DK162050B - Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater - Google Patents
Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162050B DK162050B DK273884A DK273884A DK162050B DK 162050 B DK162050 B DK 162050B DK 273884 A DK273884 A DK 273884A DK 273884 A DK273884 A DK 273884A DK 162050 B DK162050 B DK 162050B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- alkyl
- methyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ZKPDXFCMHFRNQC-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 ZKPDXFCMHFRNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYIYVYKJSUOOI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridine-3-carbonyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1CCCC1=O DOYIYVYKJSUOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclopentan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCC1=O OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 2
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 1
- XZHFKLRILNNTAZ-CMCURQENSA-N (6ar,10ar)-9-methylidene-8-pyrazol-1-yl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical class N([C@H]1[C@@H](C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C1)CC1=C)C1N1C=CC=N1 XZHFKLRILNNTAZ-CMCURQENSA-N 0.000 description 1
- UUYMPWWTAQZUQB-QMTHXVAHSA-N (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(=O)NN)=C3C2=CNC3=C1 UUYMPWWTAQZUQB-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ITSKWKZDPHAQNK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)CC(C)(C)CC1=O ITSKWKZDPHAQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIBWUAGAZIQMM-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclopentane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1=O ZAIBWUAGAZIQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZFRUHVDNDVJI-UHFFFAOYSA-N 3-acetylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)C(C)=O AUZFRUHVDNDVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUARKOVVHJSMRW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentane-2,4-dione Chemical compound CCC(C(C)=O)C(C)=O GUARKOVVHJSMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 206010051459 Imminent abortion Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;trifluoroborane Chemical compound CC(O)=O.FB(F)F LVZGQWKTUCVPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002432 uterotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
O
x DK 162050 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukerldte pyrazolderivater med et ergolinskelet med den almene formel (I) 5 Φ· 25 hvor x...y står for en -CH=C- eller -CH^-CH-gruppe,
I * I
R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, står for et hydrogenatom, en C^_4~alkyl-, carbethoxy- eller 30 pyridylgruppe, R2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl-, C2_4--oxoalkyl-, C2_4-hydroxyalkyl- eller C2_4“hydroxyiminoalkyl-gruppe, R^ står for et hydrogenatom, en C-^-alkyl-, hydroxy- eller 35 pyridylgruppe, 2 ·*··
DK 162050B
O
R2 og Rg endvidere sammen kan stå for en gruppe med den almene formel (II) Å - 10 hvor 15 Z står for en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R^ står for et hydrogenatom eller én eller to C-^_^-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som aktivt middel, og en fremgangsmåde til fremstilling af de farmaceutiske præparater.
Virkningen af forbindelser med et ergolinskelet på 25 uterusmuskulaturen har været kendt længe. De mest kraftige uterotoniske forbindelser, der fremkalder uterus sammentrækning, og som i vid udstrækning anvendes i terapien, hører til denne gruppe af stoffer, f.eks. methylergometrin, ergometrin, ergotamin. Inden for samme familie af forbindelser findes 30 imidlertid også uterusafslappende midler, :f.eks. bromo- cryptin, dihydroergotamin, hydergin. Ergolinskelettet har således utvivlsomt en specifik affinitet for uterusmuskulaturen .
Ved at udnytte dette fænomen er det målet med den 35 foreliggende opfindelse at fremstille hidtil ukendte forbindelser med et ergolinskelet, som er konkurrencedygtige inhibitorer af receptoraktiviteten af den mest kraftige
O
3 DK 1620508 endogene forbindelse, der fremkalder uterussammentrækning, prostaglandin F2ft (PGF2a = 9a,11a,15(S)-trihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadiensyre). Sådanne forbindelser er hidtil ukendte, selv om de kunne være af stor terapeutisk betyd-5 ning ved obstetrik, gynækology og neonatology, f.eks. menstruationsbesvær, anovulation, svangerskabstoksicose, habituel abort, prematur fødsel, tillukning af Botallos kanal, etc., i tilfælde, hvor der er en patogen overproduktion af det meget aktive, endogene uterotoniske middel.
10 På grund af den patofysiologiske virkning af PGF2a, kunne disse forbindelser også udvise fordelagtig virkning i andre tilfælde, f.eks. bronkial astma, forstyrrelser i den gastro-intestinale motilitet, rheumatiske tilstand, anaphylaxis.
Pyrazolderivater med et ergolinskelet blev først nævnt 15 i CH-PS nr. 392,531, men (pyrazolylcarbonyl)-ergolinforbin-delsen, der beskrives deri, er syresensitiv, og kun mellemproduktet ved omdannelsen af lysergsyrehydrazid til lys-ergsyre kunne isoleres. US-PS nr. 3.184.234 beskriver pyrazol--carboxamido-ergolinderivater med antiulcusaktivitet.
20
Pyrazol-l-yl-methylenergolinderivaterne ifølge· !den foreliggende opfindelse er forskellige fra tidligere forbindelser både med hensyn til biologiske og kemiske egenskaber og er hidtil ikke blevet beskrevet i litteraturen.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) kan fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse ved omsætning af en hydrazinforbindelse med den almene formel (III) CH2~NH-NH2 Å 30 : I (ud 35 Λ R-N-11
4 DK 162050 B
O
hvor x...y og R er som defineret ovenfor, a) med en β-diketon med den almene formel (XV) 5
Oz Q-CO-CH-CO-Q. (IV> 10 hvor
Ql og uafhængigt af hinanden står for en C^^-alkyl-, ethoxy-, carbethoxy- eller pyridylgruppe, og Q2 står for 15 et hydrogenatom, en C-^-alkyl-, allyl- eller C2_4-oxoalkyl-gruppe, eller b) med en cycloalkanon med den almene formel (V)
20 D
β,-οο-γητ 0 .
30 hvor R^ står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyl- eller pyridyl-gruppe, Z' står for en methylen- eller carbonylgruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^_4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, 35
DK 162050B
5
O
derefter omdannes eller reduceres forbindelsen med den almene formel (I), der er opnået ved enten fremgangsmåde a) eller b), om ønsket til en oxim og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.
Ved anvendelsen af asymmetriske β-diketoner kan dannes en blanding af isomere, som kan adskilles i deres komponenter ved søjlechromatografi. I forbindelser, hvor stillingen af ergolinmethylengruppen på pyrazolringen endnu ikke 10 er belyst, antydes den alternative struktur som sædvanligt af et tal i parentes.
Ifølge en foretrukket fremgangsmåde a) eller b) sættes en diketon med enten formel (IV) eller (V) ved stuetemperatur til en forbindelse med den almene formel (III) opløst i en lavere alkohol, fortrinsvis ethanol, tetrahydrofuran 1 o og/eller acetonitril, derefter syrnes blandingen til pH--værdi 3 eller 4 med en uorganisk eller organisk syre, fortrinsvis saltsyre, og omrøres i 1 time.
Ifølge en anden foretrukket fremgangsmåde a) eller b) 20 opløses forbindelser med den almene formel (III) og (IV) eller (V) i en lavere alkohol, fortrinsvis methanol, hvorefter bortrifluorid tilsættes, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur.
Ifølge en yderligere foretrukket fremgangsmåde a) eller b) sættes forbindelser med den almene formel (III) 25 og (IV) eller (V) til kogende 50%'s vandigt ethanol, efter 3-5 minutter syrnes reaktionsblandingen med en stærk uorganisk syre, fortrinsvis saltsyre, derefter fortsættes kogning i yderligere 13-15 minutter, og blandingen hældes ud over is.
3Q Efter afsluttet omsætning isoleres produktet, renses om ønsket ved søjlechromatografi og omdannes om ønsket til et syreadditionssalt.
Udgangsmaterialerne, hydrazinoforbindelserne med den almene formel (III), kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge HU-PS nr. 178.396.
«50 6
DK 162050B
O
Udgangsmaterialerne med den almene formel (IV) er kendte fra litteraturen og kan fremstilles ved kendte metoder, Archiv der Pharmazie 295 (8), 627-639 (1962).
Udgangsmaterialerne med den almene formel (V) er 5 også kendte fra litteraturen og kan fremstilles ved kendte metoder, Acta Chim. Scand. 17, 1801 (1963).
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af værdifulde biologiske egenskaber) og de er kraftige PGF9 -receptor-antagonister. In vitro i isoleret 10 rotte-uterus (tabel I) og in vivo i kaniner under urethan-bedøvelse (tabel II) antagoniserer de den uterussammentrækningsf remkaldende aktivitet af PGF2a· Den konkurrerende antagonistvirkning af forbindelserne er selektiv og langvarig, medens den ikke formår at påvirke den uterus-15 sammentrækningsfremkaldende virkning af andre endogene forbindelser, dvs. oxytocin. Dette ville muliggøre deres anvendelse som spaémolytiske midler med ny virkningsmekanisme på området for obstetrik og gynækologi til behandling af menstruationsbesvær og anovulation og ved forebyggélse af 20 imminent og habituel abort.
Udover den anti-prostaglandine virkning er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i besiddelse af yderligere farmakologiske egenskaber, nemlig en anti- -serotoninvirkning, hypotensiv virkning, prolactin-niveau-25 -sænkende virkning og en signifikant dopamin-receptor--agonist-virkning, som kan udnyttes i terapien af forskellige tilstande, såsom bronkial astma, forstyrrelser i den gastrointestinale motilitet, etc..
De fordelagtige terapeutiske egenskaber af forbin-30 delserne er ledsaget af en lav toksicitet (tabel III). Den planlagte humandosis andrager 0,5-3 mg/kg legemsvægt/daglig.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes også farmaceutiske præparater, der som aktiv ingrediens indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I) 35
DK 162050 B
O
7 sammen med ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller . excipienter. Sådanne præparater kan f.eks. være i former, der er egnede til oral eller parenteral indgivelse. Egnede former omfatter f.eks. tabletter, kapsler og opløsninger.
5 Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af de farmaceutiske præparater, ved at en forbindelse med den almene formel (I) blandes med konventionelle farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.
10 Tabel I
PGF2a“anta9onist“virkningen af forbindelser med den almene formel (I) in vitro i isoleret rotte-uterus.
Metode: 1. J.H. Gaddum &! K.A. Hammed, Brit. J. Pharmacol.
15 9/ 240 (1954), 2. O. Arunlakshana & H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. U, 48-58 (1959) .
2o Forbindelse ProcentviSginhibering i koncentrationer (eksempel- på 2 x 10~ M overfor 1,4 x 10~7 M PGF? nummer) 2a 1 70 2 58 25 5 46 9 40 10 66 11 80 14 77 30 15 40 16 18 17 44 35
DK 162050 B
8
O
Tabel II
In vivo PGF2a~antagonist-virkning af pyrazolderivater med c den almene formel (I) i kaniner bedøvet med urethan
O
(1,2 g/kg iv).
Metode: 1. D.F. Hawkins, Agents Acting on the Uterus.
In: Evaluation of Drug Activities: Pharma-cometrics. Redigeret af R. Lawrence & 10 A.L. Bacharach, Academic Press, London, side 680, (1964), 2. A.R. Cushny, J. Physiol. 3_5, 1 (1906) .
Forbindelse Antal Dosis mg/kg Varighed af (eksempel- dyr intra- Inhibering virkningen nummer) n duodenal % i minutter 1 12 0,3 38 >180 .1 5 1,0 49 >180 2Q Hydrogen- 12 3,0 63 >180 fumarat af 1 9 7 3,0 58 >180 9 10,0 68 >180 17 6 10,0 55 120 25 6 20,0 77 >150 10 3 20,0 42 90 11 3 20,0 72 >120 30 ---- PGF2a-standarddosis: 6,25 jag/kg iv.
35
DK 162050B
9
O
Tabel III
Akut toksicitet af pyrazolderivater med den almene formel (I) i CFLP-mus.
5
Metode: Probitanalyse ifølge Litchfield-Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 9J5, 99 (1949) .
Forbindelse LD™ mg/kg Antal dyr 10 (eksempel- nummer) ip po n 1 3100 2450 10 2 >100 }100 4 >100 >100 15 5 >100 >100 6 7200 1000 7 >100 >100 8 >100 >100 9 >100 >100 20 10 >100 >100 11 >100 >100 14 >100 >100 15 >100 >100 16 >100 7100 25 17 >100 >100 18 >100 >100 30
De følgende eksempler er illustrative for den foreliggende opfindelse uden at virke begrænsende på opfindelsens omfang.
35
DK 162050B
10 o
Eksempel 1 8—β—[3(5)-Methyl-cyclopentanol[4,5(3,4)]pyrazol—1-yl--methylen] - 6-methyl-ergol-9-en 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-p-hydrazinomethyl-ergol-5 -9-en opløses ved stuetemperatur under kraftig omrøring i 100 ml 50%'s vandigt ethanol, derefter tilsættes 3,0 g (0,024 mol) 2-acetylcyclopentanon, og blandingen syrnes med 1 N vandig saltsyre til pH-værdi 3-4. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i mørke i 1 time, derefter ind-10 stilles pH-værdien på 9 med en koncentreret ammoniumhydro-xidopløsning, derefter fortyndes blandingen med 200 ml vand og ekstraheres 3 gange med 100 ml dichlormethan. De kombi« merede organiske lag tørres over natriumsulfat og inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk. Reaktions-15 produktet renses ved søjlechromatografi. Råproduktet opløses i elueringsmidler og ledes over. en søjle fremstillet ud fra 200 g silicagel. Eluering udføres med en 100:0,17:3,7 blanding af chloroform:vand:methanol, og rensningen af forbindelsen kontrolleres ved tyndtlagschromatografi på 0,25 mm 20 silcagelplader (adsorbent "Kieselgel G'^ ifølge Stahl). Længde af fremkaldelse er 20 cm, visualisering med et van Urk-reagens (E. Stahl: Dunnschichtchromatographie, Springer Verlag 1967, side 825). Eluaterne inddampes til tørhed ved formindsket tryk, pg remanensen omkrystalliseres fra 150 ml 25 96%'s ethanol, hvilket giver 4 g farveløse nåle. Yderligere 1 g produkt kan udvindes fra moderluden Udbytte: 70%.
Smp.: 214-215°C, [a]^° = +90,3° (c = 0,2, ethanol).
Hydrogenfumaratsalt 30 1,25 g (0,0035 mol) 8-8-[3(5)-methyl-cyclopentano[4,5- (3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en opløses i 70 ml varmt isopropanol, derefter sættes 0,402 g (0,0035 mol) fumarsyre opløst i: en blanding af 16 ml isopropanol og 0,5 ml vand til den varme opløsning. Den varme opløsning 35 filtreres, inddampes under formindsket tryk til det halve 11
DK 162050 B
o volumen, derefter skrabes væggen af kolben^ indtil krystallisationen begynder, og blandingen får lov at stå i mørke natten over ved 0-5°C, hvilket giver 1,30 g krystallinsk 8-β-[3(5)-methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]-pyrazol-l-yl-5 -methylen]-6-methyl-ergol-9-en-hydrogenfumarat. Smp.: 181-183°C (sønderdeling). [a]^ = +81/5° (c = 0,2, ethanol). Yderligere 0,25 g af produktet kan opnås ved koncentration af moderluden, udbytte: 94%.
10 Eksempel 2 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl— -methylen]-1,6-dimethyl-ergol-9-en-hydrogenmaleinat
Natriumamid fremstilles ud fra 0,29 g (0,0126 gatom) natriummetal i 250 ml vandfrit flydende ammoniak, derefter 15 tilsættes 1,79 g (0,005 mol) 8-β-[3(5)-methyl-cyclopentano-[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en, opløst i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran. Efter 10 minutter afkøles blandingen til -50°C,' og 2,5 g (0,018 mol) methyliodid i 10 ml vandfri ether tilsættes dråbevist. Derefter får reak-20 tionsblandingen lov til at opvarmes til .kogepunktet for flydende ammoniak, og den omrøres der i yderligere 30 minutter. Reaktionens fremskriden overvåges ved tyndtlagchroma-tografi. Ved afsluttet emsætning sættes 10 ml ethanol dråbevist til blandingen, og ammoniak afdampes. Remanensen 25 optages i dichlormethan, vaskes med vand og inddampes derefter ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 20 ml ethanol og behandles i kogende opløsning med aktivt kul og filtreres derefter. Derefter sættes en opløsning af 0,58 g malonsyre i en blanding af 10 ml ethanol og 0,1 ml vand 30 dråbevist til filtratet. Derefter inddampes opløsningen til 1/2 volumen ved formindsket tryk. Under adskillige dages henstand i kulde dannes hvide krystaller. Udbytte: 0,55 g (22,5%). Smp.: 160°C (sønderdeling), [a]*° = +69,7° (c = 0,2, ethanol).
35
O
12
DK 162050B
Eksempel 3 8-β-[Cyclopentano[3,4(4,5)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en g Ved at gå ud fra 5 ,31 g (0,02 mol) 6-mefrhyl-8-f3-hydra- zino-methyl-ergol-9-en og 2,57 g (0,023 mol) 2-formyl-cyclo-pentanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 2,76 g (40%) af et krystallinsk produkt. Smp. 235-237°C, [a]p° » +90,1° (c = 0,2, ethanol).
10
Eksempel 4 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl— -methylen]-6-methyl-ergolin
Ved at gå ud fra 5,41 g (0,02 mol) 8^-hydrazino-methyl-15 -ergolin og 3 g (0,024 mol) 2-acetyl-cyclopentanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. udbytte: 4,9 g (68%) af et hvidt, krystallinsk produkt. Smp.: 188-190°C, [a]^° = +101,2° (c = 0,2, tetrahydrofuran).
20 Eksempel 5 8-β- [3 (5) - (3-Pyridyl) -cyclopentano[4,5 (3,4) ]pyrazol-+l-yl--methylen]-6-methyl-ergol-9-en 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino-methyl-ergol--9-en opløses i 150 ml vandfrit methanol ved stuetemperatur, 25 derefter tilsættes en opløsning af 4 g (0,021 mol) 2-nico- tinoyl-cyclopentanon i 20 ml methanol, og derefter tilsættes under isafkøling 3,3 ml (0,024 mol) af en bortrifluorid--eddikesyrekompleks-opløsning (bortrifluoridindhold 36%) dråbevist. Afkølingen afbrydes og blandingen omrøres ved 30 stuetemperatur i 1 time. Derefter hældes blandingen over en blanding af 100 g knust is og 400 ml vand, blandingen gøres alkalisk med en opløsning af ammoniumhydroxid til pH-værdi 9 og ekstraheres 4 gange med 80 ml dichlormethan.
De kombinerede organiske lag, der er vasket med vand, 35 tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed ved formindsket tryk. Den opnåede remanens renses ved søjlechroma-
O
13 DK 162050 B
tografi ifølge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 3f5 g af et bleggult, krystallinsk produkt.
Omkrystalliseret fra methanol, smp. 140-141°C, [a]^ = +86,3° (c = 0,2, ethanol). Udbytte: 42%.
5
Fremstilling af udgangsproduktet 2-nicotinoyl-cyclopentanon Ved at gå ud fra 15,3 g (0,10 mol) 1-morpholino-cyclo-penten og 16,6 g (0,11 mol) nicotinoyl-chlorid følges fremgangsmåden beskrevet af Eistert (Berichte 9_4, 2591 (1961)) , 10 hvilket giver 9,5 g af produktet (50,2%) som en bleggul olie, som størkner ved stuetemperatur, kogepunkt: 152-154°C/133 Pa.
Eksempel 6 15 8~8~[3(6)-Methyl-4(5)-oxo-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol- -l-yl-foethylen]-6-methyl-ergol-9-en 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8-8-hydrazino-methyl-ergol--9-en og 1,80 g (0,013 mol) 2-acetyl-cyclopenta-l,3-dion sættes samtidigt under kraftig omrøring til 150 ml kogende 20 ethanol. Efter 4 minutter sættes 15 ml 2 N vandig saltsyre i én portion til reaktionsblandingen, som tilbagesvales i yderligere 15 minutter. Derefter hældes den ud over 200 g knust is, indstilles med ammoniumhydroxid til pH- -værdi 9 og ekstraheres 5 gange med 80 ml dichlormethan.
25
De kombinerede ekstrakter tørres over natriumsulfat, derefter inddampes de til tørhed ved formindsket tryk, og rema-mensen renses ved søjlechromatografi under anvendelse af en søjle fremstillet ud fra 100 g silicagel opløst i eluerings-* opløsningsmidlet. Eluering udføres med en 100:0,2:5 blanding 30 af chloroform:vand:methanol. Inddampning af eluaterne ved formindsket tryk giver 2,3 g hvide krystaller. Udbytte: 62%. Efter gentaget krystallisation fra ethanol er smp. 216-218°C, [a]^° = +100,6° (c = 0,2, chloroform).
35
O
DK 162050B
14
Eksempel 7 8-β-[3(6)-Methyl-4(5)-hydroxy-cyclopentano-[4,5(3,4)]pyrazol- -1-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en
En opløsning af 3,.72 g (0:,.01 mol) 8-β- [3 (6) -methyl-5 -4(5)-oxo-cyclopentano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-ergol-9-en (eksempel 6) i 80 ml vandfrit tetra-hydrofuran sættes i løbet af 10 minutter til en kraftigt omrørt suspension af 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminium-hydrid i 200 ml vandfrit tetrahydrofuran. Opløsningen til-10 bagesvales ved konstant omrøring i 20 minutter og får derefter lov til at afkøles. Det overskydende lithium-aluminiumhydrid sønderdeles med vand, 100 ml ethanol tilsættes, og suspensionen filtreres. Det frafiltrerede aluminiumoxid ekstraheres med 100 ml varmt ethanol. De kombinerede 15 ekstrakter og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. 100 ml vand sættes til remanensen, som ekstraheres med en blanding af chloroform:isopropanol (3:1), indtil det organiske lag ikke længere giver en positiv van Urk--reaktion. Det kombinerede organiske ekstrakt tørres over 20 natriumsulfat og inddampes til tørhed ved formindsket tryk, hvilket giver 3,0 g (80%) hvide krystaller. Gentaget krystallisation resulteter i et smp.: 226-228°C (sønderdeling), [α]ρ° = +86,3° (c = 0,2, ethanol).
25
Eksempel 8 8-β-[3 (6) -Methy 1-4(5)-hydroxy-imino-cyclopentano[4,5(3,4) ] — pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 1 g (0,0027 mol) 8-β-[3(6)-methyl-4(5)-oxo-cyclopentano- [4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (ek-30 sempel 6) opløses i 100 ml 96%'s ethanol, 1,0 g (0,014 mol) hydroxylamine-hydrochlorid i 1 ml vand og 1,95 ml (0,014 mol) triethylamin tilsættes^ og hele blandingen tilbagesvales i 6 timer. Derefter inddampes opløsningen til tørhed ved formindsket tryk. 40 ml vand sættes til remanensen, som 35 derefter ekstraheres med en 3:1 blanding af chloroform:iso-
DK 162050 B
15
O
propanol, indtil det organiske lag ikke længere giver en positiv van Urk-reaktion. De kombinerede organiske lag vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampes til tørhed under formindsket tryk, hvilket giver 5 1 g (96%) af et krystallinsk produkt. Omkrystalliseret fra ethanol er smp. 260°C^[aJ^ = +81,3° (c = 0,2, ethanol).
Eksempel 9 8-β[3(5)-Methyl-cyclohexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-10 -6-methyl-ergol-9-en
Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-8-hydra-zino-methyl-ergol-9-en og 3,0 g (0,021 mol) 2-acetyl-cyclo-hexanon anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, hvilket giver 5,1 g (67%) af et hvidt, krystallinsk pro-15 dukt, smp. 173-175°C, [a]^° = +68,3° (c = 0,2, ethanol).
Eksempel 10 8-β-[3(7),6(4),6(4)-Trimethyl-4(6)-oxo-cyclohexano[4,5(3,4))-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 20 Ved at gå ud fra 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8^-hydra- zino-methyl-ergol-9-en og 2,36 g (0,013 mol) 2-acetyl-5,5--dimethylcyclohexa-l,3-dion (2-acetyldimedon) anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6. Chromatografi udføres med et elueringsopløsningsmiddel af 100:0,1:3 chloroform: 25 vand:methanol. Udbytte: 2,4 g (58%) af et hvidt krystallinsk produkt. Omkrystallisation fra ethanol, smp. 200°C^[a]j^ = +84,5° (c = 0,2, ethanol).
30 35
DK 162050 B
O
16
Eksempel 11 8—β—[3(7),6(4)/6(4)-Trimethyl-4(6)-hydroxy-imino-cyclo-hexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en 4,14 g (0,01 mol) 8-3[3(7),6(4),6(4)-trimethyl-4(6)-5 -oxo-cyclohexano[4,5(3,4)]pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en (eksempel 10) opløses i 250 ml varmt ethanol.
Først tilsættes 5,15 g (0,10 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og derefter 13,9 ml (0,10 mol) triethylamin, og hele blandingen tilbagesvales i 30 timer. Reaktionens fremskriden 10 overvåges ved tyndtlagschromatografi. Den fremkaldende opløsning er en 100:22:1,7 blanding af chloroform:methanol: vand, medens visualiseringsreagenset er ifølge van Urk. Når udgangsmaterialet forsvinder fra opløsningen, afdampes ethanolet ved formindsket tryk, 80 ml vand sættes til rema-15 nensen, pH-værdien indstilles på 9 med en opløsning af ammoniumhydroxid, derefter ekstraheres opløsningen med en 3:1 blanding af chloroform:isopropanol, indtil en dråbe af den organiske fase ikke giver nogen positiv van Urk- -reaktion. De kombinerede organiske faser tørres over 20 natriumsulfat og iriddampes derefter til tørhed ved for mindsket tryk. Inddampningsremanensen opløses i varmt ethanol, affarves med aktivt kul og koncentreres til 1/3 af volumenet. Krystallerne, der dannes fra den koncentrerede opløsning, frafiltreres og tørres. Udbytte: 3,87 g (90%).
25 Smp. 230°C (sønderdeling).
Eksempel 12 8-3-[3,5-Dimethyl-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol--9-en 30 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-3-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 2,2 g (0,022 mol) pentan-2,4-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, bortset fra at i stedet for at underkaste inddampningsremanensen fra dichlormethanopløsningen chromatografi opløses den i 250 ml 35 varmt ethanol og affarves med aktivt kul. De krystaller, der dannes 17
DK 162050 B
O
ved afkøling af opløsningen, frafiltreres og kombineres med af det andet udbytte af krystaller, der opnås ved koncentration af modervæsken, udbytte: 4,64 g (70%) af et hvidt, krystallinsk produkt med smp. 218-220°C, [aj^ = +72,1° 5 (c = 0,2, ethanol).
Eksempel 13 8-β-(3,S-Dimethyl-^-ethyl-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl--ergol-9-en 10 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-£-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 3 g (0,023 mol) 3-ethyl-pentan-2,4--dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.
Udbytte: 4,5 g (62%) af et hvidt, krystallinsk produkt.
Smp. 175-177°C, [a]= +61,5° (c = 0,2, ethanol).
15
Eksempel 14 8-β-(3,5-Dimethyl-4-allyl-pyrazol-l-yl-methylen)-6-methyl--ergoi-9-en
Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino-20 -methyl-ergol-9-en og 3,4 g (0,024 mol) 3-allyl-pentan- -2,4-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 4,5 g (60%) af et hvidt, krystallinsk produkt.
Smp. 177-178°C, [a]^° = +63,5° (c = 0,2, ethanol).
25 Eksempel 15 8-β-(3-Carbethoxy-4-methyl-5-hydroxy-pyrazol-l-yl-methylen)--6-methyl-ergol-9-en
Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8^-hydrazino--methyl-ergol-9-en og 4,85 g (0,024 mol) 2-oxalyl-propion-30 syre-diethylester anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 4,87 g af et hvidt, krystallinsk produkt. Smp. 150-151°c, [a]^° = +39,5° (c = 0,2, ethanol).
35
DK 162050B
18
O
Eksempel 16 8-β-[3(5)-[2-Pyridyl]-5(3)-methyl-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-érgol-9-en 5 Ved at gå ud fra 5,37 g (0,02 mol) 6-methyl-8-3-hydrazino- -methyl-ergol-9-en og 3,9 g (0,024 mol) (2-pyridyl)-butan--1,3-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5. Udbytte: 4,0 g (50,6%) af et hvidt, krystallinsk produkt.
Smp. 226-228°C [a]^ = +73,8° (c = 0,2, ethanol).
10
Eksempel 17 8-β-[3(5)-[2-Pyridyl]-5(3)-methyl-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methy1-ergolin
Ved at gå ud fra 5,41 g (0,02 mol) 6-methyl-8H3-hydrazino-15 -ijiethyl-ergol-9-en og 3,9 g (0,024 mol) (2-pyridyl) -butan--1,3-dion anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5. Udbytte: 4,3 g (54%) . Omkrystalliseret fra en blanding af dichlorethan og chloroform fås smp. 265-267°C.
20 Eksempel 18 8-β-[3,5-Dimethyl-4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]--6-methyl-ergol-9-en
Ved at gå ud fra 2,68 g (0,01 mol) 6-methyl-8^-hydra-zino-methyl-ergol-9-en og 2,80 g (0,02 mol) triacetyl-methan 25 anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6« Omkrystallisation fra ethanol giver 1,42 g (38%) af produktet. Smp. 228-232°C^ [a]^ = +78,6° (c = 0,2, chloroform). Under chro-matografi kan 0,07 g 8^-(3,5-dimethyl-pyrazol-l-yl-methylen)--6-methyl-ergol-9-en opnås fra de sidste fraktioner som et 30 biprodukt. Smp. 218-220°C, [a]^® = +72,1° (c = 0,2, ethanol). Blandet med det tidligere produkt giver det en signifikant smeltepunktssænkning.
35 19
DK 162050B
O
Eksempel 19 8-β- [3,5-Dimethyl-4- (1-hydroxy-ethyl) -pyrazol-l-yl-methylen] --6-methyl-ergol-9-en
Ved at gå ud fra 3,75 g (0,01 mol) 8-β-[3,5-dimethyl-5 -4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (eksempel 18) og 0,5 g (0,013 mol) lithiumaluminiumhydrid anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7, hvilket giver 2,71 g (72%) af produktet. Gentaget omkrystallisation fra ethanol giver smp. 212-214°C, [oc]^ = +40,1° (c = 0,2, 1° chloroform).
Eksempel 20 8-β-[3,5-Dimethyl-4-(1-hydroxy-imino-ethyl)-pyrazol-l-yl--methylen]-6-methyl-ergol-9-en 15 Ved at gå ud fra 3,75 g (0,01 mol) 8H3-[3,5-dimethyl- -4-(1-oxo-ethyl)-pyrazol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en (eksempel 18), 3,48 g (0,05 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og 7 ml (0,05 mol) triethylamin anvendes fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8, hvilket giver 3,72 g (90%) af pro-20 duktet. Omkrystalliseret fra 96%'s ethanol giver smp.
over 260°C, [a]^0 = +37,9° (c = 0,2, 96%'s ethanol).
25 30 35 20
O
DK 162050 B
Eksempel 21 Farmaceutisk præparat
Sammensætning af en tablet: 8-β-[3(5)-Methyl-cyclopentano[4,5(3,4)]- 50,0 mg 5 pyra2ol-l-yl-methylen]-6-methyl-ergol- -9-en-hydrogenf umarat "Avicel PH 102'® x) 46,5 mg (mikrokrystallinsk cellulose) ,,Aerolsil-2001^ xx) 0,5 mg (kolloidt SiC^) •10 Stearinsyre 2,5 mg (pulver)
Magnesiumstearat 0,5 mg 100,0 mg 15 x) FMC Corporation, Pennsylvania, USA) xx) Degussa, Vesttyskland.
20 25 30 35
Claims (13)
1. Pyrazolderivater, kendetegnet ved/ at de har et ergolinskelet med den almene formel (I) N-Pi [oTJ r-M 20 x...y står for en -CH=C- eller -CH9-CH-gruppe, R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyi-, carbethoxy-eller pyridylgruppe/ R2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl-,
25 C2_4“Oxoalkyl/ C2_4“hydroxyalkyl- eller c2_4-hydroxyimino-alkylgruppe, R3 står for et hydrogengenatom, en C1_4-alkyl-f hydroxy-eller pyridylgruppe, R2 og Rj endvidere sammen kan stå for en gruppe med den 30 almene formel (II) τ-k i M)» O „ DK 162050 B hvor Z står for en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^^-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2f samt farmaceutisk acceptable salte deraf. 2. 8-β-[3 (5) -Methylcyclopentano[4,5 (3,4) 1 -pyrazol--l-yl-methylen]-6-methyl-ergol-9-en. 10 3. 8-β-[3(5)-Methylcyclopentano[4,5(3,4)]-pyrazol--1-yl-methylen]-6-methyl-9-ergol-en-hydrogenfumarat.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af pyrazolderivater med et ergolinskelet med den almene formel (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf, 15 hvor x...y står for en -CH=C- eller-0Ho-CH-gruppe, I * I R står for et hydrogenatom eller en methylgruppe, R1 står for et hydrogenatom, en C^-alkyl-, carbethoxy-eller pyridylgruppe, 20 R2 står for et hydrogenatom, en C^_4-alkyl-, ally!-, -oxoalkyl-, C2_4-hydroxyalkyl- eller C2_4-hydroxyimino-alkylgruppe, R^ står for et hydrogenatom, en C^_4~alkyl-, hydroxy- eller pyridylgruppe, 25 R2 og endvidere sammen kan stå for en gruppe med den almene formel (XI) R*
30. H lr~r\ (II) J^X 35 hvor DK 162050 B 23 O Z er en methylen-, carbonyl-, hydroxymethylen- eller hydroxyiminomethylengruppe, R^ står for et hydrogenatom eller én eller to 01-4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, k e nn'd e t e g n e t ved, at man omsætter en hydrazinforbindelse med den almene formel (III) 10 l nch2-nh-nh2
15. I (III)
20 II R-N—0 25 hvor x....y og R er som defineret ovenfor, a) med en β-diketon med den almene formel (IV) 3° Q% q-C0-CH-C0-Q3 (iv) 35 hvor Ο
24 DK 162050 B Ql og Q3 uafhængigt af hinanden står for en C-^-alkyl-, ethoxy-, c'arbethoxy- eller pyridylgruppe, og Q2 står for et hydrogenatom, en C^_^-alkyl-, allyl- eller C2_^-oxoalkyl-gruppe, eller b) med en cycloalkenon med den almene formel (V)
10 R/, zM » R,-C0-klCH,)„ 15 "H 0 hvor R, står for et hydrogenatom, en C-, ,-alkyl- eller 20 x pyridylgruppe, Z' står for en methylen- eller carbonylgruppe, R4 står for et hydrogenatom eller én eller to C^_4-alkyl-grupper, og n er 1 eller 2, deréfter reduceres eller omdannes forbindelsen med formel (I), der er opnået ved enten fremgangsmåde a) eller 25 b)j om ønsket til en oxim og/eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.
5. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv ingrediens indeholder mindst én forbindelse med den almene formel (I), hvor x...v,' R, R,, 30 1 &2' R3' r4' z n er som defineret i- krav.' 1, sammen med ét eller flere farmaceutiske bærestoffer eller én eller flere excipienter.
6. Præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de er i en form, som er egnet til oral eller parenteral 35 . _ . indgivelse. DK 162050B 25 O
7. Præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de er i form af tabletter, kapsler eller opløsninger.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske 5 præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (I) blandes med konventionelle farmaceutiske bærestoffer eller excipienter.
9. Farmaceutiske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de udviser PGF2a**antagonistisk aktivitet. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832001A HU190105B (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
| HU200183 | 1983-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK273884D0 DK273884D0 (da) | 1984-06-01 |
| DK273884A DK273884A (da) | 1984-12-04 |
| DK162050B true DK162050B (da) | 1991-09-09 |
| DK162050C DK162050C (da) | 1992-02-10 |
Family
ID=10957235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK273884A DK162050C (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632928A (da) |
| EP (1) | EP0128479B1 (da) |
| JP (1) | JPS6084286A (da) |
| AR (1) | AR240323A1 (da) |
| AT (1) | ATE55129T1 (da) |
| AU (1) | AU569518B2 (da) |
| CA (1) | CA1252086A (da) |
| DE (1) | DE3482854D1 (da) |
| DK (1) | DK162050C (da) |
| ES (1) | ES8800940A1 (da) |
| FI (1) | FI80272C (da) |
| GR (1) | GR82419B (da) |
| HU (1) | HU190105B (da) |
| IL (1) | IL71988A (da) |
| ZA (1) | ZA844162B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6407250B1 (en) | 2000-09-14 | 2002-06-18 | Allergan Sales, Inc. | Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists |
| US6511999B2 (en) | 2000-09-14 | 2003-01-28 | Allergan, Inc. | Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists |
| US6369089B1 (en) | 2000-09-14 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists |
| US7045634B2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-05-16 | Allergan, Inc. | Prostamide receptor antagonists |
| US20100256385A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Prostaglandin e receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28388A (en) * | 1966-07-29 | 1971-11-29 | Farma Italia Soc | History 1, 6 - Dimethyl - A 01 - Argolin |
| US4134987A (en) * | 1976-01-14 | 1979-01-16 | Huppatz John L | Compounds and compositions |
| HU178396B (en) * | 1978-03-20 | 1982-04-28 | Vianova Kunstharz Ag | Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1983
- 1983-06-03 HU HU832001A patent/HU190105B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,387 patent/US4632928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 EP EP84106260A patent/EP0128479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 JP JP59111053A patent/JPS6084286A/ja active Granted
- 1984-06-01 DK DK273884A patent/DK162050C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 IL IL8471988A patent/IL71988A/xx unknown
- 1984-06-01 AT AT84106260T patent/ATE55129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DE DE8484106260T patent/DE3482854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 CA CA000455626A patent/CA1252086A/en not_active Expired
- 1984-06-02 ES ES533086A patent/ES8800940A1/es not_active Expired
- 1984-06-04 AR AR296829A patent/AR240323A1/es active
- 1984-06-04 GR GR74906A patent/GR82419B/el unknown
- 1984-06-04 AU AU29032/84A patent/AU569518B2/en not_active Ceased
- 1984-06-04 FI FI842233A patent/FI80272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 ZA ZA844162A patent/ZA844162B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71988A0 (en) | 1984-10-31 |
| DE3482854D1 (de) | 1990-09-06 |
| IL71988A (en) | 1987-01-30 |
| FI842233A0 (fi) | 1984-06-04 |
| FI80272B (fi) | 1990-01-31 |
| GR82419B (da) | 1984-12-13 |
| US4632928A (en) | 1986-12-30 |
| JPH0342274B2 (da) | 1991-06-26 |
| EP0128479A3 (en) | 1985-10-30 |
| HUT34748A (en) | 1985-04-28 |
| AU2903284A (en) | 1984-12-06 |
| EP0128479A2 (en) | 1984-12-19 |
| AU569518B2 (en) | 1988-02-04 |
| DK273884A (da) | 1984-12-04 |
| FI80272C (fi) | 1990-05-10 |
| ATE55129T1 (de) | 1990-08-15 |
| FI842233A7 (fi) | 1984-12-04 |
| EP0128479B1 (en) | 1990-08-01 |
| ES533086A0 (es) | 1987-12-01 |
| HU190105B (en) | 1986-08-28 |
| AR240323A1 (es) | 1990-03-30 |
| DK273884D0 (da) | 1984-06-01 |
| ZA844162B (en) | 1984-12-24 |
| CA1252086A (en) | 1989-04-04 |
| JPS6084286A (ja) | 1985-05-13 |
| ES8800940A1 (es) | 1987-12-01 |
| DK162050C (da) | 1992-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| JP2005325138A (ja) | 多環式グアニンホスホジエステラーゼｖ阻害剤 | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0503844B1 (en) | Thienopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0906301A1 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| NO310722B1 (no) | Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene | |
| KR0164599B1 (ko) | 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 | |
| JPS6216952B2 (da) | ||
| DK162050B (da) | Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| NO172437B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| PL135878B1 (en) | Process for preparing novel bicyclic compounds | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| US6063803A (en) | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| US4032640A (en) | 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| US4764517A (en) | 8α-(N,N-diethylsulfamoylamino)-6-n-propyl ergoline useful as a prolactin secretion inhibitor, anti-parkinson, anti-depressant agent | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| CA1138864A (en) | 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| JP3657986B2 (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |