NO753935L - - Google Patents

Info

Publication number
NO753935L
NO753935L NO753935A NO753935A NO753935L NO 753935 L NO753935 L NO 753935L NO 753935 A NO753935 A NO 753935A NO 753935 A NO753935 A NO 753935A NO 753935 L NO753935 L NO 753935L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
stated
hydroxy
Prior art date
Application number
NO753935A
Other languages
English (en)
Inventor
F Cassidy
G Wootton
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO753935L publication Critical patent/NO753935L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser
Oppfinnelsen vedrører forbindelser som har farmasøytisk aktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser , mellomprodukter som er anvendelige i den nevnte fremgangsmåte, samt farmasøytiske produkter som inneholder de aktive forbindelser.
Mer spesifikt vedrører oppfinnelsen cykliske amider og aminer hvor nitrogenatomet og ett a-karbonatom er substituert med alifatiske grupper, videre fremstilling av slike forbindelser via nye karboksylsyrer eller deres estere, samt farmasøytiske preparater som inneholder de cykliske amider og aminer.
Naturlige prostaglandiner og analoger derav er kjent å være i besittelse av en lang rekke farmakologiske aktiviteter.
Tysk utlegningsskrift nr. 2.323.193 åpenbarer at pyra-zolidinderivater med formel (I)<*>:
hvor A er CH=CHeller C=C; R er H, et alkalimeta11, et aminsalt eller en ^jfe> 12C-hydrokarbon- eller klorhydrokarbonrest; m er 0 eller 1; n er 0-6j p er 0-6; og Y og Z er 0 eller H2unntatt at Y og Z.ikke begge er 0; har lignende biologiske egenskaper som prostaglandinene eller er antagonister for prostaglandiner.
Én artikkel av Bolliger og Muchowski (Tet. Letters, 1975, 2931) beskriver fremstilling av ll-desoksy-8-azaprostaglandin E,,. men angit bare at en epimer derav var mer aktiv i forskjellige biologiske undersøkelser enn den annen epimer.
En klasse av forbindelser er nå oppdaget innen hvilken nyttig farmakologisk aktivitet utspiller seg. Eksempelvis har forbindelser innen denne klasse anti-gasstrisk sekresjons aktivitet, kardiovaskulær aktivitet, for eksempel anti-hyper-ténsiv aktivitet, blodplate-aggregerings-inhiberingsaktivitet, de påvirker luftveiene, for eksempel bronkiodilator-aktivitet, og de har antifertilitets- og glattmuskel-aktivitet. Generelt kan det sies at forbindelser innen denne klasse har et område av farmakologiske aktiviteter som ligner dem som oppvises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til snarere å være mer selektive.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I):
' hvor
X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller "C^_^-alkyl og
hvor OH-andelen kan være beskyttet;
Y er C<H>2CH2eller CH=CH;
Z er CO eller CH2;
n er 1 8;
m er 1, 2 eller 3;
R.^er hydrogen, CH2OH, CH2OH hvor OH-andeien er beskyttet,
C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en estergruppe hvor esterandelen inneholder 1 - 12 karbonatomer, eller CONH2;
R2 er hydrogen, C^_4~alkyl, eller sammen med og karbonatomet som den er knyttet til, representerer en karbonylgruppe;
R3 er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksyi;
R4er hydrogen eller C^g-alkyl;
og salter derav. I formel (I) vil n ofte være 3 8, R2vil være et hydrogen-atom eller en metylgruppe, eller sammen méd R^ og karbonatomet som den er knyttet til, representerer en karbonylgruppe, og X vil
være CO, CROH hvor R er hydrogen eller C^_4-alkyl og hvor 0H-, andelen kan være beskyttet.
Egnede beskyttede CO-grupper X Inkluderer grupper som
er dannet ved konvensjonell karbonyl-addisjons- og kondensasjonsreaksjoner, for eksempel ketaler, tioketaler, hemitloketaler, oksimer, semikarbazoner, hydrazoner o.1. Av slike grupper vil derivatene av ketåltype ofte være de mest anvendelige, for eksempeJ
når X er en gruppe
Eksempler på egnede grupper X inkluderer CO, CHOH, C(CH3)OH,og C(C2H5)OH. X er.fortrinnsvis CO, CHOH eller C(CH3)OH, mest fortrinnsvis CO. Likeledes foretrekkes det ofte at,Y er CH2CH2 og også at Z er CO.
Selv om n kan være 1 - 8, er n oftest 1-5. Innen dette snevre område, inkluderer de foretrukne verdier for n 3,4 og 5, idet 3 er mest foretrukket. Således vil det sees at a^sidekjeden.i forbindelsene av formel (I) ofte vil ha formel (CH2)nl R1 hvor n1 er.6,7 eller 8, fortrinnsvis 6.
Søkeren mener at de mest verdifulle forbindelser av formel (I) er.gitt når meer 1 og også når m er 2. Videre har han funnet at i noen farmakologiske testsystemer viser forbindelser, hvor m er 1 en potens som er en god del høyere.enn de tilsvarende forbindelser hvor m er 2.
Egnede beskyttede hydroksygrupper inkluderer lett hydrolyserbare grupper, for eksempel acylerte hydroksygrupper hvor acylandelen inneholder 1 - 4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppen, og hydroksygrupper som er foretret med lett fjernbare inerte grupper, for eksempel benzylgrupper o.l. Fortrinnsvis er hydroksyandelene i formel (I) ubeskyttet.
Egnede grupper R^inkluderer hydrogen, CH2OH, C02H og metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl-, fenyl-, benzyl-, toluyl- eller lignende estere av nevnte C02H-syre-gruppe. Normalt vil imidlertid R^være hydrogen, CH2OH, Cp2H eller en C^^^-alkylester av den nevnte C02H-syregruppe.
Blant de varianter som er mulige for R2, inkluderer de mest egnede hydrogen, metyl og etyl, og av disse foretrekkes ofte metyl og etyl. Oftest vil R2 være metyl. Rg er hydrogen, hydroksy1 eller beskyttet hydroksyl. Egnede beskyttede hydroksygrupper R^er naturligvis beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis er R^ hydrogen eller hydroksyl, mest
fortrinnsvis hydroksyl.
R. er hydrogen eller en. C^_g-alkylgruppe. Egnede eksempler på R4inkluderer.C4_g-alkylgrupper som kan være rettkjedede alkylgrupper, for eksempel, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller de kan,være alkylgrupper, såsom de foran-nevnte alkylgrupper , forgrenet med en eller, to metylgrupper
(ved samme eller, forskjelligemkarbonatomer).;
Således kan. for. eksempel R4 være en gruppe CH2R,j, CH(CH3)R5eller C(CH3)2Rj,,hvor Rg er en réttkjedet alkylgriippe slik at karboninnholdet i den resulterende gruppe. R4 er 4. - 9 . Rg er, gjerne, nrbutyl eller, n-pentyl. ,
Generelt inkluderer foretrukne grupper R4 rettkjedede pentyl-, heksyl-bg heptylgrupper. Blant disse er réttkjedet heksyl ofte den mest,anvendelige.
Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle syresalter når W er hydrogen. Slike salter' inkluderer dem som er dannet av. alkali- og jordalkalimetalier, gjerne natrium og kalium, og ammonium- og substituert -ammoniumsalter. Dessuten, når Z er CH2kan det resulterende amin av"formel (I) danne syre-addisjonssalter med konvensjonelle farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike syrer inkluderer saltsyre, bromsyre, fosfor-syre, eddiksyre, fumarsyre, salicylsyre, sitronsyre, melkesyre, mandelsyre, vinsyre og métylsulfonsyrer.
En gruppe forbindelser av spesiell interesse innen formel (I) inkluderer forbindelser av formel (II):
hvor X1 er CO, eller CHOH eller C(CH3)OH hvor OH-andeléne kan være
beskyttet}
m1 er 1 eller 2;
n<*>er 1 -. 5;
R12 er hydrogen eller Cj^-alkylj
R^3 er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet hydroksylj
R*4 er hydrogen eller C4_9~alkyl; og
Y og W er som definert for formel (I); og salter derav.
I formel (II) inkluderer egnede eksempler på X1 CO, CHOH og C(CH,)OH. Normalt foretrekkes det at X1 er CO, Y er . , i i •„.-.. , ... CH2CH2, m er 1, og n er 3 eller 5 (mest fortrinnsvis 3).
R*, er passende hydrogen, metyl eller etyl. Av disse
. , .r i
tre verdier er R , mest i passende metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl. Likeledes er R ^ passende hydrogen eller hydroksyl, fortrinnsvis hydroksyl.
Egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede alkylgrupper R<*>4inkluderer dem som er tidligere beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^ når R4er en C4_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R*4 inkluderer réttkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disse er den mest alminnelige réttkjedet heksyl.
Av de varianterseomeer mulige for W som definert i formel (I) , foretrekkes normalt at W er hydrogen eller en C^__4-alkylgruppe, for eksempel metyl eller etyl.
Det kan således sees at innen formel (II) er det en undergruppe av spesiell nytte av formel (III):
hvor „ ...
m1 er 1 eller 2;
n<11>er 6 eller 8;
R^2er hydrogen, metyl eller etyl;
R^"4 er n-péntyl , n-héksyl eller n-heptyl; og
W er hydrogen eller C, .-alkyl; og' salter derav.
. i " 11
I formel (III) er m fortrinnsvis 1 og n fortrinnsvis 6. Likeledes er R1, helst metyl eller etyl (fortrinnsvis metyl),
og R 4 er fortrinnsvis n-heksyl. Endelig i formel (III) er W helst en C^_4-alkylgruppe, for eksempel metyl eller etyl.
