HU179948B - Process for preparing new piperazino- and hexahydroazepino/1,2-a/-pyrrolo/2,1-c/1,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, ahol R₄ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—15 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal, karbamoilcsoporttal, fenilcsoporttal, halogénbenzoilcsoporttal, 2—16 szénatomos alkanoiloxi- vagy adamantoiloxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport vagy benzoilcsoport, ' Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely legfeljebb 2 röt vidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/ vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet, C_nH_2n jelentése a két nitrogénatomot egymástól 2 vagy £ 3 szénatommal elválasztó rövidszénláncú alkiléncsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoport vagy hidroxi-rövidszénláncú-alkilcsoport, új l,3,4,14b-tetrahidro-2H,lOH-pirazino- és 1,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-l,4-diazepino[l,2-a]pirrolo[2,l-c]- 25 [l,4]-benzodiazepin-származékok, ezek 2-N-oxidjai, 2-(rövidszénláncú)-alkil-kvaterner-ammónium-származékai, valamint ezek sói előállítására.

Az R₂-ként szereplő rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport előnyösen olyan csoport, amelyben a többszörös kötést legalább két szénatom választja el a nitrogénatomtól, például allilcsoport, 2vagy 3-buteniI-csoport, vagy 3-metiI-2-butenil-csoport, illetve propargilcsoport vagy 2- vagy 3-butinil-csoport.

Az R₂-ként szereplő, 3—8 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport jelentése előnyösen ciklopropilcsoporttal, ciklobutilcsoporttal vagy ciklopentilcsoporttal helyettesített metil- vagy etilcsoport.

Az R₂-ként szereplő, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport jelentése előnyösen olyan csoport, amelyben legalább két szénatom választ15 ja el egymástól a heteroatomot (oxigénatomot) és a gyűrűben levő nitrogénatomot, ilyenek például a 2-es helyzetben hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, karbamoil-csoporttal, acetilcsoporttal vagy propionilcso20 porttal helyettesített etil- vagy propil-csoport, a 3-hidroxi-propil-csoport vagy a karboxilcsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, karbamoil-csoporttal vagy acetil-csoporttal helyettesített metilcsoport.

A C_nH_2n általános képletű rövidszénláncú alkiléncsoport jelentése különösen etiléncsoport, de lehet 1,2vagy 1,3-propilén-csoport vagy 1,2-, 1,3- vagy 2,3-butilén-csoport is.

Az R₅-ként szereplő rövidszénláncú alkoxi-karbonil30 csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszén

-1179948 láncú alkilcsoport jelentése előnyösen metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített metilcsoport.

Az N-oxidokat és rövidszénláncú alkil-kvaternerszármazékokat előnyösen olyan I általános képletű vegyületekből vezetjük le, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és amelyben csak a 2-es helyzetű nitrogénatom visel helyettesítő csoportot. A kvaterner vegyületek és a savaddíciós sók anionjai előnyösen gyógyászatilag elfogadható savak, például a későbbiekben felsorolt savak anionjai lehetnek. Azon I általános képletű vegyületek, amelyek az R₂ csoportban karboxilcsoportot tartalmaznak, bázisokkal is képezhetnek sókat, e célra bázisként használhatunk például ammóniát, mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminokat, rövidszénláncú alkilén-aminokat, morfolint, piperazint, piridint vagy az említett gyűrűs bázisok rövidszénláncú alkil-származékait; továbbá alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjait.

Az eddigiekben és a továbbiakban említett szerves csoportokban és vegyületekben szereplő alkilcsoportokra megadott „rövidszénláncú” kifejezés legfeljebb 4, és elsősorban egy vagy két szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl.

Az 1 499 047 számú brit szabadalmi leírás pirrolo-benzazepin-vegyületeket ismertet, melyeknek izomlazító és nyugtató hatása van. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek antidepresszáns hatást, de fájdalomcsillapító, antihisztamin és antiszerotonin hatást is mutatnak. E hatásaikat állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, mint például egereken, patkányokon, tengerimalacokon és majmokon mutathatjuk ki. Az új vegyületeket enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), előnyösen orálisan (szájon át), szubkután (bőr alá adva), intravénásán (a vénába adva) vagy intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) adagolhatjuk az állatoknak, például zselatin-kapszulában vagy keményítőt is tartalmazó szuszpenzióban vagy vizes oldatokban. Az alkalmazott napi dózisok körülbelül 0,01 mg/kg és 100 mg/kg között, előnyösen körülbelül 0,05 mg/kg és 5 mg/kg között és különösen 0,1 mg/kg és 0,5 mg/kg között lehetnek. Az antidepresszáns hatást egereken a Clonidin-analgézia megszüntetésének mérésével mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti rendszerben legalább 10 hím egérből álló állatcsoportoknak orálisan vagy intraperitoneálisan, vizes oldat formájában adjuk be a találmány szerinti vegyületeket, és félórával később 0,1 mg/kg dózisban Clonidint adunk az állatoknak. 20 perccel ezután intraperitoneálisan beadunk az állatoknak 3,75 mg/kg fenil-p-benzokinont, és 5—15 perccel ezen injekció után megállapítjuk, hogy hány állat görcsölt be. A nem görcsölő állatokat tekintjük pozitívan reagálóknak, és a vizsgálandó anyag és a Clonidin kombinációjának ED₅₀-értékét a pozitívan reagáló állatok számából a Berkson-féle logit-módszerrel határozzuk meg.

Az említett fájdalomcsillapító hatásokat szintén a fenil-p-benzokinonnal előidézett görcs vizsgálatával mutathatjuk ki. Ebben a kísérleti rendszerben legalább 10 hím egérből álló állatcsoportoknak orálisan vagy intraperitoneálisan beadjuk a találmány szerinti vegyületet, és 50 perccel később 3,75 mg/kg dózisban fenil-p-benzokinont adunk az állatoknak. 5—15 perc elteltével meghatározzuk a begörcsölt állatok számát, és a nem görcsölő állatokra az ED₅₀-értéket a Berkson-féle logitmódszerrel határozzuk meg.

Végül az antihisztamin hatásokat in vitro Chasin és munkatársai [J. Neurochem., 22, 1031 (1974)] módszerével mutathatjuk ki. Egy homogenizált, sejtmentes preparátumot először tríciummal jelzett adeninnel inkubálunk, ekkor endogén, tríciummal jelzett adenozin-trifoszfát keletkezik. Ezután 50 mikromólos töménységű hisztaminnal inkubáljuk a homogenizátumokat, hogy ezáltal aktiváljuk a tríciummal jelzett ciklikus adenozin-monofoszfát szintézisét. Ezt az eljárást elvégezzük mind a vizsgálandó anyag jelenlétében, mind pedig anélkül, a vizsgálandó anyagot 0,01 mikromólos és 100 mikromólos közötti koncentrációban alkalmazzuk. Ha a vizsgálandó anyag aktív, akkor gátolja az adenilát-cikláz hisztamin-aktiválását. *

Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket antidepresszívumként, fájdalomcsillapítóként és antihisztamin hatású szerként alkalmazhatjuk, például lelki depressziós állapotok, migrén és/vagy allergiás állapotok * kezelésére. Felhasználhatjuk őket más értékes termékek, különösen farmakológiailag hatásos készítmények előállításának köztitermékeiként is.

Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénlánú alkilcsoport, 3—7 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, halogénatommal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, n jelentése 2 vagy 3 és R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Különösen ki kell emelnünk a II általános képletű vegyületeket, ahol

R₆ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal, vagy 3—7 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport és

R₇ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit.

Különösen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol R₆ jelentése legfeljebb 4 szénatomot tar- '?

talmazó rövidszénláncú alkilcsoport, ugyanilyen alkenilcsoport, vagyugyanilyen alkinilcsoport, vagy ciklopropil-metil-csoport, és R₇ jelentése — előnyösen a 7-es hely- zetben levő — fluor- vagy klóratom, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerekkel és előnyösen úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületeket — ahol R₂ jelentése más, mint alkenil- vagy alkinilcsoport,

X jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, vagy monooxo- vagy dioxo-(rövidszénláncú)-alkilén-csoport, ahol az oxocsoport a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és

-2179948

Y jelentése oxocsoport, két hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X és Y csoportokban együttvéve legalább egy oxocsoport szerepel —, redukálunk, és kívánt esetben az ily módon nyert vegyületet átalakítjuk valamely más, ugyancsak a találmány szerinti I általános képletű vegyületté.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az említett, 111 általános képletű laktonokat előnyösen egyszerű hidridekkel vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, mint például boránokkal vagy alánokkal és elsősorban alkálifém-alumínium-hidridekkel vagy alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoxi-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-trisz-(tercier-butoxi)-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxij-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A kiindulási anyagokat az ismert analógjaik előállítására leírt módszerekkel, vagy a példákban szemléltetett mószerekkel állíthatjuk elő.

így előállíthatjuk a kiindulási anyagokat oly módon, hogy a III általános képletűnek megfelelő olyan vegyületeket, amelyekben X jelentése két, nem ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom, a megfelelő glikolok, glikolsavak vagy dikarbonsavak reakcióképes származékaival, mint például rövidszénláncú alkil-észtereivel, halogenidjeivel vagy anhidridjeivel; vagy az említett glikolok vagy glikolsav-származékok reakcióképes észtereivel, például halogénhidrogénsavakkal vagy aromás szulfonsavakkal képzett észtereivel, mint például 1,2-dibróm-etánnal, 1,2-dibróm-propánnal, bróm-ecetsav-etil-észterrel, brómecetsav-propil-észterrel, toziloxi-ecetsav-etil-észterrel, oxálsav-dietil-észterrel, malonsav-dietil-észterrel, oxálsav-fél-etil-észter-fél-savkloriddal, oxalil-kloriddal, vagy malonsav-anhidriddel reagáltatjuk. Az említett III általános képletű vegyületek előállítására szolgáló kiindulási anyagokat az irodalomban (II Farmaco, Ed. Se. 24, 3. kötet, 276. old.) leírt módszerrel analóg módon, vagy pedig a példákban szemléltetett módszerekkel állíthatjuk elő.

Az ily módon előállított, találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben, vagy szükség esetén önmagában ismert módszerekkel egymásba átalakíthatjuk. így például

a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése 1—15 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoporttal helyettesített (rövidszénláncú)-alkil-csoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy halogénbenzoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan I általános képletű vegyületet, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, alkilezünk, majd kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, elhidrolizálunk;

és az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ammóniával reagáltatunk; vagy

b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidroxilcsoporttal helyette sített rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, egy komplex fémhidriddel redukálunk; vagy 5 c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy benzilcso10 port, valamely halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel reagáltatunk; vagy

d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan I általános képletű végterméket, amely- ben R₂ jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, redukálunk; vagy

e) olyan vegyületek előállítására, amelyek a 2-es helyzetben benzoilcsoportot tartalmaznak, valamely olyan I általános képletű terméket, amelyben R₂ jelentése hid- rogénatom, acilezünk; vagy

f) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es helyzetű nitrogénatomon egy karbamoilcsoport van, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, nátrium-cianáttal kar- bamoilezünk; vagy

g) olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom, valamely olyan I általános képletű végtermékről, amelyben a 2-es helyzetű nitrogénatomon a fentiekben megadott acilcsoportok valamelyi- ke van, az acilcsoportot hidrolízissel lehasítjuk; vagy

h) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es nitrogénatomon egy 2—16 szénatomos alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport van, valamely hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszén- láncú alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű végterméket alkanoilezünk; vagy

i) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₄ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, valamely olyan terméket, amelyben R₄ jelentése hidrogénatom, alkile- zünk; vagy

j) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a 12-es helyzetben levő R₅ jelentése valamely rövidszénláncú karbalkoxicsoport, valamely I általános képletű végterméket, ahol R₃ hidrogénatom, triklóracetilezünk, majd egy Na-alkoholáttal kezelünk.

Végül a találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk szabad bázis vagy só formájában. Valamely, a találmány szerinti eljárással előállított szabad bázist előnyösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzésére al50 kalmas savakkal vagy anioncserélőkkel a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatunk át. Valamely, a találmány szerinti eljárással előállított sót például valamely erős bázissal, mint például valamely fém-hidroxiddal, vagy ammónium-hidroxiddal, valamely bázikus sóval vagy 55 kationcserélővei, így például valamely alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal kezelve a megfelelő szabad bázissá alakíthatunk át. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók képzésére alkalmas savak lehetnek például szervetlen savak, mint például halogén60 hidrogénsavak, például sósav vagy brómhidrogénsav; vagy kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav; vagy szerves savak, mint például alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, al65 masav, borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, hid3

-3179948 roxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxí-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexil-szulfaminsav; továbbá aszkorbinsav. Ilyen és más sókat, például a pikrátokat felhasználhatjuk a szabad bázisok tisztítására is. Eszerint a nyers bázist sóvá alakítjuk, a szennyezéseket eltávolítjuk, majd a sóból felszabadítjuk a tisztított bázist.

Az új vegyületek szabad formája és só-formája között fennálló szoros összefüggés miatt a fentiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük.

A találmány szerinti eljárással nyert I általános képletű vegyületek izomerjeinek keverékét önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztilláció, kristályosítás és/vagy kromatografálás útján választhatjuk szét a tiszta izomerekre. A racém termékekből például a diasztereomer sók szétválasztása útján, például a d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosítása útján nyerhetjük a tiszta optikai antipódokat.

A fent említett reakciókat önmagában ismert módon, hígítószerek jelenlétében, vagy anélkül, ahol az adott esetben alkalmazott hígítószerek előnyösen semlegesek a reagáló anyagokkal szemben, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek, vagy más, a fentiekben említett szerek jelenlétében és/vagy semleges gáz atmoszférában, hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten, atmoszferikus vagy ennél nagyobb nyomáson hajtjuk végre.

A találmány oltalmi körébe beletartoznak a találmány szerinti eljárás mindazon változatai is, amelyekben valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy valamely kiindulási anyagot annak sója vagy tiszta optikai izomerje formájában alkalmazunk.

A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből a fentiekben különösen előnyösként említett, különösen II általános képletű vegyületek állíthatók elő.

A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag alkalmazható vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét olyan vivőanyagokkal keverve tartalmazzák, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra. Előnyösen olyan tablettákat vagy zselatin-kapszulákat használunk, amelyekben a hatóanyag hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, valamint csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, mint például magnéziumvagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal keverve van jelen; a tablettákban ezenkívül még kötőanyagok, például magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például keményítőfélék, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, mint például nátrium-alginát, a kötőanyagokat lebontó enzimek és/vagy pezsgőkeverékek, vagy adszorbensek, színező anyagok, ízjavító anyagok és édesítőszerek is vannak. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig elsősorban zsíros emulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat is, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat és/vagy puffereket.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a hagyományos keverési, granulálási vagy drazsirozási eljárással állítjuk elő, és körülbelül 0,1% és körülbelül 75% közötti, és különösen körülbelül 1% és körülbelül 50% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A bemérési arányokra vonatkozó értékek súlyrészeket jelentenek. Ha másképp nem adtuk meg, akkor az oldószerek ledesztillálását mindig csökkentett, például körülbelül 15 Hgmm és 100 Hgmm közötti nyomáson végeztük.

A példákban leírt eljárások kitermelései 20 és 80% között vannak.

1. példa

12,8 g 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 460 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 200 ml 1 mólos, tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 25 ml ecetsavat. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. Az extraktumot megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, a maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot megszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepint nyerünk.

A fenti módon nyert vegyület 9,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk az oldáshoz szükséges minimális mennyiségű izopropanólban, és hozzáadjuk 4,45 g maleinsav tömény izopropanolos oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, és metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő mono-maleáthoz jutunk, op.: 176— 178 °C.

Eljárhatunk úgy is, hogy a fent említett dioxo-kiindulási anyag 2,35 g-nyi mennyiségét 50 ml diklór-metánban mint oldószerben 20 ml 1 mólos, trietil-aminos alán-oldattal redukáljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és dietil-éterrel eldörzsöljük, majd 70 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1: 9 arányú elegyét használjuk. Az eluátumról ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékból a fent leírt módon képezünk sót. Ily módon a fentinél valamivel tisztább maleátot nyerünk, op.: 180— 182 C°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g ftálimid-kálium, 50 g o-nitro-benzil-klorid és 120 ml dimetil-formamid elegyét kevertetés közben, 3 órán át forraljuk, majd állandó kevertetés közben 900 ml jeges vízre öntjük. Félóra múlva a csapadékot kiszűrjük és vízzel kimossuk. Ily módon N-(o-nitro-benzil)-ftálimidet nyerünk, op.: 190—209 C°.

g N-(o-nitro-benzil)-ftálimid, 14,6 g hidrazin-hidrát és 600 ml etanol elegyét 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 50 ml tömény sósavat. Félóra múlva szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, a csapadékot kiszűrjük, és vízzel kimossuk. A szűrletet betöményítjük, a vizes sűrítményt megszűrjük, és a szűrletet 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, az extraktumot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon o-nitro-benzil-amint nyerünk.

7,6 g o-nitro-benzil-amin 25 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 6,6 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furánt, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot jeges vízre öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot aktívszénnel derítjük, a szenet kiszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)pirrolt nyerünk.

13,42 g l-(o-nitro-benzil)-pirrol, 140 ml dietil-éter és 6,85 g klór-acetonitril elegyét sójeges fürdőbe hűtjük és kevertetés közben sósavgázzal telítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, másnap a csapadékot kiszűrjük, majd 100 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített extraktumokat kevertetés közben, vízfürdőn addig melegítjük, amíg a kivált anyag vissza nem oldódik. Ezután az oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrolt nyerünk.

16,2 g l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol 450 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 14,1 g N-metil-benzil-amint, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetil]-pirrolt nyerünk.

g l-(o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetilj-pirrolt 30 ml ecetsavban mint oldószerben, 100 mg platina-oxid jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2,7 atm nyomáson addig hidrogénezünk, amíg fel nem veszi az elméletileg számított mennyiségű hidrogént. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk diklór-metán és dietil-éter elegyében, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 1: 9 arányú elegyét használjuk. Ily módon ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 147—149 C°.

500 mg ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint 35 mletanol és 5 ml ecetsav elegyében mint oldószerben 250 ml 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 7 órán át 40 C° hőmérsékleten, 2,7 atm nyomáson hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk a szűrletről. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vizes nátrium-hidrogén -karbonát-oldattal mossuk, a vizes oldatot diklór-metán nal visszarázzuk, az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, és ledesztilláljuk róluk az oldószert. Ily módon 1 l-(N-metil-amino-metil)-10,l l-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c]-[l ,4]-benzidiazepint nyerünk.

300 mg 11 -(N-metil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 232 g oxálsav-dietil-észter elegyét lassan, 45 perc alatt 140 C° hőmérsékletre, majd további 15 perc alatt 180 C° hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet félórán át 180 C° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, benzollal hígítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként metanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,-14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c]-[l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 178—179 C°.

2. példa

315 mg 7-klór-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 1 OH-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin 20 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk kevertetés és hűtés közben 6 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 1 ml 6 normál sósavoldatot. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 5 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben» és az oldathoz hozzáadjuk 97 mg maleinsavnak a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű acetonnal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon 7-klór-z-metil-[l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[I,2-a]pirrolo-2,1 -c][l ,4]-benzodiazepin-mono-maleátot nyerünk, op.: 200—202 C°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

9,4 g ftálimid-kálium, 31,35'g p-klór-o-nitro-benzil-klorid és 75 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át forraljuk, majd kevertetés közben 180 ml jeges vízbe öntjük. Félóra múlva a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel kimossuk. Ily módon N-(p-klór-o-nitro-benzil)-ftálimidet nyerünk, op.: 190—194 C°.

29,6 g N-(p-klór-o-nitro-benzil)-ftálimid, 5,5 g hidrazin-hidrát és 300 ml etanol elegyét 4 órán át forraljuk, majd hozzáadunk 21 ml tömény sósavat. Félóra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és a maradékot vízzel kimossuk. A szűrletet betöményítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Utána az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon p-klór-o-nitro-benzil-amint nyerünk.

42,8 g p-klór-o-nitro-benzil-amin 400 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 30,4 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furánt, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, csontszénnel derítjük, a csontszenet kiszűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-pirrolt nyerünk.

4,26 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-pirrol, 20 ml dietil5

-5179948

-éter és 1,46 g klór-acetonitril elegyét sósjeges fürdőben kevertetve sósav-gázzal telítjük. Utána az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és 50 ml vízben elszuszpendáljuk. A szuszpenziót háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrolt nyerünk.

56,5 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol 960 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 21,8 g N-metil-benzil-amint és 18,2 g trietil-amint, majd az elegyet 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot megszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot metanollal eldörzsöljük. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetil)]-pirrolt nyerünk, op.: 90—93 C°.

g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-benzil-amino)-acetil]-pirrol 30 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,545 g klór-hangyasav-etil-észtert, majd az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána dietil-éterrel hígítjuk, 1 normál sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino)-acetil]-pirrolt nyerünk.

1,43 g l-(p-klór-o-nitro-benzil)-2-[a-(N-metil-N-etoxi-karbonil-amino)-acetil]-pirrol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 15 ml titán-tetrakloridot, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 60 ml 10%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldáttal mossuk, megszárítjuk és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metil]-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk.

430 ml 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metil-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 760 mg nátrium-bórhidridet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 6 normál sósav-oldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot szilikagéllel kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1:19 arányú elegyét használjuk. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk.

200 mg 8-klór-ll-(N-metil-N-etoxikarbonil-amino-metiI)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin, 10 ml etanol és 3 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 3 napon át forraljuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk vízben, diklór-metánnal kirázzuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 8-klór-ll-(N-metil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk.

960 mg 8-klór-ll-(N-metil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 600 mg oxálsav-dietil-észter elegyét lassan, 45 perc alatt 140 C° hő mérsékletre, majd további 15 perc alatt 180 C° hőmérsékletre melegítjük. Félórán át 180 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd lehűtjük, az illékony részeket ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, és etil-acetáttal eldörzsöljük. Ily módon 7-klór-2-metil-3,4-dioxo-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 203 C°.

3. példa

1,9 g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 2,14 g klór-hangyasav-etilésztert, majd az elegyet 3 napon át forraljuk. Utána dietil-éterrel hígítjuk, 1 normál sósav-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid- és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk. NMR-spektrumának jellemző sávjai: 8,55 (t), 6,60 (m), 5,65 (q) és 3,90 (d); tömegspektrumában a molekulaion 311-es tömegszámnál jelentkezik.

4. példa

930 mg 2-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo|2,l-c]ll,4]-benzodiazepin, 40 ml etanol és 20 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldat elegyét 2 napon át forraljuk. Lehűlés után etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz hozzáadjuk 0,55 g maleinsavnak a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű acetonnal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Ily módon l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c]Ll,4]-benzodiazepin-maleátot nyerünk, op.: 173—175 C°.

Analóg módon eljárva, de a hidrolízist 20%-os vizes nátrium-hídroxid-oldattal végezve nyerjük a 7-klór-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c]Ll,4]-benzodiazepin-maleátot, op.: 184—186 C°.

5. példa

4,8 g l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-o]-[l,4]-benzodiazepin és 2,44 g trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kevertetés közben hozzácsepegtetünk 2,91 g allil-bromidot. 1 óra múlva az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és a vizes oldatokat dietil-éterrel visszarázzuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, ily módon 2-allil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 130—132 C³.

Analóg módon eljárva nyerjük a 2-es helyzetben

a) 3-metil-2-butenil-csoporttal, b) propargilcsoporttal,

c) ciklopropil-metil-csoporttal, d) metoxi-karbonil-metil-csoporttal és e) fenil-etil-csoporttal helyettesített l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2.₄1-c][l,4]-benzodiazepin-származékokal, a megfelelo'bro179948 midok felhasználásával. A találmány szerinti, a)—e) helyettesítőket viselő vegyületeket az 1. és 2. példában leírt módon az alább megadott savaddíciós sóikká alakítjuk, az adott só neve mellett megadjuk az olvadáspontját, és az átkristályosításhoz használt oldószer nevét:

a) maleát, 152—153 C° (izopropanol); b) fumarát, 138—140 C° (etanol); c) maleát, 189—190 C° (izopropanol); d) maleát, 162—164 C° (izopropanol és dietil-éter elegye); e) szabad bázis, op.: 132—134 C° (izopropanol).

6. példa

1,5 g 2-metoxikarbonilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]-pirrolo[2,l -c]l 1,4]-benzodiazepin és 10 ml 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 45 percig forraljuk, amíg homogén oldatot nyerünk. Utána az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a kivált csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel kimossuk. Ily módon a 2-karboximetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin nátrium-sóját nyerjük, op.: 249—250 C°.

7. példa

300 mg 2-metoxikarbonilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 5 ml metanollal készült oldatába körülbelül —70 C° hőmérsékleten 2 órán át gázalakú ammóniát vezetünk. Utána az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd újra telítjük ammóniával, és 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon 2-karbamoilmetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 198—200 C°.

8. példa

780 mg 2-metoxikarboniimetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepin 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 150 mg lítium-alumínium-hidridet, és az elegyet 2 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 0,15 ml vizet, 0,15 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd újra 0,15 ml vizet, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-(2'-hidroxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, amelyet mono-fumarátjává alakítunk; op.: 187—189 C° (bomlik).

9. példa

100 mg l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4-c]-benzodiazepin, 1 ml 1 normál sósav-oldat és 10 ml víz elegyéhez kevertetés közben hozzáadjuk először 54,5 mg nátrium-cianát 2 ml vízzel készült oldatát, majd 2 ml tetrahidro-furánt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd diklór

-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 2-karbamoil-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 175— 177 C°.

10. példa

1,16 g 2-allil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 25 ml etanoílal készült oldatát 40 mg platina-oxid jelenlétében két és fél órán át szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk izopropanolban, és ezt az oldatot maleinsavval megsavanyítjuk. Ily módon 2-(n-propil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]pírrolo(2,l-c][l,4]-benzodiazepin-maleátot nyerünk, op.: 157—159 C°.

Analóg módon eljárva nyerjük a 2-(3'-metil-butil)-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][l,4]-benzodiazepint is, op.: 146—147 C°.

11. példa

500 mg l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 350 mg trietil-amin

7,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 470 mg α-bróm-p-klór-acetofenont, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 60 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-(p-klór-benzoil-metil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 71—74 C°.

12. példa

Az 1. és 2. példában leírt módon, diboránnal redukáljuk a 12-formil-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint, és ily módon 2,12-dimetil-l,3,4,14b-tetrahidro-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 173—175 C°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

170 ml foszfor-oxiklorid és 100 ml dimetil-formamid elegyét félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzácsepegtetjük 281 mg 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4J-benzodiazepin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd félórán át forraljuk. Utána hozzáadunk 1,5 g nátrium-acetátot 5 ml vízben oldva, félórán át kevertetjük, majd elválasztjuk a két fázist. A diklór-metános oldatot vízzel és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, ledesztilláljuk az oldószert, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon 12-formil-2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazinof 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 300—302 C°.

13. példa

500 mg 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo]2,l-c][l,4]-benzodiazepin, 10 ml diklór-metán és 0,5 ml metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal kimossuk. Ily módon 2,2-dimetil-l,3,4, 14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c]- [l,4]-benzodiazepinium-jodidot nyerünk, op.: 258— 260 C° (bomlik).

14. példa

300 mg 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 290 mg m-klór-perbenzoesavat 10 ml diklór-metánban oldva, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána 5 ml 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal kirázzuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazizino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepin-2-N-oxidot nyerünk, op.: 143—145 C°.

15. példa

140 mg 2-metil-1,4-dioxo-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][ 1,4]-benzodiazepin 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához jeges hűtés és kevertetés közben hozzáadunk 2 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 4 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot feloldjuk dietil-éterben. Az oldatot megszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon az

1. példában leírt módon nyert termékkel azonos 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk. Mono-maleátjának olvadáspontja: 176—178 C°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g oxálsav-diklorid 150 ml dietil-éterrel készült oldatához szárazjeges-acetonos hűtőfürdőben, —50 C° hőmérsékleten hozzáadjuk 7,36 g pírról 30 ml dietil-éterrel készült oldatát, eközben a hőmérséklet nem emelkedhet —50 C° fölé. Utána az elegyet 1 órán át kevertetjük, majd lassan hozzáöntjük 27,5 g szarkozin-etil-észter 150 ml dietiléterrel készült oldatához. A kivált csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal alaposan kimossuk, és az oldatról ledesztiUáljük az oldószert. Ily módon N-(2-pirril-glioxaloil)-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op.: 114 C°.

5,5 g N-(2-pirril-glioxaloil)-szarkozin-etilészter 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,07 g 50%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót és 20 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 1 órán át 60—70 C° hőmérsékleten melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadjuk 5 g o-nitro-benzil-bromid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 45—50 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon N-{[l-(o-nitro-benzil)-2-pirril]-glioxaloil}-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op.: 105—108 C°.

g N-{[l-(o-nitro-benzil)-2-pirril]-glioxaloil}-szarkozin-etil-észtert 30 ml etil-acetátban mint oldószerben, 100 mg platina-oxid jelenlétében, 3 atm nyomáson addig hidrogénezünk, amíg 3 mól-egyenértéknyi mennyiségű hidrogént fel nem vesz. Utána az elegyhez hozzáadunk

1,5 ml ecetsavat és 3 atm nyomáson, 40 C° hőmérsékleten befejezzünk a hidrogénezést. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban és szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét használjuk. Ily módon N-(l,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-2-il-karbonilJ-szarkozin-etil-észtert nyerünk, op.: 147—148 C°.

100 mg N-(l,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-2-il)-szarkozin-etil-észter 10 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20 mg nátrium-metilátot, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, megszűrjük, és a szűrletről ledesztiUáljük az oldószert. Ily módon 2-metil-l,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 165—167 C°.

16. példa g, az 1. példában leírt módon nyert 2-metil-l,3,4, 14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]-benzodiazepin 300 ml izopropanollal készült, forró oldatához hozzáadjuk 3 g d-borkősav 50 ml izopropanollal készült, forró oldatát, és éjszakán át hagyjuk az elegyet állni. Másnap a kivált csapadékot kiszűrjük, és vizes etanolból mindaddig újra átkristályosítjuk, amíg a sóból felszabadított bázis optikai forgatása állandó marad, mégpedig [α]β = +344,26° (c=l, metanol). Ezt a vegyületet mono-maleátjává alakítjuk, op.: 190—191 C° (bomlik).

1-Borkősav alkalmazásával nyerjük a megfelelő 1-antipódot, [a]p = —358,89°. Mono-maleátjának olvadáspontja: 188—189 C°.

17. példa

800 mg 2-metil-5-oxo-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-llH-[l,4]-diazepino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk

6,2 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldatot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 2 ml ecetsavat, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot 3 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános oldatot megszárítjuk, ledesztilláljuk róla az oldószert, és a maradékot feloldjuk igen kis mennyiségű diklórmetánban. Az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1 : 9 arányú elegyét használjuk. Ily módon az I általános képletű (ahol Rj, R₃, R₄ és Rj jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése metil179948 csoport, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport és n jelentése 3), 2-metil-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-llH[l,4]-diazepino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepinhez jutunk, amelyet mono-fumarátjává alakítunk, op.: 174—175 C°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,5 g, az 1. példában leírt módon nyert ll-(N-metil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,l -c][ 1,4]-benzodiazepin 7,5 ml akrilsav-metil-észterrel készült oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fölös akrilsavat ledesztilláljuk. Ily módon N-metil-N-[(1,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepin-2-il)-metilén]-{3-alanin-metil-csztert nyerünk olajos formában, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként metanol és diklór-metán 2: 98 arányú elegyét használjuk.

475 mg 2,2,6,6-tetrametiI-piperidin 10 ml, kalcium-hidridről frissen desztillált tetrahidro-furánnal készült oldatához —75 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1 g N-metil-N-[(l,2-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-2-il)-metilén]-(j-alanin-meti!-észter 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd 1,37 ml 2,45 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, Az elegyet félórán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 0 C° hőmérsékletre felmelegedni. Utána ecetsav és víz 2:1 arányú elegyével hígítjuk, ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5: 95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2-metil-5-oxo-1,2,3,4,5,15b-hexahidro-l 1 H-[l ,4]-diazepino[ 1,2-a] -pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 156— 158 C°.

18. példa

2,5 g, az 1, példában leírt módon nyert 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pírrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevertetve hozzáadunk 4,5 ml 2,45 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot. Az eredetileg halványsárga oldat hamarosan cseresznyepiros lesz, és hőmérséklete körülbelül 7 C°-nyit emelkedik. Az elegyet további 45 percen át kevertetjük, majd annyi metil-jodidot adunk hozzá, hogy az oldat elszíntelenedjen. Az elegyet további félórán át kevertetjük, majd 100 ml vízre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietiléteres oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékként nyert olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 2: 98 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,10-dimetil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,1-c][l,4]-henzodiazepint nyerünk, amelyet mono-maleáttá alakítunk, op.: 157 C°. Ugyanezt a terméket az 1. és a 15. példában leírt módszerekkel is előállíthatjuk, ha a kiindulási anyag előállításához o-nitro-a-metil-benzil-kloridot vagy -bromidot használunk.

19. példa

1,3 g, a 4. példában leírt módon nyert l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepin és 550 mg trietil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 765 ml benzoil-kloridot.

Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert és a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, Dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, megszárítjuk és ledesztilláljuk az oldószert. Ilymódon 2-benzoil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, melyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 137—139 C°.

20. példa

2,5 g, a 8. példában leírt módon nyert 2-(2-hidroxietil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 935 mg trietil-amin 72 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 720 mg acetil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert és a maradékot metilén-kloriddai kirázzuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és ledesztilláljuk az oldószert.

Ily módon 2-(2'-acetoxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]-pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, amelyet mono-fumaráttá alakítunk, op.: 156—158 °C (bomlik).

Analóg módon eljárva állítjuk elő a 2-es helyzetben 2-hexanoiloxi-etil-, 2-(n-dekanoiloxi)-etil-, 2-(n-hexadekanoiloxi)-etil- és a 2-(l'-adamantoiloxi)-etil-csoporttal helyettesített l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-származékok mono-fumarátjait, ezek olvadáspontja a fenti sorrendben: 56—58 C°; 59—61 C°; 71—73 C°; és 47—50 C°.

21. példa

4500 ml tetrahidro-furán és 7410 ml 1 mólos tetrahidro-furános diborán-oldat elegyéhez jeges hűtés mellett, 18 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt részletekben hozzáadunk 348 g 2-metil-3,4-dioxo-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint. Az elegyet 24 órán át forraljuk, majd 5 C° hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk 1200 ml ecetsavat, majd 900 ml vizet. Ezután 24 órán át forraljuk az elegyet, majd ledesztilláljuk aj oldószert, és a maradékot feloldjuk 10,5 liter metanolban. Utána megint 2 órán át forraljuk, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 3000 ml_vTzben, és az oldatot 1200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH=14-re lúgosítjuk. Dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 98—100 C°.

307 g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint forralás közben feloldunk 1280 ml etanolban, az oldatot megszűrjük, a szűrletet lehűtjük 28 C° hőmérsékletre, majd hozzáadjuk 140,5 g maleinsav 294 ml etanollal készült oldatát. A kivált csapadékot kiszűrjük, hűtött etanollal kimossuk, és etanolból átkristályositjuk. Ily módon a megfelelő mono-maleátot nyerjük, op.: 183—185 C°. Az ily módon nyert termék valamivel tisztább, mint az 1. példában leírt módon nyert anyag.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

liter ecetsavhoz kevertetés közben, 86 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában gyorsan hozzáadjuk 3078 g o-nitro-benzil-amin és 2670 g 2,5-dimetoxi-tetrahidro-furán elegyét. Az elegyet egy és egynegyed órán át 95 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük 25 C° hőmérsékletre, és hozzáadunk 30 liter vizet. Etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-pirrolt nyerünk.

3468 g l-(o-nitro-benzil)-pirrol, 8500 ml tetrahidro-furán és 1290 g klór-acetonitril elegyét hűtés és kevertetés közben, 5—35 C° hőmérsékleten sósavgázzal telítjük. A telített szuszpenziót további egy órán át 17 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot kiszűrjük, 1000 ml tetrahidro-furánban felszuszpendáljuk, és ismét kiszűrjük. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-(l'-imino-2'-klór-etil)-pirrol-hidroklorídot nyerünk, op.: 210— 212 C° (bomlik).

3469 g l-(o-nitro-benzil)-2-(l'-imino-2'-klór-etil)-pirrol-hidroklorid 3500 ml vízzel készült szuszpenzióját 1 órán át 80 C° hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük 25 C° hőmérsékletre, és a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Utána nitrogénatmoszférában, forralás közben feloldjuk a fenti módon nyert csapadék 6000 g-nyi mennyiségét 60 liter etanolban, az oldatot forrón megszűrjük, majd ledesztillálunk róla 36 liter etanolt. A sűrítményt éjszakán át hagyjuk 25 C° hőmérsékletre lehűlni, utána a kivált csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrolt nyerünk, op.: 112—114 C°.

5112 g l-(o-nitro-benzil)-2-klóracetil-pirrol, 26,4 liter toluol, 2445 g N-metil-benzil-amin és 2040 g trietil-amin elegyét nitrogénatmoszférában, 93 C° hőmérsékleten 6 órán át, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána hozzáadunk 20 liter vizet, majd leválasztjuk a vizes fázist, a szerves fázist 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot feloldjuk 20 liter forró etanolban, az oldatról ledesztillálunk 2 liter etanolt, és a sűrítményt éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, etanollal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon l-(o-nitro-benzil)-2-(N-metil-benzil-amino-acetil)-pirrolt nyerünk, op.: 103— 105 C°.

300 g l-(o-nitro-benzil)-2-(N-metil-N-benzil-amino-acetil)-pirrol 3000 ml etil-acetát és 250 ml ecetsav elegyével készült oldatát 30 g platina-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson az elméletileg számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, etil-acetáttal kimossuk, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot 2,5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 151—152 C°.

142,5 g ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c][l ,4]-benzodiazepin és 45 g trietil-amin 2000 ml toluollal készült oldatához kevertetés közben, 10—20 C° hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzáadjuk 61 g oxálsav-fél-etil-észter-fél-savklorid 850 ml toluollal készült oldatát, az elegyet 4 órán át kevertetjük, utána 750 ml vízre öntjük, 20 percen át kevertetjük, és elválasztjuk a szerves fázist. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 10-etoxalil-ll-(N-metil-N-benzil-amino-metil)-10,11 -dihidro-5H-pirrolo[2,1 -c]- [l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 99—101 C°. (Ha a fent megadottnál nagyobb mennyiségű oxálsav-fél-etil-észter-fél-savkloridot használunk, akkor a megfelelő 3,10-bisz-etoxalil-származék is keletkezik, op.: 115— 116 C°. Ez a vegyület rosszabbul oldódik izopropanolban, mint a fentiekben leírt mono-etoxalil-származék, és így tömény izopropanolos oldatból szűrés útján eltávolíthatjuk.)

6,9 g, az előző bekezdésben említett 10-etoxalil-származék 100 ml etanol és 27 ml ecetsav elegyével készült oldatát 1,65 g 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében 2,7 atmoszféra nyomáson és 40 C° hőmérsékleten körülbelül 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről ledesztilláljuk az oldószert. Ily módon 2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 178—179 C°.

A fent említett 3,10-bisz-etoxalil-származékot analóg módon hidrogénezve a [2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c]-[l,4]-benzodiazepin-12-il]-et il-gli kólát ot nyerj ük.

22. példa

200 mg, a 21. példában leírt módon nyert [2-metil-3,4-dioxo-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4j-benzodiazepin-12-il]-etil-glikolátból kiindulva, és az 1. vagy 2. példában leírt módon redukálva nyerjük a 2-metil-12-(2'-hidroxi-etil)-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-mono-maleátot, op.: 153—156 C°.

23. példa g 2-metil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin és 2 g trietil-amin 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 3,6 g triklór-acetil-kloridot. Az elegyet egy órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 30 ml vizet és 50ml diklór-metánt. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 2-metil-12-triklóracetil-1,3,4,14b-tetrahídro-2H, 10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]-benzodiazepint nyerünk.

100 mg nátriumot feloldunk 75 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5,4 g, az előző bekezdésben leírt módon nyert 12-triklóracetil-származékot. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kimossuk és megszárítjuk. Ily módon 2-metil-12-etoxikarbonil-l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepint nyerünk, op.: 128—130 C°. Mono-fumarát-monohidrátjának olvadáspontja: 147—150 C° (bomlik).

24. példa

Egyenértékű mennyiségű kiindulási anyagokból kiindulva, és a fenti (előnyösen az 1. és 21.) példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az alább felsorolt, II általános képletű vegyületeket:

-10179948

Sorszám	R6	R7	Só	Op., C° (valamennyi vegyület olvadás közben bomlik)
1.	H	9-CHj	maleát	185—187
2.	—CHj	9—CHj	maleát	172—174
3.	ch2=ch—ch2—	9-CHj	maleát	159—161
4.	H	8—CHj	maleát	169—171
5.	—CHj	8—CHj	maleát	162—164
6.	—CHj	7—F	maleát	179—181
7.	H	7—CFj	maleát	172—174
8.	-CHj	7-CF3	maleát	189—191
9.	—(CH2)j—OH	Η	fumarát	201—203
10.	—(CH2)2—CO—CHj	H	fumarát	155—157
11.	—(CH2)n—CHj	H	fumarát	144—148

25. példa

000 darab, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó 20 tabletta előállításához a következő összetételű keveréket állítjuk elő:

2-Metil-1,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino[l ,2-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]-benzodiazepin-mono-maleát 50g

Tejcukor 1157g

Kukoricakeményítő 75g

Polietilén-glikol 6000 75g

Poralakú talkum 75g

Magnézium-sztearát 18g

Tisztított víz a szükséges mennyiségben.

A tabletták készítése:

Valamennyi poralakú alkotóelemet átszitáljuk 0,6 mm lyukméretű szitákon. Ezután a hatóanyagot valamely alkalmas keverőberendezésben összekeverjük a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő teljes mennyiségének a felével. A keményítő teljes mennyiségének a másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához. Az ily módon nyert kenőcsszerű anyagot hozzáadjuk a porszerű alkotóelemek keverékéhez, és adott esetben további víz hozzáadása után granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 C° hőmérsékleten szárítjuk, utána áttörjük egy 1,2 mm lyukméretű szitán, majd 6,4 mm átmérőjű, osztóbarázdával ellátott tablettákká préseljük.

26. példa

000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállításához a következő összetételű keveréket állítjuk elő:

2-Metil-1,3,4,14b-tetrahidro-2H, 10H-pirazino[l,2-a]pirrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-mono-maleát 100g

Tejcukor 1800g

Poralakú talkum 100g.

A kapszulák készítése:

Valamennyi poralakú alkotóelemet átszitáljuk 0,6 mm lyukméretű szitákon. Utána a hatóanyagot valamely alkalmas keverőberendezésben összekeverjük először a talkummal, majd a tejcukorral. Ezután egy töltőgéppel 200—200 mg keveréket töltünk 3. számú kapszulákba.

Analóg módon eljárva állítunk elő olyan tablettákat és kapszulákat, amelyek a találmány szerinti más vegyületeket, például a fenti példák bármelyikében leírt módon nyert vegyületeket tartalmazzák.

Claims (8)

1. Eljárás az I általános képletű, ahol

R₄ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—15 szénatomos alkil40 csoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal, karbamoilcsoporttal, fenilcsoporttal, halogén45 benzoilcsoporttal, 2—16 szénatomos alkanoiloxivagy adamantoiloxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport vagy benzoil50 csoport,

Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely legfeljebb 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített le55 hét,

C_nH_2n jelentése a két nitrogénatomot egymástól 2 vagy 3 szénatommal elválasztó rövidszénláncú alkiléncsoport,

60 és

R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoport vagy hidroxi-rövidszénláncú-alkilcsoport,

65 új l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino és 1,2,3,4,5,11

-11179948

15b-hexahidro-11 Η-1,4-diazepino[ 1,2-a]pirrolo[2,1 -c]- [l,4]-benzodiazepin-származékok, ezek 2-N-oxidjai, 2-(rövidszénláncú)-alkil-kvaterner-ammónium-származékai, valamint ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű, ahol K-2’ Ph és R₅ jelentése a fenti,

R₂ jelentése azonban más mint alkenil- vagy alkinilcsoport, ha diboránt használunk,

X jelentése a két nitrogénatomot egymástól 2 vagy 3 szénatommal elválasztó, rövidszénláncú alkiléncsoport, vagy mono-oxo- vagy dioxo-(rövidszénláncú)-alkilén-csoport, ahol az oxocsoport a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, és Y jelentése oxocsoport, vagy két hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy az X vagy Y csoportban legalább egy oxocsoport jelen van, vegyületet redukálunk; és

a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése 1—15 szénatomos alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, feniicsoporttal helyettesített (rövidszénláncú)-alkil-csoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy halogénbenzoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű vegyületet, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, alkilezünk majd kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅,Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, elhidrolizálunk;

és az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R_s, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ammóniával reagáltatunk; vagy

b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, egy komplex fémhidriddel redukálunk; vagy

c) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy benzilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel reagáltatunk; vagy

d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinil- csoport, R₄, Rj, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, redukálunk; vagy

e) olyan vegyületek előállítására, amelyek a 2-es helyzetben benzoilcsoportot tartalmaznak, R₄, R_s, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű terméket, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, Rj, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, acilezünk; vagy

f) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es helyzetű nitrogénatomon egy karbamoilcsoport van, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végterméket, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, nátrium-cianáttal karbamoilezünk; vagy

g) olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletű végtermékről, amelyben a 2-es helyzetű nitrogénatomon a tárgyi körben R₂ jelentésével megadott acilcsoportok valamelyike van, s R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, az acilcsoportot hidrolízissel lehasítjuk; vagy

h) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es nitrogénatomon egy 2—16 szénatomos alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport van, sR₄, Rj,Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű végterméket, ahol R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, alkanoilezünk; vagy

i) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₄ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R₅, Ph, C_nH_2n és R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti, ez utóbbi azonban hidrogénatomtól eltérő, valamely olyan terméket, amelyben R₄ jelentése hidrogénatom, R₂, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a tárgyi kör szerinti, alkilezünk; vagy

j) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R₂, R₄, Ph és C_nH_2n jelentése a tárgyi kör szerinti, R₂ azonban hidrogénatomtól eltérő, s a 12-es helyzetben levő R_s jelentése valamely rövidszénláncú karbalkoxicsoport, valamely I általános képletű végterméket ahol R₅ hidrogénatom, R₂, R₄, Ph és C_nH_2na fenti, triklóracetilezünk, majd egy Na-alkoholáttal kezelünk;

és kívánt esetben kvaterner vegyületek előállítására valamely, a 2-es helyzetben helyettesített terméket kvaternerezünk; vagy

N-oxidok előállítására valamely, a 2-es helyzetben a nitrogénatomon egy szubsztituenst tartalmazó terméket N-oxidálunk;

és/vagy kívánt esetben valamely, a találmány szerinti eljárással nyert szabad vegyületet sójává alakítjuk, vagy valamely, a találmány szerinti eljárással nyert sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. október4.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja az I általános képletű, ahol

R₄ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, feniicsoporttal, halogén-benzoilcsoporttal, 2—16 szénatomos alkanoiloxi- vagy adamantoiloxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénlán-12179948 cú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy benzoilcsoport,

Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely max. 2 szubsztituenssel, mégpedig rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített lehet,

C_nH_2n jelentése a két nitrogénatomot egymástól 2 vagy 3 szénatommal elválasztó rövidszénláncú alkiléncsoport, és

R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoport, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, új l,3,4,14b-tetrahidro-2H,10H-pirazino és 1,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-diazepino[l ,2-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]-benzodiazepin-származékok, ezek 2-N-oxidjai, 2-(rövidszénláncú)-alkil-kvaterner-ammónium-származékai és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely Illa általános képletü, ahol R„ R₂,R₄ és Ph jelentése a fenti,

R₂ jelentése azonban más, mint alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, ha diboránt használunk,

X' jelentése a két nitrogénatomot egymástól 2 vagy 3 szénatommal elválasztó, mono-oxo- vagy dioxo-(rövidszénláncú)-alkilén-csoport, ahol az oxocsoport a nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, vegyületet redukálunk; és

a) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben ₂R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport, rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy halogén-benzoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely I általános képletü vegyületet, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, alkilezünk, majd kívánt esetben az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletü vegyületet, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, elhidrolizálunk, és az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése karbamoilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely I általános képletü végterméket, amelyben R₂ jelentése karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ammóniával átalakítunk; vagy

b) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletü végterméket, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú karbalkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R_s, Ph és C_nH_2njelentése a fenti, egy komplex könnyűfém-hidrid segítségével redukálunk; vagy

c) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkoxi-kar bonilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_aH_2n jelentés^ a. fenti, valamely olyan I általános képletü végterméket, amelyben r₂ jelentése rövidszéniáwú alkilesoport, r₄, r₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észtenel átalakítunk; vagy

d) az olyan I általános képletü vegyüjefek előállítására, amelyekben R₂ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, vnfeme.ly olyan I általános képletü végterméket, amelyben R₂ jelentése rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fém ti, redukálunk; vagy

e) az. olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es helyzetben benzoilcsoport szerepel, R₄, R_s, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletü végterméket, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, Rj> Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, acifezünk; vagy

f) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es helyzetben a nitrogénatomon egy karbamoilcsoport van, R4, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely I általános képletü végterméket, amelyben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, nátrium-cianáttaj karbamojleziink; vagy

g) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom, R₄, R₆, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletü végtermékről, amelyben a 2-es nitrogénatomon valamely, a tárgyi körben R₂ jelentésénél megadott acilcsoport van, s R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, ezen acilcsoportot hidrolízissel lehasítjuk; vagy

h) az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben a 2-es nitrogénatomon levő helyettesítő rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, s R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, valamely olyan I általános képletü végterméket, amelyben egy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport van, s R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése a fenti, alkanoilezünk, és kívánt esetben a kvaterner vegyületek előállítására, valamely, a 2-es helyzetben helyettesített terméket kvaternerezünk, és az N-oxidok előállítására, valamely, á 2-es nitrogénatomon helyettesített végterméket N-oxidálunk, és/vagy kívánt esetben valamely, a találmány szerinti eljárással nyert szabad vegyületet sójává alakítunk, vagy valamely, a találmány szerinti eljárással nyert sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületeknek, ahol R₄ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, vagy hidroxil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkanoil-, adamantanoiloxi-, halogén-benzoil-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; karbamoilcsoport vagy benzoilcsoport, Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoport, n jelentése 2 vagy 3, és R₅ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és ezek 2-N-oxidjainak vagy 2-(rövidszénláncú)-alkil-kvatemer-származékainak,vagy

-13179948 ezeknek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási ! módja olyan II általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid- 1 szénláncú alkilcsoport, vagy 3—7 tagszámú gyűrűt tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és R₇ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk 1 ki. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja olyan II általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R₆ jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalma- 2 zó alkil-, alkenil-, alkinilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport, R₇ jelentése fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)

6. A 2. és 5. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja olyan az 5. igénypontban megadott vegyületek előállítására, amelyekben R₇ a 7-es helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)

7. Eljárás antidepresszáns, fájdalomcsillapító és hisztaminellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű, ahol R₂, R₄, R₅, Ph és C_nH_2n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet, ezeknek az 1. igénypont szerinti N-oxidjait, kvaterner származékait vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízjavító anyagokkal és hasonlókkal együtt, tablettákká, pirulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy hasonlókká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. október 4.)

8. Eljárás antidepresszáns, fájdalomcsillapító és hisztaminellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított I általános képletű, ahol R₂, R₄, R5, Ph és C_nH_2n jelentése a 2. igénypontban megadott, vegyületet, ezeknek a 2. igénypont szerinti N-oxidjait, kvaterner származékait, vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, önmagukban, vagy a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízjavító anyagokkal és hasonlókkal együtt, tablettáká, pirulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós oldatokká vagy hasonlókká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 5.)