FI80272B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80272B FI80272B FI842233A FI842233A FI80272B FI 80272 B FI80272 B FI 80272B FI 842233 A FI842233 A FI 842233A FI 842233 A FI842233 A FI 842233A FI 80272 B FI80272 B FI 80272B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- beta
- hydrogen atom
- alkyl
- ene
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 methylene, carbonyl - Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ZKPDXFCMHFRNQC-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 ZKPDXFCMHFRNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYIYVYKJSUOOI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridine-3-carbonyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1CCCC1=O DOYIYVYKJSUOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclopentan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCC1=O OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 2
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- UQBNSDYXYHVZOD-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-3,4-dihydropyrido[4,3-e][1,3]oxazin-5-yl)methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OC1NC(=O)OC2=C1C(COP(O)(O)=O)=CN=C2C UQBNSDYXYHVZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UNBRKDKAWYKMIV-QWQRMKEZSA-N 0.000 description 1
- UUYMPWWTAQZUQB-QMTHXVAHSA-N (6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(=O)NN)=C3C2=CNC3=C1 UUYMPWWTAQZUQB-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSKWKZDPHAQNK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C1C(=O)CC(C)(C)CC1=O ITSKWKZDPHAQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclohexan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCCC1=O OEKATORRSPXJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAIBWUAGAZIQMM-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclopentane-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1=O ZAIBWUAGAZIQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZFRUHVDNDVJI-UHFFFAOYSA-N 3-acetylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)C(C)=O AUZFRUHVDNDVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUARKOVVHJSMRW-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentane-2,4-dione Chemical compound CCC(C(C)=O)C(C)=O GUARKOVVHJSMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQVCCUJHAORJO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enylpentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)CC=C QBQVCCUJHAORJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 101000794282 Homo sapiens Putative protein C3P1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OKMBJFSFNHVKKX-NVXWUHKLSA-N N1(N=CC=C1)C=C1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 Chemical class N1(N=CC=C1)C=C1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 OKMBJFSFNHVKKX-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 102100030156 Putative protein C3P1 Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N boron;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [B].OC(=O)C(F)(F)F RQDXIWBZCFJVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000328 methylergometrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- QIKNTBYKZWDOKA-ZUZSALNQSA-N n-[(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class C([C@@H]1C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C[C@H]1NC1)C1NC(=O)C=1C=CNN=1 QIKNTBYKZWDOKA-ZUZSALNQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002432 uterotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
80272
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, ergoliinirungon omaavien pyratsolijohdannaisten sekä niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena ovat·uudet yleiskaavan (I) Λ rXj mukaiset, ergoliinirungon omaavat pyratsoli-johdannaiset, jossa kaavassa x...y merkitsee -CH=C- tai -CHt-CH- ryhmää,
I I
R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää,
Rl merkitsee vetyatomia, Ci_4~alkyyli-, karbetoksi- tai pyridyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-,-allyyli-, C2-4-°ksoalkyyli-, C2_4-hydroksialkyyli- tai C2-4-hydroksi-iminoalkyyliryhmää, R3 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, hydroksi- tai pyridyyliryhmää, edelleen R2 ja R3 voivat yhdessä merkitä yleiskaavan (II) 2 80272 /, z-/, II 1 mukaista ryhmää, jossa Z merkitsee metyleeni-, karbonyyli-, hydroksimety-leeni- tai hydroksi-iminometyleeniryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4-al-kyyliryhmää ja n on 1 tai 2, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat. Etenkin keksintö koskee menetelmää näiden yhdisteiden ja suolojen valmistamiseksi.
Ergoliini-rungon omaavien yhdisteiden vaikutus kohdun lihaksistoon on jo pitkään ollut tunnettu. Tehokkaimmat uteroto-niset yhdisteet, jotka saavat aikaan kohdun supistumisen ja joita käytetään laajalti terapiassa, kuuluvat tähän aineiden ryhmään (metyyliergometriini, ergometriini, ergotamiini). Samaan yhdisteiden luokkaan kuuluvat kuitenkin myös kohdun relaksantit (bromikryptiini, dihydroergotamiini, hydergiini). Siten ergoliini-rungolla on selvästi erityinen affiniteetti kohdun lihaksistoa kohtaan.
Käyttäen hyväksi tätä ilmiötä tarkoituksenamme oli valmistaa uusia ergoliini-rungon omaavia yhdisteitä, jotka ovat tehokkaimman endogeenisen, kohdun supistuksen aikaansaavan yhdisteen, prostaglandiini F2aifa:n (PGF2aifa=9 ,11 15(S)-trihyd-roksi-5cis,13trans-prostadieenihapon) reseptoriaktiivisuuden kilpailukykyisiä inhibiittoreita. Tällaiset yhdisteet ovat tähän asti olleet tuntemattomia, vaikka niillä voisi olla suuri terapeuttinen merkitys obstetriikassa, gynekologiassa ja neonatologiassa (dysmenorreassa, anovulaatiossa, raskaus-myrkytyksissä, habituaalisissa aborteissa, ennenaikaisessa synnytyksessä, Botallon käytävän tukkeumassa jne.), olosuhteissa, joissa esiintyy erittäin aktiivisen, endogeenisen 3 80272 uterotonisen aineen patogeenistä ylituotantoa. PGF2aifa:n patofysiologisen vaikutuksen johdosta näillä yhdisteillä voisi olla myös edullinen terapeuttinen aktiivisuus muissa olosuhteissa (bronkiaalinen astma, gastrointestinaalisen mo-tiliteetin häiriöt, reumaattiset tilat, anafylaksia jne.).
A. Hofmann on ensin maininnut ergoliini-rungon omaavat pyratsoli-johdannaiset CH-patentissa 392,531, mutta hänen esittämänsä (pyratsolyylikarbonyyli)-ergoliiniyhdiste oli happoherkkä ja muunnettaessa lysergihappohydratsidi lysergi-hapoksi voitiin ainoastaan välituote eristää. US-patentin 3,184,234 keksijät esittävät pyratsolikarboksamidoergoliini-johdannaisia, joilla on antiulkusaktiivisuus.
Keksinnön pyratsol-l-yylimetyleeniergoliini-johdannaiset poikkeavat aikaisemmista yhdisteistä sekä biologisten että kemiallisten ominaisuuksien suhteen eikä niitä ole tähän mennessä esitetty kirjallisuudessa.
Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti saattamalla yleiskaavan (III) CH2-NH-NHz 111
K-N—L
mukainen yhdiste, jossa kaavassa x...y ja R merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan a) yleiskaavan (IV) 4 80272 % I iv Q-CO-CH-CO-Qj mukaisen beta-diketonin kanssa, jossa kaavassa ja Q2 merkitsevät toisistaan riippumatta Cj^-alkyyli-, etoksi-, karbetoksi- tai pyridyyli-ryhmää ja Q2 merkitsee vetyatomia, Ci_4~alkyyli-, allyyli- tai C2-4-oksoalkyyli-ryhmää, tai b) yleiskaavan (V) ^ H' 0 mukaisen sykloalkanonin kanssa, jossa kaavassa merkitsee vetyatomia, C^_4-alkyyli- tai pyridyyli-ryhmää, Z' merkitsee metyleeni- tai karbonyyli-ryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta C^_4~alkyy-li-ryhmää ja n on 1 tai 2, sitten haluttaessa joko menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste pelkistetään tai muunnetaan ok-siimiksi ja/tai muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi.
Käytettäessä asymmetrisiä beta-diketoneja saattaa muodostua isomeerien seos, joka voidaan jakaa komponenteikseen pylväs-kromatografiällä. Yhdisteissä, joissa ergoliinimetyleeni-ryhmän asemaa pyratsolirenkaassa ei ole vielä selvitetty, vaihtoehtoinen rakenne on esitetty, kuten tavallista, sulkumerkeissä olevalla kuviolla.
Erään parhaimpana pidetyn menetelmän a) tai b) mukaisesti joko kaavan IV tai V mukainen diketoni lisätään huoneenläm- 11 5 80272
Potilassa yleiskaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen, liuotettuna alempaan alkoholiin, mieluummin etanoliin, tetrahydro-furaaniin ja/tai asetonitriiliin, sitten seos tehdään happa-meksi pH-arvoon 3 tai 4 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, mieluummin kloorivetyhapolla ja seosta sekoitetaan tunnin ajan.
Erään toisen edullisen menetelmän a) tai b) mukaisesti yleiskaavan (III) ja (IV) tai (V) mukaiset yhdisteet liuotetaan alempaan alkoholiin, mieluummin metanoliin, minkä jälkeen lisätään booritrifluoridia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa.
Vielä erään edullisen menetelmän a) tai b) mukaisesti yleiskaavan (III) ja (IV) tai (V) mukaiset yhdisteet lisätään kiehuvaan 50%:seen etanoliin, reaktioseos tehdään 3-5 minuutin kuluttua happameksi vahvalla mineraalihapolla, mieluummin kloorivetyhapolla, sitten keittämistä jatketaan vielä 13 - 15 minuuttia ja seos kaadetaan jään päälle.
Reaktion päätyttyä tuote eristetään, puhdistetaan tarvittaessa pylväskromatografiällä ja haluttaessa muunnetaan happo-additiosuolaksi.
Lähtöaineet, yleiskaavan (III) mukaiset hydratsino-yhdisteet voidaan valmistaa HU-patentin 178,396 mukaisella menetelmällä.
Yleiskaavan (IV) mukaiset lähtöaineet ovat tunettuja kirjallisuudesta ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä [Archiv der Pharmazie 295 (8), 627 -639 (1962)].
Yleiskaavan (V) mukaiset lähtöaineet ovat myös kirjallisuudesta tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla mentelmillä (Acta Chim. Scand. 1_7, 1801 (1963)).
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia, ne ovat tehokkaita PGF2aifa-reseptorin antagonisteja. In vitro eristetyssä rotan kohdussa (taulukko 1) 6 80272 ja in vivo kaniineissa uretaanianestesiassa (taulukko 2) ne vastustavat kohdun supistumisen aiheuttavaa PGF2alfa:n aktiivisuutta. Yhdisteiden kilpailukykyinen antagonistivai-kutus on selektiivinen ja pidennetty, samalla kun se jättää vaikuttamatta muiden endogeenisten yhdisteiden, so. oksito-siinin kohdun supistumisen aikaansaavaan tehoon. Tämä mahdollistaisi niiden käytön uuden toimintamekanismin omaavina spasmolyytisinä aineina obstetriikan ja gynekologian alalla dysmenorrean ja anovulaation hoidossa ja uhkaavan ja tavan-takaisen keskenmenon estämiseksi.
Antiprostaglandiinivaikutuksen lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on muita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin antiserotoniini-, hypotensiivinen, prolaktiinitasoa alentava ja merkittävä dopamiinireseptorin antagonistivaikutus, jota voidaan käyttää hyväksi erilaisten sairauksien, kuten bron-kiaalisen astman, gastrointestinaalisen motiliteetin häiriöiden jne. terapiaan.
Yhdisteiden edullisiin terapeuttisiin ominaisuuksiin liittyy alhainen toksisuus (taulukko 3). Suunniteltu annos ihmiselle on 0,5 - 3 mg/kg päivittäin.
Esillä olevan keksinnön vielä erään piirteen mukaisesti saadaan aikaan farmaseuttinen koostumus, joka sisältää aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kanto-tai täyteaineen kanssa. Tällaiset koostumukset voivat olla esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön sopivassa muodossa. Sopivia muotoja ovat esim. tabletit, kapselit ja liuokset.
Taulukko 1
Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden PGF2aifa“antagonistivaikutus in vitro eristetyssä rotan kohdussa
Menetelmä: 1. J.H. Gaddum ja K.A. Hammed: Brit. J. Pharma col. 9, 240 (1954) 7 80272 2. O. Arunlakshana ja H.O.Schild: Brit. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959)
Yhdiste Prosentuaalinen esto 2xl0~6 M-konsentraatioissa (Esim. 1,4x10^ M PGF2a]_fa:a vastaan N :o) 1 70 2 58 5 46 9 40 10 66 11 80 14 77 15 40 16 18 17 44
Taulukko 2
Yleiskaavan (I) mukaisten pyratsoli-johdannaisten in vivo pGF2aifa-antagonistivaikutus uretaanille (l,2g/kg iv) nukutetuissa kaniineissa
Menetelmä: 1. D.F. Hawkins: Agents Acting on the Uterus, julkaisussa Evalution of Drug Activities: Pharmacometrics. Julkaisja R. Lawrence ja A.L. Bacharach. Academic Press, Lontoo, s.
680 (1964) 2. A.R. Cushny: J. Physiol. 35, 1 (1906) 8 80272
Yhdiste Eläinten Annos Esto Vaikutuksen (Esim. määrä mg/kg % kesto N:o) n intraduode- min.
naalisesti 12 0,5 38 >180 1 5 1,0 49 >180
Yhdisteen 1 vety- 12 3,0 63 >180 fumaraatti 7 3,0 58 >180 9 9 10,0 68 >180 6 10,0 55 120 17 6 20,0 77 >150 10 3 20,0 42 90 11 3 20,0 72 >120 PGF2alfa vakioannos 6,25 g/kg iv.
Taulukko 3
Yleiskaavan (I) mukaisten pyratsoli-johdannaisten akuutti toksisuus CPLP-hiirissä
Menetelmä: Probit-analyysi Litchfield-Wilcoxonin mukaisesti [J. Pharm. Exp. Ther. 9j>, 99 (1949 )] 9 80272
Yhdiste LD5Q m9/kg Eläinten lukumäärä (Esimerkin ip po n n :o) 1 3100 2450 10 2 >100 >100 4 >100 >100 5 >100 >100 6 >200 1000 7 >100 >100 8 >100 >100 9 >100 >100 10 >100 >100 11 >100 >100 14 >100 >100 15 >100 >100 16 >100 >100 17 >100 >100 18 _>100 >100_
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sen laajuutta.
Esimerkki 1 8-beta[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni 5,37 g (0,02M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinometyyliergol-9-eeniä liuotetaan huoneenlämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 100 ml.aan 50%:sta vesipitoista etanolia, sitten lisätään 3,0 g (0,024 M) 2-asetyylisyklopentanonia ja seos tehdään happameksi 1 N vesipitoisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 3-4. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa pimeässä tun 10 80272 nin ajan, sitten sen pH säädetään arvoon 9 konsentroidulla ammoniumhydroksidiliuoksella, minkä jälkeen se laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a dikloo-rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Reaktiotuote puhdistetaan pylväskro-matografiällä. Raaka tuote liuotetaan eluointiliuottimeen ja kerrostetaan pylvään päälle, joka on valmistettu 200 g:sta silikageeliä. Eluointi suoritetaan kloroformin, veden ja me-tanolin 100:0,17:3,7-seoksella ja yhdisteen puhtaus tarkastetaan ohutkerroskromatografiällä 0,25 mm:n silikageelile-vyillä (adsorbentti Stahlin mukainen Kieselgel G). Kehityksen pituus 20 cm, visualisointi van Urkin reagenssilla (E. Stahl: Dunnschichtchromatographie. Springer Verlag 1967, s. 825). Eluaatit haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen 150 ml:sta 96%:sta etanolia, jolloin saadaan värittömiä neulasia 4 g. Vielä 1 g tuotetta voidaan ottaa talteen emäliuoksesta. Saanto: 70%.
