NL192520C - Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat. - Google Patents

Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL192520C
NL192520C NL8800078A NL8800078A NL192520C NL 192520 C NL192520 C NL 192520C NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A NL 8800078 A NL8800078 A NL 8800078A NL 192520 C NL192520 C NL 192520C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
formula
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
NL8800078A
Other languages
English (en)
Other versions
NL192520B (nl
NL8800078A (nl
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NL8800078A publication Critical patent/NL8800078A/nl
Publication of NL192520B publication Critical patent/NL192520B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192520C publication Critical patent/NL192520C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41B—SHIRTS; UNDERWEAR; BABY LINEN; HANDKERCHIEFS
    • A41B11/00—Hosiery; Panti-hose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

1 192520
Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op tetrahydrofuranderivaten met werking tegen de bloedplaatjes 5 activerende factor (PAF), waarin op één naast het ringzuurstofatoom gelegen koolstofatoom een stikstof bevattende substituent aanwezig is en op het andere naast het ringzuurstofatoom gelegen koolstofatoom één of twee substituenten aanwezig kunnen zijn.
Dergelijke tetrahydrofuranderivaten zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.178.261. Deze literatuurplaats beschrijft 2,5-di- en 2,2,5-tri-gesubstitueerde tetrahydrofuranverbindingen, waarbij één 10 substituent een cyclische ammoniumgroep bevat, die via een alkyleengroep is verbonden met een -OP(O) (O' of OH)0-groep, die via een alkyleengroep is verbonden met de tetrahydrofuranring. Van deze verbindingen wordt vermeld dat ze bruikbaar zijn als antagonist van de receptor van de bloedplaatjes activerende factor (PAF) en als remmer van de door PAF geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Ook vermeldt deze literatuurplaats dat preparaten die deze verbindingen bevatten, bruikbaar zijn voor het remmen van 15 PAF-gemedieerde bronchoconstrictie en extravasatie, door PAF geïnduceerde hypotensie en ischemische ingewandsziekte waarbij PAF een rol speelt.
___Er is nu een nieuwe groep tetrahydrofuranderivaten met een sterke werking tegen de bloedplaatjes activerende factor gevonden. De onderhavige uitvinding voorziet in tetrahydrofuranderivaten als in de aanhef omschreven met het kenmerk dat zij de algemene formule 1 op het formuleblad hebben, waarin 20 R en R', die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkyl-, alkenyl- of alkynyl-groep met 4-22 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een cydoalkyl- of cycloalkenylgroep met 5-10 koolstofatomen, een heterocyclische ring met 5 tot 6 ringatomen waarvan er één een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom is, of een groep met de algemene formule 4 voorstellen, waarin n 0 of een geheel getal van 1 tot 5 is en R1f R2, R3, R4 en R5, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstof-, chloor-, broom- of 25 joodatoom, een nitro-, trifluormethyl-, trifluormethoxi- of trifluormethylthiogroep voorstellen, of R en R' met elkaar een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen vormen, en A voorstelt: een pyrrolidiniumaikyl-, piperidiniumalkyl- of pyridiniumalkylzout met respectievelijk de formules 5, 6 of 7, waarin de alkylgroep - (CH2)n - een rechte of vertakte keten met 0-10 koolstofatomen heeft, en waarin Ra 30 en R9, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 10 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een fenylgioep of een fenylalkylgroep waarin de alkylgroep 1-5 koolstofatomen heeft, voorstellen, een ammoniumzout met de formules 8, 9 of 10, waarin R7 een groep met formule - (CH2)q - of een groep met formule 11 voorstelt, waarbij q een geheel getal van 2-11 is, m en p elk een geheel getal zijn enm + p 35 niet groter dan 10 is, Y een alkyl- of benzylgroep voorstelt, en Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion voorstelt, R10, R„, R12 en R13, die hetzelfde of verschillend zijn, een methyl- of ethylgroep voorstellen, en de ringen NA2 een eventueel gesubstitueerde monocyclische ring is met 5-8 ringatomen waarvan er één het afgebeelde stikstofatoom is, een ander een stikstof-, zwavel-, of zuurstofatoom is en de overige koolstofatomen zijn, of 40 A een rest is die verkregen is door het verwijderen van een hydroxilgroep van een hydroxi-aminozuur, van, een peptide met 2 of 3 aminozuren waarvan er ten minste één een hydroxi-aminozuur is, of van een ester van een dergelijk hydroxi-aminozuur, peptide of een glutathion.
De uitvinding omvat zowel de niet-gescheiden mengsels van verschillende mogelijke diastereoisomeren en enantiomeren als ook elk gescheiden diastereoisomeer en enantiomeer (formules 12 en 13).
45 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, bij welke werkwijze men een verbinding met de formule 2 waarin R en R' de hierboven gedefinieerde betekenis hebben, laat reageren met een overmaat van ten hoogste 10% van een verbinding met de algemene formule HOB, waarin B de voorloper van A is en een aminogroep of een halogeenatoom bevat. De reactie wordt doelmatig uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel (zoals koolstoftetrachloride, dimethylfor-50 mamide of dimethylsulfoxide) bij kamertemperatuur en in aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur. Verdere omzetting van B tot A wordt verkregen door behandeling met een alkyljodide wanneer B een aminogroep bevat, of met een trialkylamine wanneer B een halogeenatoom bevat.
De uitgangsstof met de algemene formule 2 kan worden bereid door pyrolyse van het overeenkomstige acetaat met de algemene formule 3 bij een temperatuur van 200°C en bij verlaagde druk.
55 De uitvinding heeft tenslotte ook betrekking op therapeutische preparaten die de bovengenoemde verbindingen als een werkzaam bestanddeel bevatten.
192520 2
Voorbeeld I
2-(2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltrimethylammoniumjodide R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2tö (CH3)3, μ in formule 1.
Stap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-dimethylaminoethoxitetrahydrofuran: A = (CH2)2N(CH3)2 5 Een oplossing van 0,2 g (2,2 mmol) dimethylaminoethanol en 0,4 g (2,3 mmol) droog p-toiueensulfonzuur in 50 ml droog koolstoftetrachloride werd bij kamertemperatuur geroerd tot alle aminoalcohol was omgezet tot het ammoniumtosylaatzout, zoals bepaald met dunnelaagchromatografie. (chlorofomvmethanol in volumeverhouding 80:20). Daarna werd 0,5 g (2 mmol) 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran toegevoegd en werd het mengsel onder dezelfde omstandigheden geroerd tot de dihydroverbinding volledig gereageerd had, zoals 10 bepaald met TLC (petroleumetherdiethylether in volumeverhouding 90:10). Na afdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het residu verdund met 20 ml van een veizadigde waterige natrium-carbonaatoplossing en verscheidene keren met diethyiether geëxtraheerd. De diethyletherfase werd met water uitgewassen tot neutraal, over watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het na indampen verkregen residu werd gechromatografeerd op silicage! onder toepassing van mengsels van methanol-15 :chloroform, achtereenvolgens in volumeverhouding van 1:99 tot 20:80, onder verkrijging van 0,5 g van de cis-trans titelverbinding als een olie. NMR (80 MHz, CDCt3, hexamethyldisiloxaan (HMDS) ais standaard) 8 0,82 (t, 3H, CHg-alkylketen), 1,17 (grote s, 22H, (CH.,)^), 1,92 (m, 4H, CH2-C-0), 2,17 (s, 6H, CH3N), 2,42 0 (m, 4H, CH2N+CH2 -C / ), 3,25-3,87 (m, 2H, CH20), 3,92 (m, 1H, CH-O),
20 O
O
4,95 (m, 1H, -CH<^ ).
O
Stap b: Bereiding van 2-(2-tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltrimethylammoniumjodide 25 0,2 g (0,6 mmol) van de in stap (a) bereide verbinding en een overmaat methyljodide (0,85 g, 6 mmol) in 50 ml droog aceton werden 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na afdampen van het oplosmiddel en van de overmaat methyljodide werd het residu gechromatografeerd op een silicagelkolom onder toepassing van een mengsel van methanohchloroform (van 5 tot 20 vol.% methanol) als elutiemiddel. Na afdampen van het elutiemiddel werd de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 93-94°C.
30 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 0,80 (t, 3H, CH3-alkylketen), 1,20 (grote s, 22H, (CH^), 1,35-2,05
y O
(m, 6H, CH2-C-0), 3,4 (s, 9H, CH3fi), 3,82 (m, 5H, CH2tö+ CH2-0 + CH-O), 4,95 (m, 1H, -CH ^ ).
O
35 Voorbeeld II
2-(2-lsobutyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltrimethylammoniumjodide R = (CH3)2(CH-CH2, R' = H, A = <CH2)2ti (CH3)3, μ
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2-isobutyl-2,3-dihydrofuran in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het product was een wasachtige vaste stof.
40 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 0,85 (d, 6H, CH3), 1,12-2,15 (m, 7H, CH2-C-0+ CH), 3,37 (s, 9H.
,o CHgfj), 3,6-4,15 (m, 5H, CHaO + CH2ft + CH-O), 4,97 (m, 1H, CH i ).
O
45 Voorbeeld III
2-(2-Heptyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltiimethylammoniumjodide R = CH^CH^, R' = H, A = (CH2)2fi (CH3)3, μ
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2-heptyi-2,3-dihydrofuran in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het product was een verbinding met een laag 50 smeltpunt.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 0,80 (t, 3H, CH3 alkylketen), 1,20 (grote s, 10H, (CH2)5), 1,37-2,20
.O
(m, 6H, CH2-C-0), 3,37 (s, 9H, CH3fy, 3,6-4,25 (m, 5H, CH20 + CH2fi+ CH-O), 4,97 (m, 1H, -CH^ ).
O
3 192520
Voorbeeld IV
2-(2-(3,4,5-trimethoxifenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxi]-ethyltrimethylammoniumjodide R = groep met formule 14, R' = H, A = (CH2)2tö (CH3)3,l·-
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2-(3,4,5-trimethoxifenyl)-5 2,3-dihydrofuran in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het product was een zeer hygroscopische verbinding.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 2,00 (m, 4H, CH2-C-0), 3,07-3,45 (m, 11H, CH3fi+ CH2ft), 3,5-θ,82 /° /° (m, 11H, CHg-O + CH20), 4,85 (t, 1H, CH^ ), 5,15 (m, 1H, CH f ), 6,35 (m, 2H, ArH).
10 O O
(Ar stelt een aromatische ring voor).
Voorbeeld V
2- (Cyclohexaanspiro-2-tetrahydrofuran-5)-yloxi-ethyttrimethylarnmoniurnjodide 15 R + R' = groep met formule 15, A = (CH2)2ft (CH3)3, l·-
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 2,3-dihydtocydohexaan-spiro-2-furan in plaats van 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran als uitgangsstof. Het product was een was.
—.----------------------------------------—0 ...............
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 5,12 (m, 1H, CH ζ ), 3,87 (m, 4H, OCH2 + CH2ti), 3,52 (s, 9H,
20 O
CH3fi), 2,25-1,12 (m, 14H, CH2).
Voorbeeld VI
3- (2-Tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-propyltrimethylammoniumjodide 25 R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)3ti (CH3)3, l·-
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 3-dimethylaminopropanol in plaats van dimethylaminoethanol als uitgangsstof. Het product was een lichtgele vaste stof met een smeltpunt van 81 °C.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 0,80 (t, 3H, CH3 alkylketen), 1,20 (grote s, 11 H, (CH^), 1,35-2,20 30 O
(m, 8H, CH2-C-0), 3,37 (s, 9H, CH3fi), 3,12-4,05 (m, 5H, CHzO + CH2ti+ CH - O), 4,92 (m, 1H, -CH^ ).
O
Voorbeeld VII
35 4-(2-(3,4,5-Trimethoxifenyl)-tetrahydrofuran-5-yloxi]-N-methyl-N-ethyl-piperidiniumjodide R = groep met formule 14, R' = H, A = groep met formule 16
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I, maar met 4-hydroxi-N-ethylpiperidine in plaats van dimethylaminoethanol als uitgangsstof. Het product was een bruine was.
40 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 6,57 (m, 2H, ArH), 5,32 (m, 1H, CH<^ ), 4,97 (m, 1H, CH C ),
O O
3,82 (grote s, 9H, CH30), 3,92-3,12 (m, 10H, CH-O + CHZ&+ CH3ft), 2,35-1,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t, 3H, CH3)
45 Voorbeeld VIII
2-(2-Tiidecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyl-trimethylammoniumbromide, cis en trans R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH^fÜ (CH3)3, Br-
Stap a: Bereiding van 2-tridecyl-5-(2-bioomethoxi)-tetrahydrofuran, cis en trans: A = (CH^Br Aan 2 g (8 mmol) 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran en 1,1 g (8,8 mmol) 2-broomethanol in 50 ml koolstoftetra-50 chloride werd 20 mg (0,1 mmol) droog p-tolueensulfonzuur toegevoegd. Na roeren gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedampt. Het residu werd verdund met een waterige natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met diethylether. De organische fase werd uitgewassen met water en daarna gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door indampen verwijderd en het residu werd gechromatografeerd op silicaget met 10 vol.% diethylether in 55 petroleumether als elutiemiddel. Met deze methode werd eerst de trans-titelveibinding (896 mg), veivolgens een mengsel van het cis- en trans-isomeer (419 mg) en tenslotte het cis-isomeer (340 mg), alle als olie, verkregen, zoals vastgesteld door hun spectra: NMR (250 MHz, CDQg, tetramethylsilaan (TMS) als 192520 4 standaard) δ 5,16 (dd.lH, onderstreept in formule 17) en 4,05 (quintet, 1H, onderstreept in formule 18) voor het trans-isomeer; δ 5,09 (d, 1H, onderstreept in formule 19) en 4,01 (quintet, 1H, onderstreept in formule 20) voor het cis-isomeer.
Stap b: Bereiding van trans-2-(2-tridecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltnmethylammoniumbromide 5 0,2 g (0,5 mmol) Van het in stap a bereide trans-isomeer en 10 ml van een mengsel van chloroform :iso- propanol:dimethylformamide (in volumeverhouding 3:5:5) werden gekoeld in een ijsbad en verzadigd met 10 maal (0,3 g, 5 mmol) de theoretische hoeveelheid gasvormig trimethylamine. Het mengsel werd vervolgens 2 uur geroerd en geleidelijk tot 60-70°C verwarmd. Door afdampen van de oplosmiddelen en van de overmaat trimethylamine werd een witte vaste stof in het overblijvende dimethylfoimamide verkregen; de 10 vaste stof werd behandeld met petroleumether en na filtratie werd de titelverbinding verkregen als een wit poeder met een smeltpunt van 148°C.
yO
NMR (80 MHz, CDCIg, HMDS) δ 4,95 (m, 1H, CH^ ), 4,12-3,62 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2fi),
O
15 340 (s, 9H, (CH3)3tsl), 2,32-1,5 (m, 6H, CH2-C-0), 1,2 (grote s, 22H, (CH^), 0,8 (t, 3H, CH3).
Stap c: Bereiding van cis-2-(2-tridecyltetrahydrofuran-5-yloxi)-ethyltrimethylammoniumbromide Deze verbinding werd verkregen zoals beschreven in bovenstaande stap b, maar met het in stap a — ------bererde cisMsomeer als urtgangsstof . Het product was eerr wrt poeder met een smeltpunt van 154°C.
P
20 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 4,90 (m, 1H, CH ^ ), de andere signalen zijn hetzelfde als voor
O
het trans-isomeer.
Voorbeeld IX
25 6-[2-hexadecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi]-hexyl-pyridiniumchloride, cis en trans R = CieH33, R' = H, A = groep met formule 21.
