KR960005153B1 - 신규 글리세롤 아세탈의 아미노아실레이트 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 글리세롤 아세탈의 아미노아실레이트, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 글리세롤 아세탈의 아미노아실레이트를 제공한다.
상기 식 중, R1은 치환 페닐기 또는 식 CmH2m+1(m은 9 내지 25의 정수임)의 기이고, R2는 수소 원자, 페닐기, 또는 구조식 CnH2n+1(n은 1 내지 10의 정수임)의 기이고, p는 3 내지 10의 정수이고,
본 발명의 화합물은 항아나필락시제, 항혈전제, 항혈소판응집제, 항기관지수축제, 정압제, 항허혈제 및 면역억제제로서의 대응하는 작용과 함께 항 PAF제(PAF는 혈판 활성화 인자를 의미함)로서 중요하며, 또한 신장의 면역 변화, 각종 쇼크, 피부 알레르기, 및 예를 들면 내독소에 의해 유발되는 장 궤양에 대해 유효하다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 화합물(Ⅰ)의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은 식 R1COR2(식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)의 알데히드 또는 케톤을 약간의 화학양론적 과량으로 사용해서 p-톨루엔술폰산 존재하에, 환류 조건에서 비극성 용매중의 글리세롤과 반응시키고, 생성된 4-히드록시메틸 1,3-디옥솔란유도체를 실온에서, 유기 염기(예, 트리에틸아민) 존재하에 식 ClCO(CH2)pX(식중, P 및 X는 상기 정의한 바와 같음)의 ω-할로알카노일 클로라이드와 반응시킨 다음, 생성된 식
의 화합물을 50°-80℃에서 질소 순환 분위기하에 식
의 질소 함유 헤테로시클릭 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다. 화합물(Ⅰ)은 디아스테레오 이성질체의 미분리 혼합물로서 얻어졌으나, 통상적인 방법에 의해 분리시킬 수 있다.
전술한 화합물(Ⅰ)의 제조 방법은 다음과 같은 반응식에 의해 설명된다.
본 발명은 또한 상기 정의한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 이루어지는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명을 하기 실시예를 통해 구체적으로 설명한다. 실시예 1은 생략함이 없이 자세히 기재하지만, 그 이후의 실시예에서는 치환체와 생성된 화합물의 특성만을 기재한다(달리 기재하지 않는 한, TLC는 실리카겔 플레이트에 행하였다).
[실시예 1]
2-헵타데실 2-메틸 4-[4'-(N-피리디늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
R1=C17H35, R2=CH3,
=피리디닐, X=Cl, p=3.
단계 a:2-헵타데실 2-메틸 4-히드록시메틸 1,3-디옥솔란(화합물 a)의 제조
적합한 반응기에 건조 톨루엔 120ml중에 용해시킨 2-노나데카논 11.1g(40밀리몰), 2회 증류한 글리세롤 6g(화학양론적 비율에 비해 과량임) 및 p-톨루엔술폰산 0.6g을 부었다. 반응 혼합물을 교반시키면서 12시간 동안 환류시킨 후, 생성된 물을 딘 스탁(Dean Stark) 장치를 사용하여 제거하였다. 냉각시킨 후, 유기상을 수산화칼륨의 5중량% 수용액 30ml로 세척하고, 이어서 최소량의 물로 3회 세척하였다. 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 반응에 관련되지 않은 케톤(석유 에테르:디에틸에테르 95:5 용적비)의 분획물과 이어서 소정의 디옥솔란(a)(석유 에테르/디에틸에테르 85:15 용적비)의 분획물을 계속해서 용출시켰다. 이 디옥솔란은 부분적으로 결정화된 점성 물질이었다.
수득량:11g(78%)
rf:0.18(석유 에테르/디에틸에테르 70:30 용적비)
IR 3500cm-1(OH)
1100-1060cm-1(C-O-).
단계 b:2-헵타데실 2-메틸 4-(4'-클로로부티릴옥시메틸)1,3-디옥솔란(화합물 b)
건조 클로로포름 15ml 중의, 상기 단계(a)에 기재한 바와 같이 제조한 2-헵타데실 2-메틸 4-히드록시메틸 1,3-디옥솔란 6.4g(18밀리몰)과 트리에틸아민 6ml(45밀리몰)의 혼합물을 0℃에서 건조 클로로포름 10ml중에 용해시킨 4-클로로부티릴 클로라이드 6.25g(22밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 여기에 클로로포름 20ml를 첨가한 후, 반응 혼합물을, pH가 7이 될 때까지, 1N 수산화나트륨 수용액으로, 이어서 물로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 남은 잔류물은 실리카겔 컬럼 상에서 용출제로서 석유 에테르:디에틸에테르를 95:5, 이어서 90:10 및 최종적으로 80:20의 용적비로 계속해서 사용하여 크로마토그래피시켰다. 그리하여, 결정화된 오일상 생성물 7.6g(수율 82%)을 얻었다(융점 39°-40℃). 이 물질은 2개의 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물이었다(이성질체의 분리는 용이하지 않았음).
rf:0.45 및 0.37(석유 에테르/디에틸에테르 80:20 용적비)
IR:1740cm-1(C=O)
1180-1160cm-1(C-O-C 에테르 및 에스테르)
NMR 60MHz, CDCl3(TMS)δ:0.9(3중선,3H,사슬의 CH3), 1.3(다중선,35H,32H+CH3), 2.1(다중선,2H,CO-CH2-CH2), 2.5(삼중선,2H,CO-CH2), 3.6(다중선,4H,CH2-O 및 CH2Cl), 4.2(다중선,3H,CH2OCO 및 CH-O).
단계 c:2-헵타데실 2-메틸 4-[4'-(N-피리디늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드(화합물 Ⅰ)
피리딘 30ml 중에 용해시킨, 상기 단계(b)에서 얻은 화합물 5g을 80℃에서, 질소 분위기하에 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 과량의 피리딘을 가압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 클로로포름(반응에 관련되지 않은 출발 물질의 회수용 물질)으로, 이어서 클로로포름/메탄올을 처음에는 90:10, 이어서 80:20의 용적비로 사용하여 용출시켜서 표제 생성물 3.80g을 얻었다. 이 물질은 2개의 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물이었고(이성질체의 분리는 용이하지 않았음), 수율은 전체적으로 40%이었다(이 단계에 있어서는 65%).
융점:84°-85℃
rf:0.28(CHCl3/MeOH 70:30 용적비)
IR:뉴졸 1740cm-1
1630cm-1(피리딘)
1200, 1180cm-1(C-O-C)
NMR, 250MHz, CDCl3δ:0.9(삼중선,3H,CH3), 1.2(단일선, 큰 30H), 1.4(이중선,3H,
) (2개의 디아스테레오 이성질체의 2CH3), 1.55(다중선,2H,
), 2.35(다중선,2H,CO-CH2-CH2), 2.6(삼중선,2H,CO-CH2), 3.9(다중선,1H,CH-O), 4(다중선,2H,CH2OCO), 4.2-3.6(2개의 다중선,2H,CH2O)(2개의 디아스테레오 이성질체의 것임), 5.10(다중선,2H,
).
질량 스펙트럼:M-Cl m/z:504
[실시예 2]
2-헵타데실 2-메틸 4-[4'-(N-퀴놀리늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
단계 c:실시예 1(단계 b)에서 얻은 화합물 5g을 퀴놀린 20ml와 DMSO 20ml의 혼합물중에서 용해시키고, 80℃에서 질소 분위기하에 4일 동안 가열시켰다. 퀴놀린과 DMSO를 감압하에서 증류시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다(용출제:먼저 CHCl3, 이어서 CHCl3/MeOH 95:5). 목적 생성물 2.5g을 2개의 디아스테레오 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
rf:0.58(CHCl3/MeOH 70:30)
IR ν 퀴놀린 1650, 1630 및 1600cm-1
질량 스펙트럼:M-Cl m/z:554
NMR(피리디늄 대신 퀴놀리늄)
δppm:7.90-8.10(4H), 8.70(1H), 8.90(1H), 10.90(1Hα).
