JPH05213934A - ピラゾール誘導体 - Google Patents
ピラゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH05213934A JPH05213934A JP4196915A JP19691592A JPH05213934A JP H05213934 A JPH05213934 A JP H05213934A JP 4196915 A JP4196915 A JP 4196915A JP 19691592 A JP19691592 A JP 19691592A JP H05213934 A JPH05213934 A JP H05213934A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazole derivative
- azabicyclo
- formula
- treatment
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
［式中、Ｒ1 が１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メ
チルピリジン−３−イル基であって、Ｒ2 が水素である
か、又はＲ1 が１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−３−イル基もしくは１−アザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−３イル基であって、Ｒ2 が水素若しくは
ハロゲンであり、かつＲ3 が臭素又は沃素である］を有
するピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩
に係る。 【効果】 ムスカリン特性を有し、認識障害の治療、鎮
痛及びコリン作用欠乏症の治療に使用できる。
チルピリジン−３−イル基であって、Ｒ2 が水素である
か、又はＲ1 が１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ
ン−３−イル基もしくは１−アザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン−３イル基であって、Ｒ2 が水素若しくは
ハロゲンであり、かつＲ3 が臭素又は沃素である］を有
するピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容し得る塩
に係る。 【効果】 ムスカリン特性を有し、認識障害の治療、鎮
痛及びコリン作用欠乏症の治療に使用できる。
Description
【０００１】本発明はピラゾール誘導体、その製造方
法、前記誘導体を含有する医薬組成物、並びに医薬の製
造のためのこれらのピラゾール誘導体の使用に係る。
法、前記誘導体を含有する医薬組成物、並びに医薬の製
造のためのこれらのピラゾール誘導体の使用に係る。
【０００２】
【関連技術】本発明のピラゾール誘導体は新規化合物で
あるが、類縁のピラゾール誘導体は公知である。たとえ
ば、３−（３−メチルピラゾール−１−イル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン及び３−（ピラゾー
ル−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンは痴呆の治療用化合物として欧州特許出願第427,39
0 号に記載されていて、欧州特許第298,721 号には同じ
用途の１，５−ジメチル−３−（１−メチル１，２，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリジル）ピラゾールが開
示されている。しかしながら、これらの公知化合物は、
比較的低いオキソトレモリン結合親和性の示すようにム
スカリン性コリン作用薬としてかなり弱い活性しか示さ
ず、ムスカリン作用薬というよりも寧ろ拮抗薬である。
あるが、類縁のピラゾール誘導体は公知である。たとえ
ば、３−（３−メチルピラゾール−１−イル）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン及び３−（ピラゾー
ル−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンは痴呆の治療用化合物として欧州特許出願第427,39
0 号に記載されていて、欧州特許第298,721 号には同じ
用途の１，５−ジメチル−３−（１−メチル１，２，
５，６−テトラヒドロ−３−ピリジル）ピラゾールが開
示されている。しかしながら、これらの公知化合物は、
比較的低いオキソトレモリン結合親和性の示すようにム
スカリン性コリン作用薬としてかなり弱い活性しか示さ
ず、ムスカリン作用薬というよりも寧ろ拮抗薬である。
【０００３】
【手段及び作用・効果】本発明化合物は、ラット脳膜ホ
モジネートからオキソトレモリンを移動させる能力によ
り測定されるように、ムスカリン性コリン作用受容体に
対し高い結合親和性を有する。高い結合親和性はｐＫｉ
値により立証され、その値が７より高いのが普通であ
る。
モジネートからオキソトレモリンを移動させる能力によ
り測定されるように、ムスカリン性コリン作用受容体に
対し高い結合親和性を有する。高い結合親和性はｐＫｉ
値により立証され、その値が７より高いのが普通であ
る。
【０００４】本発明は式Ｉ
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ｒ1 が
【０００７】
【化５】
【０００８】であって、Ｒ2 が水素であるか、又はＲ1
が
が
【０００９】
【化６】
【００１０】（ここに、ｎは１又は２である）であっ
て、Ｒ2 が水素若しくはハロゲンであり、かつＲ3 が臭
素又は沃素である］を有するピラゾール誘導体、又はそ
の薬学的に許容し得る塩に係る。
て、Ｒ2 が水素若しくはハロゲンであり、かつＲ3 が臭
素又は沃素である］を有するピラゾール誘導体、又はそ
の薬学的に許容し得る塩に係る。
【００１１】本発明の好ましいピラゾール誘導体は、Ｒ
1 が１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−ピリ
ジン−３−イル又は１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−イル（ｎ＝１）である。
1 が１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−ピリ
ジン−３−イル又は１−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−３−イル（ｎ＝１）である。
【００１２】もっとも好ましいピラゾール誘導体は、Ｒ
1 が−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
イルであり、Ｒ2 が水素であって、Ｒ3 が臭素若しくは
沃素である化合物、又はその薬学的に許容し得る塩であ
る。
1 が−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−
イルであり、Ｒ2 が水素であって、Ｒ3 が臭素若しくは
沃素である化合物、又はその薬学的に許容し得る塩であ
る。
【００１３】本発明の化合物はムスカリン特性を有す
る。それらは、ムスカリン性コリン作用受容体の拮抗状
態部に対する結合と比較して２〜750 倍の優先性によ
り、受容体の作用状態部位に優先的に結合する。このこ
とは結合部位に由来する拮抗物質であるベンジル酸キヌ
クリジニルを移動させる能力と比較して、結合部位に由
来する作動物質であるオキソトレモリンを優先的に移動
させる能力により例証される。好ましい化合物は10と40
0 の間の作動物質／拮抗物質結合比を示す。750 より極
めて高い比を有する化合物は、副作用又は毒性を生じ得
るため、望ましくない。同様な薬理学的性質を有する化
合物は公知の、たとえばピロカルピンとオキソトレモリ
ンであるが、これらの化合物の化学構造は本発明のピラ
ゾール誘導体との関連を有しない。
る。それらは、ムスカリン性コリン作用受容体の拮抗状
態部に対する結合と比較して２〜750 倍の優先性によ
り、受容体の作用状態部位に優先的に結合する。このこ
とは結合部位に由来する拮抗物質であるベンジル酸キヌ
クリジニルを移動させる能力と比較して、結合部位に由
来する作動物質であるオキソトレモリンを優先的に移動
させる能力により例証される。好ましい化合物は10と40
0 の間の作動物質／拮抗物質結合比を示す。750 より極
めて高い比を有する化合物は、副作用又は毒性を生じ得
るため、望ましくない。同様な薬理学的性質を有する化
合物は公知の、たとえばピロカルピンとオキソトレモリ
ンであるが、これらの化合物の化学構造は本発明のピラ
ゾール誘導体との関連を有しない。
【００１４】ピラゾール誘導体は、アルツハイマー病を
含めて初老性及び老人性痴呆のような、認識障害の治
療、鎮痛、並びにハンチントン舞踏、遅延性運動異常
症、心拍出亢進、躁病及びトゥレット症候群のような他
のコリン作用欠乏症の治療に適当である。
含めて初老性及び老人性痴呆のような、認識障害の治
療、鎮痛、並びにハンチントン舞踏、遅延性運動異常
症、心拍出亢進、躁病及びトゥレット症候群のような他
のコリン作用欠乏症の治療に適当である。
【００１５】式Ｉの定義の用語ハロゲンとは、弗素、塩
素、臭素又は沃素を意味する。臭素は好ましいハロゲン
である。
素、臭素又は沃素を意味する。臭素は好ましいハロゲン
である。
【００１６】式Ｉの新規化合物は薬学的に許容し得る塩
の形態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得
る塩は、式Ｉの遊離塩基をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸のような有機酸又は無機酸を用いて処理しても
得られ得る。
の形態で反応混合物から単離し得る。薬学的に許容し得
る塩は、式Ｉの遊離塩基をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ2
ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコ
ルビン酸のような有機酸又は無機酸を用いて処理しても
得られ得る。
【００１７】本発明のピラゾール誘導体は類似化合物の
製造について公知の方法により製造することができる。
製造について公知の方法により製造することができる。
【００１８】特定の誘導体について特別の製造方法が有
利であり得る。たとえば、１，２，５，６−テトラヒド
ロ−１−メチルピリジン−３−イル誘導体は対応するピ
リジニウム塩から、硼水素化ナトリウムのような適当な
還元手段を用いてピリジニウム環の還元により容易に製
造することができる。ハロゲン原子は、対応する非ハロ
ゲン化誘導体からＮ−ブロモスクシンイミドのようなハ
ロゲン化剤を使用して極めて容易に導入することができ
る。
利であり得る。たとえば、１，２，５，６−テトラヒド
ロ−１−メチルピリジン−３−イル誘導体は対応するピ
リジニウム塩から、硼水素化ナトリウムのような適当な
還元手段を用いてピリジニウム環の還元により容易に製
造することができる。ハロゲン原子は、対応する非ハロ
ゲン化誘導体からＮ−ブロモスクシンイミドのようなハ
ロゲン化剤を使用して極めて容易に導入することができ
る。
【００１９】種々の別途合成法が役に立ち、当業界でよ
く知られている。これらの種々の方法の中で非限定的な
多数の例が挙げられ、その中にはＲ1 −ＣＯ−ＣＲ2 ＝
ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 （式中、Ｒ1 は前記に示した意味
を有する）のような化合物とヒドラジンの縮合、及びア
セチレン誘導体Ｒ1 −ＣＣ−Ｒ3 のジアゾ誘導体Ｒ2−
ＣＨ2 −Ｎ2 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前記に示し
た意味を有する）との縮合がある。
く知られている。これらの種々の方法の中で非限定的な
多数の例が挙げられ、その中にはＲ1 −ＣＯ−ＣＲ2 ＝
ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 （式中、Ｒ1 は前記に示した意味
を有する）のような化合物とヒドラジンの縮合、及びア
セチレン誘導体Ｒ1 −ＣＣ−Ｒ3 のジアゾ誘導体Ｒ2−
ＣＨ2 −Ｎ2 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 は前記に示し
た意味を有する）との縮合がある。
【００２０】Ｒ1 が１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−イル又は１−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−イルである化合物は、ヒドラジンと式Ｒ
1 （ＯＨ）−ＣＣＨ（Ｏ−低級アルキル）2 の化合物と
の縮合の後、脱水反応に通常使用される脱水剤（たとえ
ば塩化チオニル／ベンゼン）を使用して脱水により、場
合により続いて水素とパラジウム−炭素を用いる水素化
又は同等方法、及びハロゲン化剤（たとえばブロモ誘導
体を得るにはＮ−ブロモスクシンイミド）を用いるハロ
ゲン化により、式Ｉの化合物を得て、製造することもで
