FI93727B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofuraanijohdoksia - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofuraanijohdoksia Download PDFInfo
- Publication number
- FI93727B FI93727B FI880190A FI880190A FI93727B FI 93727 B FI93727 B FI 93727B FI 880190 A FI880190 A FI 880190A FI 880190 A FI880190 A FI 880190A FI 93727 B FI93727 B FI 93727B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DWKPPFQULDPWHX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopropanoate Chemical group COC(=O)C(C)N DWKPPFQULDPWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 15
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQHSYJSAILMYCL-UHFFFAOYSA-N 2-tridecyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1CC=CO1 UQHSYJSAILMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEDTWAXBIMRBDS-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound CCCCCCC1CC=CO1 CEDTWAXBIMRBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDHUYLPDPJKKMD-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1CC=CO1 CDHUYLPDPJKKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N azane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound [NH4+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UEKXGAHEVVFDMG-UHFFFAOYSA-M 1-[3-[1-(5-hexyloxolan-2-yl)oxyethoxy]propyl]-1-methylpiperidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].O1C(CCCCCC)CCC1OC(C)OCCC[N+]1(C)CCCCC1 UEKXGAHEVVFDMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHOJTPZHHMJMCW-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-ol Chemical compound CCN1CCC(O)CC1 AHOJTPZHHMJMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNFVFMYPFGAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)-5-tridecyloxolane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1CCC(OCCBr)O1 BDNFVFMYPFGAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMTZIMCHHIXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-2,3-dihydrofuran Chemical compound CC(C)CC1CC=CO1 GVMTZIMCHHIXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGMVAUCLKONOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3-dihydrofuran Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2OC=CC2)=C1 JMGMVAUCLKONOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGOTIKKWHOPAR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CCCC1C1OC=CC1 ONGOTIKKWHOPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANHQHFCOIHPDN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-piperidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCC(CN1CCCCC1)OCC SANHQHFCOIHPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLLUGFHSVGVOX-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound CCCCCCCC1CC=CO1 AHLLUGFHSVGVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQKLNXQGUDPKS-UHFFFAOYSA-N 2-hexoxyoxolane Chemical compound CCCCCCOC1CCCO1 GDQKLNXQGUDPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDNUFALUGNXBN-UHFFFAOYSA-N 2-icosyl-2,3-dihydrofuran Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1CC=CO1 SLDNUFALUGNXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical compound C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTUNVAOHOIENQ-UHFFFAOYSA-M 3-(5-icosyloxolan-2-yl)oxy-1,2-dimethylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].O1C(CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC1OC1=CC=C[N+](C)=C1C RLTUNVAOHOIENQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AIMIUEPYQVMFAS-UHFFFAOYSA-N azane;ethanamine Chemical compound N.CCN AIMIUEPYQVMFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960005038 quinisocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- CYCJXCQLIDUSAT-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(5-tridecyloxolan-2-yl)oxyethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC1CCC(OCC[N+](C)(C)C)O1 CYCJXCQLIDUSAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHLRIDQWYZNBON-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(5-tridecyloxolan-2-yl)oxyethyl]azanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCCCC1CCC(OCC[N+](C)(C)C)O1 AHLRIDQWYZNBON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41B—SHIRTS; UNDERWEAR; BABY LINEN; HANDKERCHIEFS
- A41B11/00—Hosiery; Panti-hose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
93727
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofu-raanijohdoksia - Förfarande för framställning av terapeutsikt verksamma tetrahydrofuranderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofuraanijohdoksia, joiden kaava (I) on R>1 UH II) jossa R on suoraketj uinen tai haarautunut C4-C2o-allcyyliryhmäi syklopentyyliryhmä: tai trimetoksifenyyli-, trifluorimetyyli-bentsyyli tai kloorifenyylietyyliryhmä; R' on vety tai muodostaa yhdessä R:n kanssa pentametyleeni-ketjun; A on - piperidinium-alkyyli tai pyridinium-alkyylisuola, jonka kaava on: —4— ( < CH2 ) „ — N , z N z
/ \ I
R8 R, i, j ossa n on kokonaisluku 1-6; R8 ja R9 on toisistaan riippumatta vetyatomi, alempi alkyyli-ryhmä tai fenyylirengas; - ammoniumsuola, jonka kaava on: 2 93727 CH, ♦ / ^ — (CH2)n-N-CH3, Z" tai — (CH2)n-N A2, Z“ \ ch3 ch3 -(CH2)n-N^^A2, Z- jossa n on edellä määritelty tai (CH2) voi olla substituoitu ketju -ch2-ch-ch2- h-ch2-ch3 ja rengas NA2 on tiatsoli- tai kinoliinirengas, tai - metyyli- 2 -aminopropionaattiryhmä -ch2-ch-co2-ch3 nh2
Keksintö käsittää sekä erilaisten mahdollisten diastereoiso-meerien ja enantiomeerien erottamattomien seosten että myös kukin erotetun diastereoisomeerin ja enantiomeerin valmistaminen .
>0'
R- ' ° N0A R' ' % H
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saatetaan kaavan II mukainen yhdiste 3 93727 R. 0 jossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan enintään 10-prosenttisen ylimäärän kanssa yleiskaavan HOB mukaista yhdistettä, jossa B on ryhmän A prekursori, jossa on amino-ryhmä tai halogeeniatomi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti aproottisessa liuottimessa (kuten hiilitetraklori-dissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa) huoneen lämpötilassa ja p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
Ryhmä B muunnetaan ryhmäksi A käsittelemällä alkyylijodidilla, kun B sisältää aminoryhmän, tai trialkyyliamiinilla, kun B sisältää halogeeniatomin.
Yleiskaavan II mukainen lähtöaine voidaan valmistaa pyrolysoi-malla yleiskaavan (III) mukainen vastaava asetaatti R "O. 111 d/ occh, 1 3 o 200°C lämpötilassa alipaineessa.
