JPH01132576A - 2,4−二置換1.3−ジオキソラン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、血小板活性化因子(PAF)の効果的な拮抗
活性及び/又はPAFに類似する血圧降下活性を有する
2、4−二置換1.3−ジオキソランの新規誘導体及び
それらの調製方法に関する。
活性及び/又はPAFに類似する血圧降下活性を有する
2、4−二置換1.3−ジオキソランの新規誘導体及び
それらの調製方法に関する。
本発明はまた、それらの化合物を含む医薬製剤、及びP
AFが関与する疾病、たとえばアレルギー性及び気管支
喘息、血小板凝集疾患、敗血症性ショック、高血圧症、
等の処置へのそれらの使用にも関する。
AFが関与する疾病、たとえばアレルギー性及び気管支
喘息、血小板凝集疾患、敗血症性ショック、高血圧症、
等の処置へのそれらの使用にも関する。
血小板活性化因子(PAF)又は(1−o−アルキル−
2−アセチル−3n−グリセリル−3−ホスホリルコリ
ン)〔または、アセチルグリセリルエーテルホスホリル
コリン(AGEPC)又はPAF−アセチルとも呼ばれ
る〕は、生物体の種々の細胞(好塩基性細胞、マクロフ
ァージ、好中球、血小板)及び組織(心臓、肺及び腎臓
)により合成される天然のリン脂質である。(Roub
inなと。
2−アセチル−3n−グリセリル−3−ホスホリルコリ
ン)〔または、アセチルグリセリルエーテルホスホリル
コリン(AGEPC)又はPAF−アセチルとも呼ばれ
る〕は、生物体の種々の細胞(好塩基性細胞、マクロフ
ァージ、好中球、血小板)及び組織(心臓、肺及び腎臓
)により合成される天然のリン脂質である。(Roub
inなと。
“Lymphoktnes″Ed、E、Pick、Ac
ad、Press、New York+249ページ、
1983;Vargattigなど、、Ann N Y
Acad。
ad、Press、New York+249ページ、
1983;Vargattigなど、、Ann N Y
Acad。
Sci、、1981.370119;Pinckard
など、、 Int、Arch、A11er紅且、 Im
mun、、19B1.66.127を参照のこと、)P
AFは、最初に効果的な血小板凝集剤として記載され(
Benvenisteなど、 、 L」」シllよ、
1972.136)、そしてのちに、それは生体内で他
の生物学的活性、たとえば末梢血管拡張、血管透過性の
上昇、気管支収縮の誘発及び呼吸器の過乗活性を有する
ことが示された(Mazzoniなど、+Proc、P
hysio1.Soc、Univ。
など、、 Int、Arch、A11er紅且、 Im
mun、、19B1.66.127を参照のこと、)P
AFは、最初に効果的な血小板凝集剤として記載され(
Benvenisteなど、 、 L」」シllよ、
1972.136)、そしてのちに、それは生体内で他
の生物学的活性、たとえば末梢血管拡張、血管透過性の
上昇、気管支収縮の誘発及び呼吸器の過乗活性を有する
ことが示された(Mazzoniなど、+Proc、P
hysio1.Soc、Univ。
Co11.Meet、+ 3月、1985)。PAF
はまた、即座の低血圧症、続いて肺及び腎臓の高血圧症
を、ラットに(Blankなど、l旧ochem、Bi
o h s、Res、coffimun、+1979、
90.1194)、テンジクネズミに(Feuerst
einなど、、C1rcu1.5hock、、 19B
4,13.255)、ウサギに(Muirheadなど
、、Hertension、19B1.3.107)及
び犬に(Otsukaなど、 、 L」」シμ世よ、
1972.1361356)誘発し、そしてそれは、今
まで記載された最も可能性ある潰瘍発生性物質として評
価されて来た。
はまた、即座の低血圧症、続いて肺及び腎臓の高血圧症
を、ラットに(Blankなど、l旧ochem、Bi
o h s、Res、coffimun、+1979、
90.1194)、テンジクネズミに(Feuerst
einなど、、C1rcu1.5hock、、 19B
4,13.255)、ウサギに(Muirheadなど
、、Hertension、19B1.3.107)及
び犬に(Otsukaなど、 、 L」」シμ世よ、
1972.1361356)誘発し、そしてそれは、今
まで記載された最も可能性ある潰瘍発生性物質として評
価されて来た。
従って、PAFは、多くの病理学的過程、たとえばぜん
息、敗血症性ショック、移植拒絶反応、血栓症、潰瘍形
成、炎症及び腎疾患に関連される媒介体である。
息、敗血症性ショック、移植拒絶反応、血栓症、潰瘍形
成、炎症及び腎疾患に関連される媒介体である。
その作用の機構は、正確にはまだ知られていないが、あ
る研究は、PAFの生物学的活性が特定の受容体の存在
に関与することを示す、最近、ヒト血小板からこれらの
受容体の1つを単離することができ、そしてそれは16
0,000ドルトンの分子量を有するタンパク質として
同定されているN15hihiraなど、、Tohok
u J、Ex 、Med、、 1985,147゜14
5)、他方、それらの受容体への3H−PAPの結合を
阻害する能力は、生体外及び生体内で観察される効果を
引き起こすのに要するPAFO量とひじょうに相互関係
を示す、これらの事実は、PAFの特定の拮抗物として
作用する化合物が、PAFに直接的又は間接的に関連す
るそれらのすべての病理学的過程の処置を興味あるもの
にすることを指摘する。
る研究は、PAFの生物学的活性が特定の受容体の存在
に関与することを示す、最近、ヒト血小板からこれらの
受容体の1つを単離することができ、そしてそれは16
0,000ドルトンの分子量を有するタンパク質として
同定されているN15hihiraなど、、Tohok
u J、Ex 、Med、、 1985,147゜14
5)、他方、それらの受容体への3H−PAPの結合を
阻害する能力は、生体外及び生体内で観察される効果を
引き起こすのに要するPAFO量とひじょうに相互関係
を示す、これらの事実は、PAFの特定の拮抗物として
作用する化合物が、PAFに直接的又は間接的に関連す
るそれらのすべての病理学的過程の処置を興味あるもの
にすることを指摘する。
現在までに、グリセロールの非環状誘導体のいくらかの
系統(たとえば、特にEP147768 、 EP14
6258゜HP138559 、 EP157609
、 JP57/165394 、 JP5B/1331
16゜JP58/35116に記載されている化合物)
は、PAF拮抗活性を存することが示されて来た。
系統(たとえば、特にEP147768 、 EP14
6258゜HP138559 、 EP157609
、 JP57/165394 、 JP5B/1331
16゜JP58/35116に記載されている化合物)
は、PAF拮抗活性を存することが示されて来た。
本発明の新規化合物は、上記言及された従来技術におけ
るいずれの化合物とも構造的に異なるのみならず、また
驚くべきことには、PAFの高い拮抗活性及び/又は低
血圧性作用も示す。事実、1.3−ジオキソランの2.
4−二置換誘導体は、PAF拮抗性物質として決して使
用されたことはない。
るいずれの化合物とも構造的に異なるのみならず、また
驚くべきことには、PAFの高い拮抗活性及び/又は低
血圧性作用も示す。事実、1.3−ジオキソランの2.
4−二置換誘導体は、PAF拮抗性物質として決して使
用されたことはない。
他方、本発明に記載の化合物の構造に類似する構造に関
連して、2種の参考文献(ム敗L(支)印、。
連して、2種の参考文献(ム敗L(支)印、。
1967.32,1623;Ber、Bunsen e
s、Ph s、Chem、、197B+82.883)
が存在する。それでも、これらの化合物は、PAF拮抗
剤として決して使用されたことはない。
s、Ph s、Chem、、197B+82.883)
が存在する。それでも、これらの化合物は、PAF拮抗
剤として決して使用されたことはない。
本発明は、下記一般弐■:
■
で表される1、3−ジオキソランの新規2,4−二置換
誘導体に関し、ここで、R1は、10〜24個の炭素原
子の線状又は技分かれアルキル、アルケニル又はアルキ
ニル基であり;Xは、単純な共有結合であるか(すなわ
ち、それはいずれの基も示さない)又は次の基: −C
(,0)−、−0−C(=O)−、−NH−C(=0)
−、−NR5−C(=O)−又は−o−P(=O) (
o2)4) 1 ッT:あり、ここでR5は低級アルキ
ル又はアシル基であり、そしてZが陰性の電荷(−)で
ある場合、qはゼロであり、そしてZが水素原子である
場合、qは1であり;nは2〜10の整数であり;R2
゜R3及びR4は低級アルキル基であり(但し、同時に
、R1がn−cls)Iffl I n−C+5Hzq
又はn−Cl ?H3!であり、そしてXが−0−P(
=O) (0”)−である場合、R2,R3及びR4は
全部がメチル基ではあり得ない)、又はR2R3R’N
+は、環上に1又はそれ以上の置換基(低級アルキル、
ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級
アミノアルキル、カルバモイル又はウレイド基)を含む
ことができる芳香族環状アンモニウム基(たとえば、チ
アゾリウム、ベンゾチアゾリウム、オキサシリウム、ピ
リジニウム、キノリニウム又はベンゾキノリニウム)を
表し、又はR”R’R’N+は、非芳香族環状基を表し
、ここでそれらの置換基(R2、R3又はR4)のうち
2種は、窒素原子と共に環(たとえばモルホリニウム)
を形成し、そして残る基は水素原子又は低級アルキル基
であり;A−は医薬的に許容できるアニオン、たとえば
ハロゲン化物(塩化物、臭化物又は沃化物)、低級アル
キルスルホネート(たとえばp−)ルエンスルホネート
)又はカルボキシレートである。
誘導体に関し、ここで、R1は、10〜24個の炭素原
子の線状又は技分かれアルキル、アルケニル又はアルキ
ニル基であり;Xは、単純な共有結合であるか(すなわ
ち、それはいずれの基も示さない)又は次の基: −C
(,0)−、−0−C(=O)−、−NH−C(=0)
−、−NR5−C(=O)−又は−o−P(=O) (
o2)4) 1 ッT:あり、ここでR5は低級アルキ
ル又はアシル基であり、そしてZが陰性の電荷(−)で
ある場合、qはゼロであり、そしてZが水素原子である
場合、qは1であり;nは2〜10の整数であり;R2
゜R3及びR4は低級アルキル基であり(但し、同時に
、R1がn−cls)Iffl I n−C+5Hzq
又はn−Cl ?H3!であり、そしてXが−0−P(
=O) (0”)−である場合、R2,R3及びR4は
全部がメチル基ではあり得ない)、又はR2R3R’N
+は、環上に1又はそれ以上の置換基(低級アルキル、
ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級
アミノアルキル、カルバモイル又はウレイド基)を含む
ことができる芳香族環状アンモニウム基(たとえば、チ
アゾリウム、ベンゾチアゾリウム、オキサシリウム、ピ
リジニウム、キノリニウム又はベンゾキノリニウム)を
表し、又はR”R’R’N+は、非芳香族環状基を表し
、ここでそれらの置換基(R2、R3又はR4)のうち
2種は、窒素原子と共に環(たとえばモルホリニウム)
を形成し、そして残る基は水素原子又は低級アルキル基
であり;A−は医薬的に許容できるアニオン、たとえば
ハロゲン化物(塩化物、臭化物又は沃化物)、低級アル
キルスルホネート(たとえばp−)ルエンスルホネート
)又はカルボキシレートである。
本明細書において、用語低級アルキル及び低級アシル基
とは、それぞれR−及びRCO−基(ここでRは線状及
び技分かれ基であり、そして1〜5個の炭素原子を有す
る)を表す。
とは、それぞれR−及びRCO−基(ここでRは線状及
び技分かれ基であり、そして1〜5個の炭素原子を有す
る)を表す。
所望により、アニオンA−は、イオン交換により他のア
ニオンと交換され、この方法で、他の塩が供給され、そ
してこれらのすべては、本発明の一部として見なされる
。
ニオンと交換され、この方法で、他の塩が供給され、そ
してこれらのすべては、本発明の一部として見なされる
。
標記化合物■は、4種の立体異性体を生成することがで
きる、ジオキソラン環上に2個の不斉炭素原子を有する
。本発明は、これらの立体異性体及びそれらの混合物も
含む。
きる、ジオキソラン環上に2個の不斉炭素原子を有する
。本発明は、これらの立体異性体及びそれらの混合物も
含む。
本発明は、上記化合物のすべてを含むが、特に次のもの
が好ましい、R1が線状のアルキル鎖であるもの、特に
14〜20個の炭素原子を有するもの;Xが共有結合、
又は−C(=O)−基又は−0−C(・0)−基又は−
NH−C(=O)−基又は−NR’−C(・0)基であ
り、そしてnが3〜8の間であるもの:Xが−0−P
(=O) (0”) −基であり、そしてnが2〜4で
あるもの、 R”R’R’N”が芳香族環状アンモニウ
ム基、特にチアゾリウム基であるもの;A−がアリール
スルホネートアニオン、特に且−トルエンスルホネート
アニオンであるもの、及びA−が沃化物アニオンである
もの。
が好ましい、R1が線状のアルキル鎖であるもの、特に
14〜20個の炭素原子を有するもの;Xが共有結合、
又は−C(=O)−基又は−0−C(・0)−基又は−
NH−C(=O)−基又は−NR’−C(・0)基であ
り、そしてnが3〜8の間であるもの:Xが−0−P
(=O) (0”) −基であり、そしてnが2〜4で
あるもの、 R”R’R’N”が芳香族環状アンモニウ
ム基、特にチアゾリウム基であるもの;A−がアリール
スルホネートアニオン、特に且−トルエンスルホネート
アニオンであるもの、及びA−が沃化物アニオンである
もの。
さらに、それらの中で、下記に示される特定の式の化合
物がさらに一層好ましく、ここでそれらの番号は、それ
らの製造法が記載されている例に対応する。
物がさらに一層好ましく、ここでそれらの番号は、それ
らの製造法が記載されている例に対応する。
本発明者は、本発明の化合物がPAFにより誘発される
血小板凝集の生体外阻害因子であることを見出した。他
方、これらの化合物は、麻酔をかけられたラットにおい
てPAFにより誘発される低血圧症を元の状態に戻す能
力を有する。これらの事実は、この物質が関与される疾
病の処置においてそれらをPAF拮抗剤として有用なも
のにする。さらに、それらの言及された化合物のいくつ
かは、血圧の低下を生み出すそれらの能力により指摘さ
れるように、低血圧性活性を示す。それにもかかわらず
且つPAFに反して、後者の化合物は、血小板を活性化
せず、抗高血圧剤としてそれらの使用を支持する。
血小板凝集の生体外阻害因子であることを見出した。他
方、これらの化合物は、麻酔をかけられたラットにおい
てPAFにより誘発される低血圧症を元の状態に戻す能
力を有する。これらの事実は、この物質が関与される疾
病の処置においてそれらをPAF拮抗剤として有用なも
のにする。さらに、それらの言及された化合物のいくつ
かは、血圧の低下を生み出すそれらの能力により指摘さ
れるように、低血圧性活性を示す。それにもかかわらず
且つPAFに反して、後者の化合物は、血小板を活性化
せず、抗高血圧剤としてそれらの使用を支持する。
標記化合物Iは、下記一般式:
〔式中、Aは適切な分離基、たとえばハロゲン(クロロ
、ブロモ又はヨード)、低級アルキルスルホネート(た
とえばフェニルスルホネート又はJL−トルエンスルホ
ネート)又はカルボキシレートであり、そして残る記号
は上記意味を有する〕で表される中間体が、適切な溶媒
(中性二極性溶媒、たとえばアセトニトリル又はジメチ
ルホルムアミド;芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン又はキシレン;塩素化された脂肪族炭化水素、
たとえばクロロホルム又はジクロロメタン;エーテル、
たとえばテトラヒドロフラン)中で、窒素含有塩基R2
R’R’N” (ここでR2,R3及びR4は上記意
味を有する)により、又は溶媒として前記塩基を用いて
処理される場合に、得られ;その反応は、40°C〜溶
媒の沸点の範囲の温度で、1〜48時間の間行われる。
、ブロモ又はヨード)、低級アルキルスルホネート(た
とえばフェニルスルホネート又はJL−トルエンスルホ
ネート)又はカルボキシレートであり、そして残る記号
は上記意味を有する〕で表される中間体が、適切な溶媒
(中性二極性溶媒、たとえばアセトニトリル又はジメチ
ルホルムアミド;芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン又はキシレン;塩素化された脂肪族炭化水素、
たとえばクロロホルム又はジクロロメタン;エーテル、
たとえばテトラヒドロフラン)中で、窒素含有塩基R2
R’R’N” (ここでR2,R3及びR4は上記意
味を有する)により、又は溶媒として前記塩基を用いて
処理される場合に、得られ;その反応は、40°C〜溶
媒の沸点の範囲の温度で、1〜48時間の間行われる。
上記中間体は、添付スケムに記載されているように、基
Xの性質に依存して、既知の種々の試薬による処理によ
り対応する(±)−之ス、上立lスー2−アルキル−1
,3−ジオキソラン−4−メタノール(n)から得られ
る。
Xの性質に依存して、既知の種々の試薬による処理によ
り対応する(±)−之ス、上立lスー2−アルキル−1
,3−ジオキソラン−4−メタノール(n)から得られ
る。
−C式■を有するい(つかの化合物は、これまでに文献
に記載されている。たとえば、U (R’=n−C+J
zs)は、いくつかの段階によりD−マンニトールから
出発して、ホモクイツル(homoquiral)形で
得られた(Chem、Pharm、Bull、 、 1
9B4.32.791〜4)。
に記載されている。たとえば、U (R’=n−C+J
zs)は、いくつかの段階によりD−マンニトールから
出発して、ホモクイツル(homoquiral)形で
得られた(Chem、Pharm、Bull、 、 1
9B4.32.791〜4)。
本発明者は、触媒量の酸の存在下でオクタデカナルとの
反応により、安価なグリセロール又はツルケタル(so
lketal)から出発して1段階でその対応するラセ
ミ混合物を合成した。オクタデカナルは、市販されてい
ないが、しかしPCCによるn−オクタデカノールの酸
化により容易に得られる(Tetrahedron
Lett、、 1975.31. 2647〜50)
、iイ以する方法で及びその対応する線状アルデヒドを
用2いて、式■の種々の化合物を、得ることができる。
反応により、安価なグリセロール又はツルケタル(so
lketal)から出発して1段階でその対応するラセ
ミ混合物を合成した。オクタデカナルは、市販されてい
ないが、しかしPCCによるn−オクタデカノールの酸
化により容易に得られる(Tetrahedron
Lett、、 1975.31. 2647〜50)
、iイ以する方法で及びその対応する線状アルデヒドを
用2いて、式■の種々の化合物を、得ることができる。
標記化合物■(ここでXは一〇−P(・0)(02)−
であり、そしてnは2〜4である)(サブファミリー1
a)は、化合物■から出発して2段階で得られる。この
順序は、第1段階(段階A)を含み、ここで化合物■は
、文献(Pharm、Acta He1v、、1958
.33,349、〜56)に記載されている、2−ブロ
モエチルジクロロホスフェートの調製法に類似する方法
で得られるW−ブロモアルキルジクロロホスフェートと
反応せしめられる。その反応は、不活性有機溶媒、たと
えば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又は
キシレン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、たとえば
四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン、又はエ
ーテル性溶媒、たとえばジエチルエーテル中において、
アミン、たとえばトリエチルアミン又はピリジンの存在
下で行われる。その反応は、0°C〜溶媒の沸点の温度
で5分〜5時間の間行われ得る。次に、化合物■は、0
°C〜100°Cで1分〜6時間、塩基、たとえば水中
、酢酸ナトリウム又は相溶性溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン及び水の混合物を用いて加水分解により得られ
る。第2段階(段階B)においては、段階Aで得られた
化合物が、窒素含有塩基、続いて炭酸銀と反応せしめら
れ、第四アンモニウム塩■が得られる。その反応は、5
0°C−溶媒の沸点の間の温度で、溶媒として適切な塩
基を用いて又は補助溶媒、たとえばベンゼン、アセトニ
トリル又はジメチルホルムアミドの存在下で便利に行わ
れ得る。
であり、そしてnは2〜4である)(サブファミリー1
a)は、化合物■から出発して2段階で得られる。この
順序は、第1段階(段階A)を含み、ここで化合物■は
、文献(Pharm、Acta He1v、、1958
.33,349、〜56)に記載されている、2−ブロ
モエチルジクロロホスフェートの調製法に類似する方法
で得られるW−ブロモアルキルジクロロホスフェートと
反応せしめられる。その反応は、不活性有機溶媒、たと
えば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又は
キシレン、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、たとえば
四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン、又はエ
ーテル性溶媒、たとえばジエチルエーテル中において、
アミン、たとえばトリエチルアミン又はピリジンの存在
下で行われる。その反応は、0°C〜溶媒の沸点の温度
で5分〜5時間の間行われ得る。次に、化合物■は、0
°C〜100°Cで1分〜6時間、塩基、たとえば水中
、酢酸ナトリウム又は相溶性溶媒、たとえばテトラヒド
ロフラン及び水の混合物を用いて加水分解により得られ
る。第2段階(段階B)においては、段階Aで得られた
化合物が、窒素含有塩基、続いて炭酸銀と反応せしめら
れ、第四アンモニウム塩■が得られる。その反応は、5
0°C−溶媒の沸点の間の温度で、溶媒として適切な塩
基を用いて又は補助溶媒、たとえばベンゼン、アセトニ
トリル又はジメチルホルムアミドの存在下で便利に行わ
れ得る。
標記化合物I (ここでχは、共有単結合であり、そし
て9は1である)(サブファミリーIb)は、スケムに
示されるように、化合物■から出発して、4段階で得ら
れる。従って、第1段階(段階C)においては、化合物
■が化合物Vにより処理され、ここでPは適切なヒドロ
キシル保護基であり、そしてAは分離基である。化合物
■は、市販されていないが、しかしそれらは、対応する
1、n−アルカンジオールから出発して2段階で容易に
得られる。たとえば、Pがベンジルであり、そしてAが
p−トルエンスルホニルオキシである場合、その対応す
る化合物■は、その対応する1、n−アルカンジオール
から出発して、モノベンジル化(1価のNaH% 1
価のBnBr、シクロヘキサン)及びトシル化(Ts(
J 、 Pyr 、 CItzCf、)により得られる
。次に、段階Cは、化合物■と強塩基、たとえば水素化
ナトリウムとの反応、及び次に非中性極−性溶、媒、た
とえばジメチルホルムアミドの存在下での前記化合物V
との反応を含む。その反応は、50〜120°Cで1〜
24時間、行われ得る。段階りにおいては、段階Cで得
られた化合物(VI)が、プロトゲン性溶媒、たとえば
メタノール又はエタノール、塩素化された脂肪族炭化水
素、たとえばジクロロメタン、又はエーテル性溶媒、た
とえばテトラヒドロフラン中に溶解され、そしてそれは
、支持物質、たとえば細かく粉砕された炭素上、金属触
媒、たとえばパラジウムの存在下で、1気圧又は圧力下
で水素化される。その反応は、室温で、15分〜22時
間の間、便利に行われる。段階已においては、段階りで
得られた化合物■のヒドロキシル基が、分離基Aに転位
される。AがP−1ルエンスルホニルオキシである場合
、化合物■は、プロトンスキャベンジャー、たとえばピ
リジン又はトリエチルアミンの存在下で化合物■とP−
)ルエンスルホニルクロリドとを反応することにより容
易に得られる。その反応は、ピリジン又は不活性有機溶
媒、たとえば塩素化された脂肪族炭化水−素、たとえば
ジクロロメタン、又はエーテル性溶媒、たとえばジエチ
ルエーテル下で行われる。実験条件に関しては、その反
応は、0〜30°Cの温度で、6〜24時間、行われる
。最後に、サブクラスIbの化合物の製造法は、段階B
について記載された工程に従って(上記を参照のこと)
、段階Eで得られた化合物■と所望するアミンとを反応
することを含む。
て9は1である)(サブファミリーIb)は、スケムに
示されるように、化合物■から出発して、4段階で得ら
れる。従って、第1段階(段階C)においては、化合物
■が化合物Vにより処理され、ここでPは適切なヒドロ
キシル保護基であり、そしてAは分離基である。化合物
■は、市販されていないが、しかしそれらは、対応する
1、n−アルカンジオールから出発して2段階で容易に
得られる。たとえば、Pがベンジルであり、そしてAが
p−トルエンスルホニルオキシである場合、その対応す
る化合物■は、その対応する1、n−アルカンジオール
から出発して、モノベンジル化(1価のNaH% 1
価のBnBr、シクロヘキサン)及びトシル化(Ts(
J 、 Pyr 、 CItzCf、)により得られる
。次に、段階Cは、化合物■と強塩基、たとえば水素化
ナトリウムとの反応、及び次に非中性極−性溶、媒、た
とえばジメチルホルムアミドの存在下での前記化合物V
との反応を含む。その反応は、50〜120°Cで1〜
24時間、行われ得る。段階りにおいては、段階Cで得
られた化合物(VI)が、プロトゲン性溶媒、たとえば
メタノール又はエタノール、塩素化された脂肪族炭化水
素、たとえばジクロロメタン、又はエーテル性溶媒、た
とえばテトラヒドロフラン中に溶解され、そしてそれは
、支持物質、たとえば細かく粉砕された炭素上、金属触
媒、たとえばパラジウムの存在下で、1気圧又は圧力下
で水素化される。その反応は、室温で、15分〜22時
間の間、便利に行われる。段階已においては、段階りで
得られた化合物■のヒドロキシル基が、分離基Aに転位
される。AがP−1ルエンスルホニルオキシである場合
、化合物■は、プロトンスキャベンジャー、たとえばピ
リジン又はトリエチルアミンの存在下で化合物■とP−
)ルエンスルホニルクロリドとを反応することにより容
易に得られる。その反応は、ピリジン又は不活性有機溶
媒、たとえば塩素化された脂肪族炭化水−素、たとえば
ジクロロメタン、又はエーテル性溶媒、たとえばジエチ
ルエーテル下で行われる。実験条件に関しては、その反
応は、0〜30°Cの温度で、6〜24時間、行われる
。最後に、サブクラスIbの化合物の製造法は、段階B
について記載された工程に従って(上記を参照のこと)
、段階Eで得られた化合物■と所望するアミンとを反応
することを含む。
他方、サブクラスlaの化合物は、化合物■及び一般式
X(ここでA及びYは2者とも分離基であり、そしてA
がYよりも良好な分離基である)の化合物から出発して
合成され得る。この最後の化合物は、市販されておらな
いが、しかしそれは、適切なアルコールから出発して、
容易に製造され得る。YがC1であり、そしてAがP−
)ルエンスルホニルオキシである場合、その化合物は、
公開された方法(Zh、0bshch、Khim、、
196B、38.1517〜20)に従って製造される
。化合物■と化合物Xとの反応は、段階Cで記載された
のと同じ方法で行われる0次の段階、すなわち段階Fは
、化合物−■を得るために、不十分な分離基Yの良好な
分離基Aへの転位を含む、YがCZであり、そしてAが
■である場合、この転位は、溶媒、たとえばアセトン中
において、過剰の沃化ナトリウムにより化合物Xtを処
理することにより行われ、ここで得られた塩化ナトリウ
ムは不溶性である。その反応は、25〜56°Cで6〜
24時間、行われる。
X(ここでA及びYは2者とも分離基であり、そしてA
がYよりも良好な分離基である)の化合物から出発して
合成され得る。この最後の化合物は、市販されておらな
いが、しかしそれは、適切なアルコールから出発して、
容易に製造され得る。YがC1であり、そしてAがP−
)ルエンスルホニルオキシである場合、その化合物は、
公開された方法(Zh、0bshch、Khim、、
196B、38.1517〜20)に従って製造される
。化合物■と化合物Xとの反応は、段階Cで記載された
のと同じ方法で行われる0次の段階、すなわち段階Fは
、化合物−■を得るために、不十分な分離基Yの良好な
分離基Aへの転位を含む、YがCZであり、そしてAが
■である場合、この転位は、溶媒、たとえばアセトン中
において、過剰の沃化ナトリウムにより化合物Xtを処
理することにより行われ、ここで得られた塩化ナトリウ
ムは不溶性である。その反応は、25〜56°Cで6〜
24時間、行われる。
標記化合物■(ここでXは一〇(=0)−、−0−C(
・0)−1−NH−C(=0)−又ハ−NR’−C(=
O)−テアリ、そしてqは1である)(サブファミリー
Ic)は、スケムに示されるように、化合物■から出発
して4段階で得られる。第1段階(段階G)においては
、化合物■が、一般式XI(ここでPはヒドロキシル保
護基であり、そしてZは−C(,0)C4、−N、C・
0又は−0−C(・0) Cff1基である)の化合物
により処理される。化合物XI[は市販されていないが
、しかしそれらは対応する1、n−アルカンジオールか
ら容易に得られる。従って、Pがベンジルであり、そし
て2が上記3種の官能基のいずれかである場合、その対
応する化合物X■は、十分に確立された古典的な方法(
Org、5ynth、 m 、C(C=0)(Jの調製
のためには547、Org、5ynth、 m 、−N
=C=Oのためには847及びOrg、5ynth、I
f 、−0−C(=0)(Jのためには167)に従っ
て、モノペンシル化しく1当量のNaH,1当量のBn
Br、シクロヘキサン)、そして3種の官能基のいずれ
かに転位することにより、その対応する1、n−アルカ
ンジオールから出発して得られる。従って、段階Gは、
不活性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベ
ンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化された脂肪族炭
化水素、たとえばクロロホルム又はジクロロメタン、又
はエーテル性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジ
エチルエーテル中において、プロトンスカベンジャー、
たとえばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で化合
物■と化合物X■とを反応せしめることを含む、その反
応は、0°C〜溶媒の沸点までの温度範囲で、1〜24
時間、行われる。
・0)−1−NH−C(=0)−又ハ−NR’−C(=
O)−テアリ、そしてqは1である)(サブファミリー
Ic)は、スケムに示されるように、化合物■から出発
して4段階で得られる。第1段階(段階G)においては
、化合物■が、一般式XI(ここでPはヒドロキシル保
護基であり、そしてZは−C(,0)C4、−N、C・
0又は−0−C(・0) Cff1基である)の化合物
により処理される。化合物XI[は市販されていないが
、しかしそれらは対応する1、n−アルカンジオールか
ら容易に得られる。従って、Pがベンジルであり、そし
て2が上記3種の官能基のいずれかである場合、その対
応する化合物X■は、十分に確立された古典的な方法(
Org、5ynth、 m 、C(C=0)(Jの調製
のためには547、Org、5ynth、 m 、−N
=C=Oのためには847及びOrg、5ynth、I
f 、−0−C(=0)(Jのためには167)に従っ
て、モノペンシル化しく1当量のNaH,1当量のBn
Br、シクロヘキサン)、そして3種の官能基のいずれ
かに転位することにより、その対応する1、n−アルカ
ンジオールから出発して得られる。従って、段階Gは、
不活性有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベ
ンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化された脂肪族炭
化水素、たとえばクロロホルム又はジクロロメタン、又
はエーテル性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン又はジ
エチルエーテル中において、プロトンスカベンジャー、
たとえばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で化合
物■と化合物X■とを反応せしめることを含む、その反
応は、0°C〜溶媒の沸点までの温度範囲で、1〜24
時間、行われる。
サブファミリーIbの化合物の調製のために使用される
ルートと実質的に同じ合成ルート(すなわち、段階り、
E、及びB)に従って、一般式XVt−の化合物(サブ
ファミリー1c)を得ることができる。
ルートと実質的に同じ合成ルート(すなわち、段階り、
E、及びB)に従って、一般式XVt−の化合物(サブ
ファミリー1c)を得ることができる。
上記方法に従えば、標記化合物■の製造は、ひじょうに
簡単であり、そして安価な出発原料、たとえばグリセロ
ールの使用を含むことが強調されるべきである。これは
、他のPAF拮抗剤(この製造は、高価な出発原料及び
/又は複雑な方法論の使用を必要とする)に対して明確
な利点を示す。
簡単であり、そして安価な出発原料、たとえばグリセロ
ールの使用を含むことが強調されるべきである。これは
、他のPAF拮抗剤(この製造は、高価な出発原料及び
/又は複雑な方法論の使用を必要とする)に対して明確
な利点を示す。
標記化合物Iは、試験Iによれば、ウサギ血小板中のP
AFにより誘発される生体外血小板凝集を阻害するそれ
らの能力により示されるように、PAF阻害剤として有
用である: 試験1 : PAFによ 謙 れる ハ ゛ の豊 ニューシーラントアルピノウサギ(8!、2〜2、5
kgの体重)の心臓の穿刺により血液を得、そしてその
血液9部に対して3.16%クエン酸ナトリウムニ水和
物1部を添加することにより、凝固を妨げる。血小板に
富む血漿(PPP)を、4°Cで10分間、250xg
での血液遠心分離により調製し1、そしてそれを、30
0xgで10分間の追加の遠心分離により得られた血小
板に乏しい血漿(PPP)により希釈する。血小板の量
を、3 XIQ−’/ rma”に調整する。PAF
(C11、本発明の実験室で調製された)(最終的に1
6nM)により誘発された血小板凝固を、血小板凝集針
Chronolog500を用いて、Bornの比濁計
技法(L」工びユo1.,1962.16267)によ
り決定した。阻害剤の活性は、IC,。、すなわち、血
小板凝集を50%阻害するのに必要な薬物の濃度として
表される。その結果は、第1表に示される: 】」」支 さらに、標記化合物Iは、試験2によれば、PAFによ
り誘発された低血圧症の阻害剤であることが見出された
。
AFにより誘発される生体外血小板凝集を阻害するそれ
らの能力により示されるように、PAF阻害剤として有
用である: 試験1 : PAFによ 謙 れる ハ ゛ の豊 ニューシーラントアルピノウサギ(8!、2〜2、5
kgの体重)の心臓の穿刺により血液を得、そしてその
血液9部に対して3.16%クエン酸ナトリウムニ水和
物1部を添加することにより、凝固を妨げる。血小板に
富む血漿(PPP)を、4°Cで10分間、250xg
での血液遠心分離により調製し1、そしてそれを、30
0xgで10分間の追加の遠心分離により得られた血小
板に乏しい血漿(PPP)により希釈する。血小板の量
を、3 XIQ−’/ rma”に調整する。PAF
(C11、本発明の実験室で調製された)(最終的に1
6nM)により誘発された血小板凝固を、血小板凝集針
Chronolog500を用いて、Bornの比濁計
技法(L」工びユo1.,1962.16267)によ
り決定した。阻害剤の活性は、IC,。、すなわち、血
小板凝集を50%阻害するのに必要な薬物の濃度として
表される。その結果は、第1表に示される: 】」」支 さらに、標記化合物Iは、試験2によれば、PAFによ
り誘発された低血圧症の阻害剤であることが見出された
。
ナトリウムベンドパルビタール(50■/kg 、 i
、p。
、p。
1 ml/ 100 g )により麻酔をかけられた、
体重180〜220gの雄のSpragne Dawl
eyラットを使用した。
体重180〜220gの雄のSpragne Dawl
eyラットを使用した。
平均の動脈圧を測定するために、ポリエチレンカテーテ
ルを、頚動脈中に導入する。R611Beckmanポ
リグラフに連結された変換器の助けにより、その動脈圧
を記録する。試験される化合物を、PA−Fの注入の3
分前、大腿静脈に投与する(0.5■/kg、i、v、
)。PAFにより誘発された低血圧症の種々の化合物(
5■/kgの投与量、i、■、)による阻害を、第2表
に示す。
ルを、頚動脈中に導入する。R611Beckmanポ
リグラフに連結された変換器の助けにより、その動脈圧
を記録する。試験される化合物を、PA−Fの注入の3
分前、大腿静脈に投与する(0.5■/kg、i、v、
)。PAFにより誘発された低血圧症の種々の化合物(
5■/kgの投与量、i、■、)による阻害を、第2表
に示す。
他方、標記化合物Iは、試験3に示されるように、PA
Fにより誘発された低血圧症を正常に戻すごとができる
。
Fにより誘発された低血圧症を正常に戻すごとができる
。
この実験は、試験2の実験に類似する。但し、試験され
るべき化合物は、PAFの注入の1分後、静脈内注射さ
れる。対照においては、血圧は、PAFの注入の後6.
2分で、正常レベルの80%回復する。試験される化合
物の効果は、基本レベルの血圧の回復の時間を50%減
じるのに必要とされる投与量(ID、。)として示され
る。
るべき化合物は、PAFの注入の1分後、静脈内注射さ
れる。対照においては、血圧は、PAFの注入の後6.
2分で、正常レベルの80%回復する。試験される化合
物の効果は、基本レベルの血圧の回復の時間を50%減
じるのに必要とされる投与量(ID、。)として示され
る。
第1表
化合物の番号 ID、。(■/kg、i、v、)経
口投与のための本発明の固形組成物は、圧縮錠剤、分散
性粉末、顆粒及びカプセルを含む。錠剤においては、1
又は複数の活性成分が、少なくとも1つの不活性希釈剤
、たとえばラクトース、スターチ、マンニトール、微結
晶性セルロース又はリン酸カルシウム;砕解剤及び顆粒
剤、たとえばコーンスターチ、アルギン酸;結合剤、た
とえばスターチ、ゼラチン、微結晶セルロース、又はポ
リビニルピロリドン;及び滑剤、たとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸又はタルクと共に混合され
る。その錠剤は、胃腸管において砕解及び吸収を遅延す
るために既知技法により被覆され、そしてそれによって
、長期間にわたって特効性作用を提供する。青用被覆フ
ィルム又は腸用被覆フィルムは、糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース又はアクリル樹脂により製造さ
れ得る。特効性活性を有する錠剤はまた、逆行性浸透現
象を提供する賦形剤、たとえばガラクツロン酸ポリマー
を用いても得られる。経口使用のための製剤はまた、吸
収性材料、たとえばゼラチンのハードカプセルとして、
ここで活性成分は、不活性固体希釈剤及び滑剤と共に混
合され、又はペースト状材料、たとえばエトキシル化さ
れた飽和グリセリドのハードカプセルとして与えられ得
、そしてそれはまた、調節された開放性も与える。
口投与のための本発明の固形組成物は、圧縮錠剤、分散
性粉末、顆粒及びカプセルを含む。錠剤においては、1
又は複数の活性成分が、少なくとも1つの不活性希釈剤
、たとえばラクトース、スターチ、マンニトール、微結
晶性セルロース又はリン酸カルシウム;砕解剤及び顆粒
剤、たとえばコーンスターチ、アルギン酸;結合剤、た
とえばスターチ、ゼラチン、微結晶セルロース、又はポ
リビニルピロリドン;及び滑剤、たとえばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸又はタルクと共に混合され
る。その錠剤は、胃腸管において砕解及び吸収を遅延す
るために既知技法により被覆され、そしてそれによって
、長期間にわたって特効性作用を提供する。青用被覆フ
ィルム又は腸用被覆フィルムは、糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース又はアクリル樹脂により製造さ
れ得る。特効性活性を有する錠剤はまた、逆行性浸透現
象を提供する賦形剤、たとえばガラクツロン酸ポリマー
を用いても得られる。経口使用のための製剤はまた、吸
収性材料、たとえばゼラチンのハードカプセルとして、
ここで活性成分は、不活性固体希釈剤及び滑剤と共に混
合され、又はペースト状材料、たとえばエトキシル化さ
れた飽和グリセリドのハードカプセルとして与えられ得
、そしてそれはまた、調節された開放性も与える。
ソフトゼラチンカプセルも可能であり、ここで活性成分
は、水又は油媒体、たとえばビーナツツ油、液体パラフ
ィン又はオリーブ油と共に混合される。
は、水又は油媒体、たとえばビーナツツ油、液体パラフ
ィン又はオリーブ油と共に混合される。
水の添加による懸濁液の調製のために適切な分散性粉末
及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤;懸濁剤、たとえばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、−メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム
、キサントガム、アラビアゴム;及び1又は複数の保存
剤、たとえばメチル又はn−プロピル−p−ヒドロキシ
ベンゾエートの混合物中に活性成分を供給する。追加の
賦形剤、たとえば甘味剤、香料及び着色剤がまた、存在
することもできる。′ 経口投与のための液体組成物は、通常使用される不活性
希釈剤、たとえば蒸留水、エタノール、ソルビトール、
グリセロール、プロピレングリコールを含む、エマルジ
ョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。
及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤;懸濁剤、たとえばナト
リウムカルボキシメチルセルロース、−メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム
、キサントガム、アラビアゴム;及び1又は複数の保存
剤、たとえばメチル又はn−プロピル−p−ヒドロキシ
ベンゾエートの混合物中に活性成分を供給する。追加の
賦形剤、たとえば甘味剤、香料及び着色剤がまた、存在
することもできる。′ 経口投与のための液体組成物は、通常使用される不活性
希釈剤、たとえば蒸留水、エタノール、ソルビトール、
グリセロール、プロピレングリコールを含む、エマルジ
ョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。
そのような組成物はまた、アジバント、たとえば湿潤剤
、懸濁剤、甘味剤、香料、風味剤、保存剤及び緩衝液も
含有することができる。
、懸濁剤、甘味剤、香料、風味剤、保存剤及び緩衝液も
含有することができる。
経口投与のための他の組成物は、既知方法により調製さ
れ得、そして1又は複数の活性化合物を含んで成る噴霧
組成物を含む。、その噴霧組成物は、適切な噴射剤を含
むであろう。
れ得、そして1又は複数の活性化合物を含んで成る噴霧
組成物を含む。、その噴霧組成物は、適切な噴射剤を含
むであろう。
非経口投与のための本発明の注射用製剤は、非経口的に
許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中に、。
許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中に、。
殺菌された水溶液又は非水溶液、懸濁液又はエマルジョ
ンを含む。水性溶媒又は懸濁媒体の例として、注射用蒸
留水、リンガ−溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を挙げ
ることができる。非水性溶媒又は懸濁媒体の例として、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、たとえばオリーブ油、又はアルコール、たとえばエ
タノールを挙げることができる。これらの組成物はまた
、アジュバント、たとえば湿潤剤、保存剤、乳化剤及び
分散剤も含むことができる。それらは、既知方法の1つ
により殺菌され、又は使用するすぐ前に、殺菌された水
又は他の殺菌された注射用媒体中に溶解され得る殺菌さ
れた固形組成物の形で製造され得る。成分のすべてが殺
菌される場合、それら−の注射用成分は、無菌を維持す
るであろう(それらが無菌環境下で製造されるなら)。
ンを含む。水性溶媒又は懸濁媒体の例として、注射用蒸
留水、リンガ−溶液及び等張塩化ナトリウム溶液を挙げ
ることができる。非水性溶媒又は懸濁媒体の例として、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、たとえばオリーブ油、又はアルコール、たとえばエ
タノールを挙げることができる。これらの組成物はまた
、アジュバント、たとえば湿潤剤、保存剤、乳化剤及び
分散剤も含むことができる。それらは、既知方法の1つ
により殺菌され、又は使用するすぐ前に、殺菌された水
又は他の殺菌された注射用媒体中に溶解され得る殺菌さ
れた固形組成物の形で製造され得る。成分のすべてが殺
菌される場合、それら−の注射用成分は、無菌を維持す
るであろう(それらが無菌環境下で製造されるなら)。
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の
形で;局所使用のためにクリーム、軟膏、シェリー、溶
液又は懸濁液の形で、及び膣投与のためにペッサリーの
形でも投与され得る。
形で;局所使用のためにクリーム、軟膏、シェリー、溶
液又は懸濁液の形で、及び膣投与のためにペッサリーの
形でも投与され得る。
錠剤、カプセル、シロップ、エアロゾル及び注射用製剤
のいくつかの代表物が、下記に示される。
のいくつかの代表物が、下記に示される。
それらは、次の標準方法で調製され、そしてそれらは血
小板活性化因子の阻害剤として有用である。
小板活性化因子の阻害剤として有用である。
鍍ヱ
標・記化合物1100■
二塩基性リン酸カルシウム 125mgナトリ
ウムスターチグリコレート 10mgタルク
12.5■ステアリン酸マグネ
シウム 2.5■250.0■ ハードゼーチンカプセル 標記化合物1100■ ラクトース 197■ステ
アリン酸マグネシウム 3■300■ シロップ 標記化合物I O,4gスクロ
ース 45g香料
0.2g甘味剤
0.1g水
全体として100dまでアエロゾル 標記化合物1 4g香料
0.2gプロピレングリ
コール 全体として100m1まで適切な噴射剤
全体として1単位まで庄財里袈剋 標記化合物1100ml ベンジルアルコール 0.05mj!プ
ロピレングリコール 1戚水
全体として5成まで次の例は、本発明
の化合物の製造法を例示するものであって、限定するも
のではない。
ウムスターチグリコレート 10mgタルク
12.5■ステアリン酸マグネ
シウム 2.5■250.0■ ハードゼーチンカプセル 標記化合物1100■ ラクトース 197■ステ
アリン酸マグネシウム 3■300■ シロップ 標記化合物I O,4gスクロ
ース 45g香料
0.2g甘味剤
0.1g水
全体として100dまでアエロゾル 標記化合物1 4g香料
0.2gプロピレングリ
コール 全体として100m1まで適切な噴射剤
全体として1単位まで庄財里袈剋 標記化合物1100ml ベンジルアルコール 0.05mj!プ
ロピレングリコール 1戚水
全体として5成まで次の例は、本発明
の化合物の製造法を例示するものであって、限定するも
のではない。
(±)−2囚、王立ヱ久−1−(4−[(2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル]ピリジニウム4−メチルベン、ゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル]ピリジニウム4−メチルベン、ゼンスルホネート
。
a)(±)−之囚、王立ヱ久−2−ペプタデシル−1,
3−ジオキソラン−4−メタノール。
3−ジオキソラン−4−メタノール。
ドライベンゼン(100ml)中、無水グリセロール(
10,13g、 0.11mモル)及びオタタデカナル
(20,1g、0.075モル)の溶液に、樟脳スルホ
ン酸(1,74g、10当量%モル)を添加した。その
混合物を、室温で18時間撹拌し、そして次にIMのリ
ン酸緩衝液(pH7,20m)を添加した。水性相を分
離し、そして有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液により
洗浄し、そして無水水酸化ナトリウム上で乾燥せしめた
。溶媒を蒸発し、少量の反応されなかったオタタデカナ
ルを含む固体23.6g(92%)を得た。フラッシュ
−クロマトグラフィーによる精製は、純粋生成物11.
6g(45%)を与えた。mp : 53.6〜54.
5°C; IR(KBr)v ; 3240 。
10,13g、 0.11mモル)及びオタタデカナル
(20,1g、0.075モル)の溶液に、樟脳スルホ
ン酸(1,74g、10当量%モル)を添加した。その
混合物を、室温で18時間撹拌し、そして次にIMのリ
ン酸緩衝液(pH7,20m)を添加した。水性相を分
離し、そして有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液により
洗浄し、そして無水水酸化ナトリウム上で乾燥せしめた
。溶媒を蒸発し、少量の反応されなかったオタタデカナ
ルを含む固体23.6g(92%)を得た。フラッシュ
−クロマトグラフィーによる精製は、純粋生成物11.
6g(45%)を与えた。mp : 53.6〜54.
5°C; IR(KBr)v ; 3240 。
2916 、2846 、1464 、1129 、1
043 、958.721cm−’ ;’H−NMR(
60M)lz、CDCjl! 3)δ(TMS)5.2
〜4.9(m、 1)1゜0CHO)、 4.4〜4.
0(m、LH,CHzC川0)用、 4.0〜3.6(
m、4H。
043 、958.721cm−’ ;’H−NMR(
60M)lz、CDCjl! 3)δ(TMS)5.2
〜4.9(m、 1)1゜0CHO)、 4.4〜4.
0(m、LH,CHzC川0)用、 4.0〜3.6(
m、4H。
HOC且tcHc旦z) 、 2.2〜2.0(s、I
H,OH) 、 1.9〜0.8(m。
H,OH) 、 1.9〜0.8(m。
はぼ35H)。Cz+H4□03についての計算値:
C73,62%; H12,36%。実測値: C73
,83%; H12,58%。
C73,62%; H12,36%。実測値: C73
,83%; H12,58%。
b)(±)−2囚、上±Z囚−2−ヘプタデシル−4−
(((4−ベンジルオキシ)ブトキシ)メチル)−1,
3−ジオキソラン。
(((4−ベンジルオキシ)ブトキシ)メチル)−1,
3−ジオキソラン。
アルゴン雰囲気中における、ジメチルホルムアミド(3
0mffi)中、水素化ナトリウム(55%才イル分散
液、1.70g、39mモル)に、la)で得られた化
合物(10,27g、30mモル)、続いてドライジメ
チルホルムアミド(40ml)中、4−(ベンジルオキ
シ)ブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(13,
7g、41mモル)のン容液を添加した。その混合物を
80°Cで加熱し、水素ガスを発生せしめた。この温度
での15分の撹拌の後、その反応混合物を室温で18時
間放置した。水を添加しく10(ld) 、そしてその
混合物をエーテル(2X100d)により抽出した。集
められたエーテル性層を、IMの炭酸水素ナトリウム(
100d)、次に塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒
の蒸発の後、黄色の油状物16.31 gを得た。フラ
ッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル
:ヘキサン12:1)による精製は、純粋なロウ状生成
物11.2g (74%)与えた。mp:約30°C;
IR(KBr)v : 2913 、2848 、1
467 、1450 。
0mffi)中、水素化ナトリウム(55%才イル分散
液、1.70g、39mモル)に、la)で得られた化
合物(10,27g、30mモル)、続いてドライジメ
チルホルムアミド(40ml)中、4−(ベンジルオキ
シ)ブチル−4−メチルベンゼンスルホネート(13,
7g、41mモル)のン容液を添加した。その混合物を
80°Cで加熱し、水素ガスを発生せしめた。この温度
での15分の撹拌の後、その反応混合物を室温で18時
間放置した。水を添加しく10(ld) 、そしてその
混合物をエーテル(2X100d)により抽出した。集
められたエーテル性層を、IMの炭酸水素ナトリウム(
100d)、次に塩化ナトリウムの飽和溶液により洗浄
し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒
の蒸発の後、黄色の油状物16.31 gを得た。フラ
ッシュ−クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル
:ヘキサン12:1)による精製は、純粋なロウ状生成
物11.2g (74%)与えた。mp:約30°C;
IR(KBr)v : 2913 、2848 、1
467 、1450 。
1365 、1122 、730,696cm−’ ;
’H−NMR(60MHz、CDCl 3)δ(TM
S): 7.4 (s、5H,Ar)、 5.1〜4.
8(m、LH,0CHO)。
’H−NMR(60MHz、CDCl 3)δ(TM
S): 7.4 (s、5H,Ar)、 5.1〜4.
8(m、LH,0CHO)。
4.52(s、2H,ArCHz)、 4.3〜4.0
(m、IH)、 4.0〜3.6(m。
(m、IH)、 4.0〜3.6(m。
IH)、 3.6〜3.3(m、6H)、 2.0〜0
.8(m、はぼ39H)。
.8(m、はぼ39H)。
C3□H5604についての計算値: C76,14%
、 Hll、18%。実測(Ilt : C75,74
%; H11,55%。
、 Hll、18%。実測(Ilt : C75,74
%; H11,55%。
C)(±)−2囚、上旦ヱ久−4−CC2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−1
−ブタノール。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−1
−ブタノール。
例1bで得られた化合物(8,60g、17.0mモル
)及び炭素上5%パラジウム(700mg)のジクロロ
メタン(200m)溶液を、100psiで3時間、水
素添加した。その懸濁液を濾過し、そして溶媒を濃縮し
、白色固体(6,50g 、 92%)を得た。 mp
: 34〜44°C;、 IR(KBr)v : 3
405 、2914 、2846 、1466 、11
28 、1067 。
)及び炭素上5%パラジウム(700mg)のジクロロ
メタン(200m)溶液を、100psiで3時間、水
素添加した。その懸濁液を濾過し、そして溶媒を濃縮し
、白色固体(6,50g 、 92%)を得た。 mp
: 34〜44°C;、 IR(KBr)v : 3
405 、2914 、2846 、1466 、11
28 、1067 。
957、894.832.720cm−’ H’H−N
MR(60MHz、CDCj! z)δ(TMS)5.
1〜4.8(m、LH,0CHO)、 4.4〜3.
4 (m、9H)。
MR(60MHz、CDCj! z)δ(TMS)5.
1〜4.8(m、LH,0CHO)、 4.4〜3.
4 (m、9H)。
1、9〜0.8(m、はぼ39H)。C□H1゜04に
ついでの計算値: C72,40%; H12,15%
、実測値: C72,10%i H12,47%。
ついでの計算値: C72,40%; H12,15%
、実測値: C72,10%i H12,47%。
d)(±)−2囚、王立l久−4−((2−ペブタデシ
ルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシコブチ
ル4−メチルベンゼンスルフェート。
ルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシコブチ
ル4−メチルベンゼンスルフェート。
乾燥ピリジン(2m)及びジクロロメタン(10d)中
、例ICで得られた粗生成物(0,72g)の冷却溶液
(0’C)に、塩化メチルベンゼンスルホニル(0,3
43g 、 1.802mモル)のジクロロメタン(
3d)溶液を添加した・、その混合物を室温で18時間
、撹拌し、そして次に水(50+dりを添加した。エー
テルによる抽出(2X50d)の後、エーテル層をIN
のHC4(25dり及び塩化ナトリウムの飽和溶液(5
0d)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめた。溶媒′a縮及びフラッシュ−クロマトグラ
フィー精製、(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1
:2)により、生成物0.45g(55%、2段階)を
得た。
、例ICで得られた粗生成物(0,72g)の冷却溶液
(0’C)に、塩化メチルベンゼンスルホニル(0,3
43g 、 1.802mモル)のジクロロメタン(
3d)溶液を添加した・、その混合物を室温で18時間
、撹拌し、そして次に水(50+dりを添加した。エー
テルによる抽出(2X50d)の後、エーテル層をIN
のHC4(25dり及び塩化ナトリウムの飽和溶液(5
0d)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめた。溶媒′a縮及びフラッシュ−クロマトグラ
フィー精製、(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1
:2)により、生成物0.45g(55%、2段階)を
得た。
mp : 51.4−53.7°C; IR(KBr)
v : 2914 、2B46 、1595゜1467
、1356 、11B4 、1170 、1122
、1106 、958.842゜668cm−’ ;
’H−NMR(60MH2,CDCl 3)δ(TMS
)7.8(d。
v : 2914 、2B46 、1595゜1467
、1356 、11B4 、1170 、1122
、1106 、958.842゜668cm−’ ;
’H−NMR(60MH2,CDCl 3)δ(TMS
)7.8(d。
J=8Hz、2H,Tos)、7.4(d、J=8Hz
、2H,Tos)、 5.1−4.8(m、IH,0C
HO)、 4.7−3.4(m+9H)+2.5(m+
3H,Tos−CHz)。
、2H,Tos)、 5.1−4.8(m、IH,0C
HO)、 4.7−3.4(m+9H)+2.5(m+
3H,Tos−CHz)。
2、0−0.7(m、はぼ39H)。C1zHsbOb
Sについての計算値: C67,57%、 H9,92
%、実測値: C66,23%、 H10,08%。
Sについての計算値: C67,57%、 H9,92
%、実測値: C66,23%、 H10,08%。
e)標記化合物の製造。
乾燥ピリジン(1d)中、例1dで得られた化合物(0
,18g、 0.316mモル)の溶液を、アルゴン
雰囲気下で3時間、還流した。溶媒を蒸発し、そして得
られた固形物を、ジクロロメタンの最少量中に溶解し、
そしてエーテルにより沈殿せしめた。得られた固形物を
濾過し、そして真空乾燥せしめ、標記化合物(86%収
率)を得た。mp:98−105°C; IR(KBr
)v 3443(HgO)、 3073 、2914
、2B46゜1637 、1485 、1464 、1
211 、1199 、1124 、1034 、10
11゜−683am−’ ; ’H−NMR(60MH
z、CDCj! s)δ(TMS)9.4−9.1(I
l、2H+pyr)+ 8.7 7.8(m、3H+p
yr)s 7−8(dsJJHz+2H,Tos)、
7.2(d、J=8Hz、2H,Tos)、 5.0
4.5(m、3H。
,18g、 0.316mモル)の溶液を、アルゴン
雰囲気下で3時間、還流した。溶媒を蒸発し、そして得
られた固形物を、ジクロロメタンの最少量中に溶解し、
そしてエーテルにより沈殿せしめた。得られた固形物を
濾過し、そして真空乾燥せしめ、標記化合物(86%収
率)を得た。mp:98−105°C; IR(KBr
)v 3443(HgO)、 3073 、2914
、2B46゜1637 、1485 、1464 、1
211 、1199 、1124 、1034 、10
11゜−683am−’ ; ’H−NMR(60MH
z、CDCj! s)δ(TMS)9.4−9.1(I
l、2H+pyr)+ 8.7 7.8(m、3H+p
yr)s 7−8(dsJJHz+2H,Tos)、
7.2(d、J=8Hz、2H,Tos)、 5.0
4.5(m、3H。
NCHz、0CHO)14.3 3.3(+*、7H,
CHzOCHtCHCHz)、 2.3(s、3H,T
os−(Jl、)+ 2.2−0.8(m、はぼ39
H)。
CHzOCHtCHCHz)、 2.3(s、3H,T
os−(Jl、)+ 2.2−0.8(m、はぼ39
H)。
C3sHs*N0hSz ・2)1zOについての計算
値: C62,20%、 H9,39%、 N 2.0
7%、実測値: C62,06%;H9,36%、 N
2.24%。
値: C62,20%、 H9,39%、 N 2.0
7%、実測値: C62,06%;H9,36%、 N
2.24%。
肛
(±)−之困、LiZムー3− (4−((2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
例1eに記載の方法に従って(但し、ピリジンの代わり
にチアゾールを用いた)、この例の標記化合物を、クリ
ーム色の固形物(84%収率)として得た0mps79
−86°C;IR(KBr)v S 3443(HzO
) 。
にチアゾールを用いた)、この例の標記化合物を、クリ
ーム色の固形物(84%収率)として得た0mps79
−86°C;IR(KBr)v S 3443(HzO
) 。
3097 、3052 、2914 、2846 、1
465 、1226 、1192 。
465 、1226 、1192 。
1120.1034 、101010a’ ; ’H−
NMR(60MH2,CDC13)δ(TMS)10.
6(brs、IH,5CH−N)、 8.6−8.2(
m、2H,5CH=°CHN)、 7.8(d、J−8
Hz、2H,Tos)、 7.2(d、J=8■Z+
2L Tos) +5.0 4.4(m、38.NCH
z、0CHO)、 4.4 4.0(憚、IH1OC且
C)IzO)、 4.0 3.2(m、6H)、 2.
3(s、38.Tos−CHz)。
NMR(60MH2,CDC13)δ(TMS)10.
6(brs、IH,5CH−N)、 8.6−8.2(
m、2H,5CH=°CHN)、 7.8(d、J−8
Hz、2H,Tos)、 7.2(d、J=8■Z+
2L Tos) +5.0 4.4(m、38.NCH
z、0CHO)、 4.4 4.0(憚、IH1OC且
C)IzO)、 4.0 3.2(m、6H)、 2.
3(s、38.Tos−CHz)。
2、2−0.8 (m 、はぼ39H)。C2JsvN
OaSz ・2)1zoについての計算値: C62,
06%;H9,39%i N 2.07%。実測値:
C62,06%、 H9,36%、N2.24%。
OaSz ・2)1zoについての計算値: C62,
06%;H9,39%i N 2.07%。実測値:
C62,06%、 H9,36%、N2.24%。
五主
(±)−2困、上旦yメ−−3−(4−(2−ペンタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
例2に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにヘキサデカナルを用いた)、この例の標記化合物
を類僚する収率で得た。
わりにヘキサデカナルを用いた)、この例の標記化合物
を類僚する収率で得た。
■互
(±)−2囚、上土Z囚−3−(4−((2−ノナデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブチ
ル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブチ
ル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
例2に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにエイコサナルを用いた)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
わりにエイコサナルを用いた)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
(±)−2久、上iZ囚−3−C4−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル]チアゾリウムヨージト。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ブ
チル]チアゾリウムヨージト。
a)(±)−4−((4−クロロブトキシ)メチル)
−2、2−ジメチル−1,3−ジオキソランの調製。
−2、2−ジメチル−1,3−ジオキソランの調製。
アルゴン雰囲気下での乾燥テトラヒドロフラン(15d
)中、水素化ナトリウム(55%のオイル分散液、51
0■、11.7mモル)の冷却懸濁液(0°C)に、乾
燥テトラヒドロフラン(15m)中に溶解された(±)
−2、2−ジメチル−1゜3−ジオキソラン−4−メ
タノール(1,18g、9mモル)を添加した。この混
合物を室温で30分間、撹拌し、そして1分間還流した
。室温でその混合物を冷却した後、乾燥テトラヒドロフ
ラン(15In1)中、4−クロロブチル4−メチルベ
ンゼンスルホネート(3,12g、12mモル)を添加
し、そしてその混合物を18時間還流した。IMのリン
酸緩衝液(pH7)を添加し、そして有機溶媒を蒸発せ
しめた。その生成物を水及びヘキサンにより処理し、そ
してを機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
め、そして濃縮し、濃い油状物1.73 gを得た。こ
の油状物は、所望する生成物及び4−クロロブチル4−
メチルベンゼンスルホネートの3:1混合物であった(
NMR分光分析法により決定された)。
)中、水素化ナトリウム(55%のオイル分散液、51
0■、11.7mモル)の冷却懸濁液(0°C)に、乾
燥テトラヒドロフラン(15m)中に溶解された(±)
−2、2−ジメチル−1゜3−ジオキソラン−4−メ
タノール(1,18g、9mモル)を添加した。この混
合物を室温で30分間、撹拌し、そして1分間還流した
。室温でその混合物を冷却した後、乾燥テトラヒドロフ
ラン(15In1)中、4−クロロブチル4−メチルベ
ンゼンスルホネート(3,12g、12mモル)を添加
し、そしてその混合物を18時間還流した。IMのリン
酸緩衝液(pH7)を添加し、そして有機溶媒を蒸発せ
しめた。その生成物を水及びヘキサンにより処理し、そ
してを機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥せし
め、そして濃縮し、濃い油状物1.73 gを得た。こ
の油状物は、所望する生成物及び4−クロロブチル4−
メチルベンゼンスルホネートの3:1混合物であった(
NMR分光分析法により決定された)。
b) (±)−2囚、上土Zムー4−((4−クロロ
ブトキシ)メチルツー2−ヘプタデシル−1゜3−ジオ
キソラン。
ブトキシ)メチルツー2−ヘプタデシル−1゜3−ジオ
キソラン。
乾燥トルエン(16d)中、例5aで得られた生成物(
1,73g、約5.8mモル)及びオクタデカナル(1
,55g、5.8mモル)の溶液に、樟脳スルホン酸(
126■、0.54mモル)を添加した。IMのリン酸
緩衝液(pH7)を添加した後、その混合物を室温で1
8時間、撹拌した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発により、半固体
状生成物を得た。これをフラッシュ−クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1:20)に
より精製し、白色の半固体形の所望生成物2.02g
(51%、2段階)を得た。IR(KBr)v2916
、2B47 、1465 、1119 。
1,73g、約5.8mモル)及びオクタデカナル(1
,55g、5.8mモル)の溶液に、樟脳スルホン酸(
126■、0.54mモル)を添加した。IMのリン酸
緩衝液(pH7)を添加した後、その混合物を室温で1
8時間、撹拌した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥せしめた。溶媒の蒸発により、半固体
状生成物を得た。これをフラッシュ−クロマトグラフィ
ー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1:20)に
より精製し、白色の半固体形の所望生成物2.02g
(51%、2段階)を得た。IR(KBr)v2916
、2B47 、1465 、1119 。
721cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、CD
Cl 3)δ(TMS)5.1〜4.8(m、ltl、
0CHO)、 4.4〜4.0(m) 、 4.0〜3
.5 (m)、 2.0〜0.7 (m 、はぼ39H
)。
Cl 3)δ(TMS)5.1〜4.8(m、ltl、
0CHO)、 4.4〜4.0(m) 、 4.0〜3
.5 (m)、 2.0〜0.7 (m 、はぼ39H
)。
C)(±)−2ス、生立ヱスー2−ヘプタデシル−4−
((4−ヨードツトキシ)−メチル〕−1゜3−ジオキ
ソラン。
((4−ヨードツトキシ)−メチル〕−1゜3−ジオキ
ソラン。
例5bで得られた化合物(300mg、0.69 mモ
ル)を、アセトン(5rd)に溶解し、そして過剰の沃
化ナトリウム(518mg、3.45mモル)により処
理した。その混合物を18時間、還流し、そして次に、
水(20d)及びエーテル(201111)を添加した
。
ル)を、アセトン(5rd)に溶解し、そして過剰の沃
化ナトリウム(518mg、3.45mモル)により処
理した。その混合物を18時間、還流し、そして次に、
水(20d)及びエーテル(201111)を添加した
。
エーテル性層を蒸発し、そして塩化ナトリウムの飽和溶
液(20d)により洗浄し、ヘキサンにより希釈し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濃縮し、ロウ
状固形物(300■、83%)を得た。 IR(KBr
)v2921 、2B49 、1462 、1375
、1223 。
液(20d)により洗浄し、ヘキサンにより希釈し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、そして濃縮し、ロウ
状固形物(300■、83%)を得た。 IR(KBr
)v2921 、2B49 、1462 、1375
、1223 。
1119 、721 cm−電; ’ H−NMR(6
0MHz、 CDCl 3)δ(TMS)5、1−4.
7(m、LH,0CHO)、 4.4−4.0(m)、
4.0−3、4 (m)、 3.2(t、J−7H
z、IC)It) 、 2.2 0.7 (m 、はぼ
39H)。
0MHz、 CDCl 3)δ(TMS)5、1−4.
7(m、LH,0CHO)、 4.4−4.0(m)、
4.0−3、4 (m)、 3.2(t、J−7H
z、IC)It) 、 2.2 0.7 (m 、はぼ
39H)。
d)標記化合物の製造。
例5cで得られた生成物(200■、0.38mモル)
及びチアゾール(0,2d、2.8mモル)を含む乾燥
アセトニトリル(2I11)溶液を、80゛cで24時
間、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、そしてそ
の生成物をエタノールにより希釈し、そしてエーテルに
より沈殿せしめた。その得られた固形物を濾過し、そし
て乾燥せしめ、黄色のロウ状生成物105mg (45
%)を得た。 IR(XBr)v3455(8,0)、
3054.2913.2846.1624.1547
.1465゜1417 、1258 、1124cm−
’ ; ’)l−NMR(60MH2,DMSO−di
lCDsOD)δ(TMS)8.8−8.5(m、IH
、チアゾール)、 8.58.3(m、IH、チアゾー
ル)、 5.0 4.7(m、LH,0CHO)。
及びチアゾール(0,2d、2.8mモル)を含む乾燥
アセトニトリル(2I11)溶液を、80゛cで24時
間、撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、そしてそ
の生成物をエタノールにより希釈し、そしてエーテルに
より沈殿せしめた。その得られた固形物を濾過し、そし
て乾燥せしめ、黄色のロウ状生成物105mg (45
%)を得た。 IR(XBr)v3455(8,0)、
3054.2913.2846.1624.1547
.1465゜1417 、1258 、1124cm−
’ ; ’)l−NMR(60MH2,DMSO−di
lCDsOD)δ(TMS)8.8−8.5(m、IH
、チアゾール)、 8.58.3(m、IH、チアゾー
ル)、 5.0 4.7(m、LH,0CHO)。
4、6 (t、J=7Hz、2H,NCHt)、 4
.4 3.9(m) 、 3.8−3.2(m)、
2.3−1.8 (m 、はぼ2H)、1.8 0.7
(m 。
.4 3.9(m) 、 3.8−3.2(m)、
2.3−1.8 (m 、はぼ2H)、1.8 0.7
(m 。
、はぼ37H) 。
(±)−之久、トランス−1−(6−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
a)(±)−2丞、王立之久−4−(((6−ベンジル
オキシヘキシル)オキシ)メチルツー2−ヘプタデシル
−1,3−ジオキソラン。
オキシヘキシル)オキシ)メチルツー2−ヘプタデシル
−1,3−ジオキソラン。
例1bに記載の方法に従って(但し、4−ベンジルオキ
シブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに6
−ベンジルオキシヘキシル4−メチルベンゼンスルホネ
ートを用いる)、所望する生成物を40%の収率で得た
〔フラッシェークロマトグラフィ−(シリカゲル、酢酸
エチル:ヘキサン、1ニア)による精製の後) 、 I
R(XBr)v3025 。
シブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに6
−ベンジルオキシヘキシル4−メチルベンゼンスルホネ
ートを用いる)、所望する生成物を40%の収率で得た
〔フラッシェークロマトグラフィ−(シリカゲル、酢酸
エチル:ヘキサン、1ニア)による精製の後) 、 I
R(XBr)v3025 。
2921.2B50.1492.1451.1359.
1119cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、C
DCl23)δ(TMS)7.35(s、5H,Ar)
、 5.1−4.8(m、IH,QC)IQ) 、
4.4−4.0 (m)、 4.0−3.7 (m)。
1119cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、C
DCl23)δ(TMS)7.35(s、5H,Ar)
、 5.1−4.8(m、IH,QC)IQ) 、
4.4−4.0 (m)、 4.0−3.7 (m)。
3、7−3.3 (m)、 1.8 0.8 (m 、
はぼ43H)。C34H6゜04についての計算値:
C76,63%i H11,35%;。
はぼ43H)。C34H6゜04についての計算値:
C76,63%i H11,35%;。
実測値: C76,33%; H11,01%。
b)(±)−之λ、王立lスー6−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−1
−ヘキサノール。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−1
−ヘキサノール。
例1cに記載の方法に従って(但し、例1bで得られた
化合物の代わりに例6aで得られた化合物を用いる)、
白色固形物を88%の収率で得た。
化合物の代わりに例6aで得られた化合物を用いる)、
白色固形物を88%の収率で得た。
mp : 44.9−47.5°C; IR(KBr)
v3338 、2913 、2846 。
v3338 、2913 、2846 。
1468 、1412 、1161 、1130 、1
061 、1043 、950.895゜718cm−
’ ; ’H−NMR(60MHz、CDCl s)δ
(TMS)5.1−4.8(m、IH,0CHO)、
4.4−3.4 (m、9H) 、 1.8−0.8
(m 。
061 、1043 、950.895゜718cm−
’ ; ’H−NMR(60MHz、CDCl s)δ
(TMS)5.1−4.8(m、IH,0CHO)、
4.4−3.4 (m、9H) 、 1.8−0.8
(m 。
はぼ43H)、 CzJsa04についての計算値:
C73,24%;H12,29%。実測値: C73,
56%; H12,61%。
C73,24%;H12,29%。実測値: C73,
56%; H12,61%。
c)(±)−2ス、王立之久−6−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘキ
シル4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘキ
シル4−メチルベンゼンスルホネート。
例1dに記載の方法に従って(但し、例ICで得られた
化合物の代わりに例6bで得られた化合物を用いる)、
フラッシュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、酢
酸エチル:ヘキサン、1:2)の後、その対応する4−
メチルスルホネートを白色固形物として57%の収率で
得た。ff1p=46.9−49.8°C; IR(K
Br)v2913 、2B47 、1595 、146
7 。
化合物の代わりに例6bで得られた化合物を用いる)、
フラッシュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、酢
酸エチル:ヘキサン、1:2)の後、その対応する4−
メチルスルホネートを白色固形物として57%の収率で
得た。ff1p=46.9−49.8°C; IR(K
Br)v2913 、2B47 、1595 、146
7 。
1410 、1360 、1295 、1186 、1
1?1 、1123 、110? 、 956゜839
、82OCT11−’ ; ’H−NMR(60MHz
、CDCf 3)δ(TMS)7.75(d、J=8H
z、2H,Tos) 、 7.4 (d、J=8Hz、
2)1.Tos) 、 5.1−4.9 (m、111
,0CHO)、 4.4 3.7(m) 、 3.7−
3.3(m) 。
1?1 、1123 、110? 、 956゜839
、82OCT11−’ ; ’H−NMR(60MHz
、CDCf 3)δ(TMS)7.75(d、J=8H
z、2H,Tos) 、 7.4 (d、J=8Hz、
2)1.Tos) 、 5.1−4.9 (m、111
,0CHO)、 4.4 3.7(m) 、 3.7−
3.3(m) 。
2、5 (S、3H,CH3) 、 2.0−0.8
(m 、はぼ43H)。
(m 、はぼ43H)。
C5JboO&Sについての計算値: C68,42%
;Hlo、 13%、実測値: C6B、13%; )
110.61%。
;Hlo、 13%、実測値: C6B、13%; )
110.61%。
d)標記化合物の製造。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物の代わりに例6cで得られた化合物を用いる)、
この例の標記化合物を、白色固形物として90%の収率
で得た。 mp:94 103 ”C;IR(KBr)
v 3450()I−0)、 3072 、2914
、2847 、1636 。
化合物の代わりに例6cで得られた化合物を用いる)、
この例の標記化合物を、白色固形物として90%の収率
で得た。 mp:94 103 ”C;IR(KBr)
v 3450()I−0)、 3072 、2914
、2847 、1636 。
14B5 、1464 、1212 、1200 、1
121 、1034 、1011 、819゜683a
n−’ ; ’H−NMR(60MHz、CDCl23
)δ(TMS)9.3−9.1(m、2H,pyr)
、 8.7−7.5 (m、5H,pyr、Tos)
、 7.1 (d。
121 、1034 、1011 、819゜683a
n−’ ; ’H−NMR(60MHz、CDCl23
)δ(TMS)9.3−9.1(m、2H,pyr)
、 8.7−7.5 (m、5H,pyr、Tos)
、 7.1 (d。
J=7Hz、2H,Tos)、 5.0−4.4 (m
、3)1.0C)10.NCHz)、 4.473.0
(m、7H,CHzOCHzCHCHz) 、 2.3
(s、3H,CH3) 、 2.0−0.7 (m
、はぼ43H)。CzJiJOa ・!48zOについ
ての計算値: C68,58%、 H9,44%、 N
2.05%。
、3)1.0C)10.NCHz)、 4.473.0
(m、7H,CHzOCHzCHCHz) 、 2.3
(s、3H,CH3) 、 2.0−0.7 (m
、はぼ43H)。CzJiJOa ・!48zOについ
ての計算値: C68,58%、 H9,44%、 N
2.05%。
実測値: C68,58%、 H9,80%、 N 2
.01%。
.01%。
±1
(±)−2久、上iZ囚−3−’(6−((2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕−4−メチルチアゾリウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕−4−メチルチアゾリウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、それぞれ例1dで
得られた化合物及びピリジンの代わりに例6cで得られ
た化合物及び4−メチルチアゾ−ルを用いる)、この例
の標記化合物を、クリーム色の固形物として64%の収
率で得た。mp : 83−86°C; IR(KBr
)v 3463(HJ)、3118 、2915 、2
847 。
得られた化合物及びピリジンの代わりに例6cで得られ
た化合物及び4−メチルチアゾ−ルを用いる)、この例
の標記化合物を、クリーム色の固形物として64%の収
率で得た。mp : 83−86°C; IR(KBr
)v 3463(HJ)、3118 、2915 、2
847 。
1643 、1573 、1465 、1220 、1
173 、1122 、1034 、1010 。
173 、1122 、1034 、1010 。
818、685cm−’ ; ’H−NMR(60MH
z、CD(/! z)δ(TMS) 10.5(brs
、11(,5CH=N) 、 8.0 1.8 (br
s、1)1,5CI(=C) 、 1.7(d 、J
□8Hz + 28 、Tos) + 7−1 (d
+ J=8Hz + 28 + Tos) 、5.0
−4.7(m、LH,0CHO)、 4’、7 3.2
(m、9)1.NCHz。
z、CD(/! z)δ(TMS) 10.5(brs
、11(,5CH=N) 、 8.0 1.8 (br
s、1)1,5CI(=C) 、 1.7(d 、J
□8Hz + 28 、Tos) + 7−1 (d
+ J=8Hz + 28 + Tos) 、5.0
−4.7(m、LH,0CHO)、 4’、7 3.2
(m、9)1.NCHz。
CttzOCHzCHCHzO) 、 2.5 (s、
3H,チアゾール−CH:I) 。
3H,チアゾール−CH:I) 。
2、3 (s、3H,Tos−CHz) 、 2.0
−0.7 (m 、およそ43H)。
−0.7 (m 、およそ43H)。
C:+5l(bxo□32N・2H20についての計算
値: C62,52%; H9,25%、N1.91%
。実測値: C62,72%;H9,25%、N1.9
1%。
値: C62,52%; H9,25%、N1.91%
。実測値: C62,72%;H9,25%、N1.9
1%。
五主
(±)−之困、上iz囚−3−(6−C(2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ヘ
キシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ヘ
キシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりにそれぞれ、例6cで得ら
れた化合物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化
合物を、クリーム色の固形物として82%の収率で得た
。mp : 84−89°C; IR(KBr)v・3
447(8,0) 、 3141 、2914 、28
46 、1465 、1211 、1196 。
化合物及びピリジンの代わりにそれぞれ、例6cで得ら
れた化合物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化
合物を、クリーム色の固形物として82%の収率で得た
。mp : 84−89°C; IR(KBr)v・3
447(8,0) 、 3141 、2914 、28
46 、1465 、1211 、1196 。
1121 、1035 、1011 、818.684
cm−’ HIH−NMR(200MHz。
cm−’ HIH−NMR(200MHz。
CDCl s)δ(TMS)10.68(brs、LH
,N=CH3) 、 8.28(brd。
,N=CH3) 、 8.28(brd。
2H,5CH=CHN)、 7.75(d、J=8.1
Hz、2H,Tos)、7.16(d、J=8.1Hz
、2H,Tos) 、 4.95(t、J=4.8Hz
、0CHO、主要でない異性体)+ 4.86(t、J
=4.7Hz、0CHO,主要異性体)。
Hz、2H,Tos)、7.16(d、J=8.1Hz
、2H,Tos) 、 4.95(t、J=4.8Hz
、0CHO、主要でない異性体)+ 4.86(t、J
=4.7Hz、0CHO,主要異性体)。
4.62(brt、J=7Hz、2H,NCHz)、
4.2−4.05(m、LH。
4.2−4.05(m、LH。
ocuzc旦0)、 3.88(dd、J=7.1tl
z、J=7.9Hz、IH,主要異性体)、3.70(
dd、J=5.4)1z、J=7.9)1z、1)1
、主要異性体)、 3.6 3.3 (m)、 2.3
4(s、3H,Tos−CHz)、 1.95−1.8
1(m、2H)、 1.7−1.0 (m、およそ3
9H)、 0.87(brt、3H,CHz)。C3?
H61NO&SZ ・HzOについての計算値: C6
3,67%、 H9,09%; N 2.00%。実測
値: C63,79%; H9,48%;N2.05%
。
z、J=7.9Hz、IH,主要異性体)、3.70(
dd、J=5.4)1z、J=7.9)1z、1)1
、主要異性体)、 3.6 3.3 (m)、 2.3
4(s、3H,Tos−CHz)、 1.95−1.8
1(m、2H)、 1.7−1.0 (m、およそ3
9H)、 0.87(brt、3H,CHz)。C3?
H61NO&SZ ・HzOについての計算値: C6
3,67%、 H9,09%; N 2.00%。実測
値: C63,79%; H9,48%;N2.05%
。
五l
(±)−皿、上立之囚−4− (6−C(2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕−4−メチルモルホリニウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕−4−メチルモルホリニウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6Cで得ら
れた化合物及びN−モルホリンを用いる)、この例の標
記化合物を、薄オレンジ色の固形物として82%収率で
得た。mp:86−102”C; IR(KBr)v
3472(HzO)、2914 、2848 、146
4 。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6Cで得ら
れた化合物及びN−モルホリンを用いる)、この例の標
記化合物を、薄オレンジ色の固形物として82%収率で
得た。mp:86−102”C; IR(KBr)v
3472(HzO)、2914 、2848 、146
4 。
1202.1119.1065.1034,817.6
82.563 cm−’ ;’H−NMR(60MHz
、CDCj2 :I)δ(TMS)7.8(d、J=8
Hz、2H,Tos) 。
82.563 cm−’ ;’H−NMR(60MHz
、CDCj2 :I)δ(TMS)7.8(d、J=8
Hz、2H,Tos) 。
7.2(d、J=8Hz、2H,、Tos)、 5.
1 4.8(m、LH,0CI(0)。
1 4.8(m、LH,0CI(0)。
4、5−2.8 (m、17H)、 3.3(s、3H
,NCHz)、 2.35(s、3H。
,NCHz)、 2.35(s、3H。
CH3−TO3)、1.9 0.7(m、およそ43H
)。C:+J7+N0tS ・N20についての計算値
: C65,43%、 H10,27%;N 1.95
%。実測値: C65,66%、 HIQ、62%;N
2.04%。
)。C:+J7+N0tS ・N20についての計算値
: C65,43%、 H10,27%;N 1.95
%。実測値: C65,66%、 HIQ、62%;N
2.04%。
±上皇
(±)−之困、上止l久−6−((2−ヘプタデシル−
1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−N、N
、N−トリメチル−1−へキサナミニウム4ニメチルベ
ンゼンスルホネート。
1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−N、N
、N−トリメチル−1−へキサナミニウム4ニメチルベ
ンゼンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6cで得ら
れた化合物及びトリメチルアミン:アセトニトリルの1
;2混合物を用いる)、この例の標記化合物も、白色固
体として74%の収率で得た。mp: 117 13
7°C; IR(KBr3v3420(HzO)。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6cで得ら
れた化合物及びトリメチルアミン:アセトニトリルの1
;2混合物を用いる)、この例の標記化合物も、白色固
体として74%の収率で得た。mp: 117 13
7°C; IR(KBr3v3420(HzO)。
2915 、2847 、1482 、1410 、1
194 、1120 、1034 。
194 、1120 、1034 。
1010 、818,683,563 cm−’ ;
’H−NMR(60MHz、CDCf 3)δ(TMS
)7.7(d、J=8tlz、2H,Tos)、 7.
15(d、J=81(z、2)1゜Tos)、 5.1
−4.8 (m、IH,0CHO)、 4.5 3.0
(m、98゜NCHz、CHzOCHzCHCHzO)
、 3.2(s、9H,(CHz)J)、 2.30(
S、3H,TO3−CH:l)、 2. O0,7(
m 、およそ43H)。
’H−NMR(60MHz、CDCf 3)δ(TMS
)7.7(d、J=8tlz、2H,Tos)、 7.
15(d、J=81(z、2)1゜Tos)、 5.1
−4.8 (m、IH,0CHO)、 4.5 3.0
(m、98゜NCHz、CHzOCHzCHCHzO)
、 3.2(s、9H,(CHz)J)、 2.30(
S、3H,TO3−CH:l)、 2. O0,7(
m 、およそ43H)。
C1J6JO6S−%HzOニツイテ(7) 計3E値
: C66,83%、 H10,61%;N2.10%
。実測値: C66,59%、 H10,93%; N
2.13%。
: C66,83%、 H10,61%;N2.10%
。実測値: C66,59%、 H10,93%; N
2.13%。
■1上
(±)−2困、トランス−1−(6−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕キノリニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ヘ
キシル〕キノリニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
例1eに記載の方法に従って(例1dで得られた化合物
及びピリジンの代わりにそれぞれ、例1cで得られた化
合物及びキノリンを用いる)、この例の標記化合物を、
赤色の吸湿性固形物として92%の収率で得た。mp:
5764°C; IR(KBr)v3463(H,O)
、 3075 、3050 、2915 、2846
、1622 。
及びピリジンの代わりにそれぞれ、例1cで得られた化
合物及びキノリンを用いる)、この例の標記化合物を、
赤色の吸湿性固形物として92%の収率で得た。mp:
5764°C; IR(KBr)v3463(H,O)
、 3075 、3050 、2915 、2846
、1622 。
1592 、1523 、1463 、1405 、1
376 、1196 、1120 。
376 、1196 、1120 。
1033 、1010.815.681cm” : ’
H−NMR(60MHz、CDCj! s)δ(TMS
) 10.1 9.9(m、1)1 、キノリン)、9
.3−9.0(m、1)1.キノリン)、 8.5 7
.8(n+、5H,キノリン)。
H−NMR(60MHz、CDCj! s)δ(TMS
) 10.1 9.9(m、1)1 、キノリン)、9
.3−9.0(m、1)1.キノリン)、 8.5 7
.8(n+、5H,キノリン)。
7.85(d、J−8)1z、2)1.Tos)、 7
.15(d、J=8Hz、2H,Tos)。
.15(d、J=8Hz、2H,Tos)。
5、5 4.8 (11,3H,NCHz、0CHO)
、4.3 4.0(s)、 4.0−3.7 (m)、
3.7−2.8 (n+)、 2.3(s、3H,T
os−CHs)。
、4.3 4.0(s)、 4.0−3.7 (m)、
3.7−2.8 (n+)、 2.3(s、3H,T
os−CHs)。
2、0−0.8 (m 、はぼ43H)。C4JiJO
aS・3/4H20についての計算値: C69,83
%;H9,33%;N1.89%、実測値: C69,
91%; H9,78%;N1.95%。
aS・3/4H20についての計算値: C69,83
%;H9,33%;N1.89%、実測値: C69,
91%; H9,78%;N1.95%。
五上l
(±)−2囚、王立lニー3− (6−((2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕ベンゾチアゾリウム4−メチルベンゼンスル
ホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕ベンゾチアゾリウム4−メチルベンゼンスル
ホネート。
例1eで記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6cで得ら
れた化合物及びベンゾチアゾールを用いる)、この例の
標記化合物を、黄色の吸湿性固形物として65%の収率
で得た0mp:6067”C; IR(KBr)v 3
419(HzO)、 2915 、2846 、157
8 。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例6cで得ら
れた化合物及びベンゾチアゾールを用いる)、この例の
標記化合物を、黄色の吸湿性固形物として65%の収率
で得た0mp:6067”C; IR(KBr)v 3
419(HzO)、 2915 、2846 、157
8 。
1508 、1465 、1430 、1193 、1
121 、1032 、1010 、816゜763.
681cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、CD
Cj!s)δ(TMS) 11.3(brs、IH,5
CH=N)、 8.4−7.4 (a+、4H,Ar)
; 7.72(d。
121 、1032 、1010 、816゜763.
681cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、CD
Cj!s)δ(TMS) 11.3(brs、IH,5
CH=N)、 8.4−7.4 (a+、4H,Ar)
; 7.72(d。
J=8Hz、2H,Tos)、 7.05(d、J=8
Hz、2H,Tos); 5.1−4.7(m、3H,
0cHo、NCHt)、4.4 3.2(m、7H,C
I’1zQCtlzCHCHzQ)。
Hz、2H,Tos); 5.1−4.7(m、3H,
0cHo、NCHt)、4.4 3.2(m、7H,C
I’1zQCtlzCHCHzQ)。
2.25(s、3H,Tos−CHs)、 1.8−
0.7 (51、はぼ43H)。
0.7 (51、はぼ43H)。
C4+l(&5NOas・3/2Htoについての計算
値: C64,87%; H9,02%11.84%、
実測値: C64,91%;H8,61%、 N 1.
98%。
値: C64,87%; H9,02%11.84%、
実測値: C64,91%;H8,61%、 N 1.
98%。
■1主
(±)−之久、王立ヱスー3− (6−((2−ベンタ
テシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
テシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
例8に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
■1土
(±)−乞ム、上皇lスー1− (6−((2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
ヘキシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
例6に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
■上土
(±)−2囚、上旦ヱ五−3−[6−((2−ノナデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ヘキ
シル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]ヘキ
シル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート。
例8に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
l土l
(±)−之久、上j」6五−1−(6−((2−ノナデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メ、トキシ〕
ヘキシル〕ビリジ、ニウム4−メチルベンゼンスルホネ
ート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メ、トキシ〕
ヘキシル〕ビリジ、ニウム4−メチルベンゼンスルホネ
ート。
例6に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの代
わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を
類似する収率で得た。
■上1
(±)−2久、王立ヱ入−3−(5−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ペ
ンチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕ペ
ンチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
例1に記載の方法に従って〔但し、4−(ベンジルオキ
シ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに
5−(ベンジルオキシ)ペンチルを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得る。
シ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに
5−(ベンジルオキシ)ペンチルを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得る。
廿し一影
(±)−之久、上土ヱムー3− (7−[: (2−ヘ
プタデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキ
シ〕へブチルフチアゾリウム4−メチルベンゼンスルホ
ネート。
プタデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキ
シ〕へブチルフチアゾリウム4−メチルベンゼンスルホ
ネート。
例1に記載の方法に従って〔但し、4−(ベンジルオキ
シ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに
7−(ベンジルオキシ)ヘプチルを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得る。
シ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに
7−(ベンジルオキシ)ヘプチルを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得る。
斑上工
(±)−2囚、王立ヱムー3− [7−((2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
へブチルフチアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
へブチルフチアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
例18に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
班主立
(±)−之久、王立ヱム−1−[8−[(2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オ
クチル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オ
クチル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
a)(±)−2囚、王立ヱムー4−(((8−ベンジル
オキシ)オクチル)オキシ)メチルツー2−−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン。
オキシ)オクチル)オキシ)メチルツー2−−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン。
例1bに記載の方法に従って〔但し、4−(ベンジルオ
キシ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わり
に8−(ベンジルオキシ)オクチルを用いる〕、フラッ
シュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、酢酸エチ
ル:ヘキサン、1:10)の後、生成物を30%収率で
得た。mp : 2B、829.0’C; IR(XB
r)v2921 、2850 、1462 、1406
、1360 。
キシ)ブチル4−メチルベンゼンスルホネートの代わり
に8−(ベンジルオキシ)オクチルを用いる〕、フラッ
シュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、酢酸エチ
ル:ヘキサン、1:10)の後、生成物を30%収率で
得た。mp : 2B、829.0’C; IR(XB
r)v2921 、2850 、1462 、1406
、1360 。
1118 、733.697cm−’ ; ’l(−N
MR(60MHz、CDCf 3)δ(T?1S)7.
4(s、5H,Ar) 、 5.1−4.7 (m、1
)1.0CHO)、 4.55(s。
MR(60MHz、CDCf 3)δ(T?1S)7.
4(s、5H,Ar) 、 5.1−4.7 (m、1
)1.0CHO)、 4.55(s。
2H,ArCHz)、 4.3 4.0 (m、IH)
、 4.0 3.7 (m、LH)。
、 4.0 3.7 (m、LH)。
3.7 3.3(+11,6H)、 2.0−0.8
(m、はぼ471()。
(m、はぼ471()。
C5bHh<04についての計算値: C77,09%
; )111.50%、実測値: C76,77%;
H11,73%。
; )111.50%、実測値: C76,77%;
H11,73%。
b)(±)−2ス、上旦lスー8−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシゴー1
−オクタツール。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシゴー1
−オクタツール。
例ICに記載の方法に従って(但し、例1bで得られた
化合物の代わりに例20で得られた化合物を用いる)、
白色固形物を79%の収率で得た。
化合物の代わりに例20で得られた化合物を用いる)、
白色固形物を79%の収率で得た。
、+1111 : 5Q、2″C;IR(KBr)v3
319 、2913 、2B45 、1463 。
319 、2913 、2B45 、1463 。
1411 、 1164 、 1127’、 1
053 、 945. 719CI置1−1 ; 重H
−NMR(60MHz、 CDCl x>δ(TMS)
、 5.1−4.8 (m、 IH,0CHO) 。
053 、 945. 719CI置1−1 ; 重H
−NMR(60MHz、 CDCl x>δ(TMS)
、 5.1−4.8 (m、 IH,0CHO) 。
4.4−3.3(m、9H)、1.8 0.8(m、は
ぼ47H)。
ぼ47H)。
CzJssO4についての計算値: C73,98%、
H12,4゜%。実測値: C74,35%、 1(
12,71%。
H12,4゜%。実測値: C74,35%、 1(
12,71%。
C)(±)−2久、上孟l久−8−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オク
チル4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オク
チル4−メチルベンゼンスルホネート。
例1dに記載の方法に従って(但し、例ICで得られた
化合物の代わりに例20bで得られた化合物を用いる)
、所望する生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー
精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1:3)の
後、白色固形物を79%の収率で得た。mp : 45
.9−50.8°C; 117(KBr)v2912
、2846 、1595 、146B 、 1349
、1184 、1170 。
化合物の代わりに例20bで得られた化合物を用いる)
、所望する生成物を、フラッシュ−クロマトグラフィー
精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1:3)の
後、白色固形物を79%の収率で得た。mp : 45
.9−50.8°C; 117(KBr)v2912
、2846 、1595 、146B 、 1349
、1184 、1170 。
1109 、958. 838. 821. 718c
m−’ ; ’H−NMR(60M)lz。
m−’ ; ’H−NMR(60M)lz。
CDCl s)δ(TMS)7.85(d、J−8Hz
、28.Tos)、 7.4(d、J=8Hz、2H
,Tos)、 5.1−4.8 (m、LH,0CH
Q)、 4.4−3.7− (m)、 3.7−3
.3 (m)、 2.5(s、3H,CHs)、
t、 9−0.9(m、はぼ47H)。CxhHhaO
bSについての計算値二069.18%、 H10,3
2%、実測値: C69,01%;Hlo、36%。
、28.Tos)、 7.4(d、J=8Hz、2H
,Tos)、 5.1−4.8 (m、LH,0CH
Q)、 4.4−3.7− (m)、 3.7−3
.3 (m)、 2.5(s、3H,CHs)、
t、 9−0.9(m、はぼ47H)。CxhHhaO
bSについての計算値二069.18%、 H10,3
2%、実測値: C69,01%;Hlo、36%。
l d)この例の標記化合物の製造。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物の代わりに例20cで得られた化合物を用いる)
、この例の標記化合物を、白色固形物として85%の収
率で得た。mp:85−97°C;IR(KBr)v3
650(HzO) 、2915.2B47 、1636
、1484 、1214 。
化合物の代わりに例20cで得られた化合物を用いる)
、この例の標記化合物を、白色固形物として85%の収
率で得た。mp:85−97°C;IR(KBr)v3
650(HzO) 、2915.2B47 、1636
、1484 、1214 。
1200 、1122 、1034 、1011 、8
20.683an−’ ; ’H−NMR(60MHz
、CDCj! s)δ(TMS)9.3 9.1 (m
+2H,pyr) 、 8.67、7 (m、5H,p
yr、Tos)、 7.2 (d、J=8Hz、2H
,Tos)。
20.683an−’ ; ’H−NMR(60MHz
、CDCj! s)δ(TMS)9.3 9.1 (m
+2H,pyr) 、 8.67、7 (m、5H,p
yr、Tos)、 7.2 (d、J=8Hz、2H
,Tos)。
5、1 4.5 (m、3H,0CHO,NCHz)
、 4.4 3.3 (m、7H。
、 4.4 3.3 (m、7H。
CH20CHzCHCHz)、 2.35(s、3)1
.Tos−C)lz)、 1.9−0.8(m、はぼ4
7H)。C4+HbJOi、5−H7LOについての計
算値: C68,38%; H9,65%、 N 1.
94%。実測値:C68,09%、 H9,58%、
N 2.25%。
.Tos−C)lz)、 1.9−0.8(m、はぼ4
7H)。C4+HbJOi、5−H7LOについての計
算値: C68,38%; H9,65%、 N 1.
94%。実測値:C68,09%、 H9,58%、
N 2.25%。
肪葺LL
(±)−2久、上皇之久−1−[8−[(2−ベーンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
オクチル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
オクチル〕ピリジニウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
例20に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を、類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を、類似する収率で得た。
■1又
(±)−2囚、上土ヱスー3−(8−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オ
クチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕オ
クチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネート
。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに例20cで得られた化合
物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化合物を、
白色固形物として78%の収率で得た。mp:56−7
0°C; IR()[Br)v3135 、2916
。
化合物及びピリジンの代わりに例20cで得られた化合
物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化合物を、
白色固形物として78%の収率で得た。mp:56−7
0°C; IR()[Br)v3135 、2916
。
2847 、1464 、1214 、1194 、1
123 、1036 、1011 、817゜685c
l’ ; ’H−NMR(60MHz、CD(、e 3
)δ(TMS) 10.6 (m。
123 、1036 、1011 、817゜685c
l’ ; ’H−NMR(60MHz、CD(、e 3
)δ(TMS) 10.6 (m。
111、N=CH5)、 8.4(m、2H,5CH
=CHN)、 7.8(d、J=8Hz、2H。
=CHN)、 7.8(d、J=8Hz、2H。
Tos)、 7.2(d、J−8Hz、2H,Tos
)、 5.1−4.8 (m+IH2−0CHO)
、4.7 3.2 (m、9H,NCHz、C)IzO
C)IzCHC)lzO) 。
)、 5.1−4.8 (m+IH2−0CHO)
、4.7 3.2 (m、9H,NCHz、C)IzO
C)IzCHC)lzO) 。
2.4(S、3H,TO5−CH:l)、 1.8−0
.8 (m 、はぼ47H) 。
.8 (m 、はぼ47H) 。
Cz、H65NOiS2・HzOについての計算値:
C64,51%、 H9,30%、 N 1.92%。
C64,51%、 H9,30%、 N 1.92%。
実測値: C64,06%;H9,31%、 N 1
.92%。
.92%。
l主
(±)−2入、上豆ヱムー3− (8−((2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
オクチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
オクチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンスルホネー
ト。
例22に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を、類似する収率で得る。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を、類似する収率で得る。
貫又土
(±)−2ス、王立ヱ丞−1−C6−[(2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕ピリジウム4−メチルベンゼンス
ルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕ピリジウム4−メチルベンゼンス
ルホネート。
a)(±)−2盈、王立lλ−4−(((6−ベンジル
オキシ−1−オキソヘキシル)オキシ)メチ、ル]−2
−ヘプタデシルー1.3−ジオキソラン。
オキシ−1−オキソヘキシル)オキシ)メチ、ル]−2
−ヘプタデシルー1.3−ジオキソラン。
乾燥ジクロロメタン(50mA)中、例1aで得られた
化合物(5,OOg、14.5mモル)及び乾燥トリエ
チルアミン(2,8d、20mモル)の冷溶液(0°C
)に、塩化6−(ベンジルオキシ)ヘキサノイル(4,
33g、 18.0mモル)を添加した。その反応混合
物を室温で18時間、撹拌し、そして1Mのリン酸緩衝
液(50m、pH7)の添加により急冷せしめた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、
そして濃縮し、油状物を得た。フランシュークロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1
ニア)は、白色ロウ状物として純粋な生成物6.74
g(85%)を与えた。IR(KBr)v2921 、
2B50 、1737 。
化合物(5,OOg、14.5mモル)及び乾燥トリエ
チルアミン(2,8d、20mモル)の冷溶液(0°C
)に、塩化6−(ベンジルオキシ)ヘキサノイル(4,
33g、 18.0mモル)を添加した。その反応混合
物を室温で18時間、撹拌し、そして1Mのリン酸緩衝
液(50m、pH7)の添加により急冷せしめた。有機
層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾過し、
そして濃縮し、油状物を得た。フランシュークロマトグ
ラフィー精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、1
ニア)は、白色ロウ状物として純粋な生成物6.74
g(85%)を与えた。IR(KBr)v2921 、
2B50 、1737 。
1451 、1361 、1100 、734.697
cm−’ ; ’H−NMR(60MHz。
cm−’ ; ’H−NMR(60MHz。
CDCl z)δ(TMS)7.35(s、5H,Ar
)、 5.1−4.8 (m、IH。
)、 5.1−4.8 (m、IH。
0CHO)、 4.5(s、2H,AR−CHz)、
4.5−4.0 (m、4H,0=COCCHzCHC
H)、4.0 3.7(ni、18.MezCOC旦(
H))、 3.653、3 (m、2H,BnOCI(
z)、 2.6−2.2 (m、2H,0=CCHz)
。
4.5−4.0 (m、4H,0=COCCHzCHC
H)、4.0 3.7(ni、18.MezCOC旦(
H))、 3.653、3 (m、2H,BnOCI(
z)、 2.6−2.2 (m、2H,0=CCHz)
。
2、0−0.7 (m 、はぼ41H)、 CzaHs
sOsニッl/’ での計−算値: C74,67%、
H10,69%、実測値: C74,42%、 H1
1,04%。
sOsニッl/’ での計−算値: C74,67%、
H10,69%、実測値: C74,42%、 H1
1,04%。
b)(±)−之久、王立2スー〔(2−ヘプタデシル−
1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−6−オ
キソー1−ヘキサノール。
1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−6−オ
キソー1−ヘキサノール。
例1cに記載の方法に従って(例1bで得られた化合物
の代わりに例24aで得られた化合物を用いる)、所望
の生成物を白色固形物として84%の収率で得た。mp
: 53.6−55.7°C; IR(XBr)v3
309 。
の代わりに例24aで得られた化合物を用いる)、所望
の生成物を白色固形物として84%の収率で得た。mp
: 53.6−55.7°C; IR(XBr)v3
309 。
2912 、2845 、1731 、1465 、1
184 、718 cm”” ; ’H−NMR(60
MHz、 CDC423)δ(TMS)5.1−4.8
(m、IH,0cHO)、 4.5−4.0 (m)、
4.0−3.5 (m)、 2.5−2.2 (m、
3H,0=CCHz。
184 、718 cm”” ; ’H−NMR(60
MHz、 CDC423)δ(TMS)5.1−4.8
(m、IH,0cHO)、 4.5−4.0 (m)、
4.0−3.5 (m)、 2.5−2.2 (m、
3H,0=CCHz。
OH)、 2.0−0.7 (m 、はぼ41H)、
CzJszOzニツいテの計算値: C71,00%、
H11,47%。実測(I!二070.88%; H
11,37%。
CzJszOzニツいテの計算値: C71,00%、
H11,47%。実測(I!二070.88%; H
11,37%。
C)(±)−2囚、王立ヱスー6−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシクー6
−オキソヘキシル4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシクー6
−オキソヘキシル4−メチルベンゼンスルホネート。
例1dに記載の方法に従って(但し、例ICで得られた
化合物の代わりに例24bで得られた化合物を用いる)
、所望する生成物を、フランシェークロマトグラフィー
精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、に4)の後
、白色固形物として59%の収率で得た。mp 741
.9−42.7°C; IR(KBr)v2914 、
2847 、1734 、1596 、1478 、1
467 、1392 。
化合物の代わりに例24bで得られた化合物を用いる)
、所望する生成物を、フランシェークロマトグラフィー
精製(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン、に4)の後
、白色固形物として59%の収率で得た。mp 741
.9−42.7°C; IR(KBr)v2914 、
2847 、1734 、1596 、1478 、1
467 、1392 。
1237 、1175 、967、835.809.6
69cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、 CD
Cl i)δ(TMS)7.8(d、J=8Hz、21
1.Tos)、 7.4(d、J=8Hz、28.To
s)、 5.1−4.8 (m、LH,0CHO)、
4.6−3.7 (m、78) 、 2.4 (s
、3H,Tos−CHD、2.5−2.1(m、2)1
,0=CCHz)、 2.0 0.7(m、はぼ41H
)。C*4HsaO1Sについての計算値: C66,
85%、 H9,57%。実測値: C66,44%;
H9,87%。
69cm−’ ; ’H−NMR(60MHz、 CD
Cl i)δ(TMS)7.8(d、J=8Hz、21
1.Tos)、 7.4(d、J=8Hz、28.To
s)、 5.1−4.8 (m、LH,0CHO)、
4.6−3.7 (m、78) 、 2.4 (s
、3H,Tos−CHD、2.5−2.1(m、2)1
,0=CCHz)、 2.0 0.7(m、はぼ41H
)。C*4HsaO1Sについての計算値: C66,
85%、 H9,57%。実測値: C66,44%;
H9,87%。
d)この例の標記化合物の製造。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物の代わりに例24.cで得られた化合物を用いる
)、所望の化合物を白色固形物として87%の収率で得
た。mp : 112−115°C; IR(KBr)
v3457(8,0) 、 306B 、 2914
、2847 、1732 、1635 。
化合物の代わりに例24.cで得られた化合物を用いる
)、所望の化合物を白色固形物として87%の収率で得
た。mp : 112−115°C; IR(KBr)
v3457(8,0) 、 306B 、 2914
、2847 、1732 、1635 。
1485 、1464 、1211 、1199 、1
021 、1034 、825.774゜683cl’
; ’H−NMR(60MHz、CDCj! りδ(
TMS)9.5−9.2(m、2H,pyr) 、 8
.5−7.7 (m、3H,pyr)、 7.8(d、
J=8Hz。
021 、1034 、825.774゜683cl’
; ’H−NMR(60MHz、CDCj! りδ(
TMS)9.5−9.2(m、2H,pyr) 、 8
.5−7.7 (m、3H,pyr)、 7.8(d、
J=8Hz。
28、Tos)、7.2(d、J=8Hz、2H,To
s)、5.1 4.5(m、38゜NCHz、0CHO
)、4.5−3.5 (m、5H,O,C0CH2CH
CHり、 2.3(s、3H,Tos−CHz)、2.
5 2.0(m、2H,0=CCHz)、2.0−0.
7 (m 、はぼ41H)。CzJbJOtS−+AH
zOについての計算値: C67,01%; H9,2
2%、N2.00%。
s)、5.1 4.5(m、38゜NCHz、0CHO
)、4.5−3.5 (m、5H,O,C0CH2CH
CHり、 2.3(s、3H,Tos−CHz)、2.
5 2.0(m、2H,0=CCHz)、2.0−0.
7 (m 、はぼ41H)。CzJbJOtS−+AH
zOについての計算値: C67,01%; H9,2
2%、N2.00%。
実測値: C67,28%、 89.67%、N1.9
9%。
9%。
■主1
(±)−2囚、トランス−1−(6−((2−ペンタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−
6−オキソヘキシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]−
6−オキソヘキシル〕ピリジニウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例24に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
開又l
(±)−2久、上孟Zムー3− (6−[(2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシク
ー6−オキソヘキシル〕−4−メチル−チアゾリウム4
−メチルベンゼンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシク
ー6−オキソヘキシル〕−4−メチル−チアゾリウム4
−メチルベンゼンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及び4−メチルチアゾールを用いる)、こ
の例の標記化合物をクリーム色の固形物として85%の
収率で得た。mp : 86−89°C; IR(KB
r)v 3459(HzO)、3118 、2915
、2847 。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及び4−メチルチアゾールを用いる)、こ
の例の標記化合物をクリーム色の固形物として85%の
収率で得た。mp : 86−89°C; IR(KB
r)v 3459(HzO)、3118 、2915
、2847 。
1740 、1644 、1573 、1464 、1
222 、1170 、1122 。
222 、1170 、1122 。
1033 、1009 、821.685cl’ ;
’H−NMR(60MHz、CDCl23)δ(TMS
) 10.7 10.5(m、18,5CH=N) 、
8.0 7.8 (m。
’H−NMR(60MHz、CDCl23)δ(TMS
) 10.7 10.5(m、18,5CH=N) 、
8.0 7.8 (m。
IH,5CH=C)、 7.8(d、J=8)1x、2
)1.Tos) 、 7.2 (d、J=8Hz。
)1.Tos) 、 7.2 (d、J=8Hz。
2)1.Tos)、 5.1 4.8 (m、18,0
CHO)、 4.7−3.5 (m、7H。
CHO)、 4.7−3.5 (m、7H。
NCIIz、0=COCHzCHCHz)、 2.5(
S、3H,CH:l−チアゾール)。
S、3H,CH:l−チアゾール)。
2、3 (s、31(+CH,,−Tos)+ 2.
0 0.7 (m 、はぼ41H)。
0 0.7 (m 、はぼ41H)。
C3aH6i0tSzN・3/2H20についての計算
値: C61,93%、 H9,03%; N 1.8
9%。実測値: C62,01%;H8,83%、N1
.93%。
値: C61,93%、 H9,03%; N 1.8
9%。実測値: C62,01%;H8,83%、N1
.93%。
圀じしL
(±)−2囚、上iz五−3−[6−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシゴー
6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシゴー
6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1で得られた化
合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得ら
れた化合物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化
合物を白色固形物として68%の収率で得た。mp :
92.6 95.3°C; (R(KBr)v 34
50(H,0) 、 3114 、2915 、284
6 、1731 、1493 、1464 。
合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得ら
れた化合物及びチアゾールを用いる)、この例の標記化
合物を白色固形物として68%の収率で得た。mp :
92.6 95.3°C; (R(KBr)v 34
50(H,0) 、 3114 、2915 、284
6 、1731 、1493 、1464 。
1392 、1195 、1122 、1036 、1
012 、820.684cm−’ ;’H−NMR(
200MHz、CDCl23)δ(TMS) 10.7
(brs、IH,N=CH−5)、 8.31(brd
、LH,チアゾール)、 8.2(m、LH,チアゾー
ル)、 7.76(d、J=8.2Hz、2H,Tos
)、 7.17(d、J=8.2Hz、2H,Tos)
、 4.97(t、J=4.9Hz、IH,0CHO,
主要でない異性体)、 4.89(t、J=4.7Hz
、LH,0CHO,主要異性体)、 4.68(brt
、J=7.0.2)1.Net(z)、 4.3 4
.1 (m、IH。
012 、820.684cm−’ ;’H−NMR(
200MHz、CDCl23)δ(TMS) 10.7
(brs、IH,N=CH−5)、 8.31(brd
、LH,チアゾール)、 8.2(m、LH,チアゾー
ル)、 7.76(d、J=8.2Hz、2H,Tos
)、 7.17(d、J=8.2Hz、2H,Tos)
、 4.97(t、J=4.9Hz、IH,0CHO,
主要でない異性体)、 4.89(t、J=4.7Hz
、LH,0CHO,主要異性体)、 4.68(brt
、J=7.0.2)1.Net(z)、 4.3 4
.1 (m、IH。
0−COCHzCHO)、4.09(brt、J=6.
2Hz、2H,0=COCHzCHO)13.91 (
dd、 J=6.9Hz、 J=8.4Hz、 IH,
0=COCHzCHC旦(H)O。
2Hz、2H,0=COCHzCHO)13.91 (
dd、 J=6.9Hz、 J=8.4Hz、 IH,
0=COCHzCHC旦(H)O。
主要異性体)+ 3.74(dd、J=4.9Hz、J
−8,4Hz、LH,0−COCHzCHCH(H)O
,主要異性体)、 3.57(dd、J=6.6Hz。
−8,4Hz、LH,0−COCHzCHCH(H)O
,主要異性体)、 3.57(dd、J=6.6Hz。
J=8.4Hz、 IH9O=COCHzCHC旦(H
)0.主要でない異性体)+ 2−35(S13HIT
0!−CH5)、2.29(t、J’7Hz、2H+C
HzC=O)、 1.92(br quint、、J
=7Hz、2H)、 1.7 1.5(n+、4H)
。
)0.主要でない異性体)+ 2−35(S13HIT
0!−CH5)、2.29(t、J’7Hz、2H+C
HzC=O)、 1.92(br quint、、J
=7Hz、2H)、 1.7 1.5(n+、4H)
。
1、5−1.2 (brs 、はぼ32H)、 0.8
8(brt、3H,CHs)。
8(brt、3H,CHs)。
Cs、Hh+N0tSt−%HzOについての計算値:
C63,44%; H8,85%; N 2.00%
。実測値: C63,52%;H9,26%;N1.9
9%。
C63,44%; H8,85%; N 2.00%
。実測値: C63,52%;H9,26%;N1.9
9%。
劃」」−
(±)−2囚、王立ヱムー3− (6−[(2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
−6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
−6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
例27に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
貴しLL
(±)−2入、上jSこ入−3−(6−((2−ノナデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例27に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
代わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
■1度
(±)−之囚、王立ヱムー4− (6−((2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
−6−オキソヘキシル〕−4−メチルモルホリニウム4
−メチルベンゼンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕
−6−オキソヘキシル〕−4−メチルモルホリニウム4
−メチルベンゼンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及びN−メチルモルホリンを用いる)、こ
の例の標記化合物をクリーム色の固形物として35%の
収率で得た。mp:94−106℃; IR(KBr)
v 3451(H!O)、2915.284B 、17
35 。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及びN−メチルモルホリンを用いる)、こ
の例の標記化合物をクリーム色の固形物として35%の
収率で得た。mp:94−106℃; IR(KBr)
v 3451(H!O)、2915.284B 、17
35 。
1464.1201.1121.IQ35.1010.
820.683.564cm−’ ; ’H−NMR(
60MHz、CDCj! !’)δ(TMS)7.8(
d、 J−8Hz。
820.683.564cm−’ ; ’H−NMR(
60MHz、CDCj! !’)δ(TMS)7.8(
d、 J−8Hz。
2H,Tos)、 7.15(d、J=8Hz、2H
,Tos)、 5.1−4.8 (m、111゜0C
HO)、 4.5−3.7 (++)、 3.8−
2.8 (+m)、 3.3(s、3H。
,Tos)、 5.1−4.8 (m、111゜0C
HO)、 4.5−3.7 (++)、 3.8−
2.8 (+m)、 3.3(s、3H。
NCH3) 、2.4 2.0 (ffl、2H,O=
CCHz) 12.35(s、3H,CHs−Tos)
、 1.9 0.7 (m 、はぼ41H)、 C5
JbJOsS−1hOについての計算値: C64,1
7%;H9,80%;N1.92%、実測値: C63
,95%、 H10,06%;N2.10%。
CCHz) 12.35(s、3H,CHs−Tos)
、 1.9 0.7 (m 、はぼ41H)、 C5
JbJOsS−1hOについての計算値: C64,1
7%;H9,80%;N1.92%、実測値: C63
,95%、 H10,06%;N2.10%。
■1上
(±)−2入、上E=lu入−6−((2−ヘプタデシ
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−6
−オキソ−N、N、N−)ツメチル−1−ヘキサナミニ
ウム4−メチルベンゼンスルホネート。
ル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−6
−オキソ−N、N、N−)ツメチル−1−ヘキサナミニ
ウム4−メチルベンゼンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりにそれぞれ、例24cで得
られた化合物及びトリメチルアミン:アセトニトリルの
1:2混合物を用いる)、この例の標記化合物を白色固
形物として85%の収率で得た。mp : 141〜
167°C;IR(にBr) v3451 (HtO)
。
化合物及びピリジンの代わりにそれぞれ、例24cで得
られた化合物及びトリメチルアミン:アセトニトリルの
1:2混合物を用いる)、この例の標記化合物を白色固
形物として85%の収率で得た。mp : 141〜
167°C;IR(にBr) v3451 (HtO)
。
3050.2915.2846.1?35.1464.
1201.1121 。
1201.1121 。
+、 1035 、1010 、820.683.5
64 ell−’ : ’H−NMR(60MH2゜C
DCj!z)δ(TMS)7.8(d、J−8Hz、2
H,Tos)7.2(d、J=8Hz。
64 ell−’ : ’H−NMR(60MH2゜C
DCj!z)δ(TMS)7.8(d、J−8Hz、2
H,Tos)7.2(d、J=8Hz。
2H,Tos)、 5.1−4.8 (m、1・H,
0c110)、 4.6−3.0 (m、78)。
0c110)、 4.6−3.0 (m、78)。
3.3(!1.9H,(CH3)3N)、 2.4−
2.1 (m、2H,0=cc)It)。
2.1 (m、2H,0=cc)It)。
−2,35(S、3H,CH3−TQS) 、2.8
0.7 (m 、はぼ41H)。
0.7 (m 、はぼ41H)。
C5IHhtNOtS−′Autoについての計算値:
C65,45%; H10,09%、 N 2.06
%。実測値: C65,68%;H10,31%; N
2.04%。
C65,45%; H10,09%、 N 2.06
%。実測値: C65,68%;H10,31%; N
2.04%。
■主1
(±)−2囚、王立ヱスー1−(6−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕キノリニウム、4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
6−オキソヘキシル〕キノリニウム、4−メチルベンゼ
ンスルホネート。
例1eに記載の方法に従って(但し、例1dで得られた
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及びキノリンを用いる)、この例の標記化
合物を、ピンク色の固形物として70%の収率で得た。
化合物及びピリジンの代わりに、それぞれ例24cで得
られた化合物及びキノリンを用いる)、この例の標記化
合物を、ピンク色の固形物として70%の収率で得た。
n+p:4752℃; IR(KBr)v3447(L
O)、2914 、2846 、1?31 、1622
、1594 。
O)、2914 、2846 、1?31 、1622
、1594 。
1525.1464,1196.1033.1011.
817. 775. 681cm −’ ; ’ H−
NMR(60MHz + CDC1m)δ(T?IS)
10.1−9.9(m、LH,qutn、) 、 9
.3 9.0 (m、18.quin、) 、 8.
5−1−8 (m+5H+qutn、) 、7.84(
d、JJI(z、2H,Tos)、 7−13(d、
J−8tlz、28.Tos) 、 5.4 4.7
(m、3H,NG)Iz、0CHO)。
817. 775. 681cm −’ ; ’ H−
NMR(60MHz + CDC1m)δ(T?IS)
10.1−9.9(m、LH,qutn、) 、 9
.3 9.0 (m、18.quin、) 、 8.
5−1−8 (m+5H+qutn、) 、7.84(
d、JJI(z、2H,Tos)、 7−13(d、
J−8tlz、28.Tos) 、 5.4 4.7
(m、3H,NG)Iz、0CHO)。
4、3−3.5 (m、5H,0・C0C)!tc)I
cL)+ 2.3(s+3H+Tos−CL)、2.
5 2.0 (m、2)1.0−CCHz)、 2
.0 0.7 (m 。
cL)+ 2.3(s+3H+Tos−CL)、2.
5 2.0 (m、2)1.0−CCHz)、 2
.0 0.7 (m 。
はぼ41H)。C4JasNO1S・3H!0について
の計算値二〇 65.04%、 H9,01%i N
1.76%。実測値二C65,16%、 H8,65%
、N1.92%。
の計算値二〇 65.04%、 H9,01%i N
1.76%。実測値二C65,16%、 H8,65%
、N1.92%。
■主1
(±)−2囚、上上Zスー3− (4−((2−ヘプタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツ
ー4−オキソブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツ
ー4−オキソブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに4−(p−)ル
エンスルホニルオキシ)ブタノイルクロリドを用い、そ
して得られた生成物とチアゾールとを反応せしめる〕、
この例の標記化合物を、類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに4−(p−)ル
エンスルホニルオキシ)ブタノイルクロリドを用い、そ
して得られた生成物とチアゾールとを反応せしめる〕、
この例の標記化合物を、類似する収率で得た。
l土
(±)−之久、上皇ヱムー3− [4−[(2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツ
ー4−オキツブチル〕チアゾリウム4−−メチルベンゼ
ンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツ
ー4−オキツブチル〕チアゾリウム4−−メチルベンゼ
ンスルホネート。
例33に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
代わりにエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物
を類似する収率で得た。
■1エ
(±)−2入、止j≦立入−3−(4−((2−ノナデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツー
4−オキソブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンス
ルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシツー
4−オキソブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼンス
ルホネート。
例33に記載の方法に従って(オクタデカナルの代わり
にエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を類似
する収率で得た。
にエイコサナルを用いる)、この例の標記化合物を類似
する収率で得た。
t=
(±)−之久、王立ヱ困−3−(5−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
5−オキソペンチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
5−オキソペンチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、5−(ベンジルオ
キシ)−ヘキサノイルクロリドの代わ−りに5−(p−
)ルエンスルホニルオキシ)ペンタノ゛イルクロリドを
用い、そして得られた生成物とチアゾールとを反応せし
める〕、この例の標記化合物を類似する収率で得た。
キシ)−ヘキサノイルクロリドの代わ−りに5−(p−
)ルエンスルホニルオキシ)ペンタノ゛イルクロリドを
用い、そして得られた生成物とチアゾールとを反応せし
める〕、この例の標記化合物を類似する収率で得た。
拠主工
(±)−2久、王立ヱスー3−(7−((2−ヘプタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−
7−オキツヘブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−
7−オキツヘブチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに7−(ベンジル
オキシ)ヘプタノイルクロリドを用いる〕、この例の標
記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに7−(ベンジル
オキシ)ヘプタノイルクロリドを用いる〕、この例の標
記化合物を類似する収率で得た。
皿主l
(±)−之久、上土Z囚−3−(7−((2−ペンタデ
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
7−オキソヘプチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
7−オキソヘプチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例37に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
■1工
(±)−2囚、上皇ヱムー3−(8−((2−ヘプタデ
シル−1,3ニジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
8−オキソオクチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
シル−1,3ニジオキソラン−4−イル)メトキシ〕−
8−オキソオクチル〕チアゾリウム4−メチルベンゼン
スルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに8−(ベンジル
オキシ)オクタノイルクロリドを用いる〕、この例の標
記化合物を類イ以する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに8−(ベンジル
オキシ)オクタノイルクロリドを用いる〕、この例の標
記化合物を類イ以する収率で得た。
■1立
(±)−2囚、上土Z囚−3−(6−(((2−ヘフタ
テシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシカ
ルボニル〕オキシ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メチル
ベンゼンスルホネート。
テシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシカ
ルボニル〕オキシ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メチル
ベンゼンスルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)へキシルクロロホルメートを用いる〕、この例
の標記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)へキシルクロロホルメートを用いる〕、この例
の標記化合物を類似する収率で得た。
拠土上
(±)−2囚、生立lスー3−[6−(((2−ペンタ
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシカ
ルボニル〕オキシ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メチル
ベンゼンスルホネート。
デシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシカ
ルボニル〕オキシ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メチル
ベンゼンスルホネート。
例40に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化金
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化金
物を類似する収率で得た。
貫土I
(±)−2囚、王立之入−3−f4− ((((2−ペ
ンタデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕ブチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
ンタデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキ
シ〕カルボニル〕アミノ〕ブチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)ブチルイソシアネートを用いる〕、この例の標
記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)ブチルイソシアネートを用いる〕、この例の標
記化合物を類似する収率で得た。
■土工
(±)−2囚、王立之入−3−(5−((((2−ペン
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに5−(ベンジル
オキシ)ペンチルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに5−(ベンジル
オキシ)ペンチルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
貫王土
(±)−2囚、上皇ヱスー3−(5−((((2−ペン
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
例43に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
■土工
(±)−2囚、上皇之囚−3−(6−((((2−ヘフ
タテシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
タテシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)ヘキシルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに6−(ベンジル
オキシ)ヘキシルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
炭土旦
(±)−2囚、上プl囚−3−(7−([[(2−ヘフ
タテシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
]カルボニル〕アミノ〕へブチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
タテシルー1.3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
]カルボニル〕アミノ〕へブチル〕チアゾリウム4−メ
チルベンゼンスルホネート。
例27に記載の方法に従って〔但し、6−(ベンジルオ
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに7−(ベンジル
オキシ)へブチルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
キシ)ヘキサノイルクロリドの代わりに7−(ベンジル
オキシ)へブチルイソシアネートを用いる〕、この例の
標記化合物を類似する収率で得た。
■土工 。
(±)−2入、上i之入−2−M((2−ヘプタデシル
−1,3−ジオキソラン−4−イル)メ、トキシ〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ)−N。
−1,3−ジオキソラン−4−イル)メ、トキシ〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ)−N。
N、N−トリメチルエタナミニウムヒドロキシド、内部
塩。
塩。
a)2−ブロモエチル〔2−ヘプタデシル−1゜3−ジ
オキソラン−4−イルコメチルリン酸のジエステル。
オキソラン−4−イルコメチルリン酸のジエステル。
乾燥四塩化炭素(7d)中、例1aで得られた化合物(
685mg、2mモル)の溶液に、乾燥トリエチルアミ
ン(0,42m1.3mモル)、続いて白色沈殿物をも
たらす2−プロモエチルホスホリイルジクロリド(72
4mg、3mモル)を添加した。その反応混合物を室温
で1.5時間、撹拌し、濾過し、そして濃縮した。その
残渣を、0.5Mの酢酸ナトリウム(23ml)及びテ
トラヒドロフラン(23d)の混合物により3時間にわ
たって処理した。テトラヒドロフランの主要部分を真空
蒸発せしめ、そしてその得られた水性残渣をINのHl
によりpH1に酸性化し、そしてすぐにエーテルにより
抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ
、そして濃縮し、酢酸エチルにより結晶化される油状物
を得た。この方法で得られた生成物を、さらに精製しな
いで次の段階に使用した。純粋な分析用サンプルを、フ
ラッシュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、クロ
ロホルム:メタノール、5:1)により白色固形物とし
て得ることができる。mp : 54.8〜55.4°
C; IR(KBr)v3445 、2916 。
685mg、2mモル)の溶液に、乾燥トリエチルアミ
ン(0,42m1.3mモル)、続いて白色沈殿物をも
たらす2−プロモエチルホスホリイルジクロリド(72
4mg、3mモル)を添加した。その反応混合物を室温
で1.5時間、撹拌し、濾過し、そして濃縮した。その
残渣を、0.5Mの酢酸ナトリウム(23ml)及びテ
トラヒドロフラン(23d)の混合物により3時間にわ
たって処理した。テトラヒドロフランの主要部分を真空
蒸発せしめ、そしてその得られた水性残渣をINのHl
によりpH1に酸性化し、そしてすぐにエーテルにより
抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ
、そして濃縮し、酢酸エチルにより結晶化される油状物
を得た。この方法で得られた生成物を、さらに精製しな
いで次の段階に使用した。純粋な分析用サンプルを、フ
ラッシュ−クロマトグラフィー精製(シリカゲル、クロ
ロホルム:メタノール、5:1)により白色固形物とし
て得ることができる。mp : 54.8〜55.4°
C; IR(KBr)v3445 、2916 。
2847 、1464 、1232 、1119 、9
55 cm−’。
55 cm−’。
b)この例の標記化合物の製造。
乾燥クロロホルム(13d)中、例47aで得られた化
合物の溶液に、トリメチルアミン:アセトニトリルの1
:2混合物(22d)を添加し、そしてその溶液を3時
間還流した。溶媒の蒸発の後、その得られた残渣を、メ
タノール(111′d)中に溶解し、そして室温で2時
間、炭酸銀(150■)及びIRP−58Amberl
ite樹脂(600■)により処理した。
合物の溶液に、トリメチルアミン:アセトニトリルの1
:2混合物(22d)を添加し、そしてその溶液を3時
間還流した。溶媒の蒸発の後、その得られた残渣を、メ
タノール(111′d)中に溶解し、そして室温で2時
間、炭酸銀(150■)及びIRP−58Amberl
ite樹脂(600■)により処理した。
濾過し、そしてフラッシュ−クロマトグラフィー(シリ
カゲル、クロロホルム:メタノール:水、14:6:1
)により精製した後、この例の標記化合物320■(3
1%収率)を、白色固形物として得た。mp:145°
C; IR(KBr)v3417(HzO)、 291
4゜2846 、1649 、1465 、1246
、1127 、1089 、1055cm−’ ;’H
−NMR(200MH2,CD30D)δ(TMS)
4.98(t、J=7Hz、0CHO。
カゲル、クロロホルム:メタノール:水、14:6:1
)により精製した後、この例の標記化合物320■(3
1%収率)を、白色固形物として得た。mp:145°
C; IR(KBr)v3417(HzO)、 291
4゜2846 、1649 、1465 、1246
、1127 、1089 、1055cm−’ ;’H
−NMR(200MH2,CD30D)δ(TMS)
4.98(t、J=7Hz、0CHO。
主要でない異性体)、 4.85(t、J=7Hz、
0CHO,主要異性体)、 4.35 4.20(m、
3H,0CHCHzOP)、3.95 3.80(m、
4H,QC旦zCHCHz)13.67 3.59(m
、2H,NC)lz)。
0CHO,主要異性体)、 4.35 4.20(m、
3H,0CHCHzOP)、3.95 3.80(m、
4H,QC旦zCHCHz)13.67 3.59(m
、2H,NC)lz)。
3.22(S、9H,(CH3)3N)、 1.7−
1.5 (m、2H,RCHzCHO)。
1.5 (m、2H,RCHzCHO)。
1.25(s 、はぼ29H,(CHz)n)、 0.
88(t、J=7Hz、3H,CHz)−CzJsJO
6P ・2HzOについての計算値: C57,43%
;H10,75%、 N 2.57%。実測値: C5
7,83%;H11,10%、 N 2.27%。
88(t、J=7Hz、3H,CHz)−CzJsJO
6P ・2HzOについての計算値: C57,43%
;H10,75%、 N 2.57%。実測値: C5
7,83%;H11,10%、 N 2.27%。
■l1
(±)−2囚、上lz囚−1−(2−[(((2−ヘプ
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕ピリジニ
ウム水酸化物、内部塩。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕ピリジニ
ウム水酸化物、内部塩。
例47bに記載の方法に従って〔但し、クロロホルム:
トリメチルアミン:アセトニトリルの混合物の代わりに
ピリジン(2d)を用いる〕、この例の標記化合物を、
クリーム色の吸湿性固形物として27%の収率で得た。
トリメチルアミン:アセトニトリルの混合物の代わりに
ピリジン(2d)を用いる〕、この例の標記化合物を、
クリーム色の吸湿性固形物として27%の収率で得た。
mp:85−92°C; IR(KBr)v3403(
H2O) 、 3133 、3046 、2917 、
2847 、1684 。
H2O) 、 3133 、3046 、2917 、
2847 、1684 。
1633 、1487 、1464 、1260 、1
237 、1046 、924cm−’ ;’l(−N
MR(60MHz、CDCl22)δ(TMS)9.3
−9.0 (m、2H,pyr)。
237 、1046 、924cm−’ ;’l(−N
MR(60MHz、CDCl22)δ(TMS)9.3
−9.0 (m、2H,pyr)。
8、6−8.3 (m、LH,pyr)+ e、 2
7.9 (m+2H5pyr)+5、2 4.7 (m
、3H,NCHz、0CHO)、 4.7 3.5 (
m)。
7.9 (m+2H5pyr)+5、2 4.7 (m
、3H,NCHz、0CHO)、 4.7 3.5 (
m)。
3、5−3.0 (mL 1.8 0.8 (m 、は
ぼ35H)。
ぼ35H)。
C28H5゜N06P・3/2H、oについての計算値
: C60,65%、 H9,63%、 N 2.52
%。実測値: C60,70%;H9,77%、 N
2.78%。
: C60,65%、 H9,63%、 N 2.52
%。実測値: C60,70%;H9,77%、 N
2.78%。
拠土工
(±)−2久、上】ヱスー3−(2−([((2−ヘプ
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕チアゾリ
ウム水酸化物、内部塩。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕チアゾリ
ウム水酸化物、内部塩。
例47に記載の方法に従って(但し、トリエチルアミン
:クロロホルムニア七ト二トリルの混合物の代わりにチ
アゾールを用いる)、この例の標記化合物を類似する収
率で得た。
:クロロホルムニア七ト二トリルの混合物の代わりにチ
アゾールを用いる)、この例の標記化合物を類似する収
率で得た。
■ミニ
(±)−2囚、王立ヱ囚−3−(2−((((2−ペン
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕チアゾリ
ウム水酸化物、内部塩。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕エチル〕チアゾリ
ウム水酸化物、内部塩。
例49に記載の方法に従って(但し、オクタデカナルの
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
代わりにヘキサデカナルを用いる)、この例の標記化合
物を類似する収率で得た。
11i上
(±)−2囚、王立ヱスー3−[3−((((2−ヘプ
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル]オキシ〕プロピル〕チアゾ
リウム水酸化物、内部塩。
タデシル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ
〕ヒドロキシホスフィニル]オキシ〕プロピル〕チアゾ
リウム水酸化物、内部塩。
例49に記載の方法に従って(但し、出発材料として2
−ブロモエチル性リン酸エステルの代わりに3−ブロモ
プロピル性リン酸エステルを用いる)、この例の標記化
合物を類似・する収率で得た。
−ブロモエチル性リン酸エステルの代わりに3−ブロモ
プロピル性リン酸エステルを用いる)、この例の標記化
合物を類似・する収率で得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、R^1は、10〜24個の炭素原子の線状又は
枝分かれアルキル、アルケニル又はアルキニル基であり
;Xは、単純な共有結合であるか(すなわち、それはい
ずれの基も示さない)又は次の基:−C(=O)−、−
O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NR^5
−C(=O)−又は−O−P(=O)(O^2)−の1
つであり、ここでR^5は低級アルキル又はアシル基で
あり、そしてZが陰性の電荷(−)である場合、qはゼ
ロであり、そしてZが水素原子である場合、qは1であ
り;nは2〜10の整数であり;R^2、R^3及びR
^4は低級アルキル基であり(但し、R^2、R^3及
びR^4は同時にメチル基でない)、又はR^2R^3
R^4N^+は、環上に1又はそれ以上の置換基(低級
アルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、ア
ミノ、低級アミノアルキル、カルバモイル又はウレイド
基)を含むことができる芳香族環状アンモニウム基(た
とえば、チアゾリウム、ベンゾチアゾリウム、オキサゾ
リウム、ピリジニウム、キノリニウム又はベンゾキノリ
ニウム)を表し、又はR^2R^3R^4N^+は、非
芳香族環状基を表し、ここでそれらの置換基(R^2、
R^3又はR^4)のうち2種は、窒素原子と共に環(
たとえばモルホリノ)を形成し、そして残る基は水素原
子又は低級アルキル基であり;A^−は医薬的に許容で
きるアニオン、たとえばハロゲン化物(塩化物、臭化物
又は沃化物)、低級アルキルスルホネート、アリールス
ルホネート(たとえばp−トルエンスルホネート)又は
カルボキシレートである〕で表される2,4−二置換1
,3−ジオキソラン。 2、R^1が15〜19個の炭素原子の線状アルキル鎖
であり、Xが共有結合、−C(=O)−基、−O−C(
=O)−基、又は−NH−C(=O)−基であり、nが
4〜8であり、R^2R^3R^4N^+が芳香族環状
アンモニウム基であり、そしてA^−がアリールスルホ
ネート又はハリドである請求項1記載の化合物。 3、R^1が17〜19個の炭素原子の線状アルキル基
である請求項2記載の化合物。 4、R^1がn−ヘプタデシルである請求項3記載の化
合物。 5、Xが共有結合又は−C(=O)−基である請求項2
記載の化合物。 6、Xが−O−P(=O)(O^2)−基であり、そし
てnが2〜4である請求項1記載の化合物。 7、R^2R^3R^4N^+が少なくとも1個の硫黄
原子を含む芳香族環状アンモニウム基である請求項2記
載の化合物。 8、前記環状アンモニウム基がチアゾリウムである請求
項7記載の化合物。 9、A^−がアリールスルホネートである請求項2記載
の化合物。 10、アリールスルホネートがP−トルエンスルホネー
トである請求項9記載の化合物。 11、A^−がヨージトである請求項2記載の化合物。 12、前記ジオキソラン環の2つの置換基がシスの相対
的形状で存在する請求項2記載の化合物。 13、前記ジオキソラン環の2つの置換基がトランスの
相対的形状で存在する請求項2記載の化合物。 14、下記式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、R^1は、10〜24個の炭素原子の線状又は
枝分かれアルキル、アルケニル又はアルキニル基であり
;Xは、単純な共有結合であるか(すなわち、それはい
ずれの基も示さない)又は次の基:−C(=O)−、−
O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NR^5
−C(=O)−又は−O−P(=O)(O^2)−の1
つであり、ここでR^5は低級−アルキル又はアシル基
であり、そしてZが陰性の電荷(−)である場合、qは
ゼロであり、そしてZが水素原子である場合、qは1で
あり;nは2〜10の整数であり;R^2、R^3及び
R^4は低級アルキル基であり(但し、R^2、R^3
、及びR^4は同時にメチル基でない)、又はR^2R
^3R^4N^+は、環上に1又はそれ以上の置換基(
低級アルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシルアルキ
ル、アミノ、低級アミノアルキル、カルバモイル又はウ
レイド基)を含むことができる芳香族環状アンモニウム
基(たとえば、チアゾリウム、ベンゾチアゾリウム、オ
キサゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム又はベンゾ
キノリニウム)を表し、又はR^2R^3R^4N^+
は、非芳香族環状基を表し、ここでそれらの置換基(R
^2、R^3又はR^4)のうち2種は、窒素原子と共
に環(たとえばモルホリノ)を形成し、そして残る基は
水素原子又は低級アルキル基であり;A^−は医薬的に
許容できるアニオン、たとえばハロゲン化合物(塩化物
、臭化物又は沃化物)、低級アルキルスルホネート、ア
リールスルホネート(たとえばp−トルエンスルホネー
ト)又はカルボキシレートである〕で表される化合物を
製造するための方法であって、 下記式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは適切な遊離基、たとえばハロゲン(クロロ
、ブロモ又はヨード)、低級アルキルスルホネート、ア
リールスルホネート(たとえばフェニルスルホネート又
はp−トルエンスルホネート)又はカルボキシレートで
あり、そして残る記号は前記の通りである〕で表される
化合物と窒素含有塩基、すなわちR^2R^3R^4N
〔式中、R^2、R^3及びR^4は前記の通りである
〕とを、溶媒として前記塩基を用いて、又は非プロトン
性補助溶媒、たとえばアセトニリル、ジメチルホルムア
ミド、芳香族炭素水素(すなわち、ベンゼン、トルエン
又はキシレン)、塩素化された炭化水素(すなわちクロ
ロホルム又はジクロロメタン)又はエーテル性溶媒(す
なわち、テトラヒデロフラン)を用いて、40℃〜その
溶媒の沸点温度で1〜48時間、反応せしめ、式 I の
化合物(ここでアニオンA^−がイオン交換により他の
アニオンと置換され得る)を得ることを特徴とする方法
。 15、医薬的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と共
に式 I の化合物の有効量を含んで成る医薬組成物。 16、PAF(血小板活性化因子)−介在の疾病の処理
のための薬剤の製造のために式 I の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES8702901 | 1987-10-13 | ||
ES8702901A ES2005031A6 (es) | 1987-10-13 | 1987-10-13 | Procedimiento para la obtencion de 1,3-dioxolanos 2,4-disustituidos. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01132576A true JPH01132576A (ja) | 1989-05-25 |
Family
ID=8252811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63258320A Pending JPH01132576A (ja) | 1987-10-13 | 1988-10-13 | 2,4−二置換1.3−ジオキソラン |
Country Status (4)
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---|---|
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EP (1) | EP0312041A3 (ja) |
JP (1) | JPH01132576A (ja) |
ES (1) | ES2005031A6 (ja) |
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---|---|---|---|---|
JP2007057623A (ja) * | 2005-08-22 | 2007-03-08 | Fuji Seal International Inc | 収納ラベル |
AU2009226465B2 (en) * | 2008-03-21 | 2011-11-17 | Ito En, Ltd. | Plucking propriety assessment method, plucking propriety assessment apparatus and plucking propriety assessment system for tea leaf, and computer-usable medium. |
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---|---|---|---|---|
ES2010145A6 (es) * | 1989-03-02 | 1989-10-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de derivados de la 2-picolilamina. |
JPH07121953B2 (ja) * | 1991-11-30 | 1995-12-25 | 株式會社眞露 | 新規なピロリジン誘導体類及びこれらの塩類、その製造方法、薬用組成物及び経皮投与用調合物 |
WO1994000447A1 (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Pohang Iron & Steel Co., Ltd. | Novel cyclic lipid derivatives as potent paf antagonists |
US5700817A (en) * | 1992-06-30 | 1997-12-23 | Pohang Iron & Steel Co., Ltd. | Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists |
ES2062943B1 (es) * | 1993-03-23 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas. |
US5429755A (en) * | 1994-06-16 | 1995-07-04 | Lever Brothers Company | Fabric conditioning molecules derived from glycerol and betaine |
US8440714B2 (en) * | 2011-06-06 | 2013-05-14 | Arbor Therapeutics, LLC | Acid-labile lipophilic prodrugs of cancer chemotherapeutic agents |
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---|---|---|---|---|
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JPS57165394A (en) * | 1981-04-02 | 1982-10-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Phospholipid derivative, its preparation, and blood platelet activating factor antagonistic agent contraining the same |
JPS6081194A (ja) * | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Takeda Chem Ind Ltd | ケトアルキルリン脂質 |
JPS60104066A (ja) * | 1983-11-10 | 1985-06-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリセリン誘導体 |
DK160818C (da) * | 1983-12-30 | 1991-10-07 | Hoffmann La Roche | N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse |
DE3586746D1 (de) * | 1984-04-03 | 1992-11-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Lipidderivate, ihre produktion und verwendung. |
GB2205833B (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-27 | Scras | Aminoacylates of glycerol acetal |
-
1987
- 1987-10-13 ES ES8702901A patent/ES2005031A6/es not_active Expired
-
1988
- 1988-10-13 US US07/257,092 patent/US4940706A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-13 JP JP63258320A patent/JPH01132576A/ja active Pending
- 1988-10-13 EP EP88116990A patent/EP0312041A3/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-04-27 US US07/515,379 patent/US5070139A/en not_active Expired - Fee Related
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AU2009226465B2 (en) * | 2008-03-21 | 2011-11-17 | Ito En, Ltd. | Plucking propriety assessment method, plucking propriety assessment apparatus and plucking propriety assessment system for tea leaf, and computer-usable medium. |
Also Published As
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---|---|
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EP0312041A2 (en) | 1989-04-19 |
US5070139A (en) | 1991-12-03 |
US4940706A (en) | 1990-07-10 |
EP0312041A3 (en) | 1990-07-25 |
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