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Verfahren zur Herstellung substituierter Cyclopropylamine Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclopropylaminen der
allgemeinen Formel
in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Phenyl-,
substituierten Phenylrest, dessen Substituent ein Chlor- oder Bromatom, ein niedermolekularer
Alkylrest, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, der Trifiuormethylrest, eine Hydroxy-
oder Methylendioxygruppe sein kann, einen Phenoxy-, Phenylthio-, Benzyl-, Naphthyl-,
Thianaphthenyl-, Indolyl- oder Benzofurylrest bedeutet, aus Cyclopropylcarbonsäuren
der allgemeinen Formel
in in welcher R die obige Bedeutung hat, durch Uberführung in das Carbonsäureazid,
dessen thermische Spaltung zum entsprechenden Isocyanat und Hydrolyse dieses Isocyanats,
dadurch gekennzeichnet, daß man zur Carbonsäureazidbildung ein gemischtes Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydrid
der allgemeinen Formel
verwendet, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat und R1 ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die Umsetzung mit Natriumazid bei einer Temperatur
im Bereich von -5 bis 10°C durchführt.
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Es ist bekannt, Azide bzw. Amine aus Carbonsäuren in der Weise herzustellen,
daß man das Reaktionsprodukt aus anorganischen Aziden und Chlorsulfonsäure auf organische
Carbonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von anorganischer Säure einwirken läßt.
Dieses Verfahren benutzt jedoch keine Mischanhydride wie die vorliegende Erfindung.
Auch die Stufen zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwandten gemischten
Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride sowie die thermische Spaltung der Carbonsäureazide
zu den entsprechenden Isocyanaten und die Hydrolyse dieser Isocyanate sind bekannt.
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Das Verfahren nach der Erfindung hat besondere Bedeutung bei der
stereospezifischen Umwandlung von Cyclopropancarbonsäuren in Cyclopropylamine. insofern,
als die cis- oder trans-Konfiguration. bedingt durch die geometrische Anordnung
der Reste in den 1- und 2-Stellungen in bezug zum Cyclopropanring. erhalten bleibt.
Eine cis- oder trans-Cyclopropancarbonsäure wird also in das entsprechende Amin
unter Beibehaltung der Konfiguration, d. h. ohne Isomerisierung und/oder Racemisierung,
umgewandelt.
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Zweckmäßigerweise gewinnt man die gemischten Anhydride, die als Ausgangsmaterialien
nach der vorliegenden Erfindung verwandt werden, durch Umsetzung entsprechend substituierter
Cyclopropancarbonsäuren mit einem niedermolekularen Alkylhalogenformiat vorzugsweise
in Gegenwart einer organischen Base als säurebindendes Mittel. Nach 15 bis 90 Minuten
wird das so gebildete Mischanhydrid dann mit Natriumazid behandelt, um das entsprechende
Cyclopropylsäureazid zu ergeben.
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Zweckmäßigerweise wird eine wäßrige Lösung von Natriumazid dem Mischanhydrid
in situ bei etwa -5 bis 10°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 40 Minuten bis
2 Stunden gerührt und dann mit überschüssigem Eiswasser behandelt. Gewöhnlich scheidet
sich das Cyclopropylcarbonsäureazid als U1 ab und wird mit einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, extrahiert.
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In an sich bekannter Weise wird dann das Säureazid durch Erhitzen
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei etwa 90 bis
110 C zum entsprechenden Isocyanat zersetzt, das durch Behandlung mit einer Mineralsäure
oder einem Alkalihydroxyd bei erhöhten Temperaturen zum entsprechenden Cyclopropylamin
hydrolysiert wird.
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Bei bekannten Methoden zur Umwandlung einer Carbonsäure in ein Azid
über das entsprechende Säurechlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid werden die
cis-Cyclopropancarbonsäuren in die trans-Säuren isomerisiert, und in einigen Fällen
ergibt sich eine Teerbildung. Demgegenüber bietet dus @orliegende Verfahren nach
der Erfindung, bei dem eine Carbonsäure über ein gemischtes Carbonsäureanhydrid
in ein Azid umgewandelt wird, eine bequeme Herstellung von Säureaziden unter milden
Bedingungen. wobei Isomerisierung und Zersetzung mit. geringen Geschwindigkeiten
verlaufen. Insbesonderte ist die Verwendung eines Mischanhydrids für die Herstellung
eines Säureazids neu.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Cyclopropylamine eignen sich als
ataraktische, antidepressive und hypotensive Mittel.
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Die folgenden Biespiele erläutern das Verfahren nach der Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 56.8g trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäure
in 100 ml Wasser und 250 ml Aceton wird auf 0 C abgekühlt und mit 50. 6 g Triätlaylamin
in II Aceton versetzt. Während die Temperatur auf 0°C gehalten wird, setzt man langsam
eine Lösung von 54.3 g Athylchlorformiat in 250 ml Aceton zu. Die Lösung wird 30
Minuten bei 0- C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 52,0 g Natriumazid
in 150 ml Wasser versetzt.
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Das Rühren wird 1 Stunde lang fortgesetzt und die Mischung dann in
überschüssiges Eiswasser gegossen.
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Das sich abscheidende Ul wird mit Ather extrahiert. und der vereinigte
getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft. um das ölige Azid zu hinterlassen,
das in 500 ml Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird auf einem Dampfbad erhitzt.
bis die Stickstoffentwicklung vollständig ist, und dann im Vakuum unter Hinterlassung
des Isocyanates eingedampft. Das Isocyanat wird in 11 20%iger Salzsäure suspendiert
und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die anfallende Lösung
wird alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Eindampfung des Atherextraktes
ergibt als Rückstand trans-2-Phenylcyclopropylamin. Das Hydrochlorid besitzt einen
Schmelzpunkt F. 151 bis 154 C.
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Beispiel 2 48,5 g 4-Chlorstyrol und 70,0 g Athyldiazoacetat werden
sorgfältig bei 0 C'vermischt. Die Mischung wird allmählich auf lOO--C erhitzt. und
die exotherme Reaktion wird bei dieser Temperatur nach Bedarf durch abwechselndes
Erwärmen und Abkühlen aufrechterhalten. Nachdem die exotherme Reaktion abgelaufen
ist. wird die Mischung 4 Stunden auf 160-C gehalten und dann unter vermindertem
Druck destilliert und die unter 1 bis 2 mm Hg bei 126 bis 165-C übergehende Fraktion
aufgefangen.
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Diese Fraktion wird nochmals durch einen Vigreaux-Kolonne von 30 cm
destilliert, wobei sich zwei
Fraktionen ergeben, von denen die eine unter 0,8 mm
4 g bei 121 bis 126CC siedet und überwiegend aus cis-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester
besteht und die andere unter 0,8 mm bei 136 bis 140°C übergeht und überwiegend aus
trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester besteht.
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Zu 7,6 g trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester
gibt man eine Lösung von 5,7 g Kaliumhydroxyd in 5,7 ml Wasser und 25 ml 95%igem
Äthylalkohol. Die anfallende Lösung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgelöst und die Lösung
mit 1oloiger Salzsäure auf pH = 1 eingestellt. Der kristalline Niederschlag wird
aus siedendem Wasser umkristallisiert und ergibt farblose Nadeln, F. = 114 bis 116°C,
von trans-2-(4-Chlorophenyl)-cyclopropancarbonsäure.
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Eine Lösung von 19.65 g trans-2-(4-Chlorphenyl)-cyclopropancarbonsäure
in 30 ml Wasser und 100 ml Aceton wird auf 0°C abgekühlt und mit 13,2 g Triäthylamin
in 250 ml Aceton versetzt. Eine Lösung von 14,1 g Athylchlorformiat in 100 ml Aceton
wird hinzugefügt, und die Lösung wird 30 Minuten bei O'C gerührt. Dann wird eine
Lösung von 12,3 g Natriumazid in 55 ml Wasser tropfenweise zugegeben und 1 Stunde
lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Äther
extrahiert. Der Atherextrakt wird eingedampft. und das hinterbleibende Azid wird
in 125 ml Toluol aufgelöst. Die Toluollösung wird auf einem Damptbad erhitzt. bis
die Stickstoffentwicklung aufhört, und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückgebliebene
Isocyanat wird in 250 mi 20%iger Salzsäure suspendiert und die Mischung 4 Stunden
unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung wird basisch gemacht und
mit Ather extrahiert. Abdampfung des ethers hinterläßt das trans-2-(4-Chlorphenyl
)-cycl opropylamin. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt F. 192 bis 195'C.
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Beispiel 3 30.0 g 4-Trifluormethylstyrol und 35,0 g Äthyldiazoacetat
werden bei 0°C vermischt. und die Mischung wird allmählich auf 150 C erhitzt. Bei
dieser Temperatur wird die Umsetzung 3 Stunden lang aufrechterhalten und dann die
Mischung unter vermindertem Druck destilliert. Die Hauptfraktion wird aufgefangen;
sie besteht aus 2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester.
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Eine Lösung von 11,5 g Kaliumhydroxyd in 12 ml Wasser und 50 ml 950ioigem
Athanol wird zu 17,6 g 2-(4-Trifluoromethylphenyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester
gegeben. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfiuß erhitzt und, wie im Beispiel 2 angegeben.
aufgearbeitet, um nach fraktionierter Umkristallisation die getrennten isomeren
cis- und trans-2-(4-Trifluormethylphenyl )-cyciopropancarbonsäuren zu ergeben.
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Zu einer Lösung von 2,3 g trans-2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropancarbonsäure
in 10 ml Wasser und 20 ml auf 0-C gekühltem Aceton gibt man 1.3 g Triäthylamin in
15 ml Aceton. Eine Lösung von 1,4 g Athylchlorformiat in 20 ml Aceton wird langsam
zugesetzt und die Lösung dann 30 Minuten bei OtC gerührt. Eine Lösung von 1,2 g
Natriumazid in 15 ml Wasser wird tropfenweise zugegeben und 1 Stunde lang weitergerührt.
Aufarbeitung
der Reaktionsmischung unter Lieferung des Azids mit
anschließender Zersetzung zum Isocyanat und Säurehydrolyse des letzteren, wie im
Beispiel 1 dargelegt. ergibt trans-2-(4-Trifluormethylphenyl)-cyclopropylamin. Das
Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt F. = 214 bis 215"C.
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Beispiel 4 12,1 g 2-Phenoxycyclopropancarbonsäure wird in 15 ml Wasser
suspendiert. und zur vollständigen Auflösung werden 40 ml Aceton zugesetzt. Die
Lösung wird auf 60°C abgekühlt und 10,1 g Triäthylamin in 190 ml Aceton zugesetzt.
Während die Temperatur auf 0°C gehalten wird, gibt man langsam eine Lösung von 10.8
g Äthylchlorcarbonat in 45 ml Aceton hinzu. Die Mischung wird 30 Minuten bei 0°C
gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 10,3 g Natriumazid in 30 ml Wasser
versetzt. Eine weitere Stunde wird gerührt, worauf die Mischung in überschüssiges
Eiswasser gegossen wird. Das sich abscheidende 0 wird mit Äther extrahiert. und
die vereinigten Atherextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, um das ölige Azid zu hinterlassen, das
in 100 ml wasserfreiem Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird auf einem Dampfbad
erhitzt. bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. und wird dann im Vakuum eingedampft.
um das Isocyanat als rotes UI zu hinterlassen. Das Isocyanat wird in 740 ml 200ioiger
wäßriger Salzsäure suspendiert. und die Mischung wird 4 Stunden unter Rühren am
Rückfluß erhitzt. Die anfallende Lösung wird im Vakuum konzentriert, um einen kristallinen
Rückstand zu ergeben. Umkristallisatlon aus Isopropanol Äther ergibt farbloses kristal
liner 2-Phenoxycyclopropylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 191
C.
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Die Base wird aus diesem Hydrochloridsalz dadurch freigesetzt. daß
man eine wäßrige Lösung des Salzes mit 40')'iger Natriumhydroxydlösung behandelt
und die Lösung stark alkalisch macht. Das sich abscheidende Ul wird mit Äther extrahiert.
und die vereinigten Ätherextrakte werden mit wasserfreiem Magnesi umsulfat getrocknet.
Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert gelbes öliges 2-Phenoxycyclopropylamin.
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Beispiel 5 Eine mischung aus 20 g 1-Vinylnaphthalin und einem schwachen
molaren Überschuß an Äthyldiazoacetat wird 2 Stunden auf 100°C und dann 3 Stunden
auf 140 bis 150'C erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck destilliert.
um 2-(1-Naphthyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester, Kp. 98 bis 184°C bei 0,5 bis
2,0 mm, zu ergeben, 19 g Ester werden mit wäßrig-alkoholischer Kalilauge 5 Stunden
unter Rückfluß hydrolysiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. und der
feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure
angesäuert, um die freie Säure auszuscheiden. Eine Mischung von 12 g r-(I-Naphthyl)-cyclopropancarbonsäure
in Wasser Aceton wird auf 0°C abgekühlt. während eine Lösung von 15,8 ml Triäthylamin
in 190 ml Aceton und dann eine Lösung von 11 ml Äthylchloridformiat in 45 ml Aceton
bei Temperaturen unterhalb 5'C zugesetzt wird. Die Mischung wird gerührt und in
einem Eiswasserbrei abgelöscht. Die Wassermischung wird mit Äther
extrahiert. Die
organischen Extrakte werden ausgesalzen, getrocknet und bei niedriger Temperatur
eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Toluol gewonnen und auf dem Dampfbad
erhitzt. bis die Gasentwicklung aufhört. Das Lösungsmittel wird entfernt, um ein
UI von 2-(1-Napthyl)-cyclopropanisocyanat zu hinterlassen. Kp.o. - 140 bis 143iC.
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Eine Mischung von 10 g des Isocyanates und 249 ml 20%iger Salzsäure
wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrierung wird der Rückstand
mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Extraktion mit Äther wird die wäßrige Lösung neutralisiert
und nochmals mit Äther extrahiert. Der extrahierte Rückstand wird in Isopropanol
aufgelös. und mit Salzsäure angesäuert, um 2-( 1-Naphthyl)-cyclopropylaminhydrochlorid,
F. = 213 bis 215 C aus Isopropanoläther zu ergeben.
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Beispiel 6 Ein Anteil einer kalten Mischung von 37,4 g Vinylcyclohexan
und 42.6 g Äthyldiazoacetat wird gerührt und auf einem Ulbad erhitzt, bis die Innentemperatur
160 C erreicht hat. Der Rest der Mischung wird tropfenweise zugegeben, um so eine
lebhafte Stickstoffentwicklung aufrechtzuerhalten. Wenn die Zugabe beendet ist.
wird die Erhitzung noch 4 Stunden fortgesetzt, wobei die Innentemperatur auf 150
bis 160°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird durch eine 15-cm-Vigreaux-Säule
fraktioniert. um 2-Cyclohexyl- cyclopropancarbonsäureäthylester.
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Kp.oj0.7 @ 69 bis 120"C, zu ergeben.
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Eine Mischung von 30,0 g 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäureäthylester
in 175 ml Äthanol und 18.4 g Natriumhydroxyd, aufgelöst in 25 ml Wasser, wird 81/2
Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert und
der Rückstand in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert
und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äther
extrahiert und der getrocknete Ätherextrakt eingedampft, um ein gebes Öl, 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäure.
zu ergeben.
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Eine Lösung von 5,7 g 2-Cyclohexylcyclopropancarbonsäure in 15 ml
Wasser und 25 ml Aceton wird auf 0°C abgekhlt und mit 5,1 g Triäthylamin in 100
ml Aceton versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung von 5,4 g Äthylchclorformiat in 25
ml Aceton langsam zugegeben und die Lösung 30 Minuten gerührt.
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Eine Lösung von 5.2 g Natriumazid in 25 ml Wasser wird dann tropfenweise
zugegeben und 1 Stunde lang weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird wie im Beispiel
1 aufgearbeitet. das Azid abgetrennt. unter Lieferung des Isocyanates zersetzt und
hydrolysiert. um 2-Cyclohexylcyclopropylamin zu ergeben.
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Das Maleat besitzt einen Schmelzpunkt F. = 120 bis 122C.
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Beispiel 7 Eine Mischung von 9,8 g l-Hepten und 12.6 g Äthyldiazoacetat
wird gerührt und 4 Stunden auf 150 bis 160' C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird
dann durch eine Vigreaux-Säule fraktioniert, um 2-n-Amylcyclopropancarbonsäureäthylester
zu ergeben.
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Eine Lösung von 18, 4 g 2-n-Amylcyclopropancarbonsäureäthylester
in 100 ml Äthanol wird mit 5,2 g Natriumhydroxyd, aufgelöst in 10 ml Wasser,
kellanatelt
und die Mischung 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum
konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgelöst.
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Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Ather extrahiert und der get:'ocknete
Ätherextrakt unter Lieferung von 2-n-Amylcyclopropancarbonsäure eingedampft.
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Eine Lösung von 10, 9 g 2-n-Amylcyclopropancarbousäure in 30 ml Wasser
und 50 ml Aceton wird auf OLC abgekühlt und mit 10.1 g Triäthylamin in i50 m'. Aceton
versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung vi ; n 10,8 g Athylchlorformiat in 50 ml Aceton
zugesetzt und die Lösung 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 10,4 g Natriumazid
in 25 ml Wasser wird zugesetzt und eine weitere Stunde gerührt.
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Anschließend wird der Verfahrensgang des Beispiels 1 mit den dort
angegebenen Stufen durchgeführt, und man erhält schließlich 2-n-Amylcyclopropylamin.
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Das Cyclohexyl sulfamar besitzt einen Schmelzpunkt von 128,5 bis 130,5°C.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 28,4 g cis-2-Phenylcyclopropylcarbonsäure
in 50 ml Wasser und 125 ml Aceton wird auf 0-C abgekühlt und mit 25.3 g Triäthylamin
in 500 ml Aceton versetzt. Während die Temperatur auf 0 C gehalten wird. gibt man
langsam eine Lösung von 54. 3 g Äthylchlorformiat in 250 ml Aceton hinzu. Die Lösung
wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 76,0
g Natriumazid in 75 ml Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt
und dann in überschüssiges Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Ul wird mit
Äther extrahiert. und der getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, um das
ölige Azid zu ergeben, das in 250 ml Toluol aufgelöst wird. Die Toluollösung wird
auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung vollständig ist; nach
dem Eindampfen im Vakuum verbleibt dann das Isocyanat. Letzteres wird in 500 ml
200:',igei' Salzsäure suspendiert und die Mischung 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erhitzt. Die anfallende Lösung wird basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Verdampfung
des Atherextraktes hinterläßt als Rückstand cis-2-Phenylcyclopropyl-
amin. Das Hydrochlorid
besitzt einen Schmelzpunkt von 164,5 bis 176,5°C.