TOKSIKOLOGIA
Akuutin LD5Q-arvon määrittämiseksi on keksinnön mukaista yhdistettä annettu hiirille. Kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä LD50-arvo oli yli 600 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen mielenkiintoisuus on osoitettu seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla: 4 93727 1. Verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus New Zealand-kaniineilla
Koe suoritettiin verihiutaleilla käyttämällä New Zealand-kaniinien plasmaa. Verinäytteet otettiin korvavaltimosta ja laitettiin sitraattipuskuriin (3,8 %; pH 7,4); verta sentri-fugoitiin vielä 15 minuuttia 1200 kierr./min. Testattava näyte preparoitiin DMS0:ssa, kaadettiin sen jälkeen runsaasti verihiutaleita sisältävän plasman päälle 1 minuutiksi, minkä jälkeen lisättiin 2,5 nM PAF. Määrittäminen suoritetaan Cronolog Coultronics-laitteella, joka määrittää piikin suurinta korkeutta vastaavan transmissioprosentin ennen kasautumien hajoamista. Lasketaan transmissioprosentin suhteen estovaikutuksen vaihteluprosentti (kontrolli: puhdas DMSO). Tämä menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa: Laboratory investigations, Voi. 41, n:o 3, 2. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, DR. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation on Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachi-donate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs" Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa II:
H
5 93727
TAULUKKO I
Verihiutalekasautumisen inhibointi (%)
Esimerkki Tansmissio 1 98 2 99 3 68 4 30 5 93 6 48 7 28 8 44 9 66 10 99 11 72 12 67 13 67 14 75 15 83 16 62 17 42
Koetuloksista voidaan vielä mainita, että mitä suurempi transmissio on sitä suurempi on myös inhibointi. Kokeissa transmis-sioprosentti on saatu mittaamalla jokaisen yhdisteen transmissio annoksella 0‘7, verrattuna DMSO-kontrolliin, joka sisältää saman määrän ei-aggregoituja hiutaleita (transmissio 100) sekä 0-koe, jossa DMSO sisältää saman määrän täysin aggregoituneita hiutaleita.
2. Vaikutus PAF:in (platelet-activating factor) osuuteen endo-toksiinin indusoimassa verihiutaleniukkuudessa kaniineilla Tämän kokeen kontrollina oli kaniiniryhmä (6), jolle annettiin 1 Mg/kg PAF:ia. Tämä aiheutti vertailukohteena olevan veri-hiutaleniukkuuden. Kaikkien keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen määrittämiseksi käsiteltiin vielä muita 6 kaniinin ryhmiä antamalla 10 minuuttia myöhemmin valittua keksinnön mukaista tuotetta 10 mg/kg i.p. annoksena. PAF injisoitiin 6 93727
kuten edellä. PAF:ia pidetään endotoksiinishokin välittäjäaineena. Jotta voitaisiin määrittää, onko keksinnön mukaisilla aineilla oma osuutensa verihiutaleniukkuutta tai leukopeniaa estävään vaikutukseen endotoksiinishokissa, injisoitiin kanii-neihin intravenöösistä E.coli-endotoksiinia (0,03 mg/kg). Esikäsittely keksinnön mukaisilla yhdisteillä (10 mg/kg i.p.) pienensi merkittävästi verihiutaleniukkuutta hetkillä 60 minuuttia (21-64 %) ja 180 minuuttia (16-88 %) endotoksiinin injisoinnin jälkeen. Koetulokset on esitetty taulukossa II
TAULUKKO II
Verihiutaleniukkuuden pieneneminen (%)
Esimerkki Aika (60 min) Aika (180 min) 1 52 53 2 48 62 3 42 49 4 21 16 5 60 59 6 43 43 7 46 52 8 40 35 9 33 38 10 64 66 11 50 54 12 44 50 13 51 61 14 61 66 15 38 68 16 52 51 17 37 44 3. Astma PAF-aseteetterin, leukotrieenin B4, leukotrieenin D4 ja histamiinin myotrooppisia vaikutuksia verrattiin käyttämällä super-fuusioitua marsun parenkyymisuikaletta. Niiden tehojen osoitettiin olevan järjestyksessä: PAF-aseteetteri > LTD4 > histamiini. Aspiriini ja imidatsoli inhiboivat keuhkon parenkyynin supistusreaktiota, mikä viittasi siihen, että tromboksaanilla
II
7 93727 A2 voi olla välittäjäaineen rooli PAF:n indusoimassa supistumisessa. PAF-supistumisiin ei ollut mitään vaikutusta leuko-trieenin D4 eikä myöskään antimiinin antagonistilla, mepyra-miinilla. Kakkien tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus PAF:n antagonisteina tutkittiin myös käyttämällä super-fuusioitua keuhkoperenkyymiä, joka oli supistettu histamiinilla, leukotrieenillä B4, leukotrieenillä D4 ja PAF-aseteette-rillä.
Nämä yhdisteet eivät vaikuttaneet histamiinireaktioon, mutta ne pienensivät hieman leukotrieenin D4 ja tehostivat leukotri-eenin B4 reaktiota. Keksinnön mukaiset yhdisteet (7,1 x 10'6 M) estivät 23 - 76 %, keskimäärin 63 % supistumisesta, joka oli indusoitu antamalla 5,7 x 10'13 M PAF-aseteetteriä, ja 26 - 71 %, keskimäärin 52 % supistumisesta, joka oli indusoitu antamalla 5,7 x 10'12 M PAF-aseteetteriä. Koetulokset on esitetty taulukossa III .
TAULUKKO III Supistumisen inhibointi
Annos Annos
Esimerkki 7,lxl0"6 M 5.7xl0~13 M
1 75 58 2 72 63 3 69 52 4 23 40 5 49 26 6 66 50 7 75 46 8 76 46 9 62 58 10 54 54 11 68 71 12 62 53 13 63 55 14 67 59 15 49 48 16 73 52 17 68 53 β 93727
ANNOSTELU
Ihmisille annettavat annokset ovat yleensä 100 - 400 mg päivässä .
Esimerkki 1 2- (2-tridekwli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -etwlitrimetw-1iammoniumi odidi + R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, 1“
Vaihe a: 2-1ridekyyli-5-dimetyyliaminoetoksitetrahydrofuraanin valmistaminen: A = (CH2) 2N (CH3 ) 2
Liuosta, joka sisälsi 0,2 g (2,2 millimoolia) dimetyyliamino-etanolia ja 0,4 g (2,3 millimoolia) kuivaa p-tolueenisulfoni-happoa 50 ml:ssa kuivaa hiilitetrakloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aminoalkoholi oli muuntunut ammoniumtosylaattisuolakseen, mikä määritettiin ohutlevykroma-tografisesti (kloroformi:metanoli 80:20 tilavuudesta laskettuna) . Tämän jälkeen lisättiin 0,5 g (2 millimoolia) 2-tri-dekyyli-2,3-dihydrofuraania ja seosta sekoitettiin samoissa olosuhteissa, kunnes dihydroyhdiste oli reagoinut täydellisesti TLC-määrityksen perusteella (petrolieetteri:eetteri 90:10 tilavuudesta laskettuna). Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös laimennettiin 20 ml :11a natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja uutettiin useita kertoja di-etyylieetterillä. Dietyylieetterifaasi pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Veden haihduttamisen jälkeen jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä käyttämällä peräkkäin metanoli:kloroformi - seoksia 1:99 - 20:80 tilavuudesta laskettuna, jolloin saatiin 0,5 g öljymäistä cis-trans-otsikkoyhdistettä.
NMR (80 mHz, CDC13, HMDS*) δ 0,82 (t, 3H, CH3 alkyyliketju) 1,17 (suuri s, 22H, (CH2)i:l 1,92 (m, 4H, CH2-C-0) 2,17 (s, 6H, CH3N) 2,42 (m, 4Η, 9 93727 /° CH2N + CH2-C ) 3,25 - 3,87 (m, 2H, CH20) 3,92 (m, 1H, CH-O) ^ 0 /° 4.95 (m, 1H, -CH ).
^ 0
Vaihe b: 2-(2-tridekyyli-tetrahydrofuraani-5-yylioksi)- etyylitrimetyyliammoniumjodidin valmistaminen 0,2 g (0,6 millimoolia) edellä vaiheessa (a) valmistettua yhdistettä ja ylimäärä metyylijodidia (0,85 g, 6 millimoolia) 50 mlrssa kuivaa asetonia sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin ja ylimääräinen metyylijodidi haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metanolin ja kloroformin seosta (metanolia 5 - 20 % tilavuudesta laskettuna). Eluointiaineen haihduttamisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa 93 - 94°C:ssa.
NMR (80 HMz, CDCl3, HMDS*) δ 0,80 (t, 3H, CH3 alkyyliketju) 1,20 (suuri s, 22H, (CH2)11) 1,35 - 2,05 (m, 6H, CH2-C-0) + + 3,4 (s, 9H, CH3N) 3,82 (m, 5H, CH2N + CH2-0 + CH-O) 4.95 (m, 1H, -CH ).
^ 0 HMDS tarkoittaa heksametyylidisiloksaania, ja sitä käytettiin standardina.
Esimerkki 2 2- (2-isobutwli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -etwlitrimetw-1iammoniumi odidi + R = (CH3)2CH-CH2, R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, 1'
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 2-isobutyyli-2,3-dihydrofuraanista 2-tridekyy- 10 93727 li-2,3-dihydrofuraanin asemesta. Tuote oli vahamainen kiinteä aine.
NMR (80 HMz, CDC13( HMDS) δ 0,85 (d, 6H, CH3) + 1,12 - 2,15 (m, 7H, CH2-C-0 + CH) 3,37 (s, 9H, CH3N) + ^ 0 3,6 - 41,5 (m, 5H, CH20 + CH2N + CH-O) 4,97 (m, 1H, -CH ).
^ O
Esimerkki 3 2- (2-heptwli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -etwlitrimetwli-ammoniumi odidi + R = CH3(CH2)6, R' = H, A = (CH2)2N(CH3)3, 1“
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 2-heptyyli-2,3-dihydrofuraanista 2-tridekyyli-2,3-dihydrofuraanin asemesta. Tuotteen sulamispiste oli alhainen. NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 0,80 (t, 3H, CH3 alkyyliket-ju) 1,20 (suuri s, 10 H, (CH2)5) 1,37 - 2,20 (m, 6H, CH2-C-0) + + 3,37 (s, 9H, CH3N) 3,6 - 4,25 (m, 5H, CH20 0 CH2N + CH-O) S'0 4,97 (m, 1H, -CH ).
^ 0
Esimerkki 4 2 - f 2 - (3.4,5 -trimetoksifenvyli)-tetrahvdrofuraani-5-wlioksil - etwl it rime tyyli ammon iumi odidi ch3o R = CH3=0 -^- , R' = H, A = (CH2)2N (CH3)3, I" ch3o
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-2,3-dihydrofuraa-
N
11 93727 nista 2-tridekyyli-2,3-dihydrofuraanin asemesta. Tuote oli erittäin hygroskooppinen yhdiste. NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) + + δ 2,00 (m, 4H, CH2-C-0) , 3,07 - 3,45 (m, UH, CH3N + CH2N) ^ 0 3,5 - 3,82 (m, UH, CH3-0 + CH20) 4,85 (t, 1H, CH )
Ar ^ 0 5,15 (m, 1H, CH ) 6,35 (m, 2H, ArH).
^ 0 (Ar tarkoittaa aromaattista rengasta).
Esimerkki 5 2-(svkloheksaanispiro-2-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi)-etvvli-trimetyyliammoniumiodidi R + R' = ^ ^ , A = (CH2)2N (CH3)3, I"
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 2,3-dihydro-sykloheksaanispiro-2-furaanista 2- tridekyyli-2,3-dihydrofuraanin asemesta. Tuote oli vaha.
