FI63578B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner Download PDF

Info

Publication number
FI63578B
FI63578B FI782994A FI782994A FI63578B FI 63578 B FI63578 B FI 63578B FI 782994 A FI782994 A FI 782994A FI 782994 A FI782994 A FI 782994A FI 63578 B FI63578 B FI 63578B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lower alkyl
compound
pyrrolo
solution
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI782994A
Other languages
English (en)
Other versions
FI782994A7 (fi
FI63578C (fi
Inventor
Jan W F Wasley
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI782994A7 publication Critical patent/FI782994A7/fi
Publication of FI63578B publication Critical patent/FI63578B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63578C publication Critical patent/FI63578C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

RSr^I ΓβΙ kuulutusjulkaisu ,χς-ηο jSfc9 LBJ UTLÄCGNINGSSKMFT 6 557 8 C Patentti myönnetty 11 07 1933 ” Patent meddelat v (51) Kv.ik?/tr*t.a.3 c 07 D 487/14 SUOM I — FI N LAN D (21) P»t>nttlh«k«mu» — Pit«tt»n»aicn<n| 78299^ (22) Hekemhpeivl—Aweki*is^ 02.10.78 ' * (23) AlkupUvt—GlMghMdtg 02.10.78 (41) Tullut (ulkhMlol — BUWt offandlg gg jg
MmM- I» raklttarilwllltu. ,« ,**«^ *****«», ^_ och r*giat*rttyr«lMn Araekan utltfd oeh utl.*krlft*n publicarad 31.03.83 (32)(33)(31) •tuolkau* —Ι·|«Η pHoritat 05.10.77 USA(US) 839696 (71) Ciba-Geigy AG, CH-i+002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Jan W.F. Wasley, Chatham, New Jersey, USA(US) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Analogiamenetelmä uusien farmakologisesti vaikuttavien 1,3,^,l4b- -tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,U)bentsodiatse-piinien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya, farmakologiskt verksamma 1,3,1+ ,lUb-tetrahydro-2H, 10H-pyrazinoil,2-a) pyrrolo(2,1-c)(l,U)bensodi azepiner
Keksintö koskee analogiamenetelmää uusien yleisen kaavan I mukaisten 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-ajpyrrolo(2,1-c)- (1,4)bentsodiatsepiinien valmistamiseksi R4 7R3 >—Nv •ex
N-C
c/2n-R2 jossa tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia tai tri-fluorimetyyli, R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, korkeampialkyy-liä, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä tai (sykloalkyyli, hydrok-si, alempikarbalkoksi tai fenyyli)-alempialkyyliä, jolloin sykloalkyyli sisältää 3-7 rengasjäsentä, CnH2n tarkoittaa alempialkylee- iv/ L' 63578 niä, joka erottaa molemmat typpiatomit kahdella tai kolmella hiili-atomilla, ja R3 ja tarkoittavat vetyä tai alempialkyyliä; hydrok-siryhmän sisältävien yhdisteiden alempialkanoyyli-, korkeampialka-noyyli- tai adamantoyyli-johdannaisten ja 2-N-oksidien, 2-alempi-alkyyli-kvaternääristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi yhdisteistä, joissa Rj on muu kuin vety, ja niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin sanonta "alempi" tarkoittaa enintään 7 hiiliatomia sisältäviä tähteitä ja sanonta "korkeampi" tarkoittaa 8-20 hiiliatomia sisältäviä tähteitä.
Alempialkyyliryhmä R^, R2, Rj ja R^ on ennenkaikkea metyyli, kuitenkin myös etyyli, n- tai iso-(propyyli, butyyli, pentyyli, hek-syyli tai heptyyli), esim. 2-metyylipropyyli tai 3-metyylibutyyli. Korkeampi alkyyliryhmä R2 on esim. n-(oktyyli, dekyyli, dodekyyli, heksadekyyli tai oktadekyyli).
Alempialkenyyli- tai alempialkynyyliryhmä R2 on meiluimmin sellainen, jossa moninkertainen sidos on vähintään kahden hiiliatomin päässä typpiatmosta, esim. allyyli, 2- tai 3-butenyyli tai 3-metyy-li-2-butenyyli; propargyyli, 2- tai 3-butynyyli.
3-7 rengasjäsentä sisältävä sykloalkyyli sykloalkyyli-alempi-alkyyliryhmässä R2 on mieluimmin syklopropyyli, syklopentyyli, syk-loheksyyli tai sykloheptyyli.
(Hydroksi tai karbalkoksi)-alempialkyyliryhmä R^ on mieluimmin sellainen, jossa heteroatomi (O) on vähintään kahden hiiliatomin päässä rengastyppiatomista, esim. 2-(hydroksi, karbometoksi tai kar-betoksi)-etyyli tai -propyyli, 3-hydroksi-propyyli tai (karbometoksi tai karbetoksi)-metyyli.
Symboli R^ tarkoittaa mieluimmin vetyä tai esim. metyyliä tai etyyliä; fluoria, klooria, bromia tai trifluorimetyyliä.
Alempialkyleeniryhmä CnH2n on erityisesti etyleeni, kuitenkin myös 1,2- tai 1,3-propyleeni.
Mainitut kaavan I mukaisten yhdisteiden asyylijohdannaiset on johdettu sellaisista, joissa R2 tarkoittaa (hydroksi)-alempialkyyliä. Nämä johdannaiset ovat täten estereitä, jotka ovat peräisin alemmista tai korkeammista alifaattisista hapoista, esim. etikka-, propioni-, voi-, pivaliini-, dekaani-, palmitiini- tai adamantyyli-karboksyylihapoista.
N-oksidit tai alempialkyyli-kvaternääriset johdannaiset ovat peräisin kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R2 ei ole vety ja 3 63578 jossa vain 2-aseman typpiatomi on funktionalisoitu. Anionit tai kvaternääriset yhdisteet ja happoadditiosuolat ovat mieluimmin sellaisia, jotka ovat peräisin terapeuttisesti käyttökelpoisista hapoista, esim. seuraavassa mainituista hapoista.
Edellä ja seuraavassa "alemmat" orgaaniset tähteet tai yhdisteet tarkoittavat enintään 7, mieluimmin enintään 4, ensisijassa yhden tai kaksi hiiliatomia sisältäviä orgaanisia tähteitä tai yhdisteitä. "Korkeammat" tähteet tai yhdisteet sisältävät 8-20, mieluimmin 8-16 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ensisijassa antidepressiivisiä vaikutuksia. Nämä voidaan osoittaa eläinkokeilla, käyttäen koe-eläiminä mieluimmin nisäkkäitä, kuten hiiriä, rottia, marsuja ja apinoita. Uudet yhdisteet voidaan annostaa niille enteraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti, subkutaaniseksti, intravenöösisti tai intra-peritoneaalisesti, esim. liivate-kapseleissa tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden vast, vesiliuosten muodossa. Käytetty annos voi vaihdella 0,1-100 mg/kg/vrk:n välillä, ja on mieluimmin noin 0,05-5 mg/kg/vrk, erityisesti noin 0,1-0,5 mg/kg/vrk. Antidepressiiviset ominaisuudet voidaan osoittaa hiirellä klonidiini-analgesian kumoamisena. Tässä koejärjestelyssä keksinnön mukaiset yhdisteet annostetaan vesiliuoksina oraalisesti tai intraperitoneaalisesti vähintään 10 koirashiirestä koostuville ryhmille. 30 minuuttia myöhemmin niille intuboidaan 0,1 mg/kg klonidiinia. 20 minuuttia tämän jälkeen injisoidaan eläimiin 3,75 mg/kg fenyyli-p-bentsokinonia intraperitoneaalisesti ja 5-15 minuuttia injektion jälkeen todetaan itseään puistattelevien eläinten lukumäärä. Jokainen kouristeleva eläin on positiivinen ja ED^-arvo kokeillun tehoaineen ja klonidiinin yhdistelmälle määritetään Berkson Logit-menetelmällä positiivisesti reagoivien eläinten lukumäärästä.
Vertailukoeselostus Klonidiini-analgesian kumoaminen Tässä kokeessa käytetään imipramiini-hydrokloridia vertailu-aineena. Koemenetelmä on edellä kuvattu. Tämä menetelmä perustuu antagonismiin hiiressä fenyylikinonilla aikaansaadun kouristumisen klonidiini-salpausta vastaan.
4 63578
Yhdiste Reagoivien eläinten lukumäärä esimerkistä Annos Annostustapa (ryhmässä 10,15,20 tai 30) 1 10 i.p. 23/30 1 20 i.p. 8/20 , 10 i.p. 1/10 30 i.p. 2/10 ^ 10 i.p. 3/10 J 30 i.p. 6/10 . 10 i.p. 8/10 4 30 i.p. 12/15 . 10 i.p. 4/10 4a 30 i.p. 7/10 . 10 i.p. 4/10 40 30 i.p. 5/10 e 10 i.p. 10/10 5 30 i.p. 10/10 c:/1 10 i.p. 7/10 0/1 30 i.p. 6/10 f./0 10 i.p. 0/10 Ö/Z 30 i.p. 2/10 9 10 i.p. 8/10 14/1 10 i.p. 10/10 14/2 10 i.p. 9/10 14/3 10 i.p. 9/10 14/5 10 i.p. 7/10
Imipramiini- hydrokloridi 30 i.p. 0/10
Vertailutulokset osoittavat että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on imipramiiniin nähden ylivoimainen antidepressiivinen vaikutus.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää täten antidepressiivisinä aineina, esim. henkisten masennustilojen hoitoon tai hillintään. Niitä voidaan käyttää myös välituotteina muiden arvokkaiden tuotteiden, erityisesti farmakologisesti tehokkaiden valmisteiden valmistuksessa.
Erikoisesti ovat maininnanarvoisia yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet 5 63578 9 ii « 0,> ^-Ν -R5 jossa R5 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkenyyliä, alempi-alkynyyliä, hydroksi-alempialkyyliä tai sykloalkyyli-alempialkyyliä, jossa on 3-7 rengasjäsentä ja Rg tarkoittaa vetyä, halogeenia tai trifluorimetyyliä, ja niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset happo-additiosuolat.
Erikoisen edullisia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa Rg tarkoittaa alkyyliä, alkenyyliä, alkynyyliä tai hydroksi-alkyyliä, jossa on kulloinkin enintään 4 hiiliatomia tai syklopropyy-limetyyliä ja Rg tarkoittaa fluorita tai klooria, mieluimmin 7-ase-massa, ja niiden terapeuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuille menetelmillä siten, että pelkistetään yleisen kaavan III mukainen yhdiste
ι-ζχ4, iS
--S
x-,N_p.2 jossa X tarkoittaa alempialkyleeniä, mono- tai dioksi-alempialkylee-niä, joka erottaa molemmat typpiatomit kahdella tai kolmella hiili-atomilla toisistaan ja jossa okso on sitoutunut typpiatomin viereiseen hiiliatomiin, ja Y tarkoittaa oksoa tai kahta vetyatomia, edellyttäen, että vähintään yksi oksoryhmä on ryhmässä X tai Y, ja haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Mainittujen, kaavan III mukaisten laktaamien pelkistys suoritetaan mieluimmin yksinkertaisilla hydrideillä tai kompleksisilla 63578 kevytmetallihydridiellä, kuten boraaneilla tai alaanilla, ensisijassa alkalimetallialumiinihydrideillä tai alkalimetallialempialkoksi-hydrideillä, esim. litiumalumiinihydridillä, natrium-tri-t.-butoksi-alumiinihydridillä tai natrium-bis- (2-metoksietoksi)-alumiinihydri-dillä.
Lähtöaineet voidaan valmistaa samoin kuin tunnettujen analogisten aineiden lähtöaineet tai kuten esimerkeissä on kuvattu.
Niinpä voidaan lähtöaineet valmistaa saattamalla reagoimaan vastaavat, kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa kahta vetyatomia, joista kukin on sitoutunut toiseen typpiatomiin, vastaavien glykolien, glykolohappojen tai dikarboksyylihappojen reaktiokykyis-ten johdannaisten kanssa, kuten niiden alempialkyyliesterien, haloge-nidien tai anhydridien kanssa tai mainittujen glykolien tai glykoli-happo johdannaisten reaktiokykyisten estereiden kanssa, esim. halogee-nivetyhappojen tai aromaattisten sulfonihappojen, kuten 1,2-dibromi-etaanin tai -propaanin, bromietikkahappo-etyyliesterin tai -propyyli-esterin, tosyylioksietikkahappo-etyyliesterin, oksaalihappo-dietyyli-esterin tai malonihappo-dietyyliesterin, oksaalihappo-hemietyylies-teri-kloridin, oksalyylibiskloridin tai malonihappo-anhydridin kanssa. Mainitut kaavaa III vastaavat lähtöaineiden esiasteet voidaan saada analogisesti II Farmaco, Ed.Sc. 2Λ, Fasc. 3, s. 276 mukaan tai kuten esimerkeissä on kuvattu.
Saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa tai, jos tarpeellista, muuttaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä toisikseen. Niinpä voidaan saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa vetyä, tai niiden alkalimetalli-, esim. natriumsuolat, muuttaa reaktiolla substituoimattomien tai vastaavasti substituoitujen ali-faattisten tai aralifaattisten alkoholien, kuten metanolin, etanolin, allyylialkoholin, propargyylialkoholin tai bentsyylialkoholin reaktiokykyisten estereiden kanssa, kulloinkin käytetyn alkylointiaineen moolimäärän mukaan vastaaviksi, N-substituoiduiksi yhdisteiksi, vast, kvaternäärisiksi ammoniumjohdannaisiksi. Reaktiokykyiset esterit saadaan esteröimällä alkoholeja vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, ensisijassa halogeenivetyhapon kanssa, esim. kloorivetyä, bromivety- tai jodivetyhapon kanssa, rikkihapon tai aromaattisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon tai m-bromibent-seenisulfonihapon kanssa. Päinvastoin voidaan saadut N-alkyloidut yhdisteet muuttaa N-substituoimattomiksi yhdisteiksi, esim. katalyyttisellä N-bentsyyli-yhdisteiden hydrogenolyysillä. Jos N-alempi- 7 63578 alkyyli-, N-alempialkenyyli- tai N-(CH2-fenyyli)-johdannaiset saatetaan reagoimaan halogeenimuurahaishappoalempialkyyliestereiden kanssa, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesterin kanssa, saadaan N-asyy-lijohdannaisia. Viimemainitut voidaan muuttaa N-substituoimattomik-si yhdisteiksi, joissa R2 on vety, esim. vesipitoisilla emäksillä, esim. alkalimetallihydroksidiliuoksilla. Esterit voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa (hyd-roksi)-alempialkyyliä, reagoimaan vastaavien happojohdannaisten, esim. halogenidien kanssa. Saadut esterit voidaan hydrolysoida samalla tavalla, kuten on kuvattu N-asyylijohdannaisille. Saadut tyydyttämättömät yhdisteet, esim. joissa R2 tarkoittaa alempialkenyyliä tai alempialkynyyliä, voidaan hydrata, kuten edellä on kuvattu, katalyyt-tisesti aktivoidulla vedyllä. Saadut esterit voidaan pelkistämällä kompleksisilla kevytmetallihydrideillä, esim. litiumalumiinihydri-dillä, muuttaa vastaaviksi alkoholeiksi.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyä, voidaan muuntaa vastaaviksi alempialkyylijohdannaisiksi metalloimal-la reaktiokykyisillä orgaanisilla metalliyhdisteillä, esim. n-bu-tyylilitiumilla tai litium-di-isopropyyliamidilla ja saattamalla reagoimaan alempialkanolien reaktiokykyisten estereiden kanssa. Saadut tertiääriset typpiyhdisteet, joissa R2 ei ole vety, voidaan muuttaa N-oksideikseen, esim. vetyperoksidilla tai orgaanisilla perha-poilla, kuten alemmilla peralkaanihapoilla tai perbentsoehapoilla, esim. peretikkahapolla tai m-kloori-perbentsoehapolla, viimemainittujen kohdalla mieluimmin huoneen lämpötilassa tai tätä alhaisemmissa lämpötiloissa tai enintään 100°C:n lämpötilassa laimealla vety-peroksidiliuoksella alempialkaanihappojen, esim. etikkahapon läsnäollessa. Tällöin on erityisesti mainittujen perhappojen kohdalla varottava liian pitkiä reaktioaikoja ylioksidaatioiden välttämiseksi.
Viimein voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä saada vapaiden emästen tai suolojen muodossa. Saatu vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin hapoilla, jotka tuottavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja tai anionivaih-tajilla. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. käsittelemällä vahvemmalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidilla, emäksisellä suolalla tai katio-ninvaihtajilla, esim. alkalimetallihydroksidi- tai -karbonaatilla.
63578
Happoja» jotka tuottavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoaddi-tiosuoloja ovat esim. epäorgaaniset hapot» kuten halogeenivetyhap-po» esim. kloorivety- tai bromivetyhappo tai rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo; tai orgaaniset hapot, kuten alifaatti-set tai aromaattiset karboksyyli- tai sulfonihapot, esim. muura-hais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, palory-päle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleeni-sulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftalii-nisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihappo; tai askor-biinihappo. Näitä tai myös muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös vapaiden emästen puhdistukseen. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista .
Koska uudet keksinnön mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä ja seu-raavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.
Saadut yhdisteiden isomeeriseokset, esim. kaavojen I-III mukaisten yhdisteiden isomeeriseokset, voidaan erottaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. fraktionaalisella tislauksella, kiteytyksellä ja/tai kromatografoinnilla yksittäisiksi isomeereiksi. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereoisomeeriset sholat, esim. d- tai £,-tartraattien fraktionaalisella kiteytyksellä.
Edellämainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jolloin läsnä joko on tai ei ole laimennusaineita, mieluimmin sellaisissa laimennusaineissa, jotka ovat reagenssin suhteen inerttejä ja liuottavat näitä, katalysaattoreita, konden-saatioiaineita tai muita edellämainittuja aineita ja/tai inertissä 9 63578 atmosfäärissä, samalla jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalipaineessa tai korotetussa paineessa.
Keksintö koskee samoin tämän menetelmän muunnoksia, joissa käytetään missä tahansa menetelmän vaiheessa saatavaa välituotetta lähtöaineen ja suoritetaan puuttuvat menetelmävaiheet tai joiden mukaan lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai joissa lähtöainetta käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erikoisen edullisiksi ja arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin, erityisesti kaavan II mukaisiin yhdisteisiin.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, joissa on tehokas määrä aktiiviainetta yhdessä tai seoksena kantaja-aineiden kanssa, jotka soveltuvat enteraaliseen tai paren-teraaliseen annokseen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tarkemmin keksintöä. Lämpötilat annetaan Celsius-asteina ja aineosat ovat paino-osia.
Ellei muuten ole määritelty, on liuottimien haihdutus suoritettu alipaineessa, esim. 15-100 mmHg.
Esimerkki 1; 2-metyyli-1,3,4-14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino (Ί ,2-a)-pyrrolo(2,1-c] (1,4)bentsodiatsepiini ja sen monomaleaat-ti
Suspensioon, jossa on 12,8 g 2-metyyli-3,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-ajpyrrolo(2,1c)(1,4)bentsodiatse-piinia 460 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään samalla sekoittaen 10 63578 ja jäähdyttäen jäällä 200 ml diboraanin 1-molaarista tetrahydrofu-raaniliuosta. Seosta keitetään tunti palautusjäähdyttäen, jäähdytetään uudelleen ja lisätään 25 ml etikkahappoa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 mitään natriumhydroksidin 30 %:sta vesiliuosta ja seos uutetaan metyleenikloridillä. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H,10H,pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia.
Liuotetaan 9,7 g viimemainittua yhdistettä pieneen määrään isopropanolia ja hapotetaan liuos 4,45 g:11a maleiinihapon väkevää isopropanoliliuosta. Saatu saostuma erotetaan ja kiteytetään uudelleen metanoli-dietyylieetteristä. Saadaan vastaava mono-maleaatti, joka sulaa 176-178°:ssa.
2,35 g edellämainittua diokso-lähtöainetta 50 ml:ssa metylee-nikloridia voidaan pelkistää myös 20 ml :11a alaanin 1-molaarista dietyyliamiiniliuosta ja tämän jälkeen haihduttaa seos. Jäännös trituroidaan etikkahappoetyyliesteri-dietyylieetterillä, kromatogra-foidaan 70 g :11a piihappogeeliä ja eluoidaan metanoli-kloroformil-la (1:9). Eluaatti haihdutetaan ja jäännös hapotetaan kuten edellä on kuvattu. Saadaan puhtaampaa maleaattia, joka sulaa 180-182°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 54 g ftaali-imidikaliumia, 50 g o-nitro-bentsyylikloridia ja 120 ml dimetyyliformamidia sisältävää seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen ja kaadetaan sekoittaen 900 ml:aan jäävettä. 30 minuutin kuluttua se suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Saadaan N-o-nitrobentsyyli-ftaali-imidiä, joka sulaa 190-209°:ssa.
70 g viimemainittua yhdistettä, 14,6 g hydratsiini-hydraattia ja 600 ml etanolia sisältävää seosta keitetään 4 tuntia palautus-jäähdyttäen ja siihen lisätään 50 ml väkevää kloorivetyhappoa. 30 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Suodos väkevöidään, vesipitoinen konsentraatti suodatetaan ja suodos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 3-normaaliseila vesiliuoksella. Seos uutetaan dietyylieetterillä, uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan o-nitro-bentsyyliamidia.
7,6 g viimemainittua yhdistettä 25 ml:ssa jääetikkaa sisältävään liuokseen lisätään 6,6 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania ja seosta keitetään tunti palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös kaadetaan jääveteen ja seos uutetaan etikkahappoetyylieste-rillä. Uute pestään natriumvetykarbonaattiliuoksen kyllästetyllä 63578 vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan di-etyylieetteriin, liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(o-nitrobentsyyli)-pyrrolia.
13,42 g viimemainittua yhdistettä, 140 ml dietyylieetteriä ja 6,85 g klooriasetonitriiliä sisältävää seosta jäähdytetään jää-suola-hauteella ja se kyllästetään samalla sekoittaen kloorivetykaa-sulla. Kyllästettyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan ja jäännös suspendoidaan 100 ml:aan vettä. Suspensio uutetaan kolmesti 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, yhdistettyjä uutteita lämmitetään samalla sekoittaen höyryhauteella, kunnes erottuvaa ainetta ei enää liukene. Liuos kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan l-o-nitrobentsyyli-2-klooriasetyyli-pyrrolia.
16,2 g viimemainittua yhdistettä 450 ml:ssa etanolia sisältävään liuokseen lisätään 14,1 g N-metyyli-bentsyyliamiinia ja seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan dietyylieetterillä. Saadaan 1-(o-nitrobentsyyli) -2-(N-metyyli-N-bentsyyliaminoasetyyli)-pyrrolia.
3 g viimemainittua yhdistettä 30 ml:ssa etikkahappoa sisältävä liuos hydrataan, kunnes teoreettinen määrä vetyä on liuennut, 100 mg:11a platinaoksidia 2,7 atmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa.
Seos suodatetaan,suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan metyleeni-klorididietyylieetteriin ja liuos pestään natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuos kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan 30 g:11a piihappogeeliä ja eluoidaan me-tanoli-kloroformilla (1:9). Saadaan 11-(N-metyyli-N-bentsyyliamino-metyyli)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, joka sulaa 147-149°:ssa.
500 mg viimemainittua yhdistettä 35 ml:ssa etanolia ja 5 ml: ssa jääetikkaa sisältävä liuos hydrataan 250 mg:11a 5 %:sta palla-diumhiili-katalysaattoria 7 tuntia 40°:ssa ja 2,7 atmosfäärissä.
Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella, vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 11-(n-metyy-liamino-metyyli)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia.