De mest anvendelige forbindelser innen formel (III) inkluderer følgende: 7
2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion. 2-(6*-etoksykarbqnyl-n-heksyl)-l-(3"-hydroksy-3"-metyl-n-oktyl)-pyrrolidin-3,5-dion. 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-l-(3"-hydroksy-3"-raetyl-n-decyl)-pyrrolidin-3,5-dion. 2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-3"-etyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
I formel (I) inkluderer, når Z er CH2, en anvendelig gruppe av forbindelser dem av formel (IV):
hvor
X1, Y, m<1>, n<1>, R<1>2'R^3og R^4er som definert for formel (II);
og R<1>^er.CHj, CHjOH eller CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet;
og salter derav.
X1 i formel (IV) kan være CO, CHOH eller C(CH,)OH hvor OH-andelen kan være beskyttet. Generelt kan det sies at X er helst CHOH eller C(CH3)OH. Også Y ér fortrinnsvis CH2<C>H2, og n1 er fortrinnsvis 3 eller 5 (mest fortfinnsvis 3).
Egnede eksempler på gruppen R2inkluderer hydrogen, metyl og etyl, og foretrukne eksempler inkluderer hydrogen og metyl. På samme måte inkluderer egnede eksempler på R^3 hydrogen og hydrøksyl.
Egnede og foretrukne eksempler på gruppen r\ inkluderer dem som er 1 beskrevet for R 4.i forhold til formel (II).
R ^ kan være CH^, CH2OH eller CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet. Når R"^ er CH3, så vil ofte R<*>2og R<*>3vaere hydrogen, r\vil representere en réttkjedet pentyl-, heksyl-eller heptylgruppe, og X vil være CHOH eller C(CH3)OH. På samme måte, når R^er CH2OH (eller mindre fortrinnsvis CH2OH hvor OH-andeåén er beskyttet), vil X1 normalt være CHOH eller C(CH,)OH, R , vil væré,hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis hydrogen eller metyl, og R3vil være hydrogen eller hydroksyl.
En annen nyttig gruppe av forbindelser når Z er CH2,
er slike av formel (V):
hvor m
m<1>, n1, X<1>, Y, w, R 0<3 r14 er som definert for formel (II); og salter derav.
I formel (V) foretrekkes det normalt at n^" er. 3 eller 5, mest fortrinnsvis 3, og at Y er CH2CH2.
X<1>er passende CO, CHOH eller C(CH,)OH, mens av disse verdier X oftest er CO.
R^2 er hydrogen eller C^_4-alkyl, og egnede eksempler på slike grupper R"<*>", inkluderer hydrogen, metyl og etyl, for-
*>■ ■ i
trinnsvis metyl. Igjen er R^i formel (V) passende hydrogen eller hydroksyl, fortrinnsvis hydroksyl.
Egnede og. foretrukne verdier for R^"4og W i formel (V) inkluderer de verdier som er angitt å være egnet og foretrukket for R^4 og W tidligere i beskrivelsen i forhold til formel (II).
Det vil naturligvis innsees at forbindelsene av formel (I) har asymmetriske sentre og således er istand til å eksistere i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former og til blandinger derav. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved de vanlige metoder.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), omfattende enten å dekarboksylere en forbindelse av formel (VI);
hvor m, ri,' Y, R^, R2; R^ og R4 er som definert for formel (I) , for tilveiebringelse av"en forbindelse av formel (I) hvor X ér CO, og deretter, om'ønskes, omdannelse av X i den således dannede forbindelse til beskyttet CO ved konvensjonelle metoder, eller til CROH ved" reduksjon' når R er hydrogen, eller ved omsetning med et C^^-alkyl-Grignard-réagens eller C^^-alkylmétållisk kompleks når R er C1-4-alkyl, og deretter eventuelt å beskytte CROH-hydroksyahdelen; eller å omsette en forbindelse av formel (I) hvor Z er CO, med et kraftigereduksjonsmiddel for omdannelse av den til den tilsvarende forbindelse hvor Z er CH2 og hvor andre karbonylfunksjoner som ér til stede i den valgte forbindelse av formel (I) er redusert, og derettér, om ønskes, oksydering av en eller flere av dissé reduserte karbonyl-funks joner tilbake til karbonylfunksjonér.
Dekarboksyleringsreaksjonen kan istandbringes under basiske, sure eller nøytrale betingelser på konvensjonell måte. For eksempel når m»l, utføres reaksjonen passende ved oppvarmning av den valgte forbindelse av formel (VI) i et egnet løsnings-middel, for eksempel toluen eller xylen.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) hvor X er
CO til en tilsvarende forbindelse hvor X er beskyttet CO, kan utføres under konvensjonelle reaksjonsbétingeIser for for eksempel karbonyladdisjons- og kondensasjonsreaksjoner.
Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) hvor X er CO til en tilsvarende forbindelse hvor X er CHOH, kan utføres
ved konvensjonelle metoder for reduksjon av et keton til en alkohol, for eksempel ved reduksjon med natriumborhydrid. . Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) hvor X er CO til en tilsvarende forbindelse hvor X er CROH, hvor R er C^__4-alkyl, kan utføres ved konvensjonelle Grignard- eller alkyl-metall- (passende alkyl-litium)-reaksjoner.
Etter dekarboksyleringsreaksjonen kan gruppen W varieres i forbindelser hvor Rj^erC02W ved konvensjonelle avforestrings-
og/eller forestringsreaksjoner. Likeledes kan beskyttede CROH-
og R3~hydroksyandeler avbeskyttes ved konvensjonelle metoder.
For eksempel når R3 er en benzyloksygruppe, kan benzylgruppen
lett fjernes ved hydrogenolyse. Således kan det sees at "beskyttede hydroksy"-forbindelser av formel (I) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "fritt hydroksyl"-forbindeIser av formel (I).
Når W er hydrogen, kan salter eller forbindelser av formel (I) fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning av den valgte forbindelse av formel (I) med den nød-vendige base.
Likeledes kan forbindelser av formel (I) hvor R^ er CONH2fremstilles ved konvensjonelle metoder fra andre forbindelser av formel (I), for eksempel ved amraonolyse av den tilsvarende forfe bindeIse hvor R^ er en estergruppe C02W.
Også forbindelser av formel (I) hvor R3er OH, kan fremstilles ved konvensjonelle reduksjons- eller Grignard-reaksjoner på den:tilsvarende forbindelse hvor CR2R3er en karbonylgruppe.
Reduksjonen av en forbindelse av formel (I) hvor Z er
CO til den tilsvarendé forbindelsé hvor Z er CH2, krever et kraftig reaksjonsmiddel. Egnéde reagenser av denne type inkluderer litium-aluminiumhydrid og dets kjemiske ekvivalenter. ReaksjonsbetingeIsene som anvendes for denne reaksjon er vanligvis slike som konvensjonelt forblødes med anvendelse av litium-aluminiumhydrid.
På grunn av det anvendte reduksjonsmiddels evne til å bevirke den ønskede omdannelse Z CO til Z = CH2i en for-? bindelse av formel (I), hvis utgangsforbindeIsen av formel (I) hvor Z = CO inneholder en karbonylfunksjon i tillegg til den for Z, så vil denne ytterligere karbonylfunksjon også bli redusert. Følgelig, når forbindelser av formel (I) hvor Z er CH2kreves hvor slike andre karbonylfunksjoner er til stede, må de fremstilles fra tilsvarende forbindelser av formel (I) hvor Z er CH2og de nevnte andre karbonylfunksjoner er redusert, hvis selektiv oksydasjon. Eksempler på en slik selektiv oksydasjon er gitt i de følgende tre avsnitt.
En forbindelse av formel (I) hvor Z er CH2og X er CO, kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse hvor X er CHOH.f! Et egnet oksydasjonsmiddel for denne reaksjon er en kromtrioksyd/pyridinblanding i metylenklorid.
En forbindelse av formel (I) hvor Z er CH2 og Rj^ er en gruppe C02W kan fremstilles ved oksydasjon og eventuelt på-følgende saltdannelse eller forestring av den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor R^ er CH2OH. Et egnet oksydasjonsmiddel for denne reaksjon er en kromsyre/eddiksyreblanding.
En forbindelse av formel (I) hvor Z er CH2 ogCR2R3 representerer en karbonylgruppe, kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor CR2R3 er en CHOH-gruppe. Et egnet oksydasjonsmiddel for denne reaksjon er en kromtrioksyd/pyridinblanding i metylenklorid.
Det vil forstås at de eventuelle inter-omdannelser
som er beskrevet ovenfor for forbindelser av formel (I) hvor Z
er CO, etter sin fremstilling ved dekarboksylering lett kan ut-føres med forbindelser av formel hvor Z er CH2etter deres fremstilling ved reduksjon.
Det er ofte bekvemt å utvikle forbindelsen av formel (VI) in situ fra en tilsvarende ester av formel (VII):
hvor COjRg er en konvensjonell estergruppe. I et slikt til-felle er Rg fortrinnsvis en benzylgruppe eiler en lavere alkyl-gruppe, for eksempel metyl eller etyl eiler lignende. Det har vist seg at det ofte er tilstrekkelig å istandbringe av-forestringen pg.den påfølgende dekarboksylering i den valgte fdrbindeIse av formel (VII) ganske enkelt for å la forbindelsen
bli stående i et inert løsningsmiddel, for eksempel natten over. Ellers kan den ønskede avforestring og dekarboksylering i deri valgte forbindelse av formel (VII) istandbringes ved behandling med for eksempel litiumjodid-dihydrat og kollidin i vannfrie løsningsmidler. I slike tilfeller hvor m=l, kan forbindelsen av formel (VII) også for eksempel bli avforestret og
dekarboksyiert ved oppvarmning av forbindelsen alene eller, fortrinnsvis, i et høytkokende løsningsmiddel, for eksempel toluen eller xyien.
bet vil forstås at forbindelser av formlene (VI) og (VII) er nyttige mellomprodukter og som sådanne utgjør et nyttig
aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelsene av formel (VTI) kan fremstilles ved ring-lukning av den tilsvarende.diester av formel (VIII):
hvor ra, n, Y; R^, R2, R3 og R^ ér som definert for formel (I), Rg ér som definert for formel (VII), og R7 er en slik gruppe
at CO^ R^ er en estergruppe.
Ved fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen vil gruppen R^ i mellomproduktene av formlene (VI), (VII) og (VIII) ofte representere en estergruppe COjW, og hvis for eksempel syrer av formel (I) (R^er C02H) kreves, kan de oppnås ved avforestring av den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor
R^er en estergruppe C02W. Vanligvis vil éstergruppen CC^R^i formel (VIII) være den samme estergruppe som C02W, og for bekvemmelighetsskyld vil éstergruppen COjRg også normalt være den samme estergruppe som C02W. Estergruppene C02W/Rg/R7er passende C^<_>4-alkylestere, for eksempel metyl- og etylestere.
Generelt finner ringdannelsen sted i et tørt organisk løsningsmiddel under anvendelse av en sterk base, for eksempel natriumhydrid eller natriumetoksyd (eller en annen ~ORg- eller "OR^-gruppe) for istandbringelse av den innledende proton-abstrahering fra a-metylengruppen. Det har vist seg at natriumetoksyd i benzen, eller kalium-t-butoksyd i toluen, benzen eller heksametylfosforamid gir gode resultater.
Forbindelser av formel (VTII) er nye og nyttige mellomprodukter og utgjør som sådanne et aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelser av formel (VIII) kan fremstilles ved forestring av en tilsvarende syre eller ved omsetning av en forbindelse av formel (IX):
med et reaktivt acyleringsderivat av en syre av formel (X): H02C - (CH2)m- C02H (X)
eller en ester derav.
Egnede reaktive acyleringsderivater inkluderer (a) forbindelser av formel (XI): hvor Z er en lett fortrengbar gruppe, for eksempel Cl, Br, OS02C<H>3, OS02C6H4CH3, 0C0(CH2)mC02R6 eåler lignende, (b) forbindelser av formel (XI) hvor Z er OH i nærævr av dicykloheksylkarbodiimid som kondenseringsmiddel, og (c) cykliske anhydrider, for eksempel:
Reaksjonen mellom forbindelse (IX) og forbindelse (X) eller (XI) inntreffer under konvensjonelle acyleringsbetingelser.
De nye substituerte aminosyrer (IX) er meget nyttige mellomprodukter og utgjør et viktig aspekt ved oppfinnelsen.
Forbindelsene (IX) kan fremstilåes ved omsetning av
et amin av formel (XII):
med en forbindelse av formel (XIII):
hvor Q er en gruppe som er lett fortrengbar ved hjelp av en elektron-rik gruppe.
Egnede grupper Q inkluderer I, Br, Cl, O.SC^. CH-j, O.SC^CgH^CHg og andre konvensjonelle grupper.
Fortrengningsreaksjonen inntreffer under konvensjonelle reaksjonsbetingelser, for eksempel i et alkoholisk løsnings-middel i nærvær av Na^ eller pyridin..
Forbindelser innen formel (I) har nyttig farmakologisk aktivitet. Eksempelvis har forbindelser innen formel (I) anti-gastrisk sekresjonsaktivitet, kardiovaskulær aktivitet, for eksempel anti-hypertensiv aktivitet, blodplate-aggregerings-inhiberingsaktivitet, de påvirker luftveiene, har for eksempel bronkiodilatprisk aktivitet, og de viser antifertilitets- og glattmuskel-aktivitet.
Generelt kan det sies at forbindelser innen formel (I), har en rekke farmakologiske aktiviteter i likhet med dem som vises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være snarere mer selektive.
Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) og en farma-søytisk akseptabel bærer.
Det er tydelig at sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av den type aktivitet som vises av den valgte forbindelse av formel (I), og av andre faktorer såsom en preferanse på et spesielt terapi-område for en spesiell adrainistreringstype. Generelt kan preparatene imidlertid settes sammen for administrering ad hvilken som helst vei.
Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, pastiller, eller flytende preparater, for eksempel orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle legemiddelbærere såsom bindemidler, for eksempel sirup, gummi arabikura, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon? fyllstoff, for
eksempel laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, for eksempel magnesium-stearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldre-midler, for eksempel potetstivelse; eller akseptable fukte-midler såsom nåtriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges ved hjelp av metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vann-eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, sirupper eller
eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for re-konstituering med vann eller en annen egnet legemiddelbærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksy-etylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin; sorbitan-monooleat, eller gummi arabikum; vannfrie
legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere såsom glycerol, propylenglykol eller etylalkohol;
konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat eller sorbinsyre,,og om ønskes konvensjonelle smaks-settende eller farvende midler. Forbindelsene av formel (I) kan også, om ønskes, Være innblandet i et næringsmiddel, for eksempel i form av en kjeks.
For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen av formel (I) og en steril legemiddelbærer. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av
løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i en passende, liten flaske eller ampulle og forsegling.
Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som et lokalane-stetikum, konserveringsmidler og pufringsmidier oppløses i legemiddelbærer en. Parenterale suspensjoner fremstilles på ialt vesentlig samme måte ved unntakelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren istedenfor og bli oppløst, og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å forenkle ensartet fordeling av forbindelsen.
Når det passer , - kan preparatene i henhold til oppfinnelsen presenteres som en aerosol eller som et mikrofint pulver for innsnuffing.
Som vanlig i praksis, vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykte bruksanvisninger for den aktuelle medisinske behandling....
Det har vist seg at en rekke av forbindelsene av formel (I) er kraftige inhibitorer for gastrisk sektesjon, og de har således kommersiell anvendelse som anti-mavesårraidler. Ved behandling av denne type vil preparatet som inneholder formel
(I) fortrinnsvis være sammensatt på en måte som tillater oral administrering. Normalt vil 0,01 mgAgtil 500 mg Ag pr. dag, helst 0,1 til 100 mg/1cg pr. dag, av forbindelsen av formel (I)
i preparatform bli administrert ved en slik behandling. Eksempler på slike forbindelser av formel (I) inkluderer dem av formlene (II) og (III) som definert ovenfor.
Også en rekke forbindelser av formel (I) har spesielt nyttig aktivitet på luftveiene og finner således anvendelse som for eksempel bronkiodilatorer. Normalt vil preparater som inneholder slike forbindelser av formel (I) bli laget som en aerosol, eller som et mikrofint pulver for innsnusing, og behandlingen vil omfatte administrering av fra 0,001 mg/kg til 100 mgAg pr.
dag av forbindelsen i preparatform.
Videre er en rekke forbindelser av formel (I) spesielt kraftige inhibitorer for blodplateaggregering, og således er preparater som inneholder slike forbindelser nyttige blant annet for administrering til mennesker og dyr for forhindring av blod-propp-dannelse, for eksempel etter operasjoner for å forhindre postoperativ trombose; hos geriatriske pasienter for å forhindre forbigående cerebral-ischemiske angrep; og langtids-profylakse som følger etter hjerteinfarkt og slag - og generelt ved behandling eller profylakse av enhver forstyrrelse som skyldes en over-uttalt tendens hos blodplatene til å aggregere. Slike preparater har også anvendelse ved lagring av helt blod i blod-banker og helt blod som skal anvendes i hjerte/lungemaskiner eller som skal sirkuleres gjennom organer, for eksempel hjerte og nyrer, som er blitt fjernet fra et lik og før transplantering.
Det vil naturligvis forstås at den nøyaktige dosering som anvendes ved behandling av hvilket som helst av de ovenfor beskrevne forstyrrelser vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (I) som anvendes, og også av andre faktorer, for eksempel hvor alvorlig den forstyrrelse er som skal behandles.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser hos mennesker, som omfatter administrering til den lidende av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).
Det vil forstås at når forbindelsen av formel (I) opp-viser blodplateaggregerings-inhiberingsaktivitet, så tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangsmåte for inhibering av en slik aggregering in vivo.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (I) og deres farmakologiske egenskaper.
Eksempel 1
N, N- dibenzyl- 2- aminoetylmetylketon (R = CH3)
70,5 g av nydestillert metylvinylketon ble tilsatt dråpevis under omrøring til en løsning av 197 g dibenzylamin i 50 ml tørr etano.lv og blandingen ble omrørt, i 30 minutter.
Løsningsmidlet ble. inndampet og den faste rest vasket
med en liten mengde étanol slik at man fikk N,N-dibenzyl-2-aminoetylmetylkéton. som et blekgult fast stoff (.211,6 g,< 795&$J;bytt sm.p. 58r59°. i..
N , N- dibenzylL2- aminoétyletylketon (R - C^Hg)
N ,fjrdibenzyl-2-aminoetyletyiketon ble likeledes oppnådd som en gul, olje. fra etylvinylketon og dibenzylamin.
Eksempel 2
1
3- metyl- l-( N, N- dibenzvlamino)- nonan- 3- ol (R^ = CH3* R2 = C<gH1>3)
Heksylmagnesiumbromid ble fremstilt under nitrogen av 6,55 g magnesium og 48,9 g heksylbromid i 100 ml tørt tétra-hydrofuran.
En løsning av N,N-dibenzy1-2-aminoetyImetylketon (50 g) i 200 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til Grignard-reagenset. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløps-kjøling natten over.
En mettet løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og produktet ekstrahert tre ganger med eter. De organiske fraksjoner ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk 3-metyl-l-(W,N-dibenzylamino)-nonan-3-ol som en gul olje (68,6 g).
Produktene som er vist i tabell 1, ble likeledes fremstilt: Eksempel 3 '..".'
l- amino- 3- metyl- nonan- 3- ol (R^= CH3; R2= CgH^)
Én løsning av 3-metyl-l-(N,N-dibenzylamino)-nonari-3-ol (71 g) i 200 ml etanol ble tilsatt til en oppslemming av 10 % Pd/C (8 g)i etanol. Blandingen ble hydrdgenert ved 70° og 14 kg/cm i 3 dager. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur og inndampet. Det oljeåktige produkt ble destillert fraksjonert slik at man fikk l-amino-3-métyl-nonan-3-ol som en farveløs væske (18,9 g, 55 % utbytte), kp. l04-l06°/0,2 mm Hg.
De produkter som er vist i tabell 2, ble likeledes fremstilt: (a) Noen få dråper syre ble tilsatt for å lette hydrogenolysen.
Eksempel 4
3- benzyloksy- n- nonanitril (R = CgH^)
311 g l-cyano-non-2-en ble tilsatt dråpevis til en om-rørt løsning av 6,5 g natrium i 722 g benzylalkohol ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt og oppvarmet på vannbad i 4 timer og fikk så henstå ved romtemperatur natten over..
Reaksjonsblandingen ble omhyggelig, nøytralisert med iseddik, og overskuddet av benzylalkohol ble fordampet i vakuum. Inndampningsresten ble tatt opp i eter, filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Produktet ble destillert og ga 3-benzyloksy-n-nonanitril som en farveløs olje med stikkende lukt (302 g, 54 % utbytte), kp. 166-168°/0,6 mm Hg.
3- bénzyloksy- n- oktanitril (R = C5Hij^ ble likeledes fremstilt som en farveløs olje, kp. 128-130 /0,25 mm Hg.
Eksempel 5
3- ben' zyloksy- n- oktylamin (R = ÉCgH^)' 74 g 3-benzyloksy-n-oktanitril bie tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon åv 12,2 g iitiuraaluminiumhydrid i 450 ml eter. "Réaksjonsblandingeh ble kokt under tilbakeløps--kjøling i 40 minutter og deretter avkjølt på isbad.
Vann ble tilsatt dråpevis for ødeleggelse av overskuddet av hydrid. Løsningen ble filtrert og den faste filtreringsrest vasket flere ganger med eter. De kombinerte eter-løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble destillert og ga 3-benzyloksy-n-oktylamin som en farveløs olje (70,4 g, 94 % utbytte), kp. 129°/0,4 mm Hg.
3- benzyloksy- n- nonylamin (R = CgH^) ble likeledes fremstilt som en |farWl^s~6rjeXKp7i 136-140°/0,1 mm Hg.
Eksempel 6
Dietyl- 2- ( N- 3 '- behzyloksv- n- nonyl) - amihoazélat
(n = 6; ^ = C2H5; R2= H; 'r3CH2Phj R'4i CgH^)
En løsning av 114 g dietyl-2-rbromazeiat i 200, ml tørr etanol, ble tilsatt dråpevis til én tilbakeløpskjøling av 80 g 3-behzyloksy-n-nqnyiamin i 500 ml tørr etanol som inneholdt en suspensjon av 41 g vannfritt natriumkarbonat. , Blandingen ble kokt under i tilbakeløp med omrøring i 12 timer.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og.filtratet inndampet i vakuum., Inndampningsresten ble tatt opp i 500 ml eter, og eterløsningen ble vasket méd mettet saltvann til den, var nøytral, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk dietyl-2-(N-3 '-benzyloksy-n-nonyl)-aminoazelat som en gul olje (164 g).
Produktene som er vist i tabell 3, ble likeledes fremstilt:
Etyl- 2-( N- n- okty1)- aminononanoat ble likeledes fremstilt som en farveløs væske ut fra etyl-2-bromononanoat og oktylamin.
Eksempel 7
Metbde- variarit A; ' '
Diétvi- 2-[ M-( 3 '- bérizyloksy- n- oktyl)- N-( 3"- etoksykarboriylpropionyl) 1 aminoazelat (m =2; n = 6} C2H5; R2 = H; 3 = CH2Pn?
R4<C>5<H>li<y>
18 g dietyl-2-(N-3'-benzyloksyrn-oktyl)-aminoazelat ble kokt under tilbakeløp med 3,9 g, ravsyreanhydrid i 100 ml tørt benzen natten over. Benzenet ,ble fordampet i vakuum,' og inn-dampriingsresten blé oppløst i eter. Eterløsningen ble ekstrahert med 10 % natriumhydroksydløsning. Vannfasen ble vasket
med eter, avkjølt til 0° og omhyggelig surgjort méd konsentrert saltsyre. En olje skilte seg ut og ble ekstrahert med eter. Denne eterløsning ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en gul gummi.
Produktet ble kokt under tilbakeløp i 2 timer med en
3 % løsning av acetylklorid i tørr etanol (200 ml). Løsningen
ble konsentrert og hellet ned i 200 ml vann. Produktet ble ekstrahert med eter , og eterløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet slik at man fikk dietyl-2-[W-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-N-(3"-etoksykarbonylpropionyl)1-aminoazelat som en gul gummi (17,3 g).
Metode- variant: B
Dietyl- 2-[ N-( 3'- benzyloksy- n- okty1)- N- etoksykarbonylacety11-aminoazelat (m = 1; n 6; C^H,.; R2= H; ^R3= CH2Ph;
<R>4<C>5<H>1;l)
4 g etylklorformylacetat i 10 ml tørt benzen ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpskjøling av 8,3 g dietyl-2-(N-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-aminoazelat i 30 ml tørt benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp 14 timer. Benzenet ble fordampet i vakuum, og inndampningsresten ble tatt opp 1 eter.
Eterløsningen ble vasket med 5 % natriumbikarbonat-løsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet
i vakuum slik at man fikk en gul olje. Produktet ble renset ved søylekromatografi slik at man fikk dietyl-2-[N-(3 '-benzyloksy-h-oktyl)-N-(etoksykarbonylacetyl)]-aminoazelat (3,9 g, 38 % utbytte) som en gul gummi.
Metode- variant C
Dietyl- 2-[ N-( 3'- hydroksy- 3'- metyl- n- nonyl)- N- etoksykarbonyl-acetyl]- aminoazelat (ra = 1; n = 6; = C2H,-}R2=CH3?'^3H» R4= :Vl3l'-"
En løsning av 6,85 g monoetylmalonat i 100 ml tørt metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 22,9 g dietyl-2-[N-.
(3'-hydroksy-3'-metyi-n-nonyl)1-aminoazelat i 100 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning av 11,8 g dicykloheksylkarbodiimid i 25 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum.
Inndampningsresten ble tatt opp i eter, og eterløsnirigen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbonatløsning og deretter med natriumkloridløsning til vaskevannet var nøytralt.
Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk diety1-2-[N-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl) -N-etoksy-karbonylacetyl]-aminoazelat som en gul olje (
(27,5 g).
Metode- variant D
a ———————————
Diety1- 2-[ N-( 3'- hydroksy- 3'- metyl- n- decyl)- N-( 3"- etoksykarbonyl-propionyl) ] - aminoazelat (m = 2; n 6?R^= C2<H>jj<i><R2><=>^3<»>
<,R>3<=><H>*<R>4<=><C7H>15)<*>
En løsning av 10,2 g monoetylsuksinat i 30 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 30 g dietyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-decyl)1-aminoazelat i 100 ml tørt metylenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur, og en løsning av 15,8 g dicykloheksylkarbodiimid i 50 ml tørt metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Omrøringen ble fortsatt natten over.
Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp med eter, og eterløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, natriumbikarbohat-løsning og deretter med natriumklorid inntil vaskevannet var nøytralt. Etersjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk diety1-2-[N-(3'hydroksy-3 '-mety1-n-decyi)-N-(3"-etoksykarbonyl-propionyl)1-aminoazelat som en gul olje (41,8 g).
Produktene som er vist nedenunder i tabell 4, ble likeledes fremstilt.
Etyl- 2-[ N- ( 3'- etoksykarbonylpropionyl)- N- n- oktyl]- amino- nonanoat ble likeledes fremstilt som en farveløs olje, kp. 222°/l mm Hg under anvendelse av metode-variant A.
Eksempel 8
Metode- variant A 4- etoksykarbonyl- 2- ( 6 '- etoksykarbonyl- n- heksvDrl- ( 3"- hydroksy-3"- metvl- n- nonvl)- pvrrolid( bn- 3, 5- dion (m' = 0; n = 6; R. = C2H5; R2 =CH3;«R-j, - H, R4 =CgH^) 5,35 g kalium-tert.-butoksyd ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 1 time til en varm løsning av 27,5 g diety1-2-[N-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-N-etoksykarbonylacety1]-aminoazelat i 150 ml tørt toluen. Blandingen ble kokt forsiktig under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, og inndampningsresten bie tatt opp i vann. Løsningen ble ekstrahert to ganger med eter, og vannsjiktet ble surgjort med fortynnet saltsyre . og ekstrahert med eter. Denne eterløsning ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat slik at man fikk en løsning av 4-etoksykarbonyl-2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyD-l- (3"-hydroksy-3"-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
Metode- variant B
1-( 3 '- benzyloksv- n- oktvl)- 4- etoksykarbony1- 2-( 6"- etoksykarbonyl-n- heksyl)- piperidin- 3, 5- dion (m' = 1; n = 6; R^, = C^Hgj R2= Hj
•R3CH2Ph,R4= C5<H>n)
5 g dietyl-2-[N-(3 '-benzyloksy-n-oktyl)-N-(3"-etoksy-karbonylpr6pionyl) ]-aminoazelat ble kokt under tilbakeløp med 1,05 g kalium-tert.-butoksyd i 50 ml tørt benzen i 4 timer. Benzenet ble inndampet i vakuum og resten hellet ned i 100 ml vann. Den vandige blanding ble gjort akkurat sur med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik
at man fikk; 1-(3 ' -benzyloksy-n-oktyl)-4-étoksykarbonyl-2-(6"-etoksykarbonyl-n-heksyl)-piperidin-3,6-dion som en gul gummi
(4,5 g).
Metode- variant C
4- etoksvkarbonyl- 2- n- heptyl- l- n- oktyl- piperidin- 3, 6- dion
5 g etyl-2-[N-(3'-etoksykarbonylpropionyl)"-N-oktyll-aminononanoat ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,5 g
natriumhydrid i 200 ml tilbakeløpende tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen natten over.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert, vann tilsatt og løsningen surgjbrt med fortynnet saltsyre. Produktet ble
i ■
ekstrahert med eter, og eterløsningen ble vasket, tørket ,over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 4-etoksykarbonyl-2-n-heptyl-l-n-okfeyl-piperidin-3,6-dion som en gul olje (4,2 g).
Metodé- variantDD
4^ etoksvkarbonvl^ 2-( 6'- etoksvkarbonyl- n- heksvl)- l-( 3"- benzvloksv-n- nonvl)- pyrrolidin- 3, 5- dion (m' = 0; n 6» R^ = C2<H>,-i<R>2<=>H;<>>R3= CH2Ph; R4- CgH^)
En løsning av 0,5 g dietyl-2-[N-(3 '-benzyloksy-n-nonyl)-N-etoksykarbonylacetyl]-aminoazelat i 5 ml heksametylfosforamid ble tilsatt til en løsning av 0,11 g kalium-tert.-butoksyd i 5 ml heksametylfosforamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble hellet ned i fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat slik at man fikk en løsning av 4-etbksykarbonyl-2-(6'-etoksykarboriyl-n-heksyU-l-(3"-benzyloksy-n-nbnyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
Produktene som ér vist i tabell 5, blé likeledes fremstilt. Eksempel 9
Metode- variant A
2-( 6 '- etoksvkarbonyl- n- hek8vl)- l-( 3"- hydroksy- 3"- metyl- n- nonyl)-pyrrolidin- 3, 5- rdion (ra = 1; n = 6; R^ = C2H,.; R2= CH^» 'r^= H;
R4 * C6H13)
En løsning av 4-etoksykårb6nyl-2-(6 '-etoksykarbony1-h-heksyl)-1-(3"-hydrbksy-3"-metyi-ri-rionyl)-pyrrolidin-3,5-dion i eter fikk henstå natten over over magnesiumsulfat véd romtemperatur. Løsningen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-l-(3"-hydroksy-3"-raetyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion som en gul olje.
Metode- variantBB
1-( 3'- benzyloksy- n- oktyl)- 2-( 6"- etoksykarbonyl- n- heksyl)- piperidin-3, 6- dion (m - 2; n =6»R^ = CjHjj R2 = H; 'r3 = CH2Phj R4=
<c>5<H>ll)
8,3 g 1-(3 '-benzyloksy-n-oktyl)-4-etoksykarbbnyl-2-(6"-etoksykårbonyl-n-heksyl)-piperidin-3,6-dion ble kokt under tilp bakeløp med 4 g litiumjodid-dihydrat i 70 ral tørt dimetylformamid i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten behandlet med sterkt fortynnet saltsyre. Produktet ble ekstrahert med eter, og eterløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk enfi^Io&gul olje. Produktet ble renset ved søylekromatografi og man fikk 1-(3 '-benzyloksy-n-oktyl)-2-(6"-etoksykarbony1-n-heksyl)-piperidin-3,6-dion som en blekgul gummi (2,0 g, 2Q % utbytte).
Metode- variant C
1-( 3 '- benzyloksy- n- oktyl)- 2-( 6"- etoksykarbony1- n- heksyl)- pyrrolidin-3, 5- dion (m = 1» n = 6» = C2H55R2= H* 'R3CH2Ph; R^=
<C>5<H>11<>>
En løsning av 5,4 g l-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-4-etoksykarbonyl-2-(6"-etoksykarbony1-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion i tørt xylen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Løsnings-midlet ble inndampet i vakuum og produktet renset ved gel-filtrering slik at man fikk 1-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-2-(6"-etoksykarbony1-n-heksyl)-pyrrolidin-3,5-dion som en gul gummi (2,0 g, 43 % utbytte).
Produktene som er vist i tabell 6, ble likeledes fremstilt;
Eksempel 10
2- » ( 6 '- etoksykarbony1- n- heksyl)- l- ( 3"- hvdroksy- ri- oktyl)- piperidin-3 , 6- dion (m =f2;n = 6 ;<*>R = 0; R1 = C2H5; R4 <= CgH^) 10 % palladium på 1,4 g trekull ble tilsatt til en løsning av 2,8 g 1-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-2-(6"-etoksykarbony1-n-heksyl)-piperidin-3,6-dion i 25 ml tørt dimetoksymetan og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur og filtratet inndampet i vakuum slik at man fikk 2,05 g 2-(6'-etoksykarbony1-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-n-oktyl)-piperidin-3,6-diori som en gul gummi.
Produktene som er vist i tabell 7, ble likeledes fremstilt. 2- n- heptyl- l- n- oktyl- piperidin- 3, 6- dion ble likeledes fremstilt under anvendelse av metode-variant C.
4- etoksykarbohyl- 2-( 6 '- etoksykarbonvl- n- héksyp- l-( 3"-hydroksv- propyl)- piperidin- 3, 6- dion ble likeledes fremstilt.
Eksempel 11
2-( 6'- etoksykarbony1- n- heksy1)- 3- hydroksy- l-( 3"- hvdroksy- nTOktyl)-pyrrolidin- 5- on
100 mg natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner til en omrørt løsning av 870 mg 2-(6 '-etoksykarbony1-n-heksyl)-l-(3"-hydroksy-n-okty1)-pyrrolidin-3,5-dion i 10 ml tørr etanol. Røringen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og resten oppløst i eter. Eterløsningen ble vasket med meget lite fortynnet saltsyre og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk en gul gummi.
Produktet ble renset ved kromatografi og ga 2-(6'-etoksykarbony1-n-heksyl)-3-hydroksy-l-(3"-hydroksy-n-oktyl)-pyrrolidin-5-on som en farveløs gummi (410 mg, 47 % utbytte).
Produktene som er vist i tabell 8, ble likeledes fremstilt:
Forbindelse 99, 2- n- heptv1- 3- hydrok sy- 1- n- dkty1- piper i-din- 6- on, og 2-( 6 '- etoksykarbony1- n- heksyl)- 3- hydroksy- 1- n- oktyl-piperidin- 6- on ble også likeledes fremstilt.
Eksempel 12 2 -( 6 '- karboksy- n- heksyl)- 3- hydroksy- l-( 3"- hydroksy- 3"- metyl- n-decyl) - i>yrr olidin- 5- on 20 ml av en 10 % løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 2 g 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-3-hydroksyl-( 3 "-hydroksy-3''-metyl-n-decyl)-pyrrolidin-5-on i 20 ml etanol. Denne blanding ble kokt forsiktig under tilbakeløp i 2 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og inndampningsresten ble tatt opp i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert
med eterdg surgjort med fortynnet saltsyre. Den sure løsning ble ekstrahert med eter, og denne eterløsning ble vasket med
vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik
at man fikk en farveløs olje. Produktet ble renset ved kromatografi og ga 2t(6 '-karboksy-n-heksyl)-3-hydroksy-l-(3"-hydroksy-3"-metyi-n-decyl)-pyrrolidin-5-on som en farveløs olje (900 mg, 48 % utbytte)..
Eksempel 13
2- ( 6 '- karboksv- n- héksyl)- 1-( 3"- hydroksv- n- nbnyl)- pyrrolidin-3, 5- dion
En løsning av 2 g 2-(6 *-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion i 25 ml etanol ble tilsatt dråpevis til en løsning av 10 % natriumhydroksyd (25 ml) i etanol (25 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og inndampningsresten oppløst i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter, surgjort og den sure løsning ekstrahert to ganger med eter. Disse efeerekstrakter ble kombinert, vasket med mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik.at man fikk 2-(6'-karboksy-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-n-nonyl) -pyrrolidin-3 ,5-dion som en farveløs olje (1,5 g, 80 % utbytte).
Eksempel 14
1-( 3'- benzyloksy- n- okty1)- 3- hydroksy- 2-( 7"- hydroksy- n- heptyl)-piperidin 1 g 1-(3 "-benzyloksy-n-oktyl)-2-^"-etoksykarbonyl-n-heksyl)-piper idin-3,6-dion ble omrørt, under tilbakeløp, med 156 mg litiumaluminiumhydrid i 30 ml tørr eter i 4 timer. Blandingen ble avkjølt i isbad og 1,5 ml vann tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og'filtrert. Filter-resten ble vasket flere ganger med eter,
og de kombinerte eterløsninger bid tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 1-(3 '-benzyloksy-n-oktyl)-3- hydroksy-2-(7"-hydroksy-n-heptyl)-piperidin som en gul olje (730 mg, 82 % utbytte).
Produktene som er vist i tabell 9, ble likeledes frem-stil
(a) Produkt renset ved kromatografi
Forbindelse 112, 2- n- heptyl- 3- hydroksy- l- n- oktyl-piperidin ble også fremstilt likeledes.
Eksempel 15
2- ( 6 '- etoksykarbonyJ.- n- heksyl)- l- ( 3"- okso- n- oktyl)- piperidin- 3, 6-dion
Jones' reagens ble tilsatt dråpevis til en løsning av 500 mg 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-hydroksy-n-oktyl)-piperidin-3,6-dion i 10 ml aceton ved 0° inntil den gule farve
vedvarte. Den orarørte løsning ble tillatt å bli oppvarmet til romtemperatur, og 50 ml eter og 50 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble separert fra, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 2-(6'-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3"-okso-n-oktyl)-piperidin-3,6-dion som en gul gummi (500 mg, kvantitativt utbytte).
Eksempel 16
3- benzvloksy- 2- rn- heptyl- l- n- oktvl-^ piperidin
En løsning av 2,8 g 2-n-heptyl-3-hydroksy-1-n-okty1-piperidin i 20 ml tørt dioksan ble tilsatt dråpevis til én om-rørt suspensjon av 216 mg natriumhydrid i 5 ml tørt dioksan,
og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 1 time. 1,54 g benzy1-bromid i 5 ml tørt dioksan ble tilsatt dråpevis til. den av-kjølté løsning, og blandingen ble kokt med tilbakeløp natten
over.. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, og inndampningsresten ble fordelt mellom eter og vann. Eterfasen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Produktet ble renset ved søylekromatografi og ga 3-benzyloksy-2-n-heptyl-l-n-oktyl-piperidin som en gul olje (1,3 g, 36 % utbytte).
Eksempel, 17
2 - n- hepty 1- 1- n- okty 1- piper idin- p 3- on
116,1 ml av Jones' reagens ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 16,6 g 2-n-heptyl-3-hydroksy-l-n-oktyl-piperidin i 160 ml aceton ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer og filtrert gjennom kiselgur. Resten ble vasket flere ganger med eter , ■ og de kombinerte organiske løsninger ble ekstrahert med 5 % natriumfaydroksydløsning. Vannfasen ble vasket med eter, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved kromatografi og ga 2-n-heptyl-1-n-okty1-piperidin-3-on som en gul gummi (5,71 g, 34 % utbytte).
Eksempel 18
2- n- heptyl- 3- hydroksy- 3- metyl- l- n- oktyl- piperidin
Metyl-litium (7 ml, 2m løsning i eter) bie injisert,
under nitrogen, i én omrørt løsning av 3,4 g 2-n-heptyl-1-n-okty 1-piperidin-3-on i 100 ral tørr eter ved -78°. Blandingen fikk oppvarme seg gradvis tii romtemperatur. Etter 3 timer indikerte tynnsjiktkromatografi at det var igjen noe utgangs-materiale. Løsningen ble avkjølt til -78°, og metyl-litium (3 ml 2m løsning i eter) ble injisert. Blandingen ble tillatt å oppvarme seg gradvis til romtemperatur og fikk hénstå i 2
dager. 10 ml vann ble tilsatt dråpevis, og eterfasen ble separert fra, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved søylekromatografi og ga 2-n-heptyl-3-hydroksy-3-metyl-1-n-okty1-piperidin som en gul gummi (1,47 g,
48 % utbytte).
Eksempel 19
2- ri- heptyl- 3- hydroksy- 1- n- okty1- piperidin- hydrogentartrat
500 mg 2-n-heptyl-3-hydroksy-l-ri-oktyl-piperidin og
241 mg D-vinsyre ble blandet sammen i aceton. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og ga 2-n-heptyl-3-hydroksy-l-n-oktyl-piperidin-hydrogéntartrat som en gul gummi (740 mg, kvantitativt utbytte).
Eksempel 20
3- acetoksy- 2-( 7 '- acetoksy- n- heptyl)- 1-( 3"- benzyloksy- n- oktyl)-piperidin 2 g 1-(3'-benzyloksy-n-oktyl)-3-hydroksy-2-(7"-riydroksy-n-heptyl)-piperidin i 30 ml tørt benzen ble behandlet med 1,2 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur .
Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og inndampningsresten ble oppløst i 300 ml eter. Eterløsningen ble vasket med konsentrert natriumhydroksydløsning og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved søylekromatografi slik at man fikk 3-acetoksy-2-(7'-acetoksy-n-heptyl)-!-(3 "-benzy loksy-n-oktyl)-piperidin som en gul olje (1,05 g 43 % utbytte).
Eksempel 21
3- dioksolan- 2- n- heptyl- l- n- oktyl- piperidin- 6- on
1,2 g etylenglykol og 30 mg toluen-p-sulfonsyre ble tilsatt til en løsning av 0,6 g 2-n-heptyl-l-n-oktyl-piperidin-3,6-dion i 25 ml tørt toluen, og blandingen ble kokt under til-bakeløp under et Dean and Stark-hode i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket med natriumkarbonatløsning og med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum slik at man fikk 3-dioksolan-2-n-heptyl-1-n-oktyl-piperidin-6-on som en gul olje (576 mg, 85 % utbytte).
Eksempel 22
2-( 6'- etoksykarbonyl- n- heksyl)- 1-( 3"- hydroksy- 3"- metyl- n- decyl)-piperidin- 6- on- 3- semikarbazon
750 mg 2-(6 '-etoksykarbony1-n-heksyl)-1-(3"-hydrbksy-3"-metyl-n-decyl)-piperidin-3,6-dion ble tilsatt til en løsning av lg semikarbazid-hydrogenkiorid og 1,5 g natriumacetat i 10 ml vann. Etanol ble tilsatt inntil det var oppnådd en klar løsning, og blandingen ble rystet i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter, og eter-løsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved preparativ sjiktkromatografi og krystallisert ut fra: eter slik at man fikk 2- (6 '-etoksykarbonyi-nr-heksyl) -1- (3"r-hydroksy-3"-metyl-n-decyl) - piperidin-6-on-3-semikarbazon som et hvitt, fast stoff (260 mg, 31 % utbytte), smp. 88°.
Eksempel 23
Farmakologiske data
Forbindelsene ble testet på prostaglandin-lignende og på prostaglandin-antagonist-aktivitet i en rekke farmakologiske ' 'tester.
1. Anti- sekretorisk/ anti- ulcef^- aktivitet
a. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på deres evne til å
inhibere pentagastrin-stimulert gastrisk syresekresjon i det anestetiserte, gjennomvætede rottemave-preparat (Ghosh og Schild-preparat). M.N. Ghosh og-H.O. Schild, (1958), Brit. J. Pharmacol, 13, 54.
Forbindelsene ble gitt intravenøst. Noen av resultatene er vist i tabell 10.
b. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne tiløå
inhibere gastrisk syresekrésjon i den pylorus-underbundne
rotteraodell (Shay-rottepreparat).
H. Shay, S.A. Komarov, S.S. Fels, D. Merance, H. Gruenstein og H. Siplet, (1945), Gastroenterology, ,5, 43.
Når den bie gitt subkutant to ganger i et 3 timers Shay-rottepreaprat, én gang ved tidspunktet for underbinding og igjen 1,5 timer etter underbinding, senket forbindelse 63 den totale titrerbaré åciditet i mavesekken ved inhibering av sekresjonsvolumet og ved senkning av H -konsentrasjon. EDgg-verdien var 2,25 mgAg x 2, s.c.
Når den ble gitt subkutant én gang i et 3 timers Shay-rottepreparat ved tidspunktet for underbinding, hadde forbindelse 63 en EDgQ-vérdi på 5,3 mgAg» s.c. Likeledes var forbindelse
63 aktiv når den ble gitt intraduodenålt i Shay-rotte-preparåtet. c. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å inhibere gastrisk syresekrésjon, stimulert ved pentagastrin-infusjon, i det kroniske fistel-rottepreparat. P.H. Guth og R. Mendick, (1965), Amer. J. Gastroenterology, 44, 545. Forbindelse 63 var, når den ble gitt subkutant, meget effektiv med hensyn til å inhibere syresekrésjon ved 2-5 mg Ag, s.c. d. Anti-ulcer-aktivitet ble bestemt i en 5 timers indometacin-indusert (50 mgAg, i.p.) ulcer-test hos fastende rotter. Forbindelse 63 inhiberte ulcer-danhelse med 71 % når den ble administrert med 20 mgAg, s.c, to ganger i løpet av testen.
2. Respirasionssystem
Bronkiodilator- aktivitet
a. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å
inhibere 5-hydroksy-tryptamin-indusert bronkiokonstriksjon i det anaestetisertékunstig respirerte marsvin (Konsett-Rossier-preparat).
H. Korisett og R. Rossler, (1940), Naunyn-Schneidebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 195, 71.
Etter preparering av marsvinet ble en dose av 5-hydroksy-tryptamin som produserte adekvat respons, bestemt ved dosering, i.v., hvert 6ta. minutt. Denne dose var vanligvis 10 yug. Etter at en standard respons var oppnådd, ble forbindelser administrert intravenøst 2 minutter før neste standard-dose, og dosering av 5-hydroksytriptamin ble fortsatt hvert 6te minutt inntil responsen gikk tilbake til kontrollverdiene. Noen a<y>resultatene er vist i tabell 11.
b. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å beskytte mot aerosol-administrert, histaminr-indusert asfyksi-kollaps hos marsvin. M.A. Wasserman og R.L. Griffen, (1975), Am. Rev. Resp. Dis., 111, 946.
Mange av forbindelsene, for eksempel forbindelsene 63 og 64, var emeget effektive med hensyn til å beskytte mot histamin-utfordring.
3. Kardiovaskulær aktivitet
a. Effekten av forbindelsene på arterie-blodtrykk ble bestemt i den anaestetiserté, normotensive rotte. Rottepreparatet var likt det som er beskrevet i "Pharmacological experiments
on intact preparations", E. og S. Livingstone, Edinburgh og London, 1970, s. 63.
Forbindelsene ble administrert intravenøst, og noen av resultatene er vist i tabell 12. De aktive forbindelser var overveiende depressor-midler i den nbrmotensive rotte.
b. Den vasodilatoriske aktivitet hos forbindelsene ble bestemt i den femorale arterie i bakbenet på den anaestetiserté beagle-hund. Den fremgangsmåte som ble anvendt, var lik
den som er beskrevet av J. Nakano and J.R. McCurdy, (1967),
J. Pharmac. Exp. Ther., 156, 538. ■
Forbindelsene ble administrert inn i iliac-arterien, og effektene på både strømning og trykk i bakbenet ble registrert. Forandringer i vaskulær resistens (R) ble beregnet av følgende uttrykk:
R o middel - arterie - trykk
middel-strømning
Noen av forbindelsene, for eksempel forbindelsene 63, 73 og 112, senket den vaskulære resistens over et doseområde på 0,01-1 mg/kg, ved intra-arteriell administrering.
I andre forsøk ble forbindelsene administrert inn i den venstre femorale vene, og det høyre femprale arterie-trykk og hjerteytelsé ble overvåket. Ut fra disse forsøk ble deri totale perifere resistens (TPR) beregnet ved hjelp av følgende uttrykk:
TPRmiddel- arterie- trykk
hjerteytelsé
Noen av forbindelsene, for eksempel forbindelsene 63, 73 og 112, senket den totale perifere resistens over et doseområde på 0,01-10 mg/kg, ved intravenøs administrering..
c. Den anti-hyperfeensive aktivitet hos forbindelsene ble bestemt i den nyre-hypertensive rotte. Rotter ble gjort hypertensive ved-nefrektomi og behandling med deoksycorticosteron-acetat/tøaCl. Forbindelsene ble administrert oralt til en gruppe av' 3 hypertensive rotter på et dosenivå på 100 mg/kg, og deres blodtrykk ble overvåket etter 4, 6 og 24 timer. Forbindelse 73 gå et 16 % fall i blodtrykket etter 4 timer. Blodtrykket var steget til normale hypertensive nivåer
etter 6 timer.
4. Inhibering av blodplate- aggregering
a. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å
inhibere blodplate-aggregering indusert in-vitro i marsvin av 5,45 x 10 m adenosindifosfat (ADP).
Fremgangsmåten besto i å fortynne forbindelsen umiddelbart før bruk fra en 10 mg/ml løsning i etanol til en 1 mg/ml løsning med saltoppløsning og deretter tilsetning av det riktige volum til 0,5 ml av blodplate-rikt plasma. Blandingen ble omrørt ved 37°C i 1 minutt før 25 1 av en ADP-løsning ble tilsatt for å gi en endelig ADP-konsentrasjon
på o 5,45 x 10 —7m. Aggregeringsresponsen ble så registrert i forhold til kontrollprøven.
Noen av resultatene er vist i tabell 13.
b. Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å
inhibere blodplatéaggregering hos mennesket indusert in vitro enten av adenosindifosfat (ADP) eller kollagen. For-o
uxnut;laeiifci jjxt; i_ x x s et l. u i sdJ.Luppi)osiiiny exxcL uimcuy j-iuiiu-amid til blodplate-rikt plasma ved 37°C slik at man fikk en endelig konsentrasjon på 10 ^m. Etter 3 minutter ble blodplatene utfordret med ADP eller kollagen. Aggregeringsresponsen ble så registrert i forhold til kontrollprøVen. Noen av resultatene er vist i tabell 14. Bare forbindelser
-4
som ga mer enn 50 % inhibering ved 10 m ble betraktet som aktive.
ICj-Q-verdien for forbindelse 73 mot kollagen-indusert aggregering var 2,8^um.
5. Glattmuskel- aktivitet
a. Ørkenrotte- colon in vitro
Forbindelsene ble testet med hensyn på prostaglandin-lignende og på prostaglandin-antagonist-aktivitet på det isolerte perfuserte ørkenrotte-colonpreparat (glatt muskel). Dette er påvist av J.R. Weeks, J.R. Schultz og W.E. Brown,
(1968), J. App. Physiol, 25, 783, og ha større presisjon og
sensibilitet enn andre preparater. En 15 mm del av den
nedstigende colon suspenderes i et organbad og gjennomvætes
med De Jalon's saltoppløsning ved 32°C. Forbindelser ble administrert i en 3 minutters syklus med 45 sekunders kontakt-tid og 15 sekunders utvaskingstid. Antagonistforbindelser ble administrert med 1 minutts prekontakttid. Prostaglandin-lignende aktivitet ble bestemt ved anvendelse av metoden til H.O. Schild, (1942), J. Physiol. 101,115 . Noen
av forbindelsene stimulerte ørkenrotte-tykktarmen til å trekke seg sammen, hvilket er en prostaglanding-lignende effekt, og resultatene er vist i tabell 15.
Antagonist-aktiviteten ble bestemt ved måling av prosent reduksjon av kontraksjonen til to standard-doser av prostaglandin F2asom ga respons mellom;20 og 80 % av maksimal respons. Ut fra disse data ble IC^0~verdiene beregnet, og resultatene for noen av forbindelsene er vist i tabell 16.
b. Rbttemave- strimmél in vitro
Noen av forbindelsene ble testet méd hensyn på prostaglandin-lignende aktivitet på det isolerte rottemave-strimme1-preparat. Noén av forbindelsene stimulerte svakt det isolerte vev.
6. Antifertilitets- aktivitet
Antifertilitets-aktiviteten ble bestemt ved subkutan dosering av hunn-mus i 5 dager pre-coitalt og 10 dager post-coitalt. Tre hundre mus pr. gruppe ble anvendt, og disse ble parret med hanndyr med påvist fertilitet, og parringen ble be-kreftet ved undersøkelse etter kopulasjonsplugger.
Noen av forbindelsene, for eksempel forbindelsene 108 og 112, var aktive 50-100 mg/kg, s.c.
De farmakologiske og terapeutiske verdier for forbindelser med prostaglandin-lignende aktivitet, for eksempel som antihypertensive midler, som fertilitetsregulerende midler, som inhibitorer for gastrisk sekresjon og som bronkiodilatorer er velkjente. S. Bergstrom, L.A. Carlson og J.R. Weeks, (1968), Pharm. Rev., 20, 1; F. Cassidy, (1971), Rep. Prog. Appl. Chem., 56, 695; The Prostaglandins, Progress in Research, S.M.M. Karim, Medical and Technical Publishing Co. Ltd., Oxford og Lancaster, 1972.
Forbindelser som antagoniserer virkningen av prostaglandiner, er av farmakologisk betydning. Slike prostaglandin-antagonister har potensiell verdi ved regulering av gastro-intestinal hypermotilitet, ved forhindring av for tidlige fødselsveer og ved regulering av betennelse (se The Prostaglandins, loe. eit.).

Claims (33)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen (I):
hvor X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller Cj^-alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2 eller CH=CH; Z er CO eller CH2; n er 1 8; m er 1, 2 eller 3; R^ er hydrogen, CH2OH, CH2 OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02 W hvor W er hydrogen eller C02 W representerer en estergruppe hvor esterandelen.inneholder 1 12 karbonatomer, eller CONH2 ; R2 er hydrogen, C^-4-alkyl, eller danner sammen med R^ og karbon atomet som det er knyttet til, en karbonylgruppe; R^ er hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy; R4 er hydrogen eller C^g-alkyl; og salter derav, karakterisert ved at man enten dekarboksylerer en forbindelse av formelen (VI):
hvor ra, n, Y, R^ , R2, R3 og R4 er som definert for formel (I), slik at man får en forbindelse av formel (I) hvor X er CO, og deretter om ønsket omdannelse av X i den således dannede forbindelse til beskyttet CO ved konvensjonelle metoder, eller til CROH ved reduksjon når R ér hydrogen eller ved omsetning méd et Cj _4 -alkyl-Grignard-reagens eller C-j^-alkyl-metallkompleks når R er Cj^^-alkyl,. og deretter eventuelt beskyttelse av CROH-hydroksyandelen; eller at man omsetter en forbindelse av formel (I) hvor Z er CO, med et kraftig reduksjonsmiddel for omdannelse til den tilsvarende forbindelse hvor Z er CH2 , og hvor andre karbonylfunksjoner som er til stede i den valgte forbindelse i formel (I) reduseres, og at man deretter om ønsket oksyderer en eller flere av disse reduserte karbonyl-funks joner tilbake til karbonylfunksjoner.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av formel (VT) frembringes in situ fra en tilsvarende ester av formel (VII):
hvor C02 Rg er en konvensjonell estergruppe.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, k a r a k - t e r i8 e r t ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I ) hvor x er CO eller CROH hvor R er hydrogen eller C^_4~alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet, n er 3-8, og R2 er hydrogen eller metyl, eller danner sammen méd R3 og det karbonatom som det er knyttet til, en karbonylgruppe.
4. ' Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er CO, CHOH eller C(CH3 )OH, R^ er hydrogen, CH2OH eller C02W, R3 er hydrogen eller hydroksy, m er 1 eller 2, n er 1-5, og Y er CH2 CH2 .
5. Fremgangsmåte som angitt i krav,4, karakterisert ved at R2 er hydrogen eller C^_4-alkyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at R^ ér hydrogen eller C^^ -alkyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den er ytterligere begrenset som i krav 4 med unntagelse av n og/eller som i krav 6.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II):
hvor: X <1> er CO, eller CHOH eller C(CH3 )0H hvor 0H-andelene kan være beskyttet; Y er CH2 CH2 eller CH*CHj J er I eller 2% n1 er 1 - 5) <R>2 er hydrogen eller Cj^ -alkyli R 3 er hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy} R4 er hydrogen eller C^g-alkyl \ W er hydrogen eller C02 W representerer en estergrup <p> e hvor ester-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; og salter derav.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakteri-ss r t ved at den er tilpasset for fremstilling av en for bindelse av formel (II)j hvor n1 er 3-5 og R2 er hydrogen eller metyl.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakteri-ser t v e d at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (II), hvor X1 er CO, CROH eller C(CH,)0H, Y er CH2 CH2 , n er 3 eller 5 og R* er hydrogen eller hydroksy.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at n1 er 3,X<1> er CO, rJ er hydrogen, metyl • 1 1 eller etyl, R3 er hydroksy og R* er n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, eller en slik gruppe som er forgrenet av en eller to metylgrupper på det samme eller forskjellige karbonatomer.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R* er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
13. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at den er ytterligere begrenset som i krav 10 og/eller i krav 11 med unntagelse av R^ og/eller som i krav 12.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (III):
hvor: m* er 1 eller 2; n' ' er 6 eller 8; Rj er hydrogen, metyl eller etyl; R^ er n-péntyl, n-heksyl eller n-heptyl, og W* er hydrogen eller C^^ -alkyl» og salter derav.
15. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 14, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (III), hvor R^ er hydrogen eller metyl.,
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (III), hvor m1 er 1, n' <\> er 6, og R 2 er metyl eller etyl.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav ^.karakteri-ser t v e d at r| er n-heksyl.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 15,karakteri-s e r t ved at J er 1 og n" er 6.
19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at R^ er n-heksyl.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av 2-(6'-etoksykarbony1-n-heksyl)-1-(3 *'-hydroksy-3 ''-metyl-n-oktyl)- pyrrolidin-3,5-dion eller 2-(6 '-etoksykarbonyl-n-heksyl)-1-(3 ' • hydroksy-3*'-metyl-n-decyl)-pyrrolidin-3,5-dion eller 2-(6 "etoksykarbpnyl-n-heksyl)-l-(3''-hydroksy-3' <*-> etyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av 2-(6 <*-> etoksykarbonyl-n-heksyl)-l-(3' '-hydroksy-3' '-metyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert y e d at den er tilpasset for fremstilling av. en forbindelse av formel (IV) :
hvor: X1 er CO, eller CHOH eller C(CH3 )0H hvor OH-andelene kan være beskyttet; Y er CH,CH eller CH=CH ; m er 1 eller 2; n3" er 1 - 5; rJ er CH3 , CH2 0H eller CH2 0H hvor OH-andelen' er beskyttet; R2 ér hydrogen eller C-^-alkyl; R3 ér hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy; R^ er hydrogen eller C4_9-alkyl; og salter derav.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (IV) hvor n1 er 3 - 5, og R2 er hydrogen eller metyl.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 22,karakteri-sert védat den er tilpasset for fremstilling av en for- bindeIse av formel (IV) hvor X er CO, CHOH eller C(CH,)OH, Y 1 1 f er C <H>2 CH2 , n er 3 eller 5, er CH3 eller CH2 OH og R3 er hydrogen eller hydroksy.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved atX<1> erCH OH eller C(CH~)OH, n <1> er 3, R, er 11 1 CH3, R2 og R3 er hydrogen og R£ er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
26. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at X1 er CHOH eller C(CH~ )0H, n <1> er 3, Rf er 1 J A CHj QH og R2 er hydrogen, metyl eller etyl.
27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, karakterisert ved at R^ er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
28. - Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at den er begrenset som i krav 24.
29. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (V):
hvori X <1> er CO, CHOH eller C(CH3 )OH hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2 eller CH »CH ; m1 er 1 eller 2; n <1> er 1-5» R2 er hydrogen eller C^ _4 -alkyl» R3 er hydrogen, hydroksy eller beskyttet hydroksy; R4 er hydrogen eller C4_9-alkyl; og W er hydrogen eller C02 W representerer en estergruppe hvor esterandelen inneholder 1-12 karbonatomer; og salter derav.
30. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (V) hvor n <1> er 3 - 5 og Rj er hydrogen eller metyl.
31. Fremgangsmåte som angitt i krav 29, karakterisert ved at den er tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (V) hvor X <1> er CO, CHOH eller C(CH,)OH, Y er 11 1 CH2CH2, n er 3, R2 er metyl eller etyl, Rj er hydrogen eller hydroksy, og W er hydrogen eller C^_4-alkyl.
32. Fremgangsmåte som angitt i krav 31, karakterisert ved at R^ er n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
33. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at den er begrenset som i krav 31 med unntagelse av for R2 og/eller som i krav 32.
NO753935A 1974-11-29 1975-11-21 NO753935L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51733/74A GB1524818A (en) 1974-11-29 1974-11-29 12-azaprostaglandins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO753935L true NO753935L (no) 1976-06-01

Family

ID=10461163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753935A NO753935L (no) 1974-11-29 1975-11-21
NO783765A NO783765L (no) 1974-11-29 1978-11-09 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783765A NO783765L (no) 1974-11-29 1978-11-09 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av prostaglandin-analoger

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4299970A (no)
JP (1) JPS51125278A (no)
AT (1) AT359216B (no)
AU (2) AU496753B2 (no)
BE (1) BE835989A (no)
CA (1) CA1088062A (no)
CH (2) CH626325A5 (no)
DE (1) DE2552312A1 (no)
DK (1) DK539775A (no)
ES (1) ES443081A1 (no)
FI (1) FI753341A (no)
FR (2) FR2313043A1 (no)
GB (1) GB1524818A (no)
HU (2) HU174537B (no)
IE (1) IE41877B1 (no)
NL (1) NL7513903A (no)
NO (2) NO753935L (no)
SE (2) SE413505B (no)
ZA (1) ZA757121B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7706064A (nl) * 1976-06-03 1977-12-06 Wellcome Found Werkwijze ter bereiding van heterocyclische verbindingen alsmede van farmaceutische pre- paraten die deze verbindingen als actieve component omvatten.
IL53559A0 (en) 1976-12-18 1978-03-10 Beecham Group Ltd Novel prostaglandin analogues their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1122222A (en) * 1978-06-15 1982-04-20 Frederick Cassidy Novel 1,2,4-triazolidine-3,5-dione derivatives
DE2965098D1 (en) * 1978-06-15 1983-05-05 Beecham Group Plc 1.2.4-triazolidine-3.5-dione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL58384A0 (en) * 1978-10-14 1980-01-31 Beecham Group Ltd 12-aza analogues of prostcyclin their preparation and pharmaceutical composition containing them
US6211226B1 (en) * 1998-12-17 2001-04-03 Alcon Laboratories, Inc. 11-Aza prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2003237520B2 (en) * 2002-06-10 2009-01-08 Laboratoires Serono Sa Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
US7053085B2 (en) * 2003-03-26 2006-05-30 Merck & Co. Inc. EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
WO2006061366A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
WO2023212495A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Zymergen Inc. Novel bio-based compound, method of forming the compound, and adhesive compositions containing the novel compound

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2343769A (en) * 1941-09-27 1944-03-07 Du Pont Aliphatic aminoacyl compound and method for preparing same
US2582257A (en) * 1950-09-15 1952-01-15 Parke Davis & Co Esters and methods for obtaining the same
US4201864A (en) * 1975-10-25 1980-05-06 Beecham Group Limited Oxy-alkylamino acids and esters
NZ182264A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-1-hydroxyalkyl-pyrrolidin-3,5-dione or-piperidin-3,6-dione derivatives prarmaceutical compostions
NZ182263A (en) * 1975-10-25 1979-01-11 Beecham Group Ltd 2-carboxyalkyl-4,4-dimethyl-1-hydroxy-alkyl-pyrrolidin-3,5-dione derivativesand pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IE41877B1 (en) 1980-04-09
AU526356B2 (en) 1983-01-06
FR2379510A1 (fr) 1978-09-01
GB1524818A (en) 1978-09-13
DE2552312A1 (de) 1976-08-12
AU3942778A (en) 1980-03-06
AU8710775A (en) 1977-06-02
SE7809907L (sv) 1978-09-20
AT359216B (de) 1980-10-27
FR2313043B1 (no) 1982-08-13
CH629748A5 (de) 1982-05-14
SE413505B (sv) 1980-06-02
DK539775A (da) 1976-05-30
NO783765L (no) 1976-06-01
SE7513255L (sv) 1976-05-31
IE41877L (en) 1976-05-29
JPS51125278A (en) 1976-11-01
US4299970A (en) 1981-11-10
ZA757121B (en) 1976-10-27
BE835989A (fr) 1976-05-26
HU176752B (en) 1981-05-28
CH626325A5 (no) 1981-11-13
FR2379510B1 (no) 1982-10-29
HU174537B (hu) 1980-02-28
AU496753B2 (en) 1978-10-26
ES443081A1 (es) 1977-05-01
FI753341A (no) 1976-05-30
ATA898375A (de) 1980-03-15
NL7513903A (nl) 1976-06-01
FR2313043A1 (fr) 1976-12-31
CA1088062A (en) 1980-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
JPH0153671B2 (no)
NO753935L (no)
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
EP0154887B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CS207666B2 (en) Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid
JPH04247082A (ja) 新スピロ〔４．５〕デカン化合物および医薬品組成物
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
EP0123535A1 (en) New phenylalkanoic acid derivatives, their preparation and use
US4100288A (en) N-Tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, their salts, and analgesic compositions and methods employing them
JPS6031833B2 (ja) 新規な２０，２１↓−ジノルエブルナメニン誘導体、その製造法及び製薬組成物
US4341789A (en) Cycloaliphatic prostaglandin analogues
US5096917A (en) Substituted indoles
US4366158A (en) 1-(8-Quinolyl)-2-pyrrolidone and its pharmaceutical compositions
PL80112B1 (no)
US4540709A (en) Method for treatment of diseases mediated by PAF using 5-allyl-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3a,α-methoxy-3-methyl-2,3,3a,6-tetrahydro-6-oxobenzofuran
DK162050B (da) Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater
NO763566L (no)
US4088695A (en) Cyclopentanone derivatives
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
US4370335A (en) Antisecretory 4-diphenylmethyl-1-[(oxoalkyl)imino]methyl-piperidines and their derivatives
US4201864A (en) Oxy-alkylamino acids and esters
US4177283A (en) Aromatic prostaglandin analogues