0 NMR (80 MH_, CDClo, HMDS) δ 5,12 (m, 1H, CH ),
^ O
+ + 3,87 (m, 4H, OCH2 + CH2N) , 2,53 (s, 9H, CH3N) , 2,25 - 1,12 (m, 14H, CH2) .
Esimerkki 6 3- (2-tridekwli-tetrahvdrofuraani-5-vylioksi) -propyylitrime-tyvliammoniumi odidi + R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)3N (CH3)3, I"
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 3-dimetyyliamino-propanolista dimetyyliamino-etanolin asemesta. Tuote oli vaaleankeltainen kiinteä aine, 12 93727 jonka sulamispiste oli 81°C, NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 0,80 (t, 3H, CH3 alkyyliketju) 1,20 (suuri s, 11H, (CH2)i:l) + 1.35 - 2,20 (m, 8H, CH2-C-0) 3,37 (s, 9H, CH3N) 3,12 - 4,05 + ^ ° (m, 5H, CH20 + CH2N + CH - 0) 4,02 (m, 1H, CH ).
^ O
Esimerkki 7 4- Γ2- (3,4,5-trimetoksifenwli) -tetrahvdrofuraani-5-wlioksi] -N-metyyli N-etwli-piperidiumiodidi CH.O CH-,0 f~^+/
R = CH,0 (/ ')— , R' = H, A = —( N , I
>=/ ch3o ch2ch3
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin 4-hydroksi-N-etyyli-piperidiinistä dimetyyli-amino-etanolin asemesta. Tuote oli ruskea vaha.
NMR (80 MHZ, CDLC13, HMDS) δ 6,57 (m, 2H, ArH) , 5,32 (m, 1H, CH ), 4,97 (m, 1H, CH ), ^ O Ar 3,82 (suuri s, 9H, CH30), + + 3,92 - 3,12 (m, 10H, CH-0 + CH2N + CH3N) , 2.35 - 1,61 (m, 8H, CH2), 1,33 (t, 3H, CH3) .
Esimerkki 8 2- (2-tridekvyli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -etwlitrimetw-liammoniumbromidi, cis ia trans ch3 + / R = CH3(CH2)12, R' = H, A = (CH2)2N— CH3, Br" \ ch3 13 93727
Vaihe a: 2-tridekyyli-5-(2-bromietoksi)-tetrahydrofuraanin, cis ja trans, valmistaminen: A = (CH2)2Br
Seokseen, jossa oli 2 g (8 millimoolia) 2-tridekyyli-2,3-dihydrofuraani ja 1,1 g (8,8 millimoolia) 2-bromietanolia 50 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisättiin 20 mg (0,1 millimoolia) kuivaa p-tolueeni-sulfonihappoa. Sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännös laimennettiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointi-aineena 10-tilavuusprosenttista dietyylieetteriä petrolieette-rissä. Tällä menetelmällä voitiin saada talteen öljymäisinä aineina ensiksi trans-otsikkoyhdiste (896 mg) ja sen jälkeen sekä cis- että trans-isomeerien seos (419 mg) ja lopuksi cis-isomeeri (340 mg) spektri-arvojen perusteella vahvistettuna: NMR (250 MHZ, CDCI3, TMS*) δ 5,16 (dd, 1H, R j- H) |-« ja 4,05 (kvintetti, 1H,R-^J L.H) / 0 \ /On
/ ' · N
H OA H OA
trans-isomeerille ; δ 5,09 (d,lH,R I L OA)
H H
ja 4,0 + 1 (kvintetti, lH,R^j^ OA) cis- isomeerille.
H H
*TMS = standardina käytetty tetrametyylisilaani.
Vaihe b: trans-2-(2-tridekyyli-tetrahydrofuraani-yylioksi)-etyylitrimetyyliammoniumbromidin valmistaminen.
4 14 93727 0,2 g (0,5 millimoolia) edellä vaiheessa (a) valmistettua trans-isomeeriä ja 10 ml kloroformi:isopropanoli:dimetyyli-formamidi-seosta (3:5:5, tilavuudesta laskettuna) jäähdytettiin jäähauteessa ja kyllästettiin noin 10-kertaisesti kaasumaisen trimetyyliamiinin teoreettisella määrällä (0,3 g, 5 millimoolia). Sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 tuntia ja kuumennettiin vähitellen 60 - 70°C:een. Haihdutettiin liuottimet ja ylimääräinen trimetyyliamiini saatiin valkoista kiinteätä ainetta jäljellä olevassa dimetyyliformamidissa; kiinteä aine käsiteltiin petrolieetterillä. Suodattamisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena, sp. 148°C.
O
NMR (80 MHZ, CDCI3, HMDS) δ 4,95 (m, 1H, CH ),
^ O
+ 4,12 - 3,62 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N, 3,40 (2, 9H, CH3)3N), 2,32 - 1,5 (m, 6H, CH2-C-0=, 1,2 (suuri s, 22H, (CH2)11), 0,8 (t, 3H, CH3).
Vaihe c: cis 2-(2-tridekyyli-tetrahydrofuran-5-yylioksi)-etyylitrimetyyliammoniumbromidin valmistaminen.
Tämä yhdiste saatiin vaiheessa (b) kuvatulla tavalla lähtemällä kuitenkin edellä vaiheessa (a) valmistetusta cis-isomeeristä. Tuote oli valkoinen jauhe, sp. 154°C
/ 0 NMR (80 MH,, CDCln, HMDS) δ 4,90 (m, 1H, CH ), muut signaa-
^ O
lit ovat samoja kuin trans-isomeerillä.