300 mg viimemainittua yhdistettä ja 232 mg oksaalihappo-dietyy-liesteriä sisältävää seosta kuumennetaan hitaasti 45 minuutin kulues- 12 63578 sa 140°:seen ja 15 minuutissa 180°:seen. Seosta pidetään 30 minuuttia viimemainitussa lämpötilassa, sitten jäähdytetään, laimennetaan bentseenillä, kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan meta-noli-kloroformilla (1:9). Saadaan 2-metyyli-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsono(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatse- piinia, joka sulaa 178-179°:ssa.
7-kloori-2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-aj-Esimerjcki 2: pyrrolo(2,1 -c) (l,4)bentsodiatsepiini-mono-maleaatti 315 mg 7-kloori-2-metyyli-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa tet-rahydrofuraania sisältävään suspensioon lisätään 6 ml diboraanin 1-molaarista tetrahydrofuraaniliuosta samalla sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytetään uudelleen ja siihen lisätään 1 ml 6-normaalista kloo-rivetyhappoa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 5 ml:aan natriumhydroksidin 30 %:sta vesiliuosta ja seos uutetaan metyleeni-kloridillä. Uute kuivataan, haihdutetaan, jäännös liuotetaan di-etyylieetteriin ja liuokseen lisätään 97 mg maleiinihappoa minimaalisessa määrässä asetonia. Saatu saostuma erotetaan. Saadaan 7-kloori-2-metyyli-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrro-lo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiini-mono-maleaattia, joka sulaa 200-202°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 9,4 g ftaali-imidikaliumia, 31,35 g p-kloori-o-nitro-bentsyylikloridia ja 75 ml dimetyyliform-amidia sisältävää seosta keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen ja kaadetaan samalla sekoittaen 180 ml;aan jäävettä. 30 minuutin kuluttua seos suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Saadaan N-p-kloori-o-nitrobentsyyli-fataali-imidiä, joka sulaa 190-194°:ssa.
29,6 g viimemainittua yhdistettä, 5,5 g hydratsiini-hydraat-tia ja 300 ml etanolia sisältävää seosta keitetään 4 tuntia palautus jäähdyttäen ja siihen lisätään sen jälkeen 21 ml väkevää kloori-vetyhappoa. 30 minuutin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja jäännös pestään vedellä. Suodos väkevöidään, vesipitoinen kondensaatti suodatetaan ja suodos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 3-normaalisella vesiliuoksella. Uutetaan se dietyylieetterillä, kuivataan uute ja haihdutetaan. Saadaan p-kloo-ri-o-nitro-bentsyyliamiinia.
42,8 g viimemainittua yhdistettä 400 mlrssa jääetikkaa sisältävään liuokseen lisätään 30,4 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen tunti. Seos haihdutetaan, 13 63578 jäännös kaadetaan jääveteen ja seos uutetaan etikkahappo-etyylies-terillä. Uute pestään natriuravetykarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan dietyy-lieetteriin, liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(p-kloori-o-nitro-bentsyyli)-pyr-rolia.
4,26 g viimemainittua yhdistettä, 20 ml dietyylieetteriä ja 1,46 g klooriasetonitriiliä sisältävää seosta jäähdytetään jää-suola-hauteessa ja se kyllästetään kloorivetykaasulla samalla sekoittaen. Kyllästettyä seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan ja jäännös suspendoidaan 50 ml:aan vettä. Suspensio uutetaan kolmesti 50 ml:11a etikkahappoetyylieetteriä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(p-kloori-o-nitrobentsyyli)-2-klooriasetyy-li-pyrrolia.
56,5 g viimemainittua yhdistettä 960 ml:ssa etanolia sisältävään suspensioon lisätään 21,8 g N-metyyli-bentsyyliamiinia ja 18,2 g trietyyliamiinia ja seosta keitetään 6 tuntia palautusjääh-dyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan dietyyli-eetteriin, liuos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös tri-turoidaan etanolilla. Saadaan 1-(p-kloori-o-nitrobentsyyli)-2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino-asetyyli)-pyrrolia, joka sulaa 90-93°:ssa.
1 g viimemainittua yhdistettä 30 ml:ssa bentseeniä sisältävään liuokseen lisätään 0,545 g kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä ja seosta keitetään 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään 1-normaalisella kloorivetyhapol-la ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(p-kloori-o-nitrobentsyyli)-2-(N-metyyli-N-karbetoksiamino-asetyyli)-pyrrolia.
1,43 g viimemainittua yhdistettä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania sisältävään liuokseen lisätään 15 ml titaani-trikloridia tipoittain ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehdään emäksiseksi 60 ml:11a ammoniakin 10 %:sta vesiliuosta, suodatetaan ja jäännös pestään metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8-kloori-ll-(N-metyyli-N-karbetoksi-aminometyyli-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)-bentsodiatsepiinia.
430 mg viimemainittua yhdistettä 10 ml:ssa etanolia sisältä- 14 63578 vään liuokseen lisätään 760 mg natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hapotetaan 6-nor-maalisella kloorivetyhapolla, laimennetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan etikkahappoetyyliesteri-metyleenikloridilla (1:19). Saadaan 8-kloori-ll-(N-metyyli-N-karbetoksiamino-metyyli)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia.
200 mg viimemainittua yhdistettä, 10 ml etanolia ja 3 ml nat-riumhydroksidin 20 %:sta vesiliuosta sisältävää seosta keitetään 3 vuorokautta palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen, seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8-kloori-ll-(N-metyyliamino-metyyli)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia.
960 mg viimemainittua yhdistettä ja 600 mg oksaalihappo-dietyy-liesteriä sisältävä seos kuumennetaan hitaasti 45 minuutin kuluessa 140°:seen ja 15 minuutissa 180°:seen. Reaktioseosta pidetään 30 minuutin ajan viimemainitussa lämpötilassa, jäähdytetään, haihdutetaan, jäännös pestään dietyylieetterillä ja trituroidaan etikkahap-poetyyliesterillä. Saadaan 7-kloori-2-metyyli-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatse- oiinia. ioka sulaa 203^:ssa.
1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)— Esimerkki 3: bentsodiatsepiini-maleaatti 1,9 g 2-metyyli-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,lOH-pyratsina(l,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 50 mlrssa bentseeniä sisältävään liuokseen lisätään 2,14 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä ja seosta keitetään 3 vuorokautta palautusjäähdyttäen. Reaktioseos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään 1-normaalisella kloorivetyhapolla ja natriumkloridin ja natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-karbetoksi-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, jonka NMR-spektrissä on juovat kohdissa 8,55(t), 6,60(m), 5,65(q) ja 3,90(d) ppm ja massaspektrissä molekulaari-ioni 311.
930 mg 2-karbetoksi-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H,pyratsino-(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, 40 ml etanolia ja 20 ml kaliumhydroksidin 20 %:sta vesiliuosta sisältävää seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 vuorokautta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä, pestään vedellä, 15 63573 kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja liuokseen lisätään 0,55 g maleiinihappoa mahdollisimman pienessä määrässä asetonia. Saatu saostuma erotetaan ja pestään dietyyli-eetterillä. Saadaan 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiini-maleaattia, joka sulaa 173-175°:ssa.
Analogisella tavalla saadaan myös 7-kloori-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiini-maleaattia (hydrolysoimalla natriumhydroksidin 20 %:sella vesiliuoksella) , joka sulaa 184-186°:ssa.
4 · 2“allyyli-1'3/ 4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyratsino (1 ,2-a) -—e.r.^.1—· pyrrolo (2,1-c) (1,4)bentsodiatspiini 4,8 g 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo- (2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 2,44 g:ssa trietyyliamiinia sisältävään liuokseen lisätään 2,91 g allyy-libromidia samalla sekoittaen, tipoittain. Tunnin kuluttua reak-tioseos laimennetaan dietyylieetterillä, pestään vedellä ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vesifaasi uutetaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuottimet pestään natriumvety-karbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja jäännös tri-turoidaan dietyylieetterillä. Saadaan 2-allyyli-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, joka sulaa 130-132°:ssa.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös a) 2-(3-metyyli-2-bute-nyyli)-; b) 2-propargyyli-; c) 2-syklopropyylimetyyli-? d) 2-karbo-metoksimetyyli ja e) 2-fenyylietyyli-l,2,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinia lähtien ekvi-valenttisista määristä vastaavia bromideja. Keksinnön mukaiset yhdisteet a)-d) muutetaan seuraavassa mainituiksi happoadditiosuoloik-seen, esimerkkien 1 ja 2 mukaan ja kiteytetään uudelleen mainituista liuottimista. Suolat sulavat seuraavasti a) maleaatti 152-153° (uudelleenkiteytyksen jälkeen isopropanolista)? b) fumaraatti, 138-140° (etanoli); c) maleaatti 189-190° (isopropanoli); d) maleaatti 162-164° (isopropanoli-dietyylieetteri) ja vapaa emäs e) sulaa 132-134°:ssa uudelleenkiteyttämisen jälkeen isopropanolista.
