' phényléthyIe-2 -dihydro-2,3 furane on obtient ce composé sous forme d'un solide cireux.
RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 87,12 (m, 4H, C6H4),
O
f ffi
5,0 (m, 1H, CH ); 3,5-4,1 (m, 5H, CH20 + CH2N + CH-O),
O
3,32 (s, 9H, CHsi), 2,75 (t, 2H, Cl$CH2),
2,20—1,10 (m, 6H, CH2-CO).
10
10
15
CH 678 426 A5
Exemple 14
lodure d'feicosvl-2 -tétrahydrofurane -vloxv-5V3 N-méthvle pvridinium méthvle.
R = CH3(CH2)19, R' = H, A = CH. -fX
3©
Etape a: préparation de I'eicosyle-2 -(pyridino-3')-5-tétrahydrofurane méthoxy:
20
25
30
35
40
45
Une solution de 0,3 g (2,8 mmoles) de pyridine-3 méthanol et de 0,5 g (3 mmoles) d'acide p-toluène sul-fonique dans 20 ml de diméthylsulfoxyde est agitée, à température ambiante, jusqu'à ce que la totalité de l'amino-alcool ait été transformée en tosylate d'ammonium ce qui est contrôle par une Chromatographie en couche mince (chloroforme/méthanol 80:20 en volumes). On ajoute alors 1 g (2,8 mmoles) d'eicosyl-2 -dihydro-2,3 furane et ce mélange est agité dans les mêmes conditions jusqu'à réaction complète du composé dihydro ce qui est confirmé par une Chromatographie en couche mince (éther de pétrole/éther, 90:10 en volumes). Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est soumis au traitement décrit dans l'exemple 1 étape a) pour obtenir 0,8 g du composé cherché sous forme cis-trans (huile).
RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 8.67 (m 2H, .
H
17,76 (d, 1H,
),
50
55
60
5,25 (m, 1 H, CH ), 4,82,4,47 (2d, syst AB, 2H, CHz-O),
S0
4,1 (m, 1H, CH-O), 2,25-1,5 (m, 6H, CH2-C-0),
1,25 (s large, 36H, (CH2)ib, 0,85 (t, 3H, CHs).
Etape b: Préparation de lïodure d'(eicosyl tétrahydrofurane -y!oxy-5)-3 n-méthyle pyridinium méthyle:
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1 étape b), en partant du composé préparé à l'étape a). C'est un solide cireux.
RMN (80 MHZ, CDCI3, HMDS) 8
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65
CH 678 426 A5
9,25 (m, 2H, H-C=N), 8,5 (d, 1H,
J8L ■ >0
8,17 (t, 1H, ^ ), 5,26 (m, 1H, CH
N
O
4,85 (d, 2H, OCH2), 4,72 (s, 3H, CH3N), 4,08 (m, 1 H, CHO),
2,22-1,33 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (s large, 36H, (CH2)i8),
0,85 (t, 3H, CHs).
Exemple 15
lodure d'lïhexvle-2 -tétrahydrofurane -vloxv-5^ éthoxv-21-3 N-méthvle pipéridinium proavi.
©.
R = CH3-(CH2)5, R' = H, A = CH~ -CH-CH. N
2 | |
CH3CH2o CH3
Etape a: Préparation de I'[(héxyle-2-tétrahydrofurane-yloxy-5]-3 pipéridine propyle.
A = CH2-CH-CH2 N OEt
De la même façon que dans l'exemple 14 étape a) mais en partant de l'héxyie-2 -dihydro-2,3 furane et de l'(hydroxy-3 éthoxy-2) propyle pipéridine pour donner le composé cis-trans qui est une huile.
O
RMN (80 MHz, CDCIs, HDMS) 6 5,05 (m, 1 H, CH ^ ),
O
3,35 (m, 2Hi CH-O), 3,82-3,25 (m,4H, CH20),
2,40 (m, 6H, CH2N), 2,15-1,36 (m, 10H, CH2-C-0 + CHs-C-N),
1,21 (s large, 10H, (CH2)4 + CH2 pipéridinyl),
1,12 (t, 3H, CHs-C-O), 0,82 (t, 3H, CHs).
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Etape b: Préparation de l'iodure d'[(hexyle-2 -tétrahydro -furane -yloxy-5) -éthoxy-2]-3 N-méthyle pipé-ridinium propyle.
De la même façon que dans l'exemple 1 étape b) mais en partant du composé préparé précédemment dans l'étape a) on obtient ce composé sous forme d'un solide à bas point de fusion.
O
RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 5 5,05 (m, 1 H, CH ^ ),
O
4,0 (m, 2H, CH-O), 3,91-3,27 (m, 10H CH2-O + CH2Ì),
3,41 (s, 3H, CH3N), 1,86 (m, 10H, CHg-C-O + CHa-O-^,
1,25 (s large, 10H, (CH2)4 + CHs pipéridinyl),
1,13 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CHs).
Exemple 16
Ester méthvliaue de l'acide IYhexadécvle-2 -tétrahvdrofurane-vloxv-5V2 -amino-21-3 Dropioniaue R = CH3(CH2)i5, R' = H,A= CH2 CHCO2CH3
I
nh2
De la même façon que dans l'exemple 1 mais en partant de PhexadécyIe-2 -dihydro-2,3 furane et de l'ester de méthyl serine on obtient ce composé sous forme d'un produit hygroscopique.
IR (film) 3380 (NH2), 2920,2860 (CH), 1745 (C = O), 1030 (C-O-C).
O
RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 5 5,12 (m, 1 H, CH ^ ),
O
4,25-3,62 (m, 4H, CH-O, CH2O + CHC ), 3,8 (s, 3H, C02CH3),
O
3,27 (m, échangeable avec D20,2H, NH2),
2,25-1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,27 (s large, 28H, (CH2)m,
0,85 (t, 3H, CHs).
Exemple 17
Chlorure dïhexvle-2 -tétrahydrofurane -vloxv-5V6 phénvle-4' ovridinium hexvle eis et trans.
R = CeHis, R' = H, A = (CH2)6 ^^ ^ Cl®
De la même façon que dans l'exemple 8 a) mais en partant de l'hexyl-2 -dihydro-2,3 furane et du chloro-6 hexanol au lieu du bromo-2 éthanol on obtient les hexyI-2 -(chloro-6')-5 -hexyloxy tétrahydrofurane trans et eis; la substitution de l'atome de chlore par de la phényle-4 pyridine a été effectuée (étape b) par chauffage (60-80°C) de 0,45 g (1,5 mmoles) de chacun des composés chlorés dans du diméthylformamide (2 ml) et 1 g (7,5 mmoles) de phényle-4 pyridine pendant la nuit, sous agitation. L'évaporation du diméthylformamide a donné des résidus qui sont soumis à une Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éiuant un mélange contenant 10% de MeOH dans CHCI3. Ces composés sont obtenus sous forme de solides cireux.
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isomère trans:
RMN (80 MHz, CDCÌ3, HMDS) 8
9,75 (d, 2H,
), 8 30 (d, 2H,
7,40 (m, 5H, C6H5), 5,15 (m, 1H, CH '
4,25-3,20 (m, 5H, CHO + CH20 + CHZN),
2,38-1,50 (m, 10H, CH2-C-O + CH2-O-Ü),
1,23 (s large, 12H, (CH2)4 + (CH2)2 au centre de la partie hexyle entre O et N), 0,82 (t, 3H, CH3). isomère eis: RMN similaire à l'isomère trans sauf pour
O
8:5,10ppm.
O
TOXICOLOGIE
Les composés selon la présente invention ont été administrés à des souris pour déterminer la toxicité aiguë per os. Pour tous les composés de ia présente invention la LD50 était supérieure à 600 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'Intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes:
1-1 Inhibition de l'agrégation des Plaquettes chez le lapin néo-zélandais.
L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant de plasma de lapins néo-zélandais. Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8%; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajoute une dose de 2,5 nM de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: le DMSO pure). L'inhibition de l'action du PAF varie de 43% à 100% avec une valeur moyenne de l'ensemble des composés de l'invention s'établissant à 87%.
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979 JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., «Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs».
2,) Inhibition de l'action du PAF (Platelet-Activatino Factori dans l'endotoxine-thrombocitopénie induite chez les lapins.
Dans ce test [es contrôles consistent en un lot de lapins (6) auxquels on a administré par infra-veineuse 1 ji/kg de PAF: cette administration a tenu lieu de thrombocitopénie de référence.
14
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55
Pour déterminer l'action de tous les composés de la présente invention, des lots de chacun 6 lapins ont reçus chacun une dose i.p. de 10 mg/kg du produit choisi de la présente invention puis, 10 mn plus tard, on leur a administré le PAF par injection intra-veineuse comme indiqué ci-dessus; on considère que le PAF est un médiateur du choc de l'endotoxine. De façon à déterminer si les composés de la présente invention contribuent à la prévention de la thrombocitopénie ou de la leucopénie lors du choc de l'endotoxine, l'endotoxine de E. Coli (0,03 mg/kg) a été administrée aux lapins par injection intra-veineuse. Un traitement préalable avec des composés des présentes inventions (10 mg/kg i.p.) a réduit de façon significative la thrombocitopénie à 60 mn (de 21 à 64%) et à 180 mn (de 16 à 68%) après l'injection d'endo-toxine.
3.Ì Asthme
Les activités myotropiques du PAF-acéther, du leucotriène B4, du leucotriène D4 et de l'histamine ont été comparées sur une bande de parenchyme de cobaye superfusée et on à montré qu'elles se clas-15 saient dans l'ordre d'efficacité suivant: PAF-acether > LTD4 > LTB4 > histamine. La réponse contractile du parenchyme de poumon au PAF-acether a été inhibée par l'aspirine et Pimidiazole ce qui permet de penser que le thromboxane A2 est susceptible de jouer un rôle de médiateur dans les contractions induites par le PAF. Ni un antagoniste du leucotriène D4 ni un anti-histaminique, ni la mépyramine n'ont eu d'effet sur les contractions induites par le PAF. L'activité de tous les composés de la présente invention 20 en tant qu'antagonistes du PAF a également été étudiée sur du parenchyme de poumon superfusé contracté par l'histamine, le leucotriene B4, le leucotriène D4 et le PAF-acéther. Ces composés sont restés sans effet sur la réponse de l'histamine mais ont légèrement réduit les contractions provoquées par le leucotriène D4 et ils ont accentué celles provoquées par le leucotriène B4. Les composés de la présente invention (7,1 x 10-6 M) inhibent à 23-76%, valeur moyenne 63%, la contraction induite par 5,7 x 10~13 M 25 de PAF-acéther et à 26-71%, valeur moyenne 52%, la contraction induite par 5,7 x 10_1Û M de PAF-acé-ther-PAF.
POSOLOGIE
30 En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, les doses généralement utilisées vont de 100 à 400 mg par jour par voie orale, sous toute forme d'administration appropriée.
Claims (4)
- Revendications35 1. Dérivés du tétrahydrofurane de formule générale I:- Adans laquelleR et R' représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, un groupement en chaîne 45 droite ou ramifiée alcoyle ou alcényle ayant de 4 à 22 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle ou cycloalcenyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un hétérocycle ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, atomes dont l'un d'entre eux est un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre,ou un groupe de formule générale:tCH2>n"dans laquelle n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 5 et Ri, R2, R3, R* et Rs représentent chacun 60 de façon indépendante un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupement nitro, tri-fluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluorométhylthio; ou R est H et R' représente un radical triméthoxy-phényle, ou bien R et R' forment ensemble un groupement cycloalcoylène ayant de 5 à 10 atomes de carbone et A représente:- un radical d'un sel d'alcoyle pyrrolidinium, d'alcoyle pipéridinium ou d'alcoyle pyridinium de formules651551015202530354045505560CH 678 426 A5tCB2'n, ^R8 R9 RS R9R8dans lesquelles le groupement (CH2)n- est une chaîne droite ou ramifiée comportant de 0 à 10 atome(s) de carbone avec Rs et Ffe représentant, chacun de façon indépendante, un atome d'hydrogène un groupement en chaîne droite ou ramifiée alcoyle ou alcényle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, un groupement phényle ou un groupement phénylalcoyle, dans lequel le groupement alcoyle comporte de 1 à 5 atome(s) de carbone, et Z représente un anion pharmaceutiquement acceptable.— un radical d'un sel d'ammonium répondant à l'une des formules:BP OU — b Pn 2*13OU B —N^^A 2®n NvsyA2' Zdans lesquelles B est (CHaJn ou la chaîne substituée-(ch ) ch (ch„)m j 2 PoyY représentant un alcoyle ou un benzyle et où m et p étant tels que m et p soient tous deux > 1 avec m + p +1 == n, et n est un nombre entier compris entre 2 et 11,Rto, Ru, Ri2 et Ris représentant, chacun de façon indépendante, un CH3 ou un C2H5 et le cycle NA2 étant un hétérocycle éventuellement substitué contenant de 5 à 8 atomes, l'atome d'azote compris, un des autres atomes pouvant être un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène et les autres étant des atomes de carbone, ou étant un radical quinolyle;ou A est le reste d'un amino-acide ou d'un peptide court ou bien est un groupement alcoyle - Ai dans lequel le radical alcoyle est en chaîne droite ou ramifiée comportant de 2 à 11 atomes de carbone, Ai représentant un amino-acide lié à la chaîne par une fonction ester ou amide ou par un petit peptide de 2 à 3 ami-no-acides ou par un glutathion.
- 2. Dérivés selon la revendication 1 sous la forme d'isomères ou d'énantiomères.
- 3. Procédé de préparation de composés I selon la revendication 1 consistant à faire réagir dans un solvant aprotique, à température ambiante et en présence d'acide p-toiuènesulfonique, un composé de formule II .r ii r Odans laquelle R et R' sont tels que définis ci-dessus, avec un excès de 10%, au plus, d'un composé de1651015202530354045505560CH 678 426 A5formule générale HOX dans laquelle X est le précurseur de A, A étant tel que défini dans la revendication 1 contenant un groupement amino ou un atome d'halogène, suivi par un traitement par un iodure d'alcoyle quand X renferme un groupement amino ou par une trialcoylamine quand X renferme un atome d'halogène de manière à obtenir les composés de formule I correspondants.
- 4. Composition thérapeutique contenant à titre d'ingrédient actif une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 2 associé à un diluant ou excipient approprié.17
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