FI63014C - Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter - Google Patents
Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI63014C FI63014C FI762107A FI762107A FI63014C FI 63014 C FI63014 C FI 63014C FI 762107 A FI762107 A FI 762107A FI 762107 A FI762107 A FI 762107A FI 63014 C FI63014 C FI 63014C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- benzocycloheptene
- added
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
γβΙ m1vKuulutusjulkaisu /7niyi t J <11> UTLÄCGNI NGSSKRIFT 6 3 0 1 4 C (45) Patentti -""nn-Lty U :4 1933 ^ (51) K*.lk.3/tnt.CI.3 C 07 C 87/40 SUOMI—FINLAND (21) Pn*nnihak«mu· — Patantamekntng 762107 • (22) Hik»mi«ptivl — AiMeknlnftdtg 23.07.76 ' (23) AlkupUvt—Cikl|h«tada| 23.07.76 (41) Tullut julkitak·) — Uhrit offamlig pQ 01 77
Patentti- ja rekisterihallitus NHKlvlblpMM „
Patent· oeh reglsterstyreleen ' ' Amökan uttecdoeh utUk^ pvbU^nd 31.12.82 (32)(33)(31) Pyyte*«y etuoikeus—b«|M prior*·» 28.07.75
Ranska-Frankrike(FR) 7523^99 (71) Roussel-Uclaf, 35 Boulevard des Invalides, F-75007 Paris,
Ranska-Frankrike(FR) (72) Lucien Nedelec, Le Rainey, Andrl Pierdet, Noisy-le-Sec,
Claude Dumont, Nogent-sur-Marne, Marie-Helene Kannengiesser,
Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5M· Uusien farmakologisesti aktiivisten aminobentsosyklohepteenijohdan-naisten ja niiden suolojen valmistamiseen käytettävät 5-hydroksi-ja 5-okso-6,7,8,9~tetrahydroaminobentsosyklohepteenijohdannaiset ja niiden suolat - För framställning av nya farmakologiskt aktiva amino-bensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-OXO-6,7,8,9~tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter Tämä keksintö koskee uusien farmakologisesti aktiivisten amino- bentsosyklohepteenijohdannaisen, joiden yleinen kaava on
t' 1 R
X--I 7)-N
____ jossa X tarkoittaa vetyatomia tai klooriatomia, jolloin klooriato-mi on fenyylirenkaan 2- tai 4-asemassa/ R tarkoittaa vetyatomia, me-tyyliryhmää tai fenyyliryhmää, tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmää, R2 tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmää, tai R1 ja R2 pyrrolidino-, piperi-dino-, morfolini-, piperatsinyyli- tai N-metyylipiperatsinyyliryhmää, ja pilkkuviiva ---- tarkoittaa mahdollista lisäsidosta, ja niiden additiosuolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaa- 6301 4 2 nisten happojen kanssa, käytettäviä 5-hydroksi- ja 5-okso-6,7,8,9-tetra-hydroaminobentsosyklohepteenijohdannaisia ja niiden happoadditiosuo-loja, joiden kaava on 2Si/V-/ jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, P tarkoittaa radikaalia R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q tarkoittaa hydroksiryhmää tai Q muodostaa P:n kanssa ketönifunktion hapen.
Happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa voivat esim. olla suoloja, jotka on muodostettu kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, sukkiini-, viini-, sitruuna-, oksaa- li-, glyoksyyli-, asparagiini-, alkaanisulfoni-, esim. metaanisulfo-ni- tai etaanisulfoni-, aryylisulfoni-, esim. bentseenisulfoni- tai p-tolueenisulfoni- ja aryylikarbonihappojen kanssa.
Yleisessä kaavassa I tarkoittaa R erityisesti vetyatomia tai fenyyliryhmää, R^ vetyatomia, metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää, R2 tarkoittaa metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai N-metyylipipe-ratsinyyliryhmän.
Näistä yhdisteitä voidaan mainita kaavan I mukaiset johdannaiset sekä niiden additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, jossa kaavassa I R^ tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja R2 tarkoittaa metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää.
On ilmeistä, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa metyyliryhmää tai fenyyliryhmää, ja joiden asemissa 8 ja 9 on vetyatomeja, voivat esiintyä kahtena isomeerimuotona, joista seuraa-vassa käytetään nimitystä isomeeri A ja isomeeri B.
Kaavan I mukaiset johdannaiset sekä niiden additiosuolat voidaan valmistaa siten, että dehydratisoidaan yhdiste, jonka kaava on 3 7 6301 4
R 0H
X —L | V— N II
2 r2 jossa X, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
R
1 \9 8 jossa X, R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka joko eristetään ja mahdollisesti muutetaan suolaksi, tai pelkistetään kaavan I" mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
R
1 \9 8 2ι^Ί~\ 'h xHr i J—k . ** -/ XR,.· 4 5 6 2 jossa X, R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka eristetään ja mahdollisesti muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen dehydratisointi suoritetaan edullisesti reaktioseoksen kiehumalämpötilassa voimakkaan hapon, kuten kloorivety- tai rikkihapon avulla, tai kaliumbisulfaatin avulla, tai kuumentamalla heksametapolissa (heksametyylifosforitriamidi).
Kaavan 1' mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan edullisesti kaasumaisella vedyllä katalysaattorin, kuten palladiumin läsnäollessa.
Kaavan I" mukaiset johdannaiset voidaan valmistaa myös siten, että pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
R OH
s«.
6301 4 jossa X, R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, energisen pel- kistysaineen avulla yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 4 i Rv 2 ^ V9 8 n / x —1 M7 x*2 jossa X, R, R-j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
Tässä menetelmämuunnoksessa suoritetaan kaavan II mukaisen yhdisteen pelkistys edullisesti natriumilla nestemäisessä ammoniakissa ja alhaisen molekyylipainon omaavan alkanolin, kuten etanolin läsnöollessa.
Kaavojen 1' ja I" mukaisilla johdannaisilla on emäsluonne. Näiden johdannaisten additiosuolat valmistetaan edullisesti saattamalla suunnilleen stökiömetriset määrät epäorgaanista tai orgaanista happoa reagoimaan näiden johdannaisten kanssa.
Suolat voidana valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X, R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
O
3 4 P 6 X -C *J / 7 111 98 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on „ - */Rl Xr2 jossa R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, - jonka kaava on 5 6301 4 2S^w Nr2 jossa X, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joko saatetaan tämä yhdiste reagoimaan organometalliyhdisteen kanssa, jonka kaava on
M - R VI
jossa M tarkoittaa litiumatomia tai ryhmää -Mg-Hal, jossa Hai tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, vetyä lukuunottamatta, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
4 R s0H
! Vm x jossa X, R, R.j ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että R ei tarkoita vetyatomia, minkä jälkeen tämä yhdiste eristetään, tai pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste,.yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
H OH
/R1 ΙΓ' 1 9 8 * .
jossa X, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen tämä yhdiste eristetään.
Erään erityisen edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi menetellään seuraavasti: a) kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen amiinin kanssa suoritetaan huoneen lämpötilassa alhaisen molekyyli-painon omaavassa alkanolissa, kuten etanolissa.
6 6301 4 b) Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VI mukaisen or-ganometallisen yhdisteen kanssa suoritetaan vedettömässä eetterissä, kuten etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
c) Kaavan V mukaisen yhdisteen pelkistys suoritetaan natrium-boorihydridillä alhaisen molekyylipainon omaavan alkanolin, kuten etanolin läsnäollessa, tai litiumaluminiumhydridillä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja R2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat metyyli-, etyyli-, propyyli- tai al-lyyliryhmää ja X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 4 *
-. H
X \ (f \7 / I’"
—n I r—N
1 9 8 R2 jossa X, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenidin kanssa, jonka kaava on
Hal - R1 VII
jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja R^ samaa kuin edellä, halutun yhdisteen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa metyyliryh-mää, R2 tarkoittaa metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmää ja X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan myös valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
4 R
3 6 H
x —U· |] y-n 2 / %R ' I"" 1 9 8 2 jossa R2' tarkoittaa metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmää ja X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan formaldehydin ja natrium- 6301 4 syanboorihydridin vaikutukselle alttiiksi halutun yhdisteen valmistamiseksi.
On ilmeistä että kaavan I mukaiset yhdisteet; joissa on asymmetrinen hiiliatomi, voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on erityisesti huomattavat ominaisuudet antidepressiivikokeissa.
Näiden ominaisuuksien ansiosta voidaan kaavan I mukaisia amino-bentsosyklohepteenijohdannaisia ja niiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa käyttää lääkeaineina.
Edullisia ominaisuuksia lääkeaineina on erityisesti niillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R tarkoittaa vetyatomia tai fenyyliryhmää, vetoatomia tai metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää, R2 metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää tai R^ ja ^2 mu°dostavat yhdessä typpiatomin kanssa pyrrolidino- tai N-metyylipiperatsinyyli-ryhmän, sekä niiden additiosuoloilla farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Näistä lääkeaineista mainittakoon myös ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia tai metyyliryhmää ja Rj metyyli-, etyyli- tai allyyliryhmää, sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Näistä viimemainituista yhdisteistä mainittakoon aivan erityisesti seuraavat yhdisteet: 7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5H)-bentsosyklohepteeni, 7-dimetyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosykloheptee-nin isomeerit A ja B, 7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni, 2-kloori-7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni, sekä niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Näitä lääkeaineita voidaan käyttää esimerkiksi depressioiden, synkkämielisyyden, raaanis-depressiivisten psykoosien, reaktiodep-ressioiden ja voimattomuustilojen, neuroottisten depressioiden ja mahdollisesti Parkinson-taudin hoitoon.
Normaaliannos, joka riippuu käytetystä yhdisteestä, käsiteltävästä yksilöstä ja taudista, voi olla esimerkiksi 10-300 mg vuorokaudessa oraalisesti annettuna ihmiselle.
8 6301 4
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joka aktiiviaineena sisältävät vähintään yhtä mainittua yhdistettä tai vähintään yhtä sen suolaa.
Lääkeaineina voidaan uudet kaavan I mukaiset aminobentsosyk-lohepteenijohdannaiset ja niiden additiosuolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa sisällyttää parenteraalisesti tai ruoansulatuskanavan kautta annettaviin farmaseuttisiin koostumuksiin.
Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat esimerkiksi olla kiinteitä tai nestemäisiä ja ne ovat sellaisina farmaseuttisina muotoina, joita yleensä käytetään ihmislääkinnässä, esimerkiksi yksinkertaisina tai rakeistettuina tabletteina, päällystettyinä pillereinä, granulaatteina, suppositorioina, ruiskutettavina valmisteina ja ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Aktiiviaine tai -aineet voidaan lisätä lääkeaineisiin yhdessä kantaja-aineiden kanssa, joita yleensä käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa, kuten talkin, arabikumin, laktoosin, amidonin, magnesiumstearaatin, kaa-kaovoin, vesipitoisten tai vedettömien kantaja-aineiden, eläin- tai kasvisrasvojen, prafiinijohdannaisten, glykolien, erilaisten kostu-tus-, dispergointi- tai emulgointiaineiden ja säilöntäaineiden kanssa.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisten johdannaisten valmistamiseksi ovat ne kaavan A puitteisiin kuuluvat kaavan II mukaiset yhdisteet, nimittäin 7-dimetyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepten-5-oli, 7-dimetyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten- 5-oli, 7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten-5-oli, 7-metyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten- 5-oli, 1- ja 3-kloori-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentosyklohepten- 5-oli, 7-etyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten-5-oli-hydro-kloridi, 1-(5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)7-bentsosykloheptenyy- li)-4-metyylipiperatsiini ja kaavan V mukaiset yhdisteet, nimittäin 7-dimetyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten-5-oni, 7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten-5-oni, 9 6301 4 1- ja 3-kloori-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro (5H)bentsosyklohep-ten-5-oni, 7-etyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepten-6-oni-hydro-kloridi, ja 1-(5-okso-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosykloheptenyyli)-4-metyyli-piperatsiini.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X ei tarkoita vety-atomia, voidaan - silloin kun ne eivät ole ennestään tunnettuja -valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on Φ kloorataan yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on x--| y , VW i jossa X tarkoittaa klooriatomia, ja joka klooriatomi on fenyyliren-kaan 1- tai 3-asemassa, ja saatetaan viimemainittu yhdiste reagoimaan kuparibromidin, bromin tai bromikompleksin, kuten pyridiini-perbromidin kanssa, orgaanisessa liuottimessa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on \\ 10 • „ 63014 X--I \ 7
2VW
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, joka viimemainittu yhdiste dehydrobromataan litiumbromidin ja litiumkarbonaatin läsnäollessa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 3ΛΚ x--| >7 111 2 vw jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tällainen valmistus esitetään esimerkkinä jälempänä seuraa-vassa selityksessä.
Seuraavassa esitetään eräitä ei-rajoittavia esimerkkejä keksinnön suorittamiseksi.
Esimerkki 1: 7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi Sekoitetaan 8 g 7-dimetyyli-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro (5H)-bentsosyklohepteeniä ja 80 cm dioksaania, seos kuumennetaan 3 palautuslämpötilaan, lisätään 16 cm 18N rikkihappoa , pidetään seos palautuslämpötilassa 1/2 tuntia, lisätään 80 cm dioksaania ja pidetään uudestaan palautuslämpötilassa 1/2 tuntia, seos jäähdytetään, seoksen pH säädetään arvoon yli 10 lisäämällä väkevää ammoniakkia, kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan sykloheksaanin,etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (7:3:1), ja saadaan 3,6 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa. Tämä liuotetaan etyylieetteriin ja lisätään kloorihapon kyllästettyä eetteriliuosta ja kuivataan saostuva hydrokloridi. Se kiteytetään 11 6301 4 uudestaan isopropanolista, jolloin saadaan 2,8 g haluttua yhdistettä, sul.p. 172°C.
Analyysi: C13Hl8Cl N
Laskettu: C% 69,78 H % 8,10 N % 6,25 Cl % 15,84
Saatu: 70,0 8,2 6,3 15,8 Lähtöaineena käytetty 7-dimetyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni valmistetaan seuraavalla tavalla: Vaihe A: 7-dimetyyliamino-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni .
7 g 5-okso-8,9-dihydro(5H)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 3 70 cm :iin etanolia, lisätään 12,2 g dimetyyliamiinin 33 paino-%: sta bentseeniliuosta, hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 8,7 g raakaa yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: 7-dimetyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-bentsosyklohepteeni 3 8,7 g vaiheen A mukaan saatua yhdistettä liuotetaan 435 cm :iin etanolia, lisätään liuos, jossa on 8,7 g natriumboorihydridiä 87 emoissa vettä, hämmennetään 1 1/2 tuntia 20°:ssa,kaadetaan jää-veteen, kyllästetään natriumkloridillä, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 8 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 2: 7-dimetyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi
Sekoitetaan 11,2 g 7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeniä (saatu samalla tavalla kuin esimerkissä 1), 800 cm^ etanolia ja 11,2 g palladium-hiiltä (10% PdtOH^) ja tämä seos pidetään vetyätmosfäärissä 30 minuuttia. Kun teoreettinen määrä vetyä on imeytynyt, suodatetaan ja haihdutetaan suodos kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etyyliasetaatin, bentseenin ja trietyyliamiinin seoksella (8:2:1) jolloin saadaan 4,1 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa. Tämä liuotetaan etyyli-eetteriin ja lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä eetteriliuosta, suodatetaan ja tuote kiteytetään uudestaan etyyliasetaatin ja me-tyleenikloridin seoksesta. Saadaan 4,3 g haluttua yhdistettä, sul.p. 210°C.
12 6301 4
Analyysi: C^3H20 N
Laskettu: C % 69,16 H % 8,93 Cl % 15,70 H % 6,20
Saatu: 68,9 8,9 15,9 6,3
Esimerkki 3: 7-dimetyyliamino-9-fenyyli-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi
Inerttikaasuatmosfäärissä saatetaan palautuslämpötilaan seos, jossa on 29,1 g 7-dimetyyliaihino-5-fenyyli-5-hydroksi-6,7,8,9- a tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeniä ja 290 cirr dioksaania, lisätään 3 60 cm 18N rikkihappoa, sekoitetaan 3 minuuttia, jäähdytetään, lisätään jäitä, pH säädetään arvoon yli 10 väkevällä ammoniakilla, kyllästetään natriumkloridillä, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan bentseenin ja trietyyliamiinin seoksella (10:1), jolloin saadaan 20,2 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
4 g tätä tuotetta liuotetaan 600 cm^:iin etyylieetteriä, lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä eetteriliuosta ja muodostunut hydrokloridi imusuodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-propanolista saadaan 3,6 g haluttua yhdistettä, sul.p. >270°., Analyysi: % Hj2 Cl N
Laskettu: C 76,1 H 7,39 Cl 11,82 N 4,66
Saatu: 76,2 7,4 11,6 4,8
Esimerkissä 3 lähtöaineena käytetty 7-dimetyyliamino-5-fenyy-li-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni saädaan seuraavalla tavalla: Jäähdytetään 0- +5°C:seen typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 1,2M fenyylilitiumia etyylieetterissä, ja siihen lisätään 1 1/4 tunnin kuluessa liuos, jossa on 24,46 g 7-dimetyyliamino-5-okso- 6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeniä, joka on valmistettu 3 esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti, 488 cm :ssä etyylieetteriä. Seosta hämmennetään 2 tuntia 0-5°:ssa, minkä jälkeen seoksen lämpötila hitaasti nostetaan 0- +15°:seen, lisätään 120 cm^ ammoniumkloridillä kyllästettyä vettä ja sitten 100 cm^ vettä. Seos dekantoidaan, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 29,4 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saadaan isomeerien seos 5-aseman substituenttien suhteen.
6301 4 13
Esimerkki 4: 7-dimetyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklo-hepteeni-hydrokloridi 5 g 7-dimetyyliamino-9-fenyyli-6,7-dihydro(5h)bentsosyklo-hepteeniä (joka on saatu välituotteena esimerkin 3 mukaisesti) liuo- 3 tetaan 250 cm :iin etanolia, lisätään 5 g palladium-hiiltä (10% Pd(OH)2) ja hämmennetään vetykaasuatmosfäärissä 20°:ssa kunnes vedyn absorptio on päättynyt. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin eluoidaan sykloheksaanin, etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (9:1:1) ja saadaan 0,52 g halutun yhdisteen isomeeriä A (5H ekvatoriaali-nen) ja 2,9 g sen isomeeriä B (5H aksiaalinen) emäsmuodossa. Isomeerin A hydrokloridin valmistus.
0,47 g isomeeriä A liuotetaan 50 cm^:iin etyylieetteriä ja lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä eetteriliuosta. Muodostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään uudestaan etyyliasetaatin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saadaan 0,44 g haluttua yhdistettä, sul.p. 166°C.
Analyysi: CigH24Cl N
Laskettu: % C 75,59 H 8,01 Cl 11,74 N 4,63 Saatu: % 75,4 8,1 11,6 4,5
Isomeerin B hydrokloridin valmistus.
Työskentelemällä vastaavalla tavalla kuin edellä ja lähtemällä 2,8 g:sta isomeeriä B, saadaan 2,9 g haluttua yhdistettä, sul.p.
202°C.
Analyysi: CigH24Cl N
Saatu: % C 75,8 H 8,1 Cl 11,9 N .4,6 Esimerkki 5: 7-dimetyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosykloheptee-ni-hydrokloridi 3 3 600 cm ammoniakkia kondensoidaan ja lisätään 12,4 cm etanolia ja sen jälkeen 12 g 7-dimetyyliamino-5-fenyyli-5-hydroksi-6,7,8,9- tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeniä esimerkin 3 menetelmän mukaan 3 saatu isomeeriseos liuotettuna 200 cm :iin tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisätään -40°C:ssa 2,46 g natriumia ja hämmennetään tässä lämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen haihdutetaan ammoniakki ja tetrahydrofuraani pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatogua-foidaan piihappogeelillä ja eluoidaan sykloheksaanin, etyyliasetaatin 14 6301 4 ja trietyyliamiinin seoksella (9:1:1) ja saadaan 3,2 g halutun yhdisteen . isomeeriä A (5H ekvatoriaalinen) ja 6,5 g sen isomeeriä B (5H aksiaalinen) emäsmuodossa.
Isomeerin A hydrokloridi saadaan vastaavalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 4 lähtemällä 3,2 g:sta isomeeriä A. Saadaan 2,9 g yhdistettä, sul.p. 166°C.
Analyysi: C^gl^ Cl N
Laskettu %: C 74,25 H 8,01 Cl 11,74 N 4,68 (solvatisoitu etyyliasetaatilla)
Saatu: %: 74,2 8,2 11,4 4,5
Esimerkki 6: 7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi
Keitetään palautusjäähdyttäen seosta, jossa on 50 g 7-metyyli-amino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeniä ja 3 500 cm dioksaania, minkä jälkeen lisätään 30 minuutin kuluessa 50 cm 18N rikkihappoa ja keitetään palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Jäähdytetään, säädetään pH-arvoon 10 lisäämällä väkevää ammoniakkia, kyllästetään ammoniumsulfaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä jolloin eluoidaan metyleenikloridin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella (95:5:2), ja saadaan 22,8 g emäsmuodossa olevaa yhdistettä.
3
Yhdiste liuotetaan 50 cm :iin etyyliasetaattia, lisätään kloori-vetyhapon kyllästettyä etyyliasetaattiliuosta ja imetään muodostuneet kiteet pois, jotka kiteytetään uudestaan etanolista. Saadaan 18 g haluttua yhdistettä, sul.p. 215°C.
Analyysi: ci2H16N
Laskettu %: C 68,72 H 7,69 Cl 16,91 N 6,68 Saatu %: 68,8 7,7 16,8 6,4 7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi voidaan erottaa optisesti aktiivisiin isomeereihin seuraavalla tavalla:
Hydrokloridia käsitellään 2N natriumhydroksidiliuoksella ja saatuun emäkseen lisätään vasemmalle kiertävää dibentsoyyliviini-happoa. Suodattamalla ja käsittelemällä ensin natriumlipeällä ja sen jälkeen kloorivetyhapolla saadaan haluttua oikealle kiertävää hydrokloridia, sul.p. 213°.
6301 4 15 (α) = +135,5° + 2,5° (C = 0,9 % metanohssa).
Edellä mainitusta suodatuksesta saatua suodosta käsitellään oikealle kiertävällä dibentsoyyliviinihapolla ja menetellään edellä-selitetyllä tavalla jolloin saadaan vasemmalle kiertävää hydroklo-ridia, sul.p. 213°C. -138,5° + 2,5° (CsO,9 % metanolissa).
Lähtöaineena käytetty 7-metyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni saadaan seuraavalla tavalla.
Vaihe A: 7-met^.iamino-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni 40 g 5-okso-8,9-dihydro 5H bentsosyklftepteeniä liuotetaan 3 400 cm :iin etanolia, lisätään liuos, jossa on 22,7 g monometyyli-amiinia 160 cm^sssa bentseeniä, hämmennetään 2 1/2 tuntia ja vä-kevöidään kuiviin, jolloin saadaan 47,5 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B: 7-metyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni
Edellä vaiheessa A saatua 47,5 g raakaa yhdistettä liuotetaan 2.4 litraan etanolia, lisätään hitaasti liuos, jossa on 47,5 g nat- 3 riumboorihydridiä 475 cm :ssä vettä, hämmennetään 2 1/2 tuntia, 3 väkevöidään 500 cm :n tilavuuteen, kaadetaan sitten 2 litraan suolavettä, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 50 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Esimerkki 7: 7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro CSHjbentsosyklohepteeni-hydrokloridi Sekoitetaan 3,4 g 7-metyyliamino-6,7-dihydro(5H)bentsosyklo-hepteeniä (saatu välituotteena esimerkissä 6), 200 cm^ etanolia ja 3.4 g palladiumhiiltä (10% PdfOH^)/ ja pidetään seos vetyatmos- fäärissä kunnes vedyn adsorptio on päättynyt, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin tyhjössä jolloin saadaan 2,9 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
3 Tämä liuotetaan 300 cm :iin eetteriä, lisätään kloorivety-hapon kyllästettyä eetteriliuosta, muodostuneet kiteet imetään pois ja kiteytetään uudestaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta (8:2) jolloin saadaan 2,6 g haluttua yhdistettä, sul.p. 270°C.
Analyysi: C12H18C1 N
Laskettu »: C 68,07 H 8,57 Cl 16,74 M 6,62
Saatu %: 67,9 8,5 16,7 6,6 16 6301 4
Esimerkki 8; 7-metyyliamino-9-fenyyli-6,7-dihydro(5H)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi 4,62 g 7-metyyliamino-5-fenyyli-5-hydroksir6,7,8,9-tetra-hydro(5h)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 90 cm'*:iin dioksaania, 3 seos kuumennetaan palautuslämpötilaan, lisätään 9,2 cm 18N rikkihappoa, pidetään palautuslämpötilassa 15 minuuttia, jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin eluoidaan bentseenin, etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (2:8:1) ja sen jälkeen kloroformin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella (95:5:1) jolloin saadaan 3,3 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
Tämä liuotetaan 500 cm3:iin eetteriä jalisätään kloorivety-hapon kyllästettyä eetteriliuosta, muodostuneet kiteet imetään pois ja kiteytetään uudestaan isopropanolista, jolloin saddaan 2,3 g haluttua yhdistettä,sul.p. 244°c.
Analyysi: c18H20 C1 N
Laskettu %: C 75,63 H 7,05 Cl 12,40 N 4,90 Saatu %: 75,4 7,2 12,2 4,7
Esimerkissä 8 lähtöaineena käytetty 7-metyyliamino-5-fenyy-li-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 10,8 g 7-metyyliamino-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro (5h)-bentsosyklohepteeniä (saatu esimerkin 6 vaiheen A mukaisesti) 3 3 200 cm:iin tolueenia, lisätään 440 cm fenyylimagnesiumbromidin 1,35 m tolueeniliuosta (saatu lähtemällä 26,76 g:sta magnesiumia, 3 3 105 cm :sta bromibentseeniä, 600 cm :sta tetrahydrofuraania ja 3 600 cm :sta tolueenia, jolloin tislaamalla poistettu tetrahydro-furaani korvataan vakiotilavuuteen magnesiumyhdisteen syntetisoinnin jälkeen. Kuumennetaan palautuslämpötilassa 2 1/2 tuntia inertti-kaasussa, jäähdytetään, lisätään hitaasti enintään 15°C:ssa 3 200 cm ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, suodatetaan, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (9:1), bentseenin, etyyliasetaatin ja trietyyliamiinin seoksella (2:8:1) ja kloroformin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella 6301 4 17 (95:5:10) jolloin saadaan 8,7 g haluttua yhdistettä kahden isomeerin muodostaman seoksen muodossa 5-aseman hiiliatomin suhteen. Esimerkki 9: 7-metyyliamino-5-fenyyli-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi
Sekoitetaan 2,47 g 7-metyyliamino-9-fenyyli-6,7-dihydro(5h) bentsosyklohepteeniä (saatu välituotteena esimerkin 8 mukaisesti), 130 cm^ etanolia ja 3,67 g palladiumhiiltä (10% Pd(0H)2)· Seos pi detään vetyatmosfäärissä kunnes vedyn adsorptio on päättynyt, suodatetaan ja suodos väkevöidään kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan bentseenin, etyyliasetaatin ja tri-etyyliamiinin seoksella (4:6:1) ja saadaan 1,82 g haluttua yhdis- 3 tettä emäsmuodossa. Yhdiste liuotetaan 250 cm :iin etyylieetteriä ja lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä eetteriliuosta, muodostuneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudestaan isopropanolista, jolloin saadaan 1,35 g haluttua yhdistettä, sul.p. 265°C.
Analyysi: Cl8H22C1 H
Laskettu %: C 75,10 H 7,70 Cl 12,31 N 4,86 Saatu %: 75,0 7,9 12,5 4,6
Esimerkki 10: 2- ja 4-kloori-7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni- hydrokloridi
Keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia seosta, jossa on 41.5 g 1- ja 3-kloori-5-hydroksi-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro-
O
(5h)bentsosyklohepteeniä ja 800 crn 2N kloorivetyhappoa. Seos jäähdytetään, pestään etyyliasetaatilla, tehdään alkaliseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etyyliasetaatin, metanolin ja trietyyliamiinln seoksella (8:2:1) ja saadaan 14,1 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa, joka koostuu 2-kloori- ja 4-kloori-isomeerien seoksesta. Nämä isomeerit erotetaan kromatografoimalla piihappogeelillä ja eluoimalla -etyyliasetaatin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella (95:5:1) ja saadaan 8,7 g 4-kloori-isomeeriä 2,5 g 2-kloori-isomeeriä.
Muodostetaan näiden isomeerien hydrokloridit eetterissä lisäämällä kloorivetyhapon kyllästettyä eetteriliuosta, ja saadaan 1.5 g 2-kloori-isomeerin hydrokloridia (uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista) sul.p. 195°C ja 9,6 g 4-kloori-isomeerin 18 6301 4 hydrokloridia, sul.p. 225°C.
Analyysi: (2-kloori-isomeeri) C^ H14C1 n Laskettu %: C 59,03 H 6,19 Cl 29,04 N 5,74 Saatu %: 59,1 6,4 29,2 5,7 Lähtöaineena käytetty 1- ja 3-kloori-5-hydroksi-7-metyyli-amino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteenien seos saadaan seuraavalla tavalla.
Vaihe A: 1- ja 3-kloori-bentsosuberonien seos 400 g bentsosuberonia liuotetaan 1600 cm :iin 1,1,2,2-tetrakloorietaania, lisätään 0°:ssa 20 minuutin sisällä 797 g alu-miniumkloridia ja sen jälkeen lisätään 20°:ssa 5 1/2 tunnin sisällä 166 cm^ tiivistettyä klooria jse seos pidetään 20-25°C:ssa yli yön. Seos kaadetaan hitaasti 17°C:ssa veden, jään ja kloorivety-hapon seokseen, uutetaan metyleenikloridillä, orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapolla, sen jälkeen vedellä ja natriumbikarbonaatilla, kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä ja eluoidaan bentseenillä. Saadaan 217 g haluttujen isomeerien seosta.
Vaihe B: 1- ja 3-kloori-6-bromi-bentsosuberonien seos.
Keitetään palautusjäähdyttäen 45 minuutin aikana seosta, jossa on 656 g kuparibromidia ja 3200 cm etyyliasetaattia, lisätään sitten 1 tunnin aikana samalla palautusjäähdyttäen liuos, 3 jossa on 328 g vaiheessa A saatua isomeeriseosta 1600 cm :ssa kloroformia. Seos pidetään palautuslämpötilassa 3 tuntia, lisätään 151 g kuparibromidia jäähdytetään, suodatetaan, suodos pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin. Saadaan 465 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe C: 1- ja 3-kloori-5-okso-8,9-dihydro(5H}bentsosykloheptee-nien seos 465 g edellisessä vaiheessa saatua seosta liuotetaan 5 litraan dimetyyliformamidia ja lisätään 459 g litiumkarbonaattia ja 459 g litiumbromidia. Seosta kuumennetaan 110°C:ssa 2 1/2 tuntia, jäähdytetään, suodatetaan, laimennetaan metyleeniklor idillä, liuos pestään suolavedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 397 g haluttua raakatuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe D: 1- ja 3-kloori-5-okso-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro-(5H)bentsosyklohepteenien seos Hämmennetään 2 tunnin aikana seosta, jossa on 100 g edellä 6301 4 19 3 3 vaiheessa C saatua yhdistettä, 500 cm etanolia ja 200 cm monometyyliamiinin kyllästettyä etanoliliuosta. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 1 litraan etyyliasetaattia, uutetaan IN kloorivetyhapolla, hapan faasi tehdään alkaliseksi natronlipeäl-lä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 67,2 g haluttua öljymäistä yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe E: 1- ja 3-kloori-5-hydroksi-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahyd-ro(5H)bentsosyklohepteenien seos 67,2 g vaiheessa D saatua yhdistettä liuotetaan 2 litraan etanolia, lisätään liuos, jossa on 67,2 g natriumboorihydridiä 800 cm^:ssa vettä, seos pidetään 4 tuntia samalla hämmentäen 20°C: ssa, lisätään 2 litraa etyyliasetaattia, dekantoidaan, orgaaninen faasi väkevöidään 1 litraan, uutetaan 2N kloorivetyhapolla, hapan faasi tehdään alkaliseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute haihdutetaan kuiviin, jäännös kromatografoidaan piiha£f>ogeelillä ja eluoidaan etyyliasetaatin, metanolin ja trietyyliamiinin seoksella (8:1:1) js saadaan 41,5 g haluttua yhdistettä.
Esimerkki 11: 4-kloori-7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydro-kloridi 14 g l-kloori-5-hydroksi-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro (5h)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 280 cm":iin heksametyylifosfori- Λ triamidia, pidetään 220°C:ssa 50 minuuttia, väkevöidään 50 cm :iin, jäähdytetään, lisätään 500 cm vettä ja jäitä, lisätään väkevää ammoniakkia pH-arvoon 10, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan. Haihdutetaan kuiviin, jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etyyliasetaatilla ja sen jälkeen etyyliasetaatin, metanolin ja etrietyyliamiinin seoksella (95:5:10) ja saadaan 2,2 g haluttua yhdistettä emäsmuo-dossa.
2,19 g emästä liuotetaan 260 emalin etyylieetteriä, lisätään 2 2 cm kloorivetyhapolla kyllästettyä eetteriä, muodostunut hydro-kloridi imetään pois ja kiteytetään uudestaan metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 2,1 g haluttua yhdistettä, sul.p. 228°C.
Analyysi: C12H15C12N
Laskettu %: C 59,02 H 6,19 Cl 29,04 N 3,73 Saatu %: 58,9 6,3 28,7 5,7 20 6301 4 Lähtöaineena käytetty l-kloori-5-hydroksi-7T-metyyliamino- 6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni saadaan edellä esimerkissä 10 selitetyn menetelmän mukaan, jolloin vaiheen A klooraus suoritetaan 0°C:ssa ja saadaan 1-kloori-isomeeriä. Synteesin loppuosa on identtinen.
Esimerkki 12: 7-etyyliamino-6,7-dihydro 5h bentsosyklohepteeni-hydrokloridi 2,3 g 7-etyyliamino-5a-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentso- 3 syklohepteeniä liuotetaan 46 cm :iin dioksaania palautuslämpöti-lassa ja lisätään 4,6 απ'* 18N rikkihappoa. Seos^pidetään palau-tuslämpötilassa 30 minuuttia, väkevöidään 15 cm :ΰη, jäähdytetään, 3 lisätään 100 cm jäävettä ja sen jälkeen väkevää ammoniakkia. Uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,85 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
3
Emäs liuotetaan 5 cm :iin kloorivetyhapon kyllästettyä etyy-lissetaattiliuosta, hydrokloridi imetään pois ja kiteytetään uudestaan metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saadaan 1,7 g haluttua yhdistettä, sul.p. 180°C.
Analyysi: C13H18C1 N
Laskettu %: C 69,78 H 8,11 Cl 15,85 N 6,26 Saatu %: 69,8 8,3 15,9 6,2 Käsittelemällä 58-OH-isomeeriä edellä selitetyissä olosuhteissa saadaan samaa yhdistettä, $ul.p. 180°C.
Lähtöaineena käytetyt 5a-OH- ja 58-OH-7-etyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5h]bentsosyklohepteenit saadaan seuraavalla tavilla: Vaihe A: 7-etyyliamino-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklo-hepfeeeni-hydrokloridi 4,74 g 5-okso-8,9-dihydro(5H)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 3 3 20 cm :iin etanolia, lisätään 20 cm etyyliamiinin 13%:sta etanoli-liuosta, hämmennetään 30 minuuttia 20°C:ssa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metanoliin ja lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä metanoliliuosta. Liuotin haihdutetaan pois, jäännös liuotetaan asetoniin ja saadut kiteet imetään pois. Saadaan 5,2 g haluttua yhdistettä, sul.p. 212°C.
AJialyysi: ci3Hi8C1 N0
Laskettu %: C 65,12 H 7,57 Cl 14,79 N 5,84 Saatu %: 65,2 7,8 15,1 5,8 21 6301 4
Vaihe B: 7-etyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentso-syklohepteeni 0,96 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 10 cm3 etanolia ja 2 cm 2N natriumhydroksidiliuosta. Lisätään sen jälkeen hitaasti 1 g natriumboorihydridiä ja seosta hämmennetään 30 minuuttia 20°C:ssa. Lisätään 30 cm^ vettä, etanoli haihdutetaan pois, seos jäähdytetään ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan isopropyylieetteriin ja saadut ki-- * teet imetään pois.
Saadaan 0,5 g yhdisteen haluttua (3-OH-isomeeriä, sul.p.
131°C.
Kiteytyksestä saadut emäliuokset haihdutetaan kuiviin jolloin saadaan 0,4 g halutun yhdisteen amorfista a-OH-isomeeriä.
Esimerkki 13: 7-(4-metyylipiperatsiini-l-yyli)-6,7-dihydro(5h)bentsosyklbhep-teeni-difumaraatti 9 g 7-(4-metyylipiperatsiini-l-yyli)-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 180 cmJ:iin dioksaa- 3 nia, seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja lisätään 18 cm 18N rikkihappoa. Seos pidetään palautuslämpötilassa 30 minuuttia, väke-vöidään, jäähdytetään 20°C:seen, lisätään 100 cm"* jäävesiseosta, pestään etyyliasetaatilla, vesifaasi tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakki^, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Saadaan 6,2 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
3
Emäs liuotetaan 80 cm :iin metanolia, lisätään 6 g fumaari-happoa, annetaan kiteytyä muutaman tunnin ajan, kiteet imetään pois ja kiteytetään uudestaan metanolista jolloin saadaan 9 g haluttua yhdistettä, sul.p. 210°C.
Analyysi: C24H3()N208
Laskettu %:C 60,75 H 6,37 N 5,90
Saatu %: 60,6 6,4 5,7 Lähtöaineena käytetty 7-(4-metyylipiperatsiini-l-yyli)-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni saadaan seu-raava-la tavalla: 22 6301 4
Vaihe A: 7-(4-metyylipiperatsiini-l-yyli)-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro 5H bentsosyklohepteeni 6,32 g 5-okso-8,9-dihydro 5H bentsosyklohepteeniä liuotetaan 3 40 cm s iin etanolia, lisätään 5 minuutin kuluessa liuos, jossa on 8 g N-metyyli-piperatsiinia 80 cm^tssä etanolia, seosta hämmennetään 4 tunnin aikana 20°C:ssa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös lisätään 0,5N kloorivetyhappoon, liuos pestään etyyliasetaatilla, tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia, uutetaan mety-leenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin pois. Saadaan 8,8 g haluttua yhdistettä.
Vaihe B: 7-(4-metyylipiperatsiini-l-yyli)-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro 5H -bentsosyklohepteeni 8,8 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 88 cm :iin etanolia ja 8,8 cm^:iin vettä, 20 minuutin kuluessa 22-26°C:ssa lisätään 8,8 g natriumboorihydridiä, seosta hämmennetään 1 tunti 20°C:ssa, etanoli haihdutetaan pois, lisätään vettä, uutetaan me-tyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 9 g haluttua raakayhdistettä, jota käytetään sellaisenaan synteesin seuraavissa vaiheissa. (Saatu yhdiste on 5a-0H- ja 58-OH-isomeerien seos).
Esimerkki 14; 7-allyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydrokloridi 6,2 g 7-allyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrhhydro-(5H)bentso- 3 syklohepteeniä liuotetaan 124 cm :iin dioksaania palautuslämpöti- 3 lassa, lisätään 12,4 cm 18N rikkihappoa ja seos pidetään palau- 3 tuslämpötilassa 30 minuuttia. Seos jäähdytetään, väkevöidään 40 cm : 3 iin, lisätään 100 cm jäävettä, vesifaasi pestään etyyliasetaatilla, tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 4,5 g haluttua yhdistettä emäsmuodossa.
3 Tämä yhdiste liuotetaan 5 cm :iin etyyliasetaattia ja lisätään 15-20°C:ssa kloorivetyhapon kyllästettyä etyyliasetaatti-liuosta. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois, jäännös kiteytetään isopropanolista, kiteytetään uudestaan metyylietyyliketonis-ta jolloin saadaan 3,6 g haluttua yhdistettä, sul.p.l48°C.
Analyysi: C^H^g Cl N
Laskettu %: C 71,32 H 7,69 Cl 15,04 N 5,94 Saatu %: 71,2 7,9 14,8 5,9 23 63014 Lähtöaineena käytetty 7-allyyliamino-5'-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5H)bentsosyklohepteeni valmistetaan seuraavalla tavalla:
Vaihe A: 7-allyyliamino-5-okso-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklo-hepteeni-hydrokloridi 6,33 g 5-okso-8,9-dihydro(5H)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 3 30 cm :iin etanolia, lisätään sitten liuos, jossa on 4,6 g ai- 3 lyyliamiinia 46 cm :ssa etanolia, seosta hämmennetään 1 tunti 20°C:ssa ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy liuotetaan 30 cm^tiin etyyliasetaattia, lisätään kloorivetyhapon kyllästettyä etyyli-asetaattiliuosta, kiteet imetään pois ja saadaan 7,3 g haluttua yhdistettä, sul.p. 170°.
Vaihe B: 7-allyyliamino-5-hydroksi-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentso-syklohepteeni 7.3 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 73 cm^:iin etanolia ja 7,3 cm^siin vettä. Seos jäähdytetään ja lisätään 30 minuutin sisällä 15°C:ssa 7,3 g natriumboorihydridiä. Seosta hämmennetään 1 tunti 20°C:ssa, neutraloidaan kloorivetyhapolla ja tehdään sen jälkeen alkaliseksi lisäämällä väkevää natriumhydrok-sidia. Etanoli haihdutetaan pois, lisätään vettä, uutetaan mety-leenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6,2 g haluttua yhdistettä. Saatu yhdiste on 5o-0H ja 5(3-OH-isomeerien seos.
Esimerkki 15:
Di-(7-(pyrrolidiini-l-yyli)-6,7-dihydro(5H)bentsosyklohepteeni)-fumaraatti Hämmennetään 5 minuutin-aikana 220°C:ssa seosta, jossa on 5 g 5-hydroksi-7-(pyrrolidiini-l-yyli)-6,7,8,9-tetrahydro(5H) bentsosyklohepteeniä ja 5 g vedetöntä kaliumvetysulfaattia. Seos jäähdytetään 25°C:seen, lisätään vettä, pestään eetterillä, tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia, uutetaan metylee-nikloridilla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3,3 g raakaa yhdistettä.
3 3.3 g edellä saatua raakaa yhdistettä liuotetaan 25'cm tiin isopropanolia ja lisätään 870 mg fumaarihappoa. Seosta kuumennetaan kunnes yhdiste on liuennut ja pidetään sen jälkeen 2 tuntia 20°C:ssa, erottuneet kiteet imetään pois ja pestään isopropanolilia ja sen jälkeen eetterillä. Saadaan 1,75 g haluttua yhdistettä, sul.p. 190°C, ja sen jälkeen 200°C, joka voidaan kiteyttää uudestaan metanolista, sul.p. muuttumaton.
24 6301 4
Analyysi:
Laskettu %: C 75,24 H 7,80 N 5,16 Saatu %: 75,0 8,2 5,1 Lähtöaineena käytetty 5-hydroksi-7-(pyrrolidiini-l-yyli)- 6.7.8.9- tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni saadaan seuraavalla tavalla:
Vaihe A: 5-okso-7-(pyrrolidiini-l-yyli)-6,7,8,9-tetrahydro(5h) bentsosyklohepteeni 7,9 g 5-okso-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeniä liuotetaan 30 cm :iin etanolia ja lisätään liuos, jossa on 7,1 g pyrrolidii-niä 30 emossa etanolia. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin jolloin saadaan 11,5 g haluttua yhdistettä.
Valhe B: 5-hydroksi-7-(pyrrolidiini-l-yyli)-6,7,8,9-tetrahydro (5h)bentsosyklohepteeni 11,5 g vaiheessa A saatua yhdistettä liuotetaan 115 cm3:iin etanolia ja 11,5 cm3:iin vettä, jäähdytetään 10°C:seen ja lisätään hitaasti 5,75 g natriumboorihydridiä. Seosta hämmennetään 1 tunti 20°C:ssa, etanoli haihdutetaan ja lisätään 100 cm3vettä. Seos uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 11,35 g haluttua yhdistettä. Esimerkki 16: 2-kloori-7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-hydro-- kloridia
Keitetään palautusjäähdyttäen liuosta, jossa on 3,7 g 3-ftloo-ri-5-hydroksi-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeniä 37 cm3:ssa dioksaania, lisätään 7,4 cm3 väkevää rikkihappoa, seos pidetään palautuslämpötilassa 20 minuuttia, jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 50 cm3 vettä, minkä jälkeen tehdään alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidia. Uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
3
Saadaan 3,5 g yhdistettä joka liuotetaan 5 cm :iin etyyliasetaattia. 10°C:ssa lisätään kaasumaisen kloorivedyn liuos etyyliasetaatissa, muodostuneet kiteet imetään pois jolloin saadaan 3,3 g haluttua yhdistettä, sul.p. 195°C, joka on identtinen esimerkissä 10 selitetyn yhdisteen kanssa.
Lähtöaineena käytetty 3-kloori-5-hydroksi-7-metyyliamino- 6.7.8.9- tetrahydro(5h)bentsosyklohepteeni saadaan seuraavalla tavalla: 6301 4 25
Vaihe A: 3-kloori-5-okso-8,9-dihydro (5H)bentsosyklohepteeni 7,1 g 3-kloori-bentsosuberonia (selitetty julkaisussa 3 J. Chem. Soc. C. 2176-1969) liuotetaan 10,5 cm :iin dimetyyliform- amidia ja lisätään 80°C:ssa 10 minuutin sisällä 12 g pyridinium- perbromidia 10 cm3:ssa dimetyyliformamidia. Seos pidetään 80°C:ssa 15 minuuttia, lisätään tähän liuokseen 20 minuutin kuluessa 120°C: ssa seos, jossa on 7 cm3 dimetyyliformamidia, 12,4 g litiumkarbo- naattia ja 10 g litiumbromidia. Seosta hämmennetään 120°C:ssa 2 tuntia 20 minuuttia, jäähdytetään 50°C:seen, kaadetaan seokseen, 3 3 jossa on 60 cm vettä, 120 g jäitä ja 23 cm kloorivetyhappoa, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan, käsitellään aktiivi-hiilellä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saadaan 7 g haluttua raakaa yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Tuote voidaan puhdistaa kromatografoimalla piihappogeelillä ja eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (8:2) ja kiteyttämällä eetteristä, sul.p. 55°C.
Vaihe B: 3-kloori-5-okso-7-metyyliamino-6,7,8,9-tetrahydro(5h) bentsosyklohepteeni-hydrokloridi 20°C:ssa lisätään 60 cm3 monometyyliamiinin 5N etanoliliuosta 3 liuokseen, jossa on 9 g vaiheessa A saatua yhdistettä 50 cm :ssa etanolia. Seosta hämmennetään yhden tunnin ajan, haihdutetaan kuiviin, lisätään IN kloorivetyhappoon ja pestään eetterillä. Jäähdytetään 10°C:seen, tehdään alkaliseksi lisäämällä väkevää ammoniakkia, uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan,käsitellään aktiivi-hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 7,6 g tuotetta, joka liuotetaan 5 cm3:iin metanolia. Jäähdytetään 10°C:seen, lisätään kaasumaisen kloorivedyn etyyliasetaattiliuosta, muodostuneet kiteet imetään pois ja saadaan 4,6 g haluttua yhdistettä, sul.p. 218°C.
Vaihe C: 3-kloori-5-hydroksi-7-metyyliamino-6,7,9,9-tetrahydro (5h)bentsosyklohepteeni 3 4,6 g vaiheessa B saatua yhdistettä suspensoidaan 100 cm :iin vettä,suspensio jäähdytetään 10°C:seen ja lisätään natriumhydrok-sidia. Uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan 3 kuiviin. Saadaan 4 g öljymäistä tuotetta, joka liuotetaan 40 cm :iin etanolia ja 4 cm3:iin vettä. Lisätään 20°C:ssa 2 g natriumboori-hydridiä ja seosta hämmennetään yhden tunnin ajan* Haihdutetaan 6301 4 26 kuiviin, jäännös lisätään metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös pestään isopropyyli-eetterillä, jolloin saadaan 3,7 g haluttua yhdistettä, sul.p. 90°C. Esimerkki 17; 2-kloori-7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteeni-fuma-raatti 4,7 g 2-kloori-7-metyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohep-teeni-hydrokloridia (valmistettu kuten esimerkissä 16 on selitetty) lisätään 57 cm^:iin asetonitriiliä. Lisätään 7,7 cm"^ formaldehydin 40%:sta vesiliuosta, ja sen jälkeen 4,5 g natriumsyaaniboorihydri-diä. Seosta hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään etikkahappoa pH-arvoon 7, seosta hämmennetään uudestaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä.
Saadaan 2,6 g 2-kloori-7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentso-syklohepteeniä öljyn muodossa.
Lisäämällä fumaarihappoa metanolissa saadaan 3,3 g 2-kloori-7-dimetyyliamino-6,7-dihydro(5h)bentsosyklohepteenin fumaraattia, sul.p. 160°.
Analyysi: C13H16C1 N, C4H404 = 337,795 Laskettu %: C 60,44 H 5,97 N 4,15 Cl’10,50 Saatu %: 60,2 6,0 4,1 10,7
Claims (1)
- 6301 4 27 Patenttivaatimus: Uusien farmakologisesti aktiivisten aminobentsosyklohepteeni-johdannaisten, joilla on kaava }^Ύ \ /¾ 1 X--I 7)-N 'N jossa X tarkoittaa vetyatomia tai klooriatoraia, jolloin klooriato-mi on fenyylirenkaan 2- tai 4-asemassa, R tarkoittaa vetyatomia, metyyliryhmää tai fenyyliryhmää, tarkoittaa vetyatomia, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmää, R2 tarkoittaa metyyli-, etyyli-, propyyli- tai allyyliryhmää, tai R^ ja Rj pyrrolidino-, pipe-ridino-, morfolino-, piperatsinyyli- tai N-metyylipiperatsinyyli- ryhmää, ja pilkkuviiva ---- tarkoittaa mahdollista lisäsidosta, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseen käytettävät 5-hydroksi-ja 5-okso-6,7,8,9-tetrahydroaminobentsosyklohepteenijohdannaiset ja niiden happoadditiosuolat, tunnetut siitä, että johdannaisilla on kaava _ _ __ ........... Q jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, P tarkoittaa radikaalia R, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q tarkoittaa hydroksiryhmää tai Q muodostaa P:n kanssa ketonifunktion hapen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7523499A FR2319332A1 (fr) | 1975-07-28 | 1975-07-28 | Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits |
| FR7523499 | 1975-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762107A7 FI762107A7 (fi) | 1977-01-29 |
| FI63014B FI63014B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63014C true FI63014C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=9158434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762107A FI63014C (fi) | 1975-07-28 | 1976-07-23 | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4091115A (fi) |
| JP (1) | JPS5217455A (fi) |
| AT (1) | AT346303B (fi) |
| AU (1) | AU503674B2 (fi) |
| BE (1) | BE844555A (fi) |
| CA (1) | CA1088070A (fi) |
| CH (1) | CH616647A5 (fi) |
| DD (1) | DD126800A5 (fi) |
| DE (1) | DE2633889C2 (fi) |
| DK (1) | DK143105C (fi) |
| ES (2) | ES450166A1 (fi) |
| FI (1) | FI63014C (fi) |
| FR (1) | FR2319332A1 (fi) |
| GB (1) | GB1503119A (fi) |
| HU (1) | HU175289B (fi) |
| IE (1) | IE44014B1 (fi) |
| IL (1) | IL50116A (fi) |
| LU (1) | LU75470A1 (fi) |
| NL (1) | NL7608398A (fi) |
| PT (1) | PT65413B (fi) |
| SE (1) | SE7607944L (fi) |
| SU (1) | SU682121A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA764546B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2365339A1 (fr) * | 1976-09-23 | 1978-04-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene, ainsi que leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| DK390477A (da) * | 1977-05-23 | 1978-11-24 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af cycloheptenderivater |
| FR2409256A1 (fr) * | 1977-11-18 | 1979-06-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament |
| FR2633617B1 (fr) * | 1988-07-04 | 1991-02-08 | Adir | Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| JPH051033A (ja) * | 1991-06-18 | 1993-01-08 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 |
| JP2003291819A (ja) * | 2002-03-29 | 2003-10-15 | Sanyo Electric Co Ltd | 台 車 |
| JP2007508314A (ja) * | 2003-10-08 | 2007-04-05 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | ピロバレロン類縁体及びそれらの治療的使用 |
| EP2164324B1 (en) * | 2007-06-15 | 2014-08-13 | University Of Florida Research Foundation | Therapeutic compounds |
| BRPI0911622B8 (pt) | 2008-04-28 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de benzoxepina e benzociclo-heptano, seu processo de preparação, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
| EP2427183A4 (en) * | 2009-05-05 | 2014-01-08 | Univ Florida | THERAPEUTIC COMPOUNDS |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1202791B (de) * | 1960-09-19 | 1965-10-14 | Smith Kline French Lab | Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamine |
| US3253037A (en) * | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
| US3836534A (en) * | 1969-05-01 | 1974-09-17 | Colgate Palmolive Co | 5-piperazino-6-hydroxy-5h-benzo-cycloheptenes |
| US3751420A (en) * | 1971-04-01 | 1973-08-07 | Squibb & Sons Inc | Monoolmonoene amines |
-
1975
- 1975-07-28 FR FR7523499A patent/FR2319332A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-07-02 HU HU76RO889A patent/HU175289B/hu unknown
- 1976-07-12 SE SE7607944A patent/SE7607944L/xx unknown
- 1976-07-21 CA CA257,474A patent/CA1088070A/fr not_active Expired
- 1976-07-23 FI FI762107A patent/FI63014C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-23 IL IL50116A patent/IL50116A/xx unknown
- 1976-07-23 SU SU762382454A patent/SU682121A3/ru active
- 1976-07-26 US US05/708,749 patent/US4091115A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-26 ES ES450166A patent/ES450166A1/es not_active Expired
- 1976-07-27 BE BE169272A patent/BE844555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-27 DD DD194089A patent/DD126800A5/xx unknown
- 1976-07-27 LU LU75470A patent/LU75470A1/xx unknown
- 1976-07-27 AU AU16295/76A patent/AU503674B2/en not_active Expired
- 1976-07-27 PT PT65413A patent/PT65413B/pt unknown
- 1976-07-28 DE DE2633889A patent/DE2633889C2/de not_active Expired
- 1976-07-28 GB GB31497/76A patent/GB1503119A/en not_active Expired
- 1976-07-28 CH CH968376A patent/CH616647A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 JP JP51089272A patent/JPS5217455A/ja active Pending
- 1976-07-28 NL NL7608398A patent/NL7608398A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-28 DK DK338376A patent/DK143105C/da active
- 1976-07-28 ZA ZA764546A patent/ZA764546B/xx unknown
- 1976-07-28 AT AT555776A patent/AT346303B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 IE IE1671/76A patent/IE44014B1/en unknown
-
1977
- 1977-08-01 ES ES461268A patent/ES461268A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7608398A (nl) | 1977-02-01 |
| IE44014L (en) | 1977-01-28 |
| DK143105C (da) | 1981-11-09 |
| AT346303B (de) | 1978-11-10 |
| ZA764546B (en) | 1977-09-28 |
| DK143105B (da) | 1981-03-30 |
| GB1503119A (en) | 1978-03-08 |
| DK338376A (da) | 1977-01-29 |
| FR2319332A1 (fr) | 1977-02-25 |
| HU175289B (hu) | 1980-06-28 |
| BE844555A (fr) | 1977-01-27 |
| CA1088070A (fr) | 1980-10-21 |
| AU1629576A (en) | 1978-02-02 |
| AU503674B2 (en) | 1979-09-13 |
| CH616647A5 (fi) | 1980-04-15 |
| FI762107A7 (fi) | 1977-01-29 |
| PT65413B (fr) | 1978-06-09 |
| IL50116A0 (en) | 1976-09-30 |
| ES461268A1 (es) | 1978-08-16 |
| JPS5217455A (en) | 1977-02-09 |
| IL50116A (en) | 1979-10-31 |
| SE7607944L (sv) | 1977-01-29 |
| DD126800A5 (fi) | 1977-08-10 |
| LU75470A1 (fi) | 1977-04-06 |
| FR2319332B1 (fi) | 1978-11-17 |
| DE2633889C2 (de) | 1982-12-23 |
| US4091115A (en) | 1978-05-23 |
| IE44014B1 (en) | 1981-07-29 |
| ATA555776A (de) | 1978-03-15 |
| PT65413A (fr) | 1976-08-01 |
| ES450166A1 (es) | 1977-11-16 |
| DE2633889A1 (de) | 1977-02-17 |
| FI63014B (fi) | 1982-12-31 |
| SU682121A3 (ru) | 1979-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95246C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| JPS6134426B2 (fi) | ||
| FI63014C (fi) | Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter | |
| EP1181294A1 (de) | Neue derivate und analoga von galanthamin | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| JPWO1993022317A1 (ja) | キノリン誘導体又はその塩，及びこれを含有する心疾患治療剤 | |
| Catalano et al. | Synthesis of a novel tricyclic 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydro-1, 10-phenanthroline ring system and CXCR4 antagonists with potent activity against HIV-1 | |
| FI60563C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska piperidinoderivat | |
| US4362739A (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, compositions and use | |
| KR20060064682A (ko) | 4ａ,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3ａ,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체, 그의 제조방법 및 약물 제조에있어서의 그의 용도 | |
| Polívka et al. | Heterocyclic ethers derived from 6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ols and 4, 9-dihydrothieno [2, 3-c]-2-benzothiepin-4-ol; A new series of potential antidepressants and antihistamine agents | |
| Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
| FI80272B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrazolderivat med ergolinskelett samt deras syraadditionssalter. | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| DK141501B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminosubstituerede tetracykliske forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære alkylammoniumsalte deraf. | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| US4835271A (en) | Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
| US4428880A (en) | Azepino[4,5-d]indole derivatives and preparation thereof | |
| FR2688504A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| Cecchetti et al. | Dibenzo [1, 6] naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials | |
| Zlotos et al. | SYNTHESIS AND CONFORMATIONAL ANALYSIS OF | |
| Gößnitzer et al. | Novel high energy intermediate analogues with triazasterol-related structures as inhibitors of ergosterol biosynthesis: III. Synthesis and antifungal activity of N4-alkyl-1, 6, 7, 11b-tetrahydro-2H-pyrimido [4, 3-a] isoquinolin-4-amine salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL, UCLAF |