きる。低級アルキルという用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル及びブチルのように好ましくは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。メチ
ルは好ましい低級アルキル基である。
クタン−３−イル又は１−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−イルである化合物は、ヒドラジンと式Ｒ
1 （ＯＨ）−ＣＣＨ（Ｏ−低級アルキル）2 の化合物と
の縮合の後、脱水反応に通常使用される脱水剤（たとえ
ば塩化チオニル／ベンゼン）を使用して脱水により、場
合により続いて水素とパラジウム−炭素を用いる水素化
又は同等方法、及びハロゲン化剤（たとえばブロモ誘導
体を得るにはＮ−ブロモスクシンイミド）を用いるハロ
ゲン化により、式Ｉの化合物を得て、製造することもで
きる。低級アルキルという用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル及びブチルのように好ましくは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。メチ
ルは好ましい低級アルキル基である。
【００２１】本発明の化合物は、Ｒ1 が１−アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−３−イル又は１−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルである場合キラ
ル炭素原子を有し、従って純粋な鏡像異性体として、又
はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として得られ
る。純粋な鏡像異性体を得る方法は当業界でよく知ら
れ、たとえばキラル誘発を伴う合成、光学活性酸とラセ
ミ混合物から得られる塩の晶出又はキラルカラムを使用
するクロマトグラフィーである。
ロ［２．２．２］オクタン−３−イル又は１−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−イルである場合キラ
ル炭素原子を有し、従って純粋な鏡像異性体として、又
はラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物として得られ
る。純粋な鏡像異性体を得る方法は当業界でよく知ら
れ、たとえばキラル誘発を伴う合成、光学活性酸とラセ
ミ混合物から得られる塩の晶出又はキラルカラムを使用
するクロマトグラフィーである。
【００２２】本発明化合物は、経腸又は非経腸で投与し
得、人間には体重１kgにつき0.001〜10mgの日用量が好
ましい。たとえばスタンダードな文献であるChase ら
著、Remington ′s Pharmacentical Sciences に記載さ
れているように、薬学的に適当な助剤と混合して、化合
物は丸剤、錠剤のような固体の用量単位に圧縮し、又は
カプセル剤若しくは坐剤に加工し得る。薬学的に適当な
液体によって、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤
として、又はスプレー剤、たとえば鼻のスプレー剤とし
て化合物を使用することもできる。
得、人間には体重１kgにつき0.001〜10mgの日用量が好
ましい。たとえばスタンダードな文献であるChase ら
著、Remington ′s Pharmacentical Sciences に記載さ
れているように、薬学的に適当な助剤と混合して、化合
物は丸剤、錠剤のような固体の用量単位に圧縮し、又は
カプセル剤若しくは坐剤に加工し得る。薬学的に適当な
液体によって、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射製剤
として、又はスプレー剤、たとえば鼻のスプレー剤とし
て化合物を使用することもできる。
【００２３】
【実施例】以下の実施例により、本発明について更に説
明する。
明する。
【００２４】実施例１３−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）
−２−ブテンジオアート 2.5 ｇのプロパルギルアルデヒドジエチルアセタールと
2.4 ｇのカリウムｔ−ブトキシドを40mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の懸濁液とし、10℃で撹拌した。１時間
後、2.0 ｇの３−キヌクリジノンの25mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を滴下して添加した。０℃で２時間
撹拌した後、氷水−酢酸溶液を添加して、減圧下に溶媒
を除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い
てアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。硫酸マグネシウムでの乾燥と蒸発の後、4.1 ｇ（84
％収率）の３−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イ
ン）−１−アザビシクロ［２．２．１］オクタン−３−
オールを得た。それを1.85ｇの二塩酸ヒドラジンと一緒
に50mlのエタノールに溶解して18時間還流した。溶媒を
減圧下に除去し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、蒸
発乾固して、塩酸のメタノール溶液の添加によりその塩
酸塩に変えて、60％収率の３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンを得た。この化合物4.5ｇを25mlの乾
燥ベンゼンに懸濁し、２mlの塩化チオニルを添加して、
混合物を加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を用いて残留物をアルカリ性にし、
酢酸エチルをを用いて生成物を抽出し、蒸発乾固により
63％収率の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンを得た。
1.6 ｇのこの化合物を50mlのメタノールに溶解して、25
0mg のＰｄ／Ｃを添加した。懸濁液をパー(Parr)装置中
で207 ・103 Ｐａの水素を用いて室温で処理した。24時
間後、93％の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。0.61ｇ
のこの化合物を10mlの乾燥ジメチルエルムアミド中の溶
液にし、窒素雰囲気の下で−10℃で０．６６ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドの１０ｍｌ乾燥ジメチルホルミアミ
ド溶液を添加した。混合物を３時間撹拌し、溶液を水中
に注いで、酢酸エチルを用いて抽出した。溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発して、残留物をシリカ上の
カラムクロマトグラフィーに付し、42％の油状物を得
た。これをマレイン酸の添加によりマレイン酸塩に変え
た。メタノール／酢酸エチルから晶出した後、３−
（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−
ブテンジオアート、融点140 ℃を得た。
ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）
−２−ブテンジオアート 2.5 ｇのプロパルギルアルデヒドジエチルアセタールと
2.4 ｇのカリウムｔ−ブトキシドを40mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の懸濁液とし、10℃で撹拌した。１時間
後、2.0 ｇの３−キヌクリジノンの25mlの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の溶液を滴下して添加した。０℃で２時間
撹拌した後、氷水−酢酸溶液を添加して、減圧下に溶媒
を除去した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用い
てアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。硫酸マグネシウムでの乾燥と蒸発の後、4.1 ｇ（84
％収率）の３−（３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イ
ン）−１−アザビシクロ［２．２．１］オクタン−３−
オールを得た。それを1.85ｇの二塩酸ヒドラジンと一緒
に50mlのエタノールに溶解して18時間還流した。溶媒を
減圧下に除去し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、蒸
発乾固して、塩酸のメタノール溶液の添加によりその塩
酸塩に変えて、60％収率の３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタンを得た。この化合物4.5ｇを25mlの乾
燥ベンゼンに懸濁し、２mlの塩化チオニルを添加して、
混合物を加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を用いて残留物をアルカリ性にし、
酢酸エチルをを用いて生成物を抽出し、蒸発乾固により
63％収率の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンを得た。
1.6 ｇのこの化合物を50mlのメタノールに溶解して、25
0mg のＰｄ／Ｃを添加した。懸濁液をパー(Parr)装置中
で207 ・103 Ｐａの水素を用いて室温で処理した。24時
間後、93％の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンを得た。0.61ｇ
のこの化合物を10mlの乾燥ジメチルエルムアミド中の溶
液にし、窒素雰囲気の下で−10℃で０．６６ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドの１０ｍｌ乾燥ジメチルホルミアミ
ド溶液を添加した。混合物を３時間撹拌し、溶液を水中
に注いで、酢酸エチルを用いて抽出した。溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発して、残留物をシリカ上の
カラムクロマトグラフィーに付し、42％の油状物を得
た。これをマレイン酸の添加によりマレイン酸塩に変え
た。メタノール／酢酸エチルから晶出した後、３−
（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｚ）−２−
ブテンジオアート、融点140 ℃を得た。
【００２５】実施例２ 実施例１で使用した方法と同様にして下記化合物を製造
した。
した。
【００２６】３−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘ
プタン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
ル−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘ
プタン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
【００２７】３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点140 ℃。
−イル）−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点140 ℃。
【００２８】３−（５−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．
１］−ヘプタン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
ラゾール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．
１］−ヘプタン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
【００２９】３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
【００３０】３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン
（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
【００３１】実施例３３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（Ｅ）−２−ブテンジオアート 125 ｇの３−アセチルピリジン及び138 ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド−ジメチルアセタールの乾燥ジメチ
ルホルムミド溶液を３時間還流した後、溶液を蒸発乾固
して、生成物をエーテルを用いて磨砕し、72％収率で
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−３−（３−ピリジニ
ル）−プロプ−１−エンアミンを得た。10.2ｇのこの生
成物の２−メトキシエタノール溶液に3.2 ｇのヒドラジ
ンを窒素雰囲気下に添加して、混合物を加熱した。２時
間後、溶媒を真空下に除去して、定量的に３−（１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）ピリジンを得、これをジメチル
ホルムアミドに溶解した。この溶液に22.8ｇのＮ−ブロ
モスクシンイミドを、０〜５℃の温度を保持しながら30
分の時間をかけて少量ずつ添加した。混合物を３時間撹
拌し、水中に注いで、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥して、蒸発乾固し、粗製の３−（４
−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンを得
た。13.5ｇのこの生成物の190ml のアセトニトリル溶液
に17.5ｇ沃化メチルを窒素雰囲気下に添加した後、溶液
を３時間還流した。冷却後、結晶性物質を濾過して３−
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メ
チルピリジニウムヨーダイドを71％収率で得た。15.6ｇ
のこの生成物をメタノールに懸濁して、０℃で20分かけ
て5.7 ｇの硼水素化ナトリウムを少量ずつ添加した。１
時間の撹拌の後、氷酢酸を添加して、ｐＨを６に調整し
た。溶媒を真空下に除去し、残留物をブライン中に懸濁
して、塩基性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固した後、３−
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンを93％
収率で得、そのフマル酸塩に変えた。これをメタノール
から再結晶して３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルピリジン（Ｅ）−２−ブテンジオアートを得た。融点
228 ℃。
１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン
（Ｅ）−２−ブテンジオアート 125 ｇの３−アセチルピリジン及び138 ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド−ジメチルアセタールの乾燥ジメチ
ルホルムミド溶液を３時間還流した後、溶液を蒸発乾固
して、生成物をエーテルを用いて磨砕し、72％収率で
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソ−３−（３−ピリジニ
ル）−プロプ−１−エンアミンを得た。10.2ｇのこの生
成物の２−メトキシエタノール溶液に3.2 ｇのヒドラジ
ンを窒素雰囲気下に添加して、混合物を加熱した。２時
間後、溶媒を真空下に除去して、定量的に３−（１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）ピリジンを得、これをジメチル
ホルムアミドに溶解した。この溶液に22.8ｇのＮ−ブロ
モスクシンイミドを、０〜５℃の温度を保持しながら30
分の時間をかけて少量ずつ添加した。混合物を３時間撹
拌し、水中に注いで、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸
ナトリウム上で乾燥して、蒸発乾固し、粗製の３−（４
−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンを得
た。13.5ｇのこの生成物の190ml のアセトニトリル溶液
に17.5ｇ沃化メチルを窒素雰囲気下に添加した後、溶液
を３時間還流した。冷却後、結晶性物質を濾過して３−
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メ
チルピリジニウムヨーダイドを71％収率で得た。15.6ｇ
のこの生成物をメタノールに懸濁して、０℃で20分かけ
て5.7 ｇの硼水素化ナトリウムを少量ずつ添加した。１
時間の撹拌の後、氷酢酸を添加して、ｐＨを６に調整し
た。溶媒を真空下に除去し、残留物をブライン中に懸濁
して、塩基性にし、生成物を酢酸エチルを用いて抽出し
た。硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発乾固した後、３−
（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンを93％
収率で得、そのフマル酸塩に変えた。これをメタノール
から再結晶して３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルピリジン（Ｅ）−２−ブテンジオアートを得た。融点
228 ℃。
【００３２】実施例４ 実施例３に使用した方法と同様にして下記化合物を製造
した。
した。
【００３３】３−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−
メチルピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点20
8 ℃。
ル−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−１−
メチルピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点20
8 ℃。
【００３４】１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（５
−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−１−メチルピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
融点132 ℃。
−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−１−メチルピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。
融点132 ℃。
【００３５】１，２，５，６−テトラヒドロ−３−（４
−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル
ピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点178 ℃。
−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル
ピリジン（Ｚ）−２−ブテンジオアート。融点178 ℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/08 7019−4Ｃ (72)発明者 ダンキヤン・ロバートソン・レイ イギリス国、スコツトランド、ラナークシ ヤー、ラナーク・エム・エル・ザ・セカン ド・７・ジー・アール、クレツグホーン・ ロード・17
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 が 【化２】 であって、Ｒ2 が水素であるか、又はＲ1 が 【化３】 （ここに、ｎは１又は２である）であって、Ｒ2 が水素
若しくはハロゲンであり、かつＲ3 が臭素又は沃素であ
る］を有するピラゾール誘導体又はその薬学的に許容し
得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 が１，２，５，６−テトラヒドロ−
１−メチルピリジン−３−イル又は１−アザビシクロ
［２．１．１］ヘプタン−３−イルである、請求項１の
ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 が１−アザビシクロ［２．２．１］
ペプタン−３−イルであり、Ｒ2 が水素であって、Ｒ3
が臭素又は沃素である、請求項１のピラゾール誘導体、
又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 療法に使用するための、請求項１〜３の
いずれか一項のピラゾール誘導体。 - 【請求項５】 類似化合物の製造について公知の方法に
より製造することを特徴とする、請求項１のピラゾール
誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 薬学的に許容し得る助剤と混和して、請
求項１〜３のいずれか一項のピラゾール誘導体を含む医
薬組成物。 - 【請求項７】 認識障害の治療、鎮痛、及びコリン作用
性欠乏症の治療に使用することができる医薬の製造のた
めに使用する、請求項１〜３のいずれか一項のピラゾー
ル誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL91306870.6 | 1991-07-26 | ||
| EP91306870 | 1991-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213934A true JPH05213934A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=8208356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4196915A Pending JPH05213934A (ja) | 1991-07-26 | 1992-07-23 | ピラゾール誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5227394A (ja) |
| EP (1) | EP0525879A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05213934A (ja) |
| KR (1) | KR930002322A (ja) |
| AU (1) | AU647357B2 (ja) |
| CA (1) | CA2074601A1 (ja) |
| FI (1) | FI923325A (ja) |
| IE (1) | IE922270A1 (ja) |
| MX (1) | MX9204370A (ja) |
| NO (1) | NO922945L (ja) |
| ZA (1) | ZA925523B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL326490A1 (en) * | 1995-11-06 | 1998-09-28 | Lundbeck & Co As H | Treatment of traumatic brain injuries |
| US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| AU7639598A (en) | 1997-05-29 | 1998-12-30 | H. Lundbeck A/S | Treatment of schizophrenia and psychosis |
| CZ2004501A3 (cs) * | 2001-10-17 | 2004-09-15 | Ucb, S.A. | Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru |
| GB0127731D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Coin Controls | Coin handling apparatus |
| FR2862647B1 (fr) | 2003-11-25 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JP2010501471A (ja) * | 2006-05-04 | 2010-01-21 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | 衝動調節障害を処置するためのムスカリン様アゴニスト |
| EP2630133A1 (de) | 2010-10-22 | 2013-08-28 | Bayer Intellectual Property GmbH | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE3877470T2 (de) * | 1987-09-10 | 1993-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Oxazole und thiazole zur behandlung seniler demenz. |
| IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| EP0402056A3 (en) * | 1989-06-06 | 1991-09-04 | Beecham Group p.l.c. | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE136031T1 (de) * | 1989-10-07 | 1996-04-15 | Beecham Group Plc | Azabizyklische verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1992
- 1992-07-10 IE IE227092A patent/IE922270A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-20 AU AU20417/92A patent/AU647357B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 EP EP92202227A patent/EP0525879A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-21 FI FI923325A patent/FI923325A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 ZA ZA925523A patent/ZA925523B/xx unknown
- 1992-07-23 JP JP4196915A patent/JPH05213934A/ja active Pending
- 1992-07-24 NO NO92922945A patent/NO922945L/no unknown
- 1992-07-24 MX MX9204370A patent/MX9204370A/es unknown
- 1992-07-24 CA CA002074601A patent/CA2074601A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-25 KR KR1019920013402A patent/KR930002322A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-27 US US07/919,806 patent/US5227394A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2041792A (en) | 1993-01-28 |
| CA2074601A1 (en) | 1993-01-27 |
| NO922945D0 (no) | 1992-07-24 |
| AU647357B2 (en) | 1994-03-17 |
| IE922270A1 (en) | 1993-01-27 |
| FI923325A (fi) | 1993-01-27 |
| NO922945L (no) | 1993-01-27 |
| US5227394A (en) | 1993-07-13 |
| EP0525879A1 (en) | 1993-02-03 |
| ZA925523B (en) | 1993-04-28 |
| MX9204370A (es) | 1993-03-01 |
| FI923325A0 (fi) | 1992-07-21 |
| KR930002322A (ko) | 1993-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU613051B2 (en) | New anellated indole derivatives | |
| US5001133A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| US4797406A (en) | Amides and esters containing bridged piperidines and use as serotonin M antagonists | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP1451189B1 (fr) | Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo- 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2542225B2 (ja) | ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類 | |
| IL165923A (en) | Quinuclidine amide derivatives, process for producing, uses, compositions and combination products comprising them | |
| US20090258874A1 (en) | Pyrazolo-heteroaryl compounds | |
| WO2004043960A1 (en) | 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| FR2832712A1 (fr) | Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0347179A (ja) | Ｎ―ヘテロアリール―４―キノリンアミンおよびその製造法 | |
| JPH09501171A (ja) | ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
| JPH02184672A (ja) | １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 | |
| US5670522A (en) | Dopamine receptor subtype ligands | |
| JPH05213934A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP2002505999A (ja) | 新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤 | |
| US5258392A (en) | 3-quinuclidine derivatives | |
| JPS63104980A (ja) | ピペリジン−４−イル−四環式ベンゾジアゼピン類およびその製法 | |
| JPS6360985A (ja) | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| JP2005506280A (ja) | アリールおよびアミノアリール置換セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストリガンド | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| JP3615550B2 (ja) | イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| FI80272B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. | |
| US4837240A (en) | Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use |