KR900000737B1 - 비-2h-피롤린(피롤리딘)디온의 제조방법 - Google Patents

비-2h-피롤린(피롤리딘)디온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

B-2H-피롤린(피롤리딘)디온의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 테트라하이드로-, 헥사하이드로- 및 옥타하이드로-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 카복시- 저급 알킬 래디칼, 또는 비치환된 카바모일- 저급 알킬 래디칼 또는 카바모일- 저급 알킬 래디칼[이 래디칼은 저급 알킬, 하이드록시-저급알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노- 저급알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급알킬아미노-저급 알킬에 의해 N-일-또는 N,N-이-치환된거나; N,N-알킬렌아미노-저급알킬(이 래디칼은 알킬렌 아미노 래디칼 부위에서 저급 알콕시 카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 N,N-알케닐렌아미노-저급 알킬(이 래디칼은 알케닐렌 아미노 래디칼 부위에서 저급 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가 치환된다), 또는 N,N-(아자-, N'-저급 알킬아자-또는 N'-저급 알카노일아자-, 옥사-또는 티아)알킬렌 아미노-저급 알킬(이들 각각은 4 내지 8환 원을 갖는다), 카바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 디사이클로알킬 또는 트리사이클로알킬에 의해 N-일-또는 N,N-이-치환되거나; 페닐-저급알킬(이 래디칼은 비치환되거나 페닐부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/ 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다.)에 의해 N-일-또는 N,N-이-치환된다]을 나타내거나; 카바모일-저급 알킬 래디칼[이 래디칼은 알킬렌(이는 저급 알콕시카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 알케닐렌(이는 저급 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가 치환된다)에 의해 이 치환되거나; 각각 3 내지 7쇄(chain)원을 갖는 아자-, N'-저급 알킬아자-또는 N'-저급 알카노일아자-,옥사- 또는 티아-알킬렌에 의해 치환된다]을 나타내고, R3, R4,R5및 R6은 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 및 또는 R5및 R6는 함께 4- 내지 8-원 알킬렌 래디칼을 나타내며, R7,R8, R9및 R10은 수소를 나타내거나, 또는 R7은 R8와 함께 및/ 또는 R9는 R10과 함께, 각 경우에 있어서, 추가의 결합을 나타낸다.
본 발명은, 예를 들어, R1및 R2가 각각 카복시-저급 알킬 래디칼, 또는 비치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼 또는 카바모일-저급 알킬 래디칼[이 래디칼은 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 아미노-저급 알킬, 4- 내지 8-원 N,N-알킬렌아미노-또는 N,N-(아자-, 옥사-또는 티아)알킬렌 아미노-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 페닐-저급 알킬(이 래디칼은 비치환되거나 페닐부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다)에 의해 N-일-또는 N,N-이-치환된다]을 나타내거나, 또는 카바모일-저급 알킬 래디칼[이 래디칼은 3- 내지 7-원 알킬렌 또는 아자-, 옥사-또는 티아-알킬렌에 의해 이치환된다]을 나타내고, R3,R4,R5및 R6가 함께 4- 내지 8-원 알킬렌 래디칼을 나타내며, R7이 R8와 함께 그리고 R9이 R10과 함께, 각 경우에 있어서, 추가의 결합을 나타내는 일반식(I)의 1,1',5,5'-테트라하이드로-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 저급 알킬은, 예를 들어, 탄소수 7까지, 특히 탄소수 4까지를 함유하는 저급 알킬로 이해된다. 하기 정의들도 또한 언급될 수 있다.
저급 알킬은, 예를 들어, (C1내지 C4)-알킬[예 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 또는 3급 부틸]이고, 또한 (C4내지 C7)-알킬[예 : 펜틸, 헥실 또는 헵틸 그룹]일 수도 있다.
카복시-저급 알킬은, 예를 들어, 카복시-(C1내지 C4)-알킬[예 : 카복시메틸, 2-카복시에틸, 3-카복시프로필 또는 4-카복시부틸]이고, 또한 2-카복시프로필, 2-카복시-2-메틸프로필 또는 1-카복시에틸일 수도 있다.
카바모일-저급 알킬은, 예를 들어, 카바모일-(C1내지 C4)-알킬[예 : 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-카바모일프로필 또는 4-카바모일부틸]이고, 또한 2-카바모일프로필, 2-카바모일-2-메틸프로필 또는 1-카바모일에틸일 수도 있다.
하이드록시-저급 알킬은, 특히 α-위치 보다 높은 위치에 있는 하이드록시 그룹을 함유하며, 예를 들어, 상응하는 하이드록시-(C2내지 C4)-알킬[예 : 2-하이드록시에틸, 3-또는/또한 2-하이드록시프로필 또는 4-하이드록시부틸]이다. 하이드록시-저급 알킬에 의해 치환된 카바모일-저급 알킬은, 예를 들어, N-(2-하이드록시에틸)카바모일메틸이다.
저급 알콕시-저급 알킬은, 특히 α-위치보다 높은 위치에 있는 저급 알콕시 그룹을 함유하며, 예를 들어 (C1내지 C4)-알콕시-(C2내지 C4)-알킬[예 : 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 및 또한 2-에톡시에틸]이다.
아미노-저급 알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬은, 특히 α-위치보다 높은 위치에 있는 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노 그룹을 함유하며, 예를 들어, 아미노-(C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C7)-알킬 아미노-(C2내지 C4)-알킬 또는 디-(C1내지 C4)-알킬아미노-(C2내지 C4)-알킬[예 : 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-(N-이소프로필아미노)에틸, 2-(N-3급 부틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 특히 2-(N,N-디이소프로필 아미노)에틸]이다.
4- 내지 8-원 N,N-알킬렌 또는 N,N-알케닐렌-또는 N,N-(아자-, 옥사-, 또는 티아)알킬렌아미노-저급 알킬은, 특히 α위치보다 높은 위치에 있는 N,N-이 치환된 아미노 그룹을 함유하며, 예를 들어, 4- 내지 6-원 N,N-알킬렌아미노-(C2내지 C4)-알킬[이 래디칼은 (C1내지 C4)-알콕시카보닐{예 : 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐}과 같은 저급 알콕시카보닐에 의해, 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다], 또는 4- 내지 6-원 N,N-알케닐렌아미노-(C2내지 C4)-알킬[이 래디칼은 (C1내지 C4)-알콕시카보닐{예 : 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐}과 같은 저급 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환된고, 또한 하이드록시에 의해 임의로 추가 치환된다], 또는 4- 내지 6-원 N,N-(3-아자)-, N,N-(3- 옥사)-또는 N,N-(3-티아)-알킬렌아미노-(C2내지 C4)-알킬[예 : 2-(3,3-디메틸 아제티디노)에틸, 2-피룰리디노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-(3-에톡시카보닐-4-옥소-피페리디노)에틸, 2-(3-메톡시카보닐-4-하이드록시 피페리디노)에틸, 2-(3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디노)에틸, 2-(2,6-디메틸피페리디노)에틸, 2-모르폴리오에틸, 2-(4-메틸피페라지노)에틸 또는 2-(4-아세틸피페라지노)에틸]이다.
N-모노 또는 N,N-디-저급 알킬-저급 알킬카바모일은, 예를 들어, N-(C1내지 C7)-알킬카바모일- 또는 N,N-디-(C1내지 C4)-알킬카바모일-(C1내지 C4)-알킬[예 : N,N-디메틸카바모일메틸, N-에틸카바모일메틸, N,N-디에틸카바모일 메틸, N-(2,2-디메틸 프로필)-카바모일메틸, N,N-디이소프로필 카바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸 또는 2-(N,N-디이소프로필 카바모일)에틸]이다.
3- 내지 8-원 사이클로알킬, 디사이클로알킬 또는 트리사이클로알킬은, 예를 들어, 모노사이클릭(C3내지 C8)-사이클로알킬[예 : 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 및 또한 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸], 바이사이클릭(C7내지 C9)-사이클로알킬[예 : 바이사이클로-[2,2,2]-옥틸], 또는 트리사이클릭(C8내지 C12)-사이클로알킬[예 : 아다만틸]이다.
저급 알콕시는, 예를 들어, (C1내지 C4)-알콕시[예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시 또는 3급 부톡시]이고, 또한 (C5내지 C7)-알콕시 그룹[예 : 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시 그룹]일 수도 있다.
할로겐은, 예를 들어, 원자수 35까지를 갖는 할로겐[예 : 불소, 염소 또는 브롬]이다.
페닐-저급 알킬은, 예를 들어 페닐-(C1내지 C4)-알킬[예 : 벤질], 2-페닐에틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 또는 3-페닐프로필이다.
3- 내지 7-원 알킬렌은, 예를 들어, 3- 내지 7-원 알킬렌[이 알킬렌은(C1내지 C4)-알콕시카보닐{예 : 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐}과 같은 저급 알콕시카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다]이며, 이의 예로는 1,3-프로필렌, 1,3-(2,2-디메틸)프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,5-(2-메톡시카보닐-또는 에톡시카보닐-3-옥소)-펜틸렌, 1,5-(2-메톡시카보닐-또는 2-에톡시카보닐-3-하이드록시)펜틸렌 또는 1,6-헵틸렌이 있다. 따라서, 3- 내지 7-원 알킬렌에 의해 치환된 카바 모일-저급 알킬은 예를 들어, 피페리디노카보닐-저급 알킬 또는 (3-메톡시카보닐-4-옥소-피페리디노카보닐)메틸이고, 또한 피롤리디노 카보닐메틸일 수도 있다.
3- 내지 7-원 알케닐렌은, 예를 들어, 1,5-(2-저급 알콕시카보닐)펜트-2-에틸렌 또는 1,5-(2-저급 알콕시카보닐-3-하이드록시)펜트-2-에틸렌이고, 상응하게 치환된 카바모일-저급 알킬은, 예를 들어, 3,-(C1내지 C4)-알콕시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리디노카보닐메틸[예 : 메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로-피리노카보닐메틸], 또는 3-(C1내지 C4)-알콕시카보닐-4-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로-피리디노카보닐메틸[예 : 3-메톡시카보닐-4-하이드록시-1,2,5,6-테트라하이드로-피리디노카보닐메틸]이다.
3- 내지 7-원 아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌은 특히 5 또는 6쇄 원을 가지며, 예를 들어, 1,5-(3-아자)펜틸렌, 1,5-(3-메틸-3-아자)펜틸렌, 1,5,-(3-옥사)펜틸렌 또는 1,5-(3-티아)펜틸렌이다. 3- 내지 7원 아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌에 의해 치환된 카바모일-저급 알킬은, 예를 들어, 모르폴리노-, (4-메틸)피페라지노-, (4-아세틸)피페라지노, 또는 (시스-2,6-디메틸)피페라지노-카보닐메틸이다.
비대칭 탄소원자의 수에 따라 일반식(I)의 화합물은 입체 이성체(stereoisomer)[예 : 에난티오머(enantiomer) 또는 부분입체 이성체(diastereoisomer)]의 형태로, 또는 입체이성체의 혼합물[예 : 에난티오머의 혼합물, 부분입체 이성체의 혼합물, 라세미체(racemates) 또는 라세미체의 혼합물]의 형태로 나타날 수 있다. 이들 모두는 일반식(I)에 상응하며 따라서 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 염기와의 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 또는 내부염(internalsalts) 및 일반식(I)의 화합물[여기서 R1및/또는 R2는 염기성 인자를 함유함, 다시 말해서 카바모일 그룹이 아미노-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 또는 N,N-알킬렌-또는 N,N-(아자-, 옥사-또는 티아)알킬렌아미노-저급알킬과 같은 염기성 래디칼에 의해 치환됨]의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
염기와의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 금속염 또는 암모늄염[예 : 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염)], 또는 암모니아 또는 적절한 유기아민과의 암모늄염[예 : 저급 알킬 및/ 또는 하이드록시-저급알킬을 함유하는 지방족 아민과의 염{예 : N-하이드록시-저급알킬아민(예 : 에탄올 아민), N-하이드록시-저급알킬-N,N-디-(저급 알킬)-아민(예 : 2,2-디메틸아미노 에탄올), N,N-디(하이드록시-저급알킬) 아민(예 : 디에틸올아민), 또는 N,N,N-트리(하이드록시-저급 알킬) 아민(예 : 트리엔탄올아민)}, 또는 N-트리(하이드록시메틸)-메틸아민과의 염], 및 또한 카복실산의 염기성 지방족 에스테르(예 : 4-아미노 벤조산 2-디에틸아미노에틸 에스테르)와의 염, 저급 알킬렌 아민(예 : 1-에틸페페리딘), 사이클로알킬아민(예 : 디사이클로헥실아민), 또는 벤질아민(예 : N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디벤질아민 또는 N-벤질-β-페닐에틸아민)과의 염이다.
약제학적으로 허용되는 산부가염은, 예를 들어, 적절한 무기산(mineral acid)[예 : 할로겐화수소산, 황산 또는 인산]과의 염[예 : 염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 중황산 염 또는 인산염], 또는 적절한 유기 카복실산 또는 설폰산{예 : 임의로 하이드록실화된 지방족 모노- 또는 디-카복실산]과의 염[예 : 아세테이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 말레이트, 아스코르베이트 또는 시트레이트], 또는 지방족 또는 방향족 설폰산 또는 N-치환된 설팜산과의 염[예 : 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 또는 N-사이클로헥실설파메이트]이다.
분리 및 정제를 위하여, 약제학적으로 부적절한 염을 사용하는 것도 가능하다. 약제학적으로 허용되는 무독성염 만이 치료적으로 사용되며, 따라서 이들은 바람직한 염이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 누트로피성(nootropic properties)을 갖는다. 따라서, 마우스에 약 0.1mg/kg의 용량으로 복강내(i.p.) 및 경구적(p.o.)으로 투여한 경우, 그들은, 피라세탐(piracetam)의 누트로피적 유효량(100mg/kg 복강내투여)을 투여한 후와 적어도 동일한 수준으로 전기쇼크의 건망증을 경감시킨다. 누트로피 작용을 설명하기 위하여, 예를 들어, 2-구분 시험이 사용될 수 있다.
1회 기억력 테스트(learning test)에서 하이폭시아-유도 건망증(Hypoxia-induced amnesia) 및 파라세탐에 의한 약물학적 보호작용은 이들 종류의 약물학적 모델에` 관련된 문헌, 예를 들면, 하기 문헌[S.J. Sara 및 D.Lefevre, Psychopharmacologia 25, 32-40(1972)]으로 언급될 수 있다. 하기 문헌(Boggan, W. O. 및 Schlesinger, K., in Behavioral Biology 12, 127-134(1974)].
또한, 일반식(I)의 화합물은 하기 문헌[Mondadori 및 Wasser, Psychophar macology 63, 297-300(1979)]에 따른 단계적인 수동적 회피 시험(step-down passive avoidence test)에서 강력하게 기억력을 향상시키는 효과를 보여준다. 이 물질은 기억력 테스트를 수행하기 30분전에 복강내로 투여(유효 용량 0.1, 1.0, 10mg/kg)한 경우 효과적이다. 현저한 효과는, 기억력 테스트를 수행하기 60분 전에 경구적으로 투여(유효 용량 0.1, 1, 10mg/kg)한 경우 및 복강내로 투여(유효 용량 0.1, 1, 10mg/kg)한 후 즉시 기억력 테스트를 수행하는 경우 감지될 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 따라서 누트로피성물질로, 예를 들어 뇌기능 부전을 치료하기 위해, 특히 여러가지 원인(예 : 노인성 치매 또는 알쯔하이머형 치매)에 기인하는 기억력 혼란, 및 또한 뇌 외상의 속발증 및 뇌졸중을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 특히, R1및 R2가 각각, 서로 독립적으로, 카복시-저급 알킬, 카바모일-저급알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬-카바모일-저급 알킬, 또는 카바모일 질소 원자에 관하여 α위치보다 높은 위치에서 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 알킬렌- 또는 알케닐렌-또는 아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌-아미노그룹(들)을 함유하는 하기의 N- 및 N,N-치환된 카바모일-저급 알킬래디칼[예 : N-모노- 또는 N,N-디-(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-(저급 알콕시-저급알킬)카바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-(디-(아미노-저급알킬)카바모일-저급알킬, N-(저급 알칼아미노-저급 알킬)-또는 N-(디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일-저급 알킬, 또는 저급 알콕시 카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 N-(알킬렌 아미노-저급 알킬)-카바모일-저급 알킬, 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가로 치환된 N-(알케닐렌아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 또는 임의로 저급 알킬에 의해 C-및/또는 N'-치환되거나 저급 알카노일에 의해 N'-치환된 N-[(아자)알킬렌아미노-저급알킬)카바모일-저급알킬, 또는 각각 4 내지 8개의 환원을 갖는 N-[(옥사)알킬렌아미노-저급 알킬]카바모일-저급 알킬 또는 N-[(티아)알킬렌아미노-저급 알킬]카바모일-저급 알킬]을 나타내거나, 또는 N-(카바모일-저급알킬)카바모일-저급 알킬, N-(N'-모노- 또는 N',N'-디 저급 알킬 카바모일-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 3- 내지 8원 모노사이클릭 N-모노- 또는 N,N-디-사이클로알킬-카바모일-저급 알킬, N-바이사이클로알킬카바모일-저급 알킬, N-트리사이클로알킬카바모일-저급알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(페닐-저급 알킬)카바모일-저급 알킬[이 래디칼은 비치환되거나 페닐 부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다], 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 N,N-알킬렌카바모일-저급 알킬, 또는 저급 알콕시 카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가로 치환된 N,N-알케닐렌카바모일-저급 알킬, 또는 임의로 저급 알킬에 의해 C- 및/ 또는 N'-치환되거나 저급 알카노일에 의해 N'-치환된 N,N-(아자)알킬렌카바모일-저급 알킬, 또는 각각 4 내지 8개의 환 원을 갖는 N,N-(옥사-또는 티아)알킬렌 카바모일-저급 알킬을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R3및 R4가 함께 및/또는 R5및 R6가 함께 4- 내지 8-원 알킬렌 래디칼을 나타내며, R7, R8,R9및 R10이 각각 수소를 나타내거나, R7이 R8와 함께 및/ 또는 R9이 R10과 함께 각 경우 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 특히, R1및 R2가 동일하고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내거나/ 나타내고 R7및 R8그리고 R9및 R10이 함께 각 경우 추가의 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, R1및 R2가 각각, 서로 독립적으로, 카복시-저급 알킬, 카바모일-저급알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 또는 카바모일 질소 원자에 관하여 α-위치보다 높은 위치에서 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 알킬렌- 또는 아자-, 옥사-, 또는 티아-알킬렌-아미노그룹(들)을 함유하는 하기의 N- 및 N,N-치환된 카바모일-저급 알킬래디칼[예 : N-모노- 또는 N,N-디-(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-(저급 알킬아미노-저급 알킬)-또는 N-(디-저급 알킬아미노-저급 알킬)-카바모일-저급 알킬, 또는 4 내지 8개의 환 원을 갖는 N-(알킬렌아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-[(아자)알킬렌아미노-저급 알킬]카바모일-저급 알킬, N-[(옥사)알킬렌 아미노-저급 알킬]카바모일-저급 알킬 또는 N-[(티아)알킬렌아미노-저급 알킬]카바모일-저급알킬]을 나타내거나, 또는 N-(카바모일-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-(N'-모노- 또는 N',N'-디-저급 알킬카바모일-저급알킬)카바모일-저급알킬, 3- 내지 8-원 N-모노- 또는 N,N-디-사이클로알킬-카바모일-저급 알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(페닐-저급 알킬)카바모일-저급 알킬{이 래디칼은 비치환되거나 페닐 부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다}, 또는 각각 4 내지 8개의 환 원을 갖는 N,N-알킬렌- 또는 N,N-(아자-, 옥사-또는 티아)알킬렌-카바모일-저급 알킬을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R3및 R4가 함께 및/또는 R5및 R6가 함께 4- 내지 8-원 알킬렌 래디칼을 나타내며, R7이 R8와 함께 그리고 R9가 R10과 함께 각 경우에 있어 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 특히 R1및 R2가 동일하고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, R1및 R2가 각각, 서로 독립적으로 전체 탄소수 5까지 갖는 카복시-저급알킬{예 : 카복시메틸 또는 2-카복시에틸}, 전체 탄소수 5까지 갖는 카바모일-저급 알킬{예 : 카바모일메틸 또는 2-카바모일에틸}, 각각 알킬부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카바모일-저급알킬{예 : N-모노- 또는 N,N-디-메틸 카바모일메틸 또는 N-모노- 또는 N,N-디이소프로필카바모일메틸}, 각각 하이드록시알킬 및 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-모노- 또는 N,N-디-(ω-하이드록시-저급알킬)카바모일-저급알킬{예 : N-모노- 또는 N,N-디-(2-하이드록시에틸)카바모일메틸}, 또는 아미노-저급 알킬 및 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-(ω-아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬{예 : N-(2-아미노에틸)카바모일메틸}, 각 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-(ω-(N',N'-디-저급 알킬아미노)-저급 알킬]카바모일-저급 알킬{예 : N-(2-디메틸아미노에틸)카바모일메틸 또는 N-(2-디이소프로필에틸)카바모일메틸}, 4 내지 7까지의 환 원을 가지며 각 알킬부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-(ω-알킬렌아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬{예 : N-[2-(3,3-디메틸 아제티디노)에틸]카바모일메틸, N-(2-피롤리디노에틸)바라모일메틸, N-(2-피페리디노에틸)카바모일메틸 또는 N-[2-2,6-디메틸피페리노)에틸]카바모일메틸}, 4 내지 7개까지의 환 원을 가지며 각 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-[ω-(3-아자알킬렌아미노)-저급 알킬]카바모일-저급 알킬{예 : N-(2-피페라지노에틸)카바모일메틸 또는 N-[2-(4-메틸피페라지노)에틸]카바모일메틸}, 4 내지 7개까지의 환 원을 가지며 각 알킬부위에서 탄소수4까지 갖는 N-[ω-(3-옥사알킬렌아미노)-저급 알킬]카바모일-저급 알킬{예 : N-(2-모르폴리노에틸)카바모일메틸}, 각 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-(페닐-저급 알킬)카바모일-저급 알킬[여기에서, 페닐 부위는 탄소수 4까지 갖는 저급 알킬(예 : 메틸), 탄소수 4까지 갖는 저급 알콕시(예 : 메톡시), 원자수 35까지 갖는 할로겐 (예 : 염소), 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이-치환될 수 있다]{예 : N-(2-페닐에틸)- 또는 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카바모일메틸}, 각 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N-(α-카바모일-저급알킬)카바모일-저급 알킬{예 : N-(카바모일 메틸)카바모일메틸}, 4 내지 7까지의 환 원을 가지며 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N,N-알킬렌 카바모일-저급 알킬{예 : (3,3-디메틸아제티디노)카보닐에틸, 피롤리디노 카보닐메틸, 피페리디노 카보닐메틸 또는 (2,6-디메틸피페리디노)카보닐메틸}, 4 내지 7까지의 환 원을 가지며 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N,N-(아자알킬렌)카바모일-저급 알킬{예 : 피페라지노카보닐메틸 또는 (4-메틸피페라지노)카보닐메틸}, 4 내지 7까지의 환 원을 가지며, 알킬 부위에서 탄소수 4까지 갖는 N,N-(3-옥사알킬렌)카바모일-저급 알킬{예 : 모노폴리노카보닐메틸}, 또는 4 내지 7까지의 환 원을 가지며 알킬부위에서 탄소수 4까지 갖는 N,N-(3-티아 알킬렌)카바모일-저급 알킬{예 : 티오모르폴리노 카보닐메틸}을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 각각 수소를 나타내거나, 또는 R3및 R5가 탄소수 4까지 갖는 동일한 저급 알킬 래디칼{예 : 메틸}을 나타내고, R4및 R6가 수소를 나타내거나 탄소수 4까지 갖는 동일한 저급 알킬 래디칼{예 : 메틸}을 나타내거나, 또는 R3및 R4가 함께 그리고 R5및 R6,가 함께 탄소수 2 내지 6까지 갖는 동일한 저급 알킬렌 래디칼{예 : 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌 1,5-펜틸렌 또는 1,3-(2,2-디메틸)프로필렌}을 나타내고, R7이 R8와 함께 및/또는 R9가 R10과 함께 각 경우에 있어서 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 특히 R1및 R2가 동일하고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 특히, R1및 R2가 동일하고 R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는, R1및 R2가 동일하며 카복시-(C1내지 C4)-알킬{예 : 카복시메틸, 2-카복시에틸}, 카바모일-(C1내지 C4)-알킬{예 : 카바모일메틸 또는 2-카바모일에틸}, N-모노-(C1내지 C7)-또는 N,N-디-(C1내지 C4)-알킬 카바모일-(C1내지 C4)-알킬{예 : N-에틸-, N-(2,2-디메틸프로필)-또는 N,N-디이소프로필 카바모일메틸}, N-(ω-디-(C1내지 C4)-알킬아미노-(C2내지 C4)-알킬)카바모일(C1내지 C4)-알킬{예 : N-(2-디이소프로필아미노에틸)카바모일메틸}, N-(ω)-하이드록시-(C2내지 C4)-알킬)카바모일-(C1내지 C4)-알킬{예 : N-(2-하이드록시에틸)카바모일메틸}, N-(ω-(C1내지 C4)-알콕시-(C2내지 C4)-알킬)카바모일-(C1내지 C4)알킬{예 : N-(3-메톡시프로필)카바모일메틸}, 또는 N-사이클로알킬-, N-바이사이클로알킬-또는 N-트리사이클로알킬-카바모일-(C1내지 C4)-알킬[이들 각각은 5- 또는 6-원을 가지며 5 및/ 또는 6-원 환으로 이루어져 있다]{예 : N-사이클로헥실-, N-바이사이클로-[2,2,2]옥틸- 또는 아마만틸-카바모일메틸}, 탄소수 5까지 갖는 (C1내지 C4)-알콕시카보닐(예 : 메톡시 카보닐 또는 에톡시 카보닐)에 의해 임의로 3-치환된 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 4-치환된 5- 또는 6-원 N,N-알킬렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬{예 : 피페리디노카보닐메틸, 3-메톡시카보닐-4-하이드록시-피페리디노카보닐메틸, 3-에톡시카보닐-4-하이드록시-피페리디노카보닐메틸, 3-에톡시카보닐-4-옥소-피페리디노카보닐메틸 또는 3-메톡시카보닐-4-옥소-피페리디노카보닐메틸}, (C1내지 C4)-알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐)에 의해 3-치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가로 4-치환된 5- 또는 6-원 알케닐렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬{예 : N-(3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디노)-또는 N-(4-하이드록시-3-에톡시카보닐-1,2,5,6,-테트라하이드로피리디노)-카보닐메틸}, (C1내지 C4)-알킬 또는 (C1내지 C4)-알카노일에 의해 임의로 N'-치환된 5- 또는 6-원 N,N-(아자)-알킬렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬{예 : N'-메틸)피페라지노- 또는(N'-아세틸)피페라지노-카보닐메틸}, 5- 또는 6-원 N,N-(옥사)-알킬렌 아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬{예 : 모르폴리노카보닐메틸}, 또는 페닐 부위에서(C1내지 C4)-알콕시(예 : 메톡시)에 의해 임의로 일-또는 이 -치환된 N-페닐-(C1내지 C4)-알킬카바모일-(C1내지 C4)-알킬{예 : N-(2-페닐에틸)카바모일메틸 또는 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카바모일메틸}을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내며, R7, R8, R9및 R10이 수소를 나타내거나, 특히, R7이 R8와 함께 그리고 또한 R9가 R10과 함께 각 경우에 있어서 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 특히 R1및 R2가 동일하고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 우선, R1및 R2가 동일하며 카복시-(C1내지 C4)-알킬 또는 카바모일-(C1내지 C4)-알킬래디칼{예 : 카복시메틸 또는 카바모일메틸}, 또는 ω-N,N-디-(C1내지 C4)-알킬아미노-(C2내지 C4)-알킬(예 : N-2-디이소프로필아미노에틸)에 의해, 또는 카바모일메틸에 의해 N-일-치환되거나, ω-하이드록시-(C2내지 C4)-알킬(예 : 2-하이드록시에틸)에 의해 N-일- 또는 N,N-이-치환되거나, 또는 4- 내지 6-원(3-(C1내지 C4)-알킬-3-아자)-알킬렌[여기에서, (C1내지 C4)-알킬은, 예를 들어, 메틸을 나타낸다]에 의해 N,N-이치환된 카바모일메틸 래디칼을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내며, R7및 R8그리고 또한 R9및 R10이 함께 각 경우에 있어서 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특히, R1및 R2가 동일하며 카복시-(C1내지 C4)-알킬 또는 카바모일-(C1내지 C4)-알킬래디칼{예 : 카복시메틸 또는 카바모일메틸}을 나타내고, R3, R4, R5및 R6가 수소를 나타내며, R7및 R8그리고 또한 R9및 R10이 함께 각 경우에 있어서 추가의 결합을 나타내는, 일반식(I)의 화합물, 및 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 각 경우에 있어서 바람직하게는, 그의 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 또는 암모니아와의 암모늄염, 또는 저급 알킬 및/또는 하이드록시-저급 알킬을 함유하는 약제학적으로 허용되는 지방족 아민과의 암모늄염, 바람직하게는 그의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 디에틸암모늄, 비스-(2-하이드록시에틸)암모늄, 트리스-(2-하이드록시메틸)암모늄, 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)암모늄염의 형태로 존재하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예 들에서 언급한 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 제조에 관한 본 발명의 방법은 하기와 같다 : a) 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 폐환시키거나; b) 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염에서 그룹 R'1을 그룹 R1으로 전환시키고, 임의로, R2로 전환될 수 있는 래디칼 R2'를 래디칼 R2로 전환시키거나; c) 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염에서 수소원자 R2''를 래디칼 R1으로 치환시키고, 임의로 수소원자 R2''를 래디칼 R2로 치환시키거나; d) 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 토오토머(tautomer) 및/또는 염을 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 토오토머와 축합시키고; 경우에 따라, 상기 방법에 따라 수득될 수 있는 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키거나, 상기 방법에 따라 수득될 수 있는 이성체 혼합물을 이성체들로 분리시키고/시키거나 상기 방법에 다라 수득될 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 상기 방법에 따라 수득될 수 있는 염을 유리 화합물로 또는 다른 염으로 전환시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, X는 임의로 에스테르화되거나 에테르화된 하이드록시를 나타내고, R1'는 래디칼 R1으로 전환될 수 있는 그룹을 나타내며, R2'는 래디칼 R2, 또는 래디칼 R2로 전환될 수 있는 그룹을 나타내고, R1''는 수소를 나타내고, R2''는 수소 또는 래디칼 R2를 나타낸다.
상기 방법 및 신규 출발물질 및 중간물질의 제조에 따른 반응은 공지의 출발물질 및 중간물질을 반응시키고 생성시키는 방법과 유사하게 수행한다. 그렇게 수행함에 있어서, 하기에 구체적으로 언급하지 않았어도, 적절한 통상적인 보조제(예 : 촉매, 축합제 및 가용매화제 및/또는 용매 또는 희석제), 및 반응조건(예 : 온도 및 압력조건), 및 경우에 따라, 보호 개스가 사용된다.
방법 a)에 따르는 폐환 반응을 위한 일반식(II)의 출발물질에 있어서, 에스테르화된 하이드록시 X는, 예를 들어, 할로겐화 수소산(예 : 염산)에 의해, 또는 저급 알카노 산에 의해 에스테르화되고, 에테르화된 하이드록시는, 예를 들어, 저급 알칸올에 의해 에테르화 되거나, 또는 예를 들어 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/ 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 페놀에 의해 에테르화된다. 따라서 X는, 예를 들어, 하이드록시, 할로겐(예 : 염소), 저급알카노일옥시(예 : 아세톡시), 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 페닐옥시 또는 p-니트로페닐옥시를 나타낸다.
일반식(II)의 화합물의 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염(예 : 나트륨 또는 칼륨염), 또는 그의 내부염이다. 분자내 축합반응은 하기의 통상적인 방식으로 수행한다 : X가 하이드록시인 일반식(II)의 화합물로부터 출발시키는 경우, 이 축합 반응은, 예를 들어, 탈수반응, 즉, 예를 들어, 수 결합제[예 : 오산화인 또는 유기 카보디이미드(예 : 디사이클로헥실카보디이미드)]의 존재하에, 생성된 반응의 물을 제거함에 의하여, 또는 증류, 특히 공비 증류에 의하여 수행하고; X가 에스테르화된 하이드록시인 일반식(II)의 화합물로부터 출발시키는 경우, 이 축합 반응은 예를 들어, 열기[예 : 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산칼륨), 또는 3급 유기아민(예 : 트리-저급 알킬아민(예 : 트리에틸아민)]존재하에서, 또는 피리딘 존재하에서 수행하며; X가 에테르화된 하이드록시인 일반식(II)의 화합물로부터 출발시키는 경우, 이 축합 반응은, 경우에 따라, 예를 들어, 증류 또는 공비 증류에 의해 생성된 알콜을 제거하면서 수행한다.
일반식(II)의 출발물질은 바람직하게는 동일 반응계 내에서 제조, 예를 들어, 일반식(Ⅶ)의 화합물 염기, 특히 금속염기[예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콜사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)]존재하에서, X1이 특히 에테르화된 하이드록시(예 : 저급알콕시)인 일반식(Ⅷ)의 화합물과 축합반응시켜, 분리시키지 않고 폐환 반응시켜, 제조한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
경우에 따라, 생성된 일반식(II)의 화합물(여기에서, R9및 R10은 함께 추가의 결합을 나타낸다)에 있어서, 이중 결합은, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해, 포화시켜 단일 결합으로 생성시킬 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 (중간물질은, 예를 들어, 일반식(IXb)의 화합물을 염기, 특히 금속 염기[예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨아미드, 리튬 디이소프로필 아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)] 존재하에서, 일반식(Xa)의 화합물과 반응시켜 제조하고, 경우에 따라, 반응 생성물(Ⅶ)[여기에서, R7및 R8는 함께 추가의 결합을 나타낸다]에서, 이중 결합은, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해 포화시켜 단일 결합으로 생성시켜, 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서, X1은 에테르화된 하이드록시(예 : 저급알콕시)이고, X는 임의로 에스테르화되거나 에테르화된 하이드록시, 특히 염소, 저급알콕시 또는 임의 치환된 페닐옥시(예 : p-니트로페닐옥시)이다.
일반식(Ⅶ)의 화합물은, 일반식(XIa),(XIb) 또는 (XIc)의 화합물, 또는 화합물 (XIa) 또는 (XIb)의 토오토머(각 경우 △3,4-엔올)를, 염기, 특히 금속염기[예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨 아미드 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)] 존재하에서, 일반식(Xb)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 화합물(XIa) 또는 (XIb)로부터 출발시켜 수득되는 화합물(Ⅶ)(여기에서, R7및 R8은 함께 추가의 결합을 나타낸다)에서, 이중 결합을, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해 포화시켜 단일결합을 형성시킴으로써, 수득할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기식에서, R3' 및 R4'는 수소가 아니며, X'는 에톡시카보닐이다.
방법 b)에 따라, 래디칼 R1및/ 또는 R2로 전환될 수 있는 그룹 R1' 및 R2'는, 예를 들어, 각각 임의로 치환된 카바모일-저급알킬 R1및 R2가 가닌 기능적으로 변형된 카복시-저급 알킬 래디칼(예 : 에스테르화되거나 탈수된 카복시-저급 알킬 래디칼), 및 시아노-저급알킬 래디칼이다. 에스테르화된 카복시-저급 알킬래디칼은 이 경우에 있어서, 예를 들어, 지방적으로 또는 방향적으로 에스테르화된 카복시-저급 알킬래디칼(예 : 저급 알콕시카보닐-저급알킬), 또는 페닐옥시카보닐-저급알킬 래디칼(이 래디칼은, 예를 들어, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 치환된다)(예 : 페닐옥시-, p-니트로페닐옥시-또는 2,4-디니트로페닐옥시-카보닐-저급알킬 래디칼)이다. 탈수된 카복시-저급알킬 래디칼은, 예를 들어, 할로-카보닐-저급 알킬 래디칼, 특히 클로로-카보닐-저급 알킬 래디칼이다. 바람직하게는, 래디칼 R1' 및 R2'둘다가 동일한 래디칼 R1및 R2로 전환될 수 있는 동일한 래디칼을 나타내거나, 또는 R2' 가 그룹 R2를 나타내고 R1'가 그룹 R1으로 전환될 수 있는 래디칼을 나타낸다.
기능적으로 변형된 카복시-저급 알킬 래디칼 R1' 및/또는 R2'의 카복시-저급 알킬 R1및/또는 R2로의 전환 반응은, 예를 들어, 가수분해 반응에 의해 수행하고, 에스테르화되거나 탈수된 카복시-저급 알킬 래디칼의 임의로 치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼 R1및 R2로의 전환 반응은, 예를 들어, 암모니아 또는 상응하는 아민 [예 : 모노- 또는 디-저급 알킬아민, 모노 -또는 디-(하이드록시-저급 알킬)아민, 4- 내지 8-원 N-(알킬렌 아미노-저급알킬)아민 {이 아민은 저급 알콕시 카보닐에 의해 그리고 옥소 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다}. 또는 N-(알케닐렌아미도-저급알킬)아민{이 아민은 저급 알콕시 카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 추가 치환된다}. N'-[(아자)알킬렌아미노-저급 알킬] 아민{이 아민은 임의로 저급 알킬에 의해 C- 및/또는 N-치환되거나 저급 알카노일에 의히 N'-치환된다}, N-[(옥사-또는 티아)알킬렌 아미노-저급 알킬]아민, 또는 모노- 또는 디-(사이클로알킬아미노-저급 알킬)아민, (바이사이클로알킬아미노-저급알킬)아민, 각 3 내지 8개의 환 원을 갖는 (트리 사이클로 알킬아미노-저급알킬)아민, 또는 모노- 또는 디-(페닐-저급알킬)아민{이 아민은 페닐 부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리-플루오로메틸에 의해 임의로 치환된다} 알킬렌아민{이 아민은 저급 알콕시카보닐에 의해 그리고 하이드록시 또는 옥소에 의해 임의로 치환된다}, 알케닐렌 아민{이 아민은 저급 알콕시카보닐에 의해 임의로 치환되고 하이드록시에 의해 임의로 치환된다}, 또는 아자알킬렌 아민{이 아민은 저급 알킬 및/또는 저급 알카노일에 의해 임의로 치환된다},또는 각각 4 내지 8개의 환 원을 갖는 옥사-또는 티아-알킬렌아민]과 반응시켜 수행한다. 가수분해 반응은 통상적인 방식으로 예를 들어 산제(acidic agent) 또는 염기제(basic agent) 존재하에서 수행한다. 에스테르화 되거나 탈수된 카복시- 저급 알킬 래디칼의 암모니아와의 반응은, 경우에 따라, 초기에 생성된 암모늄 염을 탈수시켜, 예를 들어, 가열에 의해, 수-결합제[예 : 오산화인 또는 유기카보디아미드(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드)] 또는 산-결합제[예 : 3급 유기 질소염기{예 : 피리딘 또는 트리-저급 알킬아민(예 : 트리에틸아민)}]로 처리하여, 또는 증류 또는 공비 증류에 의하여 생성된 알콜을 제거하면서, 수행한다. 출발물질로 일반식(III)의 화합물(여기에서, R1' 및/또는 R2'는 에스테르화된 카복시-저급 알킬을 나타낸다)을 사용하는 경우, 생성된 알콜은, 경우에 따라 반응계로부터 증류 또는 공비 증류에 의하여 제거한다. 출발 물질로 일반식(III)의 화합물(여기에서, R1' 및/또는 R2'는 탈수된 카복시-저급 알킬을 나타낸다)을 사용하는 경우, 반응은 편리하게는 염기[예 : 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산칼륨), 또는 3급 유기 아민{예 : 트리-저급 알킬 아민(예 : 트리에틸아민)}] 존재하에서, 또는 피리딘 존재하에서 수행한다. 시아노-저급알킬 R1' 및/또는 R2'는 가수분해로서 카복시-저급 알킬로 또는 카바모일-저급 알킬로 전환시킬 수 있거나, 또는, 산제와 반응시킨 다음 상기 언급한 1급 또는 2급 아민과 반응시킴에 의해, 이것을 먼저 아미디노 그룹으로 전환시킨 다음 이 아미디노 그룹을 가수분해시켜 상응하는 N-일-또는 N,N-이-치환된 카바모일-저급알킬 래디칼로 전환시킬 수 있다.
두 경우 모두에 있어서, 가수분해 반응은 산제 존재하에서 수행할 수 있으며, 첫 번째 경우에 있어서는, 과산화수소 존재하의 염기제 존재하에서도 수행할 수 있다. 적절한 산제(acidic agent)에는, 예를 들어, 무기산(mineral acid)[예 : 할로겐화 수소 산(예 : 염산 또는 브롬화 수소산)], 또는 황 또는 인의 옥시산(예 : 황산, 인산 또는 다가인산)이 있다. 염기 제(basic agent)에는, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알킬리 토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화 칼륨 또는 수산화 바륨 또는 탄산캄륨)이 있다.
일반식(III)의 출발물질은, 예를 들어, 일반식(IXc)의 화합물(여기에서 X1은 에테르화된 하이드록시, 예를 들면 저급 알콕시를 나타낸다)을, 염기, 특히 금속 염기[(예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화 나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)]존재하에서, 일반식(Xb)의 화합물(여기에서, X는 임의로 에스테르화되거나 에테르화된 하이드록시, 특히 염소, 저급 알콕시 또는 임의로 치환된 페닐옥시, 예를 들면 p-니트로 페닐옥시를 나타낸다)과 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 일반식(VIIa)의 반응생성물(여기에서, R7및 R8는 함께 추가의 결합을 나타낸다)에서, 이중 결합을, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해 포화시켜 단일 결합을 생성시키고, 화합물(VIIa)을 염기, 특히 금속 염기[예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)] 존재하에서, 일반식(VIII)의 화합물(여기에서, X1은 특히 에테르화된 하이드록시, 예를 들면 저급 알콕시를 나타낸다)과 축합시키고, 일반식(IIa)의 반응 생성물(여기에서, R9및 R10은 함께 추가의 결합을 나타낸다)을, 통상의 방식, 예를 들면 방법 a)에 대하여 지시한 바대로 폐환시키고, 경우에 따라, 상기 및 하기에서 R9및 R10함께에 의해 나타내어지는 이중 결합을, 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해 수소화시켜 단일 결합으로 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
특히 우수한 일반식(III) 화합물(여기에서, R1' 및 R2'는 동일하며, 예를 들어, 저급 알콕시카보닐-저급알킬, 특히 메톡시카보닐-저급 알킬을 나타내고, R3,R4,R5및 R6는 수소를 나타낸다)의 제조 방법은, 일반식(XII)의 화합물(여기에서 COOR은 저급 알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐이다) 또는 그의 토오토머(예를 들면, 상응하는 △3,4-엔올)를 수성아세토니트릴에서 50℃ 내지 82℃로 가열하고, 이 과정에서, ROOC그룹의 제거로 상응하는 일반식(III')의 화합물로의 이합체반응이 발생하는데, 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 형태에서, 이 일반식(III')의 화합물을 암모니아 또는 적절한 아민과의 반응에 의해 가아미노분해시켜 상응하는 일반식(I')의 화합물의 상응하는 암모늄 염을 생성시킨 다음, 이로부터 일반식(I')의 유리화합물을 산으로 처리하여 유리화 시킴을 특징으로 하여 수행한다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
방법 d)에 따라 래디칼 R1및/또는 R2에 의한 수소의 치환반응은, 예를 들어, 일반식 R1-X(XIIIa) 및/또는 R2-X(XIIIb)의 화합물[여기에서, X는 각 경우에 있어서 각각 에스테르화된 하이드록시{예 : 할로겐화 수소산 또는 설폰산에 의해 에스테르화된 하이드록시 특히 염소, 불소 또는 요오드, 또는 알칼설포닐옥시 또는 임의로 치환된 벤젠설포닐 옥시, 예를 들면, 메탄-, 에탄-, 벤젠-, p-톨루엔-또는 p-브로모벤젠-설포닐옥시}를 나타낸다]과 반응시켜 수행한다. 이 경우에 있어서, 또한 바람직하게는, R1'' 및 R2''가 둘다 수소를 나타내거나, R2''는 래디칼 R2이고 R1''는 수소이다.
반응은 통상적인 방식으로, 유리하게는, 금속염기 또는 4급 암모늄 염기와 같은 염기성 축합체, 또는 3급 아민[예 : 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 알콜레이트, 아미드 또는 수소화물(예 : 수소화나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급- 부톡사이드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드 또는 수소화나트륨)], 4급 수산화 암모늄[예 : 테트라부틸암모늄 수산화물 또는 벤질-트리메틸암모늄 수산화물], 또는 트리-저급 알킬아민 또는 3급 헤테로방향족염기(예 : 트리 에틸아민 또는 피리딘)존재하에서 수행한다.
일반식(Ⅳ)의 출발물질은, 예를 들어, 일반식(IXd)의 화합물(여기에서, X1은 에테르화된 하이드록시, 예를 들면 저급 알콕시를 나타낸다)을, 염기, 특히 금속 염기[예 : 알킬리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소 프로필 아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)]존재하에서, 일반식(Xc)의 화합물(여기에서, X는 임의로 에스테르화되거나 에테르화된 하이드록시, 특히, 염소, 저급 알콕시, 또는 임의로 치환된 페닐옥시, 예를 들면 p-니트로페닐옥시다)과 반응시키고, 경우에 따라, 생성된 일반식(VIIb)의 반응생성물(여기에서, R7및 R8는 함께 추가의 결합을 나타낸다)에서, 이중 결합을 예를 들어 탄소상 팔라듐 또는 다른 적절한 수소화 촉매 존재하의 수소에 의해 포화시켜 단일 결합을 생성시키고, 화합물(VIIb)을 염기, 특히 금속 염기[예 : 알칼리 금속 수소화물, 아미드 또는 알콜레이트(예 : 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 저급 알콕사이드 또는 칼륨 저급 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드)] 존재하에서, 일반식(VIII)의 화합물(여기에서, X1은 특히 에테르화된 하이드록시, 예를 들면 저급 알콕시를 나타낸다)과 축합시키고, 일반식(IIb)의 반응 생성물(여기에서, R9및 R10은 함께 추가의 결합을 나타낸다)을, 통상의 방식으로, 예를 들면 방법 a)에 대하여 지시한 바 대로 폐환시키고, 경우에 따라, 상기 및 하기에서, R9및 R10함께에 의해 나타내어진 이중 결합을 수소화시켜 단일 결합으로 생성시킴으로써, 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
일반식(Ⅳ)의 화합물(여기에서, R1'',R2'',R3,R4,R5및 R6는 수소를 나타낸다)은 또한 벤조일아지드(이것은 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 p-치환된다)를, 고압 수은 등으로 조사(照射)하면서, 디케텐과 반응시키고, 생선된 일반식(XIV)의 반응 생성물(여기에서, BZ는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 p-치환된 벤조임을 나타낸다)을, 염기, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 반응시켜, 제조할 수 있다.
Figure kpo00028
일반식(V)의 화합물(여기에서, R1'' 및 R2＂는 수소를 나타내고, R5및 R6는 R3, 및 R4와 동일한 의미를 갖는다)은 또한, 일반식(XV)의 화합물(여기에서, 그룹 X1은 에테르화된 하이드록시, 예를 들면 저급 알콕시를 나타낸다)을 염기, 예를 들면 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 반응시키고, 생성된 일반식(XVI)의 화합물을 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물(예 : 물중의 수산화나트륨)로 처리하여, 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
방법 d)에 따라 일반식(V)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물과의 축합반응은 통상적으로 자연적으로 발생하지만, 가열 및 염기(예 : 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예 : 수소화나트륨, 수산화칼륨 또는 수소화 바륨)]의 존재 및 산[예 : 할로겐화 수소화(예 : 염산), 황 또는 인의 옥시산(예 : 황산 또는 다가인산), 또는 유기 카복실산(예 : 아세트산)]의 존재에 의해 가속화된다.
일반식(I)의 화합물(여기에서, R1및 R2는 동일하고, R5및 R6는 R3및 R4와 동일한 의미를 갖는다)의 제조에 특히 적절한 방법 d)에 있어서, 출발물질은, 예를 들어, 동일 반응계 내에서, 그리고, 분리시키지 않고, 자가 축합시켜 제조할 수 있다. 이를 위하여, 출발물질로 일반식(XVII)의 화합물[여기에서, X'는 제거가능한 래디칼, 예를 들어 아실그룹, 특히 유기카복실 산으로부터 또는 카본산의 세미 에스테르로부터 유도된 아실그룹(예 : 저급 알카노일, 예를 들면 아세틸), 또는 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 할로겐에 의해, 또는 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시시카보닐)에 의해 임의로 치환된 벤조일을 나타내는데, 이 아실 그룹 X'는 가열에 의해 및/또는 염기 또는 산의 작용에 의해 제거된다]을 사용하고, 중간물질로 생성된 일반식(VI)의 화합물이 바람직한 방식으로 자가 축합되어 상응하는 일반식(I'')의 화합물로 형성됨이 바람직하다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
중간물질(XVII)(여기에서, X'는 카본산의 세미에스테르로부터 유도된 아실 그룹이다)은, 예를 들어, 하기와 같이 제조한다 : 일반식(Xa)의 화합물[이 화합물은 일반식(XVIIIa)의 화합물과 (ⅩⅨa)의 화합을(여기에서, X는 에테르화된 하이드록시, 특히 저급 알콕시를 나타내고, Y는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다)을 반응시켜 수득할 수 있다]을 일반식(XX)의 화합물(여기에서, X2는 임의로 에스테르화된 하이드록시, 특히 하이드록시 또는 염소를 나타낸다)과 반응시키고, 생성된 일반식(XXI)의 축합 생성물을 폐환시킨다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
화합물(XVIIIa)와 (XIXa)의 반응 및 화합물(Xa)와 화합물(XX)(X=염소)와의 반응은, 예를 들어, 염기[예 : 수산화나트륨 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민] 존재하에서 수행하고, 화합물(Xa)와 화합물(XX)(X=하이드록시)와의 반응은, 예를 들어, 수-결합제[예 : N,N'-디알킬-또는 N,N'-디사이클로 알킬-카보디이미드, 예를 들면 N,N'-디이소프로필-또는 N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드]존재하에서 수행한다.
그러나, 화합물(XVIIIa)와 화합물(XXI)(Y=할로겐)을 상기 언급한 반응 사이클과 유사한 방식으로, 반응시켜 상응하는 화합물(XXII)를 생성시키고, 생성된 화합물(XXII)을 화합물(XX)와 축합시킨후 축합 생성물을 폐환시킴에 의해 쉽게 수득할 수 있는 일반식(XII)의 화합물(여기에서, COOR은 저급 알콕시 카보닐, 예를 들어 메톡시 카보닐을 나타내고, R1'는 저급 알콕시 카보닐-저급 알킬, 예를 들어 메톡시 카보닐-저급 알킬을 나타낸다)에서, 그룹 R1'를 통상적인 방식으로, 예를 들어 방법 C)에서 지시한 바대로, 특히 암모니아 또는 상응하는 아민으로 처리함에 의해, 그룹 R1으로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
X'가 아세틸인 화합물(XVII)은, 예를 들어, 상응하는 화합물(Xa)을, 염기(예 : 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드) 존재하에서, 디케텐과 반응시킴에 의해, 쉽게 수득할 수 있다.
방법 d)의 다른 바람직한 형태에 있어서, 일반식(I)의 화합물(여기에서, R1및 R2또는 R3및 R5및/또는 R4및 R6는 상이하다)을 제조할 수 있는데, 일반식(XXIIIa)의 화합물과 일반식(XXIIIb)의 화합물(여기에서, R10은 하이드록시로 전환될 수 있는 동일하거나 상이한 래디칼을 나타낸다)의 대략 동몰량 혼합물로부터 상응하는 중간물질(V) 및 (VI)를 유리시키고, 그들의 생성된 조건하의 방법에 따라 서로 축합시킨다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
R1및 R2, R3및 R5및/또는 R4및 R6가 상이한 경우, 비대칭 화합물(I)(R1≠ R2,또는 R3≠R5및 /또는 R4≠R6)외에, 대칭 화합물(I), 예를 들면 일반식(Ia)의 화합물 및 일반식(Ib)의 화합물도 또한, 경우에 따라, 반응 혼합물로부터 분리시켜 수득한다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
반응물(V) 및 (VI)의 유리화, 즉 R0의 하이드록시로의 전환반응은 통상의 방식으로, 예를 들어 산으로 처리하여 수행한다. 화합물(XXIIIa) 또는 (XXIIIb)는 예를 들어, 일반식(XXIVa) 또는(XXIVb)의 화합물(여기에서 X1은 에테르화된 하이드록시, 예를 들어, 저급 알콕시를 나타낸다)을 각각, 알칼리 금속 수소화물 존재하에서, 일반식(XXV)의 알콜의 반응성 에스테르(예를 들어 할로겐화 수소산 에스테르) 또는 알콜 각각과 반응시킴에 의해, 각각 일반식(XXXVIa) 또는 (XXVIb)의 엔을 에테르로 전환시키고, 이 에테르를, 예를 들어 N-브로모숙신이미드에 의해 할로겐화시키고, 생성된 일반식(XXVIIa) 또는(XXVIIb)의 반응 생성물(여기에서, Hal은 할로겐, 예를 들어 브롬을 나타낸다)을 각각, 상응하는 일반식(XXVIIIa)또는 (XXVIIIb)의 아미노 화합물과 각각 반응시켜, 제조한다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
본 발명에 따라 수득할 수 있는 화합물의 일반식(I)의 다른 화합물로의 전환 반응으로서는 특히 래디칼 R1및 R2, R7및 R8및/또는 R9및 R10에 의해 함께 나타내어지는 이중결합의 포화를 포함하는 도입반응, 전환반응 및 제거반응을 언급할 수 있다.
예를 들면, R7과 R8및/또는 R9및 R10이 함께 하나 또는 경우에 따라 두 개의 추가의 결합을 나타내는, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 일반식(I)의 화합물에서 이중결합 또는 이중결합들은 예를 들면, 수소화 축매(예를 들면, 탄소상 팔라듐) 존재하에 수소에 의하여 포화되어 단일결합 또는 단일결합들을 형성할 수 있다.
비치환 카바모일-저급 알킬 래디칼 R1및/또는 R2는할로겐화 수소산 에스테르(예를 들면, 염산, 브롬산 또는 요오드산 에스테르) 또는 설폰산 에스테르[예 : 저급 알칸올, 저급 알칸디올, 아미노-저급 알칸올, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 아미노 알칸올, N,N-알킬렌 아미노-또는 N,N-(아자-,옥사- 또는 티아)알킬렌 아미노-저급 알칸올, 사이클로 알칸올, 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알칸올의 p-톨루엔 설폰산 에스테르]와 같은 반응성 에스테르와의 반응에 의해, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 아미노-저급알킬, 4- 내지 8-원 N,N-알킬렌 아미노-또는 N,N-(아자-, 옥사-또는 티아)알킬렌 아미노-저급알킬, 카바모일-저급알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급알킬 카바모일-저급 알킬, 3- 내지-8-원 사이클로 알킬로, 또는 페닐 저급 알킬[이 래디칼은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로-메틸에 의해 페닐부위에서 치환된다]로 N-일-또는 N,N-이-치환될 수 있다. 유사한 방법으로 상기 래디칼중의 하나에 의해 N-일-치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼을 N,N-이치환시킬 수 있거나, 비치환 카바모일-저급 알킬 래디칼을 알칸디올 또는 (아자-,옥사- 또는 티아)알칸디올의 반응성 디에스테르와 반응시켜 3- 내지 7-원 알킬렌 또는 아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌에 의해 N,N-이치환된 상응하는 카바모일-저급 알킬 래디칼로 전환시킬 수 있다.
임의로 치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼 R1및/또는 R2는 통상의 방법으로 예를 들면 산제 또는 염기제 존재하에서, 카복시-저급 알킬로 가수분해시킬 수 있다. 적절한 산제의 예로는 할로겐화 수소산(예를 들면, 염산, 브롬산), 또는 황 또는 인의 옥시산(예를 들면, 황산, 인산 또는 다가인산)과 같은 무기산(mineral acid)이 있다. 염기제의 예로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 바륨 또는 탄산캄륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염이 있다. 역으로 말하면, 유리 카복시-저급 알킬 래디칼 R1및/또는 R2는 예를 들면, 암모니아 또는 상응하는 아민, 즉 모노- 또는 디-저급 알킬아민, 모노- 또는 디-(하이드록시-저급 알킬)아민, 4- 내지 8-원 모노- 또는 디-(N',N'-알킬렌 아미노-저급 알킬)-, 모노 또는 디-[N',N'-(아자-, 옥사- 또는 티아)-알킬렌 아미노 -저급 알킬]-아민, 3- 내지 8-원 모노- 또는 디-(사이클로 알킬 아미노-저급 알킬)-아민, 또는 모노- 또는 디-(페닐-저급 알킬)아민[이 아민은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된다], 또는 4- 내지 8-원 알킬렌아민 또는 아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌 아민과 반응시키고, 경우에 따라 가열하거나, 수-결합제[예 : 오산화 인 또는 유기 카보디이미드(예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드)]로 처리하거나, 증류 또는 공비 증류에 의해 형성된 물을 제거하여 초기에 형성된 암모니아 염을 탈수시켜, 임의로 치환된 카바모일-저급 알킬로 전환시킬 수 있다.
특히, 본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성체 혼합물의 분리, 또는 그러한 혼합물로부터 목적하는 성분의 분리는 다음과 같이 수행한다 : 부분입체 이성체 혼합물[예 : 시스- 및 트랜스- 이성체의 혼합물]은 통상의 화학적 방법 및 물리화학적인 방법에 따라, 예를 들면 분별 결정, 증류, 크로마토그라피 또는 기타 상-분리법에 의해, 그의 상이한 물리적 특성에 따라 분리할 수 있다.
에난티오머 혼합물[예 : 옥사졸린환의 4- 및 5-위치에서 서로에 대하여 수소원자가 동일한 배향을 갖는 두개(임의로 그 이상)의 에난티오머의 분리성 혼합물]은, 라세미체를 분할하는 통상의 방법에 따라, 예를 들면 광학적으로 활성인 용매로부터 결정화하거나, 광학적으로 활성인 고정 또는 이동상에서 크로마토그라피하거나, 또는 부분입체 이성체 보조화합물의 중간체[예 : D-형 또는 L-형 타타르산, 디-O-톨루오일타타르산, 말산, 만델산, 퀸산 또는 캄포설폰산과 같은 광학적으로 활성인 카복실산 또는 설폰산을 함유하는 부분입체 이성체 산부가염]를 형성시키고, 부분입체 이성체를 분리하고, 에난티오머 화합물(I)을 유리시켜 분리시킬 수 있다. 각 경우에 더욱 활성인 에난티오머가 분리되는 것이 바람직하다.
유리 화합물과 그의 염간의 상호 전환반응은, 예를 들어, 유리 화합물과 산, 또는 염과 염기 또는 다른 산의 염과 반응시켜 수행할 수 있다. 신규 화합물의 염은 그의 정제용으로 사용할 수 있으며, 상기한 바와 같이 본 방법에 따라 수득할 수 있는 화합물을 염으로 전환시키고, 이염을 정제하거나 부분입체 이성체로 분리시킨 후, 염으로부터 다시 유리 화합물을 유리시키고, 경우에 따라 이를 다른 염으로 전환시킴에 의해 에난티오머를 분리시키는 데에도 사용할 수 있다.
예를 들면, 생성된 유리 화합물은 공지방법으로, 예를 들면 적절한 용매 또는 용매 혼합물중의 유리 화합물의 용액을 상기한 염기중의 하나 또는 그의 용액, 또는 적절한 음이온 교환체와 반응시켜, 염기성 염으로 전환시킬 수 있다.
생성된 염기성 염은 공지방법으로, 예를 들면, 무기산(예를 들면, 염산 또는 황산)과 같은 산으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 염기성 화합물의 양성 염(Amphoteric salts)은, 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있거나, 염기로 처리하여 염기성 염으로 전환시킬 수 있다. 양성 염기성 화합물(Amphoteric basic conpound)은, 염기로 처리하여 그의 산부가염중의 하나로부터 유리시킬 수 있거나, 산으로 처리하여 그의 염기성 염중의 하나로부터 유리시킬 수 있다.
신규 화합물(그의 염 포함)은 수화물의 형태로 수득할 수 있으며, 결정화에 사용되는 용매를 함유할 수도 있다.
유리 형태인 신규 화합물과 그의 염형태인 신규 화합물 사이에는 밀접한 관계가있기 때문에, 본 명세서에서는 유리 화합물과 그의 염이 그 의미와 목적에 적합하도록 임의로 각각 유리 화합물 또는 상응하는 염으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 반응의 어떠한 단계에서 중간체로서 수득할 수 있는 화합물을 출발물질로 사용하고, 나머지 반응단계를 수행하는 반응형태, 또는 출발물질이 반응조건하에서 형성되거나 그의 유도체 형태(임의로 염형태)로 사용되는 반응의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 출발물질은 앞에서 특히 바람직한 것으로서 설명한 화합물을 생성하는 화합물이 바람직하다. 본 발명은 또한 신규 출발물질 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 장내투여용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 제제는 경구 또는 직장투여와 같은 장내투여를 위해 또한 온혈동물에 비경구투여를 위해 또는 동물에 위해 흡입되도록 하기 위해 제형화되는, 약물학적으로 활성인 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 제형이다. 활성 화합물의 용량은 온혈동물의 종류, 그의 연령 및 개개의 조건에 따라 또한 투여방법에 따라 좌우된다.
정상상태에서 경구투여의 경우, 약 75kg의 온혈동물에 대한 1일용량은 약 10 내지 100mg이며, 이를 수회분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
신규의 약제학적 제제는, 예를 들어 활성 화합물 약 10% 내지 약 80% 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%를 함유한다. 직장내투여 또는 비경구투여를 위한 본 발명에 따른 약제학적 제제의 예로는 당의정, 정제, 캅셀제 또는 좌제와 같은 단위용량형, 및 또한 앰플제 등의 제형이 있다. 본 발명의 약제학적 제제는 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 제피, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조한다. 즉, 경구투여용 약제학적 제제는, 활성 화합물을 고형 담체와 혼합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화하고, 경우에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후에, 혼합물 또는 과립을 정제 또는 제피된 핵정으로 타정하여 제조할 수 있다.
적절한 담체는, 특히, 당(예를 들어, 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘(예를 들면, 제3인산칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 중량제(filler), 및 전분 페이스트(예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분 페이스트), 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제(binder), 및/또는, 경우에 따라, 상기에서 언급된 전분, 및 카복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염(예, 나트륨 알기네이트)과 같은 붕해제이다. 보조제는 주로 윤활제 및 활탁제, 예를 들어 실리카, 탈크(talc), 스테아르산 또는 그의 염(예, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의 핵정은 위액에 대해 저항성이 있는 적절한 제피가 제공되며, 그중에서도 특히, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄을 함유할 수 있는 농축된 당용액, 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 라커(lacquer)용액 또는, 위산에 대해 저항성이 있는 제피를 형성시키고자 하는 경우에는, 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액을 사용한다. 착색제 또는 안료는, 예를 들어 활성 화합물의 다른 용량을 확인하거나 특징지우기 위해, 정제 또는 정제 제피에 가할 수 있다.
또한 경구적으로 투여될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조한 건조-충진된 캅셀제, 및 젤라틴과 가소제(예 : 글리세롤 또는 솔비톨)로 제조하고 밀봉된 연질 캅셀제이다. 건조-충진된 캅셀제는 예를 들어 충진제(예, 락토오스), 결합제(예, 전분), 및/또는 윤활제(예, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 경우에 따라, 안정화제와 혼합된 과립형태의 활성 화합물을 함유한다. 연진 캅셀제의 경우에는 활성 화합물은 바람직하게는 지방유, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체중에 용해시키거나 현탁시키고, 안정화제가 또한 첨가될 수도 있다.
직장투여에 적절한 약제학적 제제의 예로는 활성 화합물과 좌제 기제의 혼합물로 이루어지는 좌제가 있다. 적절한 좌제 기제의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올 등이 있다. 활성 화합물과 기제(적절한 기제의 예로는 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 피라핀 탄화수소가 있다)의 혼합물을 함유하는 직장용 젤라틴 캅셀제를 사용할 수도 있다.
비경구투여를 위해 적절한 제제는 주로, 수용성 형태인 활성 화합물(예를 들어 수-용성 염)의 수용액, 및 지방유(예를 들어 호마유), 또는 합성 지방산 에스테르(예를 들어, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드)와 같은 적절한 친유성 용매 또는 비히클을 사용하여 제조된 활성 화합물의 현탄액(예, 적절한 오일상 주사용 현탁액), 또는 점도를 증가시키는 물질(예를 들어 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스, 솔비톨 및/또는 덱스트란) 및, 경우에 따라 안정화제를 함유하는 수성 주사용 현탁액이다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 뇌기능 부전증의 치료에 유용한 일반식(I)의 화합물 및 염형성 특성을 갖는 그러한 화합물의 염의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예 는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이며, 어떤 경우라도 그 범위를 제한하지는 않는다. 모든 온또는 섭씨이며, 압력은 밀리바아이다.
[실시예 1]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(9.7g,0.03mol)을 진한 암모니아 수용액(100ml)에 용해시키고, 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 그후 붉은 갈색용액을 수-제트 진공하에서 증발에 의해 농축 건조시킨다. 생성된 잔사를 물(200ml)에 넣고, 강한 산성반응이 일어날때까지 진한 염산 수용액을 가한다.
생성된 무색 침전물을 여과시키고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 50℃ 고진공하에서 건조시킨다. 흰색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비스-2H-피롤]-디아세트산 디아미드를 수득한다. 융점 : 298 내지 300˚(분해).
출발 물질로서 사용하는 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소[3,4-비스-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르는 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) 이미노디아세트산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드(197.6g,1mol)을 클로로포름(1000ml)에 현탁시키고, 0˚로 냉각시킨다. 이 온도에서 먼저 트리에틸아민(222.6g,2.2mol)을 10분 이상 적가한 후, 클로로포름(120mol)중 말론산 모노메틸에스테르클로라이드(150.2g,1.1mol)의 용액을 90분 이상 적가한다. 그후 반응은 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반시킨후, 물 500ml를 가한다. 유기상을 분리시키고, 각각의 경우에 2N 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 다시 물(500ml씩)로 이어서 세척하고, 황산 마그네슘상에 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 증발에 의해 농축건고시킨다. 오일성 잔사를 교반시키면서 헥산(400ml)를 가하여 결정화한다. 여과시킨후, 소량의 헥산으로 세척하고, 진공중에서 건조시켜, 무색 결정인 N-(2-메톡시카보닐 아세틸)-아미노디아세트산 디메틸에스테르를 수득한다. 융점 : 61 내지 62˚
b) 메탄올(200ml)에 용해시킨 N-(2-메톡시카보닐아세틸)이미노디아세트산 디메틸에스테르(196.5g,0.75mol)을 메탄올(900ml)중 나트륨(17.1g,0.05mol)의 용액에 적가한다. 그후 반응 혼합물을 12시간동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수-제트 진공하에서 증발에 의해 농축건조시킨다. 노란색 잔사를 물(500ml)에 용해시키고, 규조토층으로 여과시킨후, 반농축된 염산수용액(160ml)을 가한다. 1시간 더 교반시킨후, 생성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고 건조시킨다. 2,5-디하이드로-4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-옥소-1H-피롤-1-아세트산 메틸에스테르를 수득한다. 융점 : 192˚(분해).
c) 상술된 피롤 유도체(75.5g, 0.165mol)를 물(75ml) 및 아세토니트릴(750ml)에 현탁시킨다. 교반시키면서 65 내지 70˚로 가열하여 이산화탄소를 제거하면 맑은 용액이 생성되는데, 30분후 수-제트 진공하에서 증발에 의해 농축시킨다. 오일성 잔사를 물(500ml)에 넣고, 90 내지 95˚로 가열한다. 생성물을 여과하고, 물로 세척하고 고진공하에서 건조시킨다. 무색 결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르를 수득한다. 융점 : 228℃(분해).
[실시예 2]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(6.5g,0.02mol)을 12시간동안 110℃에서 2-페닐 에틸아민(30ml)중에서 교반시킨다. 조금씩 생성되는 현탁액을 그후 실온으로 냉각시키고, 물(250ml)를 붓고, 진한 염산 수용액으로 강산성으로 만들고 흡입여과시킨다. 여과 잔사를 물로 수회 세척하고, 아세톤(150ml)중 비점에서 잠시 교반시키고, 냉각시키고, 여과하고 고진공하에 건조시킨다.
흰색 미색결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-N-(2-페닐에틸)-아미드를 수득한다. 융점 : 250˚(분해).
[실시예 3]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(6.5g,0.02mol)을 12시간동안 90℃에서 물(100ml) 및 진한 수산화 나트륨 수용액(20ml)중에서 교반시킨다. 그후 용액을, 얼음-수욕조로 냉각시키면서, 진한 염산 수용액으로 강산성으로 만든다. 반응을 완결시키기 위해 생성된 현탁액을 2시간동안 더 교반시킨후, 여과시키고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. 흰색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산을 수득한다. 융점 : 268˚(분해).
[실시예 4]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.9g,0.015mol)을 12시간동안 105℃에서 2-디이소프로필 아미노에틸아민(30ml)중에서 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 수-제트 진공하에서 농축시킨다. 오일성 잔사를 디에틸에테르(150ml)넣고, 과량의 약 4N에테르성 염산 용액으로 강산성으로 만든다. 수지성 침전물 형태인 용액을 수-제트 진공하에서 다시 농축시킨다. 흡습성 잔사를 물(100ml)에 용해시키고, 용액을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디에틸에테르(100ml)를 가한다. 수성상을 분리시킨후, 에테르성상에 침전된 흰색 결정을 여과시키고, 진공중에서 건조시킨다. 무색 결정인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-아미드의 2-디이소프로필 아미노에틸암모늄염을 수득한다. 융점 : 163 : 내지 164℃
[실시예 5]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 피페리딘(25ml)로부터 연노란색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디피페리다이드를 수득한다. 융점 : 150 내지 155℃(분해).
[실시예 6]
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 사이클로 헥실아민(25ml)로부터 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-사이클로 헥실아미드를 수득한다. 융점 : 275˚(분해).
[실시예 7]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 모르폴린(25ml)로부터 연노란색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디모르폴리드를 수득한다. 융점 : 250˚(분해).
[실시예 8]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(6.4g,0.02mol) 및 70% 에틸아민 수용액(50ml)로부터, 48시간동안 실온에서 교반시킨 후, 연노란색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-에틸아미드를 수득한다. 융점 : 190˚(분해).
[실시예 9]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아민(20ml)로부터 흰색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]아미드를 수득한다. 융점 : 199˚(분해).
[실시예 10]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 2,2-디메틸프로필아민(12ml)로부터 흰색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2,2-디메틸프로필)-아미드를 수득한다. 융점 : 242˚(분해).
[실시예 11]
실시예 2에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.8g,0.015mol) 및 70% 3-메톡시프로필아민 수용액(40ml)으로부터 48시간 동안 실온에서 교반시킨후, 연노란색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(3-메톡시프로필)-아미드를 수득한다. 융점 : 214˚(분해).
[실시예 12]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.9g,0.015mol)을 48시간 동안 실온에서 70% 2-(N-메틸아미노)-에탄올 수용액(40ml)중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 고진공하에서 증발에 의해 농축시키고, 오일성 잔사를 메탄올(20ml)에 넣고, 30%나트륨 메톡사이드 용액(5ml)을 가한다. 아세톤(200ml)를 가하여 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-아미드의 나트륨염을 결정화한다. 여과시킨후, 세척하고 고진공하에서 건조시켜, 밝은 연갈색 미세결정 형태인 염을 수득한다. 융점 : 158˚(분해).
[실시예 13]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 (2.9g,0.01mol)을 물(50ml)에 현탁시키고, 실온에서 진한 암모니아 수용액(2ml)을 가한다. 생성된 노란색 용액을 수-제트 진공하에서 증발에 의해 농축건고시키고, 무정형 잔사를 아세톤(30ml)에 넣은후, 여과시키고, 여과잔사를 아세톤으로 세척하고, 고진공하에서 건조시킨다. 연노란색 분말형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 암모늄염을 수득한다. 융점 : 133˚(분해).
[실시예 14]
실시예 13에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드(2.9g,0.01mol) 및 0.1N 수산화나트륨 수용액(pH 6.4가 될 때까지 첨가)으로부터 흰색 분말형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 나트륨을 수득한다. 융점 : 150˚(분해).
[실시예 15]
실시예 13에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드(2.9g,0.01mol) 및 디에탄올아민 수용액(pH 6.5가 될 때까지 첨가)으로부터 흰색 분말형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 디에탄올 암모늄염을 수득한다. 융점 : 130˚(분해).
[실시예 16]
실시예 13에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 및 2-디메틸아미노에탄올(5ml)로부터 흰색 분말형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 N,N-디메틸-N-에탄올 암모늄염을 수득한다. 융점 : 170˚(분해).
[실시예 17]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(2.1g,0.007mol)을 메탄올(30ml)에 현탁시키고, 실온에서 에탄올 중 30% 나트륨 메톡사이드 용액(6ml)을 가한다. 3시간동안 교반시킨후, 소량의 미용해된 물질을 여과하고, 디에틸에테르(50ml)를 여과액에 가한다. 생성된 결정을 여과하고, 잠시 에테르/메탄올(2 : 1)혼합물로 세척하고, 진공중에서 건조시킨다. 흰색 미세결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산의 트리나트륨염을 수득한다. 융점 : 300˚이상(분해).
[실시예 18]
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로, 3-에톡시카보닐-2,5-디하이드로-4-하이드록시-1H-피롤-1-아세트산 에틸 에스테르(25.7g,0.1mol)로부터, 물 및 아세토니트릴로 처리하여, 연노란색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디에틸 에스테르를 수득한다. 융점 : 192 내지 194℃
이것을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드[융점 : 298 내지 300˚(분해)]로 전환시키거나, 실시예 3에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 [융점 : 268˚(분해)]으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 19]
실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디메틸에스테르(7.7g, 0.022mol)로부터 진한 암모니아 수용액(70ml)으로 처리하여 흰색 결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)-디아미드를 수득한다. 융점 : 230˚(분해).
출발물질로 사용하는 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소 -[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디메틸에스테르는 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) N-(2-시아노에틸)-글리신을 메탄올(550ml)에 현탁시키고, 얼음/수욕조로 5˚로 냉각시킨다. 이 온도에서, 냉각시키면서, 염화수소류를 3시간동안 반응혼합물에 통과시킨다. 그후 반응혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시킨후, 1시간 동안 더 환류하에서 가열한다. 무색 현탁액을 약 2/3로 농축시켜 여과한후, 잔사를 소량의 냉메탄올로 세척하고, 여액을 중탄산나트륨으로 중화시키고 증발에 의해 농축건고시킨다. 오일성 잔사를 클로로포름(250ml)에 넣고, 물과 함께 진탕시켜 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축건고시키고, 생성된 잔사를 저감압하에서 증류시킨다. 무색 오일 형태인 N-(메톡시카보닐메틸)-β-아미노프로피온산 메틸에스테르를 수득한다. 비점 : 73 내지 75℃(0.005mmHg=6.25×10-6bar)
b) 실시예 1 a)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 메틸렌 클로라이드(60ml)중 N-(메톡시카보닐메틸)-β-아미노프로피온산 메틸에스테르(35.0g, 0.2mol), 트리에틸아민(33ml,0.24mol) 및 말론산 모노메틸에스테르 클로라이드(36.2g, 0.24mol)로부터 노란색 오일 형태인 N-메톡시카보닐아세틸-N-메톡시카보닐메틸-β-아미노프로피온산 메틸에스테르를 수득한다.
c) 실시예 1 b)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 메탄올(55ml)중 N-메톡시카보닐아세틸-N-메톡시카보닐메틸-β-아미노프로피온산 메틸에스테르(53.2g, 0.19mol) 및 메탄올(240ml 중) 나트륨(4.4g)으로부터, 3-[2,5-디하이드로-4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-옥소-1H-피롤]-프로피온산 메틸에스테르를 수득한다. 융점 : 170 내지 171˚.
d) 실시예 1 c)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 물(24ml)중 상술된 피롤유도체(24.3g,0.1mol) 및 아세토니트릴(240ml)로부터 흰색 결정형태의 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디메틸에스테르를 수득한다. 융점 : 183 내지 184˚.
[실시예 20]
실시예 3에 기술된 바와 유사한 방법으로, 물(100ml) 중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디메틸에스테르(7.8g,0.022mol) 및 진한 수산화나트륨 수용액(20ml)으로부터 무색 결정 형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)을 수득한다. 융점 : 227˚(분해).
[실시예 21]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(4.4g,0.015mol)을 디메틸포름아미드(80ml)중 글리신아미드 하이드로클로라이드(3.3g,0.030mol)과 함께 현탁시킨다. 그후 실온에서, 먼저 트리에틸아민(6.8ml,0.05mol)을, 그 후, 트리페닐포스파이트(8.1ml,0.03mol)을 적가하고; 생성된 저점도의 약간 노란색 현탁액을 3시간동안 85 내지 90˚에서 교반시킨다. 생성된 갈색용액을 5˚로 냉각시키고, 디에틸에테르(160ml)를 가한다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 에탄올(80ml)에 현탁시키고, 디에틸에테르중 과량의 약 4N염산 용액으로 산성화시킨다. 충분히 교반시킨후, 다시 여과시키고, 여과 잔사를 12시간동안 실온에서 물(90ml) 및 4N 염산(9ml)과 함께 교반시킨다. 현탁액을 여과시키고, 여과 잔사를 물 및 아세톤으로 세척하고, 고진공하 60˚에서 건조시켜 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(카바모일메틸)아미드를 수득한다. 융점 : 215˚(분해).
[실시예 22]
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드(80ml) 중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(4.4g,0.015mol), 1,2,5,6,-테트라하이드로피리딘-3-카복실산 메틸에스테르 하이드로브로마이드(6.6g,0.03mol), 트리에틸아민(6.8ml) 및 트리페닐포스파이트(9.3g)으로부터 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-1,1'-디-(3-메톡시카보닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피리디노카보닐메틸)-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온을 수득한다. 융점 : 208˚(분해).
[실시예 23]
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드(80ml) 중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(3.3g, 0.011mol), 아다만틸아민 하이드로 클로라이드(4.1g, 0.022mol), 트리에틸아민(5.1ml) 및 트리페닐포스파이트(6.8g)으로부터 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-아다만틸아미드를 수득한다. 융점 : 220˚(분해).
[실시예 24]
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드(80ml) 중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(3.8g, 0.013mol), N-아세틸피페라진(3.3g, 0.026mol), 트리에틸아민(1.8ml) 및 트리페닐포스파이트(8.1g)으로부터 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(4-아세틸)-파페라지드를 수득한다. 융점 : 220°(분해).
[실시예 25]
실시예 21에 기술된 바와 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드(80ml)중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(4.5mg, 0.015mol), N-메틸피페라진(5.0g,0.05mol) 및 트리페닐포스파이트(9.3g)으로부터 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(4-메틸)-피페라지드 디하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 : 263˚(분해).
[실시예 26]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드(3.0g,0.010mol)을 메탄올(70ml)에 현탁시키고, 트리스-(하이드록시메틸)-아미노메탄(2.4g)을 가하고, 혼합물을 12시간동안 실온에서 교반시키면, 그동안 유리산은 용액이 되고, 다시 염형태로 침전된다. 생성된 침전물을 여과시키고, 냉 메탄올로 세척하고, 60℃ 저감압하에서 건조시킨다. 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 트리스-(하이드록시메틸)-메틸암모늄염을 수득한다. 융점 : 203˚(분해).
[실시예 27]
1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디메틸에스테르(4.9g,0.015mol)을 3시간동안 실온에서 70% 2-디이소프로필아미노에틸아민 수용액(40ml)중에서 교반시킨다. 고진공하에서 증발에 의해 농축시킨후 수득된 오일성 잔사를 아세톤(100ml)에 용해시키고, 메탄올중 30% 나트륨메톡사이드 용액(6ml)을 가한다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 저갑압하 70˚에서 건조시킨다. 연노란색을 띈 갈색 분말형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2-디이소프로필아미노에틸)-아미드의 나트륨염을 수득한다. 융점 : 215˚(분해).
[실시예 28]
2,5-디하이드로-4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-옥소-1H-피롤-1-아세트아미드(4.3g)을 아세토니트릴(50ml) 및 (30ml)에 현탁시킨다. 75˚로 가열하면 이산화탄소가 제거되기 시작한다. 반응혼합물을 12시간동안 이 온도에서 교반시킨다. 냉각시킨후, 생성물을 여과시키고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 감압하에서 건조시킨다. 흰색 결정형태인 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드를 수득한다. 융점 : 300˚(분해).
생성물은 실시예 1에 기술된 것과 동일하다.
출발물질은, 예를 들면 다음과 같이 제조할 수 있다 : 실시예 1에 기술된 2.5-디하이드로-4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-옥소-1H-피롤-1-아세트산메틸에스테르(23g, 0.1mol)을 진한 암모니아 수용액(200ml)에 용해시키고, 12시간동안 실온에서 교반시킨다. 그후 노란색용액을 수-제트 진공하에서 증발에 의해 농축 건고시킨다. 생성된 고체잔사를 물(200ml)에 용해시키고, 강한 산성반응이 일어날때까지 진한 염산 수용액을 가한다. 생성된 무색 침전물을 여과시키고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 감압하 50˚에서 건조시킨다. 흰색 결정형태인 2,5-디하이드로-4-하이드록시-3-메톡시카보닐-2-옥소-1H-피롤-1-아세트아미드를 수득한다. 융점 : 202˚(분해).
[실시예 29]
메탄올(60ml)중 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드(3.2g,0.01mol)을 상압하 실온에서 산화백금(0.3g) 존재하에서 수소화시킨다. 이론적양의 수소가 흡수된 후, 수소화를 중지시키고, 생성된 반응혼합물을 여과시켜 촉매를 제거한후, 증발에 의해 농축건고시키고, 생성된 잔사를 에탄올(40ml)중에서 잠시 비등시키고, 여과하고, 여과액을 다시 증발에 의해 농축건고시킨다. 무색 무정형 분말형태인 옥타하이드로-4-하이드록시-2.2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-디아세트산 디아미드를 수득한다. 융점 : 120˚이상(분해)
[실시예 30]
실시예 29에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산(6g,0.02mol)으로부터 무색 무정형 분말형태인 옥타하이드로-4-하이드록시-2.2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산을 수득한다.
[실시예 31]
실시예 1 내지 28에 기술된 바와 같이 유사한 방법으로, 또한 다음 화합물도 제조할 수 있다 : 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(시스-2,6-디메틸)-피페라지드; 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(2-테트라메틸렌)-피페라지드; 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(3-메톡시카보닐-4-옥소)-피페라지드; 및 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-5,5'-디-(테트라메틸렌)-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드.
[실시예 32]
예를 들면 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 또는 그의 염(예를 들면 나트륨염)과 같은 활성성분(25mg)을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성(정제 1000개당) :
활성성분 25.0g
락토오즈 100.7g
밀전분 7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘 스테아레이트 1.8g
탈무기수 적당량
제조방법 :
모든 고체 성분을 먼저 0.6mm 메시폭의 시브로 거른다. 그후 활성성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 1/2 전분을 함께 혼합한다. 나머지 1/2 전분을 물(40ml)에 현탁시키고, 이 현탁액을 물(100ml)중 폴리에틸렌 글리콜 비등액에 가하고, 혼합물을 필요할 경우, 물을 가하면서 입제화한다. 입제를 밤새도록 35˚에서 건조시키고, 1.2mm 메시폭의 시브로 거르고 압착시켜, 양면의 모두 오목한, 직경 약6mm의 정제를 성형한다.
[실시예 33]
예를 들면 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소- [3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 또는 그의 염(예를 들면 나트륨염)과 같은 활성성분(10mg)을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성(정제 1000개당) :
활성성분 10.0g
락토오즈 100.7g
밀전분 7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘 스테아레이트 1.8g
탈무기수 적당량
제조방법 :
모든 고체 성분을 먼저 0.6mm 메시폭의 시브로 거른다. 그후 활성성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 1/2 전분을 함께 혼합한다. 나머지 1/2 전분을 물(40ml)에 현탁시키고, 이 현탁액을 물(100ml)중 폴리에틸렌 글리콜 비등액에 가하고, 혼합물을 필요할 경우, 물을 가하면서 입제화한다. 입제를 밤새도록 35˚에서 건조시키고, 1.2mm 메시폭의 시브를 거르고 압착시켜, 양면의 모두 오목한, 직경 약6mm의 정제를 성형한다.
[실시예 34]
예를 들면 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 또는 그의 염(예를 들면 나트륨염)과 같은 활성성분(5mg)을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다 :
조성(정제 1000개당) :
활성성분 5.0g
락토오즈 150.7g
밀전분 27.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘 스테아레이트 1.8g
탈무기수 적당량
제조방법 :
모든 고체 성분을 먼저 0.6mm 메시폭의 시브로 거른다. 그후 활성성분, 락토오즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 1/2 전분을 함께 혼합한다. 나머지 1/2 전분을 물(40ml)에 현탁시키고, 이 현탁액을 물(100ml)중 폴리에틸렌 글리콜 비등액에 가하고, 혼합물을 필요할 경우, 물을 가하면서 입제화한다. 입제를 밤새도록 35˚에서 건조시키고, 1.2mm 메시폭의 시브를 거르고 압착시켜, 양면의 모두 오목한, 직경 약6mm의 정제를 성형한다.
[실시예 35]
실시예 32 내지 34에 기술된 바와 유사한 방법으로, 실시예 1 내지 31에 따른 일반식(I)의 다른 화합물 또는 그의 염을 함유하는 약제학적 제제를 또한 제조할 수 있다.

Claims (39)

  1. 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염에서 R'1을 그룹 R1으로 전환시키고 R2로 전환될 수 있는 래디칼 R'2를 그룹 R2으로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 테트라하이드로-, 헥사하이드로-, 및 옥타하이드로-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    Figure kpo00055
    상기식에서, R1및 R2는 카복시-저급 알킬 래디칼; 비치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼; 저급 알킬, 하이드록시-저급알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 트리사이클로알킬 또는 비치환되거나 페닐 잔기가 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐-저급 알킬에 의해 N-또는 N,N-치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼; 알킬렌, 비치환되거나 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 알케닐렌 또는 3 내지 7개의 쇄 구성원을 갖는 아자-, N'-저급 알킬아자-또는 N'-저급 알카노일아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌에 의해 이치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼이고, R3, R4,R5및 R6은 각각 수소이며, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소이거나, R7은 R8과 함께 및 R9는 R10과 함께, 각 경우에 있어서, 추가의 결합을 나타내고, R1' 는 R1로 전환될 수 있는 그룹이고, R2' 는 래디칼 R2또는 래디칼 R2로 전환될 수 있는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 카복시인 일반식(I)의 화합물을 R1및 R2가 카바모일 또는 제1항에서 정의한 바와 같이 치환된 카바모일인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 일반식(V)의 화합물 또는 이의 토오토머 또는 염을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 토오토머와 축합시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 테트라하이드로-, 헥사하이드로- 및 옥타하이드로-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온을 제조하는 방법.
    Figure kpo00056
    Figure kpo00057
    Figure kpo00058
    상기식에서, R1및 R2는 카복시-저급 알킬 래디칼; 비치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼; 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, 3 내지 8-원 사이클로알킬 또는 트리사이클로알킬 또는 비치환되거나 페닐 잔기가 저급 알콕시에 의해 치환된 페닐-저급 알킬에 의해 N-또는 N,N-치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼; 알킬렌, 비치환되거나 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 알케닐렌 또는 3 내지 7개의 쇄 구성원을 갖는 아자-, N'-저급 알킬아자-또는 N'-저급 알카노일아자-, 옥사- 또는 티아-알킬렌에 의해 이치환된 카바모일-저급 알킬 래디칼이고, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소이며, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소이거나, R7은 R8과 함께 및 R9는 R10과 함께, 각 경우에 있어서, 추가의 결합을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2는 카복시인 일반식(I)의 화합물을 R1및 R2가 카바모일 또는 제3항에서 정의한 바와 같이 치환된 카바모일인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 각각 서로 독립적으로 카복시-저급 알킬, 카바모일-저급 알킬, N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 또는 카바모일 질소원자에 관하여 α위치보다 높은 위치에서 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노 또는 디-저급 알킬아미노 그룹(들)을 함유하는 N-및 N,N-치환된
    급 알킬)카바모일-저급 알킬, N-(저급 알콕시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 또는 N,N-디-(아미노-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 또는 N-(카바모일-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 3- 내지 8-원 모노사이클릭 N-사이클로알킬카바모일-저급 알킬, N-트리사이클로알킬카바모일-저급 알킬, 또는 N-(페닐-저급 알킬)카바모일-저급 알킬(이 래디칼은 비치환되거나 페닐 부위에서 저급 알콕시에 의해 치환된다), 또는 N,N-알킬렌카바모일-저급 알킬, 또는 N,N-알케닐렌카바모일-저급 알킬, 또는 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 N,N-알케닐렌카바모일-저급 알킬, 또는 각각 4 내지 8개의 환 구성원을 갖는 N,N-(아자)알킬렌카바모일-저급 알킬, 또는 저급 알킬 또는 저급 알카노일에 의해 N'-치환된 N,N-(아자)알킬렌카바모일-저급알킬, 또는 N,N-(옥사-또는 티아)알킬렌카바모일-저급 알킬을 나타내고, R3, R4R5및 R6이 각각 수소를 나타내고, R7, R8, R9및 R10이 각각 수소를 나타내거나,7이 R8과 함께 및 R9가 R10과 함께 각 경우에 있어서, 추가의 결함을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일하며 카복시-(C1내지 C4)-알킬, 카바모일-(C1내지 C4)-알킬, N-모노-(C1내지 C7)-또는 N,N-디-(C1내지 C4)-알킬 카바모일-(C1내지 C4)-알킬, N-(ω-디-(C1내지 C4)-알킬아미노-(C2내지 C4)-알킬)카바모일-(C1내지 C4)-알킬, N-(ω-하이드록시-(C2내지 C4)-알킬)카바모일-(C1내지 C4)-알킬, N-(ω-(C1내지 C4)-알콕시-(C2내지 C4)-알킬)카바모일-(C1내지 C4)-알킬, 또는 N-사이클로알킬, 또는 N-트리사이클로알킬-카바모일-(C1내지 C4)-알킬[이들 각각은 5- 또는 6-원이거나, 5- 또는 6-원환으로 이루어져 있다], 5-또는 6-원 N,N-알킬렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬), (C1내지 C4)-알콕시카보닐에 의해 3-치환된 5- 또는 6원-알케닐렌 아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬, 비치환되거나 (C1내지 C4)-알킬 또는 (C1내지 C4)-알카노일에 의해 N'-치환된 5- 또는 6-원 N,N-(아자)-알킬렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬, 5- 또는 6-원, N,N-(옥사)-알킬렌아미노카보닐-(C1내지 C4)-알킬, 또는 페닐 부위에서 -(C1내지 C4)-알콕시에 의해 임의로 일-또는 이-치환된 N-페닐-(C1내지 C4)-알킬카바모일-(C1내지 C4)-알킬을 나타내고, R3, R4, R5및 R6이 수소를 나타내며, R7,R8,R9및 R10이 각각 수소를 나타내거나, R7이 R8과 함께 그리고 또한 R9가 R10과 함께 각 경우에 있어서 추가의 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일한 카복시-(C1내지 C4)-알킬 또는
    카바모일-(C1내지 C4)-알킬 래디칼, 또는 카바모일메털 래디칼[이 래디칼은 ω-N,N-디-(C1내지 C4)-알킬아미노-(C1내지 C4)-알킬에 의해 N-일치환되거나, ω-하이드록시-(C2내지 C4)-알킬에 의해 N-일치환 또는 N,N-이치환되거나, 또는 4- 내지 6-원(3-(C1내지 C4)-알킬-3-아자)-알킬렌에 의해 N,N-이치환된다]을 나타내고, R3, R4, R5및 R6이 수소를 나타내는 일반식(I)의 제1항에 따르는 화합물 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일한 카복시-(C1내지 C4)-알킬 또는 카바모일-(C1내지 C4)-알킬 래디칼을 나타내고, R3, R4, R5및 R6이 수소를 나타내는 일반식(I)의 제2항에 따르는 화합물 및 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일하고 R3, R4, R5및 R6이 수소를 나타내는 제1항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 따라 수득할 수 있는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R1및 R2가 동일하고 R3, R4, R5및 R6이 수소를 나타내는 제2항 제4항 및 제5항중의 어느 한 항에 따라 수득할 수 있는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R7이 R8과 함께 그리고 R9가 R10과 함께, 각 경우에 있어서, 추가의 결합을 나타내는 제1항, 제3항, 제6항 및 제9항 중의 어느 한 항에 따라 수득할 수 있는 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 다이미드의 나트륨염, 암모늄염, 디에탄올암모늄염 또는 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)암모늄염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2-페닐-에틸)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(카바모일-메틸)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(4-메틸)-피페라지드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-1,1'-디-(3-메톡시-가보닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리디노카보닐메틸)-[3,4'-비-2H-피롤]-2,2'-디온또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디아미드 쪼는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산)디아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산의 트리나트륨염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2-디이소프로필아미노에틸)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2-디이소프로필아미노에틸)아미드의 2-디이소프로필암모늄염을 제조함을 특징으로 하는 방법
  23. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디피페리다이드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-사이클로헥실아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디모르폴리드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-에틸아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(2,2-디메틸-프로필)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-(3-메톡시-프로필)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아미드의 나트륨염을 제조함을 특징으로 하는 방법
  32. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디-(3-프로피온산) 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-N-아다만틸 아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(4-아세틸)-피페라지드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  35. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 옥타하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디-(4-메틸)-피페라지드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 옥타하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드 또는 그의 염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  38. 제2항 또는 제4항에 있어서, 1,1',5,5'-테트라하이드로-4-하이드록시-2,2'-디옥소-[3,4'-비-2H-피롤]-1,1'-디아세트산 디아미드의 트리스(하이드록시메틸)메틸암모늄염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  39. 제2항 또는 제4항에 있어서, 제38항에 따라 수득할 수 있는 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염, 디에틸 암모늄염, 비스-(2-하이드록시에틸)암모늄염, 트리스-(2-하이드록시에틸)암모늄염, 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄염 또는 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)암모늄염을 제조함을 특징으로 하는 방법.
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