Sp.: 214 - 215°C, [ a]20 s + 90,3° (c = 0,2, etanoli).
Vetyfumaraattisuola: 1,25 g (0,0035 M) 8-beta-[3(5)-metyylisyklopentano/4,5(3,4)/ pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä liuotetaan 70 ml:aan lämmintä isopropanolia, sitten kuumaan liuokseen lisätään 0,402 g (0,0035 M) fumaarihappoa, joka on liuotettu seokseen, jossa on 16 ml isopropanolia ja 0,5 ml vettä. Kuuma liuos suodatetaan, haihdutetaan alennetussa paineessa puoleen sen tilavuudesta, sitten pullon seinämää raaputetaan kiteytymisen syntymiseen asti ja seos jätetään seisomaan pimeässä yön yli 0 - 5°C:ssa, jolloin saadaan 1,30 g kiteistä 8-beta[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yy-limetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni-vetyfumaraattia.
Sp.: 181 - 183°C (hajaantuminen), [a]20 = + 81,5° (c = 0,2, etanoli). Vielä 0,25 g:n osuus tuotetta voidaan saada konsentroimalla emäliuos. Saanto: 94%.
Esimerkki 2 u 80272 8-beta-C 3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-1-yylimetyleeni]-l,6-dimetyyli-erqol-9-eeni-vetymalei-naatti
Natriumamidia valmistetaan 0,29 g:sta (0,0126 gatomia) me-tallinatriumia 250 ml:ssa vedetöntä nestemäistä ammoniakkia, sitten lisätään 1,79 g (0,005 M) 8-beta-[3(5)-metyyli-syklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä, joka on liuotettu 20 ml:aan vedetöntä tetrahydrofu-raania. 10 minuutin kuluttua seos jäähdytetään -50°C:seen ja lisätään tipoittain 2,5 g (0,018 M) metyyli-jodidia, joka on 10 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Sitten reaktioseos jätetään lämpenemään nestemäisen ammoniakin kiehumispisteeseen ja sitä sekoitetaan siinä vielä 30 minuuttia. Reaktion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Reaktion päätyttyä lisätään 10 ml etanolia tipoittain seokseen ja ammoniakki haihdutetaan. Jäännös otetaan dikloorimetaaniin, pestään vedellä ja sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mlraan etanolia ja käsitellään kiehuvassa liuoksessa hiilellä, sitten se suodatetaan. Tämän jälkeen suodokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,58 g malonihappoa etanolin (10 ml) ja veden (0,1 ml) seoksessa. Sitten liuos haihdutetaan puoleen sen tilavuudesta alennetussa paineessa. Annetaan seistä useita päiviä kylmässä, jolloin muodostuu valkoisia kiteitä. Saanto: 0,55 g (22,5%). Sp.: 160°C (hajaantuminen), [a]20 = + 69,7° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 3 8-beta-[syklopentano/3,4(4,5)/pyratsol-l-yylimetylee-ni]-6-metyyli-erqol-9-eeni Lähtemästä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,57 gista (0,023 M) 2-formyyli-syk-lopentanonia sovelletaan esimerkin 1 menetelmää. Saanto: 2,76 g (40%) kiteistä tuotetta. Sp.: 235 - 237°, [a]20 =
U
+ 90,1° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 4 12 80272 8-beta-[3(5)-metyyli-syklopentano/4,5(3/4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergoliini Lähtemällä 5,41 g:sta (0,02 M) 8-beta-hydratsinometyylier-goliiniä ja 3 g:sta (0,024 M) 2-asetyyli-syklopentanonia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,9 g (68%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 188 - 190°C, [ot]20 -+ 101,2° (c = 0,2, tetrahydrofuraani).
Esimerkki 5 8-beta-[3(5)-(3-pyridyyli)-syklopentano/4,5(3,4)/py-ratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni 5,37 g (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyli-ergol-9-eeniä liuotetaan 150 ml:aan vedetöntä metanolia huoneenlämpötilassa, sitten lisätään liuos, jossa on 4 g (0,021 M) 2-nikotinoyyli-syklopentanonia 20 ml:ssa metanolia, ja tämän jälkeen jääjäähdytyksessä lisätään tipoittain 3,3 ml (0,024 M) booritrifluori-etikkahappo-kompleksiliuosta (booritri-fluoridin pitoisuus 36%). Jäähdytys lopetetaan ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten seos kaadetaan seoksen päälle, jossa on 100 g murskattua jäätä ja 400 ml vettä, tehdään alkaliseksi ammoniumhydroksidiliuok-sella pH-arvoon 9 ja sitten se uutetaan neljä kertaa 80 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset, jotka on pesty vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä. Saanto: 3,5 g vaaleankeltaista kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä metanolista, sp. 140 - 141°C, [cc]20 = + 86,3° (c = 0,2, etanoli). Saanto: 42%.
Lähtöaineen, 2-nikotinoyyli-syklopenta-nonin valmistus Lähtemällä 15,3 g:sta (0,10 M) 1-morfolinosyklopenteeniä ja 16,6 g:sta (0,11 M) nikotinoyylikloridia noudatetaan Eister- li 13 80272 tin esittämää menetelmää [Berichte 94, 2591 (1961)], jolloin saadaan 9,5 g tuotetta (50,2%) vaaleankeltaisena öljynä, joka kiinteytyy huoneenlämpötilassa. Kp. 152 - 154°C/133 Pa.
Esimerkki 6 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-oksosyklopenta-no/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-erqol-9-eeni 2,68 g (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinometyyliergol-9-eeniä ja 1,80 g (0,013 M) 2-asetyylisyklopenta-l,3-dionia lisätään samanaikaisesti voimakkaasti sekoittaen 150 ml:aan kiehuvaa etanolia. 4 minuutin kuluttua lisätään 15 ml 2 N vesipitoista kloorivetyhappoa yhtenä annoksena reaktioseok-seen, jota sitten kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 15 minuuttia. Sitten se kaadetaan murskatun jään (200 g) päälle, säädetään ammoniumhydroksidillä pH-arvoon 9 ja uutetaan viisi kertaa 80 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä, sitten ne haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografiällä käyttämällä pylvästä, joka on valmistettu 100 g:sta silikageeliä liuotettuna eluointiliuottimeen. Eluointi suoritetaan kloroformin, veden ja metanolin 100:0,2:5-seoksella. Eluaattien haihdutus alennetussa paineessa tuottaa 2,3 g valkoisia kiteitä. Saanto: 62%. Toistetun kiteytyksen jälkeen etanolista sp.: 216 - 218°C, [a]20 = + 100,6° (c = 0,2, kloroformi).
Esimerkki 7 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-hydroksi-syklopentano/4,5 (3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-erqol-9-eeni
Liuos, jossa on 3,72 g (0,01 M) 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-okso-syklopentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-me-tyyliergol-9-eeniä (esimerkki 6) 80 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, lisätään 10 minuutin kuluessa voimakkaasti 14 80272 sekoitettuun suspensioon, jossa on 0,5 g (0,013 M) litium-aluminiumhydridiä 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vakiosekoituksessa 20 minuuttia, sitten se jätetään jäähtymään. Litiumalumini-umhydridin ylimäärä hajotetaan vedellä, lisätään 100 ml etanolia ja suspensio suodatetaan. Suodatettu aluminiumoksidi uutetaan 100 ml:11a kuumaa etanolia. Yhdistetyt uutteet ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 100 ml vettä jäännökseen, joka uutetaan kloroformin ja isopropanolin seoksella (3:1), kunnes orgaaninen kerros ei enää tuota positiivista van Urk-reaktiota. Yhdistetty orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetuss paineessa, jolloin saadaan 3,0 g (80%) valkoisia kiteitä. Toistettu kiteytys tuottaa sp:n 226 - 228°C (hajaantuminen), [a]20 = + 86,3° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 8 8- beta-[3(6)-metyyli-4(5)-hydroksi-iminosyklopentano/ 4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol- 9- eeni 1 g (0,0027 M) 8-beta-[3(6)-metyyli-4(5)-oksosyklopentano/ 4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 6) liuotetaan 100 ml:aan 96%:sta etanolia, lisätään 1,0 g (0,014 M) hydroksyyliamiinihydrokloridia 1 ml:ssa vettä ja 1,95 ml:ssa (0,014 M) trietyyliamiinia ja koko seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 40 ml vettä jäännökseen, joka uutetaan sitten kloroformin ja isopropanolin 3:1-seoksella, kunnes orgaaninen kerros ei tuota enää positiivista van Urk-reaktiota. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa, jolloin saadaan 1 g (96%) kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä etanolista sp. on 260eC, [ a]2° = + 81,3° (c = 0,2, etanoli).
is 80272
Esimerkki 9 8-beta-[3(5)-metyyli-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-1-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,0 g:sta (0,021 M) 2-asetyyli-syk-loheksanonia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä esimerkkiä, jolloin saadaan 5,1 g (67%) valkoista kiteistä tuotetta, sp. 173 -175°C, [a]20 = + 68,3° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 10 8-beta-[(3(7),6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-okso-syklo-heksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyli-ergol-9-eeni Lähtemällä 2,68 g:sta (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,36 g:sta (0,013 M) 2-asetyyli-5,5-dimetyyli-sykloheksa-1,3-dionia (2-asetyylidimedoni)sovelletaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää. Kromatografia suoritetaan eluointiliuottimella 100:0,1:3 kloroformi-vesi-metanoli. Saanto: 2,4 g (58%) valkoista kiteistä tuotetta. Uudelleenkiteytettynä etanolista, sp. 200°C, [a]20 = + 84,5° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 11 8-beta[3(7),6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-hydroksi-imino-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni 4,14 g (0,01 M) 8-beta[3(7).6(4),6(4)-trimetyyli-4(6)-okso-sykloheksano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylier-gol-9-eeniä (esimerkki 10) liuotetaan 150 ml:aan kuumaa etanolia. Ensin lisätään 5,15 g (0,10 M) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja sitten 13,9 ml (0,10 M) trietyyliamiinia ja koko seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 tuntia. Reaktion edistymistä valvotaan ohutkerroskromatografiällä. Ke-hitysliuoksena on kloroformin, metanolin ja veden 100:22:1,7 -seos samalla, kun visualisointireagenssina on van Urkin re- ie 80272 agenssi. Kun lähtöaine häviää liuoksesta, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään 80 ml vettä jäännökseen, pH säädetään arvoon 9 ammoniumhydroksidiliuok-sella, sitten liuos uutetaan kloroformin ja isopropanolin 3:1-seoksella, kunnes orgaanisen faasin pisara ei tuota enää positiivista van Urkin reaktiota. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotetaan kuumaan etanoliin, siitä poistetaan väri hiilellä ja konsentroidaan kolmannekseen sen tilavuudesta. Konsentroidusta liuoksesta muodostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 3,87 g (90%). Sp.: 230°C (hajaantuminen).
Esimerkki 12 8-beta-[3,S-dimetyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-me-tyyliergol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,2 g:sta (0,022 M) pentaani-2,4-dionoa sovelletaan esimerkin 1 esimerkkiä, sillä erotuksella, että sen sijaan että dikloorimetaanili-uoksen haihdutusjäännös alistetaan kromatografiaan, se liuotetaan 250 mlraan kuumaa etanolia ja siitä poistetaan väri hiilellä. Liuoksen jäähtymisen aikana muodostuneet kiteet suodatetaan ja yhdistetään emäliuoksen konsentroinnilla saatujen kiteiden toisen ryhmän kanssa. Saanto 4,64 g (70%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 218 - 220°C, [a]20 = + 72,1° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 13 8-beta-(3,5-dimetyyli-4-etyylipyratsol-l-yylimetylee-ni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3 g:sta (0,023 M) 3-etyylipentaani- 2,4-dionia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,5 g (62%) valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 175 - 177°C, [a]20 _ + 61/5<> (c , 0f2, etanoli).
Esimerkki 14 i7 80272 8-beta-(3/5-dimetyyli-4-allyylipyratsol-l-yylimety-leeni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,4 g:sta (0,024 M) 3-allyylipentaa-ni-2,4-dionia sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,5 g (60%) valkoista kiteistä tuotetta.
Sp.: 177 - 178°C, [ a]20 = + 63/5° (c _ 0,2, etanoli).
Esimerkki 15 8-beta-(3-karbetoksi-4-metyyli-5-hydroksipyratsol-l-yylimetyleeni)-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 5,37 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 4,85 g:sta (0,024 M) 2 oksalyylipro-pionihappo-dietyyliesteriä sovelletaan esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,87 g valkoista kiteistä tuotetta. Sp.: 150 - 151°C, [a]20 = + 39,50 (c * 0,2, etanoli).
Esimerkki 16 8-beta-[3(5)-/2-pyridyyli/-5(3)-metyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni Käyttämällä 5,37 g (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsinome-tyyliergol-9-eeniä ja 3,9 g (0,024 M) (2-pyridyyli)-butaani- 1,3-dionia sovelletaan esimerkissä 5 esitettyä menetelmää. Sp.: 226 - 228°C, [a]20 = + 73,8° (c = 0,2, etanoli).
Esimerkki 17 8-beta-t 3(5)-/2-pyridyyli/-5(3)-metyylipyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqoliini Lähtemällä 5,41 g:sta (0,02 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 3,9 g:sta (0,024 M) (2-pyridyyli)-butaani-l,3-dionia sovelletaan esimerkissä 5 esitettyä menetelmää. Saanto: 4,3 g (54%). Uudelleenkitey- 18 80272 tettynä dikloorietaanin ja kloroformin seoksesta sp. 265 -267°C.
Esimerkki 18 8-beta-[3f5-dimetyyli-4-(1-okso-etyyli)-pyratsol-1-yylimetyleeni 3-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 2,68 g:sta (0,01 M) 6-metyyli-8-beta-hydratsino-metyyliergol-9-eeniä ja 2,80 g:sta (0,02 M) triasetyylime-taania sovelletaan esimerkissä 6 esitettyä menetelmää. Uu-delleenkiteytys etanolista tuotti 1,42 g (38%) tuotetta.
Sp.: 228 - 232°C, [a]20 = + 78,6° (c * 0,2, kloroformi). Kromatografiän aikana voidaan saada 0,07 g 8-beta-(3,5-dime-tyylipyratsol-l-yylimetyleeni)-6-metyyliergol-9-eeniä viimeisistä fraktioista sivutuotteena. Sp.: 218 - 220°C, [a]20
D
= + 72,1° (c = 0,2, etanoli). Sekoitettuna edelliseen tuotteeseen saadaan merkittävä sp.:n lasku.
Esimerkki 19 8-beta-t 3,5-dimetyyli-4-(1-hydroksi-etyyli)-pyratsol-1-yylimetyleeni 3-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 3,75 g:sta (0,01 M) 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-oksoetyyli)-pyratsol-l-yylimetyleeni J-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 18) ja 0,5 g:sta (0,013 M) litiumaluminiumhydri-diä sovelletaan esimerkissä 7 esitettyä menetelmää, jolloin saadaan 2,71 g (72%) tuotetta. Kiteytettynä toistetusta etanolista Sp.: 212 - 214°C, [a ]20 e + 40,1° (c = 0,2, kloroformi ).
Esimerkki 20 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-hydroksi-iminoetyyli)-py-ratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyylierqol-9-eeni Lähtemällä 3,75 g:sta (0,01 M) 8-beta-[3,5-dimetyyli-4-(1-oksoetyyli)-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol-9-eeniä (esimerkki 18), 3,48 g:sta (0,05 M) hydroksyyliamiinihydro-
II
i9 80272 kloridia ja 7 ml:sta (0,05 M) trietyyliamiinia sovelletaan esimerkissä 8 esitettyä menetelmää, jolloin saadaan 3,72 g (90%) tuotetta. Uudelleenkiteytettynä 96%:sta etanolista sp. yli 260°C. [a ]2° = + 37,9° (c = 0,2, 96% etanoli).
Esimerkki 21
Farmaseuttinen koostumus Yhden tabletin koostumus: 8-beta-[3(5)-metyylisyklopentano/4,5(3,4)/-pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol--9-eeni-vetyfumaraattia 50,0 mg
Avicel PH* (mikrokiteistä selluloosaa) 46,5 mg
Aerosil-200** (kolloidista SiC>2:a) 0/5 mg steariinihappoa (jauhe) 2,5 mg magnesiumstearaattia 0,5 mg * FMC Corporation (Pennsylvania USA) ** Degussa (BRD)
Claims (3)
1. Menetelmä yleiskaavan (I) R, N-^-N R—N—® mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, ergoliinirungon omaavien pyratsolijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa x...y merkitsee -CH=C- tai -CH2-CH- ryhmää, R merkitsee vetyatomia tai metyyliryhmää, Rl merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, karbetoksi- tai pyridyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-,-allyyli-, C2-4“oksoalkyyli-, C2-4~hydroksialkyyli- tai C2-4“hydroksi-iminoalkyyliryhmää, R3 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, hydroksi- tai pyridyyliryhmää, edelleen r2 3a r3 voivat yhdessä merkitä yleiskaavan (II) 2i 80272 z-i II I J^X mukaista ryhmää, jossa Z merkitsee metyleeni-, karbonyyli-, hydroksimety-leeni- tai hydroksi-iminometyleeniryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4~al-kyyliryhmää ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että yleiskaavan (III) Cli-NH-NH, Λ R-T-J mukainen hydratsiiniyhdiste, jossa kaavassa x...y ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan a) yleiskaavan (IV) ^ ,2. I IV q-co-ch-co-q3 mukaisen beta-diketonin kanssa, jossa kaavassa Ql ja Q2 merkitsevät toisistaan riippumatta Cj^-alkyyli-* etoksi-, karbetoksi- tai pyridyyli-ryhmää ja Q2 merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli-, allyyli- tai C2-4~oksoalkyyli-ryhmää, tai 22 80272 b) yleiskaavan (V) ri. t-λ R.-CO-^CH,), V 0 mukaisen sykloalkanonin kanssa, jossa kaavassa Ri merkitsee vetyatomia, Ci_4-alkyyli- tai pyridyyli-ryhmää, Z' merkitsee metyleeni- tai karbonyyli-ryhmää, R4 merkitsee vetyatomia tai yhtä tai kahta Ci_4-alkyy-li-ryhmää ja n on 1 tai 2, minkä jälkeen haluttaessa pelkistetään tai muunnetaan joko menetelmällä a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste oksiimiksi ja/tai muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-beta-l3(5)-metyylisyklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol- 9-eeni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 8-beta-[3(5)-metyylisyklo-pentano/4,5(3,4)/pyratsol-l-yylimetyleeni]-6-metyyliergol- 9-eeni-vetyfumaraatti. 23 80272
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832001A HU190105B (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
| HU200183 | 1983-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842233A0 FI842233A0 (fi) | 1984-06-04 |
| FI842233A7 FI842233A7 (fi) | 1984-12-04 |
| FI80272B true FI80272B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80272C FI80272C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=10957235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842233A FI80272C (fi) | 1983-06-03 | 1984-06-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632928A (fi) |
| EP (1) | EP0128479B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6084286A (fi) |
| AR (1) | AR240323A1 (fi) |
| AT (1) | ATE55129T1 (fi) |
| AU (1) | AU569518B2 (fi) |
| CA (1) | CA1252086A (fi) |
| DE (1) | DE3482854D1 (fi) |
| DK (1) | DK162050C (fi) |
| ES (1) | ES8800940A1 (fi) |
| FI (1) | FI80272C (fi) |
| GR (1) | GR82419B (fi) |
| HU (1) | HU190105B (fi) |
| IL (1) | IL71988A (fi) |
| ZA (1) | ZA844162B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| GB9603226D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Pharmacia Spa | Heterocyclyl-ergoline derivatives |
| US6369089B1 (en) | 2000-09-14 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists |
| US6407250B1 (en) | 2000-09-14 | 2002-06-18 | Allergan Sales, Inc. | Interphenylene 7-oxabicyclic [2.2.1] heptane oxazoles as prostaglandin F2a antagonists |
| US6511999B2 (en) | 2000-09-14 | 2003-01-28 | Allergan, Inc. | Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists |
| US7045634B2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-05-16 | Allergan, Inc. | Prostamide receptor antagonists |
| CA2757480A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Prostaglandin e receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695752C3 (de) * | 1966-07-29 | 1974-06-06 | Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| US4134987A (en) * | 1976-01-14 | 1979-01-16 | Huppatz John L | Compounds and compositions |
| HU178396B (en) * | 1978-03-20 | 1982-04-28 | Vianova Kunstharz Ag | Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1983
- 1983-06-03 HU HU832001A patent/HU190105B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-30 US US06/615,387 patent/US4632928A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 CA CA000455626A patent/CA1252086A/en not_active Expired
- 1984-06-01 DE DE8484106260T patent/DE3482854D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 AT AT84106260T patent/ATE55129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 JP JP59111053A patent/JPS6084286A/ja active Granted
- 1984-06-01 IL IL8471988A patent/IL71988A/xx unknown
- 1984-06-01 EP EP84106260A patent/EP0128479B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 DK DK273884A patent/DK162050C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-02 ES ES533086A patent/ES8800940A1/es not_active Expired
- 1984-06-04 AU AU29032/84A patent/AU569518B2/en not_active Ceased
- 1984-06-04 ZA ZA844162A patent/ZA844162B/xx unknown
- 1984-06-04 FI FI842233A patent/FI80272C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 AR AR296829A patent/AR240323A1/es active
- 1984-06-04 GR GR74906A patent/GR82419B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2903284A (en) | 1984-12-06 |
| FI842233A7 (fi) | 1984-12-04 |
| AU569518B2 (en) | 1988-02-04 |
| DE3482854D1 (de) | 1990-09-06 |
| EP0128479A2 (en) | 1984-12-19 |
| FI842233A0 (fi) | 1984-06-04 |
| ES8800940A1 (es) | 1987-12-01 |
| DK162050B (da) | 1991-09-09 |
| IL71988A0 (en) | 1984-10-31 |
| GR82419B (fi) | 1984-12-13 |
| JPS6084286A (ja) | 1985-05-13 |
| US4632928A (en) | 1986-12-30 |
| DK162050C (da) | 1992-02-10 |
| AR240323A1 (es) | 1990-03-30 |
| HUT34748A (en) | 1985-04-28 |
| FI80272C (fi) | 1990-05-10 |
| CA1252086A (en) | 1989-04-04 |
| ATE55129T1 (de) | 1990-08-15 |
| EP0128479A3 (en) | 1985-10-30 |
| IL71988A (en) | 1987-01-30 |
| EP0128479B1 (en) | 1990-08-01 |
| DK273884D0 (da) | 1984-06-01 |
| ES533086A0 (es) | 1987-12-01 |
| ZA844162B (en) | 1984-12-24 |
| HU190105B (en) | 1986-08-28 |
| JPH0342274B2 (fi) | 1991-06-26 |
| DK273884A (da) | 1984-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| US4749718A (en) | Carbazole derivatives and their use as 5HT-induced antagonists | |
| PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPS6350354B2 (fi) | ||
| HU186760B (en) | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives | |
| JP2657267B2 (ja) | ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類 | |
| HK1001557B (en) | Propenone oxime ethers, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1001557A1 (en) | Propenone oxime ethers, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4210648A (en) | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| FI80272B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. | |
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| US4072756A (en) | Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof | |
| GB1571781A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4473573A (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphone and pharmaceutical compositions for relieving pain containing same | |
| FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| US4144337A (en) | 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| US4032640A (en) | 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenes | |
| JPH05213934A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| IE45702B1 (en) | New pyridobenzodiazepinones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU194846B (en) | Process for the production of derivatives of piperidine | |
| US4044143A (en) | 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICTER GEDEON VEGYESZETI GYOER R.T. |