NO170632B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aminoacylater av glycerolacetal - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aminoacylater av glycerolacetal Download PDFInfo
- Publication number
- NO170632B NO170632B NO882564A NO882564A NO170632B NO 170632 B NO170632 B NO 170632B NO 882564 A NO882564 A NO 882564A NO 882564 A NO882564 A NO 882564A NO 170632 B NO170632 B NO 170632B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- dioxolane
- paf
- acid
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 GLYCEROL ACETAL Chemical class 0.000 title claims description 11
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 5
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 4
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDKVDCIEARIIU-UHFFFAOYSA-N 2-Nonadecanone Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)=O IEDKVDCIEARIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[[8-[bis(carboxylatomethyl)amino]-6-methoxyquinolin-2-yl]methoxy]-n-(carboxylatomethyl)-4-methylanilino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=CC2=CC(OC)=CC(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)=C2N=C1COC1=CC(C)=CC=C1N(CC([O-])=O)CC([O-])=O XAGUNWDMROKIFJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- OFNHDXXZNTYFTB-UHFFFAOYSA-N (2-heptadecyl-2-methyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC1(C)OCC(CO)O1 OFNHDXXZNTYFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWHOIFRYXGBPRO-UHFFFAOYSA-N 11-bromoundecanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCCCCBr QWHOIFRYXGBPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEYKYVXTLKWNFY-UHFFFAOYSA-N 2-heptadecyl-2,4-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ol Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCC)C1(OCC(O1)(O)C)C KEYKYVXTLKWNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296182 Caenorhabditis elegans paf-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O Lyso-PAF C-16-d4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108700020675 O-deacetyl platelet activating factor Proteins 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye aminoacylater av glycerolacetal. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er aminoacylater av glycerolacetaler med den generelle formel I
hvor
Ri betyr en fenylgruppe som er substituert med én eller flere metoksygrupper, eller en gruppe med formel CJi2n& 1, hvor m er et heltall fra 9 til 25,
R2 betyr et hydrogenatom, en fenylgruppe eller en gruppe med formel CnH2n+1, hvor n er et heltall fra 1 til 10,
p er et heltall fra 3 til 10,
betyr en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt fra
pyridinium, 3-tiazolinium, kinolinium, isokinolinium, imidazolium og pyrazinium, og
står for anionet av en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, særlig et halogenidion så som klor, brom eller jod, eller anioner av benzosyre, eddiksyre, metansulfonsyre eller vinsyre.
Forbindelsene oppnådd i henhold til oppfinnelsen er interessante som anti-PAF-midler (PAF betyr
blodplateaktiverende faktor), med korresponderende virkning som anti-anafylatiske, antitrombotiske, anti-blodplateaggregerende, antibronkokonstriktive, normotensive og anti-ischemiske midler, som immunodepressive midler og er også virksomme mot immunreaksjon i nyren, mot forskjellige sjokk, mot hudallergier og intestinale ulcerasjoner forårsaket av for eksempel endotoksin.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består i å omsette et svakt støkiometrisk overskudd av et aldehyd eller keton med formel RiCO^, hvor og R2 er som ovenfor definert, med glycerol i et upolart oppløsningsmiddel i nærvær av p-toluensulfonsyre og under tilbakeløpsbetingelser, hvorpå det resulterende 4-hydroksymetyl-l,3-dioksolanderivat ved romtemperatur omsettes med et 6 -halogenalkanoylklorid med formel C1C0(CH2)PY, hvor p er som ovenfor definert, og Y er halogen, i nærvær av en organisk base så som trietylamin og deretter under nitrogensirkulasjon ved 50-80°C, omsette den resulterende forbindelse med formel
med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse med formel
og når X er forskjellig fra halogen, omdannes det
tilsvarende hydrohalogenid til det ønskede farmasøytisk akseptable salt på i og for seg kjent måte.
Fremgangsmåten fremgår av det etterfølgende reaksj onsskj erna.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er i det følgende illustrert ved eksempler. Eksempel 1 er beskrevet i sin helhet, mens i de etterfølgende eksempler er kun de karakteristiske egenskaper av substituentene og de resulterende forbindelser oppgitt (om intet annet er angitt er TLC foretatt på silikagelplater).
Eksempel 1
2- heptadekvl- 2- metyl- 4-[ 4'-( N- pyridinium) butvryloksy- metvl1-1, 3- dioksolan- klorid
Trinn a: Fremstilling av 2- heptadekyl- 2- metyl- 4- hydroksy-metyl- 1, 3- dioksolan. a
I en passende reaksjonskolbe ble det anbragt 11,1 g (40 mmol) 2-nonadekanon, 6 g dobbelt-destillert glycerol, som representerer et overskudd i forhold til støkiometriske forhold, og 0,6 g p-toluensulfonsyre oppløst i 120 ml tørr toluen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer og det resulterende vann fjernet ved bruk av et Dean-Stark-apparat. Etter avkjøling ble den organiske fase vasket med 3 0 ml 5 vektprosent vandig kaliumhydroksyd og deretter 3 ganger med et minimum av vann. Etter tørking over vannfri natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble så renset ved kromatografi på en silikagelkolonne. Fra kolonnen ble ketonet som ikke inngikk i reaksjonen, eluert i én fraksjon (petroleter:dietyleter, 95:5, volumdeler), og deretter dioksolan a (petroleter:dietyleter, 85:15, volumdeler). Dioksolanet utgjorde et viskøst delvis krystallisert produkt.
Utbytte 11 g (78%).
Rf: 0,18 (petroleter/dietyleter, 70:30, volumdeler)
IR 3500 cm"<1> (OH)
1100 - 1060 cm"<1> (C-0-) .
Trinn b: 2- heptadekyl- 2- metyl- 4-( 4'- klorbutyryloksymetyl)-1, 3- dioksolan. b
En blanding av 6,4 g (18 mmol) 2-heptadekyl-2-metyl-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan, fremstillet som beskrevet i trinn (a) og 6 ml (45 mmol) trietylamin i 15 ml tørr kloroform, ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 6,25 g (22 mmol) 4-klorbutyrylklorid i 10 ml tørr kloroform ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 20 ml kloroform ble blandingen vasket med IN vandig natrium-hydroksydoppløsning og deretter med vann inntil pH 7. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd et residuum som ble kromatografert på en silikagelkolonne med petroleterrdietyleter som eluent, først med 95:5, deretter med 90:10 og tilslutt med 80:20, volumdeler. Det ble derved oppnådd 7,6 g (utbytte 82%) av et oljeaktig produkt som krystalliserte; smeltepunkt 39-40°C. Produktet utgjorde en blanding av de to cis- og trans-isomerene (separasjon av disse er problematisk).
Rf: 0,45 og 0,37 (petroleter/dietyleter, 80:20, volumdeler)
IR 1740 cm"<1> (C=0)
1180 - 1160 cm"<1> (C-O-C eter og ester)
NMR 60 MHZ, CDCl3, (TMS)
S : 0,9 (triplett, 3H, CH3 i kjeden) 1,3 (multiplett, 35H, 32H + CH3) 2.1 (multiplett, 2H, CO-CH2-CH2) 2.5 (triplett, 2H, C0-CH2) 3.6 (multiplett, 4H, CH2-0 og CH2C1) 4.2 (multiplett, 3H, CH20C0 og CH-0).
Trinn c : 2- heptadekyl- 2- metvl- 4- r4'-( N- pyridinium)-butyrvloksymetyll- 1, 3- dioksolan- klorid. I
5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn (b), oppløst i 30 ml pyridin, ble omrørt ved 80°C under nitrogen i 24 timer. Pyridin-overskuddet ble deretter fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med kloroform (for gjenvinning av uomsatt utgangsmateriale) og deretter med kloroform/metanol, først 90:10, deretter 80:20, volumdeler, ga 3,80 g av tittelproduktet. Produktet utgjorde en blanding av de to cis-og trans-isomerene (separasjon av disse er problematisk), utbytte 40% totalt (65% for dette trinn).
Smeltepunkt 84-85°C.
Rf : 0,28 (CHCl3/MeOH, 70:30, volumdeler) IR (nujol) 1740 cm"<1>
163 0 cm"<1> (pyridin)
1200, 1180 cm"<1> (C-O-C)
NMR, 250 MHz, CDC13
S : 0,9 (triplett, 3H, CH3)
1,2 (singlett, stor 3 0H)
1,4 (dublett, 3H,
(to CH3 av de to diastereoisomerer) 1,55 (multiplett, 2H,
)
2,35 (multiplett, 2H, CO CH,-CH,) 2,6 (triplett, 2H, CO CH2) 3.9 (multiplett, 1H, CH-0)
4 (multiplett, 2H, CH20 CO)
4,2-3,6 (2 multipletter, 2H, CH20) (av de to diastereoisomerer)
5.10 (multiplett, 2H, CH2N)
8 (multiplett, 2H, He) pyridinium 8,4 (multiplett, 1H, H
9,6 (dublett, 2Ha) Massespektrum:
M - Cl m/z : 504
Eksempel 2 2- heptadekyl- 2- metyl- 4-[ 4'-( N- kinolinium)- butyryloksymetyl]-
1. 3- dioksolan- klorid.
Trinn c: 5 g av forbindelsen oppnådd i Eksempel 1 (trinn b) ble oppløst i en blanding av 20 ml kinolin og 20 ml DMSO og oppvarmet til 80°C under nitrogen i 4 dager. Kinolin og DMSO ble fradestillert under redusert trykk og residuet kromatografert på en silikagelkolonne med CHC13 og deretter med CHCl3/MeOH, 95:5. 2,5 g av det ønskede produkt ble oppnådd som en blanding av de to diastereoisomerene.
Rf : 0,58 (CHCl3/MeOH, 70:30)
IR kinolin 1650, 1630 og 1600 cm"<1>
Massespektrum:
M - Cl m/z 354
NMR kinolinium i stedet for pyridinium.
<5 ppm: 7,90-8,10 (4H) , 8,70 (1H), 8,90 (1H) , 10,90 (1HJ .
Eksempel 3
2- heptadekvl- 2- metyl- 4-[ 4'-( N- tiazolinium)- butvrvloksvmetyl1-1, 3- dioksolan- klorid.
Trinn c : 850 mg av produktet oppnådd i Eksempel 1 (trinn b) i en blanding av tiazol (4 ml") og DMSO (6 ml) , ble oppvarmet til 80°C i 2 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet kromatografert på en silikagelkolonne med CHCl3/MeOH, 50:50 som eluent, hvorved et viskøst produkt ble oppnådd.
Rf : 0,34 (CHCl3/MeOH, 70:30)
NMR tiazolinium i stedet for pyridinium.
S ppm: 8,19 (dublett: 1H), 8,4 (dublett: 1H), 10,90 (singlett,
1H)
Massespektrum : M - Cl : 510 m/z.
Eksempel 4 2- heptadekyl- 4- r 4'-( N- pyridinium)- butvryloksvmetyl]-1, 3- dioksolan- klorid.
^i — <C>17<H>35,
X = Cl, p = 3.
Ib NMR i stedet for CH3 ved 1,4
2 multipletter sentrert om 4,9 ppm
Massespektrum : M - Cl : 490 m/z.
Eksempel 5 2- heptadekyl- 4-\ 4'-( N- kinolinium)- butyryloksymetvl1-1. 3- dioksolan- klorid.
Ri — <C>17<H>35, <R>2 — H,
X = Cl, p = 3.
Rf : 0,48 (kloroform/metanol, 70:30, volumdeler).
Eksempel 6 2- heptadekvl- 2-( n- propyl)- 4- f 4'-( N- pvridinium)- butyryloksy-metyll- 1, 3- dioksolan- klorid.
Ri <=> C17H35, R2 = n-propyl,
X = Cl, p = 3.
Ic NMR i stedet for CH3 ved 1,4
1,55 (multiplett,
1,2 (32H)
0,9 (triplett, 6H, 2CH3)
Massespektrum : M - Cl : 532 m/z.
- Eksempel 7 2- heptadekvl- 2- metyl- 4- f 5'-( N- pvridinium) pentanovl- oksymetvll-1, 3- dioksolan- klorid. Ri — C17H35, R2 - CH3, -N
X = Cl, p = 4.
Rf : 0,23 (kloroform/metanol, 70:30).
Eksempel 8 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 2- metvl- 4- r4'-( N- pyridinium)-butyrvloksymetyl]- 1, 3- dioksolan- klorid. R2 = ch3 ,
X = Cl, p=3.
IR 1735 (C=0)
1610 (pyridin)
1590 (benzen)
2740 (OCH3)
Id NMR i stedet for kjeden Rx
3.7 (singlett, 9H, OCH3)
6.8 (2H, aromatisk)
Massespektrum : M - Cl : 432 m/z.
Eksempel 9
2- heptadekyl- 2- metyl- 4- r 6' - ( N- pyridinium) - heksanovloksymetyl ] - 1, 3- dioksolan- bromid.
Trinn b : 2- heptadekvl- 2- metyl- 4-( 6'- brom- heksanoyloksymetyl)-1, 3-dioksolan-bromid.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 og benytte 6-brom-heksanoylklorid, ble det ønskede produkt oppnådd som et viskøst produkt (utbytte 82%) .
Rf : 0,57 (petroleter/eter, 80:20).
Trinn c : Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, ble det ønskede produkt oppnådd som et viskøst produkt (utbytte 7 0%).
Rf : 0,36 (CHCl3/MeOH, 70:30)
IR 3450 cm"<1> (gjenværende vann)
1740 cm"<1> (CO) , 1180 cm"<1> (C-O-C) , 1640 cm"<1> (pyridin)
NMR 500 MHz CDC13, S (TMS)
0,85 (triplett, 3H, CH3) , 1,25 (singlett, stor 30H),
1,45 (multiplett, 2H, CH2i) ;
2,1 (multiplett, 2H, C0CH,CH?) ; 2,35 (multiplett, 2H, COCH2) ; 3,70 og 4,35 (multiplett, 2H, CH20, Z + E) ; 4 (multiplett, 3H, CH20C0 og H-C-0) ;
5,05 (triplett, 2H, CH2N)
pyridinium 8,1 (triplett, 2H, HB) ; 8,6 (triplett, 1H, H ); 9,5 (dublett, 2H, HJ .
U.V. (etanol) log 3,65 258,8 nm.
Massespektrum :
M - Br m/z : 532
Eksempel 10
2- heptadekyl- 2- metvl- 4- f 6 ' - ( N- kinoliniuitO - heksanovloksymetyl)-1, 3- dioksolan- bromid.
Rf : 0,60 (CHCl3/MeOH, 70:30)
IR kinolinium 1650, 1630, 1600 cm"<1>
U.V. (etanol) log 4,53 235,4 nm
2,18 316,5 nm
NMR kinolinium i stedet for pyridinium.
S : 5,5 (2H, CH2N) , 7,90-8,40 (5H) , 9,10 (1H),
10,70 (1H, Ha).
Massespektrum :
M - Br ra/ z : 582
Eksempel 11
2- heptadekyl- 2- metyl- 4- (" 6' - ( N- isokinolinium) - heksanoyloksy-metyl) - 1. 3- dioksolan- bromid.
Trinn c : Bruk av isokinolin i stedet for kinolin.
Rf : 0,55 (CHCl3/MeOH, 70:30)
IR isokinolin 1650, 1610, 1590 cm"<1>.
NMR isokinolinium i stedet for kinolinium.
S : 5,15 (triplett, 2H, CH2N); 7,95-8,40 (4H); 8,80 (2H); 11,05 (1H).
Massespektrum : M - Br : 582 m/z.
Eksempel 12
2- heptadekyl- 2- metyl- 4- ril'-( N- pyridinium-undekanovloksymetvl)- 1, 3- dioksolan- bromid.
Ri — <C>17<H>35, <R>2 — CH3,
X = Br, p = 10.
Trinn b : 2- heptadekyl- 2- metyl- 4-( 11'- brom-undekanoyloksymetyl)- 1, 3- dioksolan.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 og benytte 11-brom-undekanoylklorid, ble det ønskede produkt oppnådd.
Smeltepunkt: 52°C (utbytte 60%)
Rf : 0,26 (petroleter/eter, 85:15).
Trinn c
Smeltepunkt : 92°C.
Rf : 0,45 (CHCl3/MeOH, 70:30)
Massespektrum : M - Br : 602 m/z.
Eksempel 13
2- heptadekyl- 2-( n- propvl)- 4- r 6'-( N- pvridinium)- heksanovl-metyl}- 1. 3- dioksolan- bromid.
Ri <=> ci7H35/ R2 = n-propyl,
X = Br, p = 5.
Rf : 0,44 (CHClg/MeOH, 70:30)
Smeltepunkt : 7 6°C
Massespektrum : M - Br : 560 m/z.
Eksempel 14
2- nonyl- 2- metyl- 4- r 6'-( N- pvridinium)- heksanoyloksvmetvl)-1, 3- dioksolan- bromid.
Ri _ CgH19/ R2 - CH3,
X = Br, p = 5.
Trinn b
Rf : 0,50 (petroleter/eter, 80:20)
Trinn c
Rf : 0,30 (CHCl3/MeOH, 70:30)
Massespektrum : M - Br : 420 m/z.
TOKSIKOLOGI
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er blitt gitt til mus for bestemmelse av akutt LD50. For samtlige forbindelser var LD50 høyere enn 300 mg/kg (i.p. eller s.c.) og 600 mg/kg (p.o.).
FARMAKOLOGI
En bekreftelse av den farmasøytiske anvendelighet av forbindelsene fremgår av følgende farmasøytiske undersøkelser: 1) Hemming av blodplateaggregasion hos New Zealand- kaniner. Undersøkelsene ble foretatt på blodplater med plasma fra New Zealand-kaniner. Blodprøver ble tatt fra ørearterien og anbragt i citrat-buffer (3,8%; pH 7,4); blodet ble deretter sentrifugert i 15 min. ved 1200 rpm.
Testforbindelsene ble tilberedt i DMSO og helt over på blodplaterikt plasma i 1 minutt, hvorpå en dose på 2,5 nM PAF ble tilsatt.
Bestemmelsen ble foretatt på et Cronolog Coultronics apparat som bestemmer den prosentuelle transmisjon som tilsvarer maksimalhøyden av toppen før desaggregasjonen. Variasjonsprosenten av hemmingen med hensyn til den prosentuelle transmisjon ble beregnet (kontroll; ren DMSO).
Denne metode er utførlig beskrevet i Laboratory Investigations, Vol. 41, Nr. 3, s. 275, 1979, av Jean-Pierre Cazenave, Jaques Benveniste & J. Fraser Mustard, "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs".
Resultatene viser at forbindelsene hemmer aggregasjonen indusert av 2,5 nM PAF. Fem forsøk foretatt på fem forskjellige kaniner gjorde det mulig å beregne IC50-verdien av de forskjellige forbindelser ved hjelp av lineær regressjon.
Hemming av PAF-indusert blodplateaggregasjon i blodplaterikt plasma fra kaniner.
2) BINDING
Den anvendte syntetisk tritierte [<3>H]-PAF ble benyttet i etanoloppløsning og hadde en spesifikk aktivitet på
59,5 ci/mmol. Umerket PAF og lyso-PAF ble oppløst i etanol og oppbevart ved -80°C. Forbindelsene ble oppløst i DMSO.
Fullblod (6 volumdeler) fra kanin ble tatt ut fra den midtre ørearterie og overført i 1 volumdel ACD-oppløsning (sitronsyre 1,4 g, natriumcitrat 2,5 g, dekstrose 2 g per 100 ml H20) og sentrifugert ved 150 g i 15 minutter. Det blodplaterike plasma (PRP) ble forsiktig tatt ut og sentrifugert i 15 minutter ved 1000 g. Den oppnådde blodplate-pellet ble deretter vasket tre ganger, to ganger med Tris-HCl-buffer 10 mM, pH 7,4 inneholdende NaCl 150 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2 mM, og siste gang i den samme, men natriumfrie buffer.
Den oppnådde blodplate-pellet ble resuspendert i sistnevnte buffer, hurtig nedfrosset i flytende nitrogen og langsomt opptint ved romtemperatur minst tre ganger som beskrevet av T.Y. Shen et al. De lyserte blodplatene ble sentrifugert ved 100.000 g i 30 minutter i en Beckman modell L8.55 ultra-sentrifuge (rotor 50,2 Ti). Blodplatemembran-homogenatet ble oppbevart ved -80°C og benyttet innen 2 uker uten merkbare forandringer i "PAF-acether"
bindingskarakteristika.
Proteininnholdet ble bestemt etter Lowry's metode ved å benytte storfeserum-albumin som standard.
60-100 mikrogram membran-proteiner ble tilsatt til et sluttvolum på 1 ml i et plastrør innenholdende 1 nM [<3>H]-PAF i Tris-HCl 10 mM pH 7 buffer inneholdende 0,025% storfeserum-albumin og inkubert med eller uten umerket PAF eller PAF-antagonist. Inkuberingen ble foretatt i 1,5 timer ved 0°C. Bundet [<3>H]-PAF ble fraskilt fra den frie [<3>H]-PAF ved omgående filtrering gjennom Whatman GF/C glassfiberfilter under vakuum (Brandel system). Reaksjonsblandingen og filterne ble vasket tre ganger med 5 ml iskald buffer. Filterne ble deretter anbragt i polyetylenampuller oppfyllt med 10 ml scintillasjonsvæske, hvorpå radioaktiviteten ble målt ved hjelp av en LKB /3-teller med 45% efficiency.
Den uspesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10"<6> M umerket PAF. Den spesifikke binding ble beregnet ved å subtrahere uspesifikk binding fra totalbindingen. Forbindelsenes hemming av den spesifikke [<3>H]-PAF-binding ble bestemt som prosentuell hemming etter formelen:
3) BRONKOKONSTRIKSON. LEUKOPENI OG TROMBOCYTOPENI INDUSERT AV PAF I MARSVIN
Marsvin-hanner (4 00-500 g) ble anestetisert med uretan (1,5 g/kg: i.p.) før trakeostomi, og ble ventilert med en respiratorpumpe (UGO Basile) (70-80 åndinger/minutt, 1 ml luft/100 g/ånding). For å oppheve spontan respirasjon ble det foretatt en pneumothorax. Innblåsningsmotstanden ble målt med en trykk-transducer (UGO Basile) mot et opprinnelig trykk på 10 cm H20 i henhold til Konzett & Rossler. Dyrene ble inndelt i grupper og ble behandlet, eller ikke behandlet, med forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen (0,05, 0,1, 0,5, 1 og 5 mg/kg). Produktene ble gitt i.v. 1 time før PAF-tilførselen.
Dyrene ble utsatt for forskjellige doser PAF (3 0-100 n/kg) gitt intravenøst, og variasjonene i innblåsningsmotstanden ble registrert.
Blodprøver ble tatt før og 1,5 og 10 minutter etter PAF-tilførselen. 40 mikroliter blod ble fortynnet i 10 ml isoton (Coultronics, Frankrike); erytrocytter ble lysert med Zapoglobin (Frankrike) før leukocytter ble tellet i en Coulter Counter. For å bestemme blodplate-antallet, ble 40 mikroliter blod fortynnet i 2 ml isoton og sentrifugert med 100 omdreininger per minutt i 30 sekunder, hvorpå 100 mikroliter av supernatanten ble tatt ut og fortynnet i 10 ml isoton før telling i en Coulter Counter.
RESULTATER
2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'(N-pyridinium)-heksanoyloksy-metyl]-l,3-dioksolan-bromid (0,5, 1 og 5 mg/kg i.v.) og 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-kinolinium)-heksanoyloksymetyl]-1,3-dioksolan-bromid (0,5 og 1 mg/kg i.v.) hemmer PAF-indusert bronkokonstriksjon og PAF-indusert trombocytopeni i marsvin.
4) ANTIGEN- INDUSERT BRONKOKONSTRIKSJON, LEUKOPENI OG TROMBOCYTOPENI I MARSVIN PASSIVT SENSIBILISERT MED HETEROLOGT SERUM
Intravenøs injeksjon av ovalbumin i marsvin som var passivt sensibilisert med anti-ovalbumin antiserum fra kanin, induserer en bronkokonstriksjon sammen med en leukopeni og trombocytopeni. Denne anafylaktiske reaksjon skyldes tilsyne-latende frigjøringen av histamin og dannelse av arachidonsyre-metabolitter (prostaglandiner, tromboksan A2 og leukotriener). I marsvin er frigjøringen av disse autacoider primært formidlet via immunoglobuliner av IgG-klassen.
Som forsøksdyr ble Hartley marsvin-hanner, Charles River (450-550 g) benyttet.
Immunisering ble oppnådd ved 18 timer før påvirkning med antigenet å injisere intravenøst 0,5 ml/kg av halv-fortynnet anti-ovalbumin antiserum fra kanin.
Irritamentet ble oppnådd ved:
Ovalbumin, 0,75 mg/kg,
Intravenøs injeksjon av antigenet i et sluttvolum på 1 ml/kg Bæremiddel 0,15 M NaCl.
Forbindelsene ble gitt oralt i et volum på 2,5 ml/kg 1 time før antigen-irritamentet. Etter anestesi ved intraperitoneal injeksjon av etylkarbamat (1,5 g/kg) i et volum på 10 ml/kg. Følgende parametere ble undersøkt:
a - Bronkokonstriksjon
Antigen-indusert bronkokonstriksjon i mm (A)
Maksimal bronkokonstriksjon i mm (B)
Den prosentuelle bronkokonstriksjon ble beregnet på følgende måte:
Neutrofile celler og blodplate-telling ble foretatt 1 minutt før og 1,5 og 10 minutter etter irritamentet. For-andringene i prosent ble beregnet på basis av de verdier som ble oppnådd 1 minutt for irritamentet.
Følgende utstyr ble benyttet:
Ugo Basile, Comerio Italia,
Rodent ventilator ref. 7025
Bronchospam transducer ref. 7020
To-kanals skriver "Gemini" ref. 7070
Coultronics, Frankrike,
Coulters Counter Z B I
RESULTATER
2-heptadekyl-2-metyl-4-[61 -(N-pyridinium)-heksanoyl-oksymetyl]-!, 3-dioksolan-bromid (5 mg/kg i.v.) antagoniserer antigen-indusert leukopeni og trombocytopeni uten å vesentlig redusere antigen-indusert bronkokonstriksjon.
5) VIRKNING AV PAF- INDUSERT HYPOTENSJON I ANESTETISERTE ROTTER
Sprague-Dawley-hannrotter (250-300 g) (Charles River Breeding Station) ble anestetisert med etylkarbamat i en dose på 1,2 g/kg i.p.
Intravenøs injeksjon av PAF forårsaker en doseavhengig hypotensjon. De kurative virkningene av 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-pyridinium)-heksanoyloksymetyl]-l,3-dioksolan-bromid og 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-kinolinium-heksanoyloksymetyl]-1,3-dioksolan-bromid ble undersøkt overfor PAF-indusert hypotensjon. Hypotensjon ble forårsaket ved en enkelt dose PAF (1 mikrogram/kg) ved intravenøs injeksjon, direkte i vena penis i et volum på 0,1 ml/100 g. Medikamentene ble gitt under den maksimale hypotensjon, dvs. 3 minutter etter PAF-injeksjonen.
Det systoliske og diastoliske arterielle trykk (mmHg) ble målt. I de etterfølgende kurver er verdiene angitt som gjennom-snitt +/- SEM.
Følgende måleapparater ble benyttet:
Gould P50 transducer for å måle arterielt trykk, Braun perfuser,
Gould 8000 S polygraphic recorder. 6) ANTAGONISME AV DEN POLYMORFONUKLEÆRE LEUKOCYTT- AGGREGASJON INDUSERT AV PAF.
Polymorfonukleære leukocytter (PMNs) ble oppnådd som beskrevet av A.W. Ford-Hutchinson & al.f (Br. J. Pharmacol. 76, 367 - 371, 1982). Cellesuspensjoner (< 90% PMNs) ble fremstillet fra peritoneale eksudater oppnådd etter en 5 ml i.p. injeksjon av natrium-kaseinat 12% (vekt/volum) til Wistar hannrotter med 300 g legemsvekt.
Etter sentrifugering ble cellene vasket med Hanks-oppløsning og resuspendert i MEM/Hepes 30 mM medium (pH = 7,4) ved en konsentrasjon på IO<7> celler/ml. Cytochalasin B (5 mikrogram/ml) ble tilsatt 10 minutter før aggregasjonsutløsningen for å forsterke aggragasjonen av PMNs. Lystransmittansen i celle-suspens jonen (400 mikroliter) ble målt under magnetisk omrøring med en hastighet på 900 rpm., med et dobbeltstråle-aggregometer (Cronolog Corp. Coultronics).
Kontrollkyvetten inneholdt cellesuspensjonen fortynnet til 20% av celleantallet med MEM, og differansen representerer 100% transmittans. Transmittansforandringen som inntrer når PAF tilsettes, ble kontinuerlig registrert.
Medikamenter oppløst i MEM/Hepes ble tilsatt (4 mikroliter) til PMNs-suspensjonen 2 minutter før PAF-tilsetningen.
RESULTATER
PAF IO"<8> M induserte 55 til 70% aggregasjon av denne PMNs-suspens jonen .
2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-pyridinium)-heksanoyloksy-metyl] -1,3-dioksolan-bromid og 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-kinolinium)-heksanoyloksymetyl]-l,3-dioksolan-bromid ga en dose-avhengig hemming av denne aggregasjon med følgende IC50-verdier:
2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'(N-pyridinium)-heksanoyloksy-metyl]-!, 3-dioksolan-bromid : 5 x IO"<7> M 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-kinolinium)-heksanoyloksy-metyl ]-!, 3-dioksolan-bromid : IO-<6> M 7) HEMMING AV INTRACYTOSOLISK FRI KALSIUM- MOBILISERING INDUSERT AV PAF I VASKEDE BLODPLATER FRA KANIN Blod fra kaninens ørearterie ble overført til sitronsyre/- natriumcitrat/dekstrose og antikoagulant, og de vaskede blodplater ble behandlet som beskrevet av Ardlie et al., Brit. J. Pharmacology, 19 7-17, 1970. Blodprøvene ble inkubert med acetylsalicylsyresalt (100 mikromol, 30 minutter) for å unngå tromboksan-indusert aggregasjon. De ble deretter ladet med den fluorescerende kalsium-indikator, farvestoffet Quin-2 ved inkubering med Quin-2/aceto-metylester (15 mikromolar i DMSO, 20 minutter ved romtemperatur) som penetrerer cellemembranen og etter hydrolyse fanges opp av blodplatene. Medikamentene ble preinkubert med blodplater i 15 minutter samtidig med CP/CPK-blanding som ødelegger utskilt ADP.
Fluorescensmålingene ble deretter foretatt (excitasjon ^= 339 nm, emisjon X= 492 nm) etter PAF-tilsetning til blodplate-suspensjonen. Fluorescens-intensiteten er proposjonal med det frie cytosoliske kalsiumnivå [Ca<2+>]i som kan bestemmes som beskrevet av Tsien & al., J. Cell. Biol., 94, 325-334, 1982.
RESULTATER
Blodplate-stimulering indusert av PAF 2 x IO"<9> M, øket [Ca<2+>]i-nivået fra ca. 150 nM under hviletilstand til 400-600 nM.
2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-pyridinium)-heksanoyloksy-metyl ]-l , 3-dioksolan-bromid og 2-heptadekyl-2-metyl-4-[61 -(N-kinolinium)-heksanoyloksymetyl]-l,3-dioksolan-bromid i en konsentrasjon på 5 x 10~<7> M hemmet totalt den PAF-induserte [Ca<2+>]i-mobilisering. Ved 5 x IO-<8> M var hemmingen av PAF-effekten henholdsvis 44% for 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-pyridinium-heksanoyloksymetyl]-l,3-dioksolan-bromid og 75% for 2-heptadekyl-2-metyl-4-[6'-(N-kinolinium)heksanoyloksymetyl]-1,3-dioksolan-bromid.
MEDIKAMENTERING
Human-terapeutisk utgjør daglige perorale doser fra 0,1 til 0,5 mg i form av tabletter eller kapsler med enterosolubil drasjering. Ved intravenøs administrasjon utgjør de tilsvarende døgndoser fra 0,01 til 0,05 mg. Behandlingen foretas vanligvis
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive aminoacylater av glycerolacetal med den generelle formel I
hvor
Rx betyr en fenylgruppe som er substituert med én eller flere metoksygrupper, eller en gruppe med formel C^ l^ i, hvor m er et heltall fra 9 til 25,
R2 betyr et hydrogenatom, en fenylgruppe eller en gruppe med formel CnH2n+1, hvor n er et heltall fra 1 til 10,
p er et heltall fra 3 til 10,
betyr en nitrogenholdig heterocyklisk gruppe valgt fra
pyridinium, 3-tiazolinium, kinolinium, isokinolinium, imidazolium og pyrazinium, og
X" står for anionet av en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre,
karakterisert ved at
et svakt støkiometrisk overskudd av et aldehyd eller keton med formel RiCORa, hvor Rx og R2 er som ovenfor definert, omsettes
med glycerol i et upolart oppløsningsmiddel, i nærvær av p-toluensulfonsyre og under tilbakeløpsbetingelser, hvorpå det resulterende 4-hydroksymetyl-l,3-dioksolanderivat ved romtemperatur omsettes med et co -halogenalkanoylklorid med formel C1C0(CH2) PY, hvor p er som ovenfor definert, og Y er halogen, i nærvær av en organisk base så som trietylamin, og den resulterende forbindelse med formel
omsettes med en nitrogenholdig heterocyklisk forbindelse med formel
ved 50-80°C under nitrogen-gjennomstrømning, og nar X er forskjellig fra halogen, omdannes det tilsvarende hydrohalogenid til det ønskede formasøytisk akseptable salt på i og for seg kjent måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X står for et halogenidion eller et anion av benzoesyre, eddiksyre, metansulfonsyre eller vinsyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878713745A GB8713745D0 (en) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | Aminoacylates of glycerol |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882564D0 NO882564D0 (no) | 1988-06-10 |
| NO882564L NO882564L (no) | 1988-12-13 |
| NO170632B true NO170632B (no) | 1992-08-03 |
| NO170632C NO170632C (no) | 1992-11-11 |
Family
ID=10618794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882564A NO170632C (no) | 1987-06-12 | 1988-06-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aminoacylater av glycerolacetal |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921865A (no) |
| JP (1) | JPH0615540B2 (no) |
| KR (1) | KR960005153B1 (no) |
| AR (1) | AR245121A1 (no) |
| AT (1) | AT396236B (no) |
| AU (1) | AU621298B2 (no) |
| BE (1) | BE1000700A4 (no) |
| CA (1) | CA1337297C (no) |
| CH (1) | CH674516A5 (no) |
| DE (1) | DE3819829C2 (no) |
| DK (1) | DK319188A (no) |
| DZ (1) | DZ1215A1 (no) |
| ES (1) | ES2009283A6 (no) |
| FI (1) | FI90421C (no) |
| FR (2) | FR2616326B1 (no) |
| GB (1) | GB8713745D0 (no) |
| GR (1) | GR1000889B (no) |
| HK (1) | HK77191A (no) |
| IE (1) | IE61447B1 (no) |
| IN (1) | IN172782B (no) |
| IT (1) | IT1218067B (no) |
| LU (1) | LU87235A1 (no) |
| MA (1) | MA21298A1 (no) |
| MY (1) | MY103577A (no) |
| NL (1) | NL192521C (no) |
| NO (1) | NO170632C (no) |
| NZ (1) | NZ224936A (no) |
| OA (1) | OA08879A (no) |
| PT (1) | PT87689B (no) |
| SE (1) | SE466450B (no) |
| SG (1) | SG73191G (no) |
| TN (1) | TNSN88057A1 (no) |
| ZA (1) | ZA884024B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2556849B2 (ja) * | 1986-02-13 | 1996-11-27 | 三共株式会社 | グリセリン誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035178A (en) * | 1976-08-31 | 1977-07-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 1,3-dioxanes |
| IN146343B (no) * | 1976-08-31 | 1979-05-05 | Fmc Corp | |
| US4375474A (en) * | 1982-02-11 | 1983-03-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use |
| GB8612940D0 (en) * | 1986-05-28 | 1986-07-02 | Dow Chemical Co | Derivative esters |
-
1987
- 1987-06-12 GB GB878713745A patent/GB8713745D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-02 GR GR880100363A patent/GR1000889B/el unknown
- 1988-06-03 IN IN494DE1988 patent/IN172782B/en unknown
- 1988-06-06 ZA ZA884024A patent/ZA884024B/xx unknown
- 1988-06-06 AR AR88311036A patent/AR245121A1/es active
- 1988-06-07 US US07/203,733 patent/US4921865A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 CH CH2183/88A patent/CH674516A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 FI FI882705A patent/FI90421C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 NZ NZ224936A patent/NZ224936A/xx unknown
- 1988-06-09 MY MYPI88000627A patent/MY103577A/en unknown
- 1988-06-09 MA MA21541A patent/MA21298A1/fr unknown
- 1988-06-09 SE SE8802162A patent/SE466450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 LU LU87235A patent/LU87235A1/fr unknown
- 1988-06-09 PT PT87689A patent/PT87689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 NL NL8801484A patent/NL192521C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CA CA000569215A patent/CA1337297C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 DK DK319188A patent/DK319188A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-06-10 NO NO882564A patent/NO170632C/no unknown
- 1988-06-10 FR FR888807740A patent/FR2616326B1/fr not_active Expired
- 1988-06-10 BE BE8800667A patent/BE1000700A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 OA OA59371A patent/OA08879A/xx unknown
- 1988-06-10 FR FR888807739A patent/FR2616432B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 DE DE3819829A patent/DE3819829C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 ES ES8801806A patent/ES2009283A6/es not_active Expired
- 1988-06-10 IT IT20940/88A patent/IT1218067B/it active
- 1988-06-10 AU AU17562/88A patent/AU621298B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 TN TNTNSN88057A patent/TNSN88057A1/fr unknown
- 1988-06-10 IE IE175288A patent/IE61447B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-11 KR KR1019880007029A patent/KR960005153B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-11 DZ DZ880076A patent/DZ1215A1/fr active
- 1988-06-13 AT AT0152988A patent/AT396236B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 JP JP63143818A patent/JPH0615540B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-03 SG SG731/91A patent/SG73191G/en unknown
- 1991-10-03 HK HK771/91A patent/HK77191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1184443A3 (ru) | Способ получени производных тиазола (его варианты) | |
| DK172717B1 (da) | Benzo(5,6)cyclohepta-heterocyklus-substituerede piperidinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske | |
| AU594739B2 (en) | Thieno-1,4-diazepines | |
| RU2362770C2 (ru) | Нитрооксипроизводные флувастатина, правастатина, церивастатина, аторвастатина и розувастатина в качестве холестеринснижающих агентов с улучшенной противовоспалительной, антитромботической и антитромбоцитарной активностью | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| EP0289365A2 (en) | Novel nitrogen-containing compound | |
| NO170632B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive aminoacylater av glycerolacetal | |
| US5134151A (en) | 2-picolylamine derivatives | |
| NO753935L (no) | ||
| CA2030534A1 (en) | Thionaphthalene derivative and preparation thereof and antiallergy preparation containing the same | |
| AU2003261281A1 (en) | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| JPH01132576A (ja) | ２，４−二置換１．３−ジオキソラン | |
| KR960005152B1 (ko) | 신규 5-(ω-암모니아실옥시메틸렌)테트라히드로푸란 및 테트라 히드로티오펜 | |
| GB2205833A (en) | Aminoacylates of glycerol acetal | |
| FI86855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid. | |
| FI103970B (fi) | Menetelmä kivun lievittämiseen sekä ihotautien ja muistin toimintahäiriöiden hoitoon tarkoitettujen 3-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-4-pyridiiniamiinien ja näiden johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| JPS6383088A (ja) | ベンゾピラノピラゾレン誘導体 | |
| US4370335A (en) | Antisecretory 4-diphenylmethyl-1-[(oxoalkyl)imino]methyl-piperidines and their derivatives | |
| JPS604170A (ja) | キノロン誘導体 | |
| JPH01500270A (ja) | ５‐ヘテロ‐またはアリール‐置換された‐イミダゾ［２，１‐ａ］イソキノリン類 | |
| SU414261A1 (no) | ||
| JPH06256344A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPH05310702A (ja) | 抗炎症剤、免疫調整剤およびキノリン−２，４−ジカルボン酸ジアミド誘導体 |