Esimerkki 9 6- Γ2-heksadekvvli-tetrahvdrof uraani - 5-wlioksil -hekswli-ovridiniumkloridi, cis ja trans R = C16H33, R' = H, A = (CH2)6 N ) , Cl- 15 93727
Toimittiin esimerkin 8 mukaisesti, mutta (vaihe a) liuottimena käytettiin dimetyyliformamidia ja lähdettiin 2-heksadekyyli-2,3-dihydrofuraanista ja 6-klooriheksanolista 2-bromietanolin asemesta, jolloin saatiin cis-2-heksadekyyli-5-(6'-kloori)-heksyylioksi-tetrahydrofuraanin trans- ja cis-muoto. Kloo-riatomi substituoitiin (vaihe b) pyridiinillä kuumentamalla (60 - 80°C) 0,3 g (0,7 millimoolia) kutakin klooriyhdistettä, pyridiiniä (2 ml) ja dimetyyliformamidia (2 ml) yön yli ja samalla sekoittaen. Haihduttamalla ylimääräinen pyridiini ja dimetyyliformamidi saatiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineina peräkkäin 10, 15 ja 20 % metanolia kloroformissa. Otsikkoyhdisteet saatiin vaha-maisina kiinteinä aineina.
trans-isomeeri: NMR (80 MHZ, CDCl3, HMDS) ö 9,76 (d, 2H, + + + H N H), 8,63 (n, 1H, ^ N. ), 8,31 (t, 2H, N ),
a y A
H
^ 0 5,16 (m, 1H, CH ), 4,27 - 3,20 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N), ^ 0 + 2,4 - 1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,25 (suuri s, 32H, (CH2)14 + (CH2)2 heksyyliosan keskellä, 0,83 (t, 3H, CH3).
cis-isomeeri: NMR vastaa trans-isomeerin NMR paitsi, että ^ 0
CH : δ 5,10 "" O
Esimerkki 10 6- f2-hekswli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi1 -hekswlitiatso-lium-kloridi +/ R = C6H13, R' = H, A = (CH2)6N , Cl"
^- S
16 93727
Toimittiin esimerkin 9 mukaisesti lähtemällä kuitenkin 2-hek-syyli-2,3-dihydrofuraanista ja 6-klooriheksanolista. Kloori-atomi substituoitiin käyttämällä pyridiinin asemesta tiatsolia samoissa olosuhteissa, mutta käyttämällä cis + transisomeerien seosta, jolloin otsikkoyhdiste saatiin erittäin hygroskooppisena yhdisteenä.
NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 10,53, 8,60, 8,33 (3H, tiatso- ^ 0 lium), 5,05 (m, 1H, CH ), 4,0 (m, 1H, CH-O), 3,6 (t, 2H,
'"'"O
+ CH20), 3,4 (t, 2H, CH2N), 2,27 - 1,52 (m, 10H, CH2-C-0 + + CH2-C-N), 1,3 (suuri s, 12H (CH2)6-osan (CH2)4 + (CH2)2, 0,81 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 11 3- [2-syklopentwli-terahvdrofuraani-5-wlioksi1 -propyyli-pyridiniumbromidi ~Λ R = y- , R' = H, A = (CH2)3 N y , Br"
Toimittiin esimerkin 9 a)b) mukaisesti käyttämällä kuitenkin lähtöaineena 2-syklopentyyli-2,3-dihydrofuraania ja 3-bromi-propanolia, jolloin otsikkoyhdiste saatiin viskoosisena öljynä. NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 9,58, 8,65, 8,23 (5H-pyridi- nium), / 0 5,08 (m, 1H, CH ), 4,17 - 3,35 (m, 5H, CH-0 + CH20 + CH2N), ^ 0 + 2,32 (m, 2H, 0-CH2-C-N), 2,20 - 1,55 (m, 7H, CH2-C-0 + syklo-pentyyliosan CH), 1,25 (m, 8H, syklopentyyliosan CH2).
17 93727
Esimerkki 12 6- (2-p-trifluorimetwli-bentswli-tetrahvdrofuraani-5-wl joksi) -heksvviikinoliniumkioridi R = p-CF3C6H4CH2, R' = H, A = (CH2)6 N Λ , Cl'
Toimittiin esimerkin 9 mukaisesti, mutta vaiheessa a) lähdettiin 2-p-trifluorimetyylibentsyyli-2,3-dihydrofuraanista ja vaiheessa b) käytettiin pyridiinin asemesta kinoleiinia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste viskoosina tuotteena.
NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 10,75 (1H), 9,06 (1H) , 8,25 (5H, (m, kinolinium), / 0 8,58 (m, 4H, CgH4), 5,1 (m, 1H, CH ),
^ O
+ 4,2 - 3,1 (m, 7H, CH-O, CH20, CH2N ja CF30CH2) + 2,38 - 1,5 (m, 10H, CH2-C-N ja CH2-C-0, 1,25 (m, 4H, heksyy- liosan (CH2)2·
Esimerkki 13 2- (2-o-kloorifenwli-etwli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -etvvli-trimetvvliammoniumi odidi R = f y— CH2CH2, R' = H, A = (CH2)2N ME3, I"
Cl
Toimittiin esimerkin 1 a)b) mukaisesti lähtemällä 2-0-kloori-fenyylietyyli-2,3-dihydrofuraanista, jolloin saatiin otsikko-yhdiste vahamaisena kiinteänä aineena.
93727 1 o /° 5,0 (m, 1H, CH ), 3,5 - 4,1 (m, 5H, CH20 + CH2N + CH-O).
^ O + 3,32 (s, 9H, CH3N), 2,75 (t, 2H, Cl0CH2), 2,20 - 1,10 (m, 6H, CH2-CO).
Esimerkki 14 3- (2-eikosyvli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -metwli-N-metw-lipyridiniumiodi di R = CH3(CH2)lg, R' = H, A CH2—
UJ
N
ch3
Vaihe a: 2-eikosyyli-5-(pyridino-3')-metoksitetrahydrofuraanin valmistaminen: A ’ ^-τΛι
Liuosta, jossa oli 0,3 g (2,8 millimoolia) pyridiini-3-metano-lia ja 0,5 g (3 millimoolia) kuivaa p-tolueenisulfonihappoa 20 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kaikki aminoalkoholi oli muuntunut ammo-niumtosylaattisuolakseen, mikä määritettiin ohutlevykromato-grafisesti (kloroformi/metanoli 80:20, tilavuudesta laskettuna) . Tämän jälkeen lisättiin 1 g (2,8 millimoolia) 2-eikos-yyli-2,3-dihydrofuraania ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa, kunnes dihydroyhdiste oli reagoinut täydellisesti TLC-määrityksen perusteella (petrolieetteri/eetteri, 90:10 tilavuudesta laskettuna). Liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen jäännös käsiteltiin esimerkissä 1 vaihe (a) 8 19 93727 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,8 g cis-trans-otsikko-yhdistettä öljynä.
NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 8,67 (m, 2H, )f
N H
H
7,76 (d, 1H, ), 7,35 (m, 1H, ”) , ^ 0 5.25 (m, 1H, CH ), 4,82, 4,47 (2d, syst AB, 2H, CH2-0),
^ O
4,1 (m, 1, CH-O), 2,25 - 1,5 (m, 6H, CH2-C-0), 1.25 (suuri S, 36H, (CH2)18, 0,85 (t, 3H, CH3).
Vaihe b: 3-(2-eikosyylitetrahydrofuraani-5-yylioksi)-metyyli-N-metyylipyridiniumjodidin valmistaminen:
Otsikkoyhdiste saatiin esimerkissä 1 vaihe (b) kuvatulla tavalla lähtemällä vaiheessa (a) valmistetusta yhdisteestä. Vahamainen kiinteä aine. NMR (80 MHZ, CDCI3, HMDS) δ
H
9.25 (m, 2H, H-C=N) , 8,5 (d, 1H,V^J| ),
Me H ^ 0 8,17 (t, ΙΗ,Υ^ j' ), 5,25 (m, 1H, CH ),
U J
N
Me + 4,85 (d, 2H, 0CH2), 4,72 (s, 3H, CH3N, 4,08 (m, 1H, CHO), 2,22 - 1,33 (m, 6H, CH2-C-0), 1,25 (suuri s, 36H, (CH2)18), 0,85 (t, 3H, CH3).
20 93727
Esimerkki 15 3- i (2-hekswli-tetrahvdrofuraani-2-wlioksi) -2-etoksil -propvv-li-N-metwlipiperidiniumiodidi R = ch3-(ch2)5, R' = H, A = ch2-ch-ch2 N \ I |N—/ ch3ch2o ch3
Vaihe a : 3-((2-heksyyli-tetrahydrofuraani-yylioksi)-2-etoksi]-propyylipiperidiinin valmistaminen.
+ΛΛ A = CH9-CH-CH9 n > i OEt
Toimittiin esimerkin 14 vaiheen (a) mukaisesti lähtemällä 2-heksyyli-2,3-dihydrofuraanista ja (3-hydroksi-2-etoksipro-pyylipiperidiinistä, jolloin saatiin cis-trans-otsikkoyhdiste öljynä.
^ 0 NMR (80 MH2, CDC13, HMDS) δ 5,05 (m, 1H, CH ),
^ O
3,35 (m, 2H, CH-0), 3,82 - 3,25 (m, 4H, CH20), 2,40 (m, 6H, CH2N) , 2,15 - 1,36 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N) , 1,21 (suuri s, 10H, (CH2)4 + CH2 piperidinyyli) , 1,12 (t, 3H, CH3-C-0) , 0,82 (t, 3H, CH3) .
Vaihe b: 3-[(2-heksyyli-tetrahydrofuraani-5-yylioksi)-2-etok-si] -propyyli-N-metyyli-piperidiniumjodidin valmistaminen.
Toimittiin esimerkin 1 vaiheen (b) mukaisesti lähtemällä edellä vaiheessa (a) valmistetusta yhdisteestä. Otsikkoyhdiste otettiin talteen alhaalla sulavana kiinteänä aineena.
NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ 5,05 (m, 1H, CH ),
""" O
21 93727 + 4,0 (m, 2H, CH-O), 3,91 - 3,27 (m, 10H, CH2-0 + CH2N), + + 3,41 (s, 3H, CH3N), 1,86 (m, 10H, CH2-C-0 + CHj-C-N), 1.25 (suuri s, 10H, (CH2)4 + CH2 piperidinyyli), 1,13 (t, 3H, CH3-C-O), 0,82 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 16 3-[(2-heksadekwli-tetrahvdrofuraani-5-vyIioksi)-2-aminol-propionihappometvvliesteri R = CH3(CH2)15, R' = H, A = CH2CHC02CH3 nh2
Toimittiin esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä kuitenkin 2-hek-sadekyyli-2,3-dihydrofuraanista ja seriinimetyyliesteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste hygroskooppisena tuotteena.
IR (kalvo) 3380 (NH2), 2920, 2860 (CH), 1745 (C=0), 1030 (C-O-C).
/ 0 NMR (80 MHZ, CDCI3, HMDS) δ 5,12 (m, 1H, CH ),
^ O
4.25 - 3,62 (m, 4H, CH-O, CH2-0 + CHC), 3,8 (s, 3H, C02CH3),
II
O
3,27 (m, vaihdettavissa D20:n kanssa, 2H, NH2), 2,52 - 1,55 (m, 6H, CH2-C-0), 1,27 (suuri s, 28H, (CH2)14, 0,85 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 17 6- (2-hekswli-tetrahvdrofuraani-5-wlioksi) -hekswli-4 ' -fenvv-li-pyridiniumkloridi. cis ia trans R = C6H13, R' = H, A = (CH2)6 ^ Cl-
Toimittiin esimerkin 8 a) mukaisesti lähtemällä 2-heksyyli-2,3-dihydrofuraanista ja 6-klooriheksanolista 2-bromietanolis- 22 93727 ta asemesta, jolloin saatiin trans- ja cis-2-heksyyli 5-(6'-kloori)-heksyylioksitetrahydrofuraani. Klooriatomi substituoi-tiin b) 4 - fenyylipyridiinillä kuumentamalla (60 - 80°C) 0,45 g (1,5 millimoolia) kutakin klooriyhdistettä, dimetyyliformami-dia (2 ml) ja 1 g (7,5 millimoolia) 4 - fenyylipyridiiniä yön yli ja samalla sekoittaen. Haihduttamalla dimetyyliformamidia saatiin jäännös, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointlaineena 10 % metanolia kloroformissa. Otsikkoyh-disteet otettiin talteen vahamaisina kiinteinä aineina.
trans-isomeeri: NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ + +
H N H N
7.40 (d, 2H, 'V ) , 8,30 (d, 2H, ^ N ) ,
V u I B
0 0 o 7.40 (m, 5H, C6H5), 5,15 (m, 1H, CH ), 0 + 4,25 - 3,20 (m, 5H, CHO + CH20 + CH2N), + 2,38 - 1,50 (m, 10H, CH2-C-0 + CH2-C-N), 1,23 (suuri s, 12H, (CH2)4 + (CH2)2 heksyyliosan keskellä 0:n ja N:n välissä, 0,82 (t, 3H, CH3).
cis-isomeeri: Analoginen trans-isomeerin NMR:n kanssa paitsi, että 0 CH :6:5,10 ppm.
^ o
N
Claims (1)
- 93727 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofu-raanijohdoksia, joiden kaava (I) on R^ (I) - A jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut C4-C20" a1kyy1iryhmä, syklopentyyliryhmä : tai trimetoksifenyyli-, trif luorimetyyli-bentsyyli tai kloorifenyylietyyliryhmä; R' on vety tai muodostaa yhdessä R:n kanssa pentametyleeni-ketjun; A on - piperidinium-alkyyli tai pyridinium-alkyylisuola, jonka kaava on: —|— {CH2) n — ,2- , 2- / \ I R8 R9 R8 j ossa n on kokonaisluku 1-6; Rg ja R9 on toisistaan riippumatta vetyatomi, alempi alkyyli-ryhmä tai fenyylirengas; - ammoniumsuola, jonka kaava on: „ «3727 ch3 ,/ ,/'Ν — (CH,) -N-CH3, Z" tai — (CH2)n-N A2, Z" \ ch3 ch3 -<CH2>n-N^J4' Z~ jossa n on edellä määritelty tai (CH2)n voi olla substituoitu ketju -ch2-ch-ch2- h-ch2-ch3 ja rengas NA2 on tiatsoli- tai kinoliinirengas, tai - metyyli-2 -aminopropionaattiryhmä -ch2-ch-co2-ch3 nh2 tunnettu siitä, että aproottisessa liuottimessa, huoneen lämpötilassa ja p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste R | II R’ j ossa R ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan enintään 10-prosenttisen ylimäärän kanssa yleiskaavan HOB mukaista yhdistettä, jossa B on ryhmän A prekursori, joka sisältää aminoryhmän tai halogeeniatomin, minkä jälkeen käsitellään alkyylijodidilla, kun B sisältää aminoryhmän, tai trialkyy-liamiinilla, kun B sisältää halogeeniatomin. 93727 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamma tetra-hydrofuranderivat med forraeln (I) R' O O - A där R är en rakkedjig eller förgrenad C4-C20-alkylgrupp, cyklo-pentylgrupp: eller en trimetoxifenyl-, trifluormetylbensyl-eller klorfenyletylgrupp; R' är väte eller bildar tillsammans med R en pentametylen-kedj a; A är - piperidinium-alkyl eller pyridinium-alkylsalt med formeln: ^ —b(CH=>n- \ + s' \+ s' N , z- 1Γ , Z / \ I R8 R9 Rb där n är ett helltal 1-6; Rg och R9 är oberoende av varandra en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en fenylring; - ammoniumsalt med formeln: 93727 ch3 + / +^Λ — (CH2)n-N-CH3, Z" tai — (CH2)n-N A2, Z~ \ ch3 ch3 -(CH2)n-N^A2' Z" där n är ovan definierad eller (CH2)n kan vara en substituerad kedja -ch2-ch-ch2- h-ch2-ch3 och ringen NA2 är en tiazol- eller kinolinring, eller - metyl-2-aminopropionatgrupp -ch2-ch-co2-ch3 nh2 kännetecknat därav, att i ett aprotiskt lösnings-medel, vid rumstemperatur och i närvaro av p-toluensulfonsyra, omsätts en förening med formeln (II) RJ il II där R och R' avser det samma som ovan, med en högst 10-procentigt överskott av en förening med den allmänna formeln HOB, där B är en prekursor tili gruppen A, som innehäller en aminogrupp eller halogenatom, varefter behandlas med alkyljodid, da B innehäller en aminogrupp, eller med trialkylamin, dä B innehäller en halogenatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878701727A GB8701727D0 (en) | 1987-01-27 | 1987-01-27 | Tetrahydrofuran derivatives |
| GB8701727 | 1987-01-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880190A0 FI880190A0 (fi) | 1988-01-18 |
| FI880190A FI880190A (fi) | 1988-07-28 |
| FI93727B true FI93727B (fi) | 1995-02-15 |
| FI93727C FI93727C (fi) | 1995-05-26 |
Family
ID=10611264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880190A FI93727C (fi) | 1987-01-27 | 1988-01-18 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofuraanijohdoksia |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888337A (fi) |
| JP (1) | JPS63192767A (fi) |
| KR (1) | KR900004696B1 (fi) |
| AR (1) | AR243888A1 (fi) |
| AT (1) | AT397800B (fi) |
| AU (1) | AU610787B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000694A3 (fi) |
| CA (1) | CA1329205C (fi) |
| CH (1) | CH678426A5 (fi) |
| DE (1) | DE3802362A1 (fi) |
| DK (1) | DK36588A (fi) |
| ES (1) | ES2005504A6 (fi) |
| FI (1) | FI93727C (fi) |
| FR (2) | FR2611139B1 (fi) |
| GB (2) | GB8701727D0 (fi) |
| HK (1) | HK17993A (fi) |
| IE (1) | IE61326B1 (fi) |
| IN (1) | IN169175B (fi) |
| IT (1) | IT1221779B (fi) |
| LU (1) | LU87114A1 (fi) |
| MA (1) | MA21167A1 (fi) |
| MY (1) | MY102310A (fi) |
| NL (1) | NL192520C (fi) |
| NO (1) | NO173332C (fi) |
| NZ (1) | NZ223156A (fi) |
| OA (1) | OA08709A (fi) |
| PT (1) | PT86641B (fi) |
| SE (1) | SE467974B (fi) |
| SG (1) | SG125992G (fi) |
| TN (1) | TNSN88003A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA8878B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8712693D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| GB8712694D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| ES2013834A6 (es) * | 1989-01-30 | 1990-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano. |
| GB9009469D0 (en) * | 1990-04-27 | 1990-06-20 | British Bio Technology | Compounds |
| GB9104746D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | British Bio Technology | Compounds |
| GB9114337D0 (en) * | 1991-07-03 | 1991-08-21 | British Bio Technology | Compounds |
| GB9122308D0 (en) * | 1991-10-21 | 1991-12-04 | British Bio Technology | Compounds |
| ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
| KR100863572B1 (ko) | 2007-05-04 | 2008-10-15 | 충남대학교산학협력단 | 신규 페로몬 성 냄새 물질 및 이를 함유하는 돼지의 발정유도용 조성물 |
| US20120226002A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Gelest Technologies, Inc. | Silicon compounds derived from furfuryl alcohols and methods of preparation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2185220A (en) * | 1938-08-17 | 1940-01-02 | Smith Kline French Lab | Medicinal agent |
| CH625784A5 (en) * | 1976-09-17 | 1981-10-15 | Ciba Geigy Ag | Microbicides |
| US4289884A (en) * | 1979-01-08 | 1981-09-15 | Shell Oil Company | Herbicidal tetrahydrofuran derivatives |
| DE3413996A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydrofuran-2-ylmethylamine |
| GB8712693D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| GB8712694D0 (en) * | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
-
1987
- 1987-01-27 GB GB878701727A patent/GB8701727D0/en active Pending
-
1988
- 1988-01-05 IN IN07/DEL/88A patent/IN169175B/en unknown
- 1988-01-06 ZA ZA8878A patent/ZA8878B/xx unknown
- 1988-01-11 NZ NZ223156A patent/NZ223156A/xx unknown
- 1988-01-11 MY MYPI88000021A patent/MY102310A/en unknown
- 1988-01-13 AR AR88309829A patent/AR243888A1/es active
- 1988-01-14 NL NL8800078A patent/NL192520C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-01-15 US US07/144,238 patent/US4888337A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-18 FI FI880190A patent/FI93727C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 SE SE8800171A patent/SE467974B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-21 CH CH202/88A patent/CH678426A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-22 ES ES8800154A patent/ES2005504A6/es not_active Expired
- 1988-01-25 NO NO880294A patent/NO173332C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 BE BE8800082A patent/BE1000694A3/fr active
- 1988-01-26 GB GB8801652A patent/GB2200634B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 IE IE18888A patent/IE61326B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DK DK036588A patent/DK36588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-26 KR KR1019880000599A patent/KR900004696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 LU LU87114A patent/LU87114A1/fr unknown
- 1988-01-26 CA CA000557392A patent/CA1329205C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 MA MA21404A patent/MA21167A1/fr unknown
- 1988-01-26 TN TNTNSN88003A patent/TNSN88003A1/fr unknown
- 1988-01-27 FR FR888800908A patent/FR2611139B1/fr not_active Expired
- 1988-01-27 FR FR888800909A patent/FR2609988B1/fr not_active Expired
- 1988-01-27 AU AU10760/88A patent/AU610787B2/en not_active Ceased
- 1988-01-27 PT PT86641A patent/PT86641B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014781A patent/JPS63192767A/ja active Pending
- 1988-01-27 OA OA59270A patent/OA08709A/xx unknown
- 1988-01-27 DE DE3802362A patent/DE3802362A1/de active Granted
- 1988-01-27 IT IT19222/88A patent/IT1221779B/it active
- 1988-01-27 AT AT0016688A patent/AT397800B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-10 SG SG1259/92A patent/SG125992G/en unknown
-
1993
- 1993-03-04 HK HK179/93A patent/HK17993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166725B1 (da) | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanoner, fremgangsmaader til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| EP0273647B1 (en) | Coumaran derivatives, their production and use | |
| SU1277893A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основани ми | |
| FI93727B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia tetrahydrofuraanijohdoksia | |
| CA1331186C (en) | Valproic and (e)-2-valproenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JPWO2005063222A1 (ja) | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| EP0098690B1 (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| EP0068171B1 (en) | Dihydropyridine compounds | |
| DK167678B1 (da) | 2-tridecyl-5-(kvaternaert ammoniumalkoxymethyl)tetrahydrofuran- og -tetrahydrothiophenforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| US4455427A (en) | Pyridyl-substituted-benzofurans | |
| DE2509634A1 (de) | 4-oxazolalkancarbonsaeure-verbindungen | |
| JPS6347707B2 (fi) | ||
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| JPH023633A (ja) | 新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬 | |
| US5760073A (en) | Substituted 4H-pyrans | |
| JP4378616B2 (ja) | ２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート | |
| JPH01272578A (ja) | クマラン誘導体およびその製造法 | |
| KR960005153B1 (ko) | 신규 글리세롤 아세탈의 아미노아실레이트 | |
| DD277069A5 (de) | Ether und thioether mit therapeutischer wirkung, ihrer herstellung und pharmazeutische verbindungen, die sie enthalten | |
| JPS615076A (ja) | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 | |
| JPH09227557A (ja) | チエニルオキサゾール誘導体及びチエニルピラゾール誘導体 | |
| FR2693653A1 (fr) | Compositions thérapeutiques à base de dérivés de la N-(phényléthyl-beta-ol) amine. | |
| FR2535722A1 (fr) | Derives de la g-butyrolactone protecteurs du myocarde presentant une activite antiarythmique, procede pour leur preparation et medicaments en contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |