DK162050B

DK162050B - Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater

Info

Publication number: DK162050B
Application number: DK273884A
Authority: DK
Inventors: Tivadar Rettegi; Erzsebet Mago; Lajos Toldy; Jozsef Borsy; Ilona Berzetei; Andras Ronai; Aliz Druga; Gyorgy Cseh
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1991-09-09
Also published as: GR82419B; ATE55129T1; EP0128479B1; ES533086A0; EP0128479A2; ES8800940A1; JPH0342274B2; DK162050C; AR240323A1; DK273884D0; CA1252086A; HU190105B; FI80272B; HUT34748A; ZA844162B; AU2903284A; US4632928A; EP0128479A3; FI80272C; IL71988A0

Description

O

x DK 162050 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukerldte pyrazolderivater med et ergolinskelet med den almene formel (I) 5 Φ· 25 hvor x...y står for en -CH=C- eller -CH^-CH-gruppe,

I * I

R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, står for et hydrogenatom, en C^_4~alkyl-, carbethoxy- eller 30 pyridylgruppe, R2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl-, C2_4--oxoalkyl-, C2_4-hydroxyalkyl- eller C2_4“hydroxyiminoalkyl-gruppe, R^ står for et hydrogenatom, en C-^-alkyl-, hydroxy- eller 35 pyridylgruppe, 2 ·*··

DK 162050B

O

R2 og Rg endvidere sammen kan stå for en gruppe med den almene formel (II) Å - 10 hvor 15 Z står for en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R^ står for et hydrogenatom eller én eller to C-^_^-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som aktivt middel, og en fremgangsmåde til fremstilling af de farmaceutiske præparater.

Virkningen af forbindelser med et ergolinskelet på 25 uterusmuskulaturen har været kendt længe. De mest kraftige uterotoniske forbindelser, der fremkalder uterus sammentrækning, og som i vid udstrækning anvendes i terapien, hører til denne gruppe af stoffer, f.eks. methylergometrin, ergometrin, ergotamin. Inden for samme familie af forbindelser findes 30 imidlertid også uterusafslappende midler, :f.eks. bromo- cryptin, dihydroergotamin, hydergin. Ergolinskelettet har således utvivlsomt en specifik affinitet for uterusmuskulaturen .

Ved at udnytte dette fænomen er det målet med den 35 foreliggende opfindelse at fremstille hidtil ukendte forbindelser med et ergolinskelet, som er konkurrencedygtige inhibitorer af receptoraktiviteten af den mest kraftige

O

3 DK 1620508 endogene forbindelse, der fremkalder uterussammentrækning, prostaglandin F2ft (PGF2a = 9a,11a,15(S)-trihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadiensyre). Sådanne forbindelser er hidtil ukendte, selv om de kunne være af stor terapeutisk betyd-5 ning ved obstetrik, gynækology og neonatology, f.eks. menstruationsbesvær, anovulation, svangerskabstoksicose, habituel abort, prematur fødsel, tillukning af Botallos kanal, etc., i tilfælde, hvor der er en patogen overproduktion af det meget aktive, endogene uterotoniske middel.

10 På grund af den patofysiologiske virkning af PGF2a, kunne disse forbindelser også udvise fordelagtig virkning i andre tilfælde, f.eks. bronkial astma, forstyrrelser i den gastro-intestinale motilitet, rheumatiske tilstand, anaphylaxis.

Pyrazolderivater med et ergolinskelet blev først nævnt 15 i CH-PS nr. 392,531, men (pyrazolylcarbonyl)-ergolinforbin-delsen, der beskrives deri, er syresensitiv, og kun mellemproduktet ved omdannelsen af lysergsyrehydrazid til lys-ergsyre kunne isoleres. US-PS nr. 3.184.234 beskriver pyrazol--carboxamido-ergolinderivater med antiulcusaktivitet.

20

Pyrazol-l-yl-methylenergolinderivaterne ifølge· !den foreliggende opfindelse er forskellige fra tidligere forbindelser både med hensyn til biologiske og kemiske egenskaber og er hidtil ikke blevet beskrevet i litteraturen.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse ved omsætning af en hydrazinforbindelse med den almene formel (III) CH2~NH-NH2 Å 30 : I (ud 35 Λ R-N-11

4 DK 162050 B

O

hvor x...y og R er som defineret ovenfor, a) med en β-diketon med den almene formel (XV) 5

Oz Q-CO-CH-CO-Q. (IV> 10 hvor

Ql og uafhængigt af hinanden står for en C^^-alkyl-, ethoxy-, carbethoxy- eller pyridylgruppe, og Q2 står for 15 et hydrogenatom, en C-^-alkyl-, allyl- eller C2_4-oxoalkyl-gruppe, eller b) med en cycloalkanon med den almene formel (V)

20 D

β,-οο-γητ 0 .

30 hvor R^ står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyl- eller pyridyl-gruppe, Z' står for en methylen- eller carbonylgruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^_4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, 35

DK 162050B

5

O

derefter omdannes eller reduceres forbindelsen med den almene formel (I), der er opnået ved enten fremgangsmåde a) eller b), om ønsket til en oxim og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

Ved anvendelsen af asymmetriske β-diketoner kan dannes en blanding af isomere, som kan adskilles i deres komponenter ved søjlechromatografi. I forbindelser, hvor stillingen af ergolinmethylengruppen på pyrazolringen endnu ikke 10 er belyst, antydes den alternative struktur som sædvanligt af et tal i parentes.

Ifølge en foretrukket fremgangsmåde a) eller b) sættes en diketon med enten formel (IV) eller (V) ved stuetemperatur til en forbindelse med den almene formel (III) opløst i en lavere alkohol, fortrinsvis ethanol, tetrahydrofuran 1 o og/eller acetonitril, derefter syrnes blandingen til pH--værdi 3 eller 4 med en uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis saltsyre, og omrøres i 1 time.

Ifølge en anden foretrukket fremgangsmåde a) eller b) 20 opløses forbindelser med den almene formel (III) og (IV) eller (V) i en lavere alkohol, fortrinsvis methanol, hvorefter bortrifluorid tilsættes, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur.

Ifølge en yderligere foretrukket fremgangsmåde a) eller b) sættes forbindelser med den almene formel (III) 25 og (IV) eller (V) til kogende 50%'s vandigt ethanol, efter 3-5 minutter syrnes reaktionsblandingen med en stærk uorganisk syre, fortrinsvis saltsyre, derefter fortsættes kogning i yderligere 13-15 minutter, og blandingen hældes ud over is.

3Q Efter afsluttet omsætning isoleres produktet, renses om ønsket ved søjlechromatografi og omdannes om ønsket til et syreadditionssalt.

Udgangsmaterialerne, hydrazinoforbindelserne med den almene formel (III), kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge HU-PS nr. 178.396.

«50 6

DK 162050B

O

Udgangsmaterialerne med den almene formel (IV) er kendte fra litteraturen og kan fremstilles ved kendte metoder, Archiv der Pharmazie 295 (8), 627-639 (1962).

Udgangsmaterialerne med den almene formel (V) er 5 også kendte fra litteraturen og kan fremstilles ved kendte metoder, Acta Chim. Scand. 17, 1801 (1963).

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af værdifulde biologiske egenskaber) og de er kraftige PGF9 -receptor-antagonister. In vitro i isoleret 10 rotte-uterus (tabel I) og in vivo i kaniner under urethan-bedøvelse (tabel II) antagoniserer de den uterussammentrækningsf remkaldende aktivitet af PGF2a· Den konkurrerende antagonistvirkning af forbindelserne er selektiv og langvarig, medens den ikke formår at påvirke den uterus-15 sammentrækningsfremkaldende virkning af andre endogene forbindelser, dvs. oxytocin. Dette ville muliggøre deres anvendelse som spaémolytiske midler med ny virkningsmekanisme på området for obstetrik og gynækologi til behandling af menstruationsbesvær og anovulation og ved forebyggélse af 20 imminent og habituel abort.

Udover den anti-prostaglandine virkning er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i besiddelse af yderligere farmakologiske egenskaber, nemlig en anti- -serotoninvirkning, hypotensiv virkning, prolactin-niveau-25 -sænkende virkning og en signifikant dopamin-receptor--agonist-virkning, som kan udnyttes i terapien af forskellige tilstande, såsom bronkial astma, forstyrrelser i den gastrointestinale motilitet, etc..

De fordelagtige terapeutiske egenskaber af forbin-30 delserne er ledsaget af en lav toksicitet (tabel III). Den planlagte humandosis andrager 0,5-3 mg/kg legemsvægt/daglig.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes også farmaceutiske præparater, der som aktiv ingrediens indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) 35

DK 162050 B

O

7 sammen med ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller . excipienter. Sådanne præparater kan f.eks. være i former, der er egnede til oral eller parenteral indgivelse. Egnede former omfatter f.eks. tabletter, kapsler og opløsninger.

5 Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de farmaceutiske præparater, ved at en forbindelse med den almene formel (I) blandes med konventionelle farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.

10 Tabel I

PGF2a“anta9onist“virkningen af forbindelser med den almene formel (I) in vitro i isoleret rotte-uterus.

Metode: 1. J.H. Gaddum &! K.A. Hammed, Brit. J. Pharmacol.

15 9/ 240 (1954), 2. O. Arunlakshana & H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. U, 48-58 (1959) .

2o Forbindelse ProcentviSginhibering i koncentrationer (eksempel- på 2 x 10~ M overfor 1,4 x 10~7 M PGF? nummer) 2a 1 70 2 58 25 5 46 9 40 10 66 11 80 14 77 30 15 40 16 18 17 44 35

DK 162050 B

8

O

Tabel II

In vivo PGF2a~antagonist-virkning af pyrazolderivater med c den almene formel (I) i kaniner bedøvet med urethan

O

(1,2 g/kg iv).

Metode: 1. D.F. Hawkins, Agents Acting on the Uterus.

In: Evaluation of Drug Activities: Pharma-cometrics. Redigeret af R. Lawrence & 10 A.L. Bacharach, Academic Press, London, side 680, (1964), 2. A.R. Cushny, J. Physiol. 3_5, 1 (1906) .

Forbindelse Antal Dosis mg/kg Varighed af (eksempel- dyr intra- Inhibering virkningen nummer) n duodenal % i minutter 1 12 0,3 38 >180 .1 5 1,0 49 >180 2Q Hydrogen- 12 3,0 63 >180 fumarat af 1 9 7 3,0 58 >180 9 10,0 68 >180 17 6 10,0 55 120 25 6 20,0 77 >150 10 3 20,0 42 90 11 3 20,0 72 >120 30 ---- PGF2a-standarddosis: 6,25 jag/kg iv.

35

DK 162050B

9

O

Tabel III

Akut toksicitet af pyrazolderivater med den almene formel (I) i CFLP-mus.

5

Metode: Probitanalyse ifølge Litchfield-Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 9J5, 99 (1949) .

Forbindelse LD™ mg/kg Antal dyr 10 (eksempel- nummer) ip po n 1 3100 2450 10 2 >100 }100 4 >100 >100 15 5 >100 >100 6 7200 1000 7 >100 >100 8 >100 >100 9 >100 >100 20 10 >100 >100 11 >100 >100 14 >100 >100 15 >100 >100 16 >100 7100 25 17 >100 >100 18 >100 >100 30

De følgende eksempler er illustrative for den foreliggende opfindelse uden at virke begrænsende på opfindelsens omfang.

35

DK 162050B

10 o

Eksempel 1 8—β—[3(5)-Methyl-cyclopentanol[4,5(3,4)]pyrazol—1-yl--methylen] - 6-methyl-ergol-9-en 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-p-hydrazinomethyl-ergol-5 -9-en opløses ved stuetemperatur under kraftig omrøring i 100 ml 50%'s vandigt ethanol, derefter tilsættes 3,0 g (0,024 mol) 2-acetylcyclopentanon, og blandingen syrnes med 1 N vandig saltsyre til pH-værdi 3-4. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i mørke i 1 time, derefter ind-10 stilles pH-værdien på 9 med en koncentreret ammoniumhydro-xidopløsning, derefter fortyndes blandingen med 200 ml vand og ekstraheres 3 gange med 100 ml dichlormethan. De kombi« merede organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk. Reaktions-15 produktet renses ved søjlechromatografi. Råproduktet opløses i elueringsmidler og ledes over. en søjle fremstillet ud fra 200 g silicagel. Eluering udføres med en 100:0,17:3,7 blanding af chloroform:vand:methanol, og rensningen af forbindelsen kontrolleres ved tyndtlagschromatografi på 0,25 mm 20 silcagelplader (adsorbent "Kieselgel G'^ ifølge Stahl). Længde af fremkaldelse er 20 cm, visualisering med et van Urk-reagens (E. Stahl: Dunnschichtchromatographie, Springer Verlag 1967, side 825). Eluaterne inddampes til tørhed ved formindsket tryk, pg remanensen omkrystalliseres fra 150 ml 25 96%'s ethanol, hvilket giver 4 g farveløse nåle. Yderligere 1 g produkt kan udvindes fra moderluden Udbytte: 70%.

Smp.: 214-215°C, [a]^° = +90,3° (c = 0,2, ethanol).

Hydrogenfumaratsalt 30 1,25 g (0,0035 mol) 8-8-[3(5)-methyl-cyclopentano[4,5- (3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en opløses i 70 ml varmt isopropanol, derefter sættes 0,402 g (0,0035 mol) fumarsyre opløst i: en blanding af 16 ml isopropanol og 0,5 ml vand til den varme opløsning. Den varme opløsning 35 filtreres, inddampes under formindsket tryk til det halve 11

DK 162050 B

o volumen, derefter skrabes væggen af kolben^ indtil krystallisationen begynder, og blandingen får lov at stå i mørke natten over ved 0-5°C, hvilket giver 1,30 g krystallinsk 8-β-[3(5)-methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]-pyrazol-l-yl-5 -methylen]-6-methyl-ergol-9-en-hydrogenfumarat. Smp.: 181-183°C (sønderdeling). [a]^ = +81/5° (c = 0,2, ethanol). Yderligere 0,25 g af produktet kan opnås ved koncentration af moderluden, udbytte: 94%.

10 Eksempel 2 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl— -methylen]-1,6-dimethyl-ergol-9-en-hydrogenmaleinat

Natriumamid fremstilles ud fra 0,29 g (0,0126 gatom) natriummetal i 250 ml vandfrit flydende ammoniak, derefter 15 tilsættes 1,79 g (0,005 mol) 8-β-[3(5)-methyl-cyclopentano-[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en, opløst i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter 10 minutter afkøles blandingen til -50°C,' og 2,5 g (0,018 mol) methyliodid i 10 ml vandfri ether tilsættes dråbevist. Derefter får reak-20 tionsblandingen lov til at opvarmes til .kogepunktet for flydende ammoniak, og den omrøres der i yderligere 30 minutter. Reaktionens fremskriden overvåges ved tyndtlagchroma-tografi. Ved afsluttet emsætning sættes 10 ml ethanol dråbevist til blandingen, og ammoniak afdampes. Remanensen 25 optages i dichlormethan, vaskes med vand og inddampes derefter ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 20 ml ethanol og behandles i kogende opløsning med aktivt kul og filtreres derefter. Derefter sættes en opløsning af 0,58 g malonsyre i en blanding af 10 ml ethanol og 0,1 ml vand 30 dråbevist til filtratet. Derefter inddampes opløsningen til 1/2 volumen ved formindsket tryk. Under adskillige dages henstand i kulde dannes hvide krystaller. Udbytte: 0,55 g (22,5%). Smp.: 160°C (sønderdeling), [a]*° = +69,7° (c = 0,2, ethanol).

35

O

12

DK 162050B

Eksempel 3 8-β-[Cyclopentano[3,4(4,5)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en g Ved at gå ud fra 5 ,31 g (0,02 mol) 6-mefrhyl-8-f3-hydra- zino-methyl-ergol-9-en og 2,57 g (0,023 mol) 2-formyl-cyclo-pentanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 2,76 g (40%) af et krystallinsk produkt. Smp. 235-237°C, [a]p° » +90,1° (c = 0,2, ethanol).

10

Eksempel 4 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl— -methylen]-6-methyl-ergolin

Ved at gå ud fra 5,41 g (0,02 mol) 8^-hydrazino-methyl-15 -ergolin og 3 g (0,024 mol) 2-acetyl-cyclopentanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. udbytte: 4,9 g (68%) af et hvidt, krystallinsk produkt. Smp.: 188-190°C, [a]^° = +101,2° (c = 0,2, tetrahydrofuran).

20 Eksempel 5 8-β- [3 (5) - (3-Pyridyl) -cyclopentano[4,5 (3,4) ]pyrazol-+l-yl--methylen]-6-methyl-ergol-9-en 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino-methyl-ergol--9-en opløses i 150 ml vandfrit methanol ved stuetemperatur, 25 derefter tilsættes en opløsning af 4 g (0,021 mol) 2-nico- tinoyl-cyclopentanon i 20 ml methanol, og derefter tilsættes under isafkøling 3,3 ml (0,024 mol) af en bortrifluorid--eddikesyrekompleks-opløsning (bortrifluoridindhold 36%) dråbevist. Afkølingen afbrydes og blandingen omrøres ved 30 stuetemperatur i 1 time. Derefter hældes blandingen over en blanding af 100 g knust is og 400 ml vand, blandingen gøres alkalisk med en opløsning af ammoniumhydroxid til pH-værdi 9 og ekstraheres 4 gange med 80 ml dichlormethan.

De kombinerede organiske lag, der er vasket med vand, 35 tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed ved formindsket tryk. Den opnåede remanens renses ved søjlechroma-

O

13 DK 162050 B

tografi ifølge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.

Udbytte: 3f5 g af et bleggult, krystallinsk produkt.

Omkrystalliseret fra methanol, smp. 140-141°C, [a]^ = +86,3° (c = 0,2, ethanol). Udbytte: 42%.

5

Fremstilling af udgangsproduktet 2-nicotinoyl-cyclopentanon Ved at gå ud fra 15,3 g (0,10 mol) 1-morpholino-cyclo-penten og 16,6 g (0,11 mol) nicotinoyl-chlorid følges fremgangsmåden beskrevet af Eistert (Berichte 9_4, 2591 (1961)) , 10 hvilket giver 9,5 g af produktet (50,2%) som en bleggul olie, som størkner ved stuetemperatur, kogepunkt: 152-154°C/133 Pa.

Eksempel 6 15 8~8~[3(6)-Methyl-4(5)-oxo-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol- -l-yl-foethylen]-6-methyl-ergol-9-en 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8-8-hydrazino-methyl-ergol--9-en og 1,80 g (0,013 mol) 2-acetyl-cyclopenta-l,3-dion sættes samtidigt under kraftig omrøring til 150 ml kogende 20 ethanol. Efter 4 minutter sættes 15 ml 2 N vandig saltsyre i én portion til reaktionsblandingen, som tilbagesvales i yderligere 15 minutter. Derefter hældes den ud over 200 g knust is, indstilles med ammoniumhydroxid til pH- -værdi 9 og ekstraheres 5 gange med 80 ml dichlormethan.

25

De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat, derefter inddampes de til tørhed ved formindsket tryk, og rema-mensen renses ved søjlechromatografi under anvendelse af en søjle fremstillet ud fra 100 g silicagel opløst i eluerings-* opløsningsmidlet. Eluering udføres med en 100:0,2:5 blanding 30 af chloroform:vand:methanol. Inddampning af eluaterne ved formindsket tryk giver 2,3 g hvide krystaller. Udbytte: 62%. Efter gentaget krystallisation fra ethanol er smp. 216-218°C, [a]^° = +100,6° (c = 0,2, chloroform).

35

O

DK 162050B

14

Eksempel 7 8-β-[3(6)-Methyl-4(5)-hydroxy-cyclopentano-[4,5(3,4)]pyrazol- -1-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en

En opløsning af 3,.72 g (0:,.01 mol) 8-β- [3 (6) -methyl-5 -4(5)-oxo-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-ergol-9-en (eksempel 6) i 80 ml vandfrit tetra-hydrofuran sættes i løbet af 10 minutter til en kraftigt omrørt suspension af 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminium-hydrid i 200 ml vandfrit tetrahydrofuran. Opløsningen til-10 bagesvales ved konstant omrøring i 20 minutter og får derefter lov til at afkøles. Det overskydende lithium-aluminiumhydrid sønderdeles med vand, 100 ml ethanol tilsættes, og suspensionen filtreres. Det frafiltrerede aluminiumoxid ekstraheres med 100 ml varmt ethanol. De kombinerede 15 ekstrakter og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. 100 ml vand sættes til remanensen, som ekstraheres med en blanding af chloroform:isopropanol (3:1), indtil det organiske lag ikke længere giver en positiv van Urk--reaktion. Det kombinerede organiske ekstrakt tørres over 20 natriumsulfat og inddampes til tørhed ved formindsket tryk, hvilket giver 3,0 g (80%) hvide krystaller. Gentaget krystallisation resulteter i et smp.: 226-228°C (sønderdeling), [α]ρ° = +86,3° (c = 0,2, ethanol).

25

Eksempel 8 8-β-[3 (6) -Methy 1-4(5)-hydroxy-imino-cyclopentano[4,5(3,4) ] — pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 1 g (0,0027 mol) 8-β-[3(6)-methyl-4(5)-oxo-cyclopentano- [4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (ek-30 sempel 6) opløses i 100 ml 96%'s ethanol, 1,0 g (0,014 mol) hydroxylamine-hydrochlorid i 1 ml vand og 1,95 ml (0,014 mol) triethylamin tilsættes^ og hele blandingen tilbagesvales i 6 timer. Derefter inddampes opløsningen til tørhed ved formindsket tryk. 40 ml vand sættes til remanensen, som 35 derefter ekstraheres med en 3:1 blanding af chloroform:iso-

DK 162050 B

15

O

propanol, indtil det organiske lag ikke længere giver en positiv van Urk-reaktion. De kombinerede organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampes til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver 5 1 g (96%) af et krystallinsk produkt. Omkrystalliseret fra ethanol er smp. 260°C^[aJ^ = +81,3° (c = 0,2, ethanol).

Eksempel 9 8-β[3(5)-Methyl-cyclohexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-10 -6-methyl-ergol-9-en

Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-8-hydra-zino-methyl-ergol-9-en og 3,0 g (0,021 mol) 2-acetyl-cyclo-hexanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, hvilket giver 5,1 g (67%) af et hvidt, krystallinsk pro-15 dukt, smp. 173-175°C, [a]^° = +68,3° (c = 0,2, ethanol).

Eksempel 10 8-β-[3(7),6(4),6(4)-Trimethyl-4(6)-oxo-cyclohexano[4,5(3,4))-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 20 Ved at gå ud fra 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8^-hydra- zino-methyl-ergol-9-en og 2,36 g (0,013 mol) 2-acetyl-5,5--dimethylcyclohexa-l,3-dion (2-acetyldimedon) anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6. Chromatografi udføres med et elueringsopløsningsmiddel af 100:0,1:3 chloroform: 25 vand:methanol. Udbytte: 2,4 g (58%) af et hvidt krystallinsk produkt. Omkrystallisation fra ethanol, smp. 200°C^[a]j^ = +84,5° (c = 0,2, ethanol).

30 35

DK 162050 B

O

16

Eksempel 11 8—β—[3(7),6(4)/6(4)-Trimethyl-4(6)-hydroxy-imino-cyclo-hexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 4,14 g (0,01 mol) 8-3[3(7),6(4),6(4)-trimethyl-4(6)-5 -oxo-cyclohexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en (eksempel 10) opløses i 250 ml varmt ethanol.

Først tilsættes 5,15 g (0,10 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og derefter 13,9 ml (0,10 mol) triethylamin, og hele blandingen tilbagesvales i 30 timer. Reaktionens fremskriden 10 overvåges ved tyndtlagschromatografi. Den fremkaldende opløsning er en 100:22:1,7 blanding af chloroform:methanol: vand, medens visualiseringsreagenset er ifølge van Urk. Når udgangsmaterialet forsvinder fra opløsningen, afdampes ethanolet ved formindsket tryk, 80 ml vand sættes til rema-15 nensen, pH-værdien indstilles på 9 med en opløsning af ammoniumhydroxid, derefter ekstraheres opløsningen med en 3:1 blanding af chloroform:isopropanol, indtil en dråbe af den organiske fase ikke giver nogen positiv van Urk- -reaktion. De kombinerede organiske faser tørres over 20 natriumsulfat og iriddampes derefter til tørhed ved for mindsket tryk. Inddampningsremanensen opløses i varmt ethanol, affarves med aktivt kul og koncentreres til 1/3 af volumenet. Krystallerne, der dannes fra den koncentrerede opløsning, frafiltreres og tørres. Udbytte: 3,87 g (90%).

25 Smp. 230°C (sønderdeling).

Eksempel 12 8-3-[3,5-Dimethyl-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol--9-en 30 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-3-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 2,2 g (0,022 mol) pentan-2,4-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, bortset fra at i stedet for at underkaste inddampningsremanensen fra dichlormethanopløsningen chromatografi opløses den i 250 ml 35 varmt ethanol og affarves med aktivt kul. De krystaller, der dannes 17

DK 162050 B

O

ved afkøling af opløsningen, frafiltreres og kombineres med af det andet udbytte af krystaller, der opnås ved koncentration af modervæsken, udbytte: 4,64 g (70%) af et hvidt, krystallinsk produkt med smp. 218-220°C, [aj^ = +72,1° 5 (c = 0,2, ethanol).

Eksempel 13 8-β-(3,S-Dimethyl-^-ethyl-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en 10 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-£-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 3 g (0,023 mol) 3-ethyl-pentan-2,4--dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.

Udbytte: 4,5 g (62%) af et hvidt, krystallinsk produkt.

Smp. 175-177°C, [a]= +61,5° (c = 0,2, ethanol).

15

Eksempel 14 8-β-(3,5-Dimethyl-4-allyl-pyrazol-l-yl-methylen)-6-methyl--ergoi-9-en

Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino-20 -methyl-ergol-9-en og 3,4 g (0,024 mol) 3-allyl-pentan- -2,4-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 4,5 g (60%) af et hvidt, krystallinsk produkt.

Smp. 177-178°C, [a]^° = +63,5° (c = 0,2, ethanol).

25 Eksempel 15 8-β-(3-Carbethoxy-4-methyl-5-hydroxy-pyrazol-l-yl-methylen)--6-methyl-ergol-9-en

Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino--methyl-ergol-9-en og 4,85 g (0,024 mol) 2-oxalyl-propion-30 syre-diethylester anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 4,87 g af et hvidt, krystallinsk produkt. Smp. 150-151°c, [a]^° = +39,5° (c = 0,2, ethanol).

35

DK 162050B

18

O

Eksempel 16 8-β-[3(5)-[2-Pyridyl]-5(3)-methyl-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-érgol-9-en 5 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-3-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 3,9 g (0,024 mol) (2-pyridyl)-butan--1,3-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5. Udbytte: 4,0 g (50,6%) af et hvidt, krystallinsk produkt.

Smp. 226-228°C [a]^ = +73,8° (c = 0,2, ethanol).

10

Eksempel 17 8-β-[3(5)-[2-Pyridyl]-5(3)-methyl-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methy1-ergolin

Ved at gå ud fra 5,41 g (0,02 mol) 6-methyl-8H3-hydrazino-15 -ijiethyl-ergol-9-en og 3,9 g (0,024 mol) (2-pyridyl) -butan--1,3-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5. Udbytte: 4,3 g (54%) . Omkrystalliseret fra en blanding af dichlorethan og chloroform fås smp. 265-267°C.

20 Eksempel 18 8-β-[3,5-Dimethyl-4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-ergol-9-en

Ved at gå ud fra 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8^-hydra-zino-methyl-ergol-9-en og 2,80 g (0,02 mol) triacetyl-methan 25 anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6« Omkrystallisation fra ethanol giver 1,42 g (38%) af produktet. Smp. 228-232°C^ [a]^ = +78,6° (c = 0,2, chloroform). Under chro-matografi kan 0,07 g 8^-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl-methylen)--6-methyl-ergol-9-en opnås fra de sidste fraktioner som et 30 biprodukt. Smp. 218-220°C, [a]^® = +72,1° (c = 0,2, ethanol). Blandet med det tidligere produkt giver det en signifikant smeltepunktssænkning.

35 19

DK 162050B

O

Eksempel 19 8-β- [3,5-Dimethyl-4- (1-hydroxy-ethyl) -pyrazol-l-yl-methylen] --6-methyl-ergol-9-en

Ved at gå ud fra 3,75 g (0,01 mol) 8-β-[3,5-dimethyl-5 -4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (eksempel 18) og 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminiumhydrid anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7, hvilket giver 2,71 g (72%) af produktet. Gentaget omkrystallisation fra ethanol giver smp. 212-214°C, [oc]^ = +40,1° (c = 0,2, 1° chloroform).

Eksempel 20 8-β-[3,5-Dimethyl-4-(1-hydroxy-imino-ethyl)-pyrazol-l-yl--methylen]-6-methyl-ergol-9-en 15 Ved at gå ud fra 3,75 g (0,01 mol) 8H3-[3,5-dimethyl- -4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (eksempel 18), 3,48 g (0,05 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og 7 ml (0,05 mol) triethylamin anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8, hvilket giver 3,72 g (90%) af pro-20 duktet. Omkrystalliseret fra 96%'s ethanol giver smp.

over 260°C, [a]^0 = +37,9° (c = 0,2, 96%'s ethanol).

25 30 35 20

O

DK 162050 B

Eksempel 21 Farmaceutisk præparat

Sammensætning af en tablet: 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]- 50,0 mg 5 pyra2ol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol- -9-en-hydrogenf umarat "Avicel PH 102'® x) 46,5 mg (mikrokrystallinsk cellulose) ,,Aerolsil-2001^ xx) 0,5 mg (kolloidt SiC^) •10 Stearinsyre 2,5 mg (pulver)

Magnesiumstearat 0,5 mg 100,0 mg 15 x) FMC Corporation, Pennsylvania, USA) xx) Degussa, Vesttyskland.

20 25 30 35

Claims

1. Pyrazolderivater, kendetegnet ved/ at de har et ergolinskelet med den almene formel (I) N-Pi [oTJ r-M 20 x...y står for en -CH=C- eller -CH9-CH-gruppe, R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyi-, carbethoxy-eller pyridylgruppe/ R2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl-,

25 C2_4“Oxoalkyl/ C2_4“hydroxyalkyl- eller c2_4-hydroxyimino-alkylgruppe, R3 står for et hydrogengenatom, en C1_4-alkyl-f hydroxy-eller pyridylgruppe, R2 og Rj endvidere sammen kan stå for en gruppe med den 30 almene formel (II) τ-k i M)» O „ DK 162050 B hvor Z står for en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^^-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2f samt farmaceutisk acceptable salte deraf. 2. 8-β-[3 (5) -Methylcyclopentano[4,5 (3,4) 1 -pyrazol--l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en. 10 3. 8-β-[3(5)-Methylcyclopentano[4,5(3,4)]-pyrazol--1-yl-methylen]-6-methyl-9-ergol-en-hydrogenfumarat.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrazolderivater med et ergolinskelet med den almene formel (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf, 15 hvor x...y står for en -CH=C- eller-0Ho-CH-gruppe, I * I R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, R1 står for et hydrogenatom, en C^-alkyl-, carbethoxy-eller pyridylgruppe, 20 R2 står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyl-, ally!-, -oxoalkyl-, C2_4-hydroxyalkyl- eller C2_4-hydroxyimino-alkylgruppe, R^ står for et hydrogenatom, en C^_4~alkyl-, hydroxy- eller pyridylgruppe, 25 R2 og endvidere sammen kan stå for en gruppe med den almene formel (XI) R*

30. H lr~r\ (II) J^X 35 hvor DK 162050 B 23 O Z er en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R^ står for et hydrogenatom eller én eller to 01-4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, k e nn'd e t e g n e t ved, at man omsætter en hydrazinforbindelse med den almene formel (III) 10 l nch2-nh-nh2

15. I (III)

20 II R-N—0 25 hvor x....y og R er som defineret ovenfor, a) med en β-diketon med den almene formel (IV) 3° Q% q-C0-CH-C0-Q3 (iv) 35 hvor Ο

24 DK 162050 B Ql og Q3 uafhængigt af hinanden står for en C-^-alkyl-, ethoxy-, c'arbethoxy- eller pyridylgruppe, og Q2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl- eller C2_^-oxoalkyl-gruppe, eller b) med en cycloalkenon med den almene formel (V)

10 R/, zM » R,-C0-klCH,)„ 15 "H 0 hvor R, står for et hydrogenatom, en C-, ,-alkyl- eller 20 x pyridylgruppe, Z' står for en methylen- eller carbonylgruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^_4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, deréfter reduceres eller omdannes forbindelsen med formel (I), der er opnået ved enten fremgangsmåde a) eller 25 b)j om ønsket til en oxim og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

5. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv ingrediens indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I), hvor x...v,' R, R,, 30 1 &2' R3' r4' z n er som defineret i- krav.' 1, sammen med ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller én eller flere excipienter.

6. Præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de er i en form, som er egnet til oral eller parenteral 35 . _ . indgivelse. DK 162050B 25 O

7. Præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de er i form af tabletter, kapsler eller opløsninger.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske 5 præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (I) blandes med konventionelle farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.

9. Farmaceutiske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de udviser PGF2a**antagonistisk aktivitet. 10 15 20 25 30 35