[실시예 3]
2-헵타데실 2-메틸 4-[4'-(N-티아졸리늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
단계 c:티아졸 4ml와 DMSO 6ml의 혼합물 중의 실시예 1(단계 b)에서 얻은 생성물 850mg을 80℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 용출제로서 CHCl3/MeOH 50:50을 사용하여 크로마토그래피시켜서 점성 생성물을 얻었다.
rf:0.34(CHCl3/MeOH 70:30)
NMR(피리디늄 대신 티아졸리늄)
δppm:8.19(d:1H), 8.4(d:1H), 10.90(단일선,1H)
질량 스펙트럼:M-Cl:510m/z.
[실시예 4]
2-헵타데실 4-[4'-(N-피리디늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
R1=C17H35, R2=H,
피리디닐, X=Cl, p=3.
2b rf:0.17(석유 에테르/디에틸에테르 30:70 용적비)
3b rf:0.37(석유 에테르/디에틸에테르 70:30 용적비)
Ibrf:0.16(클로로포름/메탄올 70:30 용적비)
IbNMR:(1.4ppm
에서의 CH3대신), 4.9ppm
에 집중된 2개의 다중선
질량 스펙트럼:M-Cl:490m/z.
[실시예 5]
2-헵타데실 4-[4'-(N-퀴놀리늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
R1=C17H35, R2=H,
=퀴놀리늄, X=Cl, p=3.
rf:0.48(클로로포름/메탄올 70:30 용적비).
[실시예 6]
2-헵타데실 2-(n-프로필) 4-[4'-(N-피리디늄)부티릴 옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
R1=C17H35, R2=n-프로필,
=피리디닐, X=Cl, p=3.
2c rf:0.23(석유 에테르/디에틸 에테르 70:30 용적비)
3c rf:0.38(석유 에테르/디에틸 에테르 80:20 용적비)
Icrf:0.20(클로로포름/메탄올 70:30 용적비)
IcNMR(1.4ppm에서 CH3대신):1.55ppm(다중선,4H,
,1.2ppm(32H), 0.9ppm(삼중선,6H,2CH3).
질량 스펙트럼:M-Cl:532m/z.
[실시예 7]
2-헵타데실 2-메틸 4-[5'-(N-피리디늄)펜타노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
R1=C17H35, R2=CH3,
=피리디닐, X=Cl, p=4.
rf:0.23(클로로포름/메탄올 70:30)
[실시예 8]
2-(3,4,5-트리메톡시 페닐)2-메틸 4-[4'-(N-피리디늄)부티릴옥시메틸]1,3-디옥솔란 클로라이드
2d rf:0.32(클로로포름/메탄올 98:2 용적비)
3d rf:0.61(클로로포름/메탄올 98:2 용적비)
Idrf:0.34(클로로포름/메탄올 60:40 용적비)
IR:1735(C=O), 1610(피리딘), 1590(벤젠), 2740(OCH3)
IdNMR(사슬 R1대신):R2에 대해 1.5ppm(m,3H,
), 3.7ppm(단일선,9H,OCH3), 6.8(2H 방향족).
질량 스펙트럼:M-Cl:432m/z.
[실시예 9]
2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
R1=C17H35, R2=CH3,
=피리디닐, X=Br, p=5.
단계 b:2-헵타데실 2-메틸 4-(6'-브로모헥사노일옥시메틸)1,3-디옥솔란 브로마이드
6-브로모-헥사노일 클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 기재한 방법에 따라서, 목적 생성물을 점성 물질로서 얻었다(수율 82%).
rf:0.57(석유 에테르/에테르 80:20).
단계 c:실시예 1에 기재한 방법에 따라서, 목적 생성물을 점성 물질로서 얻었다(수율 70%).
rf:0.36(CHCl3/MeOH 70:30)
IR:3450cm-1(잔류수)
νCO 1740, νC-O-C 1180, ν피리딘 1640cm-1
NMR, 500MHz, CDCl3, δ(TMS):0.85(삼중선,3H,CH3); 1.25(단일선, 큰 30H); 1.35(d:3H,
); 1.45(다중선,2H,CH2δ); 2.1(다중선,2H,COCH2CH2); 2.35(다중선,2H,COCH2) 3.70 및 4.35(다중선,2H,CH2O,Z+E); 4(다중선,3H,CH2OCO 및 H-C-O); 5.05(삼중선,2H,
).
피리디늄 8.1(삼중선,2H,Hβ); 8.6(삼중선,1H,Hγ); 9.5(d; 2H,Hα).
U.V.(에탄올) log∈3.65 λ258.8nm
질량 스펙트럼:M-Br m/z:532
[실시예 10]
2-헵탄데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
rf:0.60(CHCl3/MeOH 70:30)
IR 퀴놀리늄 1650, 1630, 1660cm-1
U.V.(에탄올) log∈4.53 λ235.4nm, 2.18 λ316.5nm
NMR(피리디늄 대신 퀴놀리늄)δ:5.5(2H,
), 7.90-8.40(5H), 9.10(1H), 10.70(1H,Hα).
질량 스펙트럼:M-Br m/z:582
[실시예 11]
2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-이소퀴놀라늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
단계 c:퀴놀린 대신 이소퀴놀린을 사용함.
rf:0.55(CHCl3/MeOH 70:30)
IR:이소퀴놀린 1650, 1610, 1590cm-1
NMR(퀴놀리늄 대신 이소퀴놀리늄)δ:5.15(삼중선,2H,
); 7.95-8.40(4H); 8.80(2H); 11.05(1H).
질량 스펙트럼:M-Br:582m/z.
[실시예 12]
2-헵타데실 2-메틸 4-[11'-(N-피리디늄)운데카노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
R1=C17H35, R2=CH3,
=피리디닐, X=Br, p=10.
단계 b:2-헵타데실 2-메틸 4-(11'-브로모운데카노일옥시메틸)1,3-디옥솔란
11-브로모운데카노일 클로라이드를 사용하여, 실시예 1에 기재한 방법에 따라서, 목적 생성물을 얻었다.
융점:52℃(수율 60%)
rf:0.26(석유 에테르/에테르 85:15).
단계 c
융점:92℃
rf:0.45(CHCl3/MeOH 70:30)
질량 스펙트럼:M-Br:602m/z.
[실시예 13]
2-헵타데실 2-(n-프로필 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
R1=C17H35, R2=n-프로필,
=피리디닐, X=Br, p=5.
rf:0.44(CHCl3/MeOH 70:30)
융점:76℃
질량 스펙트럼:M-Br:560m/z.
[실시예 14]
2-노닐 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드
R1=C9H19, R2=CH3,
=피리디닐, X=Br, p=5.
단계 B
rf:0.50(석유 에테르/에테르 80:20).
단계 c
rf:0.30(CHCl3/MeOH 70:30)
질량 스펙트럼:M-Br:420m/z.
독물학
급성 LD50을 측정하기 위해 본 발명의 화합물을 새앙쥐에게 투여하였다. 본 발명의 화합물 모두에 대해 LD50은 300mg/kg(복강내 또는 피하) 및 600mg/kg(경구) 이상이었다.
[약리학]
본 발명의 화합물의 제약상 중요한 증거를 다음과 같은 제약 실험으로 입증하였다.
1)-뉴질랜드(New Zealane)종 토끼에 대한 혈소판 응집 억제
실험은 뉴질랜드종 토끼의 혈장을 가진 혈소판에서 행하였다. 혈액 시료를 심방 동맥으로부터 취하여 시트르산염 완충액(3.8%, pH7.4)에 넣고, 혈액을 1200RPM으로 15분 동안 원심 분리시켰다. 피시험 시료를 DMSO중에서 제조하고, 이어서 혈소판이 풍부한 혈장위에 1분 동안 부은 다음, PAF 2.5nM의 투여량을 첨가하였다. 측정은 산해(撤解)되기 전에 피키의 최대 높이에 대응하는 투과율(%)을 측정하는 크로놀로그 코울트로닉스(Cronolog Coultronics)장치 상에서 행하였다. 투과율에 대한 억제의 변화율(%)을 계산하였다(대조물:순수한 DMSO). 이 방법은 문헌[LABORATORY INVESTIGATIONS, 제41권, 제3호, 제275페이지, 1979년; 의학박사 쟝-삐에르 카제나브(JEAN-PIERRE CAZENAVE), 의학박사 쟈끄 벤베니스트(JACQUES BENVENISTE) 및 의학박사 앙 제이. 프레이저 머스타드(J. FRASER MUSTARD)의 "Aggregation of Rabbits platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs"]에 상세히 기재되어 있다. 결과는 화합물이 2.5nM의 PAF에 의해 유발된 응집을 억제하는 것으로 나타났다. 5마리의 상이한 토끼를 사용하여 행한 5개의 시험으로 선형 회귀 시험을 사용하여 여러가지 화합물의 IC50을 계산할 수 있었다.
토끼에서 얻은 혈소판 풍부 혈장에서 PAF 유발 혈소판 응집의 억제
2-결합
[물질 및 방법]
사용한 합성 처리된 [3H]-PAF는 고유 방사능 59.5ci/밀리몰을 갖는 에탄올 용액중에 있었다. 미표지화 PAF와 용해 PAF를 에탄올 용액중에 가용화시키고, -80℃에서 저장하였다. 화합물을 DMSO중에 가용화시켰다.
[혈소판 막 제제]
토끼의 전혈(全血)(6용적)을 중이(中耳)동맥에서 ACD용액(H2O 100ml당 시트르산 1.4g), 시트르산 나트륨 2.5g 및 덱스트로오스 2g) 1용적에 첨가하고, 150G로 15분 동안 원심분리하였다. 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 조심스럽게 제거하고, 1000G로 15분 동안 원심분리시켰다. 이어서, 혈소판 펠릿트를 3회, 즉 NaCl, 150mM, MgCl2, 5mM, EDTA 2mM을 함유하는 pH 7.4의 트리스-HCl 완충액 10mM에서 2회, 마지막에는 나트륨이 없는 완충액인 것을 제외하고는 동일한 완충액에서 세척하였다.
혈소판 펠릿트를 후자의 완충액중에 재현탁시키고, 액체 질소로 신속하게 동결시킨 후, 티.와이.쉔(T.Y. Shen) 등에 의해 개시된 방법에 따라 실온에서 적어도 3시간 동안 서서히 해동시켰다. 용해된 혈소판을 백만(BECKMAN) 모델 L8.55 초원심분리기(회전자 50.2 Ti)에서 100,000G로 30분 동안 원심분리시켰다. 혈소판 막균질물을 -80℃에서 저장하고, PAF-아세테르 결합 특성에 있어서 현저한 변화가 없는 2주 이내에 사용하였다.
단백질 함량은 표준물로서 소의 혈청 알부민을 사용하여 로우리(Lowry)법으로 측정하였다.
[결합 분석]
막 단백질 60 내지 100μg을 0.025% 소 혈청 알부민을 함유하는 pH 7의 트리스-HCl 완충액 10mM 중 1nM의 [3H]-PAF를 함유하는 플라스틱 튜브 중의 최종 용적 1ml에 첨가하고, 미표지화 PAF 또는 PAF-길항질을 사용하거나 사용하지 않고 배양시켰다. 배양은 0℃에서 1시간 30분 동안 행하였다. 결합된 [3H]-PAF를 유리 [3H]-PAF로부터 진공하에서 와트만 GF/C 유리 섬유 필터를 통해 직접 여과시켜서 분리하였다[브란델 시스템(Brandel System)]. 반응물과 필터를 빙냉 완충액 5ml로 3회 세척하였다. 이어서, 필터를 액상 신틸레이션 유체 10ml로 충전시킨 폴리에틸렌 병에 넣고, 방사능을 45% 효율의 LKB β 계수기로 측정하였다.
비특이적 결합은 미표지화 PAF 10-6M 존재하에 측정하였다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 감압으로써 계산하였다. 화합물에 의한 특이적 [3H]-PAF 결합의 억제는 다음 식에 의해 억제 백분율로서 측정되었다.
3-기니아 피그에 있어서 PAF에 의해 유발된 기관지 협착, 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증
[물질 및 방법]
수컷 기니아 피그(400-500g)를 기관 절개하기 전에 우레탄(1.5g/kg,복강내)으로 마취시키고, 호흡 펌프[우고 바실레(UGO BASILE)]로 통기(70-80회 호흡/분, 공기 1ml/100g/호흡)시켜서 자연 호흡을 폐지하고, 기흉을 행하였다. 고창에 대한 내성을 콘제트-로슬러(Konzett-Rossler)법에 따라서 10cm H2O의 초기 압력에 대하여 압력 변환기(UGO BASILE)로 측정하였다. 동몰을 군으로 배분하고, 본 발명의 화합물로 처리하거나 처리하지 않았다(0.05, 0.1, 0.5, 1 및 5mg/kg). 생성물을 PAF로 공격하기 1시간 전에 정맥내에 투여하였다.
동물을 정맥내로 투여한 PAF의 여러 투여량(30-100n/kg)으로 공격하여, 고창에 대한 내성의 변화를 기록하였다.
혈액 시료를 PAF 공격 전과, PAF 공격 1, 5 및 10분 후에 수집하였다. 혈액 40μl를 이소톤(프랑스공화국, 코울트로닉스(Coultronics)제품] 10ml중에 희석시키고, 백혈구를 코울터(coulter)계수기에서 계수하기 전에 적혈구를 자포글로빈(Zapoglobin)(프랑스공화국)으로 용해시켰다. 혈소판 수를 측정하기 위해 혈액 40μl를 이소톤 2ml중에 희석시키고, 10rpm으로 30초 동안 원심분리시켜서 상징액 100μl를 수집한 다음, 코울터 계수기에서 계수하기 전에 이소톤 10ml중에 재차 희석시켰다.
[표 1]
PAF 유발 기관지 협착에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
모든 표의 설명:NS:중요하지 않음, *:p＜0.05, **:p＜0.01, ***:p＜0.001.
[표 2]
PAF 유발 백혈구 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 3]
PAF 유발 혈소판 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 4]
PAF 유발 기관지 협착에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 5]
PAF 유발 백혈구 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 6]
PAF 유발 혈소판 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[결과]
2-헵타데실 2-메틸 4-[6-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드(0.5, 1 및 5mg/kg, 정맥내) 및 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드(0.5 및 1mg/kg, 정맥내)는 기니아 피그에서 PAF 유발 기관지 협착과 PAF 유발 혈소판 감소증을 억제한다. 4-이종 혈청을 사용하여 수동적으로 감작시킨 기니아 피그에서의 항원 유발 기관지 협착, 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증.
토끼의 항오발부민 항혈청을 사용하여 수동적으로 감작시킨 기니아 피그에 오발부민을 정맥 주사하여 백혈구 감소증 및 혈소판 감소증과 관련된 기관지 협착을 유발시킨다. 이 아나필락시 반응은 히스타민의 방출 및 아라키돈산 대사산물(프로스타글란딘, 트롬복산 A2및 로이코트리엔)의 생성에 기인한 것으로 보인다. 기니아 피그에서 이들 오오타코이드(autacoid)의 방출은 주로 IgG 부류의 면역글로불린을 통해 조정된다.
[방법]
-동물:
·하틀리(Hartley)종 수컷 기니아 피그, 찰스 리버(Charles River)(450-550g)
-면역화 방법:
·토끼의 항오발부민 항혈청의 1/2 희석액 0.5ml/kg의 항원으로 공격하기 18시간 전에 정맥내 주사.
-공격은
·오발부민 0.75mg/kg,
·항원을 최종 용적 1ml/kg으로 정맥내 주사,
·부형제 0.15M NaCl에 의해 얻음.
-화합물은 항원으로 공격하기 1시간 전에 2.5ml/kg의 용적으로 경구방식에 의해 투여한다. 에틸 카르바메이트(1.5g/kg)를 10ml/kg의 용적으로 복강내 주사하여 마취시킨 후, 모니터한 변수 및 데이타의 표시:
a-기관지 협착
·항원 유발 기관지 협착, mm(A),
·최대 기관지 협착, mm(B)
기관지 협착 백분율은 다음과 같이 계산한다.
호중구 및 혈소판 계산은 공격 1분 전과 공격 1, 5 및 10분 후에 행하였다. 변화는 공격 1분전에 얻은 값에 대해 계산해서 백분율로 표시하였다.
다음과 같은 장치를 사용하였다.
-우고 바실레, 이탈리아공화국 코메리오(Comerio)
·로덴트(Rodent) 통풍기 ref. 7025
·브론코스팜(Bronchospam) 변환기 ref. 7020
·2-채널 기록기 'GEMINI' ref. 7070
-코울트로닉스, 프랑스공화국
·코울터스 계수기 ZBI
[표 7]
항원 유발 기관지 협착에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 8]
항원 유발 백혈구 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[표 9]
항원 유발 혈소판 감소증에 대한 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 효과
[결과]
2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드(5mg/kg, 정맥내)는 항원 유발 기관지 협착을 상당히 감소시키지 않고서 항원 유발 백혈구 감소증과 혈소판 감소증에 길항작용을 한다.
5-마취시킨 쥐에 있어서 PAF 유발 저혈압에 대한 작용
[물질 및 방법]
수컷 스프라게 돌리(Sprague Dawley)종 쥐[찰즈 리버 브리딩 스테이션(Charles River Breeding Station)](250-300g)를 에틸 카르바메이트 1.2g/kg으로 복강내 투여하여 마취시켰다.
PAF의 정맥내 주사는 투여량 의존성 저혈압을 유발시켰다. 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드와 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드의 PAF 유발 저혈압에 대한 치유 효과를 구하였다. 저혈압은 PAF의 1단일 투여량(1μg/kg)을 0.1ml/100g의 용적으로 음경 정맥에 직접 정맥내 주사하여 유발시켰다. 최대 저혈압에서, 즉, PAF를 주사한지 3분 후에, 약을 투여하였다.
-측정된 변수 및 결과의 표시
수축기 및 확장기의 동맥압(mmHg)을 측정하였다. 값은 하기 곡선에서 평균 +/- SEM으로 나타내었다.
-측정 장치
·동맥압을 측정하는 굴드(Gould) P50변환기
·브라운(Braun) 관류기
·굴드(Gould) 8000S 폴리그래픽 기록기
6-PAF에 의해 유발된 다형핵 백혈구 응집의 길항작용
다형핵 백혈구(PMN)를 문헌[에이. 더블유. 포드-허친슨(A.W.Ford-Hutchinson) 등의 'Br-J. Pharmacol.' 제76호, 제367-371페이지, 1982년]에 기재된 바에 따라서 얻었다. 체중 300g의 수컷 위스타(Wistar)종 쥐에게 12%(w/v) 카제인산 나트륨 5ml를 복강내 주사한 후에 얻은 복강 삼출액으로부터 세포 현탁액(<90% PMN)을 제조하였다.
이 현탁액을 원심분리시킨 후, 세포를 행크스(Hanks)로 세척해서, 세포 107개/ml의 농도로 MEM/Hepes 30mM 배지(PM=7.4)중에 재현탁시켰다. 응집이 일어나기 10분 전에 시토칼라신 B(5μg/ml)를 첨가하여 PMN 응집을 증폭시켰다. 세포 현탁액(400μl)을 통한 광투과율을 900R/mn 자기 교반 하에서 듀알 비임 에그리고미터(dual beam aggregometer)[크로놀로그사 코울트로닉스(Chronolog Corp. Coultronics) 제품]로 측정하였다.
대조 쿠베트는 MEM을 사용해서 세포수의 20%로 희석시킨 세포 현탁액이며, 100% 투과율을 나타낸다는 점이 다른 점이다. PAF가 첨가될때 일어나는 투과율 변화를 계속해서 기록하였다.
MEM/Hepes 중에 가용화시킨 약물(4μl)를 PAF 첨가 2분 전에 PMN 현탁액에 첨가하였다.
[결과]
PAF 10-8M은 이 PMN 현탁액의 55 내지 70% 응집을 유발시켰다.
2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드와 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드는 이 응집을 각각의 IC50에 대해 투여량 의존적으로 억제한다.
즉, 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드:5×10-7M
2-헵타데실 2-메틸-[6'-(N-퀴놀리)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드:10-6M
7-세척한 토끼 혈소판에서 PAF에 의해 유발된 세포질체내 유리 칼슘 이동의 억제
시트르산/시트르산나트륨/덱스트로오스 상에서 토끼의 심방 동맥으로부터 채혈하고, 항응고제와 세척한 혈소판을 문헌[아들리(Ardlie) 등의 Brit. J. Pharmacology, 제19호, 제7-17페이지, 1970년]에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 이들을 아세틸살리실산염(100μM)로 30분간 배양시켜 트롬복산 유발 응집을 피하였다. 이어서, 이들을, 세포막을 침투하고, 가수 분해 후에 혈소판에 트랩되는 킨 2 아세토-메틸에스테르(DMSO중의 15μM)로, 실온에서 20분간 배양시킴으로써 형광 칼슘 지시약 염료 킨(quin) 2로 부하시켰다. 약물을 혈소판으로 15분간 동안 예비 배양시킴과 동시에, 분비된 ADP를 파괴하는 CP/CPK 혼합물로 만들었다.
이어서, PAF를 혈소판 현탁액에 첨가한 후에 형광 측정을 행하였다(여기 λ=339nm, 방사 λ=492nm). 형광강도는 문헌[트시엔(Tsien)등의 J. Cell Biol., 제94호, 제325-334페이지, 1982]년에 기재된 바와 같이 정량화할 수 있는 세포질체의 유리 칼슘 농도[Ca1+]i에 비례하였다.
[결과]
PAF 2×10-9M에 의해 유발된 자극은 [Ca2+]i 농도를 휴지 상태에서의 약 150nM로부터 400-600nM로 증가시켰다.
2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드와 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드는 5×10-7M에서 PAF 유발 [Ca2+]i 이동을 완전히 억제한다. 5×10-8M에서 PAF의 억제 효과는 각각 2-헵타데실 2-메틸 4-(6'-(N-피리디늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드에 있어서 44%, 2-헵타데실 2-메틸 4-[6'-(N-퀴놀리늄)헥사노일옥시메틸]1,3-디옥솔란 브로마이드에 있어서는 75%이다.
[약량학]
경구 투여에 의한 인체 치료에서 1일 투여량은 정제 또는 장용피를 사용한 캡슐제로 0.1 내지 0.5mg이고, 정맥내 투여로 대응하는 1일 투여량은 0.01 내지 0.05mg이다. 치료 기간은 일반적으로 2 내지 6주간이다.
Claims (5)
- 분리된 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물 형태의 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규 글리세롤 아세탈의 아미노아실레이트.
상기 식중, R1은 치환 페닐기 또는 식 CmH2m+1(m은 9 내지 25의 정수임)의 기이고, R2는 수소 원자, 페닐기, 또는 식 CnH2n+1(n은 1 내지 10의 정수임)의 기이고, p는 3 내지 10의 정수이고,는 피리디늄, 3-티아졸리늄, 퀴놀리늄, 이소퀴놀리늄, 이미다졸륨 및 피라지늄과 같은 질소 함유 헤테로시클릭기이며,
는 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산의 음이온, 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 이온, 또는 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산 또는 타르타르산의 음이온을 의미한다.
- 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 약간 화학양론적 과량의 알데히드 또는 케톤을 p-톨루엔술폰산 존재하에 환류 조건에서 비극성 용매중의 글리세롤과 반응시키고, 얻어진 4-히드록시메틸 1,3-디옥솔란 유도체를 실온에서 트리에틸아민과 같은 유기 염기 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 ω-할로알카노일 클로라이드와 반응시킨 다음, 얻어진 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 50-80℃에서 질소 순환 분위기 하에 식의 질소 함유 헤테로시클릭 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는, 분리된 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물 형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
상기 식중, R1은 치환 페닐기 또는 식 CmH2m+1(m은 9 내지 25의 정수임)의 기이고, R2는 수소 원자, 페닐기, 또는 식 CnH2n+1(n은 1 내지 10의 정수임)의 기이고, p는 3 내지 10의 정수이고,는 피리디늄, 3-티아졸리늄, 퀴놀리늄, 이소퀴놀리늄, 이미다졸륨 및 피라지늄과 같은 질소 함유 헤테로시클릭기이며,
는 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산의 음이온, 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 이온, 또는 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산 또는 타르타르산의 음이온을 의미한다.
- 유효 성분으로서 유효량의 제1항에 따른 화합물 1종 이상과 적당한 희석제 또는 담체와의 혼합물로 이루어지는 혈소판 응집을 억제하기 위한 치료 조성물.
- 유효 성분으로서 유효량의 제1항에 따른 화합물 1종 이상과 적당한 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 기관지 협착을 억제하기 위한 치료 조성물.
- 유효 성분으로서 유효량의 제1항에 따른 화합물 1종 이상과 적당한 희석제 또는 담체와의 혼합물을 함유하는 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 저혈압, 백혈구 응집 및 세포질체내 유리 칼슘 이동을 포함하는 순환계 질환을 치료하기 위한 치료 조성물.
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