JP4776844B2 - 化合物 - Google Patents

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Description

【０００１】
本発明は、ピペラジン誘導体、その製造法、それらを含む医薬組成物およびその医学的使用に関する。
【０００２】
特に本発明は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンの有効および特異的なアンタゴニストである新規化合物に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
Figure 0004776844
【０００３】
[式中、
Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を意味し；
Ｒ１はハロゲンまたはＣ１−４アルキル基を意味し；
Ｒ２はハロゲンまたはＣ１−４アルキル基を意味し；
Ｒ３はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基を意味し；
Ｒ４は水素、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を意味し；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＯＲ６基を意味し；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を意味し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９を意味し、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は水素を意味し；
ｍは０または１〜３の整数であり；ｎは、０または１〜３の整数であり；ｐおよびｒの両方は、独立して、０または１〜４の整数であり；ｑは、１〜４の整数である]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩およびその溶媒和物に関する。
【０００４】
さらなる本発明の具体例は：
Ｒがハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を意味し；
Ｒ１がハロゲンまたはＣ１−４アルキル基を意味し；
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−７シクロアルキル基を意味し；またはＲ１およびＲ２は、各々結合する窒素または炭素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール基であることを意味し；
Ｒ３がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基を意味し；
Ｒ４が水素、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を意味し；
Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＯＲ６基を意味し；
Ｒ６が水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を意味し；
Ｒ７が水素、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９を意味し、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０が水素、Ｃ１−４アルキル基を意味し、または
Ｒ１０が、Ｒ２と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を意味し；
ｍが０または１〜３の整数であり；ｎが、０または１〜３の整数であり；ｐおよびｒの両方が、独立して、０または１〜４の整数であり；ｑが、１〜４の整数である；ただし、Ｒ１およびＲ２が、各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５〜６員のヘテロアリール基を意味し、ｉ）ｍは１または２であり；ｉｉ）ｍが１の場合、Ｒはフッ素ではなく；およびｉｉｉ）ｍが２の場合、２つの置換基Ｒは、両方ともフッ素ではない；
である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
一般的な式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機または無機酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリール硫酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩を含む。
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
以後、本発明による化合物への言及は、医薬上許容される溶媒和物を含む式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を包含する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物が、１つのキラル中心（式（Ｉ）において＊で示される炭素原子を称する）を含むことは、当業者には、理解できるだろう。
【０００６】
さらなる不斉炭素が、式（Ｉ）で示される化合物に存在することも可能である。
したがって、例えば、Ｒ２がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−７シクロアルキル基であり、およびＲ５およびＲ１０が水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、２つの不斉炭素を有し、これらは、式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）により示されうる。
【０００７】
【化６】
Figure 0004776844
楔型の結合は、結合が紙面から上にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面から下にあることを示す。
式１ｂおよび１ｄで＊として示される不斉炭素に関して示される立体配置は、、以後、β配置を意味し、式１ａおよび１ｃの＊は、α配置を意味する。
【０００８】
一般的には、以下に指定された特定の化合物において、＊として示されるキラル炭素原子でのβ配置は、Ｓ異性体に対応し、α配置は、Ｒ異性体に対応する。
式１ａおよび１ｂにおいて示される２つのキラル炭素原子の立体配置は、アンチ立体配置を意味し、式１ｃおよび１ｄにおいては、シン立体配置を意味する。
さらに、Ｒ２がＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ１０がＣ１−４アルキル基であり、Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣＯＲ６基である場合、本発明の化合物は、３つの不斉炭素原子を有する。
本発明の化合物の不斉炭素原子のＲおよびＳ立体配置の配置は、Chan, Ingold and Prelong 1956, 12, 81.の法則に従っている。
全てのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれることが理解されるだろう。
本明細書で、基または基の一部として、使用される用語アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し；例えば、このような基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔブチルを含む。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語Ｃ２−６アルケニルは、１つの二重結合を含み、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−ヘキセニルを示す。
用語Ｃ３−７シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
用語Ｃ１−４アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロポ−２−オキシであってもよい。
【０００９】
Ｒ１およびＲ２が、各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって、５〜６員のヘテロアリール基を意味する場合、この基は、飽和または１つの二重結合を含む。これは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１イル基であってもよい。Ｒ６が、本発明による５または６員のヘテロアリール基である場合、これらは、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを含む。 Ｒ５は、式（Ｉ）：
【化７】
Figure 0004776844
（Ｉ）
で示される化合物のピペラジン環の３、５または６位にあってもよい。
【００１０】
Ｒがハロゲンである場合、これは、適当には、塩素またはより好ましくは、フッ素またはＲがＣ１−４アルキルである場合、これは、適当には、メチルまたはエチルであり、ここにｍは０または１〜２の整数である。
適当なＲ１基は、水素、メチル、エチルまたはプロピル基を含む。
適当なＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−プロペニルまたはシクロプロピル基である。
適当なＲ３基は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチル基である。
Ｒ４が、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７である場合、Ｒ７は、適当には、水素、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ８、例えば、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、ＮＨメチルまたはＮ（Ｃ１−４アルキル） ２ 、例えば、Ｎ（メチル）２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、例えば、ＮＨ（エチル）ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）であり、ここに、ｑは、１または２であり、ｐおよびｒ両方は、独立して、０または１〜２の整数である。
適当なＲ５基は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基を含む。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン原子（例えば、フッ素または塩素）および／またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）基であり、ｍは、好ましくは、１〜２の整数である。
【００１１】
適当なＲ１０基は、水素、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）基、またはＲ２基と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル）基である。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子またはメチル基である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、メチル、イソプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピル基、であり、またはＲ１と一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル基である。
Ｒ３は、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、アミノＣ１−４アルキル（例えば、アミノエチル）、アミノアセチルまたはアミノ（Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル）基である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、メチルまたはエチル基である。
Ｒ１０は、好ましくは、水素原子、メチル基またはＲ２と一緒になってシクロプロピルである。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい群は、＊で示される炭素原子が、β配置であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい群は、Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチル基から選択される基であり、ここに、ｍが１または２である。より好ましくは、ｍは２である。この群の中で、Ｒが２および４位にあるものが、特に好ましい。
Ｒ３がトリフルオロメチル基、およびｎが２である式（Ｉ）で示される化合物は、化合物の好ましい群を意味し、この群の中で、Ｒ３は、好ましくは、３および５位にある。
式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい群は、Ｒ４が水素、（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７または（ＣＨ２）ｑＲ７基であり、ここに、Ｒ７は、アミンを意味する。この群の中で、ｐおよびｒが、独立して、０または１であり、ｑが１ｍたは２であるものが特に好ましい。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい群は、Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され、Ｒ３が、３および５位でトリフルオロメチルであり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素、メチル、２−プロピルまたはシクロプロピル基であり、またはＲ１と一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル基であり、Ｒ１０が、水素、メチルを意味し、またはＲ１０は、Ｒ２と一緒になってシクロプロピル基であり、Ｒ４が、水素、アミノアセチルまたはアミノエチル基であり、Ｒ５が、水素またはメチル基であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の特に好ましい群は、Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され、Ｒ３が、３および５位でトリフルオロメチルであり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素、メチル、２−プロペニルまたはシクロプロピル基またはＲ１と一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１イル、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン１−イル基であり、Ｒ１０が、水素、メチルを意味し、Ｒ１０は、Ｒ２と一緒になって、シクロプロピル基であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物のさらに特に好ましい群は、Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され、ｍが２であり、Ｒ３が、３および５位両方でトリフルオロメチルであり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ４が水素、Ｒ５が水素であるものである。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は以下のものである：
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
【００１４】
２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−アセチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
４−（２−アミノ−エチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−アミド；
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
【００１５】
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル］−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−メチル−アミド；
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−メチル−アミド；
およびそのエナンチオマー、医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩）および溶媒和物。
【００１６】
本発明による特に好ましい化合物は以下のものである：
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩；
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン塩酸塩（エナンチオマーＡ）；
４−（２−アミノ−アセチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩；
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミドメタンスルホン酸；
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド酢酸塩；
およびその溶媒和物。
【００１７】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンのアンタゴニストであって、従って、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に使用する。
ＮＫ１−受容体結合性を、インビトロにおいて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において発現する、組み換えヒトＮＫ１受容体から[３Ｈ]−サブスタンスＰ（ＳＰ）に置き換える化合物の能力により測定した。
ＣＨＯ細胞膜は、Dam T and Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986)に記載されている改良した方法を使用して製造された。したがって、配位子結合を、ｐＨ ７．４で、３ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０２％のＢＳＡ、０．５ｎＭの[３Ｈ]サブスタンスＰ（３０÷５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）、２５μｇの蛋白／ｍｌの最終膜濃度、および試験化合物を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ０．４ｍｌ中で行った。インキュベーションは、室温で４０分間行った。非特異性結合は、過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を使用して測定し、全ての結合の約６％を示した。
本発明の化合物は、阻害硬化の測定に関する機能的分析において、さらに特徴付けられた。ヒト−ＮＫ１−ＣＨＯ細胞は、サブスタンスＰに刺激され、受容体活性は、ホスファチジリノシトール二リン酸塩のリポヌクレオチド前駆体である、シチジンジホスホジアシルグリセロール（ＣＤＰ−ＤＡＧ）の集積を測定することにより評価された。ＣＤＰ−ＤＡＧは、ホスホリパーゼＣ（ＯＬＣ）の活性に媒介される受容体の結果として、Ｌｉ＋の存在下で集積する(Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989)。この方法は、Ferragutiらにより、詳細に記載されている(Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994)。
【００１８】
ＮＫ１受容体での本発明の化合物の作用は、従来の試験を使用して測定できる。したがって、ＮＫ１受容体での結合能力は、Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994に記載されているジャービル・フット・タッピング系を使用して測定した。
また、本発明の化合物は、従来の試験、例えば、マーモセットヒト脅迫試験において、抗不安活性を示すことが見出された(Costall et al., 1988)。
本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患の治療、特に、双極性鬱病、単極性鬱病、精神性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、異常性特徴または初期分娩を伴うまたは伴わない単または再発性の大鬱症状を含む、大鬱病の治療または予防、不安症の治療、およびパニック疾患の治療に有用である。大鬱病なる語に組み入れられる他の気分傷害は、初期または後期で、および異常性特徴、神経性症鬱病、外傷後ストレス障害および対人恐怖症を伴うまたは伴わない気分変調性傷害；初期または後期で、気分低下を伴うアルツハイマー型痴呆症；気分低下を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により導かれる気分傷害；低下型の分裂情動性障害；および気分低下を伴う適応傷害を含む。また、主要な鬱病性傷害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶等を含む一般的な病状から生じうる。
【００１９】
本発明の化合物は、鎮痛剤として有用である。特に、これらは、術後疼痛のような外傷痛；腕神経叢のような外傷性剥離痛；変形性、リウマチ様または乾癬性関節痛で生じるような慢性痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、区域または肋間神経痛、線維筋肉痛、カウザルギー、末梢神経痛、糖尿病性神経痛、化学療法誘導神経痛、ＡＩＤＳに関する神経痛、後頭神経痛、膝神経節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢痛のような神経痛；偏頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群発頭痛ような頭痛の種々の形態；歯痛；癌痛；内臓に由来する痛み；胃腸痛；絞扼性神経痛；スポーツ障害痛；月経困難痛；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；椎間板突出；腰痛、例えば、脊椎狭窄；筋骨格系疼痛；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節炎；痛風；熱傷；瘢痕；そう痒；および発作後外傷痛のような外傷痛の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、不眠症、睡眠無呼吸症、睡眠発作症および嗅覚不全症を含む睡眠傷害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識傷害の治療または予防に有用である。認識生涯は、痴呆、健忘症および他に特記していない認識傷害を含む。
また、さらに本発明の化合物は、認識および／または記憶欠損でない健康なヒトにおける記憶および／認識増加剤として有用である。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存症の治療に有用である。例えば、これらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシシリジン（フェンシシリジン様化合物）に対する依存症の治療、または鎮痛剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルフィン）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存症の治療；コカイン、鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒またはその組み合わせの治療に有効である。
【００２０】
また、本発明の化合物は、抗炎症剤として有用である。特に、これらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ様関節炎での炎症の治療；コーン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および損傷を誘導する非ステロイド性抗炎症剤のような胃腸管の炎症疾患；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症疾患；膀胱炎および急迫性尿失禁のような膀胱の炎症疾患；および目および歯の炎症の治療に有効である。
また、本発明の化合物は、嘔吐、すなわち、悪心、吐気および嘔吐の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐、および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、誘導される嘔吐の治療に有効である。例えば、嘔吐は、癌化学療法剤、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝剤、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカ・アルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；および他の薬剤、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレア；およびその組み合わせ；放射線疾患；放射線治療、例えば、例えば、癌治療における胸部または腹部照射；毒；毒素、例えば、代謝疾患または感染症、例えば、胃炎、または細菌間放出、ウイルス性胃腸感染症により生じる毒素；妊娠；前庭疾患、例えば、乗り物酔い、目眩（vertigo）、目眩（dizziness）およびメニエール疾患；術後疾患；胃腸傷害；胃腸運動性減少症（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン；および胃−食道逆流疾患、胃酸過多、過食または過飲症、胃酸、胸やけ（sour stomach）、胸やけ（waterbrash）／弁閉鎖不全、胸やけ（heartburn）、例えば、偶発性胸やけ、夜間胸やけ、および食事誘導胸やけおよび消化不良のような薬剤を含む。
また、本発明の化合物は、胃腸疾患、例えば、重度の腸性症候群；皮膚傷害、例えば、乾癬、掻痒症および日光皮膚炎；白蝋病、例えば、アンギナ、血管性頭痛およびレーノー疾患；脳虚血、例えば、脳血管痙攣、クモマク下出血；線維化およびコラーゲン疾患、例えば、強皮症および好酸球性筋膜炎；免疫増加または抑制に関する疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡およびリウマチ様疾患、例えば、結合組織炎；咳の治療に有用である。
【００２１】
本発明の化合物は、特に、鬱状態の治療、不安症およびパニック疾患の治療に使用される。鬱状態は、両極性鬱病、単極性鬱病、精神性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、異常性特徴または初期分娩を伴うまたは伴わない単または再発性の単または反復性体鬱症状を含む大鬱病、初期または後期で、および異常性特徴、神経性症鬱病、外傷後ストレス障害および対人恐怖症を伴うまたは伴わない気分変調性傷害；初期または後期で、気分低下を伴うアルツハイマー型痴呆症；気分低下を伴う血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により導かれる気分傷害；低下型の分裂情動性障害を含む。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリサイクリック抗鬱剤またはドーパミン作用性抗鬱剤のような他の活性物質と組み合わせて投与できる。
本発明の化合物の組合せに使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【００２２】
本発明の化合物との組み合わせに使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウウォルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物との組み合わせに使用されうる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
本発明の化合物との組み合わせに使用されうる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキサチンを含む。
本発明の化合物との組み合わせに使用されうる典型的な抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
本発明の化合物との組み合わせに使用されうる適当なドーパミン作用性抗鬱剤は、ビュープロピオンおよびアミネプチンを含む。化合物の組み合わせまたは組成物は、同時（同一または異なる医薬製剤であってもよい）または順に投与できる。
したがって、本発明は、治療、特にヒト医療に使用される、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２３】
また、本発明のさらなる態様として、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に使用される医薬の製造での、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
別法またはさらなる態様として、ヒトを含む哺乳類の、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。治療に関連するものとして、確立した症状の軽減と同様に予防を含むことは、理解できるだろう。式（Ｉ）で示される化合物を、未加工の化学物質として投与できるが、好ましくは、活性成分は、医薬製剤として与えられる。
したがって、また、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含んで成り、従来の経路のいずれかにより投与される剤形の医薬組成物を提供する。該組成物は、好ましくは、医療、特にヒトの医療での使用に適した形態であり、１つまたはそれ以上の医薬上許容される単体または賦形剤を使用する従来の方法で形成できる。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物は、経口、舌下、非経口、局所（眼および鼻を含む）、蓄積または直腸投与用に形成でき、吸入（inhalation）または吸入（insufflation）（口または鼻のいずれかを通して）による投与に適当な形態に形成できる。
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ゼラチン化前のトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロールまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチ、またはスターチグリコール酸ナトリウム）；または湿剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と、従来の方法により製造される錠剤またはカプセルの形態であってもよい。錠剤は、当業者によく知られた方法によりコートできる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、または、これらは、水または他の適当なビヒクルで、使用まえに還元する乾燥生成物のであってもよい。このような液体製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油）；乳濁化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）と従来の方法により製造できる。また、これらの製剤は、必要に応じて、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を含みうる。
経口投与用の製剤は、適当には、活性化合物の放出の制御を与えて形成できる。
舌下投与に関して、組成物は、錠剤の形態で与えられ、または、従来の方法で処方できる。
本発明の化合物は、静脈内ボーラスまたは連続注入による非経口投与用に形成できる。注射用の剤形は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多投与容器中に、付加される防腐剤と共に与えることができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態で与えることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような形成剤を含みうる。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質無しの水で、使用前に還元する粉末の形態であってもよい。
【００２５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたはドロップ（例えば、眼、耳または鼻ドロップ）の形態で、局所投与用に形成できる。軟膏およびクリームは、と問えば、水性または油性の基剤と、適当な造粘剤および／またはゲル化剤の添加で形成できる。眼に対する投与用の軟膏は、滅菌化合物を使用して滅菌法で製造されうる。
ローションは、水性または油性の基剤で形成でき、一般的には、１つまたはそれ以上の乳濁化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、造粘剤または着色剤を含みうる。ドロップは、水性、非水性基剤で形成でき、また、１つまたはそれ以上の分散剤、安定剤、溶解剤または懸濁化剤を含みうる。また、これらは防腐剤を含んでいてもよい。
また、本発明の化合物は、直腸投与、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸に形成できる。
また、本発明の化合物は、蓄積製剤として形成できる。このような長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合または疎水物質（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または、難溶性の誘導体、例えば、難溶性塩として形成できる。
鼻腔内投与に関して、本発明の化合物は、適当に計測され、または単位用量装置を介して投与される溶液として、または別法として、適当なデリバリー装置を使用して投与用の、適当な担体と混合した粉末として形成できる。
【００２６】
本発明の化合物の提案する投与量は、１日当たり、１〜約１０００ｍｇである。これは、患者の年齢および症状に依存して、投与量を慣例的に変化する必要があり、適確な投与量は、最終的には、医師または獣医の決定によることが理解できる。また、投与量は、投与経路および特に選択される化合物に依存する。したがって、非経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日当たり１〜８０ｍｇの範囲である。経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇの範囲である。
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩および溶媒和物は、以下に示す一般的な方法により製造できる。以下の記載において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物の記載と同意義である。
【００２７】
一般的な工程（Ａ）に従って、Ｒ４が水素または式（Ｉ）の記載と同意義の（ＣＨ２）ｑＲ７基である；ただし、Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣＯＲ６基である場合、Ｒ５は、ピペラジン環の３位ではない、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
Figure 0004776844
（ＩＩ）
[式中、Ｒ４ａは、水素または適当な窒素保護基であり、またはＲ４ａは、（ＣＨ２）ｑＲ７基またはその保護誘導体である]
で示されるケトピペラジンの還元、ついで、必要または所望により、いずれかの保護基の除去により製造できる。
【００２８】
反応は、適当な金属還元剤、例えば、金属水素化物、例えば、水素化ボラン、または水素化アルミニウムリチウム、ホウ化水素のような水素化金属錯体、または有機金属錯体、例えば、ボラン−金属硫化物、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウムを使用して行うことができる。別法として、ボランは、水素化ホウ素ナトリウムの、ロジン、無機酸（例えば、硫酸）または有機酸、例えば蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸またはメタンスルホン酸の存在下での反応により、系内で生成することができる。該反応の適当な溶媒は、室温〜反応混合物の還流温度の範囲で、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）である。
【００２９】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
Figure 0004776844
（ＩＩＩ）
[式中、Ｒ４ａおよびＲ５が、式（ＩＩ）の記載と同意義である]
で示される化合物と、トリホスゲンとの、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下での処理により、中間体塩化カルボニル化合物（ＩＶ）：
【００３０】
【化１０】
Figure 0004776844
（ＩＶ）
を形成し、これを必要に応じて単離し、ついで、化合物（ＩＶ）とアミン化合物（Ｖ）：
【００３１】
【化１１】
Figure 0004776844
（Ｖ）
との反応により製造できる。
【００３２】
有利には、反応は、炭化水素、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、所望により、３級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な金属還元剤を使用して、ジヒドロピラジン−２−オン（ＶＩ）：
【化１２】
Figure 0004776844
（ＶＩ）
の還元により製造できる。別法として、水素化触媒が利用でき、例えば、炭素担体パラジウム触媒を、メタノールのような適当な溶媒中で使用できる。
第法として、Ｒ５が水素である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００３３】
【化１３】
Figure 0004776844
（ＶＩＩ）
[式中、Ｒ１１が、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｘが、ハロゲンすなわち、臭素またはヨウ素原子、またはＯＳＯ２ＣＦ３のような適当な脱離基である]
で示される化合物と、エチレンジアミンとの反応により製造できる。有利には、反応は、アルコール（すなわちエタノール）のような適当な溶媒中、高温で、行われる。
【００３４】
さらなる一般的な工程（Ｂ）に従って、Ｒ４が、水素または上記と同意義の（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
Figure 0004776844
（ＶＩＩＩ）
[式中、Ｒ４ｂは、窒素保護基を意味し、またはＲ４ｂは（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７またはその保護基である]
で示される化合物と、ジクロロメタンまたはアルキルエステル（例えば、酢酸エチル）のような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基存在下での反応により、中間体塩化カルボニル化合物（ＩＶａ）：
【００３５】
【化１５】
Figure 0004776844
を形成し、所望によりこれを単離し、ついで、式（ＩＶ）で示される化合物を、化合物（Ｖ）：
【００３６】
【化１６】
Figure 0004776844
（Ｖ）
との反応により製造できる。
【００３７】
有利には、反応は、炭化水素、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタンン、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはアルキルエステル（すわなち、酢酸エチル）のような非プロトン性溶媒中、所望により、３級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基存在下で行われ、ついで、必要に応じて、脱保護される。
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、窒素保護基である場合、適当な基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルファニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルを含む。
保護および脱保護は、T.W. Greene および P. G. M. Wuts らによる「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.」(John Wiley and Sons, 1991)および以下の実施例に記載のような従来の方法を使用して行うことができる。
【００３８】
また、Ｒ４がＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基またはその保護誘導体である式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）：
【化１７】
Figure 0004776844
（Ｉ）
[Ｒ４は、水素原子である]
で示される化合物と、酸Ｒ７（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ（ＩＸ）の活性誘導体との反応により製造できる。
【００３９】
カルボン酸（ＩＸ）の活性誘導体は、従来の方法により製造できる。カルボキシル基の適当な活性誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合無水物、活性エステル、例えば、チオエステルまたは、カルボン酸基とカップリング剤間に形成される誘導体、例えば、ペプチド化学に使用されるもの、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド）を含む。
好ましくは、反応は、アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で行われる。
Ｒ４が、ＣＯＮＲ９Ｒ８であり、ここに、Ｒ９またはＲ８は、式（Ｉ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４が水素原子であるしい（Ｉ）で示される化合物と、トリホスゲンとの、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基存在下での反応、ついで、アミン化合物ＮＲ９Ｒ８（Ｘ）との反応により製造できる。
また、別法として、Ｒ４が、ＣＯＮＨＲ９基であり、ここにＲ９が、Ｃ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、式Ｒ９ＮＣ＝Ｏ（ＸＩ）のイソシアネートとの反応により製造できる。有利には、化合物（ＸＩ）との反応は、テトラヒドロフランまたは水性テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアセトニトリルのような溶媒中、所望によりトリエチルアミンのような塩基存在下、０〜８０℃の範囲の温度で行われる。
また、さらなる具体例において、Ｒ４が（ＣＨ２）ｑＲ７であり、またはＲ４が（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７、ここに、ｑ、ｒおよびＲ７は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、またはｒが０でないその保護誘導体である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４が、水素である式（Ｉ）で示される化合物と、Ｘが、ハロゲン、例えば、塩素、臭素原子、メシルまたはトシル基である式（ＸＩＩ）Ｒ７（ＣＨ２）ｑＸまたはＸ（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７（ＸＩＩＩ）で、示される化合物との反応により製造できる。
また、さらなる好ましい具体例において、Ｒ４が（ＣＨ２）ｑＲ７であり、ここに、ｑおよびＲ７が式（Ｉ）の記載と同意義であり、またはその保護誘導体である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４が水素基である式（Ｉ）で示される化合物と、ｑが０または１〜３の整数であり、Ｒ７が式（Ｉ）の記載と同意義であり、またはその保護誘導体である、式（ＸＩＶ）Ｒ７（ＣＨ２）ｑＣＨＯ（ＸＩＶ）との、ＮａＣＮＢＨ３のような適当な金属還元剤存在下での反応により製造できる。
【００４０】
さらなる好ましい具体例において、Ｒ１およびＲ２が、各々結合している窒素および炭素原子と一緒になって、５〜６員の不飽和ヘテロアリール基を意味する、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化１８】
Figure 0004776844
で示される化合物の遷移金属錯体、例えば、アルキルリデンルテニウム錯体（すなわち、ベンジルイデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム）により触媒される閉環メタテシス反応（ＲＣＭ）により製造できる。有利には、反応は、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、０℃で行われる。
【００４１】
式（ＸＶ）で示される化合物は、適当な中間体から、式（Ｉ）で示される化合物の製造のための本明細書記載のいずれかの製造法を使用して製造できる。
Ｒ１がおよびＲ２が、各々結合している窒素および炭素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロアリールである式（Ｉ）で示される化合物は、対応する５〜６員の不飽和へテロ環基と、適当な還元剤、たとえば、水素化触媒との、適当な溶媒、多々負えばメタノール中、室温で製造できる。
塩、例えば、医薬上許容される塩としての式（Ｉ）で示される化合物の単離が望ましい場合、これは、遊離塩基の形態である式（Ｉ）で示される化合物と、適量の適当な酸および、アルコール（例えば、エタノールまてゃあメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中の反応により行われる。
【００４２】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、または（ＩＸＶ）で示される化合物は、公知の化合物に対して使用される類似の方法により製造できる。
したがって、例えば、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物の還元により得ることができる。
反応は、適当な金属還元剤、例えば、水素化金属、例えば、水素化ボラン、または水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体、ホウ化水素、または有機金属錯体、例えば、ボラン−メチル硫酸塩、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム、シアノボロヒドリドナトリウムを使用して行うことができる。
別法として、ボランは、水素化ホウ素ナトリウムの、ロジン、無機酸（例えば、硫酸）まてゃあ有機酸、例えば、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸の存在下での反応により、系内で製造できる。
また、医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の医薬上許容される塩を含む他の塩から、従来の方法を使用して製造できる。
式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒分子に関して、結晶化、または適当な溶媒の蒸発により容易に単離でき、対応する溶媒和物を得ることができる。
【００４３】
一般的な式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、従来の方法を使用して、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物の再溶解により得ることができる。
したがって、Ｒ４が水素原子である式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーは、得られたジアステレオ異性体カルバミン酸塩の、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離できる、適当なキラルアルコールの、カルボニル原（例えば、トリホスゲン、またはカルボニルジイミダゾール）の存在下の反応により分離できる。一般的な式（Ｉ）で示される化合物の必要とされるエナンチオマーは、カルバミン酸塩の除去、および必要とするその遊離塩基または塩への変換により分離できる。
本工程で使用される適当なキラルアルコールは、（Ｒ）−ｓｅｃ−フェニルエチルアルコール等である。
別法として、一般的な式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーは、適当な光学活性中間体から、本明細書記載のいずれかの一般的な方法を使用して合成できる。
したがって、例えば、必要とするエナンチオマーは、対応する式（ＩＩＩ）で示されるエナンチオアミンにより、アミン（ＩＩＩ）からの式（Ｉ）で示される化合物の分離のための上記記載のいずれかの製造法を使用して製造できる。アミン（ＩＩＩ）のエナンチオマーは、ラセミアミン（ＩＩＩ）から、従来の方法、例えば、適当な光学活性酸、例えば、Ｌ（＋）マンデル酸または（１Ｓ）−（＋）−１０−カムホルスルホン酸との塩形成を使用して、分離できる。
【００４４】
本発明の１つの好ましい具体例において、式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
Figure 0004776844
で示される特定のエナンチオマーは、アミン（ＩＩＩ）と、光学活性酸、例えば、Ｌ（＋）マンデル酸または（１Ｓ）−（＋）−１０−カムホルスルホン酸との３，５−ジクロロサリシルアルデヒド、サリシルアルデヒド、ベンズアルデヒド−ｐ−ニトロベンズアルデヒドのような芳香族アルデヒドの存在下での動的な再溶解により製造できる。
【００４５】
本反応での使用に特に好ましいアルデヒドは、３，５−ジクロロサリシルアルデヒドである。
有利には、反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒中、２０〜６０℃の範囲の温度で行う。
本発明を、以下の中間体および実施例（本発明を限定するものではない）において、さらに説明する。
【００４６】
融点（ｍ．ｐ．）は、Gallenkamp m.p.装置で測定し、訂正されていない。全ての温度は、℃を意味する。赤外線スペクトルは、FT-IR 装置で測定した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準として使用されるＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｓ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）として示される。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany)で行った。以下の省略を試験において使用する：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃは、シリカゲルの薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は、無水臭酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し；ｒ.ｔ.（ＲＴ）は、室温を意味する。
エナンチオマーＡまたはエナンチオマーＢは、１つのエナンチオマーを意味し、完全な立体化学を特徴付けるものではない。
ジアステレオ異性体Ａは、上記のアンチ立体配置を有する化合物の混合物を意味する。
ジアステレオ異性体Ｂは、上記のシン立体配置を有する化合物の混合物を意味する。
【００４７】
中間体１
２−メチル−４−フルオロボロン酸
９０℃に熱したマグネシウム削り粉（０．５ｇ）に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（２ｍＬ）の溶液を滴下した。反応混合物を９０〜９５℃で１時間半加熱し、ついで、混合物をさらにＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、滴下漏斗に移した。最後の溶液およびトリメチルホウ酸（２．１ｍＬ）を、温度を−６０℃以下に維持しながら、撹拌Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に同時に加えた。反応混合物を、室温に温まるまで放置し、ついで、撹拌を１時間半続けた。水（６ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。ＡｃＯＥｔを加え、溶液を１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ／石油（２５ｍＬ／７５ｍＬ）でトリチュレートし、３量体として標題化合物（１．４４ｇ、白色粉末）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 6H), 2.6 (s, 9H)
【００４８】
中間体２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン
トルエン／１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液／９５％のＥｔＯＨ、２０ｍＬ／２０ｍＬ／１０ｍＬ中の、中間体１（１．３４ｇ）、２−クロロピラジン（１ｍＬ）およびビス[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]−パラジウム（０）（０．２１ｇ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶液をＡｃＯＥｔ中に注ぎ、食塩水で洗浄した。ついで、有機相を乾燥し、蒸発して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５）により精製し、白色粉末として標題化合物（１．４ｇ）を得た。
融点＝６６〜６８℃
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)
【００４９】
中間体３
２−（３−イソプロピル−フェニル）−ピラジン
トルエン／１ＭのＮａ２ＣＯ３／ＥｔＯＨの２：２：１混合物（１２２ｍＬ）中の、市販の３−イソプロピル−ベンゼンボロン酸（１．０ｇ）の溶液に、室温で、２−クロロピラジン（５９９μＬ）およびビス[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]−パラジウム（０）触媒（１１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。ついで、冷却し、ＡｃＯＥｔ／飽和ＮａＣｌ水溶液間で分割した。相を分離し、有機層を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、透明なオイルとして標題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.02 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.31 (d, 6H)
【００５０】
中間体４
２−（２−イソプロピル−フェニル）−ピラジン
１）無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のマグネシウム削り粉（１３４ｍｇ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２の小結晶、ついで、無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）の市販の１−ブロモ−２−イソプロピル−ベンゼン（１．０ｇ）の１０％溶液を加えた。懸濁液を、茶色がほとんど無くなるまで、徐々に加熱（ヒートガン）した。反応混合物を油浴で暖かく（５０〜６０℃）維持しながら、残った臭化物を滴下した。完全に添加後（１５分）、懸濁液を、６０℃で、マグネシウム削り粉がほとんど完全に反応するまで（２時間）撹拌した。新規茶色溶液を次の工程に使用した。
２）無水ＴＨＦ（５．１ｍＬ）中の２−クロロピラジン（４４８μＬ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロニッケル（ＩＩ）（１００ｍｇ）およびグリニャール溶液を、連続的に滴下した。茶色の溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、３時間還流した。ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液／ＤＣＭ中に注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。得られた粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、黄色のオイルとして標題化合物（６７６ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.67 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, 6H)
【００５１】
中間体５
２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピラジン
１）無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のマグネシウム削り粉（１６７ｍｇ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２の小結晶、ついで、無水ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の、市販の４−ブロモ−１−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（１．０ｇ）の１０％溶液を加えた。懸濁液を、茶色がほとんど無くなるまで、徐々に加熱（ヒートガン）した。残った臭化物を、反応混合物を油浴で暖かく（５０〜６０℃）維持したまま滴下した。完全に添加後（１５分）、マグネシウム削り粉がほとんど完全に反応するまで（２時間）６０℃で撹拌した。新規茶色溶液を次の工程に使用した。
２）無水ＴＨＦ（５．３ｍＬ）の２−クロロピラジン（４７２μＬ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロニッケル（ＩＩ）（１００ｍｇ）およびグリニャール溶液を、連続的に滴下した。茶色溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、３時間還流した。ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液／ＤＣＭに注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（５７１ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.98 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.37 (s, 3H)
【００５２】
中間体６
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピラジン
１）無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中のマグネシウム削り粉（１３９ｍｇ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２の小結晶、ついで、無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の、市販の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（１．０ｇ）の１０％溶液を加えた。懸濁液を、茶色がほとんど無くなるまで、徐々に加熱（ヒートガン）した。残った臭化物を、反応混合物を油浴で暖かく（５０〜６０℃）維持したまま滴下した。完全に添加後（１５分）、マグネシウム削り粉がほとんど完全に反応するまで（２時間）６０℃で撹拌した。新規茶色溶液を次の工程に使用した。
２）無水ＴＨＦ（５．２ｍＬ）の２−クロロピラジン（４６３μＬ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロニッケル（ＩＩ）（５０ｍｇ）およびグリニャール溶液を、連続的に滴下した。茶色溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、３時間還流した。ついで、飽和ＮａＣｌ水溶液／ＤＣＭに注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。得られた粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、黄色固体として標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.01 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.29 (td, 1H)
【００５３】
中間体７
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩
二首丸底フラスコに、水コンデンサーおよび滴下漏斗を付け、Ｎ２を流した。Ｍｇ削り粉（１．４５ｇ）を、フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した。Ｍｇを活性化させるため、Ｉ２の小結晶を加えた。滴下漏斗を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１０ｇ）の溶液で満たした。臭化物の溶液を、Ｍｇ削り粉に滴下し、溶液を約７０℃まで温めた。溶液を、Ｍｇ削り粉が完全に消失するまで、この温度に保った。
一方、２−クロロピラジン（４．７５ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン]ジクロロニッケル（ＩＩ）（５１０ｍｇ）を加えた。この懸濁液に、グリニャール溶液を、０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。完全に滴下後、反応混合物を２時間過熱還流した。ＴＨＦを蒸発し、残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８５：１５）により精製し、ついで、フロリジルの小カラム（溶離液：ＤＣＭ）を通して、ニッケル残渣（６．０ｇ）を除去し：２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン（６．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン（０．３ｇ）を９５％のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、３７％のＨＣｌ（０．２ｍＬ）を、５気圧で、４時間、触媒としての２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発した。粗残渣を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ／１５ｍＬ）でトリチュレートし、白色粉末として標題化合物（０．０８ｇ）を得た。
融点＞２２０℃
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.72 (broad, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.57-3.2 (m, 6H), 2.40 (s, 3H)
【００５４】
中間体８
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、中間体７（０．２５ｇ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（０．１５ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、ついで、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ２５：７５）により精製し、無色オイルとして標題化合物（０．２１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, 40℃) δ (ppm) 7.52 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.3-2.7 (m, 4H), 2.33, (bs, 3H)
【００５５】
実施例９
３−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＥｔＯＨ（４７ｍＬ）中の、中間体３（４２８ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、濃ＨＣｌ（４９２μＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（８６ｍｇ、２０重量％）を加えた。黒色懸濁液を、ＰＡＲＲ装置に移し、室温、Ｈ２７気圧下で、１８時間水素化した。ついで、触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発し乾燥した。灰色固体２−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（６５４ｍｇ）を、無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解し、ついで、ＴＥＡ（１．３２ｍＬ）およびベンジルクロロホルメート（４０４μＬ）を加えた。溶液を、０℃で２時間半撹拌し、ついで、ＤＣＭ／飽和ＮａＣｌ水溶液／飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、相を分離した。水層を、ＤＣＭ（１×）で抽出し、合した抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.12 (m, 8H), 5.08 (m, 2H), 3.89 (bd, 1H), 3.85 (bm, 1H), 3.55 (bd, 1H), 3.0-2.65 (bm, 6H), 1.17 (d, 6H)
【００５６】
中間体１０
３−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、中間体４（３１５ｍｇ）の溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下で、濃ＨＣｌ（５２９μＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（６３ｍｇ、２０重量％）を加えた。黒色懸濁液をＰＡＲＲ装置に移し、水素化を、室温、Ｈ２の７気圧下で１８時間行った。ついで、触媒をセライト上に濾過し、セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発し乾燥した。灰色の固体２−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（４１１ｍｇ）を無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解し、ついで、ＴＥＡ（８８６μＬ）およびベンジルクロロホルメート（２７２μＬ）を加えた。溶液を０℃で、２．５時間撹拌した。ついで、ＤＣＭ／飽和ＮａＣｌ水溶液／飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.52 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 2H), 1.19 (d, 6H)
【００５７】
中間体１１
３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体５（３１４ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、濃ＨＣｌ（３５０μＬ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。黒色懸濁液をＰＡＲＲ装置に移し、水素化を、室温、Ｈ２の７気圧下で１８時間行った。ついで、触媒をセライト上に濾過し、セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発し乾燥した。灰色の固体２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（４１１ｍｇ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解し、ついで、ＴＥＡ（８５８μＬ）およびベンジルクロロホルメート（２６４μＬ）を加えた。溶液を０℃で、２．５時間撹拌した。ついで、ＤＣＭ／飽和ＮａＣｌ水溶液／飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.3-7.4 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)
【００５８】
中間体１２
３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体６（１７５ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、濃ＨＣｌ（２２８μＬ、２．５当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（２０ｍｇ、１０重量％）を加えた。黒色懸濁液をＰＡＲＲ装置に移し、水素化を、室温、Ｈ２の７気圧下で１８時間行った。ついで、触媒をセライト上に濾過し、セライトケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発し乾燥した。緑がかった固体２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（２４７ｍｇ）を無水ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解し、ついで、ＴＥＡ（５０８μＬ）およびベンジルクロロホルメート（１６２μＬ）を加えた。溶液を０℃で、３時間撹拌した。ついで、ＤＣＭ／飽和ＮａＣｌ水溶液／飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.49 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 6.76-6.8 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.8-3.15 (m, 4H)
【００５９】
中間体１３
４− [ ３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル ] −３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０２ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８（０．０５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１５ｍＬ）の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温に温まるまで３時間放置し、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（５３ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流しながら２時間、および室温で一晩撹拌し、ついで、１ＮのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、無色のオイルとして標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (bs, 3H)
【００６０】
中間体１４
４− [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル ] −３−（３−イソプロピル−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体９（１９２ｍｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＥＡ（２３７μＬ）を加えた。ついで、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、トリホスゲン（７６ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９８μＬ）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（２００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸（１×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６５：３５）により精製し、粘度が高いオイルとして標題化合物（３５３ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.91 (bs, 1H), 7.84 (bs 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (2d, 6H)
【００６１】
中間体１５
４− [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル ] −３−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＤＣＭ（３．９ｍＬ）中の中間体１０（４６ｍｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＥＡ（１４５μＬ）を加え、ついで、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（４６ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。
この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２１μＬ）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（１２２ｍｇ）を加えた。溶液を室温で、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸（１×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）で精製し、透明なオイルとして標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.89 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.01 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.05 (bd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.52 (2d(AB), 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.53 (md, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (m, 3H)
【００６２】
中間体１６
４− [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル ] −３−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間体１１（１７０ｍｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＥＡ（２１７μＬ）を加えた。ついで、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（６９ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。
この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（１８３ｍｇ）を加えた。溶液を室温で、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸（１×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６５：３５）により精製し、粘着性固体として標題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.54 + 4.47 (AB, 2H), 3.82 (bm, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
【００６３】
中間体１７
４− [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルバモイル ] −３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１２（９５ｍｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＴＥＡ（１２０μＬ）を加えた。ついで、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（３８ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。
この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、２当量）および（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（１０１ｍｇ）を加えた。溶液を室温で、１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸（１×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、黄色ゴムとして標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.36-4.60 (dd + m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25-3.7 (m, 2H), 2.86 (s, 3H)
【００６４】
中間体１８
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中の、中間体８（０．１５ｇ）およびＴＥＡ（０．３２ｍｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のトリホスゲン（０．０６５ｍｌ）の溶液を、０℃で滴下した。反応混合物を室温に温まるまで３時間放置し、ついで、ピリジン（０．３ｍＬ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジル−１−メチル−アミン塩酸塩（５３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、１ＮのＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、淡黄色オイルとして標題化合物（０．０８６ｇ）および４−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル塩化物（０．０７５ｇ）を得た。
標題化合物 : NMR (CDCl3) δ (ppm) .78-7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.5-4.15 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.91 (m, 1/2H), 3.61 (m, 1/2H), 3.44 (m, 1/2H), 2.4-2.2 (s+s, 3H)
【００６５】
中間体１９
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｓ）−フェニル−エチルエステル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の、１，１カルボニルジイミダゾール（０．１６２ｇ）の溶液に、（Ｓ）−ｓｅｃ−フェネチルアルコール（０．１２２ｇ）を加えた。３０分後、アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体７（０．１８０ｇ）の溶液を加え、混合物を２時間還流した。ついで、混合物を濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）で精製し、泡沫体として標題化合物（ジアステレオマー混合物）（０．１８０ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (m, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.02-6.94 (m, 2H); 5.74 (m, 1H); 3.93-3.71 (m, 3H); 3.00-2.55 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)
【００６６】
中間体２０
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバモイル）−３−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｓ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー１）（２０ａ）
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバモイル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｓ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（２０ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０７５ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１９（０．１８０ｇ）およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ）の溶液を、０℃で加えた。２時間後、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）および（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（０．２０９ｇ）を加え、混合物を室温で４時間暖め、ＤＣＭを加え、有機相を１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗ジアステレオ異性体混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により分離し、白色泡沫体として、標題化合物２０ａ（０．１２５ｇ）および標題化合物２０ｂ（０．１３５ｇ）を得た。
中間体 20a: NMR (DMSO) δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
中間体 20b: NMR (DMSO) δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.75 (q, 1H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 3H)
【００６７】
中間体２１
[ １−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＭｅＮＨ２の２Ｍ溶液に、市販の３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２．１ｇ）を加えた。１２時間後、混合物を０℃に冷却し、ついで、ＮａＢＨ４（０．５１２ｇ）を加えた。１時間後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ついで、有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを蒸留により精製し、オイルとして標題化合物（１．５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.8 (m, 3H); 3.8 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.4 (d, 3H)
【００６８】
中間体２２
４−｛[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（エナンチオマーＡ、Ｂの混合物）（２２ａ）
４−｛[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（エナンチオマーＣ、Ｄの混合物）（２２ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル塩化物（０．０７５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ）および中間体２１（０．１ｇ）を加えた。混合物を２時間還流し、ついで、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を７０℃で加熱し、混合物を一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機相を１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥した。有機相を濃縮し、ジアステレオマー化合物の粗混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により分離し、白色泡沫体として、標題化合物２２ａ（０．０５ｇ）および標題化合物２２ｂ（０．５５ｇ）を得た。
中間体 22a: NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.6 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.44-3.10 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.49 (d, 3H).
中間体 22b: NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.75 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 5.59 (m, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.59 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.44-3.06 (m, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 1.53 (d, 3H)
【００６９】
中間体２３
（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル
１）無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のマグネシウム削り粉（６１７ｍｇ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２の小結晶、ついで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１０％の市販の２−ブロモ−５−フルオロトルエン（４．０ｇ）の溶液を加えた。懸濁液を、茶色がほとんど消えるまで徐々に加熱（ヒートガン）した。残った臭化物溶液を、油浴で暖かく（５０〜６０℃）反応混合物を維持したまま滴下した。添加終了後（１５分）、懸濁液を７０℃で、マグネシウム削り粉が、ほとんど完全に反応するまで（２時間）撹拌した。新規茶色溶液を次の工程に使用した。
２）無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＢｒ（４．４１ｇ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（３．６４ｇ）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した（懸濁液中の少量の白色固体を有する暗緑色溶液）。ついで、前もって調製したグリニャール溶液を滴下し（温度を２５℃より低く維持するために氷浴を使用した）、ついでメチルオキサリルクロライド（１．９５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室員で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、残渣をＡｃＯＥｔに溶かした。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発して、粗オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、透明なオイルとして標題化合物（２．４４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.74 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
【００７０】
中間体２４
（４−フルオロフェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル
前もって９０℃に加熱し、ＴＨＦ（１ｍＬ）を捕捉したマグネシウム削り粉（０．０６６ｇ）に、ヨウ素の結晶、ついで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の市販の４−フルオロ−ブロモベンゼン（０．４３７ｇ）の溶液を加えた。温度を、金属が消費されるまで、６０℃に保った。有機金属誘導体の溶液を、前もって０℃で製造したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（０．３５６ｇ）およびＬｉＢｒ（０．４３１ｇ）の溶液に滴下した。
添加の終りに、メチルオキサリル塩化物（０．２２５ｍＬ）をシリンジで加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発して得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、固体として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)
【００７１】
中間体２５
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
トルエン中（４０ｍＬ）中の中間体２３（２．０１ｇ）およびエチレンジアミン（６８４μＬ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）を加えた。反応混合物を、６時間加熱還流した。ついで、室温まで冷却し、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発し、粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製し、白色固体として標題化合物（１．２９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)
【００７２】
中間体２５ａ
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
メタノール（２４００ｍＬ）中の中間体２５（１６８ｇ）の溶液に、２５℃、窒素雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ １０％（４４ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、２５℃で約１６時間（さらに水素が、消費しなくなり、反応が、ＴＬＣ、ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１により完了するまで）撹拌した。触媒を窒素雰囲気下で濾過し、溶媒を低容量（３６０ｍＬ）まで除去し、ついで、メタノール（２０４０ｍＬ）および酢酸エチル（９６００ｍＬ）を加え、シリカパッド（８００ｇ）を行った；溶出溶液を濃縮し、標題化合物（１６８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.77 (bm, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H)
【００７３】
中間体２６
３−（４−フルオロ−フェニル）−５，６ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
中間体２４（０．１９０ｇ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ）中に、不活性雰囲気下で溶解し；エチレンジアミン（０．０７２ｍＬ）を滴下し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４（０．２ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流した。固体を濾過し、溶媒の蒸発後得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、標題化合物（白色固体として０．１５５ｇ）を得た。
融点：１１８〜１２０℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), (bs, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.54 (m, 2H)
【００７４】
中間体２７
ブロモ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の市販の２，４−ジクロロフェニル酢酸（２ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．７ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間半加熱還流した。溶媒を蒸発し、粗化合物を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシニミド（１．８ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１ｇ）を加え、反応混合物を過熱還流し、２時間照射した。冷却後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、３ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、標題化合物および２，４−ジクロロフェニル−酢酸メチルエステル（１．３ｇ）を得た。
混合物を四塩化炭素（２０ｍＬ）中に溶解し、ついで、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．８９ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０５ｇ）を加え、反応混合物を過熱還流し、３時間半照射した。溶液を濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、標題化合物（１．１４ｇ、淡黄色オイル）得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)
【００７５】
中間体２８
ブロモ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）および塩化オキサリル（１．７ｍｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の、市販の３，４−ジクロロフェニル酢酸（２ｇ）の溶液に加え、反応混合物を１時間半過熱還流した。冷却後、メタノール（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、メチルエステルを得、これを四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモスクシニミド（２．０６ｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２ｇ）を加え、反応混合物を過熱還流し、２時間照射した。溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、オイルとして標題化合物（２．０ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.45 (m,1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)
【００７６】
中間体２９
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２７（１．１４ｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．３４ｇ）およびエチレンジアミン（０．５４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡沫体として標題化合物（０．３５ｇ）を得た。
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.87 (broad, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41, 7.37 (d+dd, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.32, 3.14 (m+m, 2H), 3.02-2.90, 2.84 (m+m, 3H)
【００７７】
中間体３０
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２８（２．０ｇ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．６０ｇ）およびエチレンジアミン（０．９５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、白色泡沫体として標題化合物（２．０ｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32, (dd, 1H), 5.91 (sa, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.6-3.1 (m+m, 4H)
【００７８】
中間体３１
３−オキソ−２−フェニル−ピペラジン−１−カルボニルクロライド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の、トリホスゲン（０．５５８ｇ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．４６ｍＬ）を０℃で加え、１０分後、３−フェニル−ピペラジン−２−オン（１ｇ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製し、泡沫体として標題化合物（０．２５３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.45-7.35 (m, 5H); 6.81 (bs, 1H); 6.61 (bs, 1H); 5.99 (s, 1H); 4.3-4.2 (m, 1H); 3.7-3.3 (m, 3H)
【００７９】
中間体３２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
無水ＭｅＯＨ（６．１ｍＬ）中の中間体２５（６３ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ １０％（７ｍｇ、１０重量％）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過し（紙濾過）、溶媒を蒸発した。粗３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（６４ｍｇ）を高真空下で乾燥し、無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解し、ＴＥＡ（８５μＬ）を加えた。ついで、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（３７ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０７μＬ）およびＮ−メチル−ビス（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ）を加えた。溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）で精製し、白色固体として標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.20 (bs, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.58-4.47 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.85-2.39 (s, 6H)
【００８０】
中間体３３
２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
中間体２６（０．１３５ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、温度を０℃以下にし、ついで、ＮａＢＨ４（０．１０２ｇ）を注意深く加えた。２時間後、還元は完了し、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭを加えた。有機相をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（０．１４０ｇ）を高真空下で乾燥し、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に、０℃で溶解し、ＴＥＡ（０．４３３ｍＬ）を滴下した。この溶液に、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０９ｇ）の溶液を、０℃、不活性雰囲気下で加えた。温度を３時間０℃に維持し、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）ついで、３，５−ビストリフルオロメチル−メチル−アミン塩酸塩（０．２７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を除去して得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）で精製し、泡沫体として標題化合物（０．２ｇ）を得た。
NMR (DMSO): δ (ppm) 8.14 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)
【００８１】
中間体３４
３−オキソ−２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３１（０．２３９ｇ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ）および３，５−ビストリフルオロメチル−メチル−アミン塩酸塩（０．３６６ｇ）を加えた。３時間後、混合物を食塩水でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）で精製し、標題化合物（０．４２９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.79(bs, 1H); 7.67(bs, 2H); 7.50(d, 2H); 7.35(m, 3H); 5.98(s, 1H); 5.43(s, 1H): 4.63-4.32(dd, 2H); 3.88-3.56(m, 2H); 3.50-3.30(m, 2H); 2.81(s, 3H)
【００８２】
中間体３５
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２９（０．３３ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２３ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間半撹拌し、ついで、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニルクロライド（０．３ｇ、白色泡沫体）を得た。これを、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）および（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（０．３２ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌して還流し、ついで１ＮのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄した。ついで、有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ １００％〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２）により精製し、白色泡沫体として、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.30 (bs, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35, 7.33 (d+dd, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.39, 3.25 (m+m, 4H), 2.76 (s, 3H)
【００８３】
中間体３６
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体３０（０．４１３ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ）を滴下し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２５ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間半撹拌し、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）および（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−メチル−アミン塩酸塩（０．５４ｇ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌して還流し、ついで１ＮのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ １００％〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２）で精製し、標題化合物（０．１３ｇ、白色泡沫体）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.24 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51(d,1H), 7.33 (dd, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5- 3.25 (m+m, 4H), 2.82 (s, 3H)
【００８４】
中間体３７
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｒ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー１）（３７ａ）
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバモイル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｒ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（３７ｂ）
ＤＣＭ（８．３ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（４０２ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）−ｓｅｃ−フェニルエチルアルコール（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を１時間室温で撹拌した。ついで、無水アセトニトリル（８．３ｍＬ）中の実施例１１（７９０ｍｇ）を溶液に加え、反応混合物を５０℃にＤＣＭを蒸発するため水コンデンサーなしに加熱した。ついで、水コンデンサーをフラスコに接続し、反応混合物を４時間還流した。ついで、溶媒を蒸発し、残渣をＡｃＯＥｔ／１ＮのＨＣｌ間で分けた。相を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。ついで乾燥し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製した。合したフラクションを同様の条件で再クロマトグラフィーし、中間体３７ａ（２４２ｍｇ）および３７ｂ（１５２ｍｇ）を白色泡沫体として得た。
中間体 37a: NMR (DMSO) δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.75 (q, 1H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
中間体 37b: NMR (DMSO) δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H)
【００８５】
中間体３８
４−｛ [ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｒ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー１）（３８ａ）
４−｛ [ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸１−（Ｒ）−フェニル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（３８ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１’カルボニルジイミダゾール（０．１６３ｇ）の溶液に、（Ｒ）−ｓｅｃ−フェニルアルコール（０．１２２ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１０（０．２５０ｇ）の溶液を加え、混合物を４時間還流した。混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔを加えた。有機相を、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ジアステレオマーの粗混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により分離し、標題化合物３８ａ（ジアステレオマー１−０．０８ｇ）および標題化合物３８ｂ（ジアステレオマー２−０．０８ｇ）を得た。
中間体 38a: NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.52 (s, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.86 (q, 1H); 5.57 (q, 1H); 4.7-4.46 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.44-2.96 (m, 4H); 2.77 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.54 (m, 6H).
中間体 38b NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.40-7.26 (m, 5H); 7.16 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 5.86 (q, 1H); 5.57 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.84 (m, 1H): 3.50-3.04 (m, 4H); 2.76 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 1.56 (m, 6H)
【００８６】
中間体３９
（＋）（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
方法Ａ
ＡｃＯＥｔ（９００ｍＬ）中の中間体２５（３５ｇ）の懸濁液に、Ｌ（＋）−マンデル酸（２７．３ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間、ついで、３〜５℃で２時間撹拌し、濾過し、真空下、室温で乾燥し、粗Ｌ（＋）−マンデレート３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（３７ｇ）を得、これをＡｃＯＥｔ（３７０ｍＬ）中に懸濁し、完全に溶解するまで加熱還流し、ついで室温に冷却し、さらに２時間撹拌し、濾過し、ＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、（＋）Ｌ−マンデレート３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，６−ピラジン−２−オン（３０．４ｇ）を、白色固体として得た。この物質（３０．４ｇ）をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＯＨ（０．７３Ｍ、１５５ｍＬ）で処理し、ＮａＣｌで飽和した。ついで、有機相を水（９０ｍＬ）で洗浄した。水相をＡｃＯＥｔ（９０ｍＬ）で４回、逆抽出（counter-extract)した。合した有機相（１８００ｍＬ）を１０ｇのＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で乾燥し、白色泡沫体として標題化合物（２５．０４ｇ）を得た。
【００８７】
方法Ｂ
酢酸エチル（２０００ｍＬ）中の中間体２５ａ（１６８ｇ）の溶液を、４５℃に加熱し、Ｌ（＋）−マンデル酸（１１６ｇ）および３，５−ジクロロ−サリシルアルデヒド（１０．８ｇ）を加えた。溶液を４５℃で３０分間撹拌し、ついで、白色結晶のＬ（＋）マンデレート−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（０．４ｇ）を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下４５℃で、１６時間撹拌し、ついで、さらに０℃で４時間撹拌し、冷酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ついで真空下、室温で２時間乾燥し、Ｌ（＋）マンデレート−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（１２６．２２ｇ）を、白色／黄色がかった固体として得、これをＤＣＭ（２７６０ｍＬ）中に懸濁し、ついで、食塩水中のＮａＯＨ ０．８Ｍ（５３０ｍＬの食塩水中の１７．３５ｇのＮａＯＨ）を加えた。ついで、有機相を食塩水（３８０ｍＬ）で洗浄し、水相ＤＣＭ（４×１５００ｍＬ）で４回、逆抽出した。合した有機相乾燥し、濃縮して、標題化合物（６０．３５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.77 (bm, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
HPLC: Chiralcel OJ (4.6X250mm) from Daicel; Mobile Phase:n-Hexane/Ethanol 80:20 v/v;Flow:1 mL/min; Detector:UV @ 265nm (or 210 nm for higher signals); Dissolution phase:n-Hexane/Ethanol 80/20 v/v;
Sample Concentration 1 mg/ml; Injection:5 uL;Retention times: 2:8.4 min.
[α]D(溶媒 CHCl3, Source: Na; Cell 体積 [ml]: 1; Cell pathlength [dm]:1; セル温度 [℃]:20; 波長 [nm]: 589; Conc. sample [% p/v] :1.17)=+17.9
【００８８】
中間体４０
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸[ １−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フ ェニル）−エチル ] −メチル−アミド（４０ａ）
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸[ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド（４０ｂ）
無水ＤＣＭ（２７０ｍＬ）中の中間体３９（１２．１ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．４ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のトリホスゲン（７．３ｇ）の溶液を４０分にわたって滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、ついで、室温に戻し、ＤＩＰＥＡ（２０．２ｍＬ）を、ついで、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン（２３．６ｇ）の溶液を加え、さらにアセトニトリル（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭを蒸発させるため、水コンデンサーなしで９５℃（浴温度）まで暖めた。内部温度が７０℃に到達してフラスコに水コンデンサーを付け、反応混合物を７０℃でさらに２時間（合計４時間）加熱した。ついで、室温に戻し、溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭ／２％のＨＣｌ間で分割した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発して標題化合物の粗混合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ ８：２）により精製し、標題化合物４０ａ（８．８ｇ）および４０ｂ（９．０ｇ）を白色泡沫体として得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.14 (q, 1H), 3.45-3.2 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
中間体 40b: NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.29 (q, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.45-3.15 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (d, 3H)
【００８９】
中間体４１
４− [ ２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル ] −２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン− １−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例８（０．０５ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、ＴＥＡ（４０μｌ）およびＮ−（２−ブロモエチル）−フタルイミド（２８ｍｇ）を得た。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。これを、飽和ＮａＣｌ水溶液に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ（２×）で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（０．２５ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 1650 1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]+
【００９０】
中間体４２
１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジオン
１）無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のマグネシウム削り粉（２８３ｍｇ）の懸濁液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｉ２の小結晶、ついで、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（２．０ｇ）の１０％溶液を加えた。懸濁液を茶色がほとんど消失するまで徐々に加熱（ヒートガン）した。残った臭化物を、油浴で反応混合物を暖めた（５０〜６０℃）ままで滴下した。添加完了後（１５分）、懸濁液を、マグネシウム削り粉がほとんど完全に反応するまで（２時間）７０℃で撹拌した。新規茶色溶液を次の工程に使用した。
２）無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＬｉＢｒ（２．２６ｇ）の溶液を、無水ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＣｕＢｒ（１．８２ｇ）の懸濁液に滴下した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を、−７８℃にし、前もって製造したグリニャール溶液を滴下し、ついで、ピルビルクロライド（１．１３ｇ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、残渣をＡｃＯＥｔに溶かした。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発して、粗オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（０．５８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) .7.68 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 2.56-2.52 (2s, 6H).
IR (Film) (cm-1) 1712, 1674
【００９１】
中間体４３
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピラジン
トルエン（１３ｍＬ）中の中間体４２（０．５８ｇ）およびエチレンジアミン（０．２２ｍＬ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、無水Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。ついで、室温に冷却し、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発し、粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製し、橙色オイルとして標題化合物（０．４４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.18 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.6-3.45 (2m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (t, 3H).
IR (Film) (cm-1) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]+
【００９２】
中間体４４
２−メチル−３−（２−メチル−４−フルオロ）−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＮｅＯＨ（１１ｍＬ）中の中間体４３（５５４ｍｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、Ｐｄ／Ｃ １０％（１１０ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下に２時間置いた。ついで、触媒を濾過し（紙濾過）、ＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣を真空下で乾燥した。２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチルピペラジンを黄色オイル（５６５ｍｇ）として得、無水ＤＣＭ（２７ｍＬ）中に、−５℃、Ｎ２雰囲気下で溶解した。ＴＥＡ（５４９μＬ）およびベンジルオキシカルボニルクロライド（４２６μＬ）をこの溶液に加えた。溶液を−５℃で２時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＤＣＭに注ぎ、相を分離した。水層をＤＣＭ（１×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発した。粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１)により精製し、黄色オイルとして標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.45-7.36 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.09-4.04 (2d, 1H), 4.05-3.94 (2bd, 1H), 3.25-2.88 (m, 3H), 2.40 + 2.28 (2s, 3H), 0.97 + 0.96 (2d, 3H).
IR (Film) (cm-1) 1688.
MS (m/z) 343 [MH]+
【００９３】
中間体４５
４− [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−カルボニル ] −３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体４４（３５８ｍｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下でＴＥＡ（２９２μＬ）を加えた。この溶液に、無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中のトリホスゲン（１４０ｍｇ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。
この溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８１μＬ）およびＮ−メチル−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（３７０ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。ついで、ＤＣＭで希釈し、１０％のクエン酸（１×）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発し、粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、白色泡沫体として標題化合物（５４５ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.2-5.1 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
IR (Film) (cm-1) 3437, 1705, 1664.
MS (m/z) 626 [MH]+
【００９４】
中間体４６
３−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
不活性雰囲気下で、中間体２３（０．２ｇ）を、乾燥トルエン（５ｍＬ）中に溶解し、ついで、１，２−ジアミノプロパン（０．１０２ｍＬ）を滴下し、ついで、Ｎａ２ＳＯ４（０．２ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流した；固体を濾過し、溶媒を蒸発した後に得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製し、標題化合物を３−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オンとの混合物（０．２００ｇ）として得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3450, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]+
【００９５】
中間体４７
３−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ピペラジン−２−オン（シンエナンチオマーの混合物）
中間体４６（０．１８０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ １０％（３６ｍｇ）を加えた。２時間後、還元は完了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、標題化合物とアンチエナンチオマーの９：１の混合物（０．１１０ｇ）として得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.88 (s, 1H), 7.07-6.92 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (bs, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3441, 3285, 1675.
MS (m/z): 223 [MH]+
【００９６】
中間体４８
２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−６−メチル−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；シンエナンチオマーの混合物
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４７（０．１０５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ）の溶液に、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリホスゲン（０．０５６ｇ）の溶液を、０℃、不活性雰囲気下で滴下した。温度を０℃に３時間維持し、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、ついで、３，５−ビストリフルオロメチル−メチル−アミン塩酸塩（０．１６６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で順に洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発した後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９：１）により精製し、泡沫体として標題化合物（０．０８５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO) δ (ppm) 8.08 (bt, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 ( t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m,1H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]+
【００９７】
中間体４９
２−（３，５−ビスートリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３３１ｇ）、ヨウ化銅（０．４１４ｇ）および２−トリブチルスタニル−２−プロペン酸メチルエステル（２．８２ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，５−（ビス−トリフルオロメチル）ヨウドベンゼン（１ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、ついで、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を乾燥し、そのままの系で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
IR (CDCl3): 1727 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.06 (s, 1H); 3.87 (s, 3H)
【００９８】
中間体５０
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液−８６ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ中のトリメチルスルホニウムヨウ化物（５１５ｍｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、ついで、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体４９（０．５８ｇ）の溶液を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、ついで、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、そのままの系で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、無色のオイルとして標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
【００９９】
中間体５１
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
メタノール（１０ｍＬ）中の、中間体５０（９０ｍｇ）および水酸化リチウム（５５．４ｍｇ）の混合物を２時間過熱還流した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、無色のオイルとして標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０１００】
中間体５２
４− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピルカルバモイル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＥＡ（１５０μＬ）およびジフェニホスホリルアジド（１７５μＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の中間体５１（８０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、中間体５４（８８ｍｇ）を加え、混合物を１時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却されるまで放置し、水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、無色オイルとして標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.75 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 5.17 (t, 1H), 3.75-3.42 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.3 (s, 9H); 1.3-1.1 (m, 4H).
MS: m/z = 590 [M+H]+
【０１０１】
中間体５３
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．５ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ中の中間体５２（８０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（４０μＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、無色オイルとして標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.8 (bs, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (bs, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H); 4.5 (bm, 1H), 3.64-2.97 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H); 1.36-1.24 (2m, 4H).
MS: m/z = 604 [M+H]+, 626 [M+Na]+
【０１０２】
中間体５４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボネート（２７１ｍｇ）を、前もって０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体８１（３０１ｍｇ）およびＴＥＡ（３１５μＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃で４０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、無色ゴムとして標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).
【０１０３】
中間体５５
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１−ビニル−ピロリジン−２−オン
トリメチルシリルジアゾメタン（１１．５ｍＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（２０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の３，５−ビス−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、無色オイルとして３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ）を得た。３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ）および１−ビニル−２−ピロリジノン（８６３μＬ）の溶液を、前もって加熱還流した乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％の懸濁液−０．４１ｇ）の混合物に加えた。混合物を１２時間撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム溶液およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、灰黄色オイルとして標題化合物（１．６ｇ）を得た。
MS: m/z = 352 [M+H]+
【０１０４】
中間体５６
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体５５（１．６ｇ）の溶液を、ＴＨＦと同時に蒸留した６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）の煮沸溶液に１．５時間にわたって滴下した。添加の終りに、蒸留装置を除去し、還流をさらに４時間続けた。混合物を０℃に冷却し、３０％ＫＯＨ溶液を、ｐＨ＝１２に達するまで加えた。化合物をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、淡黄色オイルとして標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.38 (s, 2H); 8.22 (s, 1H); 4.0 (t, 2H), 3.03 (tt, 2H); 1.99 (m, 2H).
MS: m/z = 282 [M+H]+
【０１０５】
中間体５７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン
ホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を、前もって冷却したメタノール（５ｍＬ）中の中間体５６（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとして標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
【０１０６】
中間体５８
４− [ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ａエナンチオマーＡ ）
４− [ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｂエナンチオマーＢ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（４７ｍｇ）の溶液を、前もって０℃に冷却したアセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体５４（１０３ｍｇ）およびＴＥＡ（９７μＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。溶液を室温で２時間撹拌し、ついで、中間体５６（１０３ｍｇ）を加え、溶液を５時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２〜７：３）により精製し、標題化合物５８ａ（１５ｍｇ）および標題化合物５８ｂ（２０ｍｇ）を得た。
【０１０７】
中間体５９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ペント−４−エン酸
ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ−１．７ｍＬ）を、前もって−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．８８ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃に温まるまで放置し、この温度で１時間撹拌した。ついで、溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−（ビス−トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（３ｇ）の溶液を加えた。溶液を０℃に温まるまで放置し、この温度で２時間撹拌した。溶液を再び−７８℃に冷却し、２−プロペニルヨウ化物（１．２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に温まるまで放置し、室温で３時間撹拌した。溶液を５ＮのＨＣｌで、ｐＨ＝２まで加えクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７５：２５）により精製し、黄色オイルとして標題化合物（２．４ｇ）を得た。
【０１０８】
中間体６０
４− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニルカルバモイル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ａエナンチオマーＡ）
４− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニルカルバモイル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｂエナンチオマーＢ）
ＴＥＡ（８８５μＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．３ｇ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（２５ｍＬ）中の中間体５９（５００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで５４（５２１ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２〜７：３）により精製し、白色泡沫体として標題化合物６０ａ（４８０ｍｇ）および標題化合物６０ｂ（４５０ｍｇ）を得た。
中間体 60a NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1H).
中間体 60b NMR (DMSO) δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 6.53 (bd, 1H); 5.66 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (bd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.43 (dt, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1H)
【０１０９】
中間体６１
４−｛２−プロペニル [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル ）−ブト−３−エニル ] −カルバモイル｝−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマーＡ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４５ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体６０ａ（４８０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、２−プロペニルヨウ化物（４００μＬ）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物を、水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、無色オイル（５４０ｍｇ）として標題化合物を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.79 (s, 2H); 7.28 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.63 (m, 1H); 5.46 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.14-4.9 (m, 4H), 4.4 (bd, 1H); 3.98 (dd, 1H); 3.86 (dd, 1H); 3.7-3.55 (m, 2H); 3.4-2.7 (m, 4H); 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)
【０１１０】
中間体６２
４− [ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマーＡ）
ベンジルイデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（３４ｍｇ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体６１（５４０ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７５：２５）により精製し、茶色オイルとして標題化合物（０．３５ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.29 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H); 5.8-5.6 (m, 2H); 5.2-4.9 (m, 4H); 4.7 (t, 1H); 4.46 (bs, 1H); 4.0-2.73 (m, 10H); 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
【０１１１】
中間体６３
１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７１ｍｇ）を、前もって０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７（３０１ｍｇ）およびＴＥＡ（３１５μＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃で４０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ６：４）により精製し、無色ゴムとして標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H)
【０１１２】
中間体６４
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ａジアステレオ異性体Ａ）
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニルカルバモイル ] −３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｂジアステレオ異性体
Ｂ）
ＴＥＡ（７００μＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（８１２μＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の中間体５９（４００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、４００ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却されるまで放置し、水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、標題化合物６４ａ（３４０ｍｇ）および標題化合物６４ｂ（２５０ｍｇ）を得た。
中間体 64a NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1H).
中間体 64b NMR (DMSO) δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 6.53 (bd, 1H); 5.66 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (bd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.43 (dt, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1H)
【０１１３】
中間体６５
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６４ａ（７０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（３７μＬ）を加えた。反応は緩やかであり、したがって、さらに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍｇ）およびヨウ化メチル（３７μＬ）を加え（２×）、撹拌を１８時間続けた。混合物を水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、無色オイルとして標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.34 (dd, 1H); 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.3-2.75 (m, 9H); 2.32 (s, 3H), 1.4 (s, 9H)
【０１１４】
中間体６６
４−｛メチル− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６４ｂ（７０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（３７μＬ）を加えた。反応は緩やかであり、したがって、さらに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍｇ）およびヨウ化メチル（３７μＬ）を加え（２×）、撹拌を１８時間続けた。混合物を水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２）により精製し、無色オイルとして標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.25 (m, 1H); 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.14-4.94 (m, 2H); 5.11 (t, 1H); 4.46 (m, 1H); 3.7 (dd, 2H); 3.65-3.32 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.76 (m, 2H); 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 1.39 (s, 9H)
【０１１５】
中間体６７
４−｛２−プロペニル− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１３ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体６４ａ（２２０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌し、ついで、２−プロペニルヨウ化物（１８６μＬ）を加え、撹拌を３時間続けた。混合物を、水およびＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、無色オイルとして標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.17 (t, 1H); 5.08 (d, 1H); 5.04 (d, 1H); 4.99 (d, 1H), 4.93 (d, 1H); 4.38 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (dd, 1H); 3.61 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
【０１１６】
中間体６８
４− [ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル ] −３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
ベンジルイデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（７．７ｍｇを５％に溶かした）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６７（１２０ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、これを飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製して、茶色オイルとして標題化合物（８５ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.9 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.89 (m, 1H); 5.68 (bd, 1H); 5.28 (d, 1H); 4.49 (dd, 4H); 4.2 (d, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 2.7 (bd, 1H); 2.53 (m, 1H); 2.3 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
【０１１７】
中間体６９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ−３．６９８ｍＬ）を、乾燥トルエン（８ｍＬ）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（５００ｍｇ）および乾燥メタノール（８２μＬ）に、０℃、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で、５分間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発し、淡黄色オイルとして（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（４４０ｍｇ）を得た。この物質を、０℃、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ−４ｍＬ）を滴下した。１０分後、ヨウ化メチル（９５８μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を２Ｎの塩酸溶液（７ｍＬ）でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、無色オイルとして標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 1.6 (s, 6H)
【０１１８】
中間体７０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（中間体６９−１８４ｍｇ）および水酸化カリウム（１３１ｍｇ）を１時間過熱還流し、ついで、室温に冷却されるまで放置し、１０％の塩酸溶液でｐＨ＝３まで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２〜６：４）により精製し、白色固体として標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 1.6 (s, 6H)
【０１１９】
中間体７１
１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
ボランＴＨＦ（２３．１６ｍＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３９（９６４ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（３８ｍＬ）で処理し、溶液を４５℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩（９４４ｍｇ）を得た。
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（３７６μＬ）の溶液を、前もって０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩（７００ｍｇ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔ１００％）により精製し、無色オイルとして標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.36-7.28 (m, 5H); 6.95 (m, 2H); 5.1 (dd, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.74 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.91 (dt, 1H); 2.72 (dt, 1H); 2.62 (t, 1H); 2.29 (s, 3H)
【０１２０】
中間体７２
４− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル ] −３−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＥＡ（１４５μＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（１６９μＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中の中間体７０（９６ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、中間体７１（９６ｍｇ）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却されるまで放置し、水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製し、淡黄色のゴムとして標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.8 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.38-7.22 (m, 5H); 7.21 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.89 (dt, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.72 (dt, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.44 (dt, 1H); 3.28 (bt, 1H); 2.23 (s, 3H); 1.55 (s, 3H); 1.5 (s, 3H) MS: m/z = 626 [MH]+.
【０１２１】
中間体７３
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エチル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（Ｓ）４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体７２（１４０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（６９μＬ）を加え、撹拌を１８時間続けた。さらに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２ｍｇ）およびヨウ化メチル（１４０μＬ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱し、ついで、室温で１８時間、撹拌したままにした。混合物を水とＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、無色ゴムとして標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.81 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.32-7.25 (m, 6H); 6.9 (dd, 1H); 6.85 (td, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.64 (dd, 1H); 3.58 (m, 3H); 3.43 (m, 3H); 3.0 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 1.51 (s, 3H).
MS: m/z = 640 [MH]+
【０１２２】
中間体７４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル
ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ−１７７μＬ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３８９ｍｇ）を、０℃、窒素雰囲気下で滴下した。１０分後、ヨウ化イソプロピル（１４３μＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。さらにヨウ化イソプロピル（１４３μＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応を２Ｎの塩酸溶液（２ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９５：５）により精製し、無色のオイルとして標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (bs, 3H); 3.76 (d, 1H); 3.67 (s, 3H); 2.33 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.69 (d, 3H).
MS: m/z = 328 [M]+
【０１２３】
実施例７５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−酪酸
メタノール（４ｍＬ）中の中間体７４（２８０ｍｇ）および水酸化カリウム（１９１ｍｇ）の溶液を、１時間加熱還流し、ついで、これを室温に冷却し、１０％の塩酸溶液でｐＨ＝３に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (bs, 3H); 3.76 (d, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.65 (d, 3H)
【０１２４】
中間体７６
４− [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピルカルバモイル ] −３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＥＡ（１３３μＬ）およびジフェニルホスホニルアジド（１５６μＬ）を、前もって０℃に冷却した乾燥トルエン（１ｍＬ）中の中間体７５（７８ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、中間体６３（８０ｍｇ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却されるまで放置し、水とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＴＨＦ ７：３）により精製し、黄色ゴムとして標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.93 (s, 1H+1H); 7.84 (s, 2H); 7.78 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H+1H); 6.95 (dd, 1H+1H); 6.83 (m, 1H+1H); 6.51 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 5.2 (t, 1H); 5.16 (t, 1H); 4.57 (t, 1H); 4.48 (t, 1H); 3.9-3.17 (m, 6H+6H); 2.3 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.0-1.96 (m, 1H+1H); 1.28-1.27 (d, 9H+9H); 0.87 (d, 3H); 0.74 (d, 3H); 0.64 (d, 3H); 0.62 (d, 3H).
MS: m/z = 606 [MH]+
【０１２５】
中間体７７
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル ] −メチル−カルバモイル ] ｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ａジアステレオ異性体Ａ）
４−｛ [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル ] −メチル−カルバモイル ] ｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｂジアステレオ異性体Ｂ）
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体７６（１４０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、ついで、ヨウ化メチル（７２μＬ）を加え、撹拌を１８時間続けた。さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ）およびヨウ化メチル（７２μＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水とＡｃＯＥｔ間で分割（２×）した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ９：１）により精製し、無色ガムとして標題化合物７７ａ（３５ｍｇ）および標題化合物７７ｂ（３７ｍｇ）を得た。
中間体 77 a: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.62
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, 1H); 7.91 (bs, 2H); 7.21 (m, 1H); 6.95-6.83 (m, 2H); 4.65 (bm, 1H); 4.25 (bm, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.25-2.81 (m + m + s, 7H); 2.32 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 0.68 (d, 3H); 0.64 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+.
中間体 77 b: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.62
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.73
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.96 (bs, 1H); 7.79 (bs, 2H); 6.99 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 6.6 (m, 1H); 4.87 (d, 1H); 4.27 (m, 1H); 3.7-3.2 (bm + bm + s + s, 10H); 1.39 (s, 9H); 0.88 (d, 3H); 0.73 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+
【０１２６】
中間体７８
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルイデン）−メチルアミン
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（４１２μＬ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ−３．１２ｍＬ）の溶液に、２３℃、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発し、無色オイルとして標題化合物（３８５ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3):δ (ppm) 8.4 (s, 1H); 8.2 (s, 2H); 7.9 (s, 1H); 3.6 (s, 3H)
【０１２７】
中間体７９
[ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メチル ] −メチルアミン
乾燥ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の臭化シクロプロピル（５１８μＬ）の溶液を、前もって４０℃に加熱したマグネシウム削り粉（１８６ｍｇ）に、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を２時間加熱還流し、ついで、室温に冷却されるまで放置し、過剰のマグネシウムからデカントした。このように得られた臭化シクロプロピルマグネシウムを、前もって−５０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化銅（６１４ｍｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、ついで、温度を−７８度とし、三フッ化ホウ素エーテル化合物（４０８μＬ）を加えた。５分後、中間体７８（３３０ｍｇ）を滴下し、反応混合物を−５０℃で３時間撹拌した。反応をアンモニア（水中３０％−１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、石油エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、減圧下で乾燥した。ついで、１Ｎの塩酸溶液をｐＨ＝３まで加え、水相を石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ついで、固体水酸化カリウムで、ｐＨ＝９まで塩基性化した。ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出後、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、淡黄色オイルとして標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.03 (s, 2H); 7.94 (s, 1H); 2.96 (d,1H); 2.4 (bs, 1H); 2.11 (s, 3H); 0.92 (m, 1H); 0.54 (m, 1H); 0.38 (m, 1H); 0.29 (t, 2H).
MS (ES/+): m/z=298 [MH]+
【０１２８】
中間体８０
４−｛ [ ３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メチル ] −メチル−カルバモイル｝−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−エステル（ジアステレオ異性体Ａ）
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（４５ｍｇ）の溶液を、前もって０℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体６３（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（９５μＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２３７μＬ）の溶液を加えた。反応を、ＤＣＭを蒸発させるため７０℃に過熱し、ついで、中間体７９（１１０ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩還流した。
混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８：２〜７：３）により精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.77 (s, 1H); 7.73 (s, 2H); 7.24 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 4.56 (d, 1H); 4.46 (bm, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.25 (m, 1H); 0.84 (m, 1H); 0.43 (m, 2H); 0.18 (m, 1H)
【０１２９】
実施例８１
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン二塩酸塩
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の中間体３９（６０．３５ｇ）の溶液に、０〜３℃、Ｎ２雰囲気下で、ＢＨ３・ＴＨＦ １Ｍ／ＴＨＦ（１２２０ｍＬ）を滴下した。溶液を４時間還流し、ついで、０〜３℃に冷却し、メタノール（２４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に過熱し、ついで、これを濃縮して乾燥した。残渣をメタノール（６０３．５ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中の１ＮのＨＣｌ（１２０７ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流し、ついで、３℃で４時間冷却した。懸濁液を濾過し、白色固体を得、これをＥｔ２Ｏ（６０．３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して標題化合物（７２．０２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 11.0-9.5 (b, 4H); 7.99-7.19 (dd-m, 3H); 4.96 (dd, 1H); 3.65-3.15 (m, 6H); 2.42 (s, 3H)
【０１３０】
中間体８２
（Ｒ）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（１１２０ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン（３００ｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３７２ｍＬ）中の８Ｍのメチルアミン溶液を１５分間、２５℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。混合物を２５℃、Ｎ２雰囲気下で、２４時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ４（２７．９ｇ）を、０℃で３０分にわたって、部分的に加えた。第２のＮａＢＨ４（１７．１ｇ）を３０分にわたって加え、混合物をさらに１．５時間撹拌した。
混合物を減圧下で溶媒６００ｍＬを蒸発することにより濃縮し、ついで、これをゆっくりと、ＡｃＯＥｔ（１５００ｍＬ）／飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５０ｍＬ）および水（７５０ｍＬ）の混合物に注いだ。水相をＡｃＯＥｔ（１５００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相を水／食塩水（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、蒸発し、黄色オイルとして３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン（３０５ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（２３８０ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン（２４５．６ｇ）の溶液に、Ｌ（−）リンゴ酸（１１８ｇ）を部分的に加えた。懸濁液を２５℃で２時間撹拌し、ついで、０℃で３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、白色固体として粗Ｌ（−）マレート３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン（１３５．３ｇ）を得、これを酢酸エチル（１７６０ｍＬ）中に懸濁し、ついで、完全に溶解するまで加熱還流し、ついで、２５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、酢酸エチル（１３５ｍＬ）で洗浄し、ついで、乾燥してＬ（−）マレート３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミン（１２８．５ｇ）を得た。固体を１０％ｖ／ｖのＮａＯＨ（７２０ｍＬ）および酢酸エチル（６５０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。有機相を水（７２０ｍＬ）で洗浄し、ついで、濃縮して標題化合物（８２．２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.99 (s, 2H); 7.85 (s, 1H); 3.78 (q, 1H); 2.34 (s, 1H); 2.09 (s, 3H); 1.23 (d, 3H).
【０１３１】
実施例１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３（０．０５ｇ）の溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）存在下、大気圧で、３時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗残渣をジエチルエーテルに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を加えた。形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として標題化合物（０．０２ｇ）を得た。
融点＞２２０℃
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.33 (bm, 1H), 9.18 (bm, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.0-2.8 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).IR (Nujol) (cm-1) 3200, 1659
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
【０１３２】
実施例２
２−（３−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
無水ＥｔＯＨ（５．７ｍＬ）中の中間体１４（０．３５３ｇ）の溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ １０％（１７５ｍｇ、５０重量％）を加えた。黒色懸濁液をＨ２雰囲気下に置き、３時間撹拌した。ついで、触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ついでＥｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（１．１３ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発し、得られたオイルをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。標題化合物を灰色固体（１０４ｍｇ）として得た。
融点７７〜８０℃
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.95 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 4.58-4.41 (2d, 2H), 4.50 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3437, 1653
MS (m/z) 488 [M-Cl]+
【０１３３】
実施例３
２−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
無水ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体１５（０．１０８ｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ １０％（２０ｍｇ、２０重量％）を加えた。黒色懸濁液を、Ｈ２雰囲気下に置き、３時間撹拌した。ついで、触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（３５０μＬ）を加えた。溶媒を蒸発し、得られたオイルをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。標題 化合物を茶色固体（２９ｍｇ）として得た。
融点１０８〜１１０℃
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.15 (bd, 1H), 8.92 (bd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (dt, 1H), 7.03 (dt, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.55 (2d, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.19 (bd, 1H), 3.04 (dt, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3441, 1662.
MS (m/z) 489 [M-Cl]+
【０１３４】
実施例４
２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
無水ＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）中の中間体１６（０．２２６ｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ １０％（２３ｍｇ、１０重量％）を加えた。黒色懸濁液を、Ｈ２雰囲気下に置き、３時間撹拌した。ついで、触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（７４０μＬ）を加えた。溶媒を蒸発し、得られたオイルをＥｔ２Ｏで処理した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
融点７０〜７２℃
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3406, 1653
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
【０１３５】
実施例５
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
無水ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の中間体１７（０．１３４ｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ １０％（２７ｍｇ、２０重量％）を加えた。黒色懸濁液を、Ｈ２雰囲気下に置き、３時間撹拌した。ついで、触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（４３６μＬ）を加えた。溶媒を蒸発し、得られたオイルをＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥した。標題化合物を黄色固体（１１２ｍｇ）として得た。
融点２２０〜２３０℃
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.08-9.3 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.65 (m ,1H), 4.3-4.65 (dd, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3400, 1656
MS (m/z) 482 [M-Cl]+
【０１３６】
実施例６
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１８（０．０８６ｇ）の溶液を、触媒として１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下、大気圧で、２時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．１ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、白色固体として標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.06 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3360, 1645.
MS (m/z) 464 [M-Cl]+
【０１３７】
実施例７
（＋）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２０ａ（０．１２０ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の存在下、大気圧で４時間水素化した。ついで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加えた、ついで、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体として標題化合物（０．０５７ｇ）を得た。
融点＞２２０℃
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.11 (m, 1H); 8.83 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.44-3.01(m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[α]D 20 = +69.5 C = 0.27(g/100ml) CHCl3
【０１３８】
実施例８
（−）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
方法Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２０ｂ（０．１１０ｇ）の溶液を、触媒として１０％のＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の存在下、大気圧で、４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。ついで、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで乾燥し、白色固体として標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
【０１３９】
方法Ｂ
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体３７ａ（０．２４ｇ）の溶液を、触媒として１０％のＰｄ／Ｃ（７３ｍｇ）の存在下、大気圧で、３時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．５８ｍＬ）を加えた。形成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として標題化合物（０．０４ｇ）を得た。
【０１４０】
方法Ｃ
中間体３９（２．３７ｇ）に、乾燥ＤＣＭ（５７ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１５ｍＬ）を０℃で滴下した。ついで、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のトリホスゲン（１．５０２ｇ）の溶液を、不活性雰囲気下で加えた。温度を０℃に３時間維持し、ついで、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）ついでアセトニトリル（１４２ｍＬ）中の３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル−Ｎ−メチルアミン（４．６２ｇ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で、順に洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発して得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ ４：１〜純粋なＡｃＯＥｔ）により精製し、泡沫体として２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド（１．７９ｇ）を得た。
この化合物を、標準的な方法（１０ｍｌのＴＨＦ中で４時間還流し、ついで、６ｍＬの３７％ＨＣｌで処理し、ついで、５ｇの固体ＮａＨＣＯ３で中和した）ＢＨ３・ＴＨＦ（１７．６ｍＬ）で還元して、標題化合物（１．１６ｇ）を得た。
融点＞２２０℃
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.11 (m, 1H); 8.83 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.44-3.01(m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[a]D 20 = -72.6 C = 0.27 (g/100ml) CHCl3
【０１４１】
実施例９
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル]−メチル−アミド塩酸塩（エナンチオマーＡ、Ｂの混合物）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２２ａ（０．０５ｇ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）存在下、大気圧で、１時間半水素化した。ついで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。ついで、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色粉末として標題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.2 (b, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H); 6.88 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 5.48 (q, 1H); 4.57 (m, 1H); 3.6-3.5 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.3-3.0 (m, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 1.44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1663
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
【０１４２】
実施例１０
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸[１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミド塩酸塩（エナンチオマーＣ、Ｄの混合物）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２２ｂ（０．０５ｇ）の溶液を、大気圧で、１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）存在下で、１時間半水素化した。ついで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。ついで、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色粉末として標題化合物（０．０５７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.2 (b, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.58 (q, 1H); 4.85 (m, 1H); 3.7-2.9 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1662
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
【０１４３】
実施例１１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド
無水ＴＨＦ（６．６ｍＬ）中の中間体３２（８１３ｍｇ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（９．９ｍＬ）を加えた。溶液を３時間加熱還流した。ついで、これを室温に戻し、１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）をゆっくりと加え、ボラン錯体を破壊した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、水相を１０％ＮａＯＨで塩基性化した。ついで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、固体を濾過し、溶媒を蒸発した。標題化合物を次の工程（７９０ｍｇ）に、さらに精製することなしに使用した。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.65-4.46 (2d (AB), 2H), 4.46 (m, 1H), 3.40-2.85 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
IR (CDCl3, cm-1): 1653.
MS (m/z): 478 [MH]+
【０１４４】
実施例１２
２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（１．８８ｍＬ）中のＢＨ３の１Ｍ溶液を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体３３（０．１８０ｇ）の溶液に、不活性雰囲気下で非常に注意深く加え；反応混合物を３時間還流した。還元の完了後、３７％のＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間還流した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水（３ｍＬ）を加え、水溶液を、Ｎａ２ＣＯ３を使用して塩基性化し；ついで、これをＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２）により精製し、遊離アミンを得、これを１ＭのＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）で処理し、白色固体として標題化合物（０．０５ｇ）を得た。
融点＞２００℃
NMR (DMSO) δ (ppm): 9.08 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3437, 1653
MS: 464 [M-Cl]+
【０１４５】
実施例１３
２−フェニル−ピペラジニル−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体３４（０．３８２ｇ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液（１．６６ｍＬ）を加えた。ついで、混合物を３時間還流した。ついで、温度を冷却し、反応をＨＣｌ３７％（５ｍＬ）の溶液でクエンチし、室温で一晩撹拌した。ついで、溶液をＮａＯＨで塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出し、乾燥し減圧下で濃縮してオイルを得た。ついで、オイルをＥｔ２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（１．６ｍＬ）を加えた。数分後、溶液を濃縮し、生成物を石油エーテルからトリチュレートし、固体として標題化合物（０．３００ｇ）を得た。
NMR(CDCl3): δ (ppm): 10.15(b, 2H); 7.75(s, 1H); 7.44(s, 2H); 7.3(m, 5H); 4.80-4.34(m, 3H); 3.80-3.00(m, 6H); 2.93(s, 3H)
MS (m/z):446 [M-Cl]+
【０１４６】
実施例１４
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体３５（０．２２ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（１．２ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を３時間撹拌して還流し、ついで、室温まで冷却し、３７％のＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下し、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発して、粗残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を石油（３０ｍＬ）中に滴下し、形成した沈殿物を濾過し、標題化合物（０．０６ｇ、白色固体）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.25, 9.15 (m+m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 3H), 2.95, 2.93 (s+m, 4H).
IR (Nujol) (cm-1) 3442, 1654
MS (m/z) 515 [M-Cl]+
【０１４７】
実施例１５
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３６（０．１３ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１．９６ｍＬ）中の１Ｍのボラン溶液を加え、反応混合物を３時間撹拌して還流し、ついで、室温に冷却し、３７％のＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解し、ついで、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を石油（３０ｍＬ）中に滴下し、形成した沈殿物を濾過し、標題化合物（０．０１６ｇ、白色固体）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.99 (broad, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (d+d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.5-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3436, 1653
MS (m/z) 515 [M-Cl]+
【０１４８】
実施例１６
（−）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３８ａ（０．０８ｇ）の溶液を、大気圧で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題化合物（０．０２３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.5-10.0 (b, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.58 (q, 1H); 4.85 (m, 1H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
MS (m/z) 492
[a]D 20 = -164.9, 0.12(g/100ml) CHCl3
【０１４９】
実施例１７
（＋）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル ] −メチル−アミド塩酸塩
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３８ｂ（０．０８ｇ）の溶液を、大気圧で、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発した。粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、ついで、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題化合物（０．０２０ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10.5-10.0 (b, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.58 (q, 1H); 4.85 (m, 1H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
MS (m/z) 492
[a]D 20 = +207, 0.11 (g/100ml) CHCl3
【０１５０】
実施例１８
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド酢酸塩
乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の中間体４０ａ（８．８ｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液−８７ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間撹拌して還流し、ついで室温に冷却し、ＨＣｌ（３７％、３０ｍＬ）を、反応混合物を氷浴に保持して滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、水（７０ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３（３５．２ｇ）を、ｐＨが６．５になるまで滴下した。ＴＨＦを蒸発し、水相をＥｔ２Ｏ（３×８８ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発し、透明オイル（７．３７ｇ）が残った。
この残渣オイルを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ７：３）により精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。透明な合した有機相を乾燥し蒸発して、白色泡沫体として２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸[１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミド（５．２７ｇ）を得た。この物質（５．２７ｇ）をＥｔ２Ｏ（７９ｍＬ）中に溶解し、酢酸（６１３μＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間、ついで、０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、白色固体として標題化合物（４．３６６ｇ）を得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.29 (q, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.2-2.6 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+.
[α]D = - 120.4℃ 溶媒 (CHCl3); Source: Na; セル体積 [mL]: 1; セル長 [dm]: 1; セル温度 [℃]: 20; 波長 [nm]: 589
【０１５１】
実施例１９
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド酢酸塩
乾燥ＴＨＦ(１５．５ｍＬ）中の中間体４０ｂ（２．５７ｇ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、ついで、３時間加熱還流した。ついで、これを室温に戻し、３７％のＨＣｌ（９ｍＬ）を、反応混合物を氷浴中に保持したままゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、水（２０．５ｍＬ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３（１０．３ｇ）を、ｐＨが７になるまで加えた。
ＴＨＦを蒸発し、水相をＥｔ２Ｏ（３×２５．７ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発し、黄色オイル（２．３４ｇ）を得た。この粗オイルをＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ）にヨウかいし、氷ＡｃＯＨ（０．２４５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）でで洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体として標題化合物（１．３４９ｇ）を得た。
NMR (1H, DMSO-d6): δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.2-2.6 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+.
[α]D = +2.2 ℃
溶媒 (CHCl3); Source:Na; セル体積 [mL]: 1; セル長 [dm]: 1; セル温度 [℃]: 20; 波長 [nm]: 589
【０１５２】
実施例２０
４−（２−アミノ−アセチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
実施例８（０．０５ｇ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ）を加え、このように得られた溶液を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．０１９２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０２１４ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１５ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し、蒸発し粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製した。得られた化合物（０．０４３ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液に溶解し、室温で０．５時間撹拌し、蒸発し黄色泡沫体として標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.01 (bs, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.60-4.42 (dd, 2H), 4.2-3.3 (m, 6H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-Cl]+
【０１５３】
実施例２１
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エチル ] −メチル−アミド塩酸塩
炭素担体パラジウム（１０％−１７．５ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）中の中間体７３（１４５ｍｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、１気圧、室温、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／石油でトリチュレートし、白色固体として標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.15 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.71 (s, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.95-6.87 (m, 2H); 4.39 (dd, 1H); 3.71 (dt, 1H); 3.35-2.9 (m, 5H); 3.24 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 1.46 (s, 3H).
MS: m/z = 506 [MH]+
【０１５４】
実施例２２
４−（２−アミノ−エチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド二塩酸塩
無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の中間体４１（２５ｍｇ）の溶液に、室温でＥｔＯＨ（４８μＬ）中の８．０３Ｍのメチルアミンを加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ、９０：５：５）により精製した。フラクションを収集し、溶媒を蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）に加えた。黄色沈殿を濾過し、乾燥し黄色固体として標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.12 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3433 3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]+
【０１５５】
実施例２３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体４５（１００ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、Ｐｄ／Ｃ １０％（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に置き、室温で２時間撹拌した。触媒をセライトで濾過し、セライトケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＮのＨＣｌ（２４０μｌ）を加え、白色沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。標題化合物を白色固体（７３ｍｇ）として得た。
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9.31 + 9.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.7-4.3 (dd, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.5-2.9 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, 3H).
IR (Film) (cm-1) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-Cl]+
【０１５６】
実施例２４
２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩
ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（１．２５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体４７（０．０８０ｇ）の溶液に、不活性雰囲気下で非常に注意深く加え、反応混合物を３時間還流した。還元の完了後、３７％のＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間還流した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水（３ｍＬ）を加え、水溶液をＮａ２ＣＯ３により塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ８：２）により精製し、生成物を得、これをＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理し、標題化合物（０．０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.12 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.71 (d,1H), 4.35 (dd,1H), 4.36-4.10 (bm, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M - Cl]+.
融点＞２００℃
【０１５７】
実施例２５
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カ ルボン酸 [ （１−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル ] −メチル−アミド塩酸塩
濃ＨＣｌ（０．２７ｍＬ）を、メタノール（９ｍＬ）中の中間体５３（９０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を１５分間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
IR (nujol): 3405 (NH2 +), 1653 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.42 (bs, 1H); 9.27 (bs, 1H); 7.79 (bs, 1H), 7.45 (dd, 1H); 7.25 (bs, 2H); 6.94 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 3.5-3.06 (m, 9H); 2.33 (s, 3H), 1.34 (m, 2H); 1.22 (m, 2H).
MS: m/z = 504 [M-Cl]+
【０１５８】
実施例２６
[ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル ] − [ ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル ] −メタノン塩酸塩（エナンチオマーＡ）
濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の中間体５８ａ（１５ｍｇ）の溶液に加え、混合物を２時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（７ｍｇ）を得た。
IR (nujol) 1654 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.17 (bs, 1H); 8.88 (bs, 1H); 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.94 (m, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.46 (dd, 1H); 3.88-3.83 (m, 2H); 3.79 (m, 1H); 3.4 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.2 (d, 1H); 3.06 (t, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H); 1.96 (m, 1H); 1.74 (m, 1H); 1.62 (m, 1H)..
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+
【０１５９】
実施例２７
[ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１− イル ] − [ ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル ] −メタノン塩酸塩（エナンチオマーＢ）
濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の中間体５８ｂ（２０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を２時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
IR (nujol) 1659 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.09 (bm, 1H); 8.89 (bm, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 2H); 7.45 (dd, 1H); 6.97 (td, 1H), 6.9 (dd, 1H); 4.93 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H); 3.88-3.22 (m, 6H); 3.07 (t, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.63(m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+
【０１６０】
実施例２８
[ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ] − [ ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル ] −メタノン塩酸塩（エナンチオマーＡ）
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６２（１７２ｍｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％炭酸カリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
IR (nujol) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4-9.2 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H); 5.9 (bm, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 4.57 (dd, 1H); 4.41 (bd, 1H); 3.4-3.25 (m, 5H); 3.14 (t, 1H); 2.91 (t, 1H); 2.72 (dd, 1H); 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
【０１６１】
実施例２９
[ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル ] − [ ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル ] −メタノン塩酸塩（エナンチオマーＡ）
炭素担体パラジウム（１０％−１４ｍｇ）を、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）中の中間体６２の溶液に加えた。得られた混合物を、１気圧、室温、水素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を残渣に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸カリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
IR (nujol) 3200-2500 (NH2 +), 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4 (bs, 2H); 7.92 (bs, 1H); 7.48 (bs, 2H); 7.43 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H); 5.25 (bm, 1H); 4.61 (dd, 1H); 4.15 (bd, 1H); 3.5-3.2 (bm, 5H); 2.92 (t, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.36-2.42 (m, 4H); 1.78-1.58 (m, 4H); 1.17 (m, 1H)
【０１６２】
実施例３０
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −メチル−アミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ａ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、中間体６５（４４ｍｇ）に加え、得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸ナトリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.05 (bs, 1H); 8.81 (bs, 1H); 7.96 (bs, 1H); 7.55 (bs, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.35 (dd, 1H); 5.22-5.06 (2m, 2H), 4.47 (dd, 1H); 3.5-2.37 (m, 15H).
【０１６３】
実施例３１
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル ] −メチル−アミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ｂ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、中間体６６（４４ｍｇ）に加え、得られた溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸ナトリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、白色固体として標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
IR (nujol): 3422 (NH2 +), 1726 (C=O) cm-1
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.24 (bm, 1H); 9.02 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.2 (t, 1H); 5.03 (dd, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.49 (dd, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H)
【０１６４】
実施例３２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル ] −メチル−アミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ａ）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体７７ａ（３５ｍｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸カリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１０分間処理し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.87 (bs, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.71 (bm, 1H); 4.42 (dd, 1H); 3.4-3.0 (m, 4H); 2.88-2.79 (m, 5H); 2.63-2.38 (m, 4H); 0.62 (d, 3H); 0.58 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+
【０１６５】
実施例３３
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル ] −メチル−アミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ｂ）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体７７ｂ（３７ｍｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸カリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.14-8.89 (bs, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.02-6.95 (dd, 2H); 6.58 (m, 1H); 4.71 (d, 1H); 4.45 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.95-2.80 (m, 5H); 2.6-2.38 (m, 4H); 0.87 (d, 3H); 0.72 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+
【０１６６】
実施例３４
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ （３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メチル ] −メチル−アミド塩酸塩（ジアステレオ異性体Ａ）
濃ＨＣｌ（５０μＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中の中間体８０（１０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を１５分間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（４ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.33 (bm, 1H); 9.16 (m, 1H); 8.0 (bs, 1H), 7.79 (bs, 2H); 7.3 (dd, 1H); 6.95 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 9H); 2.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H); 0.64 (m, 1H); 0.45 (m, 1H); 0.38 (m, 1H); 0.08 (m, 1H)
【０１６７】
実施例３５
[ ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル ] − [ ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル ] −メタノン塩酸塩（ジアステレオ異性体Ａ）
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６８（１７２ｍｇ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、１０％の炭酸カリウム溶液とＡｃＯＥｔ間で分割した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し：残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間処理し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、白色固体として標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
IR (nujol) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.23 (bs, 1H); 9.17 (bs, 2H); 7.89 (s, 1H); 7.56 (s, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.9 (m, 1H); 5.72 (d, 1H); 5.47 (d, 1H); 4.6 (dd, 1H); 4.4 (m, 1H); 3.4-3.2 (m, 6H); 2.94 (m, 1H); 2.7 (dd, 1H); 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
【０１６８】
実施例３６
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミドメタンスルホネート
ＡｃＯＥｔ（１３７．２Ｌ）中の中間体８１（４．９Ｋｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（５．６３Ｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ついで、ＡｃＯＥｔ（２４．５Ｌ）中のジテルブチルジカルボネート（３．１３４Ｋｇ）の溶液を、３５分で、０〜５℃の温度を維持して加えた。この懸濁液を０℃で１５分間、２０／２５℃で１時間撹拌し、ついで、水（３×３９．２Ｌ）で洗浄し、２４．５Ｌに濃縮し、ついで、０℃に冷却したＡｃＯＥｔ（２４．５Ｌ）中のトリホスゲン（１．９７Ｋｇ）の溶液に加えた。ついで、トリエチルアミン（３．２８Ｌ）を４０分で、０〜８℃の温度を維持して加えた。懸濁液を１時間、２０／２５℃で４５分間、７０℃で３０分間撹拌し、ついで、中間体８２の溶液を、ＡｃＯＥｔ（４９Ｌ）で希釈し、トリエチルアミン（２．６Ｌ）を３０分で加えた。この混合物を１５時間還流した。
２０／２５℃に冷却した反応混合物を１０％ｖ／ｖのＮａＯＨ（３６．７５Ｌ）の水溶液で処理した。有機相を４％ｖ／ｖのＨＣｌ（４６．５５Ｌ）および１１．５％ｐ／ｐ（４×２４．５Ｌ）で洗浄し、ついで、１４．７Ｌに濃縮し、シクロヘキサン（３９．２Ｌ）で希釈した。混合物をシリカパッド（４．９Ｋｇ）を通して濾過し、これを２度、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ ８５／１５（２×４９Ｌ）の混合物で洗浄した。２０／２５℃に冷却した溶出した相（１４．７Ｌ）に、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４９Ｌ）およびメタンスルホン酸（４．０６７Ｌ）を加えた。混合物を、１０％ｖ／ｖ（３１．８５Ｌ）、ついで、水（４×３１．８５Ｌ）で洗浄した。有機相を９．８Ｌに濃縮し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４９Ｌ）を加え、溶液を、５ミクロンフィルターを通して濾過し、ついで、９．８Ｌに濃縮した。２０／２５℃で、ＭＴＢＥ（２９．４Ｌ）およびメタンスルホン酸（１．０９８Ｌ）を加えた。懸濁液を１０分間還流し、２０／２５℃で１０時間、ついで、０℃で２時間撹拌した。ついで、沈殿物を濾過し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（４．９Ｌ）で洗浄し、減圧下、２０／２５℃で２４時間乾燥し、白色固体として標題化合物（５．５１９Ｋｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8.99 (bm, 1H); 8.66 (bm, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.69 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.32 (q, 1H); 4.47 (dd, 1H); 3.50-3.20 (m, 4H); 2.96 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
ES+: m/z 492 [MH - CH3SO3H]+
ES-: m/z 586 [M H]-; 95 [CH3SO3]-
【０１６９】
実施例３７
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド
無水ＴＨＦ（９４ｍｌ）中の中間体４０ａ（１５．６ｇ）の溶液に、０℃で、Ｎ２雰囲気下、ＢＨ３・ＴＨＦ １Ｍ／ＴＨＦ（１５４ｍｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流した。３７％のＨＣｌ（５４ｍｌ）を、反応混合物を氷浴に入れたままでゆっくりと加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、水（１２５ｍｌ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３（６２．４ｇ）を、ｐＨが６．５になるまで加えた。水相をＥｔ２Ｏ（４×１６０ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、固体を濾過し、蒸発し、無色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／メタノール ７／３）により精製した。得られた生成物をＥｔ２Ｏ（２２０ｍｌ）中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３６ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発して白色泡沫体として標題化合物（８．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.28 (m, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.79 (td, 1H); 5.53 (q, 1H); 4.43 (dd, 1H); 2.9-3.5 (m, 5H); 2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 1.47 (d, 3H)
【０１７０】
実施例３８
２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 [ １−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル ] −メチル−アミド塩酸塩
実施例３７（０．１ｇ）を、エチルエーテル（０．８ｍｌ）に、室温で溶解し、ついで、エチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ溶液（０．６ｍｌ）を加えた。懸濁液を３℃で３時間撹拌し、ついで濾過し、エチルエーテル（１ｍｌ）で洗浄し、白色固体として標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.31 (bm, 1H); 9.11 (bm, 1H); 8.02 (bs, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.84 (m, 1H); 5.34 (q, 1H); 4.54 (dd, 1H); 3.50-3.20 (m, 4H); 3.08 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.48 (d, 3H)
【０１７１】
医薬実施例
Ａ．カプセル／錠剤
【表１】
Figure 0004776844
活性成分を他の賦形剤と混合する。混合物は、ゼラチンカプセルの充填または適当なパンチを使用して錠剤を形成する打錠に利用できる。錠剤は、従来の方法およびコーティング法を使用して、コートできる。
【０１７２】
Ｂ．錠剤
【表２】
Figure 0004776844
【０１７３】
活性成分をラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部と混合する。混合物を適当な溶媒（すなわち、水）中に分散させた後、ポビドンと顆粒にする。顆粒を乾燥後、残った賦形剤と粉砕物を混合する。混合物を、適当なパンチを使用して打錠でき、錠剤は、従来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。
【０１７４】
Ｃ．丸薬
【表３】
Figure 0004776844
製剤は、ゴム栓付きおよびプラスチック／金属の栓（ビンのみ）のガラスアンプルまたはビンおよびシリンジに詰めることができる。
【０１７５】
Ｄ．注射液
【表４】
Figure 0004776844
製剤は、ガラスビンまたはプラスチック袋に詰めることができる。
本発明の化合物のＮＫ１受容体に対する親和性は、 [３Ｈ]−サブスタンスＰ（ＳＰ）を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）での組み変えヒトＮＫ１受容体の発現から移動させる化合物の能力により、インビトロでのＮＫ１−受容体結合性法を使用して測定した。親和性値は、ディスプレーサー配位子（ｐＫｉ）の阻害定数（Ｋｉ）の負の対数として表される。
本発明の代表的な化合物での少なくとも２つの測定の平均として得られたｐＫｉ値を、以下の表に示す：
【表５】
Figure 0004776844
【０１７６】
ｎｋ１受容体での本発明の化合物の能力は、Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994に記載されているジャービル・フット・タッピング系（gerbill foot tapping model）を使用して測定できる。
【０１７７】
化合物は、経口で投与され、１時間後、ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６[Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０]−サブスタンスＰ（７−１１））（５μＬ３ｐｍｏｌｉｃｖ）は、動物の脳室に直接注入された。ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６[Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０]−サブスタンスＰ（７−１１））により導かれる後ろ足タッピングの持続時間は、連続して３分間ストップウォッチを使用して記録された。ＮＫ１アゴニスト（例えば、デルタ−アミノバレリル６[Ｐｒｏ９，Ｍｅ−Ｌｅｕ１０]−サブスタンスＰ（７−１１））により導かれる５０％のタッピング阻害に必要とされる、ｍｇ／ｋｇとして表される試験化合物の投与量は、ＩＤ５０値を意味する。別法として、化合物は、皮下または腹腔内投与できる。経口投与により与えられた場合の、本発明の化合物の代表的な結果を以下の表に示す。
【表６】
Figure 0004776844
本発明の化合物を、ジャービルに医薬上活性な用量で投与した場合、悪影響は観察されない。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004776844
    [式中、
    Ｒはハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を意味し；
    Ｒ１はハロゲンまたはＣ１−４アルキル基を意味し；
    Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−７シクロアルキル基を意味し；またはＲ１およびＲ２は、各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロアリール基であることを意味し；
    Ｒ３はトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはハロゲン基を意味し；
    Ｒ４は水素、（ＣＨ２）ｑＲ７または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基を意味し；
    Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＯＲ６基を意味し；
    Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール基、または１〜３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を意味し；
    Ｒ７は水素、ヒドロキシまたはＮＲ８Ｒ９を意味し、ここに、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル基を意味し、または
    Ｒ１０はＲ２と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を意味し；
    ｍは０または１〜３の整数であり；ｎは、０または１〜３の整数であり；ｐおよびｒの両方は、独立して、０または１〜４の整数であり；ｑは、１〜４の整数である；ただし、Ｒ１およびＲ２は、各々結合する窒素および炭素原子と一緒になって５〜６員のヘテロアリール基を意味する場合、ｉ）ｍは１または２であり；ｉｉ）ｍが１の場合、Ｒはフッ素ではなく；およびｉｉｉ）ｍが２の場合、２つの置換基Ｒは、両方ともフッ素ではない]
    で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物。
  2. ｎが２であり、Ｒ３が３および５位の両方でトリフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
  3. Ｒが、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル基から選択され、ｍが１または２である請求項１または２記載の化合物。
  4. ｍが２であり、Ｒが、独立して、２または４位で、ハロゲンまたはメチル基から選択される請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ５が水素またはメチル基である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ１が水素またはメチル基である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ４が水素、（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７または（ＣＨ２）ｑＲ７基であり、ここにＲ７はアミンを意味し、ｐおよびｒの両方は、独立して、０または１であり；ｑが１または２である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され、Ｒ３が３および５位の両方でトリフルオロメチルであり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素、メチル、２−プロペニルまたはシクロプロピル基であり、またはＲ１と一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン１−イル基であり、Ｒ１０が水素、メチル、またはＲ２と一緒になって、シクロプロピル基を意味し、Ｒ４が水素、アミノアセチルまたはアミノエチル基であり、Ｒ５が水素またはメチル基である請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. Ｒが、独立して、ハロゲンまたはメチルから選択され、ｍが２であり、Ｒ３が、３および５位の両方で、トリフルオロメチルであり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素またはメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（２−イソプロピル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）エチル］−メチル−アミド；
    ４−（２−アミノ−アセチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ４−（２−アミノ−エチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド；
    ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［（１−３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル］−メチル−アミド；
    ［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
    ［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
    ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル］−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−プロピル］−メチル−アミド；
    ２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−メチル−アミド；
    およびそのエナンチオマー、医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される化合物。
  11. ４−（２−アミノ−アセチル）−２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミド塩酸塩。
  12. ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸[１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミドメタンスルホン酸塩。
  13. ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸[１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−メチル−アミド酢酸塩。
  14. 治療に使用する請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
  15. サブスタンスＰにより媒介される症状の治療に使用する医薬の製造における請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の使用。
  16. 請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物と、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを混合してなる医薬組成物。
  17. Ｒ４が、水素または（ＣＨ２）ｑＲ７基である；ただし、Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣＯＲ６基である場合、Ｒ５は、ピペラジン環の３位にはない請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法（Ａ）であって、Ｒ４ａが水素または適当な窒素保護基であり、またはＲ４ａが（ＣＨ２）ｑＲ７基またはその保護誘導体である、式（ＩＩ）：
    Figure 0004776844
    で示される化合物を還元してなる方法；またはＲ４が水素または（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７基である請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法（Ｂ）であって、Ｒ４ｂが窒素保護基を意味し、またはＲ４ｂが（ＣＨ２）ｒＣＯ（ＣＨ２）ｐＲ７またはその保護基である式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004776844
    で示される化合物とトリホスゲンおよび有機塩基との反応、ついで、アミン（Ｖ）：
    Figure 0004776844
    を添加し、必要または所望により、１つまたはそれ以上の以下の工程：
    （ｉ）いずれの保護基の除去；
    （ｉｉ）化合物のその塩としての単離；
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその誘導体のそのエナンチオマーへの分離；
    に従うことを特徴とする方法。
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