WO1991012246A1 - Nouveaux derives du methyl-4 thiazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

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WO1991012246A1
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methyl
piperazinyl
thiazole
thiazolyloxy
propanol
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Application number
PCT/FR1991/000118
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Inventor
Fabienne Jobart-Rouppert
Patrick Houziaux
Jean-Pierre Riffaud
Jean-Yves Lacolle
Patrick Saur
Bernard Danree
Original Assignee
Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • New derivatives of 4-methyl-thiazole processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the subject of the present invention is new derivatives of 4-methyl-thiazole, more specifically amino derivatives of 4-methyl-5-thiazole, their methods of preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds according to the invention are derivatives of 4-methyl thiazole corresponding to the general formula:
  • R 1 and R 2 are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms.
  • the invention also includes within its scope all the possible optical isomers of the compounds of formula (I) as well as their mixtures.
  • the invention also includes within its scope the salts of the above-mentioned compounds of formula (I).
  • a halogen atom is preferably a chlorine or fluorine atom.
  • the alkyl and alkoxy groups can be straight or branched chain groups.
  • An alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms is for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or tert-butyl group, preferably methyl or ethyl.
  • alkoxy group having from 1 to 5 carbon atoms is for example a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiobutoxy, n-pentoxy, isopentoxy or neopentoxy group, preferably methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy.
  • the general process for the preparation of the compounds according to the invention, of formula (I), as defined above, in laguelle n is equal to 0 comprises the condensation reaction of 5-bromo-4-methyl-thiazole on the sodium salt d 'a (4-aryl piperazinyl-1) -2-ethanol of formula:
  • R 1 and R 2 have the same meaning as indicated above.
  • 5-bromo-4-methyl-thiazole is obtained by bromination of 2-amino-4-methyl-thiazole under conditions allowing the obtaining of 2-amino-5-bromo-4-methyl-thiazole;
  • Amino-2-methyl-4 thiazole is a known product, the preparation process of which is described in the literature (Merck Index, 10th edition, n ° 454).
  • R 1 and R 2 have the same meaning as indicated above.
  • (4-methyl-5 thiazolyloxy) -3-1,2-epoxy propane is obtained by:
  • Glycerol acetonide (or 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4 methanol), sold by the company ALDRICH, is a known product whose preparation process is for example described in Beilstein 19, 65, Merck Index 10, 3236.
  • the compounds of formula (I) according to the invention and their pharmaceutically acceptable salts have advantageous pharmacological properties which suggest a therapeutic application of these compounds in particular in the treatment of cardiovascular manifestations linked to hyperactivity of the sympathetic nervous system of type ⁇ -adrenergic.
  • the invention also aims to cover new pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, at least one compound of formula (I) or its non-toxic addition salt, as a principle active.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are obtained in a manner known per se, by bringing the products of formula (I) into contact with a suitable quantity of pharmaceutically acceptable acid such as for example a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as citric, tartaric or fumaric acid.
  • a suitable quantity of pharmaceutically acceptable acid such as for example a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as citric, tartaric or fumaric acid.
  • compositions according to the invention can generally be prepared by conventional methods and administered in an appropriate pharmaceutical form.
  • the compounds can be administered, for example, orally in 1 to 3 doses per day, at a rate of 2 to 2 mg per dose depending on the compound, for example in the treatment of cardiovascular manifestations linked to hyperactivity of the sympathetic nervous system of ⁇ -adrenergic type.
  • the invention aims to cover a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above is incorporated, or a non-toxic addition salt of this compound, in a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention aims to cover a method for the treatment of cardiovascular manifestations linked to hyperactivity of the sympathetic nervous system of the oc-adrenergic type, characterized in that it comprises administration to a mammal comprising man and l animal, of a therapeutically effective amount of at least minus a compound of formula (I) as defined above, or of a pharmaceutically acceptable addition salt of this compound.
  • Step 1 Synthesis of 2-amino-5-bromo-4-methyl-thiazole.
  • reaction medium is then filtered and the hydrobromide is washed with dichloromethane, then with pentane.
  • the hydrobromide is dissolved in 2000 ml of water, then basified by the addition of 850 ml of 10% aqueous sodium bicarbonate solution.
  • Step 2 Synthesis of 4-methyl-5-bromo thiazole.
  • the reaction medium is left under stirring at this temperature for 30 min.
  • the hypophosphorous acid (50%, 197 ml) is then added slowly to the reaction medium at -10 ° C.
  • the reaction medium supplemented with dichloromethane is centrifuged at 3000 rpm for 15 min. After decantation and evaporation under vacuum of the solvent, the (4-o-ethoxyphenyl-piperazinyl-1) -2 ethanol is removed by fractional distillation under reduced pressure. The distillation residue is purified by chromatography on a column of silica gel (AcOEt).
  • the hydrochloride is prepared in anhydrous ethyl ether by addition of dry HCl gas, then recrystallized from a mixture of isopropanol and pentane.
  • Step 1 Synthesis of (4-methyl-5 thiazolyloxy) -3-1,2-propanediol acetonide.
  • 5-bromo-4-methyl thiazole can be obtained by following the experimental process described in steps 1 and 2 of Example 1.
  • the reaction medium is stirred for 15 h.
  • the hydrochloride is crystallized from a mixture of isopropanol and ethyl ether.
  • the base is released by adding a 10% sodium bicarbonate solution, then purified by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and pentane (80/20). 19.1 g of white crystals are obtained.
  • the reaction medium is heated for 10 h at 70 C.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the (methyl -4 thiazolyloxy-5) -3 epoxy-1,2 propane is purified by chromatography on a column of silica gel (AcOEt). 6.75 g of epoxide are obtained, in the form of a pale yellow oil.
  • Step 4 Synthesis of (4-o-propoxyphenyl-1 piperazinyl-1) -3 (4-methylthiazolyloxy-5) -1-propanol-2 monohydrochloride (B 1395).
  • the reaction medium is heated at 40 ° C for 21 h.
  • the solvent is removed by distillation under reduced pressure.
  • the monohydrochloride is obtained by adding a stoichiometric amount of an ethanolic solution of hydrochloric acid previously dosed, in an ethanolic solution of the base cooled by an ice bath. After 1 h of stirring and elimination of the ethanol by distillation under reduced pressure, the product is crystallized from a mixture of ethyl ether and acetone and then recrystallized from acetone.
  • mice I. Acute toxicity in mice.
  • the products were administered orally at a single dose in male mice weighing 22 g. Mortality was recorded after a 14-day observation period.
  • LD 50 lethal dose 50
  • the concentration of product is determined in the presence of which the concentration of noradrenaline must be multiplied by two to obtain the same effect as in the absence of said product.
  • the logarithm changed sign of this concentration constitutes the pA 2 of the products.
  • noradrenaline 0.4 mg.kg -1
  • the prior administration of a substance with an alpha-blocking property makes it possible to reduce this toxicity.
  • B 1431, B 1510, B 1525, B 1548 and B 1552 prove to be particularly active in the whole animal, thus confirming their action demonstrated in vitro.
  • Blood pressure is measured by catheterization of the left carotid artery in the anesthetized male rabbit.
  • the increase in blood pressure is induced by an intravenous injection of norepinephrine. This hypertension can be inhibited by the prior administration of molecules with alpha-blocking potential.
  • ID 50 50% inhibitory dose
  • ID 50 the dose of product which, administered by IV, inhibits by 50% the arterial hyperpressure.
  • Compound B 1395 is particularly effective with an active dose of less than 1 mg.kg V. Determination of cardiovascular activity
  • the products are administered intravenously in increasing doses. Three animals are tested per product. The dose causing a 25% drop in average blood pressure
  • the products have dose-dependent hypotensive effects but have little or no effect on the heart rate (Table 7).
  • the most hypotensive in terms of effective dose is B 1395 (DE 25 at 0.004 mg.kg -1 ).
  • the ED 25 evaluated 5 min after injection make it possible to locate the hypotensive potential of the products B 1395, B 1396, B 1431 and B1552 at the level of Nicardipine.

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Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Selon l'invention, ces dérivés répondent à la formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0 ou 1 et R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Application dans le traitement des maladies cardiovasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique.

Description

Nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, plus précisément des dérivés aminés du méthyl-4 oxy-5 thiazole, leurs procédés de préparation et des compositions pharmaceutiques en contenant.
Les composés selon l'invention sont des dérivés du méthyl-4 thiazole répondant à la formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R1 et R2, identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
L'invention comprend également dans son cadre tous les isomères optiques possibles des composés de formule (I) ainsi que leurs mélanges.
L'invention comprend en outre dans son cadre les sels des composés de formule (I) précités.
Dans cette formule, un atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de fluor.
Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée.
Un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou tertiobutyle, de préférence méthyle ou éthyle.
Un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiobutoxy, n-pentoxy, isopentoxy ou néopentoxy, de préférence méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy. Le procédé général pour la préparation des composés selon l'invention, de formule (I), telle que définie précédemment, dans laguelle n est égal à 0 comporte la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un (aryl-4 pipérazinyl-1)-2-éthanol de formule :
- CH2 - CH2- ONa
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiqué précédemment.
Selon une caractéristique particulière, le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par bromation de l'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de l'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ; et
la déamination de l'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ainsi obtenu.
L'amino-2 méthyl-4 thiazole est un produit connu dont le procédé de préparation est décrit dans la littérature (Merck Index, 10ème édition, n° 454).
Le procédé de préparation des composés conformes à l'invention, de formule (I) dans laquelle n est égal à 0 est donc réalisé de préférence en trois étapes suivant le processus réactionnel décrit ci-après :
ETAPE 1
Figure imgf000004_0002
ETAPE 2
Figure imgf000005_0001
Etape 3
Figure imgf000005_0002
Le procédé général pour la préparation des composés selon l'invention, de formule (I), telle que définie précédemment, dans laquelle n est égal à 1 comporte la réaction du (méthyl-4- thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane sur une aryl-4 pipérazine de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiquée précédemment.
Selon une caractéristique particulière, le (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane est obtenu par :
a - réaction du sel de sodium du glycérol acétonide sur le bromo-5 méthyl-4 thiazole ;
b - hydrolyse acide du composé ainsi obtenu dans des conditions permettant l'obtention du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol 1,2 ; et
c - réaction du composé obtenu à l'étape b, avec l'azodicarboxylate d'éthyle et la triphényle phosphine.
Le glycérol acétonide (ou 2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4 methanol), vendu par la société ALDRICH, est un produit connu dont le procédé de préparation est par exemple décrit dans Beilstein 19, 65, Merck Index 10, 3236.
Ainsi, le procédé de préparation des composés conformes à l'invention de formule (I) dans laquelle n est égal à 1, est donc réalisé de préférence en quatre étapes suivant le processus réactionnel décrit ci-après :
Etape 1
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Les composés de formule (I) selon l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui laissent présager une application thérapeutique de ces composés notamment dans le traitement des manifestations cardio-vasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type α-adrénergique.
Ainsi, selon un autre aspect. l'invention vise également à couvrir de nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou son sel d'addition non toxique, en tant que principe actif.
Les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) sont obtenus de façon connue en soi, en mettant en contact les produits de formule (I) avec une quantité convenable d'acide pharmaceutiquement acceptable comme par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide citrique, tartrique ou fumarique.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être généralement préparées par des procédés classiques et administrées sous une forme pharmaceutique appropriée.
Les composés peuvent être administrés par exemple par voie orale en 1 à 3 prises par jour, à raison de 2 à 2CO mg par prise suivant le composé, par exemple dans le traitement des manifestations cardio- vasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type α-adrénergique.
Selon encore un autre aspect, l'invention vise à couvrir un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou un sel d'addition non toxique de ce composé, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention vise enfin à couvrir un procédé de traitement des manifestations cardio-vasculai res liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type oc-adrénergique, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à un mammifère comprenant l'homme et l'animal, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
L'invention sera illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants :
EXEMPLE 1
Synthèse c'u méthyl-4 [(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1258).
Etape 1 : Synthèse de l'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole.
Une solution chloroformique de brome, 66,7 ml (1,30 mol) de Br2 dans 1 000 ml de CHCl3, est additionnée goutte à goutte et sous agitation à une solution de 120 g (1,05 mol) d'amino-2 méthyl- 4 thiazole dans 2 300 ml de CHCl3.
Un précipité apparaît au cours de l'addition. L'agitation est maintenue durant 48 h.
Le mi lieu réactionnel est ensuite filtré et le bromhydrate est lavé au dichlorométhane, puis au pentane.
Le bromhydrate est dissous dans 2 000 ml d'eau, puis basifié par addition de 850 ml de solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium.
Cette solution est ensuite extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous vide, un résidu cristallisé est obtenu.
Cristaux bruns : m = 155 g (rendement brut : 76 %)
FDK = 112-113°C
RMN1H (δ ppm, DMSO) 2,05 (s, 3H, CH3)
7,15 (s, 2H, NH2).
Etape 2 : Synthèse du méthyl-4 bromo-5 thiazole.
70,7 g (0,366 mol) d'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole obtenu à l'étape 1 sont dissous dans un mélange d'acide nitrique (65 %, 102 ml) et d'acide phosphorique (85 %, 480 ml) et diazotés entre -10°C et -5 C avec une solution de nitrite de sodium : 39,4 g
(0,571 mol) dans 130 ml d'eau.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à cette température durant 30 min. L'acide hypophosphoreux (50 %, 197 ml) est ensuite additionné lentement au milieu réactionnel à -10°C.
Après addition, celui-ci est maintenu sous agitation à cette tempe rature pendant 3 h, puis l'ensemble est laissé toute la nuit à température ambiante.
On neutralise par une solution aqueuse de soude à 30 % (1,670 mol) puis on extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est éliminé par évaporation sous vide, l'huile ainsi recueillie est purifiée par passage au chlorhydrate, et relibération de la base.
Huile jaune : m = 31,28 g (rendement : 48 %)
1,5735
Figure imgf000010_0001
C4H4BrNS :
% Cale. C 26,98 H 2,26 Br 44,88 N 7,87 % Trouv. C 26,80 H 2,29 Br 44,80 N 7,78
RMN1H (δ ppm, DMSO) 2,35 (s, 3H, CH3)
9,05 (s, H, Ar.)
Etape 3 :
1,4 g (0,061 mol) de sodium sont additionnés à 83,5 g (0,33 mol) d'(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthanol à 40°C. La formation du sel de sodium nécessite un chauffage de 5 h à 120°C.
9,43 g (0,053 mol) de méthyl-4 bromo-5 thiazole obtenu à l'étape 2 sont alors introduits sous agitation dans le milieu réactionnel à 60-65°C. Cette température est maintenue pendant 5 h, puis élevée à 80°C durant 1 h.
Le milieu réactionnel additionné de dichlorométhane est centrifugé à 3 000 tr/min pendant 15 min. Après décantation et évaporation sous vide du solvant, l'(o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl- 1)-2 éthanol est éliminé par distillation fractionnée sous pression réduite. Le résidu de distillation est purifié par chromategraphie sur colonne de gel de silice (AcOEt).
Le trichlorhydrate est préparé dans l'éther éthylique anhydre par addition d'HCl gazeux sec, puis recristallisé dans un mélange d'isopropanol et de pentane.
FBK = 170°C (sublimation). C18 H28 Cl3 O2 S : 456,85 C.H.N % Cale. 47,32 6,18 9,20
% Trouv. 47,34 6,23 9,05
RMN 1H (δ ppm) DMSO d6 δ H Thiazole H Phényle O-CH2 CH2 aliph. O-CH2-CH2
8,85 7 ,00 4,60 4 ,05 3,10
(s, 1H) (s, 4H) (t, 2H) (q, 2H) (t, 2H)
CH2 pi|oérazine CH3 thiazole CH3 aliph.
2 ,80 2,30 1,35
(m, 8H) (s, 3H) (t, 3H)
EXEMPLES 2 à 12
En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits à l'exemple 1, et que l'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé les composés suivants :
- méthyl-4[(m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1194),
- méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1216),
- méthyl-4[(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1223),
- méthyl-4[(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1227),
- méthyl-4[[(chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy]- 5 thiazole (B 1259),
- méthyl-4[(o-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1305),
- méthyl-4[[(chloro-5 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxyj- 5 thiazole (B 1313),
- méthy 1-4[(m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxyj-5 thiazole (B 1325),
- méthyl-4[(o-propoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1342),
- méthyl-4[[(chloro-6 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy]- 5 thiazole (B31366), - méthyl-4[(o-hydroxyphény 1-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1430).
On a regroupé au tableau 1 les principales données concernant les produits synthétisés aux exemples 1 à 12.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
EXEMPLE 13
Etape 1 : Synthèse du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol-1,2 acétonide.
6,17 g (0,268 mol) de sodium sont additionnés à 430 ml de glycérol acétonide. Après 3 h 30 à température ambiante et 1 h 30 à 50 C, 36,8 g (0,207 mol) de bromo-5 méthyl-4 thiazole sont introduits et le milieu réactionnel chauffé 7 h à 110°C.
Le bromo-5 méthyl-4 thiazole peut être obtenu en suivant le processus expérimental décrit aux étapes 1 et 2 de l'exemple 1.
Après filtration du milieu, reprise par du dichlorométhane, puis concentration sous pression réduite. le composé est purifié par distillation fractionnée sous vide.
Eb/0,4 mbar = 95-100°C
27,5
nD : 1,5010
nD 1
RMN 1H(CCl4)(δ ppm)
δ H Thiazole 2 CH2-CH CH3 Thiazole 2 CH3 acétonide
8,20 3,45-4,50 2,30 1,35
(s, 1H) (m, 5H) (s, 3H) (s, 6H) Etape 2 : Synthèse du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol 1,2.
400 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N sont additionnés à une solution contenant 30 g (0,31 mol) de (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol-1,2 acétonide obtenu à l'étape 1 dans 1 600 ml de methanol à température ambiante.
Le milieu réactionnel est agité durant 15 h.
Après concentration à sec sous pression réduite du milieu, le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique. La base est libérée par addition d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis purifiée par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane (80/20). On obtient 19,1 g de cristaux blancs.
FBK = 72-73°C CRMN 1H(DMSO)(δ ppm)]
δ H Thiazole CH-OH -CH2-OH CH2/CH CH3 Thiazole
Figure imgf000016_0001
8,45 5 4,65 3,25-4,20 2,25 (s, 1H) (d, 1H) (t, 1H) (m, 5H) (s, 3H) Etape 3 : Synthèse du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane.
12,2 g (0,07 mol) d'azodicarboxylate d'éthyle sont additionnés goutte à goutte à une solution contenant 10 g (0,053 mol) de (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol-1,2 obtenu à l'étape 2, et 14 g (0,053 mol) de triphényle phosphine dans 200 ml de toluène à température ambiante.
Le milieu réactionnel est chauffé 10 h à 70 C. Après cristallisation sélective de la dicarbéthoxy- hydrazine et de l'oxyde de triphényle phosphine, par addition de pentane dans le milieu réactionnel, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt). On obtient 6,75 g d'époxyde, sous forme d'une huile jaune pâle.
I.R. : 3 080 cm-1, 1 560 C = C, 1 260 C-O, 840 C-O
C = N
Thiazole Thiazole Thiazole Epoxyde
RMN 1Η,(DMSO) (δ ppm)
δ H Thiazole CH2/CH CH3 Thiazole
8,4 2,6-4,5 2,2
(s, 1H) (m, 5H) (s, 3H)
Etape 4 : Synthèse du monochlorhydrate de l'(o-propoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1395).
2,5 g (0,0113 mol) d'o-propoxyphényl pipérazine sont additionnés goutte à goutte à une solution contenant 1,94 g (0,0113 mol) de (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane obtenu à l'étape 3 dans 90 ml d'éthanol à température ambiante.
Le milieu réactionnel est chauffé à 40°C pendant 21 h. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On obtinnt une huile. Le monochlorhydrate est obtenu par addition d'une quantité stoechiométrique d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique préalablement dosée, dans une solution éthanolique de la base refroidie par un bain de glace. Après 1 h d'agitation et élimination de l'éthanol par distillation sous pression réduite, le produit est cristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'acétone puis recristal lise dans l'acétone.
On obtient des cristaux blancs : 3,21 g.
FBK = 144-145°C
C20 H30 Cl N3 O3 S :
Cale. % C 56,13 H 7,07 N 9 ,82
Trouv. % C 56,50 H 7,01 N 9,80
RMN 1H (DMSO) ( ppm)
OH H Thiazole H Phényle CH2-0
11,0 8,35 6,85 4,45
(m, 1H) (s, 1H) ("s", 4H) (m, 2H)
CH2 N CH3 Thiazole CH2 propoxy CH3 propoxy
CH2 pipérazine
CH
CH
3,4 2,2 1,7 1
(m, 13H) (s, 3H) (m, 2H) (t, 3H)
EXEMPLES 14 à 24
En utilisant les processus expérimentaux analogues à ceux décrits à l'exemple 13, et que l'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé les composés suivants :
- (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazoly loxy-5)-1 propanol-2 (B 1392),
- (o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1396),
- C(chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1] -3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1406),
- (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1429), - (o-isobutoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)- 1 propanol-2 (B 1431),
- (m-trifluorouéthylphényl-4-pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1489),
- (o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1510),
- (o-pentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1525),
- (m-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1548),
- (o-isopentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1552),
- (o-néopentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1562).
On a regroupé au tableau 2 les formules et les principales propriétés physiques concernant les produits synthétisés aux exemples 13 à 24.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
La toxicité et les propriétés pharmacologiques des produits de formule (I) ont été testés et les résultats obtenus sont décrits ci-après :
I. Toxicité aiguë chez la souris.
Principe de la mesure.
Les produits ont été adm és par voie orale à dose unique chez la souris mâle d'un poid n de 22 g. La mortalité a été enregistrée après une période d'observation de 14 jours.
Les résultats sont, exprimés sous forme de dose létale 50 (DL 50) : dose théorique en mg.kg- 1, par voie orale, provoquant la mort de 50 % des animaux.
Résultats
Ils sont rapportés dans le tableau 3. La plupart des molécules ont une DL 50 supérieure à 1 g. kg-1. Ce sont donc des produits peu toxiques après une seule administration. II. Détermination de l'activité alpha-bloquante sur canal déférent isolé de rat.
Principe
La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post- synaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé.
On détermine la concentration de produit en présence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit produit. Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la pA2 des produits.
Résultats
Les valeurs des pA2 rapportées dans le tableau 4 montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques. Leur activité alpha-bloquante est importante puisqu'elle apparaît pour des concentrations faibles entre 10-6 M et 10-8 H.
III. Détermination de l'activité adrénoLytique "in vivo" chez le rat.
Principe de la mesure.
L'injection intra-veineuse de noradrénaline (0,4 mg.kg-1) chez le rat mâle vigile provoque la mort de 100 % des animaux. L'administration préalable d'une substance à propriété alphabloquante permet de réduire cette toxicité.
Résultats
Les résultats sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (DE 50), dose en mg.kg-1, protégeant 50 % des animaux (tableau
5). Les produits B 1258, B 1242, B 1392, B 1395, B 1396, B 1429 et
B 1431, B 1510, B 1525, B 1548 et B 1552 se révèlent particulièrement très actifs chez l'animal entier, confirmant ainsi leur action mise en évidence in vitro.
IV. Détermination de l'activité inhibitrice de l'hypertension artérielle chez le lapin.
Principe de la mesure.
La pression artérielle est mesurée par cathétérisme de la carotide gauche, chez le lapin mâle anesthésié. L'augmentation de la pression artérielle est induite par une injection intra-veineuse de noradrénaline. Cette hypertension peut être inhibée par l'administration préalable de molécules à potentiel alpha-bloquant.
Seuls les composés B 1216, B 1258, B 1305, B 1342,
B 1392, B 1395 et B 1431 ont été essayés sur ce modèle.
Résultats
Ils sont présentés dans le tableau 6 sous forme de dose inhibitrice 50 % (DI 50) définie comme étant la dose de produit qui, administrée en I.V., inhibe de 50 % l 'hyperpression artérielle induite par la noradrénaline. Le composé B 1395 est particulièrement efficace avec une dose active inférieure à 1 mg.kg V. Détermination de l'activité cardiovasculaire
Principe de la mesure.
Les effets cardiovasculaires de trois produits ont été recherchés chez le rat anesthésié au pentobarbital et placé sous respiration artificielle. La pression artérielle fémorale et la fréquence cardiaque sont enregistrées à l'aide du matériel GOULD-
BRUSH.
Les produits sont administrés par voie intra-veineuse à doses croissantes. Trois animaux sont testés par produit. La dose provoquant une baisse de pression artérielle moyenne de 25 %
(DE 25) a été évaluée pour chaque produit et comparée à la
Nicardipine 1 à 5 min après administration.
Résultats
Les produits ont des effets hypotenseurs dose- dépendants mais n'affectent pas ou peu la fréquence cardiaque (tableau 7). Le plus hypotenseur en terme de dose efficace est le B 1395 (DE 25 à 0,004 mg.kg-1). Les DE 25 évaluées 5 min après injection permettent de situer le potentiel hypotenseur des produits B 1395, B 1396, B 1431 etB1552 au niveau de la Nicardipine.
Tableau n° 7 :
Figure imgf000026_0001
Ces données laissent présager une bonne activité thérapeutique des composés de formule (I) dans les manifestations cardiovasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type alpha-adrénergique.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés du méthyl-4 thiazole répondant à la formule générale :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle n est égal à 0 ou 1, et R1 et R2, identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe trif luorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n est égal à 0, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants :
- méthyl-4[(m-trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1194),
- méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1216),
- méthyl-4[(o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1223),
- méthyl-4[(p-fluorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1227),
- méthyl-4[[(chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy]- 5 thiazole (B 1259),
- méthyl-4[(o-fluorophényl-4 pipéraziny1-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1305),
- méthyl-4[[(chloro-5 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy}- 5 thiazole (B 1313),
- méthyl-4[(m-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1325),
- méthyl-4[(o-propcxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 3342), - méthyl-4[[(chloro-6 méthyl-2 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthoxy]- 5 thiazole (B 1366),
- méthyl-4[(o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-5 thiazole (B 1430).
3. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, où n est égal à 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants :
- (o-éthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1392),
- (o-hydroxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1396),
- [(chloro-4 méthyl-2 phényl-4)pipérazinyl-1]-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1406),
- (o-isopropoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)- 1 propanol-2 (B 1429),
- (o-isobutoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)- 1 propanol-2 (B 1431).
- (m-trifluorométhylphényl-4-pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1489),
- (o-méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1510),
- (o-pentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1525),
- (m-chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1548),
- (o-isopentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1552),
- (o-néopentoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-3 (méthyl-4
thiazolyloxy-5)-1 propanol-2 (B 1562).
4. Procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle n égal 0, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un amino-2 éthanol de formule :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiqué précédemment.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par :
bromation de l'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de l'amino-2 brorr.o-5 méthyl-4 thiazole, et déamination de l'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole.
6. Procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle n égal 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane sur une aryl-4 pipérazine de formule :
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiquée précédemment.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 époxy-1,2 propane est obtenu par : a - réaction du sel de sodium du glycérol acétonide sur le bromo-5 méthyl-4 thiazole ;
b - hydrolyse acide du composé ainsi obtenu dans des conditions permettant l'obtention du (méthyl-4 thiazolyloxy-5)-3 propanediol- 1,2 ; et
c - réaction du composé obtenu à l'étape b, avec l 'azodicarboxylate d'éthyle et la triphényle phosphine.
8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceuti quement acceptable.
9. Compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des mεnifestations cardiovasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type alpha-adrénergique, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique notamment utile dans le traitement des manifestations cardiovasculaires liées à une hyperactivité du système nerveux sympathique de type α-adrénergique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un corrposé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2209557A1 (en) * 1972-12-12 1974-07-05 Roussel Uclaf Piperazo alkyl thiazolyl ketones/ethers - adrenolytics and antihypertensives prepd. from a piperazine and a halo alkyl thiazole
US3850946A (en) * 1972-07-10 1974-11-26 Syntex Inc 3-thiazol-5'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756127A (fr) * 1969-09-12 1971-03-15 Hoechst Ag Ethers heterocycliques et leur preparation
FR2637596B1 (fr) * 1988-10-11 1992-09-04 Irceba Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3850946A (en) * 1972-07-10 1974-11-26 Syntex Inc 3-thiazol-5'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents
FR2209557A1 (en) * 1972-12-12 1974-07-05 Roussel Uclaf Piperazo alkyl thiazolyl ketones/ethers - adrenolytics and antihypertensives prepd. from a piperazine and a halo alkyl thiazole

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0753511A1 (fr) * 1994-03-30 1997-01-15 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'indole et medicament le contenant
EP0753511A4 (fr) * 1994-03-30 1997-07-23 Zeria Pharm Co Ltd Derive d'indole et medicament le contenant
US5760040A (en) * 1994-03-30 1998-06-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone

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