16 63578
Esimerkki 5: 2-(2-hydroksi-etyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrat-sino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini ja sen monofumaraatti 780 mg 2-karbometoksimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrat-sino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiinia 20 ml:ssa tetrahyd-rofuraania sisältävään liuokseen lisätään 150 mg litiumalumiinihyd-ridiä ja seosta sekoitetaan 2 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään sitten 0/15 ml vettä, 0,15 ml natriumhydrok-sidin 15 %:sta vesiliuosta ja 0,15 ml vettä tässä järjestyksessä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-(2-hydroksietyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)-bentsodiatsepiinia, joka muunnetaan mono-fumaraatikseen. Se sulaa 187-189°:ssa hajoten.
Esimerkki 6; 2-n-propyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-10H-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4J bentsodiatsepiini-maleaatti 1,16 g 2-allyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo (2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiinia 25 mlrssa etanolia sisältävä liuos hydrataan 40 mg:11a platinaoksidia 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja atmosfäärisessä paineessa. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan isopropanoliin ja liuos hapotetaan maleiinihapolla. Saadaan 2-n-propyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini-maleaattia, joka sulaa 157-159°:ssa.
Analogisella tavalla valmistetaan myös 2-(3-metyyli-butyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bent-sodiatsepiinimaleaattia. Se sulaa 146-147°:ssa.
Esimerkki 7: 2,12-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino- (1,2-a)pyrrolo(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiini ja sen mono-maieaatti
Esimerkeissä 1 ja 2 havainnollistettujen menetelmien mukaan pelkistetään 12-formyyli-2-metyyli-3,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini diboraa-nilla 2,12-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiiniksi. Sen mono-maleaatti sulaa 173-175°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 170 mg fosforioksikloridia ja 100 ml formaldehydiä sisältävä seos sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja siihen lisätään sen jälkeen tipoittain liuos, 17 63578 jossa on 281 mg 2-metyyli-3,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa mety-leenikloridia. 30 minuutin jälkeen seosta keitetään edelleen 30 minuuttia palautusjäähdyttäen ja jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisätään 1/5 g natriumasetaattia 5 ml:ssa vettä, sekoitetaan 30 minuuttia ja orgaaninen kerros erotetaan. Se pestään vedellä ja natriumvetykarbonaatin 5 %:sella vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös trituroidaan dietyylieetterillä. Saadaan 12-formyyli-2-metyyli-3,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyrat-sino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia, joka sulaa 300-302°:ssa.
Esimerkki 8: 2,2-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino- (1,2-a)pyrrolo(2,1-c) (Ί ,4)bentsodiatsepiniumjodidi 500 mg 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)-pyrrolo(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiinia, 10 ml metyleenikloridia ja 0,5 ml metyylijodidia sisältävää seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos suodatetaan ja jäännös pestään ety-leenikloridilla. Saadaan 2,2-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(2,1-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4j bentsodiatsepiniumjodidia, joka sulaa hajoten 258-260°:ssa.
Esimerkki 9; 2-metyyli-1,3.4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiini-2-N-oksidi 300 mg 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-aj-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa metyleenikloridia sisältävään liuokseen lisätään 290 mg m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseosta ravistellaan 5 ml:11a natriumsulfIitin 10 %:sta vesiliuosta, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahyd-ro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini-2-N-oksidia, joka sulaa 143-145°:ssa.
Esimerkki 10: 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini ja sen mono-maleaatti 140 mg 2-metyyli-1,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrat-sino(1,2-a)pyrrolo (2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa tetrahydro-furaania sisältävään liuokseen lisätään samalla sekoittaen ja jäällä jäähdyttäen 2 ml diboraanin 1-molaarista tetrahydrofuraaniliuosta.
18 63578
Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja keitetään tämän jälkeen 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 0,5 ml jääetikkaa, haihdutetaan ja jäännös tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 3-normaalisella vesi-liuoksella. Seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan dietyylieetteriin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiinia, joka on identtistä esimerkin 1 tuotteen kanssa. Sen mono-maleaatti sulaa 176-178°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 16 g oksalyylikloridia 150 ml:ssa dietyylieetteriä sisältävään liuokseen lisätään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen -50°:seen (kiinteä hiilidioksidi-asetonihaude) liuos, jossa on 7,36 g pyrrolia 30 ml:ssa dietyylieetteriä siten, että reaktioseoksen sisäinen lämpötila pysyy -50°:ssa. Lisäyksen päätyttyä sitä sekoitetaan tunnin ajan ja tämän jälkeen se kaadetaan hitaasti liuokseen, jossa on 27,5 g sarkosiini-etyyliesteriä 150 ml: ssa dietyylieetteriä. Saatu saostuma suodatetaan, uutetaan varovaisesti metyleenikloridilla ja uute haihdutetaan. Saadaan N-(2-pyrryy-liglyoksyyli)-sarkosiini-etyyliesteriä, joka sulaa 114°:ssa.
5,5 g viimemainittua yhdistettä 30 ml:ssa dimetyyliformamidia sisältävään liuokseen lisätään 1,07 g natriumhydridin 50 %:sta mine-raaliöljysuspensiota ja 20 ml dimetyyliformamidia. Seos kuumennetaan tunnin ajan 60-70°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään liuos, jossa on 5 g o-nitrobentsyylibromidia 20 ml:ssa dimetyyliform-amidia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 45-50°:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan etikkahap-poetyyliesterillä. Uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös trituroi-daan dietyylieetterillä. Saadaan N-(1-o-nitrobentsyyli-2-pyrryyli-glyoksyyli)-sarkosiini-etyyliesteriä, joka sulaa 105-108°:ssa.
3 g viimemainittua yhdistettä 30 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä sisältävää liuosta hydrataan 100 mg:11a platinaoksidia 3 atmosfäärissä, kunnes 3 mooliekvivalenttia vetyä on liuennut. Seokseen lisätään 1,5 ml jääetikkaa ja hydraus päätetään 3 atmosfäärissä ja 40°:ssa. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan me-tyleenikloridiin ja puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä. Eluoidaan 10 %:sella metanoli-metyleenikloridilla ja saadaan N-(1,2- 19 63578 dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepin-2-yyli-karbonyyli)-sar-kosiini-etyyliesteriä, joka sulaa 147-148°:ssa.
100 mg viimemainittua yhdistettä 10 ml:ssa tolueenia sisältävään suspensioon lisätään 20 mg natriummetoksidia ja seosta keitetään 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-1,4-diokso-1,3,4,14b-tetra-hydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini, joka sulaa 165-167°:ssa.
Esimerkki 11: 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-cJ(1,4)bentsodiatsepiinin d- ja Ä-antipodi 10 g 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)pyrrolo (2, 1-c) (1 ,4) bentsodiatsepiinia (esimerkki 1) 300 ml:ssa isopropanolia sisältävään kuumaan liuokseen lisätään kuuma liuos, jossa on 3 g d-viinihappoa 50 ml:ssa isopropanolia. Seos jäähtyy yön yli huoneen lämpötilaan. Saatu saostuma suodatetaan ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista, kunnes (kolmesti) vapautuva emäksinen optinen kierto pysyy vakiona, nimittäin kun (a)p5 = +344,26° (c = 1 metanolissa). Liuos muunnetaan mono-maleaatikseen, joka sulaa hajoten 190-191°:ssa.
25 Käyttäen Ä.-viinihappoa saadaan vastaava ί,-antipodi, (ot)D = 358,89°, jonka mono-maleaatti sulaa 188-189°:ssa hajoten.
Esimerkki 12: 2-metyyli-1,2.3,4,5,15b-heksahydro-11H- (1,4)diatsepino f 1,2-a) - pyrrolo (2,1-c) (l ,4)bentsodiatsepiinia ja sen monofumaraatti 800 mg 2-metyyli-5-okso-1,2,3,4,5,15b-heksahydro-11H-(1,4)diatse-pino(l,2-a)pyrrolo(2,1-cj(1,4)bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa tetrahydro-furaania sisältävään liuokseen lisätään 6,2 ml diboraanin 1-molaaris-ta tetrahydrofuraaniliuosta. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytetään ja sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 2 ml jääetikkaa, haihdutetaan ja jäännös tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 3-normaalisella vesiliuoksella. Saatu seos uutetaan metyleenikloridilla, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia. Liuos kro-matografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan 10 %:sella metanoli-me-tyleenikloridilla. Saadaan kaavan I mukaista 2-metyyli-1,2,3,4,5,15b-heksahydro-11H-(1,4)diatsepino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia, jossa R^=R3=R4=H, R2 = metyyli, ja n = 3. Tuote muunnetaan mono-fumaraatikseen, joka sulaa 174-175°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 1,5 g 11-(N-metyyliaminome-etyyli)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia esimerkki 1) 7,5 ml:ssa akryylihappo-metyyliesteriä sisältävää liuosta se- 20 6 3 5 7 8 koitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja ylimääräinen reagenssi haihdutetaan. Saadaan N-metyyli-N-(1,2-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-bentsodiatsepin-2-yyli-metyleeni)-β-alaniini-metyyliesteriä öljynä, joka kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan 2 %:sella meta-noli-metyylikloridilla.
1 g viimemainittua yhdistettä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania sisältävä liuos lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 475 mg 2,2,6,6-tetrametyyli-piperidiiniä (joka on tislattu juuri kalsiumhydridillä) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tämän jälkeen 1,37 ml n-butyyli-li-tiumin 2,45-molaarista heksaaniliuosta -75°:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja annetaan lämmetä sen sitten 0°:seen. Seos laimennetaan etikkahappo-vedellä (2:1), haihdutetaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan 5 %:sella metanoli-metyleenikloridilla. Saadaan 2-metyyli-5-okso-1,2,3,4,5,15b-heksahydro-11 H-(1,4)diatsepino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia, joka sulaa 156-158°:ssa.
Esimerkki 13: 2,10-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo-(2,1-c)(1,4jbentsodiatsepiini ja sen mono-maleaatti 2.5 g 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)pyr-rolo(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiinia (esimerkki 1) 25 mlrssa tetrahydro-furaania sisältävään liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa, samalla sekoittaen, typpiatmosfäärissä 4,5 ml n-butyyli-litiumin 2,5-molaaris-ta heksaaniliuosta. Heikosti keltainen liuos muuttuu nopeasti kirsi-kanpunaisksi ja lämpötila kohoaa noin 7°:seen. Seosta sekoitetaan vielä 45 minuuttia ja käsitellään sen jälkeen metyylijodidilla, kunnes liuosväri häviää. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, sitten kaadetaan 100 ml:aan vettä ja tuote uutetaan dietyylieetterillä. Uute pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy kromatografoidaan piihappogeelillä ja eluoidaan 2 %:sella metanoli-metyleenikloridilla. Saadaan 2,10-dimetyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia, joka muunnetaan mono-maleaatik-seen, sul.p. 157°. Samaa tuotetta saadaan myös esimerkkien 1 ja 10 menetelmien mukaan käyttämällä lähtöaineen valmistukseen o-nitro-a-metyyli-bentsyylikloridia tai -bromidia.
Esimerkki 14: 2-(2-asetoksietyyli)-1,3,414b-tetrahydro-2H,1 OH-pyratsino(1,2-a)pyr-rolo(2,1-c)(1,4Jbentsodiatsepiini ja sen monofumaraatti 2.5 g 2-(2-hydroksietyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H-1OH-pyratsino f 1 , 2-a) pyrrolo (2 , 1-c) ( 1 , 4) bentsodiatsepiinia (esimerkki 8) ja 935 mg trietyyliamiinia 72 ml:ssa tetrahydrofuraania sisältävään 21 63578 liuokseen lisätään 720 mg asetyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, haihdutetaan ja jäännös uutetaan metylee-nikloridilla. Uute pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(2-asetoksietyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino-(l,2-a)pyrrolo(2,l-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, joka muunnetaan mono-fumaraatikseen. Sul.p. 156-158° (hajoten).
Analogisella tavalla valmistetaan 2-(2-(n-heksanoyylioksi-, n-dekanoyylioksi-, n-heksadekanoyylioksi ja 1-adamantyylikarbonyy-lioksi)-etyyli)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo-(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepiinin mono-fumaraatteja. Nämä yhdisteet sulatavat 56-58°:ssa, 59-61°:ssa, 71-73°:ssa vast. 47-50°:ssa.
Esimerkki 15: 2-metyyli-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo- -* (2,1-cj (1,4)bentsodiatsepiini ja sen monomaleaatti
Lisätään annoksittain tunnin Kuluessa 348 g 2-metyyli-3,4- diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)- (l,4)bentsodiatsepiinia 4500 ml:aan tetrahydrofuraania ja 7410 ml: aan diboraanin 1-molaarista tetrahydrofuraaniliuosta samalla jäällä 18°:seen jäähdyttäen ja sekoittaen typpiatmosfäärissä. Seosta keitetään 24 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 5°:seen ja lisätään ensin 1200 ml jääetikkaa ja sitten 900 ml vettä. Liuosta keitetään 24 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10500 ml:aan metanolia. Liuosta keitetään edelleen 2 tuntia palautusjäähdyttäen, haihdutetaan, jäännös liuotetaan 3000 ml:aan vettä ja liuoksen pH-arvo säädetään 1200 ml:11a natriumhydroksidin 10 %:ista vesiliuosta arvoon 14. Seos uutetaan dietyylieetterillä, uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,ΙθΗ-pyratsino f1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(l/4)bent-sodiatsepiinia, joka sulaa 98-100°:ssa.
Liuotetaan 307 g viimemainittua yhdistettä 1280 ml:aan absoluuttista etanolia palautusjäähdyttäen, suodatetaan liuos, jäähdytetään suodos 28°:seen ja lisätään sitten 140,5 g maleiinihappoa 294 ml:ssa etanolia. Saatu saostuma erotetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan vastaavaa mono-maleaattia, joka sulaa 183-185°:ssa. Tuote on vähän puhtaampi kuin esimerkin 1 vastaava tuote.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3078 g o-nitro-bentsyyli-amiinia ja 2670 g 2,5-dimetoksi-tetrahydrofuraania sisältävä seos lisätään nopeasti 10 000 ml:aan jääetikkaa samalla sekoittaen 86°: ssa typpiatmosfäärissä. Seosta sekoitetaan 1 1/4 tunti 95°:ssa, 22 63578 jäähdytetään 25°:seen ja siihen lisätään 30 000 ml vettä. Reaktio-seos uutetaan etikkahappoetyyliesterillä, uute pestään natriumhyd-roksidin 10 %:sella vesiliuoksella ja natriumkloridin 10 %:sella vesiliuoksella, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 1-(o-nitrobent-syyli)-pyrrolia.
3467 g viimemainittua yhdistettä 8500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 1290 g klooriasetonitriiliä sisältävää seosta kyllästetään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 5-35°:seen 3 tunnin ajan kloori-vetykaasulla. Kyllästettyä suspensiota sekoitetaan vielä tunti 17°:ssa, suodatetaan ja jäännös suspensoidaan 1000 ml:aan tetrahyd-rofuraania ja suodatetaan edelleen. Saadaan l-o-nitrobentsyyli-2-(l-imino-2-kloori-etyyli)-pyrroli-hydrokloridia, joka sulaa hajoten 210-212°:ssa.
3469 g viimemainittua yhdistettä 3500 ml:ssa vettä sisältävää suspensiota sekoitetaan 80°:ssa tunnin ajan, sen jälkeen suspensio jäähdytetään 25°:seen ja suodatetaan. Jäännös pestään vedellä ja kuivataan. Liuotetaan 6000 g jäännöstä 60 000 ml:aan etanolia keittäen ja palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä. Liuos suodatetaan kuumana, väkevöidään tislaamalla 36 000 ml etanolia pois ja jäähdytetään yön yli 25°:ssa. Saatu suspensio suodatetaan ja jäännös kuivataan. Saadaan l-o-nitrobentsyyli-2-klooriasetyyli-pyrrolia, joka sulaa 112-114°:ssa.
5112 g viimemainittua yhdistettä, 26 400 ml tolueenia, 2445 g n-metyyli-bentsyyliamiinia ja 2040 g trityyliamiinia sisältävää suspensiota sekoitetaan typpiatmosfäärissä 6 tuntia 93°:ssa ja yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään sitten 20 000 ml vettä, vesifaasi erotetaan, orgaaninen faasi pestään natriumkloridin 10 %:sella vesiliuoksella ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 20 000 ml:aan kuumaa etanolia, liuos väkevöidään tislaamalla pois 2000 ml etanolia ja sitä sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Saadut kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivataan. Saadaan 1-(o-nitrobentsyyli)-2-(N-metyyli-N-bentsyyliamino-asetyyli)-pyrrolia, joka sulaa 103-105°:ssa.
300 g viimemainittua yhdistettä 3000 ml:ssa etikkahappoetyy-liesteriä ja 250 ml:ssa jääetikkaa sisältävä liuos hydrataan 30 g: 11a platinoksidia huoneen lämpötilassa ja atmosfäärisessä paineessa, kunnes teoreettinen vetymäärä on liuennut. Reaktloseos suodatetaan, jäännös pestään etikkahappoetyyliesterillä ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään nat-riumhydroksidin 2,5-normaalisella vesiliuoksella ja natriumkloridin 23 63578 kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan dietyylieetterillä. Saadaan 11-(N-metyyli-N-bentsyy-liaminometyyli)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepii-nia, joka sulaa 151-152°:ssa.
142,5 g viimemainittua yhdistettä 2000 ml:ssa tolueenia ja 45 grssa trietyyliamiinia sisältävään liuokseen lisätään samalla sekoittaen 10-20°:ssa 90 minuutin kuluessa 61 g oksaalihappo-hemi-etyyliesteri-kloridia 850 mlrssa tolueenia. 4 tunnin kuluttua seos kaadetaan 750 ml:aan vettä, sitä sekoitetaan 20 minuuttia ja orgaaninen kerros erotetaan. Se pestään natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 10-etyylioksalyyli-ll-(N-metyyli-N-bentsyyli-aminometyyli)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(l,4)bentsodiatsepii-nia, joka sulaa 99-101°:ssa. (Käytettäessä suurempia määriä oksaa- lihappo-hemi-etyyliesterikloridia saadaan vastaava 3,10-bis-etyy-lioksalyyli-yhdiste, joka sulaa 115-116°:ssa. Tämä on isopropano-liin niukkaliukoisempi, kuin aikaisemmin mainittu yhdiste ja voidaan erottaa väkevistä liuoksista suodattamalla).
6,9 g mainittua 10-etyylioksalyyli-yhdistettä 100 ml:ssa etanolia ja 27 ml:ssa jääetikkaa sisältävää liuosta hydrataan 1,65 g: 11a 5 %:sta palladium-hiili-katalysaattoria 2,7 atmosfäärissä ja 40°:ssa noin tunnin ajan. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 2-metyyli-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino-(l,2-a)pyrrolo(2,l-c)(l,4)bentsodiatsepiinia, joka sulaa 178-179°: ssa.
Esimerkki 16:
Esitettyjen menetelmien mukaan valmistetaan seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet lähtien ekvivalenttisista määristä vastaavia lähtöaineita: 24 63578
No Rr Suola Sul.p. °C
_ J__ __(hajoten)_ 1 H 9-CH3 maleaatti 185-187 2 CH3 9-CH3 maleaatti 172-174 3 CH2=CH-CH2 9“CH3 maleaatti 159-161 4 H 8“ch3 maleaatti 169-171 5 CH3 8-CH3 maleaatti 162-164 6 CH3 7-F maleaatti 179-181 7 H 7-CF3 maleaatti 172-174 8 CH3 7-CF3 maleaatti 189-191 9 (CH2)3-OH H fumaraatti 201-203 10 (CH2)j^-CH3 H fumaraatti 144-148
Esimerkki 17;1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-ajpyrrolo-(2,1-c) (1,4)bentsodiatsepiini ja sen mono-maleaatti
Liuokseen, jossa on 2,8 g 1,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 50 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään samalla hämmentäen ja jäällä jäähdyttäen 45 ml 1-molaarista diboraania tetrahydrofuraanissa. Seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa yli yön ja keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 10 ml jääetikkaa, haihdutetaan ja jäännös tehdään emäksiseksi 3-normaalisella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella. Seos uutetaan metyleenikloridillä, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan eityylieetteriin. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2,1-c)fl,4)bentsodiatsepiinia, joka on identtinen esimerkin 3 tuotteen kanssa. Sen mono-maleaatti sulaa 173-175°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 3,34 g 1-(o-aminobentsyyli)-pyrrolia (valmistettu katalyyttisesti hydraamalla 1-(o-nitrobentsyyli)-pyrrolia käyttäen platinaoksidia katalysaattorina) 50 ml:ssa etanolia, lisätään 2,5 g glyoksyylihap-po-etyyliesteriä ja 1 ml jääetikkaa. Seoksen annetaan seistä 3 tuntia ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään isopropanolilla, jolloin saadaan 11-karbetoksi-10,11-di-hydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiini.
25 63578
Liuokseen, jossa on 2,56 g 11-karbetoksi-10,11-dihydro-5H-pyr-rolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään liuos, jossa on 5,8 g natriumvetykarbonaattia 50 ml:ssa vettä. Seos jäähdytetään 10°:seen ja samalla voimakkaasti hämmentäen siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1,5 g klooriasetyyliklo-ridia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan käyttämällä vielä 100 ml metyleenikloridia. Yhdistetyt me-tyleenikloridiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 11-karbetoksi-10-klooriasetyyli-10,11-dihydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatse-piini.
Liuos, jossa on 10 g 11-karbetoksi-10-klooriasetyyli-10,11-di-hydro-5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiinia 400 ml:ssa etanolia, jäähdytetään 10°:seen ja siihen johdetaan 2 tunnin ajan ammoniakkia ylimäärin. Reaktioseos haihdutetaan sitten kuiviin ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia. Liuoksesta poistetaan liukenemattomat suolat suodattamalla ja haihdutetaan. Saadaan 1,4-diokso-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyratsino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bent-sodiatsepiini.

Claims (1)

  1. 26 63578 Patenttivaatimus: Analogiamenetelmä yleisen kaavan I mukaisten uusien farmakologisesti vaikuttavien 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,1OH-pyratsino(1,2-a)-pyrrolo(2/1-c) (1 / 4)bentsodiatsepiinien valmistamiseksi Ri_CX )=^ N-< R2 jossa tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, halogeenia tai trifluori-metyyliä, Rj tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, korkeampialkyyliä, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä tai (sykloalkyyli, hydroksi, alem-pikarbalkoksi tai fenyyli)-alempialkyyliä, jolloin sykloalkyyli sisältää 3-7 rengasjänsten, CnH2n tarkoittaa alempialkyleeniä, joka erottaa molemmat typpiatomit kahdella tai kolmella hiiliatomilla, ja Rj ja R4 tarkoittavat vetyä tai alempialkyyli; hydroksiryhmän sisältävien yhdisteiden alempialkanoyyli-, korkeampialkanoyyli- tai adamantoyylijohdannaisten ja 2-N-oksidien, 2-alempialkyyli-kvater-nääristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi yhdisteistä, joissa R2 on muu kuin vety, ja niiden suolojen valmistamiseksi, jolloin sanonta "alempi" tarkoittaa enintään 7 hiiliatomia sisältäviä tähteitä ja sanonta "korkeampi" tarkoittaa 8-20 hiiliatomia sisältäviä tähteitä, tunnettu siitä, että pelkistetään yleisen kaavan III mukainen yhdiste r>· x-n— r2 jossa X tarkoittaa alempialkyleeniä, mono- tai diokso-alempialkylee- 63578 niä, joka erottaa molemmat typpiatomit kahdella tai kolmella hiili-atomilla ja jossa okso on sitoutunut typpiatomin viereiseen hiiliatomiin, ja Y tarkoittaa oksoa tai kahta vetyatomia, edellyttäen, että vähintään yksi oksoryhmä on X:ssä tai Y:ssä, ja 1. haluttaessa yhdiste, jossa Rj tarkoittaa alempiälkyyliä, kor-keampialkyyliä, alempialkenyyliä, alempialkynyyliä, sykloalkyyli-alempialkyyliä, fenyyli-alempialkyyliä tai karbalkoksialempialkyy-liä, liitetään kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R2 tarkoittaa vetyä, jokin mainituista tähteistä, reaktiolla vastaavan reaktioky-kyisten estereiden kanssa, ja/tai 2. haluttaessa yhdiste, jossa Rj on alempialkyyli, pelkistetään lopputuote, jossa R2 tarkoittaa alempialkenyyliä tai alempialkynyyliä katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, ja/tai 3. haluttaessa yhdiste, jossa Rj tarkoittaa vetyä, muutetaan lopputuotteessa, jossa R2 tarkoittaa alempialkyyliä, alempialkenyyliä tai Cl^-fenyyliä, nämä tähteet reaktiolla halogeenimuurahaishap-po-alempialkyyliestereiden kanssa alempialkoksikarbonyylitähteiksi ja lohkaistaan tämä reaktiolla vesipitoisten emästen kanssa, ja/tai 4. haluttaessa yhdiste, jossa substituentti 2-aseman typpiato-missa on alempialkanoyylioksi-alempialkyyli- tai korkeampialkanoyy-lioksi-alempialkyylitähde, esteröidään tuote, jossa on hydroksialem-pialkyyliryhmä, reaktiolla vastaavan happojohdannaisen kanssa, ja/tai 5. haluttaessa kvaternäärinen yhdiste, kvaternoidaan tuote, joka on 2-asemassa substituoitu, reaktiolla alempialkanolien reaktio-kykyisten estereiden kanssa, ja/tai 6. haluttaessa N-oksisi, N-hapetetaan tuote, jossa 2-aseman typpiatomissa on substituentti, ja/tai 7. haluttaessa yhdiste, jossa R4 tarkoittaa alempialkyyliä, tuote, jossa R^ on vety, metalloidaan reaktiolla reaktiokykyisten orgaanisten metalliyhdisteiden kanssa, ja saatetaan sitten reagoimaan alempialkanolien reaktiokykyisten estereiden kanssa, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja/tai haluttaessa erotetaan saatu isomeeri- tai rasemaattiseos yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, ja/tai haluttaessa jaetaan saatu rase-maatti optisiksi antipodeiksi, jolloin lähtöaine mahdollisesti muodostetaan reaktio-olosuhteissa. 28 63578 Analogiförfarande för framställning av nya farmakologiskt verk-samma 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10-pyrazino(l,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)-bensodiazepiner med den allmänna formeln I ri"CX u) · XN-<T c/h^-R0 n 2n 2 i vilken betecknar väte, lägalkyl, halogen eller trifluorimetyl, R2 betecknar väte# lägalkyl, högalkyl, lägalkenyl, lägalkynyl eller (cykloalkyl, hydroxi, lägkarbalkoxi eller fenyl)-lägalkyl, varvid cykloalkyl har 3-7 ringmedlemmar, cn^2n betecknar l^galkylen, som skiljer de tvä kväveatomerna med tvä eller tre kolatomer, och R^ och R^ betecknar väte eller lägalkyl; lägalkanoyl-, högalkanoyl- eller adamantoylderivat av föreningar vilka uppvisar en hydroxigrupp, 2-N-oxider, 2-lägalkyl-kvaternära ammoniumderivat av föreningar i vilka R2 är skild frän väte# och deras salter, varvid uttrycket "läg" betecknar rester med högst 7 kolatomer och uttrycket "hög" rester med 8-20 kolatomer, kännetecknat därav, att man reducerar en förening med den allmänna formeln III ?4 /Rj ri=. X-N_r2 1 vilken X betecknar ligalkylen, mono- eller dioxo-lägalkylen, som skiljer de tvä kväveatomerna med 2 eller 3 kolatomer och i vilken
FI782994A 1977-10-05 1978-10-02 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner FI63578C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83969677A 1977-10-05 1977-10-05
US83969677 1977-10-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI782994A7 FI782994A7 (fi) 1979-04-06
FI63578B true FI63578B (fi) 1983-03-31
FI63578C FI63578C (fi) 1983-07-11

Family

ID=25280422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI782994A FI63578C (fi) 1977-10-05 1978-10-02 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0001585B1 (fi)
JP (1) JPS5461199A (fi)
AT (1) AT368157B (fi)
AU (1) AU521335B2 (fi)
CA (1) CA1113934A (fi)
DD (1) DD138774A5 (fi)
DE (1) DE2860861D1 (fi)
DK (1) DK441278A (fi)
ES (1) ES473900A1 (fi)
FI (1) FI63578C (fi)
HK (1) HK2185A (fi)
HU (1) HU179948B (fi)
IE (1) IE47390B1 (fi)
IL (1) IL55664A (fi)
NO (1) NO150159C (fi)
NZ (1) NZ188580A (fi)
SG (1) SG38684G (fi)
ZA (2) ZA784475B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737496A (en) * 1986-10-01 1988-04-12 Ciba-Geigy Corporation 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists
RU2048469C1 (ru) * 1989-10-05 1995-11-20 Санкио Компани Лимитед Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
AUPP433398A0 (en) * 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3985732A (en) * 1974-04-26 1976-10-12 American Cyanamid Company 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
US3984562A (en) * 1975-02-24 1976-10-05 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepines and method of use
US4017492A (en) * 1976-04-02 1977-04-12 The Upjohn Company As-triazinobenzodiazepin-1-ones
US4073784A (en) * 1977-03-09 1978-02-14 The Upjohn Company Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5461199A (en) 1979-05-17
NO783360L (no) 1979-04-06
EP0001585B1 (de) 1981-07-22
NO150159B (no) 1984-05-21
AT368157B (de) 1982-09-27
IE47390B1 (en) 1984-03-07
ES473900A1 (es) 1979-04-16
DD138774A5 (de) 1979-11-21
DE2860861D1 (en) 1981-10-29
IE781985L (en) 1979-04-05
IL55664A (en) 1982-02-28
CA1113934A (en) 1981-12-08
IL55664A0 (en) 1978-12-17
AU4040178A (en) 1980-04-17
NO150159C (no) 1984-08-29
AU521335B2 (en) 1982-03-25
FI782994A7 (fi) 1979-04-06
HU179948B (en) 1983-01-28
HK2185A (en) 1985-01-18
NZ188580A (en) 1981-12-15
SG38684G (en) 1985-03-29
EP0001585A1 (de) 1979-05-02
DK441278A (da) 1979-04-06
ZA785599B (en) 1979-09-26
FI63578C (fi) 1983-07-11
ATA715178A (de) 1982-01-15
ZA784475B (en) 1979-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2640266A2 (fr) Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0492485A1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
US3714149A (en) Pyridobenzodiazepinones
US4002632A (en) Tetracyclic piperidino derivatives
US4342871A (en) Benzo(a)quinolizidine derivatives
FI63578B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner
US4039558A (en) Amino-substituted tetracyclic compounds
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
FR2696177A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL90533A (en) 5-phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3- benzazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
US3576812A (en) 1,5-methano-3-benzazocine derivatives
US4362666A (en) Diazepinopyrrolobenzodiazepines
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
AU603081B2 (en) Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused beta- diketocycloalkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs
SU1095878A3 (ru) Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
US3687937A (en) 1,5-methano-3-benzazocine derivatives
PL144546B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane
JPS62249984A (ja) Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
Zhigileva et al. Examination of Diels–Alder/Tsuji–Trost Route towards Kopsia Alkaloids
US3989689A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG