KR20060064682A - 4ａ,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3ａ,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체, 그의 제조방법 및 약물 제조에있어서의 그의 용도 - Google Patents
4ａ,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3ａ,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체, 그의 제조방법 및 약물 제조에있어서의 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반식 Ia, Ib 및 Ic를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조퓨로[3a,3,2][2]벤자제핀의 신규한 유도체에 관한 것이다. 일반식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물은 원하는 광학 순도를 가지면서 공업적 규모로 효율적으로 생성될 수 있을 뿐만 아니라, 약리학적 효과가 있기 때문에 다양한 범위의 증상, 특히 중추신경계(CNS) 질병의 치료용 약물을 제조하는데 적합하다.
Description
본 발명은 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3a,3,2][2]벤자제핀의 신규한 유도체, 그의 제조방법 및 약물 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 상기 언급된 화합물 형태는 특히 갈란타민 유도체를 포함한다.
갈란타민은 가역적으로 작용하는 콜린에스테라제 억제제의 그룹에 속하며, 알츠하이머병의 치료에서 활성물질로서 또한 사용되는 테트라사이클릭 알칼로이드이다[참조, Neurologist 9, 235, 2003; Clinical Geriatrics 9(11), 55, 2001]. 또한, 자연적으로 발생하는 갈란타민의 구조 유사체는 상이한 화학적 성질을 가지고 있다고 문헌으로부터 공지되어 있다[참조, Proc. Chem. Soc. 357, 1964]. 따라서, 비대칭 탄소원자상에서 치환체의 입체 배치를 변화시키면 약리학적 성질이 유의적으로 변화하게 된다[참조, Farmakol. Alkaloidov Serdech. Glikozidov 96, 1971, Russ]. 특히, 갈란타민 모 물질(parent substance)의 6번 탄소의 입체 배치는 약리학적 성질에 있어서 결정적이다.
갈란타민을 제조하기 위한 많은 방법이 공지되어 있음에도 불구하고, 합성에 필요한 광학적으로 활성인 중간체 생성물, 즉 11-데메틸-6-에피갈란타민을 쉽게 얻을 수 없기 때문에, 지금까지 천연 또는 합성 갈란타민의 6-에피 유사체의 광학활성 유도체를 제조하는 것이 불가능하였다. 11-데메틸-갈란타민과 11-데메틸 브로모갈란타민의 키랄 분리가 예를 들어 WO-A-96/12692, WO-A-97/40049 및 WO-A-01/74820에 기술되어 있다. (-)-11-데메틸 갈란타민은 식물 추출물로부터 수득될 수 있거나[참조, Nat. Prod. Sci. 4, 148, 1998], (-)-갈란타민으로부터 합성적으로 수득될 수 있다[참조, US-A-5958903, WO-A-03/080623, WO-A-97/03987]. 식물 추출물로부터 11-데메틸 에피갈란타민의 1-브롬 유도체의 라세미 혼합물을 밀리그램 범위로 회수하는 것이 문헌[Phytochemistry 34, 1656, 1993]에만 공지되어 있다.
본 발명은 공업적 규모에서 효과적으로 사용가능한 (+) 및 (-)-11-데메틸-6-에피갈란타민의 제조에 기여하는 방법에 기초한다.
본 발명에 따라, 일반식 Ia 또는 Ib를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조퓨로[3a,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체 및 그의 염이 제안된다:
상기 식에서,
Ia는 광학적으로 활성인 갈란타민의 (-) 유도체를 나타내고, Ib는 광학적으로 활성인 갈란타민의 (+) 유도체를 나타내며, 이들은 거울상 배치이고,
Y1 및 Y2는 교대로 H 또는 OH이며,
X = H 또는 Br이고,
Z1 = 하기 일반식중 하나의 그룹이며;
여기서, R1 = H, Cl, Br, I, F, OH, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬옥시, NO2, NR2R3이고,
R2 = R3 = H, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬이며,
W = H, O, S이고,
n = 0 또는 1-6이며,
여기서, Z1은 화합물 1, 3, 13 및 24에 대해서만 H이고;
(여기서, 화합물 1 및 13은 6-에피노르갈란타민의 (-) 유도체이고, 화합물 3 및 24는 6-에피노르갈란타민의 (+)유도체이다),
Z1은 화합물 29에 대해서만 하이드록시프로필이며;
Z1은 화합물 26에 대해서만 에틸이고;
Z1은 하기 화합물들에 대해서만 메틸이다:
(여기서, 화합물 29, 31 및 55는 갈란타민의 (+) 유도체이고, 화합물 26, 28 및 56은 갈란타민의 (+)-에피 유도체이다).
본 발명에 따라, 일반식 Ia 및 Ib의 화합물은 천연 및 또한 합성 11-데메틸 갈란타민을 상응하는 6-에피 유사체로 전환시킴으로써 생성된다. 묽은 산으로 처리하더라도, 제조하는 동안 6번 위치에서만 배치가 바뀌는 반면 나머지 2 개의 비대칭 중심 4a 및 8a는 변하지 않기 때문에, 본 방법은 또한 11-데메틸-6-에피갈란타민의 광학활성 유도체를 제조하는데 적합하다.
이들 광학적으로 활성인 출발물질로부터 출발하는 경우, 본 발명은 (-)-에피갈란타민의 광학활성 유도체 및 (+)-에피갈란타민의 광학활성 유도체를 제조하는 효과적이고 공업적으로 적용가능한 방법을 제공한다. 본 발명을 사용하면, 천연에서 생성되는 (-) 유도체 뿐만아니라 천연에서 생성되지 않는 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로벤조퓨로[3a,3,2][2]-벤자제핀의 (+) 유도체가 합성적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은, 천연 유도체 및 천연에서 생성되지 않는 유도체 둘 다의 경우에서의 배치 변화가 6-에피갈란타민의 유사체가 아니라 갈란타민의 광학활성 유사체를 가지고 수행된다는 이점을 가진다. 4개 유도체 모두, 즉 (-)-갈란타민, (+)-갈란타민, (-)-6-에피갈란타민 및 (+)-6-에피갈란타민의 N-데메틸 유사체가 단일의 라세미체 분리후 본 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 Ic를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조퓨로[3a,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체 및 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 H 또는 Br이며,
Z2는 H, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C7) 알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C7) 알키닐이고,
Y3는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 페닐, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬페닐, 니트로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 하이드록시페닐이다.
일반식 Ic의 화합물은 또한 하기 표로부터 알 수 있는 바와 같은 약리학적 활성을 나타낸다는 점에서 중요하며, 표에서 "AchE"는 아세틸콜린에스테라제를 의미하고, "BchE"는 부티릴콜린에스테라제를 의미하며, IC50은 50% 억제율을 나타내는 농도를 의미한다.
본 발명에 따른 일반식 Ia, Ib 및 Ic를 가진 화합물의 약리학적 활성은 IC50 값에 의해 나타내어질 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약제학적 활성성분으로서 본 발명에 따른 일반식 Ia, Ib 또는 Ic을 가진 화합물을 하나 이상 함유하는 약물에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 알츠하이머병 및 치매 관련 증상의 치료, 파킨슨병, 헌팅톤병(무도병)의 치료, 다발경화증 또는 근위축성 측삭 경화증의 치료, 간질의 치료, 뇌졸증 또는 두개뇌 외상의 치료, 저산소증, 무산소증, 질식, 심장정지, 중독, 혼수 이후의 뇌 및 난산의 경우 합병증후 영아에서 산재성(diffuse) 산소 및 영양 결핍에 대한 영향의 치료 및 예방, 뇌종양의 국소 방사선- 또는 화학요법에 의해 손상되었거나 손상되는 신경의 아포토시스 퇴행의 예방학적 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 세균성 수막염의 치료, 아포토시스 성분내 질병(특히 아밀로이드-연관 세포 변성의 결과)의 치료, 당뇨병(특히 질병이 섬세포의 아밀로이드 변성에 의해 수반되는 경우)의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수술후 섬망 및/또는 아증후군성(subsyndromal) 수술후 섬망의 치료용 또는 예방용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 일반식 Ia, Ib 및 Ic를 가진 화합물의 제조에 대한 가능한 합성경로를 나타낸다.
실시예 1
(4aS,6S,8S)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨 로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올, (Ia Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=H)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 20 g의 (-)-브로모노르갈란타민을 환류냉각하면서 비점에서 800 mL의 2% HCl 용액중에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 암모니아 용액을 사용하여 염기화시킨 다음 3x300 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과해내고 여액을 진공농축하였다.
수율: 14.9 g(이론치의 75%)
M.p.: 198-203 ℃
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 3.83 (d,1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H), 3.22 (dt, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.71 (t, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 146.8 (s), 143.9 (s), 134.2 (s), 132.4 (d), 131.5 (s), 126.3 (d), 115.4 (d), 112.5 (s), 88.6 (d), 62.7 (d), 56.2 (q), 52.4 (t), 49.2 (s), 46.9 (t), 40.6 (t), 32.1 (t);
실시예 2
(4aS,6S,8aS)-1-브로모-6-하이드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라하이드로- 6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 알릴아미드(Ia Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=C4H5NS)
2.0g(5.6 mmol)의 (-)-에피브로모노르갈란타민(Ia, Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=H)을 60 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.6 mL의 알릴 이소티오시아네이트와 혼합한 다음 환류냉각하면서 60℃에서 교반하였다. 40 시간 후, 용매를 진공증류시키고, 잔류물을 클로로포름/n-헥산으로부터 결정화시켰다.
수율: 2.28 g (이론치의 76%)
M.p.: 199-207 ℃
Rf: 0.75 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.90 (m, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.19 (d,1H), 5.10 (d, 1H), 4.64 (b, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (t, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.30 (t, 1H), 2.08 (b, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.78(dt, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 180.8 (s), 148.2 (s), 145.7 (s), 134.3 (s), 133.9 (d), 133.5 (d), 125.7 (d), 125.3 (s), 117.9 (s), 115.4 (d), 112.3 (s), 89.0 (d), 63.3 (d), 56.7 (q), 52.0 (d), 49.5 (2t), 49.3 (s), 36.8 (t), 32.3 (t);
실시예 3
(4aR,6R,8aR)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=H)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 20 g의 (+)-브로모노르갈란타민을 환류냉각하에 비점에서 800 mL의 2% HCl 용액중에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 암모니아 용액을 사용하여 염기화시킨 다음 3x300 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시켰다. 건조제를 여과해내고 여액을 진공농축하였다.
수율: 15.5 g(이론치의 78%)
M.p.: 103-205 ℃
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (d, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (t, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 146.8 (s), 143.9 (s), 134.2 (s), 132.4 (d), 131.5 (s), 126.3 (d), 115.4 (d), 112.5 (s), 88.6 (d), 62.7 (d), 56.2 (q), 52.4 (t), 49.2 (s), 46.9 (t), 40.6 (t), 32.1 (t);
실시예 4
(4aR,6R,8aR)-1-브로모-4a,5,9,10-테트라하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로-[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 메틸아미드(Ib, Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=C2H4NS)
1.96 g의 (+)-에피브로모노르갈란타민(Ib Y1=H, Y2=OH, X=Br, Z1=H) 및 0.7 g의 메틸 이소티오시아네이트를 환류온도에서 50 mL 톨루엔중에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 200 mL의 2N HCl 및 50 mL의 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.4 g(이론치의 54%)
M.p.: 80-88 ℃
Rf: 0.45(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 8.35 (b, 1H, N-H), 6.99 (s, 1H), 6.01 (b, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.61 (b, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.51 (d, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (t, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 182.0 (s), 147.7 (s), 144.6 (s), 134.4 (s), 133.8 (d), 128.6 (s), 126.8 (d), 116.4 (d), 113.5 (s), 88.5 (d), 62.0 (d), 56.8 (q), 49.2 (t), 40.0 (s), 36.5 (t), 33.7 (q), 32.4 (t);
실시예 5
1-[(4aR,6S,8aR)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-3-(1-피롤리딜)프로판-1-온(Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C7H12NO)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민, 1.0 mL의 트리에틸아민 및 0.6 mL의 3-브로모프로피오닐 클로라이드를 0℃에서 100 mL의 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 10 분후, 반응 혼합물을 1.6 g의 탄산칼륨 및 0.6 mL의 피롤리딘과 혼합하고, 90℃에서 계속 교반하였다. 7 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 50 mL의 물 및 50 mL의 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.88 g(이론치의 69.3%)
M.p.: 80-85 ℃
Rf: 0.4 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.90 (s, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.22 (t, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.6-2.35 (m, 8H), 2.01 (dd, 1H), 1.89 (dt, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 171.4 (s), 146.5 (s), 144.9 (s), 133.6 (s), 128.8 (d), 127.3 (s), 126.0 (d), 115.7 (d), 112.8 (s), 88.3 (d), 61.6 (d), 56.2 (q), 54.2 (2t), 51.8 (t), 51.4 (t), 49.0 (s), 44.5 (t), 35.6 (t), 33.0 (t), 29.6 (t), 23.4 (2t);
실시예 6
(4aR,6S,8aR)-11-벤질-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C7H7)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민, 4.0 g의 탄산칼륨 및 0.71 mL의 벤질 브로마이드를 환료온도에서 40 mL의 아세토니트릴중에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 60 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=99:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.76 g의 황색 오일(이론치의 69.8%)
Rf: 0.75 (클로로포름:MeOH=99:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.28 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.59 (b, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.09 (m, 2H);
ATP-NMR (DMSO): δ 146.9 (s), 144.6 (s), 139.7 (s), 135.0 (s), 129.5 (d), 129.5 (2d), 129.0 (2d), 128.7 (s), 127.7 (d), 127.4 (d), 116.3 (d), 113.3 (s), 87.7 (d), 60.5 (d), 56.7 (q), 56.4(t), 51.2 (t), 49.3 (s), 39.9 (t), 34.2 (t), 31.6 (t);
실시예 7
1-[(4aR,6S,8aR)-1-브로모-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-(4-메틸피페라지닐)에탄-1-온 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C7H13N2O)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민 및 3.92 g의 탄산칼륨을 50 mL의 테트라하이드로푸란중에서 교반하고, 현탁액을 아이스 배쓰를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 0.48 mL의 클로로아세틸 클로라이드를 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 추가로 30 분 교반한 다음, 1.4 mL의 N-메틸 피페라진을 첨가하였다. 환류온도에서 48 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 150 mL의 물을 첨가한 다음, 혼합물을 3x40 mL의 에틸아세테이트와 함께 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 모 아 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액= 95:4.5:0.5)에 의해 정제하였다.
수율: 0.7 g의 백색 포말(이론치의 17.9%)
Rf: 0.42 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.88 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.58 (b, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.42 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.78 (d, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 169.9 (s), 146.9 (s), 144.9 (s), 133.4 (s), 129.1 (d), 128.3 (s), 126.6 (d), 116.3 (d), 113.4 (s), 88.8 (d), 62.0 (d), 61.4 (t), 56.6 (q), 55.4 (2t), 53.7 (2t), 52.0 (s), 49.5 (t), 46.6 (q), 45.2 (t), 35.9 (t), 30.1 (t);
실시예 8
(4aR,6R,8aR)-11-(3-(4-메틸피페라진)-1-일-프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올, 트리하이드로클로라이드 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C7H17N2)
단계 1
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2 g의 (+)-브로모노르갈란타민, 5.6 mL의 1-브로모-3-클로로프로판 및 3.92 g의 탄산칼륨을 80 ℃에서 4.5 시간동안 10 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 탄산칼륨을 여과한 후, 70 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음 매회 30 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성상을 염기화시키고, 매회 50 mL 디클로로메탄으로 2회 진탕에 의해 추출하였다. 용매를 분리한 후, 1.12 g(이론치의 46%)의 담황색 오일이 남았다. 생성물을 즉시 추가로 처리하였다.
단계 2
1.1 g의 N-(3-클로로프로필)-(+)-브로모노르갈란타민(단계 1), 2.85 mL의 N-메틸 피페라진 및 2.1 g의 탄산칼륨을 90 ℃에서 3 시간동안 8 mL 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 탄산칼륨을 여과하고 용매를 농축하였다. 생성물 2.27 g을 용리액으로서 클로로포름:메탄올:암모니아 용액=90:9:1을 사용하여 170 g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 잔류물을 15 mL 에테르에 용해시킨 다음, 0 ℃에서 HCl의 에테르 용액으로 산성화시켰다. 여과 및 매회 5 mL 에테르로 2회 세척한 후, 생성물을 50 밀리바아(mbar)의 진공 건조기에서 16 시간동안 30℃에서 건조시켰다.
수율: 440 mg의 백색 결정(이론치의 32%)
M.p.: 220-238 ℃
Rf: 0.37 (클로로포름:메탄올:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.19 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.70 (b, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.09 (b, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01-3.80 (m, 12H), 2.80 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85 (b, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 172.7 (s), 147.3 (s), 146.3 (s), 134.8 (s), 132.1 (d), 131.9 (d), 125.7 (d), 117.1 (d), 115.0 (s), 87.4 (d), 65.7 (2t), 65.0 (2t), 60.1 (d), 53.2 (q), 49.9 (d), 48.2 (d), 43.7 (s), 42.8 (q), 41.1 (d), 41.0 (d), 40.9 (d), 31.4 (t);
실시예 9
메틸-4-((4aR,6S,8aR)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11-일)감마-옥소-부티레이트(Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C5H7O3)
단계 1:
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민, 1.18 mL의 트리에틸아민 및 0.6 g의 숙시닐 언하이드라이드를 75 ℃에서 70 mL의 테트라하이드로푸란중에서 격렬히 교반하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 100 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다.
수율: 1.91 g의 담황색 포말
단계 2:
단계 1에서 제조된 1.91 g의 포말을 20 mL 메탄올에 용해시키고, 0.6 mL 디메틸 설페이트와 혼합한 다음 실온(RT)에서 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물물을 50 mL의 물과 40 mL의 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x30 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 0.54 g의 무색 오일(이론치의 24.3%)
Rf: 0.35 (에틸아세테이트)
1H-NMR (DMSO): δ 7.25 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.09 M, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.28 (d, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 173.6 (s), 170.7 (s), 147.4 (s), 144.7 (s), 134.3 (s), 129.6 (d), 128.3 (s), 127.2 (d), 116.2 (d), 111.9 (s), 87.4 (d), 60.2 (d), 56.8 (q), 52.0 (q), 51.2 (t), 49.3 (s), 46.2 (t), 39.9 (t), 37.0 (t), 31.2 (t), 28.7 (t);
실시예 10
(4aR,6S,8aR)-11-(4-아미노프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올, 메탄 설포네이트 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C3H8N)
단계 1:
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민, 7.2 mL의 1-브로모-3-클로로프로판 및 5.0 g의 탄산칼륨을 실온에서 10 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 19 시간 후, 침전물을 여과하고, 여액을 80 mL의 물, 25 mL의 2N HCl 및 50 mL의 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x40 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 진공농축하였다.
수율: 1.5 g의 무색 포말
단계 2:
단계 1에서 제조한 1.5 g의 포말을 15 mL의 메탄올에 용해시키고, 15 g의 NH4Cl 및 150 mL의 25% 암모니아 용액과 혼합한 다음 실온에서 교반하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 400 mL 물 및 75 mL 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x75 mL 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 진공농축하였다. 잔류물을 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 메탄설폰산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전을 분 리하고, 테트라하이드로푸란으로 세척한 다음 진공 챔버에서 건조시켰다.
수율: 1.3 g(이론치의 71%)
M.p.: 63-67 ℃
Rf: 0.15 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액 = 0:18:2)
1H-NMR (DMSO): δ 7.88 (b, 2H, NH2), 6.85 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.60 (b, 1H), 4.48 (b, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (b, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.88 (b, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.91-2.34 (m, 4H);
ATP-NMR (DMSO): δ 147.3 (s), 145.6 (s), 133.6 (s), 130.4 (d), 126.5 (s), 123.6 (d), 112.9 (d), 112.1 (s), 87.3 (d), 7.9 (2t), 60.4 (d), 56.5 (q), 49.8 (t), 40.9 (t), 40.8 (s), 37.3 (t), 31.7 (t), 25.9 (t);
실시예 11
(4aR,6S,8aR)-1-브로모-4a,5,9,10-테트라하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로-[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 메틸아미드 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C2H4NS)
WO-A-97/40049에 따라 제조된 2.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민 및 0.7 g의 메틸 이소티오시아네이트를 환류온도에서 50 mL 톨루엔중에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공증류시킨 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 2.2 g(이론치의 93%)
M.p.: 98-102 ℃
Rf: 0.7 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액 = 90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.38 (b, 1H, NH), 6.97 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.80 (dd, 1H), 4.51 (b, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.31 (b, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.28 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.61 (d, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 182.0 (s), 147.5 (s), 144.7 (s), 134.0 (s), 129.4 (d), 128.6 (s), 127.6 (d), 116.4 (d), 113.2 (s), 87.3 (d), 60.2 (d), 56.8 (q), 57.1 (t), 49.1 (s), 48.4 (t), 36.7 (t), 33.7 (q), 31.2 (t);
실시예 12
(4aS,6R,8aS)-1-브로모-6-하이드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 알릴아미드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C4H6NS)
WO-A-97/40049에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-브로모노르갈란타민 및 0.6 mL의 알릴 이소티오시아네이트를 환류온도에서 60 mL의 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 9 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공증류시킨 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 2.14 g(이론치의 83.5%)
M.p.: 175-179 ℃
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.41 (b, 1H, NH), 6.95 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.76 (m, 2H), 5.08 (t, 2H), 4.42 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.51 (d, 2H), 2.28 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.88 (t, 2H), 1.76 (t, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 181.3 (s), 147.5 (s), 144.8 (s), 136.1 (d), 134.0 (s), 129.4 (d), 128.2 (s), 127.5 (d), 116.3 (d), 116.3 (s), 113.1 (d), 87.3 (d), 60.2 (d), 56.8 (q), 49.0 (t), 48.8 (s), 41.0 (t), 40.9 (t), 36.7 (t), 31.1 (t);
실시예 13
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H)
WO-A-00/174820에 따라 제조한 1 g의 (-)-노르갈란타민을 80 mL의 2% HCl에 용해시키고 3 시간동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 암모니아 수용액으로 염기화시킨 다음, 매회 30 mL의 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 생성물 1.06 g을 용리제로서 클로로포름:메탄올:암모니아 용액=90:9:1을 사용하여 80 g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성된 생성물을 함유하는 분획을 농축하였다.
수율: 690 mg의 백색 분말(이론치의 69%)
M.p.: 151-155 ℃
Rf: 0.29 (클로로포름:메탄올:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.65 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 4.48 (b, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (t, 1H);
ATP-NMR (CDCl3): δ 147.6 (s), 43.8 (s), 135.1 (s), 134.2 (s), 133.3 (d), 127.3 (d), 120.3 (d), 112.0 (d), 88.7 (d), 62.2 (d), 56.4 (q), 53.8 (t), 49.0 (s), 47.5 (t) 39.7 (t), 32.9 (t);
실시예 14
(4aS,6S,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-[1]벤조 퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 메틸아미드 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C4H8NO)
2.32 g의 (-)-에피노르갈란타민(Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H) 및 0.9 mL의 이소프로필 이소시아네이트를 환류온도에서 150 mL의 톨루엔중에서 교반하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증류시킨 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 1.49 g(이론치의 49.1%)
M.p.:182-186 ℃
Rf: 0.5 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.69 (b, 2H), 5.98 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 (t, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.01 (dt, 1H), 1.79 (dd, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.98 (d, 3H);
13C-NMR (CDCl3): δ 157.0 (s), 148.3 (s), 144.8 (s), 132.9 (d), 132.8 (s), 129.4 (d), 126.4 (d), 120.0 (d), 111.3 (d), 88.8 (d), 63.3 (d), 56.3 (q), 51.8 (t), 48.8 (s), 46.0 (t), 42.9 (d), 37.7 (t), 32.6 (t), 23.9 (q), 23.6 (q);
실시예 15
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-11-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C6H12NO)
1.55 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 2.35 g의 탄산칼륨 및 1.11 g의 N-(2-클로로에틸)-모르폴린 하이드로클로라이드를 환류온도에서 30 mL의 아세토니트릴중에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 40 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 암모니아 용액을 사용하여 수성상을 염기화시키고 3x40 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 0.51 g의 백색 포말(이론치의 23.3%)
Rf: 0.5 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.69 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.31 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.28 (b, 1H), 2.19 (t, 1H), 1.72 (t, 1H), 1.59 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.7 (s), 143.9 (s), 133.0 (s), 131.8 (d), 129.4 (d), 126.4 (d), 121.5 (d), 110.9 (d), 88.4 (d), 66.8 (2t), 63.0 (d), 57.7 (d), 57.1 (q), 55.8 (t), 54.1 (2t), 52.1 (s), 48.3 (t), 47.9 (t), 33.5 (t), 32.4 (t);
실시예 16
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-(2-피리미디닐)-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C3H3N2)
2.0 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 2.45 g의 NaHCO3 및 0.88 g의 2-클로로피리미딘을 환류온도에서 120 mL의 에탄올중에서 교반하였다. 44 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류시킨 다음, 잔류물을 120 mL 물 및 200 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피( 클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 1.24 g(이론치의 48.2%)
M.p.: 223-226 ℃
Rf: 0.65 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 8.30 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65 (t, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 161.1 (s), 158.8 (s), 147.9 (s), 144.1 (s) 133.6 (s), 133.5 (2d), 130.6 (d), 126.9 (d), 122.1 (d), 111.9 (d), 110.7 (d), 88.4 (d), 62.2 (d), 56.4 (q), 48.8 (t), 45.5 (s), 41.0 (t), 36.5 (t), 32.8 (t);
실시예 17
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-(2-메틸-프로프-2-에닐)-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C4H7)
2.0 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 2.02 g의 탄산칼륨, 1.27 g의 요오드화칼륨 및 0.85 mL의 3-클로로-2-메틸-1-프로펜을 환류온도에서 80 mL의 아세톤중에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉 각시키고, 용매를 진공증류시킨 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 30% 수산화나트륨 용액으로 수성상을 염기화시키고, 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.8 g의 수지상 오일(이론치의 75.1%)
Rf: 0.65 (클로로포름:MeOH=95:5)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.72 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.54 (b, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.32 (t, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.18 (dt, 1H), 1.93 (b, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.71 (d, 1H), 1.59 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.7 (s), 143.9 (s), 133.0 (s), 131.8 (d), 129.4 (d), 126.4 (d), 121.5 (d), 110.9 (d), 88.4 (d), 66.8 (2t), 63.0 (d), 57.7 (d), 57.1 (q), 55.8 (t), 54.1 (2t), 52.1 (s), 48.3 (t), 47.9 (t), 33.5 (t), 32.4 (t);
실시예 18
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-프로파길-6H-[1]벤 조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C3H3)
2.6 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 6.1 g의 탄산칼륨, 3.64 g의 요오드화칼륨 및 1.47 mL의 3-브로모-1-프로핀을 환류온도에서 150 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 300 mL 2N HCl 및 100 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 암모니아 용액으로 수성상을 염기화시키고, 3x100 mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 0.8 g(이론치의 26.1%)
M.p.: 157-160 ℃
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH=95:5)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.65 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.65 (b, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.45 (b, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.72 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.7 (s), 143.9 (s), 132.9 (s), 131.9 (d), 128.5 (s), 126.4 (d), 121.6 (d), 111.0 (d), 88.4 (d), 79.5 (s), 72.9 (t), 63.0 (d), 58.0 (t), 55.9 (q), 51.7 (t), 48.0 (t), 43.9 (s), 34.9 (t), 32.3 (t);
실시예 19
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-벤조일-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C7H5O)
2.0 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 3.0 g의 탄산칼륨 및 0.9 mL의 벤조일 클로라이드를 환류온도에서 50 mL의 아세토니트릴중에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 100 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 2x40 mL의 1N HCl 및 1x20 mL의 NaCl 포화용액(염수)로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 잔류물을 2-부탄온으로부터 결정화하였다.
수율: 1.5 g(이론치의 54%)
M.p.: 198-199 ℃
Rf: 0.4 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)
1H-NMR (DMSO): δ 7.61 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.78 (b, 1H), 4.61 (b, 2H), 4.28 (b, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO): δ 170.2 (s), 147.1 (s), 143.5 (s), 136.6 (s), 132.9 (s), 132.7 (d), 128.7 (s), 128.0 (d), 126.2 (d), 126.0 (d), 125.8 (d), 125.5 (d), 120.8 (d), 119.3 (d), 111.3 (d), 87.4 (d), 61.1 (d), 55.4 (q), 53.1 (t), 48.1 (s), 47.3 (t), 43.1 (t), 31.8 (t);
실시예 20
(4aS,6S,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-티오탄산 알릴아미드 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C7H5O)
1.5 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H) 및 0.6 mL의 알릴 이소티오시아네이트를 환류온도에서 50 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=97:3)에 의해 정제하였다.
수율: 1.9 g의 백색 포말(이론치의 92%)
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH=97:3)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.67 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.88 (m, 2H), 5.50 (b, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.09 (t, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.22 (t, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.75 (t, 1H);
ATP-NMR (DMSO): δ 181.6 (s), 148.7 (s), 145.3 (s), 134.2 (d), 132.8 (d), 126.8 (s), 126.4 (d), 1120.3 (d), 117.2 (s), 111.5 (d), 88.7 (d), 63.4 (d), 56.4 (q), 54.0 (t), 51.4 (s), 48.9 (t), 48.7 (t), 36.7 (t), 32.4 (t);
실시예 21
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10-테트라하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-카복스아미드 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=CH2NO)
2.2 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H) 및 1.05 g의 시안화나트륨을 실온에서 112 mL 물중에서 교반하고, 16 mL 2N HCl과 나누어 혼합하였다. 24 시간 후, 침전물을 여과한 다음, 2x2 mL의 물로 세척하고 진공 건조기중에서 18 시간동안 50℃로 건조시켰다.
수율: 0.56 g(이론치의 22%)
M.p.: 168-173 ℃
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.62 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.47 (b, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.59 (t, (1H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.6 (s), 143.8 (s), 135.1 (s), 134.2 (s), 133.3 (d), 127.2 (d), 120.3 (d), 112.0 (d), 88.7 (d), 62.2 (d), 56.4 (q), 53.8 (t), 49.0 (s), 47.4 (t), 41.1 (t), 32.9 (t);
실시예 22
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C5H9)
2.0 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 2.02 g의 탄산칼륨 및 1.0 mL의 3,3-디메틸알릴 브로마이드를 환류온도에서 80 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 암모니아 용액으로 수성상을 염기화시키고, 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.93 g(이론치의 77%)
M.p.: 36-48 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.63 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (b, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.21 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.01 (dt, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.62 (dt, 1H), 1.43 (s, 3H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.1 (s), 144.0 (s), 134.4 (s), 133.5 (d), 130.6 (s), 126.7 (d), 123.2 (d), 121.1 (d), 112.1 (d), 88.7 (d), 62.2 (d), 57.8 (s), 56.3 (q), 51.8 (t), 50.4 (s), 48.6 (t), 41.0 (t), 40.0 (t), 39.7 (t) 26.6 (q), 18.8 (q);
실시예 23
(4aS,6S,8aS)-1-브로모-11-(4-브로모벤질)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C7H4Br)
2.0 g의 (-)-에피노르갈란타민 (Ia Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 6.0 g의 탄산칼륨 및 1.92 g의 4-브로모벤질 브로마이드를 실온에서 40 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과한 다음 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.81 g(이론치의 56%)
M.p.: 77-100 ℃
Rf: 0.3 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.47 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.56 (b, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.50 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.13 (t, 1H), 1.62 (t, 1H), 1.48 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.3 (s), 144.2 (s), 139.6 (s), 134.2 (s), 133.6 (d), 131.9 (2d), 131.6 (2d), 130.2 (s), 126.6 (d), 121.8 (d), 120.6 (s), 112.2 (d), 88.6 (d), 62.2 (d), 57.6 (t), 55.3 (q), 51.6 (t), 48.7 (s), 41.0 (t), 34.0 (t), 33.0 (t);
실시예 24
(4aR,6R,8R)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 10 g의 (+)-노르갈란타민을 비점에서 환류냉각하에 400 mL 2% HCl 용액중에서 교반하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 암모니아 용액으로 염기화시킨 다음 침전물을 분리하였다.
수율: 7.6 g(이론치의 76%)
M.p.: 166-168 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.68 (b, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (d, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.82 (dt, 1H), 1.59 (dt, 1H) ;
13C-NMR (CDCl3): δ 147.5 (s), 144.2 (s), 133.5 (s), 133.4 (s), 132.5 (d), 126.9 (d), 120.5 (d), 111.2 (d), 88.9 (d), 63.0 (d), 56.3 (q), 54.1 (t), 49.0 (s), 47.6 (t), 41.4 (t), 32.7 (t);
실시예 25
(4aR,6R,8aR)-4a,5,9,10-테트라하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-카복스아미드 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=CH2NO)
2.2 g의 (+)-에피노르갈란타민 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H)을 112 mL 이중 증류수에 용해시키고, 2N HCl을 사용하여 pH=3로 조정한 후, 1.05 g의 NaOCN을 첨가한 다음, 2N HCl을 사용하여 pH를 다시 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과한 다음 50 밀리바아(mbar), 60℃ 진공챔버에서 20 시간 동안 건조시켰다. 수득 된 조 생성물 2.2 g을 환류하에 가열시키면서 15 mL MeOH에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 1 시간동안 교반한 다음 여과하였다.
수율: 1.1 g의 백색 결정(이론치의 43.2%)
FP: 208-214 ℃
Rf: 0.45(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.72 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.87 (b, 2H, NH2), 5.69 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.88 (dt, 1H), 1.62 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO): δ 158.3 (s), 147.8 (s), 144.2 (s), 133.6 (d), 133.5 (s), 131.1 (s), 126.8 (d), 121.3 (d), 112.0 (d), 88.5 (d), 62.2 (d), 56.4 (q), 48.7 (t), 45.5 (s), 41.0 (t), 37.9 (t), 32.8 (t);
실시예 26
(4aR,6R,8aR)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-에틸-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C2H5)
1.35 g의 (+)-에피노르갈란타민 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H), 2.0 g의 탄산칼륨 및 0.8 mL의 에틸 브로마이드를 환류온도에서 50 mL 테트라하이드로푸란중에 서 교반하였다. 70 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 50 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.0 g(이론치의 67.2%)
M.p.: 135-136 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)
1H-NMR (DMSO): δ 6.63 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.95 (b, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (b, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.29 (t, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.03 (t, 1H), 1.62 (t, 1H), 1.57 (d, 1H), 0.91 (t, 3H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.2 (s), 144.0 (s), 134.1 (s), 133.5 (d), 130.3 (s), 126.7 (d), 121.8 (d), 112.1 (d), 88.6 (d), 62.2 (d), 56.9 (d), 56.3 (q), 51.7 (t), 48.7 (s), 45.5 (t), 33.7 (t), 33.0 (t), 13.5 (q);
실시예 27
메틸(4aR,6R,8aR)-N11-시아노-6-하이드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-카복스이미도티오에이트 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=C2H5)
2.5 g의 (+)-에피노르갈란타민 (Ib Y1=H, Y2=OH, X=H, Z1=H) 및 1.05 g의 디메틸-N-시아노디티오이미노카보네이트를 환류온도에서 80 mL 에탄올과 20 mL 디메틸 포름아미드중에서 교반하였다. 21 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 0.72 g(이론치의 20.5%)
M.p.: 78-79 ℃
Rf: 0.35 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.72 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.05 (m, 2H), 6.19 (m, 2H), 4.26 (b, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (b, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 148.0 (s), 144.9 (s), 134.1 (d), 133.0 (s), 127.3 (s), 126.3 (d), 121.7 (d), 115.5 (s), 115.0 (s), 112.3 (d), 88.2 (d), 62.0 (d), 56.4 (q), 48.4 (t), 41.0 (s), 40.9 (t), 40.8 (t), 32.7 (t), 16.6(q);
실시예 28
(4aR,6R,8aR)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조퓨로[ 3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-아민, 디하이드로클로라이드
문헌[Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976]에 따라 제조한 3.0 g의 (+)-갈란타민, 3.3 g의 트리페닐 포스핀 및 18 mL의 아지화수소산(벤젠중 1.06 mol/L)을 225 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 실온에서 7.0 mL의 아조디카복시산 디에틸에스테르(톨루엔중 40%)와 혼합하여 격렬히 교반하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 150 mL 2N HCl과 혼합하고 1 시간동안 격렬히 교반한 다음, 유기상을 분리하고, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 세척하였다. 암모니아 용액을 사용하여 수성상의 pH를 12로 조정하고, 흐린 현탁액을 3x80 mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 이소프로판올에 용해시키고, 에테르성 HCl로서 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다.
수율: 1.54 g(이론치의 41%)
M.p.: 235-250 ℃
Rf: 0.45 유리 염기(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.62 (b, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (d, 1H), 3.29 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (dt, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.67 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.9 (s), 144.3 (s), 132.8 (s), 129.8 (s), 129.3 (d), 126.9 (d), 122.1 (d), 111.5 (d), 87.9 (d), 60.8 (d), 56.3 (q), 54.4 (t), 53.8 (q), 48.6 (s), 42.5 (d), 34.7 (t), 29.1 (t);
실시예 29
(4aR,6S,8aR)-11-(3-하이드록시프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C3H7O)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 1.3 g의 (+)-노르갈란타민, 2.6g의 탄산칼륨 및 0.65 mL의 3-브로모-1-프로판올을 환류온도에서 70 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류시킨 다음, 잔류물을 90 mL의 물과 혼합하고 40 mL 클로로포름중에서 교반하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x30 mL 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 0.86 g의 수지상 오일(이론치의 54.5%)
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.66 (m, 2H), 6.05 (m, 2H), 4.59 (b, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.2 (s), 144.7 (s), 133.5 (s), 128.7 (s), 128.2 (d), 127.0 (d), 122.7 (d), 111.6 (d), 89.1 (d), 64.8 (t), 62.4 (d), 57.8 (d), 56.3 (q), 52.4 (t), 52.1 (t), 48.7 (s), 33.3 (t), 30.3 (t), 27.9 (t);
실시예 30
(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-카보티오아미드 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=CH2NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.2 g의 (+)-노르갈란타민을 112 mL의 이중 증류수에 용해시키고, 2N HCl을 사용하여 pH=3으로 조정한 다음, 1.05 g의 NaOCN을 첨가하고 2N HCl을 사용하여 pH를 다시 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 진한 암모니아 용액으로 염기화시킨 다음, 매회 40 mL의 디클로로메탄을 사용하여 3회 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물 2.5 g을 용리제로서 클로로포름:메탄올=95:5을 사용하여 170 g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 정제된 분획을 농축하였다.
수율: 1.08 g의 백색 결정(이론치의 42.4%)
M.p.: 101-114 ℃
Rf: 0.29 (클로로포름:MeOH=95:5)
1H-NMR (DMSO): δ 6.75 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.87 (b, 2H, NH2), 5.78 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.54 (b, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78 (t, 1H), 1.60 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 158.3 (s), 147.6 (s), 144.2 (s), 133.1 (d), 131.1 (s), 129.0 (d), 127.8 (d), 121.1 (d), 111.9 (d), 87.3 (d), 60.6 (d), 56.4 (q), 51.0 (t), 48.6 (s), 45.5 (t), 38.1 (t), 31.6 (t);
실시예 31
(4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-벤조일-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올
단계 1
42 mL 빙초산중의 문헌[Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976]에 따라 제조한 6.0 g의 (+)-갈란타민의 용액을 0-5 ℃에서 12.7 mL 질산과 21 mL 빙초산의 혼합물과 혼합하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 100 mL의 물에 적가하고, 암모니아 용액을 사용하여 pH를 12로 조정한 다음, 이 혼합물을 100 mL의 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 3x50 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.47 g의 갈색 오일(이론치의 19.4%)
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH=95:5)
단계 2
단계 1에서 수득한 생성물 1.47 g, 아연 분말 2.94 g 및 CaCl2 1.47 g을 환류온도에서 44 mL 에탄올 및 22 mL 물 중에서 혼합하였다. 3 시간 후, 생성된 침전을 여과하고 용매를 증류시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 0.36 g(이론치의 43.4%)
M.p.: 166-167 ℃
Rf: 0.3 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.18 (s, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 4.41 (b, 2H, NH2), 4.33 (b, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.98 (d, 1H), 1.89 (t, 1H), 155 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 158.3 (s), 147.6 (s), 144.2 (s), 133.1 (d), 131.1 (s), 129.0 (d), 127.8 (d), 121.1 (d), 111.9 (d), 87.3 (d), 60.6 (d), 56.4 (q), 51.0 (t), 48.6 (s), 45.5 (t), 38.1 (t), 31.6 (t);
실시예
32
2-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)-1-메틸-1-(3-페녹시페닐)에탄 하이드로클로라이드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C15H15O)
단계 1
3.63 g의 (+/-)-2-[3-페녹시페닐]-1-프로판산을 20 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 700 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어, 50 mL의 물을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반 한 다음 여과하였다. 투명한 여액을 매회 20 mL의 에틸아세테이트를 사용하여 3회 추출한 다음, 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 제거하였다.
수율: 2.4 g의 무색 오일(이론치의 70%)
Rf: 0.36 (석유 에테르:에틸아세테이트=4:1)
단계 2
3.15 g의 트리페닐포스핀을 90 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.6 mL의 브롬을 적가한 다음, 생성된 현탁액에 단계 1에서 수득한 고체 상태의 (+/-)-2-[3-페녹시페닐]-1-프로판올 2.4 g을 첨가하였다. 30 분 후, 100 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 매회 30 mL의 에틸아세테이트로 3 회 추출한 다음, 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 투명한 여액을 단(short) 실리카겔 컬럼을 통해 흡인하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 2.7 g(이론치의 88%)의 무색 오일을 수득하였다. 생성된 (+/-)-2-[3-페녹시페닐]-1-브로모프로판을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
WO-A-01/74820에 따라 제조한 4.56 g의 (-)-노르갈란타민 HCl, 4 g의 3-(1-브로모-2-프로필)디페닐 에테르 및 9.97 g의 탄산칼륨을 85 ℃에서 40 시간동안 53 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 이 현탁액을 10 mL의 물에 붓고, 매회 30 mL의 에틸아세테이트를 사용하여 3 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 이를 여과 및 농축하고, 생성물 4.5 g을 에틸아세테이트를 가지고 400 g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획으로부터 용매를 제거하고, 이들을 50 mL의 디에틸에테르에 녹이고, 에테르성 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시켰다.
수율: 1.5 g(이론치의 19%)
M.p.: 109-115 ℃
Rf: 0.67 (에틸아세테이트)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 6.62 (m, 2H), 6.04 (m, 2H), 4.60 (b, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3): δ 157.3 (s), 157.2 (s), 157.0 (s), 148.3 (s), 148.2 (s), 145.8 (s), 144.0 (s), 133.2 (s), 133.1 (s), 129.9 (s), 129.6 (d), 129.5 (d), 129.4 (d), 127.5 (d), 127.4 (d), 127.0 (d), 123.0 (d), 122.9 (d), 122.2 (d), 122.1 (d), 121.9 (d), 121.8 (d), 118.7 (d), 118.6 (d), 111.0 (d), 88.7 (d), 62.1 (d), 58.0 (t), 57.0 (t), 55.9 (q), 52.3 (t), 51.2 (t), 48.5 (s), 48.4 (s), 37.9 (d), 37.7 (d), 32.8 (t), 32.5 (t), 29.9 (t), 20.0 (q), 19.5(q);
실시예 33
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-벤조일-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C7H5O)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민을 약하게 가열하면서 50 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 0-10 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 3.0 g의 탄산칼륨 및 0.9 mL의 벤조일 클로라이드와 혼합한 다음 실온에서 계속 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 50 mL의 물 및 20 mL의 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 3x20 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 2x20 mL의 1N HCl 및 1x20 mL의 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과 및 진공농축하였다. 잔류물을 2-부탄온 및 tert-부틸메틸에테르(MTBE)로부터 결정화시켰다.
수율: 1.76 g(이론치의 63.7%)
M.p.: 152-154 ℃
Rf: 0.75 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=95:4.5:0.5)
1H-NMR (DMSO): δ 7.39 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (b, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.81 (b, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.55 (b, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.32 (t, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.89 (b, 1H), 1.70 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 171.0 (s), 147.8 (s), 144.5 (s), 137.5 (s), 133.3 (s), 130.1 (d), 129.7 (s), 129.4 (d), 129.3 (d), 129.0 (d), 127.7 (d), 127.5 (d), 121.6 (d), 120.3 (d), 112.3 (d), 87.3 (d), 60.5 (d), 56.4 (q), 54.2 (t), 48.5 (s), 44.0 (t), 37.4 (t), 31.4 (t);
실시예 34
2-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)아세트아미드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C2H4NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민 HCl, 3.0 g의 탄산칼륨 및 1.4 g의 2-브롬아세트아미드를 환류하에 50 mL의 아세토니트릴중에서 교반 하였다. 3 시간 후, 생성된 침전을 가온하면서 여과하고, 용매를 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
수율: 1.74 g(이론치의 54.4%)
M.p.: 107-113 ℃
Rf: 0.5 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=89:10:1)
1H-NMR (DMSO): δ 7.18 (d, 2H, NH2), 6.71 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.48 (b, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.05 (b, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.28 (t, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.46 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 173.2 (s), 147.1 (s), 144.3 (s), 133.6 (s), 130.2 (s), 129.2 (d), 127.7 (d), 121.9 (d), 112.1 (d), 87.6 (d), 60.8 (d), 58.5 (t), 56.4 (q), 56.3 (t), 52.6 (s), 48.6 (t), 35.1 (t), 31.7 (t);
실시예 35
3-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-메틸-1-(4-메틸페닐)프로판-1-온, 하이드로클로라이드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C11H13O)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 6.0 g의 (-)-노르갈란타민 HCl, 3.3 g의 4-메 틸프로피오페논, 6.0 mL의 1,3-디옥산 및 0.2 mL의 2N HCl을 환류하에 가열하였다. 3 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 100 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 암모니아 용액을 사용하여 수성상의 pH를 9로 조정하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 3x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 1x20 mL의 NaCl 포화용액(염수) 및 1x20 mL의 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과 및 진공농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1 내지 8:2)에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 에틸아세테이트에 녹이고, 에테르성 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다.
수율: 4.4 g(이론치의 48%)
M.p.: 143-151 ℃
Rf: 0.4 (클로로포름:MeOH=97:3)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.84 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.05 (m, 2H), 4.61 (b, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.69 (d, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.15 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3): δ 203.4 (s), 145.9 (s), 144.2 (s), 143.8 (s), 134.4 (s), 133.3 (s), 129.7 (s), 129.3 (d), 129.2 (d), 128.4 (d), 128.3 (d), 127.6 (d), 126.9 (d), 122.0 (d), 111.1 (d), 88.7 (d), 62.1 (d), 57.8 (t), 55.9 (q), 54.1 (t), 52.2 (t), 48.5 (s), 39.1 (d), 32.9 (t), 29.9 (t), 21.6 (q), 16.5 (q);
실시예 36
1-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-(1-피페리딜)에탄-1-온 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C7H12NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민, 1.86 mL의 트리에틸아민 및 0.6 mL의 클로로아세틸클로라이드를 0 ℃에서 150 mL의 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 3.0 g의 탄산칼륨 및 0.93 mL의 피페리딘과 혼합한 다음, 90 ℃에서 계속 교반하였다. 48 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 50 mL의 물 및 50 mL의 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x30 mL 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 2.06 g의 수지상 오일(이론치의 47.1%)
Rf: 0.3 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.69 (m, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 4.56 (b, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.41 (m, 5H), 2.06 (d, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.50 (m, 4H), 1.39 (b, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 196.5 (s), 146.8 (s), 144.6 (s), 132.5 (s), 128.7 (s), 128.0 (s), 28.2 (d), 126.5 (d), 122.0 (d), 111.3 (d), 88.4 (d), 62.3 (t), 61.8 (d), 55.9 (d), 55.8 (q), 55.6 (t), 52.2 (s), 45.0 (t), 38.6 (t), 35.7 (t), 29.9 (t), 25.8 (t), 23.9 (t);
실시예 37
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-(2-피리미디닐)-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C4H3N2)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 2.45 g의 NaHCO3 및 0.88 mL의 2-클로로피리미딘을 비점에서 120 mL 에탄올중에서 교반하였다. 44 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 120 mL 물 및 100 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 1.26 g(이론치의 49%)
M.p.: 232-235 ℃
Rf: 0.7 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=89:10:1)
1H-NMR (DMSO): δ 8.28 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 5.25(d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.30 (b, 1H), 4.11 (b, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.81 (t, 1H), 1.72 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 161.2 (s), 158.7 (d), 147.6 (s), 144.1 (s), 133.3 (s), 130.6 (s), 129.0 (2d), 128.0 (d), 121.9 (d), 112.0 (d), 110.7 (d), 87.2 (d), 60.6 (d), 56.4 (q), 51.3 (t), 48.7 (s), 45.5 (t), 36.6 (t), 31.5 (t);
실시예 38
1-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-3-(1-피롤리딜)프로판-1-온 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C7H12NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 0.86 mL의 트리에틸아민 및 0.76 mL의 3-브로모프로피오닐 클로라이드를 실온에서 130 mL의 아세톤중에서 교반하였다. 60 분 후, 용매를 증류시키고 잔류물을 100 mL 2N HCl 용액 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 오일성 잔류물을 50 mL의 아세토니트릴에 녹이고, 5 mL 피롤리딘과 혼합한 다음 비점에서 교반하였다. 8 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 30 mL의 25% 암모니아 용액 및 30 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x30 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH:암모니아 용액=89:10:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.4g(이론치의 48.0%)
M.p.: 56-63 ℃
Rf: 0.25 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=89:10:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.81 (b, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.08 (b, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (b, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.38 (m, 6H), 2.06 (d, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.62 (m, 4H);
13C-NMR (DMSO): δ 171.3 (s), 147.9 (s), 144.6 (s) 133.0 (s), 129.7 (s), 129.2 (d), 127.7 (d), 121.5 (d), 112.1 (d), 87.4 (d), 60.6 (d), 56.4 (q), 52.3 (2t), 48.6 (s), 46.5 (t), 44.5 (t), 39.2 (t), 37.2 (t), 32.8 (t), 31.5 (t), 23.9 (2t);
실시예 39
((4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6-하이드록시-3-메톡시-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11-일)감마-옥소부티르산 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C4H5O3)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 1.53 mL의 트리에틸아민 및 0.76 g의 숙신산 무수물을 비점에서 70 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 100 mL 1N HCl 및 100 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다.
수율: 1.4 g(이론치의 51.28%)
M.p.: 156-158 ℃
Rf: 0.7 (에틸아세테이트:포름산=99:1)
1H-NMR (DMSO): δ 11.95 (b, 1H, OH), 6.81 (b, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.09 (b, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.25 (t, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.80 (b, 1H), 1.65 (m, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 174.8 (s), 171.2 (s), 147.9 (s), 144.6 (s), 133.0 (s), 129.5 (s), 129.2 (d), 127.7 (d), 121.4 (d), 112.1 (d), 87.3 (d), 60.6 (d), 56.3 (q), 51.9 (t), 48.6 (s), 46.4 (t), 39.7 (t), 31.5 (t), 29.8 (t), 28.5 (t);
실시예 40
1-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)-2-[2-(2,6-디클로르아닐리노)]페닐에탄 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C11H13O)
단계 1
DE-A-2007700에 따라 제조한 6.75g의 o-(2,6-디클로르아닐리노)펜에틸 알콜을 실온에서 100 mL 테트라하이드로푸란중의 1.36 mL의 브롬 및 7.12 g의 트리페닐 포스핀의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 30 분 후, 100 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 매회 25 mL의 에틸아세테이트로 3 회 추출하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고 40 mL로 농축하였다. 100 mL의 n-헥산을 첨가하고 아이스 배쓰에서 30 분 동안 교반 한 후, 침전된 트리페닐 포스핀 옥사이드를 여과하였다. 투명한 여액을 단 실리카겔 컬럼을 통해 여과하고, 용매를 증류시켰다. 8.2 g의 담황색 오일이 남았고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.16 g의 (-)-노르갈란타민 HCl, 2.7 g의 (2,6-디클로로페닐)-2-(2-브로모에틸)페닐아민 및 4.72 g의 탄산칼륨을 실온에서 24 시간동안 25 mL의 아세토니트릴중에서 교반하였다. 이어, 현탁액을 100 mL의 물에 부은 다음, 매회 30 mL의 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증류시켰다. 생성물 4 g을 에틸아세테이트를 사용하여 200 g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물-함유 분획을 증발에 의해 농축하였다. 에테르성 HCl을 사용하여 0 ℃에서 15 mL 디에틸 에테르중 남아있는 800 mg으로부터 하이드로클로라이드 830 mg 침전시키고, 이를 30 mL의 에탄올로부터 재결정화시켰다.
수율: 700 mg의 백색 결정(이론치의 16%)
M.p.: 163-165 ℃
Rf.: 0.5 (클로로포름:MeOH= 9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.42 (b, 1H, NH), 7.35 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.88 (td, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (td, 1H), 3.29 (dt, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.71 (ddd, 1H), 2.42 (b, 1H, OH), 2.13 (td, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 1.51 (ddd, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 145.8 (s), 144.2 (s), 142.8 (s), 137.9 (s), 133.2 (s), 139.5 (s), 130.5 (d), 130.3 (s), 128.8 (d), 128.5 (s), 27.7 (d), 126.8 (d), 126.7 (d), 124.1 (d), 122.3 (d), 120.9 (d), 116.3 (d); 110.9 (d), 88.7 (d), 62.0 (t), 57.3 (t), 55.7 (q), 52.5 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 32.5 (t), 30.7 (t), 29.9 (t);
실시예 41
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-(4-브로모-벤조일)-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C11H13O)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 4.0 g의 탄산칼륨 및 1.65 g의 4-브롬벤조산 클로라이드를 비점에서 70 mL의 아세토니트릴중에서 교반하였다. 3 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 100 mL 물 및 100 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 3.3 g(이론치의 99%)
M.p.: 98-112 ℃
Rf: 0.35 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.08 (td, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.90 (b, 1H), 4.68 (b, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.71 (b, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 170.9 (s), 147.2 (s), 145.0 (s), 135.5 (s), 133.1 (s), 131.8 (2d), 128.9 (2d), 182.5 (d), 128.4 (s), 126.8 (d), 124.3 (s), 121.0 (d), 112.0 (d), 88.8 (d), 62.2 (t), 56.3 (q), 54.9 (t), 48.7 (s), 44.5 (t), 36.6 (t), 30.2 (t);
실시예 42
(4aS,6R,8aS)-11-(4,6-디클로로-1,3,5,-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10, 11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C11H13O)
32 mL 아세톤중 시아눌산 클로라이드 1.32 g의 용액을 70 mL의 빙수에 부은 다음, WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민과 0 ℃에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 4.0 mL의 2N 수산화나트륨 용액과 혼합하고, 비점에서 교반하였다. 40 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 60 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x60 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 1.58 g(이론치의 51%)
M.p.: 245-249 ℃
Rf: 0.75 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.79 (b, 2H), 6.19 (d, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.49 (b, 1H), 4.10 (b, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO): δ 170.0 (s), 169.9 (s), 164.3 (s), 147.9 (s), 144.7 (s), 132.9 (s), 129.4 (d), 127.6 (d), 127.5 (s), 121.8 (d), 112.2 (d), 87.0 (d), 60.4 (d), 56.4 (q), 52.1 (t), 48.5 (s), 46.6 (t), 40.0 (t), 31.4 (t);
실시예 43
(4aS,6R,8aS)-11-(4-브로모벤질)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C7H6Br)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민, 3.0 g의 탄산칼륨 및 2.5 g의 4-브로모벤질 브로마이드를 실온에서 70 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 24 시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 100 mL 물 및 40 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x40 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=99:1)에 의해 정제하였다.
수율: 3.0 g(이론치의 70.2%)
M.p.: 148-149 ℃
Rf: 0.8 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.53 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 4.68 (b, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.15 (dd, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.65 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.3 (s), 144.5 (s), 138.4 (s), 133.7 (s), 131.8 (2d), 131.0 (2d), 129.8 (s), 128.1 (d), 127.2 (d), 122.5 (d), 121.2 (s), 111.6 (d), 89.2 (d), 62.5 (t), 57.7(t), 56.3 (q), 56.0 (t), 52.2 (t), 48.9 (s), 33.9 (t), 30.4 (t);
실시예 44
에틸-2-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일) 아세테이트 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C4H7O2)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 4.0 g의 탄산칼륨 및 1.0 mL의 브로모아세트산 에틸에스테르를 실온에서 50 mL 테트라하이드로푸란중 에서 교반하였다. 16 시간 후, 침전물을 여과하고, 여액을 100 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(순수한 에틸아세테이트)에 의해 정제하였다.
수율: 1.46 g(이론치의 55.5%)
M.p.: 75-78 ℃
Rf: 0.8 (에틸아세테이트)
1H-NMR (DMSO): δ 6.69 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.80 (dd, 1H), 4.49 (b, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.07 (td, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.18 (t, 3H);
13C-NMR (DMSO): δ 171.4 (s), 147.1 (s), 144.2 (s), 133.6 (s), 130.1 (s), 129.2 (d), 127.8 (d), 121.7 (d), 112.2 (d), 87.7 (d), 60.7 (d), 60.6 (t), 58.0 (t), 56.3 (q), 54.6 (t), 52.5 (t), 48.6 (s), 35.1 (t), 31.9 (t), 15.0 (q);
실시예 45
2-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤 조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)아세트산 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C2H3O2)
단계 1
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 4.0 g의 탄산칼륨 및 1.0 mL의 브로모아세트산 에틸에스테르를 실온에서 50 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 16 시간 후, 침전물을 분리하고, 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 100 mL 물 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성 모액을 2x50 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 이로써 2.8 g의 포말상 물질을 수득하였다.
단계 2
단계 1에서 수득한 생성물 1.6 g을 24 mL의 에탄올에 용해시키고, 3.2 mL의 2N 수산화나트륨 용액과 혼합한 다음 실온에서 교반하였다. 30 분 후, 투명한 용액을 4.8 g의 IRA-120 이온교환체와 혼합하고 추가로 10 분 동안 교반하였다. 이온교환체를 여과하고, 여액을 진공농축한 다음, 잔류물을 메탄올과 tert-부틸메틸에테르(MTBE)의 혼합물로부터 재결정화시켰다.
수율: 0.8 g의 백색 분말
M.p.: 144-161 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH=6:4)
1H-NMR (DMSO): δ 6.69 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.80 (dd, 1H), 4.49 (b, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.23 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.07 (td, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.18 (t, 3H);
13C-NMR (DMSO): δ 171.4 (s), 147.1 (s), 144.2 (s), 133.6 (s), 130.1 (s), 129.2 (d), 127.8 (d), 121.7 (d), 112.2 (d), 87.7 (d), 60.7 (d), 60.6 (t), 58.0 (t), 56.3 (q), 54.6 (t), 52.5 (t), 48.6 (s), 35.1 (t), 31.9 (t), 15.0 (q);
실시예 46
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-(2-메틸-프로프-2-에닐)-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올, 하이드로클로라이드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C2H3O2)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 2.02 g의 탄산칼륨, 1.27 g의 요오드화칼륨 및 0.85 mL의 3-클로로-2-메틸-1-프로펜을 환류온도에서 80 mL 아세톤중에서 교반하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 50 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 30% 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성 상을 염기화시키고, 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 에탄올에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다.
수율: 2.38 g(이론치의 99%)
M.p.: 233-234 ℃
Rf: 0.8 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=89:10:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (b, 1H), 3.95 (b, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.10 (d, 2H), 1.93 (d, 3H), 1.58 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.4 (s), 145.8 (s), 136.5 (s), 134.1 (s), 130.9 (d), 126.3 (d), 123.5 (d), 122.6 (s), 112.8 (d), 87.4 (d), 67.9 (t), 64.2 (t), 57.7 (d), 56.6 (t), 56.4 (q), 50.5 (t), 47.6 (s), 31.9 (t), 26.0 (t), 22.2 (q);
실시예 47
에틸-3-((4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)프로파노에이트, 하이드로클로라이 드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C5H9O2)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 0.55 g의 (-)-노르갈란타민을 20 mL 무수 에탄올중의 0.3 mL 에틸 아크릴레이트와 함께 환류온도에서 교반하였다. 72 시간 후, 용매를 증류시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 클로로포름에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다.
수율: 0.5 g(이론치의 60.6%)
Rf: 0.6 (클로로포름:MeOH=95:5)
1H-NMR (DMSO): δ 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (b, 1H), 3.95 (b, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 3H), 2.29 (d, 1H), 2.10 (d, 2H), 1.93 (d, 3H), 1.58 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 147.4 (s), 145.8 (s), 136.5 (s), 134.1 (s), 130.9 (d), 126.3 (d), 123.5 (d), 122.6 (s), 112.8 (d), 87.4 (d), 67.9 (t), 64.2 (t), 57.7 (d), 56.6 (t), 56.4 (q), 50.5 (t), 47.6 (s), 31.9 (t), 26.0 (t), 22.2 (q);
실시예 48
1-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-(4-모르폴리닐)에탄-1-온 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C8H14N3O)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민, 1.86 mL의 트리에틸아민 및 0.9 mL의 클로로아세틸 클로라이드를 0 ℃에서 150 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 3.0 g의 탄산칼륨 및 1.2 mL의 모르폴린과 혼합하고 90 ℃에서 계속 교반하였다. 60 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 50 mL 물 및 50 mL 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x30 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 2.5 g(이론치의 56.8%)
M.p.: 92-101 ℃
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.67 (m, 2H), 6.01 (m, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.55 (b, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.12 (b, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.25 (d, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.88 (t, 1H), 1.75 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 169.2 (s), 147.3 (s), 145.0 (s), 132.9 (s), 128.9 (s), 128.8 (d), 126.8 (d), 122.4 (d), 111.7 (d), 88.7 (d), 67.1 (2t), 62.1 (d), 56.3 (q), 54.1 (2t), 52.7 (t), 48.7 (s), 45.5 (t), 38.9 (t), 36.1 (t), 30.3 (t);
실시예 49
1-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-(디에틸아미노)에탄-1-온 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C6H12NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민, 1.86 mL의 트리에틸아민 및 0.9 mL의 클로로아세틸 클로라이드를 0 ℃에서 150 mL 테트라하이드로푸란중에서 교반하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 3.0 g의 탄산칼륨 및 0.75 mL의 디에틸아민과 혼합하고, 90 ℃에서 계속 교반하였다. 24 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 50 mL 물 및 50 mL 클로로포름과 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 2x30 mL의 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 2.0 g(이론치의 48.5%)
M.p.: 114-126 ℃
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.68 (m, 2H), 6.01 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.09 (b, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.49 (m, 3H), 2.03 (dd, 1H), 1.92 (t, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.01 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 170.8 (s), 147.2 (s), 145.0 (s), 132.9 (s), 129.1 (s), 128.6 (d), 126.9 (d), 121.0 (d), 111.7 (d), 88.7 (d), 62.3 (d), 56.3 (t), 56.2 (q), 52.4 (t), 48.7 (2t), 47.8 (s), 38.9 (t), 36.1 (t), 30.3 (t), 12.0 (2q);
실시예 50
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-3-메톡시-11-[3-(1-피페리디닐)부틸]-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올, (+) 디-O-p-톨루오일 타르트레이트, (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C9H18N)
단계 1:
4.1 g의 4-브롬부탄산 피페리딘 아미드(17.5 mmol)를 100 mL 아세토니트릴에 용해시켰다. WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.8 g의 (-)노르갈란타민 하이드로클로라이드 및 9.7 g의 탄산칼륨을 상기 용액에 가하고, 이 용액을 80 ℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 여과한 후, 용매를 증류시키고 잔류물을 100 mL 톨루엔 및 100 mL 1N HCl에 녹였다. 30% 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성상을 염기화시키고, 매회 40 mL의 에틸아세테이트로 3 회 진탕에 의해 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 갈색 오일의 생성물 4.4 g을 용리제로서 클로로포름:메탄올=98:2를 사용하여 200 g의 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 1.6 g(이론치의 30%)
단계 2:
단계 1에서의 생성물 3.6 g을 50 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 다음, 705 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 20 분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 실온으로 가열하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 소량씩 가하여 반응을 퀀치하고, 생성된 침전을 여과한 다음 10 mL 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용액을 여과하고 용매를 제거하였다. 생성물 3.4 g을 용리제로서 클로로포름:메탄올:암모니아 용액=90:9:1을 사용하여 200 g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 2.4 g을 80mL 에틸아세테이트에 용해시키고, 30 mL 에틸아세테이트중 2.5 g의 (+)-디-p-톨루일-D-타르트산을 사용하여 침전시킨 후 여과하고 10 mL 에틸아세테이트로 세척하였다.
수율: 4.4 g의 무색 결정(이론치의 78.7%)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.49 (m, 5H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.1 (s), 144.4 (s), 133.5 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.1 (d), 66.1 (t), 62.5 (d), 59.7 (t), 58.3 (t), 56.2 (q), 54.9 (2t), 51.9 (t), 48.8 (s), 33.4 (t), 30.3 (t), 26.3 (2t), 26.0 (t), 25.1 (t), 24.9 (t);
실시예 51
3-((4aS,6R,8aS)-1-브로모-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일)프로판니트릴 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C3H4N)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민, 2.0 g의 CaCl2 및 0.5 mL의 아크릴로니트릴을 비점에서 200 mL 에탄올중에서 교반하였다. 8 시간 후, 용매를 증류시키고, 잔류물을 500 mL 2N HCl에 녹인 다음 3x200 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 25% 암모니아 용액을 사용하여 수성 모액을 염기화시키고 3x200 mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키 고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.7 g(이론치의 62%)
M.p.: 69-72 ℃
Rf: 0.45 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.67 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 4.69 (b, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.27 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.59 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.5 (s), 144.8 (s), 133.4 (s), 129.0 (s), 128.3 (d), 126.9 (d), 122.4 (d), 119.3 (s), 111.7 (d), 89.0 (d), 62.3 (d), 57.4 (t), 56.3 (q), 52.1 (t), 48.9 (s), 47.0 (t), 33.5 (t), 30.4 (t), 7.2 (t);
실시예 52
(4aS,6R,8aS)-11-((3-디메틸아미노)프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C5H12N)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민 HCl, 5.0 g의 탄산 칼륨 및 2.1 g의 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 HCl을 비점에서 70 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 28 시간 후, 침전물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 2.35 g의 갈색 오일(이론치의 59.8%)
Rf: 0.35 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.67 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.59 (b, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.21 (m, 11H), 2.52 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.51 (d, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 146.3 (s), 144.2 (s), 133.5 (s), 129.8 (s), 128.0 (d), 127.5 (d), 122.2 (d), 111.6 (d), 88.7 (d), 61.9 (d), 58.0 (t), 57.8 (t), 56.2 (q), 52.0 (t), 50.0 (t), 48.7 (s), 45.7 (2q), 33.4 (t), 30.7 (t), 25.8 (t);
실시예 53
(4aS,6R,8aS)-N11-사이클로헥실-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-탄산 이소프로필아미드 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C7H12NO)
WO-A-01/74820에 따라 제조한 2.0 g의 (-)-노르갈란타민 및 0.92 g의 사이클 로헥실 이소시아네이트를 100 mL 톨루엔에 용해시키고 비점에서 교반하였다. 5 시간 후, 용매를 진공에서 증류시키고, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 100 mL 디에틸에테르와 혼합하였다. 유기상을 분리한 후, 25% 암모니아 용액으로 수성상을 염기화시키고, 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 진공하에 증류시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다.
수율: 1.97 g(이론치의 67.5%)
M.p.: 168-170 ℃
Rf: 0.6 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.69 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.95 (m, 2H), 4.57 (b, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.12 (b, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.32 (t, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.91 (d, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.95 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ 156.9 (s), 147.3 (s), 145.0 (s), 132.9 (s), 129.6 (s), 128.4 (d), 126.9 (d), 120.7 (d), 111.5 (d), 88.8 (d), 62.2 (d), 56.3 (q), 52.0 (t), 49.6 (d), 48.9 (t), 46.0 (s), 36.9 (t), 34.2 (t), 33.9 (t), 30.2 (t), 6.0 (t), 25.2 (t), 25.1 (t);
실시예 54
1-[(4aS,6R,8aS)-6-하이드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라하이드로-4aH-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-11(12H)-일]-2-클로로에탄-1-온 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=H, Z1=C2H2ClO)
150 mL 테트라하이드로푸란 중의 1.9 mL 트리에틸아민 및 WO-A-01/74820에 따라 제조한 3.0 g의 (-)-노르갈란타민의 용액을 0 ℃에서 0.93 mL의 클로로아세틸 클로라이드와 혼합하였다. 10 분 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 100 mL 물 및 10 mL 2N 염산과 혼합한 다음 3x30 mL의 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 증류시켰다.
수율: 1.42 g(이론치의 37.1%)
M.p.: 88-90 ℃
Rf: 0.8 (클로로포름:MeOH=9:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.73 (m, 2H), 6.02 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (t, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.09 (dd, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.71 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 166 .5 (s), 147.5 (s), 145.5 (s), 132.8 (s), 129.0 (s), 128.2 (d), 126.5 (d), 122.6 (d), 111.7 (d), 88.8 (d), 62.2 (d), 56.4 (q), 53.4 (t), 48.7 (d), 46.0 (s), 41.9 (t), 35.9 (t), 30.2 (t);
실시예
55
(4aR,6S,8aR)-6-하이드록시-3-메톡시-11-메틸-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제피늄 브로마이드
20 mL 클로로포름중의 문헌[Kametani, Heterocycles 4, 1111, 1976]에 따라 제조한 2.0 g의 (+)-갈란타민의 용액을 격렬히 교반하고, 실온에서 적가하여 제조한 클로로포름 20 mL중 N-브로모숙신이미드 1.26 g의 용액과 혼합하였다. 1 시간 후, 형성된 침전을 분리하고 클로로포름으로 세척한 다음 50 ℃ 진공 건조기에서 건조시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
수율: 2.28 g(이론치의 90.2%)
M.p.: 223-229 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 9.15 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.67 (b, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (d, 1H), 2.15 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO): δ 167.3 (d), 151.3 (s), 146.2 (s), 136.9 (s), 133.0 (d), 129.8 (d), 126.4 (d), 115.0 (s), 112.9 (d), 86.9 (d), 58.9 (d), 56.4 (q), 54.0 (t), 51.5 (t), 45.9 (q), 40.7 (t), 31.1 (t), 29.7 (t);
실시예 56
(4aR, 6R, 8aR)-6-하이드록시-3-메톡시-11-메틸-4a,5,9,10-테트라하이드로-6H-벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제피늄 브로마이드
문헌[J. Chem. Soc. 806, 1962]에 따라 제조한 2.0 g의 (+)-에피갈란타민을 80 mL 클로로포름에서 격렬히 교반시킨 용액에 1.35 g의 N-브로모숙신이미드를 실온에서 분배하였다. 1 시간 후, 형성된 침전을 분리하고, 클로로포름으로 세척한 후, 50 ℃ 진공 건조기에서 건조시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켰다.
수율: 2.09 g(이론치의 82.7%)
M.p.: 236-244 ℃
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 9.15 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.79 (b, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.73 (dt, 1H);
13C-NMR (DMSO): δ 168.1 (d), 152.1 (s), 147.3 (s), 138.1 (s), 135.4 (d), 133.9 (d), 126.9 (d), 116.0 (s), 113.9 (d), 88.9 (d), 61.7 (d), 57.3 (q), 55.1 (t), 52.3 (t), 47.1 (q), 41.0 (t), 32.3 (t), 31.7 (t);
실시예 57
(4aS,6R,8aS)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-11-(2-(모르폴린-4- 일)-에틸)-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=C6H12NO)
2.0 g의 (-)-브로모노르갈란타민 (Ia Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=H), 2.35 g의 탄산칼륨 및 1.11 g의 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드를 환류온도에서 30 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 48 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 200 mL 2N HCl 및 40 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 유기상을 버렸다. 암모니아 용액으로 수성상을 염기화시키고, 3x40 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 1.39 g의 백색 포말(이론치의 53%)
Rf: 0.2 (클로로포름:MeOH:암모니아 용액=90:9:1)
1H-NMR (DMSO): δ 6.91 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 4.51 (b, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.16 (b, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.39 (t, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.51 (m, 5H), 2.03 (m, 3H), 1.55 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 145.9 (s), 144.7 (s), 134.6 (s), 128.5 (d), 128.4 (s), 127.4 (d), 116.3 (d), 114.9 (s), 89.2 (d), 67.3 (2t), 62.3 (d), 57.3 (2t), 56.6 (q), 56.6 (t), 54.6 (2t), 52.6 (t), 49.4 (t), 33.6 (t), 30.2 (t);
실시예 58
(4aR,6R,8aRS)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-11-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀-6-올 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1= C6H12NO)
3.0 g의 (+)-브로모노르갈란타민 (Ib Y1=OH, Y2=H, X=Br, Z1=H), 4.8 g의 탄산칼륨 및 1.47 g의 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드를 환류온도에서 30 mL 아세토니트릴중에서 교반하였다. 22 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공증류한 다음, 잔류물을 100 mL 물 및 40 mL 에틸아세테이트와 혼합하였다. 분리 후, 수성상을 3x40 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리제 96% 에탄올)에 의해 정제하였다.
수율: 1.9g(이론치의 48%)
M.p.: 58-64 ℃
Rf: 0.2 (96% 에탄올)
1H-NMR (DMSO): δ 6.99 (s, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.55 (b, 1H), 4.37 (b, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.32 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 2.99 (d, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.25 (d, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.49 (d, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 146.9 (s), 144.6 (s), 134.9 (s), 129.6 (d), 128.7 (s), 127.4 (d), 116.3 (d), 113.3 (s), 87.8 (d), 67.1 (2t), 60.5 (d), 57.1 (2t), 56.7 (q), 55.9 (t), 54.5 (2t), 52.2 (t), 49.4 (t), 34.0 (t), 31.7 (t);
실시예 59
(4aS,8aS)-Δ5,6-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-11-메틸-3-메톡시-6-페닐-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀 (Ic Y3=페닐, X=H, Z2=CH3)
15 mL 테트라하이드로푸란중 마그네슘 1.16 g의 혼합물에 3.35 mL의 브로모벤젠을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬히 교반하고, 계속 교반하면서 50 mL 테트라하이드로푸란중의 EP-A-0787115에 따라 제조한 (-)-나르웨딘(narwedine) 3.0 g의 용액과 혼합하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물에 60 mL 물 및 40 mL 2N HCl을 적가한 후, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 교반하였다. 50 분후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 용액을 사용하여 pH를 9로 조정한 다음, 혼합물을 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=99:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.8 g의 무색 포말(이론치의 49%)
Rf: 0.35 (클로로포름:MeOH=99:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 7.50 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.65 (b, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (dt, 1H), 1.79 (dd, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 148.2 (s), 144.3 (s), 139.8 (s), 139.5 (s), 131.6 (s), 131.2 (d), 130.0 (s), 129.0 (2d), 128.6 (d), 126.6 (2d), 123.2 (d), 122.2 (d), 116.1 (d), 110.7 (d), 86.5 (d), 60.8 (t), 56.2 (q), 54.5 (t), 48.7 (t), 42.2 (q), 35.4 (t);
실시예 60
(4aS,8aS)-Δ5,6-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6,11-디메틸-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀 (Ic Y3=CH3, X=H, Z2=CH3)
60 mL 테트라하이드로푸란중의 EP-A-0787115에 따라 제조한 (-)-나르웨딘 2.04 g의 용액을 디에틸에스테르중의 마그네슘 브로마이드 10.0 mL와 조금씩 혼합하고 실온에서 교반하였다. 45 분 후, 60 mL 물 및 20 mL 2N HCl을 상기 반응혼합물에 적가하고, 생성된 현탁액을 60 ℃에서 교반하였다. 50 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 용액을 사용하여 pH를 9로 조정한 다음, 혼합물 을 3x100 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 진공농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 2.18 g의 무색 포말(이론치의 72%)
Rf: 0.5 (클로로포름:MeOH=99:1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.57 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.34 (t, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (dt, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.71 (dd, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 148.2 (s), 144.2 (s), 136.6 (s), 131.8 (s), 130.2 (s), 130.0 (d), 125.2 (d), 121.9 (d), 115.3 (d), 110.5 (d), 88.9 (d), 60.8 (t), 56.2 (q), 54.6 (t), 48.5 (t), 42.4 (q), 35.4 (t), 22.2 (q);
실시예 61
(4aS,8aS)-Δ5,6-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6-(이소프로필)-11-메틸-3-메톡시-6H-[1]벤조퓨로[3a,3,2-ef][2]벤자제핀 (Ic, Y3=이소프로필, X=H, Z2=CH3)
0.66 mL의 2-브로모프로판을 질소 대기하에 1.5 mL 무수 테트라하이드로푸란중의 220 mg 마그네슘에 적가하였다. 그리냐드 반응(Grignard reaction) 개시 15 분후, 12 mL 무수 테트라하이드로푸란중 EP-A-787115에 따라 제조한 나르웨딘 500 mg의 용액을 빙냉하에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉하에 30 mL의 물로 가수분해시키고, 2N 염산으로 산성화시킨 다음 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 진한 암모니아 수용액으로 염기화시키고, 매회 30 mL의 에틸아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 모아 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:MeOH=97:3)에 의해 정제하였다.
수율: 399 mg의 오일성 물질(이론치의 69%)
Rf: 0.55 (클로로포름:MeOH=97:3)
1H-NMR (CDCl3): δ 1.76-1.81 (m, 6H), 1.64 (ddd, 1H), 2.13 (ddd, 1H), 1.97 (ddd, 1H), 2.37 (ddd, 1H), 3.06 (ddd, 1H), 3.31 (ddd, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.62 (b, 1H), 5.76 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.61 (d, 1H)
13C-NMR (CDCl3): δ 19.8 (q), 20.7 (q), 26.3 (t), 34.8 (t), 48.1 (s), 53.9 (t), 41.9 (q), 55.6 (q), 60.6 (t), 128.8 (s), 89.0 (d), 122.9 (d), 110.6 (d), 121.1 (d), 121.4 (s), 124.4 (d), 130.8 (s), 133.6 (s), 143.7 (s), 146.3 (s)
요약하면, 일반식 Ia, Ib 및 Ic를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조 퓨로[3a,3,2][2]벤자제핀의 신규한 유도체는 원하는 광학 순도를 가지면서 공업적 규모로 효율적으로 생성될 수 있을 뿐만 아니라, 약리학적 활성을 띠기 때문에 많은 다양한 질병, 특히 중추신경계(CNS) 질병 치료용 약물을 제조하는데 또한 적합하다고 할 수 있다.
Claims (26)
- 일반식 Ia 또는 Ib를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조퓨로[3a,3,2][2]벤자제핀의 신규한 유도체 및 그의 염:
상기 식에서,Ia는 광학적으로 활성인 갈란타민의 (-) 유도체를 나타내고, Ib는 광학적으로 활성인 갈란타민의 (+) 유도체를 나타내며, 이들은 거울상 배치이고,Y1 및 Y2는 교대로 H 또는 OH이며,X = H 또는 Br이고,Z1 = 하기 일반식중 하나의 그룹이며;
여기서, R1 = H, Cl, Br, I, F, OH, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬옥시, NO2, NR2R3이고,R2 = R3 = H, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬이며,W = H, O, S이고,n = 0 또는 1-6이며,여기서, Z1은 화합물 1, 3, 13 및 24에 대해서만 H이고;
(여기서, 화합물 1 및 13은 6-에피노르갈란타민의 (-) 유도체이고, 화합물 3 및 24는 6-에피노르갈란타민의 (+)유도체이다),Z1은 화합물 29에 대해서만 하이드록시프로필이며;
Z1은 화합물 26에 대해서만 에틸이고;
Z1은 하기 화합물들에 대해서만 메틸이다:
(여기서, 화합물 29, 31 및 55는 갈란타민의 (+) 유도체이고, 화합물 26, 28 및 56은 갈란타민의 (+)-에피 유도체이다). - 일반식 Ic를 가진 4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-벤조퓨로[3a,3,2][2]-벤자제핀의 신규한 유도체 및 그의 염:
상기 식에서,X는 H 또는 Br이며,Z2는 H, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C7) 알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C7) 알키닐이고,Y3는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬, 페닐, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6) 알킬페닐, 니트로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 아미노페닐, 하이드록시페닐이다. - 광학적으로 활성인 11-노르갈란타민 유도체를 묽은 산, 바람직하게는 묽은 염산으로 처리하는 것을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 광학적으로 활성인 11-노르갈란타민 유도체를 묽은 산으로 처리하여 갈란타민의 6-에피 유도체로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 산 처리에 의해 6번 탄소의 입체 배치가 변하는 반면, 비대칭 탄소원자 4a 및 8a의 입체 배치는 변하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 톨루엔, 아세토니트릴, 에탄올, 아세톤, 2-부탄온, 디메틸 포름아미드 및 클로로포름으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 알킬화 또는 아실화 반응을 수행하는 것을 특징으로 하여 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 일반식 Ic의 화합물이 다단계 그리냐드 반응(Grignard reaction)에서 알킬화에 의해 상응하는 (-)-나르웨딘 성분으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 노르갈란타민을 기본으로 하는 상응하는 출발 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하여 하기 화합물 1, 3, 13 및 24를 제조하는 방법:
- 제 7 항에 있어서, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 또는 피리미딘, 또는 이들의 혼합물을 염기로서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 출발물질 100 wt%에 대하여 염기를 5 내지 20 w%의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 약제학적 활성 성분으로서 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물을 함유하는 약물.
- 알츠하이머병 및 치매 관련 증상 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 파킨슨병 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 헌팅톤병(무도병) 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 다발경화증 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 근위축성 측삭 경화증 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 간질 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 뇌졸증 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 두개뇌 외상 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 저산소증, 무산소증, 질식, 심장정지, 중독, 혼수 이후의 뇌 및 난산의 경우 합병증후 영아에서 산재성(diffuse) 산소 및 영양 결핍에 대한 영향의 치료용 및 예방용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 뇌종양의 국소 방사선- 또는 화학요법에 의해 손상되었거나 손상되는 신경의 아포토시스 퇴행의 예방학적 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 세균성 수막염 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 아포토시스 성분내 질병(특히 아밀로이드-연관 세포 변성의 결과) 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 당뇨병(특히 질병이 섬세포의 아밀로이드 변성에 의해 수반되는 경우) 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형 태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 수술후 섬망 및/또는 아증후군성(subsyndromal) 수술후 섬망의 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
- 수술후 섬망 및/또는 아증후군성(subsyndromal) 수술후 섬망의 예방적 치료용 약물을 제조하기 위한 순수한 형태 또는 그의 약제학적으로 안전한 산부가염 형태의 하나 이상의 일반식 Ia, Ib 또는 Ic를 가진 화합물의 용도.
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