De titelverbindingen werden analoog aan voorbeeld VIII bereid, maar (stap a) met dimethyfformamide als oplosmiddel en met 2-hexadecyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloorhexanol in plaats van 2-broomethanol als uitgangsstoffen ter verkrijging van trans- en cis- 2-hexadecyl-5-(6'-chloor)-hexyloxi-tetrahydrofuran, waarna 30 (stap B) de substitutie van het chlooratoom door pyridine werd uitgevoerd door 0,3 g (0,7 mmol) van elke chloorverbinding, 2 ml pyridine en 2 ml dimethylfoimamide gedurende de nacht onder roeren te verwannen bij 60-80°C. Door afdampen van de overmaat pyridine en dimethylformamide weiden residuen verkregen die werden gechromatografeerd op silicagel onder toepassing van achtereenvolgens 10,15 en 20% MeOH in CHCI3 als elutiemiddel. De titelverbindingen werden als wasachtige vaste stoffen verkregen.
35 Trans-isomeer: NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 9,76 (d, 2H, zie formule 22), 8,63 (m, 1H, zie formule p 23), 8,31 (t, 2H, zie formule 24), 5,16 (m, 1H, CH Γ ), 4,27-3,20 (m, 5H, CH-0+CH20 + CH2ft),
O
2,4-1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-ft), 1,25 (grote s, 32H, (CH2)14 + (CH2)2 in het midden van de 40 hexylrest, 0,83 (t, 3H, CH3).
P
Cis-isomeer: NMR analoog aan dat van het trans-isomeer behalve voor CH ^ : δ 5,10.
O
45 Voorbeeld X
6-[2-hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxi]-hexyl-thiazolium-chloride R = CeH13, R' = H, A = groep met formule 25.
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IX bereid, maar met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloorhexanol als uitgangsstoffen. De substitutie van het chlooratoom weid uitgevoeid met thiazool in 50 plaats van pyridine onder dezelfde omstandigheden, maar met een mengsel van de cis- en tians-isomeren, waarbij de titelverbinding als een zeer hygroscopische verbinding werd verkregen.
P
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 10,53, 8,60,8,33 (3H, thiazolium), 5,05 (m, 1H, CH ζ ), 4,0 (m, 1H,
O
55 CH-O), 3,6 (t, 2H, CH20), 3,4 (t, 2H, CH2fsl), 2,27-1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-fy, 1,3 (grote s, 12H (CH2)4 + (CH2)e-rest), 0,81 (t, 3H, CH3).
5 192520
Voorbeeld XI
3-[2-Cyclopentyl-tetrahydrofuran-5-yloxi]-propylpyridiniumbromide R = groep met formule 26, R' = H, A = groep met foimule 27.
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IXa)b) bereid, maar met 2-cyclopentyl-2,3-dihydrofuran en 5 3-broom propanol als uitgangsstoffen. De titelveibinding werd als een viskeuze olie verkregen.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 9,58, 8,65, 8,23 (5H, pyridinium),
yO
5,08 (m, 1H, CH ), 4,17-3,35 (m, 5H, CH-O + CH20 + CH2ft), 2,32 (m, 2H, 0-CH2-C-ft), 2,20-1,55 xo 10 (m, 7H, CH2-C-0 + CH van de cydopentylrest), 1,25 (m, 8H, CH2 van de cydopentylrest).
Voorbeeld XII
6-(2-p-Trifluomiethyl-benzyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-hexyl-chinoliniurnchloride R = p-CH3C6H4CH2, R' = H, A = groep met formule 28.
15 De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld IX bereid, maar met 2-p-trifluormethylbenzyl-2,3- dihydrofuran als uitgangsstof in stap a) en met chinoline in plaats van pyridine in stap b). De titelverbinding werd als een viskeus product verkregen._____________________________________ NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 10,75 (1H), 9,06 (1H), 8,25 (5H) (m, chinolinium), 8,58
yO
20 (m, 4H, CeH4), 5,1 (m, 1H, CH C ), 4,2-3,1 (m, 7H, CH-O, CH20, CH2fien CFgoCHa), 2,38-1,5 (m, 10H,
O
CH2-C-fien CH2-C-0), 1,25 (m, 4H, (CH2)2 van de hexylrest).
Voorbeeld XIII
25 2-(2-o-chloorfenyl-ethyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)ethyftrimethylammoniumjodide R = groep met formule 29, R' = H, A = (CH2)2i5lMe3, Γ
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld la)b) bereid, maar met 2-o-chloorfenylethyl-2,3-dihydro-furan als uitgangsstof. De titelverbinding werd als een wasachtige vaste stof verkregen.
30 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 7,12 (m, 4H, C6H4), 5,0 (m, 1H, CH ζ ), 3,5-4,1 m, 5H, CH20 +
O
CH2ft + CH-O), 3,32 (s, 9H, CH3ft), 2,75 (t, 2H, Cl o CH2), 2,20-1,10 (m, 6H, CH2-CO).
Voorbeeld XIV
35 3-(2-Eicosyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-methyl-N-methyl-pyridiniumjodide R = CH3(CH2)ie, R' = Η, A, = groep met formule 30.
Stap a: Bereiding van 2-eicosyl-5-(pyridino-3')-methoxitetrahydrofuran; A = groep met formule 31.
Een oplossing van 0,3 g (2,8 mmol) pyridine-3-methanol en 0,5 g (3 mmol) droog p-tolueensulfonzuur in 20 ml droog dimethylsulfoxide werd bij kamertemperatuur geroerd tot alle aminoalcoho! was omgezet tot het 40 ammoniumtosylaatzout, zoals bepaald met dunnelaagchromatografie (chloroform/methanol in volume-verhouding 80:20). Daarna werd 1 g (2,8 mmol) 2-eicosyl-2,3-dihydrofuran toegevoegd, en werd het mengsel onder dezelfde omstandigheden geroerd tot de dihydrovetbinding volledig had gereageerd, zoals bepaald met TLC (petroleumether/diethylether in volumeverhouding 90:10). Na afdampen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd het residu behandeld zoals beschreven in voorbeeld I stap a onder 45 verkrijging van 0,8 g van de cis-trans-titelverbinding als een olie.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 8,67 (m, 2H, zie formule 32), 7,76 (d, 1H, zie formule 33), 7,35 (m, 1H, zie formule 34), 5,25 (m, 1H, CH r ), 4,82, 4,47 (2d, syst.AB, 2H, CH2-0), 4,1 (m, 1H, CH-O), 2,25-1,5
N O
50 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (grote s, 36H, (CH2)18), 0,85 (t, 3H, CH3).
Stap b: Bereiding van 3-(2-eicosyltetrahydrofuran-5-yloxi)-methyl-N-methylpyridiniumjodide.
De titelverbinding werd verkregen zoals beschreven in voorbeeld I stap b, maar met de in stap a bereide verbinding als uitgangsstof. De titelverbinding werd verkregen als een wasachtige vaste stof.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 9,25 (m, 2H, H-C=ti), 8,5 (d, 1H, zie formule 35), 8,17 (t, 1H, zie 55 O
formule 36), 5,26 (m, 1H, CH S ), 4,85 (d, 2H, OCH2), 4,72 (s, 3H, CHjfi), 4,08 (m, 1H, CHO),
O
192520 6 2,22-1,33 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (grote s, 36H, (CH2)18), 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld XV
3- [2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-2-ethoxy]-propyl-N*methylpiperidiniumjodide 5 R = CHa'iCH^s, R' = H, A = groep met formule 37.
Stap a: Bereiding van 3-[(2-hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-2-ethoxi]-propylpiperidine A = groep mat formule 38
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld XIV stap a bereid, maar met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en (3-hydroxi-2-ethoxi)-propyipiperidine als uitgangsstoffen. De cis-trans-titelverbinding werd als een olie 10 verkregen.
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 5,05 (m, 1H, CH ), 3,35 (m, 2H, CH-O), 3,82-3,25 (m, 4H, CH20),
O
2,40 (m, 6H, CH2N), 2,15-1,36 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,21 (grote s, 10H, (CH2)4 + CH2-15 piperidinyl), 1,12 (t, 3H, CH3-C), 0,82 (t, 3H, CH3).
Stap b: Bereiding van 3-[(2-hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-2-ethoxi]-propyl-N-methylpiperidiniumjodide
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld I stap b bereid, maar met de in bovenstaande stap a_____________ ^Pgj^-yöjgjndjng a|S uitgangsstofTDetitelverbinding werd verkregen ais een vaste stof met een laag smeltpunt.
20 O
NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 5,05 (m, 1H, CH^ ), 4,0 (m, 2H, CH-O), 3,91-3,27 (m, 10H, CHa-O
O
+ CH2ti), 3,41 (s, 3H, CH3ft), 1,86 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-fi), 1,25 (grote s, 10H, (CH2)4 + CH2-piperidinyl), 1,13 (t, 3H, CH3-C-0), 0,82 (t, 3H, CH3).
25
Voorbeeld XVI
Methylester van 3-[(2-hexadecyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-2-amino]propionzuur ----------R = CH3(CH2)15, fl*-*· H, A = CH2-CHC02CH3------ ----------------- 30 NH2
De titelverbinding werd analoog aan voorbeeld I bereid, maar met 2-hexadecyl-2,3-dihydrofuran en de methylester van serine als uitgangsstoffen. De titelveibinding werd als een hygroscopisch product verkregen.
IR (film) 3380 (NH2), 2920, 2860 (CH), 1745 (C=0), 1030 (C-O-C).
35 .0 NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 5,12 (m, 1H, CH ζ ), 4,25-3,62 (m, 4H, CH-O, CH20 + CHC), O ||
O
3,8 (s, 3H, C02CH3), 3,27 (m, uitwisselbaar met D20, 2H, NH2), 2,25-1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,27 (grote s, 40 28H, (CH2)14i 0,85 (t, 3H, CH3).
Voorbeeld XVII
6-(2-Hexyl-tetrahydrofuran-5-yloxi)-hexyl-4,-fenylpyiidiniumchtoride, cis en trans R = C6H13, R' = H, A = groep met formule 39.
45 De titelverbindingen werden analoog aan voorbeeld VIII bereid, maar stap a met 2-hexyl-2,3-dihydrofuran en 6-chloothexanol in plaats van 2-broomethanol als uitgangsstoffen ter verkrijging van trans- en cis-2-hexyl-5-(6'-chloor)-hexyloxitetrahydrofuran. In stap b werd de substitutie van het chlooratoom door 4- fenylpyridine uitgevoerd door 0,45 g (1,5 mmol) van elke chloorverbinding, 2 ml dimethylformamide en 1 g (7,5 mmol) 4-fenylpyridine gedurende de nacht te verwarmen op 60-80eC onder roeren. Door afdampen van 50 dimethylformamide weiden residuen verkregen die werden gechromatografeerd op silicagel met 10% MeOH in CHCI3 als elutiemiddel. De titelverbindingen werden als wasachtige stoffen verkregen.
Trans-isomeer: NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ 9,75 (d, 2H, zie formule 40), 8,30 (d, 2H, zie formule
.O
41), 7,40 (m, 5H, C6HS), 5,15 (m, 1H, CH <" ), 4,25-3,20 (m, 5H, CHO + CH20 + CH2ti), 2,38-1,50
55 O
(m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-fü), 1,23 (grote s, 12H, <CH2)4 + (CH2)2 in het midden van de hexylrest tussen O en N), 0,82 (t, 3H, CH3).
7 192520 /°
Cis-isomeen NMR analoog aan dat van hat trans-isomear behalve voor CHiT : δ : 5,10 ppm Ο 5 Toxicologie
De verbinding volgens de uitvinding is toegediend aan muizen ter bepaling van de acute LDsq. Voor alle onderzochte verbindingen volgens de uitvinding was de LD^ meer dan 600 mg/kg.
Farmacologie 10 Een bewijs van het farmaceutische belang van de verbindingen volgens de uitvinding is geleverd door de volgende farmaceutische proeven: 1) - Remming van de bloedplaatjesaggregatie bij Nieuw-Zeelandse konijnen
De proef werd uitgevoerd op bloedplaatjes met plasma van Nieuw-Zeelandse konijnen. Bloedmonsters 15 werden genomen uit de arteria auricularis en in een citraatbuffer (3,8%; pH 7,4) gebracht; het bloed werd verder 15 min met 1200 omw/min gecentrifugeerd. Het proefmonster werd bereid in DMSO en daarna gegoten op bloedplaatjesrijk plasma gedurende 1 min, waarna een dosis van 2,5 nM PAF werd toegevoegd. De bepaling werd uitgevoerdopeen (Crohöïög Coultronics) apparaat, dat het transmissiepercentage bepaalt dat overeenkomt met de maximale hoogte van de piek voor de desaggregatie. De procentuele variatie van 20 de remming met betrekking tot het transmissiepercentage werd berekend (controle: zuiver DMSO).
Deze methode is uitvoerig beschreven in Laboratory Investigations, Vol. 41, No. 3, p. 275-285,1979, Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med., Jacques Benveniste, Dr. Med., and J. Fraser Mustard, M.D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of de Release Reaction and the Arachido-nate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs".
25 De verkregen IC^-waarden zijn opgenomen in onderstaande tabel
TABEL
IC» (M) ICS0 (M) 30 -
Voorbeeld I 3,2 10'5 Voorbeeld VII 2,310*
Voorbeeld III 3,310-6 Voorbeeld VIII 3,010*
Voorbeeld IV 8,010* Voorbeeld IX 2,1 10*
Voorbeeld VI 5,5 10* Voorbeeld XV 2,710* 35 - 2) - Werking op de betrokkenheid van Bloedplaatjesactiverende Factor (PAF) bij door endotoxine opgewekte trombocitopenie bij konijnen
Bij deze proef bestond de controle uit een groep van zes konijnen waaraan intraveneus 1 pg/kg PAF werd 40 toegediend: deze toediening leidde tot een referentie-trombocitopenie. Voor het bepalen van de werking van alle verbindingen volgens de uitvinding werden andere groepen van elk zes konijnen behandeld met een 10 mg/kg i.p. dosis van de uitgekozen verbinding volgens de uitvinding en na 10 min met een intraveneuze PAF-injectie zoals boven aangegeven; PAF wordt beschouwd als een mediator voor endotoxische shock. Teneinde te bepalen of de verbindingen volgend de uitvinding bijdragen tot het voorkomen van trombocito-45 penie of leucopenie bij endotoxische shock werd E. Cdi endotoxine (0,03 mg/kg) intraveneus geïnjecteerd in konijnen. Voorbehandeling met de verbindingen volgens de uitvinding (10 mg/kg i.p.) verminderde de trombocitopenie aanmerkelijk: 21 tot 64% 60 min na de endotoxine-injectie, en 16 tot 68% 180 min na de endotoxine-injectie.
50 3) - Astma
De myotrope activiteiten van PAF-acether, leukotrieên-B4, leucotrieen-D4 en histamine werden vergeleken op onderkoelde parenchymstrook van een guinees biggetje. De volgende potentievol go rde werd gevonden: PAF acether > LTD4 > LTB4 > histamine. De contractierespons van het longparenchym door PAF-acether werd geremd door aspirine en imidazool, wat doet vermoeden dat tromboxaan-A2 een mediatorrol zou 55 kunnen spelen bij de door PAF opgewekte contracties. Noch een antagonist van leucotrieen-D4 noch een antihistamine, mepyramine, had enig effect op de PAF-contracties. De activiteit van alle verbindingen volgens de uitvinding als antagonisten van PAF werd ook bestudeerd op onderkoeld longparenchym waarin

Claims (3)

192520 8 contracties werden opgewekt door histamine, leucotrieên-B4, leucotrieën-D4 en PAF-acether. Deze verbindingen hadden geen effect op de histaminerespons, maar zij verminderden enigszins de door leucotrieên D4 opgewekte contracties, en potentieerden de door leucotrieën B4 opgewekte contracties. De verbindingen volgens de uitvinding (7,1 x lO^M) remden de door 5,7 x 10‘13M PAF-acether opgewekte 5 contractie met 23-76%, gemiddeld met 63%, en zij remden de door 5,7 x 10'1oM PAF-acether opgewekte contractie met 26-71%, gemiddeld met 52%. Posologie Voor toediening aan de mens bedragen de doses in het algemeen 100 tot 400 mg per dag. 10
1. Tetrahydrofuranderivaat met werking tegen de bloedplaatjes activerende factor, waarin op één naast het 15 ringzuurstofatoom gelegen kooistofatoom een stikstof bevattende substituent aanwezig is en op het andere naast het ringzuurstofatoom gelegen kooistofatoom één of twee substituenten aanwezig kunnen zijn, met het kenmerk, dat het de formule 1 op het formuleblad heeft, waarin l^en^,Tdre^etreffde^öf'verschillend kunnen zijn, een waterëtöfatööm7eeh alkyl-7 alkenyl- öf alkynylgroep met 4-22 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een cydoalkyl- of cydoalkenylgroep met 5-10 20 koolstofatomen, een heterocydische ring met 5 tot 6 ringatomen waarvan er één een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom is, of een groep met de algemene formule 4 voorstellen, waarin n 0 of een geheel getal van 1 tot 5 is en R1( R2, R3, R4 en Rs, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstof-, chloor-, broom- of joodatoom, een nitro-, trifluormethyl-, trifluormethoxi- of trifluormethylthiogroep voorstellen, of R en R' met elkaar een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen vormen, 25 en A voorstelt: een pyrtolidiniumalkyl-, piperidiniumalkyl- of pyridiniumalkylzout met respectievelijk de formules 5, 6 of 7, waarin de alkylgroep *(CH2)n een rechte of vertakte keten met 0-10 koolstofatomen heeft, en waarin R8 en R9, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkyl- of alkenylgroep met ten hoogste 10 koolstofatomen met rechte of vertakte keten, een fenylgroep of een fenylalkylgroep waarin de 30 alkylgroep 1-5 koolstofatomen heeft, voorstellen, een ammoniumzout met de formules 8, 9 of 10, waarin R7 een groep met formule -(CH2)q- of een groep met formule 11 voorstelt, waarbij q een geheel getal van 2-11 is, en m en p elk een geheel getal zijn en m + p niet groter dan 10 is, Y een alkyl- of benzylgroep voorstelt, en Z een farmaceutisch aanvaardbaar anion voorstelt, R10, Rn, R12 an R13, die hetzelfde of verschillend zijn, een methyl- of ethylgroep 35 voorstellen, en de ring NA2 een eventueel gesubstitueerde monocyclische ring is met 5-8 ringatomen waarvan er één het afgebeelde stikstofatoom is, een ander een stikstof-, zwavel-, of zuurstofatoom is en de overige koolstofatomen zijn, of A een rest is die verkregen is door het verwijderen van een hydroxiigroep van een hydroxi-aminozuur, van een peptide met 2 of 3 aminozuren waarvan er ten minste één een hydroxi-aminozuur is of van een 40 ester van een dergelijk hydroxi-aminozuur, peptide of glutathion.
2. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men in een aprotisch oplosmiddel, bij kamertemperatuur en in aanwezigheid van p-tolueensulfonzuur, een verbinding met formule 2 waarin R en R' de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, laat reageren met een overmaat van ten hoogste 10% van een verbinding met de algemene formule HOB, waarin B de voorloper 45 van A is en een aminogroep of een halogeenatoom bevat, waarna men het verkregen product behandelt met een alkyljodide wanneer B een aminogroep bevat of met een trialkylamine wanneer B een halogeenatoom bevat.
3. Therapeutisch preparaat met werking tegen bloedplaatjes activerende factor, met het kenmerk, dat het ais een werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1, gemengd met een geschikt verdun- 50 ningsmiddel of drager, bevat. Hierbij 2 bladen tekening
NL8800078A 1987-01-27 1988-01-14 Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat. NL192520C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878701727A GB8701727D0 (en) 1987-01-27 1987-01-27 Tetrahydrofuran derivatives
GB8701727 1987-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8800078A NL8800078A (nl) 1988-08-16
NL192520B NL192520B (nl) 1997-05-01
NL192520C true NL192520C (nl) 1997-09-02

Family

ID=10611264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8800078A NL192520C (nl) 1987-01-27 1988-01-14 Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4888337A (nl)
JP (1) JPS63192767A (nl)
KR (1) KR900004696B1 (nl)
AR (1) AR243888A1 (nl)
AT (1) AT397800B (nl)
AU (1) AU610787B2 (nl)
BE (1) BE1000694A3 (nl)
CA (1) CA1329205C (nl)
CH (1) CH678426A5 (nl)
DE (1) DE3802362A1 (nl)
DK (1) DK36588A (nl)
ES (1) ES2005504A6 (nl)
FI (1) FI93727C (nl)
FR (2) FR2609988B1 (nl)
GB (2) GB8701727D0 (nl)
HK (1) HK17993A (nl)
IE (1) IE61326B1 (nl)
IN (1) IN169175B (nl)
IT (1) IT1221779B (nl)
LU (1) LU87114A1 (nl)
MA (1) MA21167A1 (nl)
MY (1) MY102310A (nl)
NL (1) NL192520C (nl)
NO (1) NO173332C (nl)
NZ (1) NZ223156A (nl)
OA (1) OA08709A (nl)
PT (1) PT86641B (nl)
SE (1) SE467974B (nl)
SG (1) SG125992G (nl)
TN (1) TNSN88003A1 (nl)
ZA (1) ZA8878B (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9104746D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 British Bio Technology Compounds
GB9114337D0 (en) * 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
GB9122308D0 (en) * 1991-10-21 1991-12-04 British Bio Technology Compounds
ES2062943B1 (es) * 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
KR100863572B1 (ko) 2007-05-04 2008-10-15 충남대학교산학협력단 신규 페로몬 성 냄새 물질 및 이를 함유하는 돼지의 발정유도용 조성물
US20120226002A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Gelest Technologies, Inc. Silicon compounds derived from furfuryl alcohols and methods of preparation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2185220A (en) * 1938-08-17 1940-01-02 Smith Kline French Lab Medicinal agent
CH625784A5 (en) * 1976-09-17 1981-10-15 Ciba Geigy Ag Microbicides
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
DE3413996A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydrofuran-2-ylmethylamine
GB8712694D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc

Also Published As

Publication number Publication date
PT86641B (pt) 1992-01-31
TNSN88003A1 (fr) 1990-07-10
PT86641A (pt) 1988-02-01
NO880294L (no) 1988-07-28
FI93727B (fi) 1995-02-15
KR900004696B1 (ko) 1990-07-02
FI93727C (fi) 1995-05-26
ZA8878B (en) 1988-08-31
FR2611139B1 (fr) 1989-12-22
NO880294D0 (no) 1988-01-25
OA08709A (fr) 1989-03-31
IT1221779B (it) 1990-07-12
IE61326B1 (en) 1994-11-02
ATA16688A (de) 1993-11-15
SE467974B (sv) 1992-10-12
AT397800B (de) 1994-06-27
NL192520B (nl) 1997-05-01
NO173332C (no) 1993-12-01
GB8801652D0 (en) 1988-02-24
NO173332B (no) 1993-08-23
BE1000694A3 (fr) 1989-03-14
SE8800171D0 (sv) 1988-01-20
SE8800171L (sv) 1988-07-28
ES2005504A6 (es) 1989-03-01
IT8819222A0 (it) 1988-01-27
FI880190A (fi) 1988-07-28
CH678426A5 (nl) 1991-09-13
AR243888A1 (es) 1993-09-30
FR2611139A1 (fr) 1988-08-26
NZ223156A (en) 1989-08-29
LU87114A1 (fr) 1988-05-03
GB2200634B (en) 1990-09-12
FI880190A0 (fi) 1988-01-18
DK36588A (da) 1988-07-28
SG125992G (en) 1993-02-19
KR880009010A (ko) 1988-09-13
CA1329205C (en) 1994-05-03
DK36588D0 (da) 1988-01-26
JPS63192767A (ja) 1988-08-10
MA21167A1 (fr) 1988-10-01
NL8800078A (nl) 1988-08-16
HK17993A (en) 1993-03-12
GB2200634A (en) 1988-08-10
AU1076088A (en) 1988-07-28
US4888337A (en) 1989-12-19
FR2609988B1 (fr) 1989-12-22
GB8701727D0 (en) 1987-03-04
IN169175B (nl) 1991-09-14
IE880188L (en) 1988-07-27
FR2609988A1 (fr) 1988-07-29
AU610787B2 (en) 1991-05-23
MY102310A (en) 1992-05-28
DE3802362A1 (de) 1988-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192520C (nl) Gesubstitueerde tetrahydrofuranderivaten met anti-PAF-werking, werkwijze voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die hen bevat.
RU2129553C1 (ru) Производные тиазолидиндиона, их получение и фармацевтическая композиция
US3915996A (en) Process for making benzopyrans
FI78297C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara teofyllinderivat.
US6506911B2 (en) Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
EP0249950B1 (en) Aromatic compounds
NL8501826A (nl) Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
EP0068171B1 (en) Dihydropyridine compounds
NL8920307A (nl) Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten.
NL7904957A (nl) Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters.
FR2480284A1 (fr) Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant.
NL192203C (nl) Tetrahydrofuran- en tetrahydrothiofeenderivaten met werking tegen de bloedplaatjes activerende factor.
US4845113A (en) 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
NL192573C (nl) 2,5-Digesubstitueerde tetrahydrofuran- of tetrahydrothiofeenverbindingen met werking tegen de bloedplaatjesactiverende factor en farmaceutisch preparaat dat deze verbindingen bevat.
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
US4956384A (en) 1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2-mononitrate and 5-mononitrate esters and pharmaceutical compositions therefrom
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
JPS6352031B2 (nl)
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
Merijanian et al. Steric effects of ortho substituents on acid-catalyzed cyclization of thiocyanatoacetophenones
US4147871A (en) Cyclohexanetetrol derivatives
NZ228087A (en) Imidazolinone derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes
US4463004A (en) Dioxazabicyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: GREENLAND GMBH & CO. KG

BV The patent application has lapsed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20030801