ES2312917T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptacion de serotonina. Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en el que R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1 - 4; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4, o un grupo alquenilo C2 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C1 - 4, un alcoxi C1 - 4, un trifluorometoxi o un halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 4 o un COR6; R7 representa hidrógeno, hidroxi o NR8R9 en el que R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino; R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 4 o R10 junto con R2 representa un grupo cicloalquilo C3 - 7; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 de 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; a condición de que, cuando R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m es 1, R no sea flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no sean ninguno flúor, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de taquiquininas y un inhibidor de la recaptación de la racaptación de serotonina.
El presente invento se refiere a una composición que comprende derivados de piperazina y a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
En particular, el invento se refiere a una composición que comprende nuevos compuestos que son potentes y específicos agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas y a un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
El documento de patente de los EE.UU. Nº 4308387 describe algunas difenil-butil-piperazina-carboxamidas que tienen la siguiente fórmula (A)
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se pueden seleccionar entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, alquenilo y fenilo; X es O ó S. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos mentales.
El documento de solicitud de patente internacional WO 97/36593 describe ciertos compuestos que inhiben a la farnesil-proteína-transferasa, que tienen, cuando se realiza que G = H_{2}, R_{4} = H, s = O, X = CO, p = 0, n = 0, A_{1} = A_{2} = un enlace, la siguiente estructura (B),
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en la que
Z puede ser, entre otras cosas, alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o NR_{6}R_{7};
W puede ser, entre otras cosas, un radical heterocíclico,
R_{2} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, metilo, alquilo, -CONR_{6}R_{7} o -COOR_{6};
Aryl_{1} puede estar, entre otras cosas, opcionalmente sustituido con flúor;
R_{9} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno o alquilo;
R_{8} puede ser, entre otras cosas, hidrógeno, (per)fluoroalquilo, alquilo, alcoxi, F, Cl, Br.
Sin embargo, en los documentos antes citados no hay ninguna divulgación ni ninguna sugerencia acerca de cualquiera de los compuestos que aquí se reivindican.
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La presente invención proporciona una composición que comprende compuestos de fórmula (I):
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en el que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C_{1-4}, un alcoxi C_{1-4}, un trifluorometoxi o un halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};
R_{5} representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi, o NR_{8}R_{9} en el que R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino;
R_{10} representa hidrógeno;
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
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Una realización más de la invención proporciona una composición que comprende compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en el que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C_{1-4}, un alcoxi C_{1-4}, un trifluorometoxi o un halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};
R_{5} representa hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi o NR_{8}R_{9} en el que R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino;
R_{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o
R_{10} junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 de 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; a condición de que, cuando R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representen un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m es 1, R no sea flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no sean ninguno flúor y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
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Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) incluyen las sales por adición de ácidos, que se han formado con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquil- o aril-sulfonatos (p.ej. metano-sulfonatos o p-tolueno-sulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.
Las referencias hechas en lo sucesivo a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) incluyen tanto compuestos de fórmula (I) como también sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, juntamente con solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la técnica los compuestos de fórmula (I) contienen al menos un centro quiral (es decir, el átomo de carbono mostrado con el símbolo * en la fórmula (I)). Otros átomos de carbono asimétricos son posibles en los compuestos de fórmula (I). Por eso, por ejemplo, cuando R_{2} es un grupo alquilo C _{1-4}, un alquenilo C _{2-6} o cicloalquilo C _{3-7}, y R_{5} y R_{10} son hidrógenos, los compuestos de fórmula (I) poseen dos átomos de carbono asimétricos y estos pueden ser representados por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d).
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El enlace con forma de cuña indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace interrumpido indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
La configuración mostrada para el átomo de carbono quiral, indicado como * en las fórmulas 1b y 1d, se cita a continuación como la configuración \beta, y la mostrada en las fórmulas 1a y 1c se cita como la configuración \alpha.
En general, en los compuestos específicos mencionados seguidamente, la configuración \beta junto al átomo de carbono quiral indicado como * corresponde al isómero S y la configuración \alpha corresponde al isómero R.
La configuración de los dos átomos de carbono quirales mostrada en las fórmulas 1a y 1b se cita en lo sucesivo como la configuración anti, y la mostrada en las fórmulas 1c y 1d se citan como la configuración sin.
Además, cuando R_{2} es un grupo alquilo C_{1-4}, un alquenilo C_{2-6} o un cicloalquilo C_{3-7} o R_{10} es un grupo alquilo C_{1-4} y R_{5} es un grupo alquilo C_{1-4}, los compuestos de fórmula (I) poseen tres átomos de carbono asimétricos.
La asignación de las configuraciones R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de fórmula (I) se ha hecho de acuerdo con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12, 81.
Ha de entenderse que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y todas las mezclas de ellos se abarcan dentro del alcance de la fórmula (I).
El término alquilo se usa en este documento como un grupo o una parte del grupo y se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término alquenilo C_{2-6} define a radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2-6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo.
La expresión grupo cicloalquilo C_{3-7} significa un anillo de hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La expresión grupo alcoxi C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi.
Cuando R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros este grupo es saturado o contiene un solo enlace doble. Éste puede ser un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, un piperidin-1-ilo o un pirrolidin-1-ilo.
El grupo R_{5} puede estar en la posición 3, 5 ó 6 del anillo de piperazina de los compuestos de fórmula (I)
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Cuando R representa halógeno éste es adecuadamente cloruro o, más preferiblemente, fluoruro, o cuando R es alquilo C_{1-4} éste es adecuadamente metilo o etilo, en el que m es 0 o un número entero de 1 a 2.
Los valores adecuados para R_{1} incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo o propilo.
Los valores adecuados para R_{2} incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo 2-propenilo o ciclopropilo.
Los valores adecuados para R_{3} incluyen un grupo metilo, etilo o trifluorometilo.
Cuando R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7}, R_{7} es adecuadamente hidrógeno, hidroxi, NR_{9}R_{8}, por ejemplo NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) por ejemplo NH metilo o N(alquilo C_{1-4})_{2} por ejemplo N(metilo)_{2}, NH(alquilo C_{1-4})NH_{2} por ejemplo NH(etilo)NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}) en el que q es 1 ó 2 y tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 2.
Los valores adecuados para R_{5} incluyen hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo).
R es preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo fluoruro o cloruro) y/o un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) y m es preferiblemente un número entero de 1 a 2.
Los valores adecuados para R_{10} incluyen hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo metilo) o junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo ciclopropilo).
R_{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R_{2} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, isopropilo, 2-propenilo, o ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
R_{3} es preferiblemente un grupo trifluorometilo.
R_{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino-alquilo C_{1-4} (por ejemplo aminoetilo), aminoacetilo o amino(alquil C_{1-4}-aminocarbonilo).
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo.
R_{10} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o junto con R_{2} es ciclopropilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que el átomo de carbono mostrado con * está en la configuración \beta.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R se selecciona independientemente a partir de un grupo halógeno o metilo, en el que m es 1 ó 2. Más preferiblemente, m es 2. Dentro de esta clase aquellos en los que R está en la posición 2 y 4 son particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{3} es un grupo trifluorometilo y n es 2 representan una clase preferida de compuestos y, dentro de esta clase, R_{3} está preferiblemente en la posición 3 y 5.
Una clase más preferida de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{4} es hidrógeno, un grupo (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} o (CH_{2})qR_{7}, en el que R_{7} representa una amina. Dentro de esta clase, aquellos en los que tanto p como r son independientemente cero o 1, o q es 1 ó 2, son particularmente preferidos.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, metilo, 2-propenilo, o un grupo ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o amino-etilo y R_{5} es hidrógeno o un grupo metilo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno, metilo, 2-propenilo o un grupo ciclopropilo o junto con R_{1} es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin 1-ilo, R_{10} representa hidrógeno, un metilo o R_{10} junto con R_{2} es un grupo ciclopropilo, R_{4} es hidrógeno, y R_{5} es hidrógeno.
Otro grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R se selecciona independientemente a partir de halógeno o metilo y m es 2, R_{3} es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R_{1} y R_{2} son independientemente hidrógeno o metilo, R_{4} es hidrógeno y R_{5} es hidrógeno.
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Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-fenil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrocloruro, metanosulfonato, acetato) y sus solvatos.
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Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son:
hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1carboxílico;
hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A);
hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil- amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
metanosulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
y sus solvatos;
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Los compuestos de la fórmula (I) son agentes antagonistas de taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y por consiguiente son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
La afinidad de fijación a receptores de NK_{1} se ha determinado in vitro por la aptitud de los compuestos para desplazar a la [3H] - sustancia P (SP) desde receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (de Chinese Hamster Ovary = CHO).
Las membranas de células de CHO se prepararon usando una modificación del método descrito por Dam T y Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Por lo tanto, la fijación a un ligando se realizó en 0,4 ml de HEPES 50 mM, de pH 7,4, que contenía 3 mM de MnCl_{2}, 0,02% de BSA (albúmina de suero bovino), 0,5 nM de [^{3}H] - sustancia P (30\div56 Ci/mmol, Amersham), una concentración final de membranas de 25 \mug de proteína/ml, y los compuestos de ensayo. La incubación se desarrolló a la temperatura ambiente durante 40 min. Se determinó la fijación inespecífica usando un exceso de sustancia P (1 \muM) y ésta representa aproximadamente un 6% de la fijación
total.
Los compuestos de la fórmula (I) fueron caracterizados adicionalmente en un ensayo funcional para la determinación de su efecto inhibidor. Células de CHO - NK_{1} humanas se estimularon con la sustancia P y la activación de los receptores se evaluó midiendo la acumulación de citidinadifosfo - diacilglicerol (CDP-DAG) que es el precursor liponucleótido del fosfatidil-inositol difosfato. El CDP-DAG se acumula en la presencia de Li^{+} como consecuencia de la activación de fosfolipasa C (PLC) mediada por receptores (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método se describe con detalle por Ferraguti y colaboradores (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
La acción de los compuestos de fórmula (I) en el receptor de NK_{1} se puede determinar usando ensayos convencionales. Por lo tanto, la aptitud para fijarse al receptor de NK_{1} fue determinada usando el modelo de paracentesis de la pata de un gerbil, tal como ha sido descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Se ha encontrado también que los compuestos de fórmula (I) exhiben una actividad ansiolítica en ensayos convencionales. Por ejemplo, en el ensayo de amenaza humana a un tití (Costall y colaboradores, 1988).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC), en particular en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso posterior a un parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos pánicos. Otros trastornos de la disposición de ánimo, que están abarcados dentro de la expresión de trastornos depresivos principales, incluyen un trastorno distímico con un acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica, trastornos del estrés después de un traumatismo, y fobia social; una demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con disposición de ánimo deprimida, demencia vascular con disposición de ánimo deprimida, trastornos de la disposición de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y un trastorno de ajuste con disposición de ánimo deprimida. Los trastornos depresivos principales pueden resultar también de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, un infarto de miocardio, diabetes, malparto (malogro) o aborto, etc.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como agentes analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de un dolor traumático, tal como un dolor postoperatorio, un dolor por avulsión traumática tal como la del plexo braquial; un dolor crónico tal como un dolor artrítico tal como aparece en los casos de una artritis ósea, reumatoide o psoriática; un dolor neuropático tal como una neuralgia post-herpética, una neuralgia trigeminal, una neuralgia segmental o intercostal, una fibromialgia, una causalgia, una neuropatía periférica, una neuropatía diabética, una neuropatía inducida por quimioterapia, una neuropatía relacionada con el SIDA, una neuralgia occipital, una neuralgia geniculada, una neuralgia glosofaríngea, una distrofia simpática de reflejo, un dolor ilusorio de un miembro del cuerpo; diversas formas de cefalalgia o jaqueca, tales como migraña, cefalalgia por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalalgia arracimada, odontalgia; dolor causado por un cáncer; dolor de origen visceral, dolor gastrointestinal; dolor por pinzamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea, dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis, dolor músculoesqueletal; dolor de la espalda baja; p.ej. estenosis espinal; disco prolapso; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras, dolores de cicatrización, comezón; y dolor talámico tal como dolor talámico posterior a un ictus.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de trastornos del sueño inclusive disomnía, insomnio, apnea durante el sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento o la prevención de los trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos, que no se hayan especificado de otro modo.
Además, los compuestos de fórmula (I) son útiles también como agentes intensificadores de la memoria y/o del conocimiento en seres humanos sanos, sin ningún defecto cognitivo y/o de memoria.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de una tolerancia a un cierto número de sustancias y una dependencia con respecto de ellas. Por ejemplo, ellos son útiles en el tratamiento de una dependencia con respecto de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia a, y la dependencia con respecto de, opiatos (p.ej. cannabina, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de una adicción a cocaína, sedantes, hipnóticos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (p.ej. dextro-anfetamina, metil-anfetamina), o una combinación de éstos.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de una inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria de los intestinos y lesión inducida por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel tales como herpes y eccema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia apremiante; e inflamaciones oculares y dentales.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias tales como rinitis.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de las emesis, es decir náuseas, arcadas y vómitos. Las emesis incluyen una emesis aguda, una emesis retardada y una emesis anticipatoria. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de las emesis sin embargo inducidas. Por ejemplo, una emesis puede ser inducida por fármacos tales como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer tales como agentes alquilantes, p.ej. ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, p.ej. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, p.ej. citarabina, metotrexato y 5-fluoro-uracilo; alcaloides de vinca, p.ej. etoposido, vinblastina y vincristina; y otros, tales como cisplatino, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y combinaciones de ellos; dolencias causadas por radiaciones; terapia por radiaciones, p.ej. irradiación del tórax o del abdomen, tal como en el tratamiento de un cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por una infección, p.ej. una gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o vírica; un embarazo; trastornos vestibulares, tales como una dolencia por movimiento, vértigo, vahído o desvanecimiento, y el síndrome de Méniere; dolencias postoperatorias; obstrucción gastrointestinal; movilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, p.ej. infarto de miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal aumentada; presión intercraneal disminuida (p.ej. el mal de altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico; indigestión causada por ácidos, indulgencia excesiva de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, acedía/regurgitación, cardialgias, tales como cardialgia episódica, cardialgia nocturna y cardialgia inducida por las comidas; y dispepsia.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, trastornos de la piel tales como psoriasis, prurito y quemaduras solares; trastornos vasoespásticos tales como angina, cefalalgia vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tales como vasoespasmo cerebral a continuación de una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosantes y por colágenos tales como escleroderma y fascioliasis eosinófila; trastornos relacionados con la intensificación o supresión de la inmunidad tales como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; y tos.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una utilidad particular en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de la ansiedad y de trastornos pánicos.
Los estados depresivos incluyen trastornos depresivos principales, inclusive una depresión bipolar, una depresión unipolar, episodios depresivos principales únicos o recurrentes con o sin rasgos psicóticos, rasgos catatónicos, rasgos melancólicos, rasgos atípicos o un acceso después de un parto, un trastorno distímico con acceso temprano o tardío y con o sin rasgos atípicos, depresión neurótica y fobia social; demencia del tipo de Alzheimer, con acceso temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo, inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, agentes para inhalación, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; un trastorno esquizoafectivo del tipo
deprimido.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como agentes antagonistas de 5HT3, agentes agonistas de serotonina, agentes inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI, de selective serotonin reuptake inhibitors), agentes inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI, de noradrenaline re-uptake inhibitors), agentes antidepresivos tricíclicos o agentes antidepresivos dopaminérgicos.
Apropiados agentes antagonistas de 5HT3, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón y metoclopramida.
Apropiados agentes antagonistas de serotonina, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida.
Apropiados SSRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
Apropiados SNRI, que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula (I), incluyen venlafaxina y reboxetina.
Apropiados agentes antidepresivos tricíclicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I), incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Apropiados agentes antidepresivos dopaminérgicos, que se pueden usar en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen bupropión y amineptina.
Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (ya sea en la misma formulación farmacéutica o en diferentes formulaciones farmacéuticas) o consecutivamente.
Se proporciona, por lo tanto, una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para su uso en terapia, en particular en la medicina humana.
Se proporciona también, como un aspecto adicional, el uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de éste en la preparación de un medicamento destinado a su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, inclusive la sustancia P y otras neurocininas.
Se apreciará que se pretende que la referencia a un tratamiento incluya la profilaxis así como también el alivio de síntomas establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico bruto, pero el ingrediente activo se presenta preferiblemente como una formulación farmacéutica.
Correspondientemente, el invento proporciona también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, y que se ha formulado para su administración por cualquier vía conveniente. Dichas composiciones se encuentran preferiblemente en una forma adaptada para su uso en medicina, en particular en la medicina humana, y convenientemente se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Así, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para su administración por vía oral, bucal, parenteral, tópica (inclusive oftálmica y nasal), de depósito (liberación retardada) o rectal, o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz).
Para la administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, poli(vinil-pirrolidona) o hidroxipropil-metil-celulosa); materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina y hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice; agentes desintegrantes (p.ej. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (p.ej. lauril - sulfato de sodio). Las tabletas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la especialidad. Las formulaciones líquidas para administración por vía oral puede adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo apropiado, antes del uso. Dichas formulaciones líquidas se pueden producir por medios convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y agentes conservantes (p.ej. p-hidroxi-benzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico). Las formulaciones pueden contener también sales tamponadoras, agentes aromatizantes, saboreantes, colorantes y edulcorantes, según sea
apropiado.
Las formulaciones para administración por vía oral se pueden formular apropiadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración por vía bucal, la composición puede adoptar la forma de tabletas o se puede formular de una manera convencional.
Los compuestos del invento se pueden formular para su administración por vía parenteral por inyección de bolos o por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p.ej. en ampollas o en recipientes para dosis múltiples, con un agente conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos; y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersantes; alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, p.ej. agua estéril exenta de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para una administración por vía tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (p.ej. gotas para los ojos, los oídos o la nariz). Los ungüentos y las cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de apropiados agentes espesantes y/o gelificantes. Los ungüentos para la administración a los ojos se pueden producir de una manera estéril, usando componentes esterilizados.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa, y por lo general contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspendedores, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa, que comprenda también uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes o agentes suspendedores. Ellas pueden contener también un conservante.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, que p.ej. contengan convencionales bases para supositorios, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular como formulaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular con apropiados materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para una administración por vía intranasal, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en forma de soluciones para su administración con un apropiado dispositivo de dosis medidas o unitarias, o alternativamente como una mezcla de polvos con un vehículo apropiado para su administración usando un apropiado dispositivo de suministro.
Una dosis propuesta de los compuestos de fórmula (I) es de 1 a aproximadamente 1.000 mg por día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias en la dosificación, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, y la dosificación exacta quedará finalmente a la discreción del médico o veterinario que atienda al paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración y del compuesto particular seleccio-
nado.
Por lo tanto, para una administración por vía parenteral, una dosis diaria estará comprendida típicamente en el intervalo de 1 a aproximadamente 100 mg, de modo preferido de 1 a 80 mg por día. Para una administración por vía oral, una dosis diaria estará típicamente dentro del intervalo de 1 a 300 mg, p.ej. de 1 a 100 mg.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales y los solvatos de los mismos, se pueden preparar por los métodos generales que se bosquejan a continuación. En la siguiente descripción, los grupos R, R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, m, n, p, q y r tienen los significados previamente definidos para los compuestos de fórmula (I) a menos que se diga otra cosa.
De acuerdo con el procedimiento general (A), un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno o un grupo (CH_{2})qR_{7} como se define en la fórmula (I), a condición de que cuando R_{5} sea un grupo alquilo C_{1-4} o COR_{6}, R_{5} no está en la posición 3 del anillo de piperazina, se puede preparar por reducción de una ceto-piperazina de fórmula (II), en la que R_{4a} es hidrógeno o un apropiado grupo protector de nitrógeno o R_{4a} es un grupo (CH_{2})qR_{7} o sus derivados protectores, seguido, cuando sea necesario o deseado, por la eliminación de cualquiera de los grupos
protectores.
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La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como un hidruro de litio y aluminio, un hidruro de boro o un complejo órgano-metálico tal como borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi-borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metano-sulfónico.
Apropiados disolventes para esta reacción son éteres (p.ej. tetrahidrofurano), o un hidrocarburo halogenado (p.ej. diclorometano) o una amida (p.ej. N,N-dimetil-formamida) a un a temperatura situada dentro del intervalo desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar tratando compuestos de fórmula (III) en los que R_{4a} y R_{5} tienen el significado definido en la fórmula (II)
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con trifosgeno, en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el compuesto intermedio de cloruro de carbonilo (IV) que se puede aislar si se requiere, seguido por una reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reducción de una dihidropirazin-2-ona (VI) usando un apropiado agente reductor metálico, tal como borohidruro de sodio. Alternativamente, se puede usar una hidrogenación catalítica, por ejemplo usando un catalizador de paladio o carbono, en el seno de un apropiado disolvente tal como metanol.
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Compuestos alternativos de fórmula (III), en la que R_{5} es hidrógeno, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (VII), en la que R_{11} es un grupo alquilo C_{1-4} y X es un grupo lábil apropiado tal como un halógeno, a saber un átomo de bromo o yodo, o OSO_{2}CF_{3}.
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con etilendiamina. La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un apropiado disolvente, tal como un alcohol (a saber, etanol) a una temperatura elevada.
De acuerdo con otro procedimiento general (B), un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es hidrógeno o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} como se define anteriormente se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
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en la que R_{4b} representa un grupo protector de nitrógeno o R_{4b} es (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} o su grupo protector, con trifosgeno en el seno de un disolvente aprótico tal como diclorometano o ésteres alquílicos (p.ej. acetato de etilo), y en la presencia de una base orgánica tal como trietil-amina, para formar el compuesto intermedio de cloruro de carbonilo (IVa) que, si se requiere, se puede aislar, seguido por la reacción del compuesto (IV) con el compuesto de
amina (V)
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La reacción tiene lugar convenientemente en el seno de un disolvente aprótico, tal como un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano o ésteres alquílicos (a saber, acetato de etilo) opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, p.ej. diisopropil-etil-amina o trietil-amina, seguido por una desprotección cuando, sea necesaria.
Cuando R_{4a} ó R_{4b} es un grupo protector de nitrógeno, ejemplos de apropiados grupos incluyen alcoxi-carbonilo, p.ej. t-butoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, aril-sulfonilo, p.ej. fenil-sulfonilo o 2-trimetilsilil-etoximetilo.
La protección y la desprotección se pueden efectuar usando técnicas convencionales tales como las descritas en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánicas] 2ª edición" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & Sons, 1991) y tal como se describe en los ejemplos presentados a continuación.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R_{4} es un grupo CO(CH_{2})pR_{7} o sus derivados protectores, se pueden preparar mediante la reacción de compuesto de fórmula (I)
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en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno, con un derivado activado del ácido R_{7}(CH_{2})pCO_{2}H(IX).
Los derivados activados del ácido carboxílico (IX) pueden prepararse por medios convencionales. Los derivados activados adecuados del ácido carboxílico incluyen el haluro de acilo correspondiente, mezcla de anhídrido, éster activado tal como el tioéster o el derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y un agente de acoplamiento tal como los usados en la química de los péptidos, por ejemplo carbonil-dimidazol o una dimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es CONR_{9}R_{8} en los que R_{9} o R_{8} tienen el significado definido en la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{4} es un átomo de hidrógeno con trifosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como trietilamina seguido de la reacción con el compuesto de amina NR_{9}R_{8}(X).
De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo CONHR_{9} en el que R_{9} es alquilo C_{1-4} también puede prepararse mediante la reacción con el isocianato de fórmula R_{9}NC-O (XI). La reacción con el compuesto (XI) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o acetonitrilo opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina y a una temperatura dentro del intervalo 0-80ºC.
En una realización más, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es (CH_{2})qR_{7} o R_{4} es (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} en el que q, r y R_{7} tiene los significados definidos en la fórmula (I) o son sus derivados protectores con la condición de que r no sea cero, pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo hidrógeno con un compuesto de fórmula (XII) R_{7}(CH_{2})qX o X(CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7} (XIII), en el que X es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo, un grupo mesilo o tosilo.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es (CH_{2})qR_{7} en los que q y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula (I), o son sus derivados protectors, también pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula (I) en los que R_{4} es un grupo hidrógeno con un compuesto de fórmula (XIV) R_{7}(CH_{2})qCHO (XIV), en los que q es cero o un número entero de 1 a 3 y R_{7} tiene los significados definidos en la fórmula (I) o son sus derivados protectores, en presencia de un agente reductor metálico adecuado tal como NaCNBH_{3}.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) en los que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros insaturados pueden prepararse mediante la reacción de metatesis de cerrado del anillo (RCM) de los compuestos de fórmula (XV).
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catalizado por un complejo de metal de transición tal como un complejo de alquilideno de rutenio (es decir, benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente aprótico tal como diclorometano a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse a partir del intermedio apropriado usando cualquiera de los procesos descritos en este documento para preparar los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado puede prepararse mediante la reducción del grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado correspondiente con el agente reductor adecuado tal como por la hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado tal como metanol a temperatura ambiente.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido idóneo y en el seno de un disolvente idóneo tal como un alcohol (p.ej. etanol o metanol), un éster (p.ej. acetato de etilo), o un éter (p.ej. dietil-éter, terc.-butil-metil-éter o tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmulas (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) o (XIV) se pueden preparar por métodos análogos a los usados para compuestos conocidos.
Así, por ejemplo, se pueden obtener compuestos de fórmula (VIII) por reducción de un compuesto de fórmula (III).
La reacción se puede llevar a cabo usando un apropiado agente reductor metálico, tal como un hidruro metálico, por ejemplo un hidruro de borano, o un complejo de hidruro metálico tal como hidruro de aluminio y litio, un borohidruro, o un complejo órgano-metálico tal como un borano-sulfuro de metilo, 9-bora-biciclononano (9-BBN), trietil-silano, triacetoxi- borohidruro de sodio, ciano-borohidruro de sodio.
Boranos alternativos se pueden producir in situ haciendo reaccionar borohidruro de sodio en la presencia de yodo, con un ácido inorgánico (p.ej. ácido sulfónico) o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar también a partir de otras sales, inclusive otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar con facilidad en asociación con moléculas de disolventes por cristalización a partir de un disolvente apropiado, o por evaporación de éste, para dar los correspondientes solvatos.
Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste se puede obtener por ejemplo por resolución de una correspondiente mezcla de enantiómeros de un compuesto de fórmula (I), usando métodos convencionales.
Así, se pueden preparar enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I), en los que R_{4} es un átomo de hidrógeno, por reacción de un apropiado alcohol quiral, en la presencia de una fuente de un grupo carbonilo (tal como trifosgeno o carbonil-diimidazol) separando los resultantes carbamatos diastereoisómeros por medios convencionales, p. ej. por cromatografía o por cristalización fraccionada. El requerido enantiómero de un compuesto de fórmula general (I) se puede aislar por eliminación del radical carbamato y conversión en la requerida base libre o en sales de la misma.
Un apropiado alcohol quiral para su uso en el procedimiento incluye (R)-alcohol sec.-feniletílico, etc.
Alternativamente, enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir de los apropiados compuestos intermedios ópticamente activos, usando cualquiera de los procedimientos generales aquí descritos.
Así, por ejemplo, el requerido enantiómero se puede preparar por medio de la correspondiente amina enantiomérica de fórmula (III), usando cualquiera de los procedimientos antes descritos para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de la amina (III). El enantiómero de amina (III) se puede preparar a partir de la amina racémica (III) usando procedimientos convencionales, tales como una formación de sal con un apropiado ácido ópticamente activo tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico.
En una realización preferida del invento, el enantiómero específico de la amina (IIIa)
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se puede preparar por resolución cinética dinámica de la amina (III) con un apropiado ácido ópticamente activo, tal como L(+)-ácido mandélico o (1S)-(+)-ácido 10-canfo-sulfónico en la presencia de un aldehído aromático tal como 3,5-dicloro-salicil-aldehído, salicil-aldehído, benzaldehído-p-nitro-benzaldehído.
Un aldehído preferido particularmente para su uso en esta reacción es el 3,5-dicloro-salicil-aldehído.
La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en el seno de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o acetato de etilo, a una temperatura que fluctúa entre 20 y 60ºC.
El invento se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Compuestos Intermedios y Ejemplos, que no se pretende que constituyan una limitación del invento.
En los Compuestos Intermedios y Ejemplos, a menos que se señale otra cosa distinta:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato para p.f. de Gallenkamp, y están sin corregir. Todas las temperaturas se refieren a ºC. Los espectros de infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR (de infrarrojos con transformada de Fourier). Los espectros de resonancia magnética de protones (^{1}H-NMR) se registraron a 400 MHz, los desplazamientos químicos se informan en ppm campo abajo (d) a partir de Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se usan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, Et_{2}O = dietil-éter, DMF = N,N'-dimetil-formamida, DIPEA = N,N-diisopropil-etil-amina, MeOH = metanol, TEA = trietil-amina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. Tlc (de thin layer chromatography) se refiere a una cromatografía de capa fina sobre placas de sílice, y el término "secada" se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a la temperatura ambiente.
El enantiómero A o enantiómero B se refiere a un único enantiómero cuya estereoquímica absoluta no había sido caracterizada.
El diastereoisómero A se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración anti, como antes se ha definido.
El diastereoisómero B se refiere a una mezcla de compuestos que tienen configuración sin, como antes se ha definido.
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Compuesto intermedio 1
Ácido 2-metil-4-fluoroborónico
Se le añadió gota a gota a virutas de magnesio (0,5 g), calentado a 90ºC, una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (2 mL) en THF (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 90-95ºC durante 1 1/2 h, y luego la mezcla fue diluida con más THF (10 mL) y fue transferida en un embudo de adición. La última solución y trimetilborato (2,1 mL) fueron añadidos simultaneamente a Et_{2}O agitado (15 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. La mezcla de reacción fue dejada calentarse a t.a., después la agitación fue continuada durante 1 1/2 h. Se añadió agua (6 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante una noche. Se añadió AcOEt y la solución fue lavada con HCl 1N y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue triturado en Et_{2}O/petroleo (25 ml/75 mL) para obtener el compuesto del título como un trímero (1,44 g, polvo
blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 6H), 2,6 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 2
2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-pirazina
Una mezcla del compuesto intermedio 1 (1,34 g), 2-cloropirazina (1 mL) y bis[1,2-bis(difenilphosphino)etano]-paladio (0) (0,21 g) en tolueno/sol. de Na_{2}CO_{3} 1M/EtOH 95% 20 mL/20 mL/10 mL fue calentada a reflujo durante 2 h. La solución fue vertida en AcOEt y fue lavada con salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 85:15) para obtener el compuesto del título (1,4 g) como un polvo blanco.
p.f.=66-68ºC;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,81 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 3
2-(3-Isopropil-fenil)-pirazina
A una solución del ácido 3-isopropil-benceno borónico comercial (1,0 g) en una mezcla 2:2:1 de tolueno/Na_{2}CO_{3} 1M/EtOH (122 mL), a t.a., fueron añadidos 2-cloropirazina (599 \muL) y el catalizador bis[1.2-bis(difenilfosfino)etano]-paladio (0) (110 mg). La mezcla de reacción fue calentada a 80ºC durante 3 h. Después fue enfriada y dividida entre AcOEt/NaCl ac. sat. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite claro (468 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,02 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 4
2-(2-Isopropil-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de virutas de magnesio (134 mg) en THF anh. (2,5 mL), a t.a., en N_{2}, se añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2-isopropil-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,6 mL). La suspension fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (448 \muL) en THF anh. (5,1 mL), a 0ºC, en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel(II) (100 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (676 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,67 (d, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 5
2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de virutas de magnesio (167 mg) en THF anh. (2,6 mL), a t.a., en N_{2}, se añadió un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-metil-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,7 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (472 \muL) en THF anh. (5,3 mL), a 0ºC en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (100 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (571 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 6
2-(2,4-Difluoro-fenil)-pirazina
1) A una suspensión de virutas de magnesio (139 mg) en THF anh. (2,6 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-2,4-difluoro-benceno comercial (1,0 g) en THF anh. (2,6 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. Fue añadido el bromuro restante gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 60ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.
2) A una solución de la 2-cloropirazina (463 \muL) en THF anh. (5,2 mL), a 0ºC, en N_{2}, fueron añadidos sucesivamente gota a gota [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (50 mg) y el reactivo de Grignard. La solución marrón fue agitada a t.a. durante 30 min, luego a reflujo durante 3 h. Después fue vertida en NaCl/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (2x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar obtenido fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (175 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,01 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (td, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,29 (td, 1H).
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Compuesto intermedio 7
Hidrocloruro de 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Fue equipado un matraz de fondo redondo de dos bocas con un condensador de agua y un embudo de adición y fue purgado con N_{2}. Fueron introducidas virutas de Mg (1,45 g) en el matraz y fueron suspendidas en THF anh. (5 mL). Un pequeño cristal de I_{2} fue añadido para activar el Mg. El embudo de adición fue rellenado con una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (10 g) en THF anh. (30 mL). La solución del bromuro fue añadida gota a gota a las virutas de Mg y la solución fue calentada hasta aproximadamente 70ºC. La solución fue mantenida a esta temperatura hasta la completa desaparición de la virutas de Mg.
Mientras tanto, fue disuelta 2-cloropirazina (4,75 mL) en THF anh. (30 mL) y fue añadido [1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloro-níquel (II) (510 mg). A esta suspension, fue añadido gota a gota el reactivo de Grignard, a 0ºC, en N_{2}. Después de que la adición fuera completa, la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h. El THF fue evaporado, el residuo fue vertido en NaCl sat. ac. y la fase acuosa fue extraída con DCM (3x). Los extractos orgánicos fueron secados, los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 85:15) y luego a través de una pequeña columna de Florisil (eluente: DCM) para eliminar el residuo de níquel (6,0 g): fue obtenido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (6,0 g) como un sólido amarillo palo.
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Fue hidrogenado 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (0,3 g) disuelto en EtOH 95% (20 mL) y 37% HCl (0,2 mL) a 5 atm. durante 4 h, en presencia de 20% Pd(OH)_{2}/C (30 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue triturado en MeOH/AcOEt (5 mL/15 mL) para obtener el compuesto del título (0,08 g) como un polvo blanco.
p.f. >22ºC;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,72 (ancho, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,2 (m, 6H), 2,40 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 8
Éster de bencilo del ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 7 (0,25 g) y TEA (0,5 mL) en DCM (15 mL) se le añadió gota a gota una solución de bencilcloroformiato (0,15 mL) en DCM (10 mL), a 0ºC La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h, después fue lavado con salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía de columna flash (CH/AcOEt 25:75) para obtener el compuesto del título (0,21 g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl_{3}, 40ºC) \delta (ppm) 7,52 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,3-2,7 (m, 4H), 2,33, (s ancho, 3H).
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Compuesto intermedio 9
Éster de bencilo del ácido 3-(3-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 3 (428 mg) en EtOH anh. (47 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (492 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (86 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina (654 mg) fue disuelto en DCM anh. (24 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (1,32 mL) y bencilcloroformiato (404 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2 1/2 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (192 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,34-7,12 (m, 8H), 5,08 (m, 2H), 3,89 (d ancho, 1H), 3,85 (m ancho, 1H), 3,55 (d ancho, 1H), 3,0-2,65 (m ancho, 6H), 1,17 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 10
Éster de bencilo del ácido 3-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 4 (315 mg) en EtOH anh. (40 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (529 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (63 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina (411 mg) fue disuelto en DCM anh. (16 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (886 \muL) y bencilcloroformiato (272 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2,5 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (117 mg). NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,52 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,0-3,8 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
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Compuesto intermedio 11
Éster de bencilo del ácido 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 5 (314 mg) en EtOH anh. (30 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (350 \muL) y Pd(OH)_{2}/C 20% (30 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido gris hidrocloruro de 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-piperazina (411 mg) fue disuelto en DCM anh. (15 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (858 \muL) y bencilcloroformiato (264 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 2,5 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (170 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,3-7,4 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 12
Éster de bencilo del ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 6 (175 mg) en EtOH anh. (30 mL), a t.a., en N_{2}, fueron añadidos HCl conc. (228 \muL, 2,5 eq) y Pd(OH)_{2}/C 20% (20 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada en un aparato PARR y la hidrogenación fue hecha a t.a. bajo 7 atm de H_{2} durante 18 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con MeOH. El filtrado fue evaporado hasta que estuvo seco. El sólido verdoso hidrocloruro de 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina (247 mg) fue disuelto en DCM anh. (9,1 mL), a 0ºC, en N_{2}, después fueron añadidos TEA (508 \muL) y bencilcloroformiato (162 \muL). La solución fue agitada a 0ºC durante 3 h. Después fue vertida en DCM/NaCl ac. sat./K_{2}CO_{3} ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) obteniendo el compuesto del título como un aceite amarillo (100 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,49 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 6,76-6,8 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,8-3,15 (m, 4H).
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Compuesto intermedio 13
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución de trifosgeno (0,02 mL) en DCM (10 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 8 (0,05 g) y TEA (0,15 mL) en DCM (10 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción fue dejada calentarse a t.a. en 3 h, después fueron añadidos DIPEA (0,07 mL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 2 h y a t.a. durante una noche, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s ancho, 3H).
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Compuesto intermedio 14
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(3-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 9 (192 mg) en DCM anh. (7 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (237 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (76 mg) en DCM anh. (4 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (198 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (200 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un aceite espeso (353 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H), 7,84 (s ancho, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,50 (s ancho, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,66 (td, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,09 (2d, 6H).
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Compuesto intermedio 15
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 10 (46 mg) en DCM anh. (3,9 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (145 \muL), después fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (46 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.
A esta solución, fueron añadidos DIPEA (121 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (122 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como un aceite claro (108 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,89 (s ancho, 1H), 7,71 (s ancho, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,01 (dt, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,05 (d ancho, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,52 (2d(AB), 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (dt, 1H), 3,53 (md, 1H), 3,41 (dt, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,13 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 16
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 11 (170 mg) en DCM anh. (7 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (217 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (69 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (183 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 65:35) para dar el compuesto del título como un sólido gomosa (226 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H), 4,54+4,47 (AB, 2H), 3,82 (m ancho, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 17
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 12 (95 mg) en DCM anh. (3 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (120 \muL). Después fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (38 mg) en DCM anh. (3 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (100 \muL, 2 eq) e hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina (101 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título como una goma amarilla (134 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36-4,60 (dd+m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25-3,7 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 18
Éster de bencilo del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 8 (0,15 g) y TEA (0,32 ml) en DCM (35 ml), fue añadida gota a gota a 0ºC una solución de trifosgeno (0,065 ml) en DCM (25 ml). La mezcla de reacción fue dejada calentarse a t.a. en 3 h, después fueron añadidos piridina (0,3 mL) e hidrocloruro de 3,5-bis(trifluorometil)-bencil-1-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante una noche, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para obtener el compuesto del título (0,086 g) como un aceite amarillo palo y cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g).
Compuesto del título: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 78-7,7 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,95-6,8 (m, 2H), 5,2-5,05 (m, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,5-4,15 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 4,12 (m, 1/2H), 3,91 (m, 1/2H), 3,61 (m, 1/2H), 3,44 (m, 1/2H), 2,4-2,2 (s+s, 3H).
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Compuesto intermedio 19
Éster de 1-(S)-fenil-etilo del ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución de 1,1'-carbonildimidazol (0,162 g) en DCM (5 mL) fue añadido alcohol de (S)-sec-fenetilo (0,122 g). Después de 30 min., fue añadida una solución del compuesto intermedio 7 (0,180 g) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. Luego la mezcla fue concentrada para dar el producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (mezcla de diasteréomeros) (0,180 g) como una espuma.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (m, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,02-6,94 (m, 2H); 5,74 (m, 1H); 3,93-3,71 (m, 3H); 3,00-2,55 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 20
Éster de 1-(S)-fenil-etilo del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Diasteréomero 1) (20a) Éster de 1-(S)-fenil-etilo del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Diasteréomero 2) (20b)
Una solución de trifosgeno (0,075 g) en DCM (5 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 19 (0,180 g) y TEA (0,35 mL) en DCM (5 mL) a 0ºC. Después de 2 h, fueron añadidos DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amina (0,209 g) y la mezcla fue calentada a t.a. Después de 4 h. fue añadido DCM y la fase orgánica fue lavada con HCl 1N (2x10 mL) y salmuera, secada y fue concentrada para dar la mezcla diastereisomérica sin purificar. La separación por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) proporcionó el compuesto del título 20a (0,125 g) y el compuesto del título 20b (0,135 g) como espumas blancas.
Intermedio 20a: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
Intermedio 20b: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 21
[1-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución 2 M de MeNH_{2} en MeOH (10 ml) fue añadido 3,5-bis(trifluorometil)-acetofenona comercial (2,1 g). Después de 12 h, la mezcla se enfrió a 0ºC y luego fue añadido NaBH_{4} (0,512 g). Después de 1 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O y se extrajo con DCM. Luego, la fase orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por destilación para obtener el compuesto del título (1,5 g) como un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 22
Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros A, B) (22a) Éster bencílico de ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (mezcla de enantiómeros C, D) (22b)
A una solución de cloruro de 4-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carbonilo (0,075 g) en DCM (5 ml) se le añadieron DIPEA (0,12 ml) y el compuesto intermedio 1 (0,1 g). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 h, luego fue añadido acetonitrilo (5 ml) y la solución obtenida se calentó a 70ºC, y la mezcla se agitó durante una noche. Luego la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y con salmuera, y se secó. La fase orgánica se concentró para dar la mezcla bruta de compuestos diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener el compuesto del título 22a (0,05 g) y el compuesto del título 22b (0,55 g) como espumas de color blanco.
compuesto intermedio 22a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3H).
compuesto intermedio 22b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 23
Éster metílico de ácido (4-fluoro-2-metil-fenil)-oxo-acético
1) A una suspensión de virutas de magnesio (617 mg) en THF anhidro (6 ml) a la t.a., bajo N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido por 10% de una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno comercial (4,0 g) en THF anhidro (15 ml). La suspensión se calentó suavemente (con una pistola de calor) hasta que desapareció el color pardo. La remanente solución de bromuro de añadió gota a gota, manteniendo a la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que se hubo completado la adición (durante 15 min), la suspensión se agitó a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución de color pardo se usó en la siguiente operación.
2) Una solución de LiBr (4,41 g) en THF anhidro (50 ml) fue añadido gota a gota a una suspensión de CuBr (3,64 g) en THF anhidro (50 ml). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h (solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de un material sólido de color blanco en suspensión). La solución de Grignard, preparada con anterioridad, fue añadido luego gota a gota (se usó un baño de hielo para mantener la temperatura < 25ºC) seguido por cloruro de metil-oxalilo (1,95 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (2 x) y se secó. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar un aceite bruto, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezcla de CH y AcOEt 95:5) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (2,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (m, 1H); 6,98-7,04 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 2,61 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 24
Éster de metilo del ácido (4-fluoro-fenil)-oxo-acético
A virutas de magnesio (0,066 g), previamente calentadas a 90ºC y cubiertas por THF (1 mL), fue añadido un cristal de yodo seguido de una solución de comercial 4-fluoro-bromobenceno (0,437 g) en THF (4 mL). La temperatura fue mantenida a 60ºC hasta que se completó el consumo del metal. La solución del derivado organometálico fue añadida gota a gota en una solución de CuBr (0,356 g) y LiBr (0,431 g) en THF (10 mL), previamente preparada a 0ºC.
Al final de la adición, fue añadido cloruro de metil-oxalilo (0,225 mL) por medio de una via jeringilla y la mezcla de reacción fue agitada 2 h a r.t, antes de ser vertida en una solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y extraída con Et_{2}O. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar obtenido después de la evaporación de disolventes fue purificado por cromatografía de columna (CH/AcOEt 95:5) proporcionando el compuesto del título (0,2 g) como un sólido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 25
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una solución del compuesto intermedio 23 (2,01 g) y etilen-diamina (684 \mul) en tolueno (40 ml) a la t.a. bajo N_{2} fue añadido Na_{2}SO_{4} anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Luego se enfrió a la t.a. y se filtró. Los materiales sólidos se enjuagaron con DCM. El disolvente se evaporó y el aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con AcOEt) proporcionando el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,29 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,33 (m, 1H); 6,95-6,90 (m, 2H); 6,56 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (m, 2H); 2,31 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 25a
3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
A una solución, a 25ºC, del compuesto intermedio 25 (168 g) en metanol (2,400 ml) bajo nitrógeno, fue añadido Pd/C al 10% (44 g). La mezcla de reacción se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó a 25ºC durante aproximadamente 16 horas (hasta que ya no se consumiese nada de hidrógeno adicional, y la reacción se completó por TLC, con una mezcla de EA y MeOH 9/1). El catalizador se filtró en una atmósfera de nitrógeno y el disolvente se eliminó hasta dejar un bajo volumen (360 ml), y luego se añadieron metanol (2,040 ml) y acetato de etilo (9,600 ml) y se realizó una filtración con almohadilla de sílice (800 g); la solución eluida se concentró para obtener el compuesto del título
(168 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 26
3-(4-Fluoro-fenil)-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
El compuesto intermedio 24 (0,190 g) fue disuelto en tolueno seco (5 mL) bajo una atmósfera inerte; fue añadida gota a gota etilendiamina (0,072 mL) seguido de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 2 h. Los sólidos fueron filtrados y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título (0,155 g como un sólido blanco).
p.f. 118-120ºC;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), (s ancho, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,54 (m, 2H).
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Compuesto intermedio 27
Éster de metilo del ácido bromo-(2,4-dicloro-fenil)-acético
A una solución agitada del ácido 2,4-diclorofenilacético (2 g) comercial en DCM (50 mL), fueron añadidos DMF (0,1 mL) y cloruro de oxalilo (1,7 mL) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1/2 h. El disolvente fue evaporado y el compuesto sin purificar fue disuelto en tetracloruro de carbono (40 mL). Fueron añadidos N-bromosuccinimida (1,8 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,1 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 2 h. Después de enfriar, fue añadido metanol (50 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 h. La solución fue concentrada, diluida con AcOEt y fue lavada con HCl 3N y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar un residuo sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener una mezcla del compuesto del título y éster de metilo del ácido 2,4-diclorofenil-acético (1,3 g). Esta mezcla fue disuelta en tetracloruro de carbono (20 mL) luego fueron añadidos N-bromosuccinimida (0,89 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,05 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 3 1/2 h. La solución fue concentrada, diluida con AcOEt y fue lavada con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar un residuo sin purificar que fue purificado por cromatografía de columna flash (CH/AcOEt; 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1,14 g, aceite amarillo palo).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,72 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 28
Éster de metilo del ácido bromo-(3,4-dicloro-fenil)-acético
Fueron añadidos DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,7 ml) a una solución de ácido 3,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (100 ml) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 1/2 h. Después de enfriar, fue añadido metanol (50 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 h. El disolvente fue evaporado y el compuesto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener el éster de metilo que fue disuelto en tetracloruro de carbono (60 mL). Fueron añadidos N-bromosuccinimida (2,06 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,2 g) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo y fue irradiada durante 2 h. La solución fue concentrada, diluida con acetato de etilo y fue lavada con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación con Na_{2}SO_{4} y fue concentrada para dar un residuo sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para obtener el compuesto del título (2,0 g) como un aceite.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 29
3-(2,4-Dicloro-fenil)-piperazina-2-ona
A una solución del compuesto intermedio 27 (1,14 g) en EtOH (20 mL) fueron añadidos etóxido de sodio (0,34 g) y etilendiamina (0,54 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 15 h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título (0,35 g) como una espuma blanca.
NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,87 (ancho, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41, 7,37 (d+dd, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,32, 3,14 (m+m, 2H), 3,02-2,90, 2,84 (m+m, 3H).
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Compuesto intermedio 30
3-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazina-2-ona
A una solución del compuesto intermedio 28 (20 g) en EtOH (100 ml) fueron añadidos etóxido de sodio (0,60 g) y etilendiamina (0,95 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 15 h. El disolvente fue evaporado y el residuo fue diluido con acetato de etilo y fue lavado con salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el compuesto del título (2,0 g) como una espuma blanca).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32, (dd, 1H), 5,91 (sa, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,6-3,1 (m+m, 4H).
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Compuesto intermedio 31
Cloruro de 3-oxo-2-fenil-piperazina-1-carbonilo
A una solución agitada de trifosgeno (0,558 g) en DCM (10 ml) fue añadida piridina (0,46 mL) a 0ºC y, después de 10 min, 3-fenil-piperazina-2-ona (1 g). El baño de hielo fue retirado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla fue concentrada y el producto fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,253 g) como una espuma.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,45-7,35 (m, 5H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,61 (s ancho, 1H); 5,99 (s, 1H); 4,3-4,2 (m, 1H); 3,7-3,3 (m, 3H).
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Compuesto intermedio 32
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 25 (63 mg) en MeOH anh. (6,1 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (7 mg, 10% en peso). La mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada a t.a. durante 2 h. El catalizador fue filtrado (papel de filtro) y el disolvente fue evaporado. La 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona sin purificar (64 mg) fue secada bajo alto vacio y fue disuelta en DCM anh. (4,0 mL), a 0ºC en N_{2}, y fue añadido TEA (85 \muL). Luego, fue añadida gota a gota una solución de trifosgeno (37 mg) en DCM anh. (2 mL). La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h. A esta solución fueron añadidos DIPEA (107 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)-bencilamina (108 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, lavada con 1N HCl (1x) y secada. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,20 (s ancho, 1H), 6,91-6,84 (m1 1H), 6,07 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,58-4,47 (dd, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,85-2,39 (s, 6H).
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Compuesto intermedio 33
(3,4-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
El compuesto intermedio 26 (0,135 g) fue disuelto en MeOH (5 mL) y la temperatura fue bajada a 0ºC, después fue añadido con cuidado NaBH_{4} (0,102 g). Después de 2 h, la reducción fue completada, el disolvente fue retirado bajo presión reducida y fue añadido DCM. La fase orgánica fue lavada con H_{2}O y salmuera antes de ser secada en Na_{2}SO_{4}. La 3-(4-fluoro-fenil)-piperazin-2-ona sin purificar (0,140 g) fue secada bajo alto vacio y fue disuelta en DCM anhidro (5 mL), a 0ºC y fue añadido gota a gota TEA (0,433 mL). A esta solución fue añadida a 0ºC una solución de trifosgeno (0,09 g) en DCM seco (3 mL), bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, después fueron añadidos DIPEA (0,4 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,27 g). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante una noche antes de ser diluida con DCM y fue lavada con una solución 1N de HCl, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía de columna flash (AcOEt) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,2 g).
NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,14 (s ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 34
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 3-oxo-2-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada del intermedio 31 (0,239 g) en DMF (5 mL) fueron añadidos DIPEA (0,41 mL) e hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,366 g). Después de 3 h, la mezcla fue inactivada con salmuera y la capa acuosa fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada a presión reducida. El producto fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título (0,429 g).
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm): 7,79 (s ancho, 1H); 7,67 (s ancho, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35 (m, 3H); 5,98 (s, 1H); 5,43 (s, 1H): 4,63-4,32 (dd, 2H); 3,88-3,56 (m, 2H); 3,50-3,30 (m, 2H); 2,81 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 35
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 29 (0,33 g) en DCM (30 mL) fueron añadidos TEA (0,65 mL) y, gota a gota, una solución de trifosgeno (0,23 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 1 1/2 h luego fue concentrada y purificada por cromatografía flash para proporcionar cloruro de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carbonilo (0,3 g, espuma blanca). La última fue disuelta en DCM (30 mL), después fueron añadidos DIPEA (0,3 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)-metil-amida (0,32 g). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (desde AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para obtener el compuesto del título (0,45 g) como una espuma
blanca.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,30 (s ancho, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 7,73 (s ancho, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35, 7,33 (d+dd, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,39, 3,25 (m+m, 4H), 2,76 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 36
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 30 (0,413 g) en DCM (40 mL) TEA (1,4 mL) y, gota a gota, fue añadida una solución de trifosgeno (0,25 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 1 1/2 h, después fueron añadidos DIPEA (0,6 mL) e hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometilbencil)metil-amina (0,54 g). La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, después fue lavada con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica fue secada a continuación y fue concentrada para dar el producto sin purificar que fue purificado por cromatografía flash (de AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) para dar el compuesto del título (0,13 g, espuma blanca).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,24 (s ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m+m, 4H), 2,82 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 37
Éster de 1-(R)-fenil-etilo del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Diasteréomero 1) (37a) Éster de 1-(R)-fenil-etilo del ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-bencil-carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Diasteréomero 2) (37b)
A una solución de carbonil-dimidazol (402 mg) en DCM (8,3 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido alcohol (R)-sec-feniletilo (0,3 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 1 h. El compuesto del Ejemplo 11 (790 mg) en acetonitrilo anh. (8,3 mL) fue luego añadido a la solución y la mezcla de reacción fue calentada a 50ºC sin un condensador de agua para evaporar el DCM. Un condensador de agua fue después ajustado al matraz y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 4 h. El disolvente fue luego evaporado y el residuo fue dividido entre AcOEt/HCl 1N. Las fases fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con NaCl sat. ac. (2x). Después fue secado y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2). La mezcla de fracciones fueron sometidas a cromatografía de nuevo usando las mismas condiciones. Los intermedios 37a (242 mg) y 37b (152 mg) fueron obtenidos como espumas blancas.
Intermedio 37a: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
Intermedio 37b: NMR (DMSO) \delta (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 38
Éster 1-(R)-fenil-etílico del ácido 4-{[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 1) (38a) Éster 1-(R)-fenil-etílico del ácido 4-{[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-carbamoíl}-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero 2) (38b)
A una solución de 1,1'-carbonil-diimidazol (0,163 g) en DCM (5 ml) fue añadido (R)-alcohol sec.-fenetílico (0,122 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Luego fue añadido una solución del compuesto del Ejemplo 2 (0,250 g) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió y fue añadido AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y con salmuera, se secó y se concentró para dar la mezcla bruta de diastereoisómeros, que se separaron por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de CH y AcOEt 8:2) para obtener de esta manera el compuesto del título 38a (diastereoisómero 1 - 0,08 g) y el compuesto del título 38b (diastereoisómero 2 - 0,08 g).
compuesto intermedio 38a: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H).
compuesto intermedio 38b: NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).
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Compuesto intermedio 39
(+)(S)-3-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona
Método A
A una suspensión del compuesto intermedio 25 (35 g) en AcOEt (900 ml) fue añadido L(+)-ácido mandélico (27,3 g). La suspensión se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 3-5ºC durante 2 h, se filtró y se secó bajo vacío a la t.a. para obtener el L(+)-mandelato bruto de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (37 g), que se suspendió en AcOEt (370 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuviese una solubilización completa, y luego se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales, se filtró, se lavó con AcOEt (150 ml) y se secó bajo vacío, con lo que se obtuvo el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5,6-pirazin-2-ona (30,4 g) como un material sólido de color blanco. Este material (30,4 g) se suspendió en AcOEt (300 ml) y se trató con NaOH (0,73 M, 155 ml) saturado con NaCl. Luego la fase orgánica se lavó con agua (90 ml). La fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con AcOEt (90 ml). La fase orgánica combinada (1,800 ml) se secó sobre 10 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (25,04 g) como una espuma de color blanco.
Método B
A una solución, calentada a 45ºC, del compuesto intermedio 25a (168 g) en acetato de etilo (2,000 ml) se le añadieron L(+)-ácido mandélico (116 g) y 3,5-dicloro-salicil-aldehído (10,8 g). La solución se agitó durante 30 min a 45ºC y luego se sembró con cristales de color blanco de L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (0,4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 45ºC durante 16 horas, y luego se agitó durante 4 horas más a 0ºC, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 ml) y luego se secó bajo vacío a la temperatura ambiente durante 2 horas para obtener el L(+)-mandelato de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona (126,22 g) como un material sólido de color blanco/amarillento que se suspendió en DCM (2,760 ml) y fue añadido luego NaOH 0,8 M en salmuera (17,35 g de NaOH en 530 ml de salmuera). La fase orgánica se lavó luego con salmuera (380 ml) y la fase acuosa se extrajo en contracorriente 4 veces con DCM (4 x 1,500 ml). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para obtener el compuesto del título (60,35 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,77 (m ancho, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento): Chiralcel OJ (4,6 x 250 mm) de Daicel; Fase móvil: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Caudal: 1 ml/min; Detector: UV @ 265 nm (o 210 nm para señales más altas); Fase de disolución: mezcla de n-hexano y etanol 80:20 v/v; Concentración de las muestras 1 mg/ml; Inyección de 5 \mul; Tiempos de retención 2:8,4 min; [\alpha]_{D} (disolvente CHCl_{3}, Fuente: Na: Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura de la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589; Concentración de la muestra [% p/v]: 1,17] = +17,9.
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Compuesto intermedio 40
[1-(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (40a)
y
[1-(S)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-etil)-metil-amida de ácido 2-(S)-4-fluoro-2-metil-fenil-3-oxo-piperazina-1-carboxílico (40b)
A una solución del compuesto intermedio 39 (12,1 g) en DCM anhidro (270 ml) fue añadido TEA (16,4 ml). La solución se enfrió a 0ºC y fue añadido gota a gota en el transcurso de 40 min una solución de trifosgeno (7,3 g) en DCM anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 4 h y se llevó de retorno hasta la t.a.. Se añadió luego DIPEA (20,2 ml), seguida por una solución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (23,6 g) en acetonitrilo (300 ml) y una cantidad adicional de acetonitrilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC (baño de aceite a TºC) sin ningún condensador de agua para evaporar el DCM. Cuando la temperatura interna hubo alcanzado los 70ºC, el matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 h adicionales (durante 4 h en total). Luego se llevó hasta la t.a. y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre DCM y HCl al 2% y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron. Los materiales sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó para dar una mezcla bruta de compuestos del título que se purificaron por cromatografía de resolución rápida (mezcla de AcOEt y CH 8:2) para obtener los compuestos del título 40a (8,8 g) y 40b (9,0 g) como espumas de color blanco.
compuesto intermedio 40a: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,98 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,87 (td, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,45-3,2 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,56 (d, 3H).
compuesto intermedio 40b: NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,45-3,15 (m, 4H); 2,66 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,52 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 41
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del ejemplo 8 (0,05 g) en DMF anhidro (1 mL), en N_{2}, a temperatura ambiente, fueron añadidos TEA (40 \mul) y N-(2-bromoetil)-ftalimida (28 mg). La mezcla de reacción fue agitada a 80ºC durante 5 h y luego fue enfriada a temperatura ambiente. Fue vertida en NaCl ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con NaCl sat. ac. (2x), fue secada y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título (0,25 g) como un aceite amarillo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 4H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,45 (td, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1650-1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]^{+}.
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Compuesto intermedio 42
1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-propano-1,2-diona
1) A una suspensión de virutas de magnesio (283 mg) en THF anh. (3 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido un pequeño cristal de I_{2}, seguido de 10% de una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (2,0 g) en THF anhidro (8 mL). La suspensión fue calentada suavemente (pistola de aire caliente) hasta que desapareció el color marrón. El bromuro restante fue añadido gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60ºC) con un baño de aceite. Después de que la adición fuera completa (15 min) la suspensión fue agitada a 70ºC hasta que las virutas de magnesio hubieron reaccionado casi completamente (2 h). La nueva solución marrón fue usada en la siguiente etapa.
2) Una solución de LiBr (2,26 g) en THF anh. (26 mL) fue añadida gota a gota a una suspensión de CuBr (1,82 g) en THF anh. (26 mL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción fue entonces llevada a -78ºC y el reactivo de Grignard preparado anteriormente fue añadido gota a gota seguido de cloruro de piruvilo (1,13 g). La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 2 h. El THF fue evaporado y el residuo fue puesto en AcOEt. La capa orgánica fue lavada con NH_{4}Cl ac. sat. (2x), secada y evaporada hasta un aceite sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0,58 g). NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,68 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,56-2,52 (2s, 6H).
IR (película) (cm^{-1}) 1712, 1674.
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Compuesto intermedio 43
5-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-pirazina
A una solución del compuesto intermedio 42 (0,58 g) y etilendiamina (0,22 mL) en tolueno (13 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Na_{2}SO_{4} anh. (2 g). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 6 h. Después fue enfriado a t.a. y filtrado. Los sólidos fueron aclarados con DCM. El disolvente fue evaporado y el aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) para dar el compuesto del título como un aceite naranja (0,44 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,18 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,6-3,45 (2m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (t, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]^{+}.
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Compuesto intermedio 44
Éster de bencilo del ácido 2-metil-3-(2-metil-4-fluoro)-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 43 (554 mg) en MeOH anh. (11 mL), en N_{2}, a t.a., fue añadido Pd/C 10% (110 mg) y la mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} durante 2 h. El catalizador fue filtrado entonces (papel de filtro) y aclarado con AcOEt. El disolvente fue evaporado y el residuo fue secado bajo vacio. Fue obtenida 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina como un aceite amarillo (565 mg) y fue disuelta en DCM anh. (27 mL), a -5ºC, en N_{2}. Fueron añadidos a esta solución TEA (549 \muL) y cloruro de benciloxicarbonilo (426 \muL). La solución fue agitada a -5ºC durante 2 h, después fue vertida en NaHCO_{3}/DCM ac. sat. y las fases fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con DCM (1x) y los extractos orgánicos combinados fueron secados. Los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 1:1) para dar el compuesto del título obtenido como un aceite amarillo (111 mg).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,45-7,36 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,09-4,04 (2d, 1H), 4,05-3,94 (2bd, 1H), 3,25-2,88 (m, 3H), 2,40+2,28 (2s, 3H), 0,97+0,96 (2d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1688.
MS (m/z) 343 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 45
Éster de bencilo del ácido 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 44 (358 mg) en DCM anh. (15 mL), a 0ºC, en N_{2}, fue añadido TEA (292 \muL). A esta solución fue añadida una solución de trifosgeno (140 mg) en DCM anh. (6 mL). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 h.
A esta solución fueron añadidos DIPEA (181 \muL) e hidrocloruro de N-metil-bis(trifluorometil)bencilamina (370 mg). La solución fue agitada a t.a. durante 18 h. Entonces fue diluida con DCM, lavada con ácido cítrico al 10% (1x) y secada. El disolvente fue evaporado y el aceite sin purificar fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (545 mg) como una espuma blanca.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,76 (s, 1H). 7,50 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 3437, 1705, 1664.
MS (m/z) 626 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 46
3-(2-Metil-4-fluoro-fenil)-5-metil-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
Bajo una atmósfera inerte, el intermedio 23 (0,2 g) fue disuelto en tolueno seco (5 mL), después fue añadido gota a gota 1,2-diaminopropano (0,102 mL) seguido de Na_{2}SO_{4} (0,2 g) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 h; los sólidos fueron filtrados y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt) proporcionando el compuesto del título en una mezcla con 3-(2-metil4-fluoro-fenil)-6-metil-5,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona (0,200 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,42 (s ancho, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,40 (dt, 1H), 3,1-3 (t, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3450, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 47
3-(2-Metil-4-fluoro-fenil)-5-metil-piperazin-2-ona (mezcla de enantiómeros syn)
El intermedio 46 (0,180 g) fue disuelto en MeOH (4 mL) y fue añadido Pd/C 10% (36 mg). Después de 2 h la reducción fue completa. La mezcla de reacción fue filtrada en una almohadilla de celite, el disolvente fue retirado bajo presión reducida y el producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando una mezcla 9:1 del compuesto del título y los anti-enantiómeros (0,110 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 3285, 1675.
MS (m/z): 223 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 48
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil4-fluoro-fenil)-3-oxo-piperazina-6-metil-1-carboxílico; mezcla de enantiómeros syn
A una solución del compuesto intermedio 47 (0,105 g) y trietilamina (0,197 mL) en DCM seco (5 mL) fue añadida gota a gota, a 0ºC, una solución de trifosgeno (0,056 g) en DCM seco (3 mL) bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, antes de la adición de DIPEA (0,3 mL) seguido de hidrocloruro de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0,166 g). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche antes de ser diluida con DCM y fue lavada con una solución 1N de HCl, H_{2}O y salmuera en secuencia. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 9:1) proporcionando el compuesto del título como una espuma (0,085 g).
^{1}H NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,08 (t ancho, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,51 (dd, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio 49
Éster de metilo del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acrílico
Fueron añadidos tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (331 g), yoduro de cobre (0,414 g) y éster de metilo del ácido 2-tributilstanil-2-propenóico (2,82 g) a una solución de 3,5-(bis-trifluorometil)yodobenceno (1 g) en DMF seco (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 16 h, después fue diluida con agua y extraída con AcOEt. El extracto orgánico fue secado, fue concentrado in vacuo y purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (180 mg).
IR (CDCl_{3}): 1727 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,87 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 50
Éster de metilo del ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Fue añadido hidruro de sodio (suspensión al 60% en aciete mineral-86 mg) a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (515 mg) en DMF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión fue agitada a t.a. durante 15 min., después fue añadida una solución del compuesto intermedio 49 (0,58 g) en DMF seco (6 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue diluida con salmuera y extraída con acetato de etilo. El extracto orgánico fue secado, fue concentrado in vacuo y purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título (90 mg) como un aceite incoloro.
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Compuesto intermedio 51
Ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla del intermedio 50 (90 mg) y hidróxido de litio (55,4 mg) en metanol (10 mL) fue calentada a reflujo durante 2 h. El extracto orgánico fue concentrado in vacuo y fue dividido entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (80 mg) como un aceite incoloro.
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Compuesto intermedio 52
Éster de terc-butilo del ácido 4[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)ciclopropilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fueron añadidos TEA (150 \muL) y difenilfosforilazida (175 \muL) a una solución del compuesto intermedio 51 (80 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el intermedio 54 (88 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,75 (s ancho, 1H), 7,67 (s ancho, 2H), 7,29 (s ancho, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 5,17 (t, 1H), 3,75-3,42 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,3 (s, 9H); 1,3-1,1 (m, 4H).
MS: m/z=590 [M+H]^{+}.
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Compuesto intermedio 53
Éster de terc-butilo del ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-carbamoil}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fue añadido terc-butóxido de sodio (38,5 mg) a una solución del compuesto intermedio 52 (80 mg) en THF seco. La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de metilo (40 \muL) y la agitación fue continuada durante 1 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg).
\newpage
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,8 (s ancho, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34 (s ancho, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,93 (dt, 1H); 4,5 (m ancho, 1H), 3,64-2,97 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s ancho, 9H); 1,36-1,24 (2m, 4H).
MS: m/z=604 [M+H]^{+}, 626 [M+Na]^{+}.
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Compuesto intermedio 54
1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Fue añadido di-terc-butildicarbonato (271 mg) a una solución del compuesto intermedio 81 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0ºC durante 40 min., después fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y fue concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (80 mg) como una goma incolora.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 55
3-(3,5-bis-Trifluorometil-benzoil)-1-vinil-pirrolidin-2-ona
Fue añadido gota a gota trimetilsilildiazometano (11,5 mL) a una solución de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)benzoico (2 g) en tolueno seco (20 mL) y metanol (0,5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 1 h, después fue concentrada in vacuo para dar el éster de metilo del ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) como un aceite incoloro. Una solución del éster de metilo del ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) y 1-vinil-2-pirrolidinona (863 \muL) fue añadida a una mezcla de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral-0,41 g) en tolueno seco (30 mL) previamente calentada a reflujo. La mezcla fue agitada durante 12 h, después fue dividida entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite beige.
MS: m/z=352 [M+H]^{+}.
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Compuesto intermedio 56
5-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol
Una solución del compuesto intermedio 55 (1,6 g) en THF (30 mL) fue añadido gota a gota en 1,5 h a una solución hirviente de HCl 6N (50 mL) destilando al mismo tiempo el THF. Al final de la adición, el aparato de destilación fue retirado y reflujo fue continuada durante más de 4 h. La mezcla fue enfriada a 0ºC y fue añadida una solución al 30% de KOH hasta que fue alcanzado un pH=12. El compuesto fue extraído con DCM (4x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados, fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (100 mg) como un aceite amarillo palo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,38 (s, 2H); 8,22 (s, 1H); 4,0 (t, 2H), 3,03 (tt, 2H); 1,99 (m, 2H).
MS: m/z=282 [M+H]^{+}.
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Compuesto intermedio 57
2-(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-pirrolidina
Fue añadido borohidruro de sodio (1,5 eq) a una solución del compuesto intermedio 56 (100 mg) en metanol (5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue diluida con agua y fue extraída con AcOEt. El extracto orgánico fue secado y fue concentrado in vacuo para dar el compuesto del título (103 mg) como un aceite amarillo palo.
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Compuesto intermedio 58
Éster de terc-butilo del ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (58 a Enantiómero A) Éster de terc-butilo del ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (58 b Enantiómero B)
Una solución de trifosgeno (47 mg) en DCM (2 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 54 (103 mg) y TEA (97 \muL) en acetonitrilo (3 mL) previamente enfriado a 1ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 2 h, después fue añadido el intermedio 56 (103 mg) y la solución fue calentada a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la solución fue diluida con agua y extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt from 8:2 to 7:3) para dar el compuesto del título 58a (15 mg) y el compuesto del título 58b (20 mg).
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Compuesto intermedio 59
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pent-4-enoico
Fue añadido butil-litio (1,6 M en hexano-1,7 mL) a una solución de diisopropilamina (4,88 g) en THF seco (40 mL) previamente enfriado a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue dejada calentarse a 0ºC y fue agitada a esta temperatura durante 1 h. A continuación, la solución fue enfriada a 78ºC y fue añadida una solución de ácido 3,5-(bis-trifluorometil)fenilacético (3 g) en THF (10 mL). La solución fue dejada calentarse a 0ºC y fue agitada a esta temperatura durante 2 h. La solución fue enfriada de nuevo a -78ºC y fue añadido yoduro de 2-propenilo (1,2 mL). La solución fue dejada calentarse a t.a. y fue agitada a t.a. durante 3 h. La solución fue inactivada con HCl 5N hasta un pH=2 y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 75:25) para dar el compuesto del título (2,4 g) como un aceite amarillo.
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Compuesto intermedio 60
Éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (60a Enantiómero A) Éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (60b Enantiómero B)
Fueron añadidos TEA (885 \muL) y difenilfosforilazida (1,3 g) a una solución del compuesto intermedio 59 (500 mg) en tolueno seco (25 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el compuesto del intermedio 54 (521 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título 60a (480 mg) y el compuesto del título 60b (450 mg) como espumas blancas.
Intermedio 60a: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (d ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Intermedio 60b: NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (d ancho, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (d ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 61
Éster de terc-butilo del ácido 4-{2-propenil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-1-carbamoil}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (enantiómero A)
Fue añadido terc-butóxido de sodio (245 mg) a una solución del compuesto intermedio 60a (480 mg) en THF seco (20 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de 2-propenilo (400 \muL) y la agitación fue continuada durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (540 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s. 1H); 7,79 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,14-4,9 (m, 4H), 4,4 (d ancho, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,4-2,7 (m, 4H); 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 62
Éster de terc-butilo del ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (enantiómero A)
Fue añadido benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororuthenio (34 mg) a una solución del compuesto intermedio 61 (540 mg) en DCM seco (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 4 h, después fue diluida con una solución de cloruro de amonio saturado y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 75:25) para dar el compuesto del título (0,35 g) como un aceite marrón.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,87 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dt, 1H); 5,8-5,6 (m, 2H); 5,2-4,9 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 4,46 (s ancho, 1H); 4,0-2,73 (m, 10H); 2,31 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 63
1-(terc-Butoxicarbonil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Fue añadido di-terc-butildicarbonato (271 mg) a una solución del compuesto intermedio 7 (301 mg) y TEA (315 \muL) en DCM (10 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0ºC durante 40 min., después fue concentrada in vacuo. El residuo fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue lavada con salmuera, fue secada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 6:4) para dar el compuesto del título (80 mg) como una goma incolora.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 64
Éster de terc-butilo del ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (64a Diastereoisómero A) Éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (64b Diastereoisómero B)
Fueron añadidos TEA (700 \muL) y difenilfosforilazida (812 \muL) a una solución del compuesto intermedio 59 (400 mg) en tolueno seco (20 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fueron añadidos 400 mg del compuesto intermedio 63 y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título 64a (340 mg) y el compuesto del título 64b (250 mg).
Intermedio 64a NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (d ancho, 1H); 3,43 (t ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Intermedio 64b NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (d ancho, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (d ancho, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 65
Éster de terc-butilo del ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (Diastereoisómero A)
Fue añadido terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución del compuesto intermedio 64a (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (37 \muL). La reacción fue frenada, por eso más cantidad de terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) fueron añadidos (2x) y la agitación fue continuada durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H); 7,68 (s ancho, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,2-5,06 (2m, 2H), 4,41 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,3-2,75 (m, 9H); 2,32 (s, 3H), 1,4 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 66
Éster de terc-butilo del ácido 4-{metil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Fue añadido terc-butóxido de sodio (28 mg) a una solución del compuesto intermedio 64b (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (37 \muL). La reacción fue frenada, por eso más cantidad de terc-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 \muL) fueron añadidos (2x) y la agitación fue continuada durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,91 (s ancho, 1H), 7,81 (s ancho, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,14-4,94 (m, 2H); 5,11 (t, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,7 (dd, 2H); 3,65-3,32 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,76 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); 1,39 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 67
Éster de terc-butilo del ácido 4-{2-propenil-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Fue añadido terc-butóxido de sodio (113 mg) a una solución del compuesto intermedio 64 a (220 mg) en THF seco (15 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 10 min., después fue añadido yoduro de 2-propenilo (186 \muL) y la agitación fue continuada durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (180 mg).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,17 (t, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,93 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,31 (s, 3H). 1,35 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 68
Éster de terc-butilo del ácido 4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Fue añadido benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (5% en mol 7,7 mg) a una solución del compuesto intermedio 67 (120 mg) en DCM seco (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 4 h, después fue diluida con una solución de cloruro de amonio saturado y fue extraída con AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (85 g) como un aceite marrón.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,89 (m, 1H); 5,68 (d ancho, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,49 (dd, 4H); 4,2 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,7 (d ancho, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,3 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 69
Éster de metilo del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico
Fue añadido gota a gota (trimetilsilil)diazometano (2M en hexano-3,68 mL) a una solución de ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético (500 mg) y metanol seco (82 \muL) en tolueno seco (8 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 5 minutos, después el disolvente fue evaporado in vacuo para obtener el éster de metilo del ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético, un aceite amarillo palo (440 mg). Este material fue disuelto en THF seco (4,5 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno y fue añadido gota a gota bis(trimetilsilil)-amida de sodio (1,0M en THF-4 mL). Después de diez minutos, fue añadido yoduro de metilo (958 \muL) y la mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 2 horas. La reacción fue inactivada con una solución de ácido clorhídrico 2N (7 mL) y el producto fue extraído con dietil-eter (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (184 mg) como un aceite incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,6 (s, 6H).
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Compuesto intermedio 70
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionico
Una solución del éster de metilo del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico (intermedio 69-184 mg) e hidróxido de potasio (131 mg) en MeOH (2,5 mL) fue calentada a reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y fue acidificada a pH=3 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y fue extraída con AcOEt (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 6:4) para dar el compuesto del título (141 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 1,6 (s, 6H).
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Compuesto intermedio 71
1-(Benciloxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
Fue añadido borano THF (23,16 mL) a una solución del compuesto intermedio 39 (964 mg) en THF seco (3 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a 80ºC durante 4 h. Fue añadido MeOH (4 mL) y la mezcla fue concentrada in vacuo. El residuo fue tratado con HCl en Et_{2}O (38 mL) y la solución fue calentada a 45ºC durante 1 h. La mezcla fue filtrada para dar dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (944 mg).
Fue añadida gota a gota una solución de bencilcloroformiato (376 \muL) en DCM seco (20 mL) a una solución del dihidrocloruro de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina (700 mg) y TEA (1,1 mL) en DCM (30 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada a t.a. durante 2 h, después fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (de CH/AcOEt 1:1 a AcOEt 100%) para dar el compuesto del título (750 mg) como un aceite incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,36-7,28 (m, 5H); 6,95 (m, 2H); 5,1 (dd, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,74 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,91 (dt, 1H); 2,72 (dt, 1H); 2,62 (t, 1H); 2,29 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 72
Éster de bencilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fueron añadidos TEA (145 \muL) y difenilfosforilazida (169 \muL) a una solución del compuesto intermedio 70 (96 mg) en tolueno seco (1,5 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, fue añadido el intermedio 71 (96 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividida entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) como un goma amarillo palo.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,8 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,38-7,22 (m, 5H); 7,21 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,84 (dt, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,89 (dt, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,72 (dt, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,28 (t ancho, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,5 (s, 3H).
MS: m/z=626 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 73
Éster de bencilo del ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etil]-metil-carbamoil}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fue añadido terc-butóxido de sodio (53 mg) a una solución del compuesto intermedio 72 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (69 \muL) y la agitación fue continuada durante 18 h. Fueron añadidos más terc-butóxido de sodio (42 mg) y yoduro de metilo (140 \muL) y la mezcla fue calentada a 70ºC durante 3 h y luego se dejó agitar a t.a. durante 18 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt (2x10 mL). La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título como una goma incolora (58 mg).
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,81 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,32-7,25 (m, 6H); 6,9 (dd, 1H); 6,85 (td, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,64 (dd, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,51 (s, 3H).
MS: m/z=640 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 74
Éster de metilo del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico
Fue añadido gota a gota bis(trimetilsilil)-amida de sodio (1,0 M en THF-177 \muL) a una solución de éster de metilo del ácido (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acético (389 mg) en THF seco (2 mL) a 0ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de diez minutos, fue añadido yoduro de isopropilo (143 \muL) y la mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 30 min. Fue añadido más yoduro de isopropilo (143 \muL) y la solución fue agitada a t.a. durante 1 hora. La reacción fue inactivada con una solución de ácido clorhídrico 2N (2 mL) y el producto fue extraído con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo en un residuo que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 95:5) para dar el compuesto del título (184 mg) como un aceite
incoloro.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s ancho, 3H); 3,76 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,69 (d, 3H).
MS: m/z=328 [M]^{+}.
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Compuesto intermedio 75
Ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico
Una solución del compuesto intermedio 74 (280 mg) e hidróxido de potasio (191 mg) en MeOH (4 mL) fue calentada hasta reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y se acidificó a pH=3 con una solución de ácido clorhídrico al 10% y fue extraída con AcOEt (2x10 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados y fueron concentrados in vacuo para dar el compuesto del título (250 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,05 (s ancho, 3H); 3,76 (d, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,65 (d, 3H).
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Compuesto intermedio 76
Éster de terc-butilo del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fueron añadidos TEA (133 \muL) y difenilfosforilazida (156 \muL) a una solución del compuesto intermedio 75 (78 mg) en tolueno seco (1 mL) previamente enfriado a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a t.a. durante 3 h, después fue añadido el intermedio 63 (80 mg) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y fue dividido entre agua y AcOEt. La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/THF 7:3) para dar el compuesto del título (140 mg) como una goma amarilla.
IR (nujol) 3400 (NH), 1699 (C-O) cm^{-1}.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,93 (s, 1H+1H); 7,84 (s, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H+1H); 6,95 (dd, 1H+1H); 6,83 (m, 1H+1H); 6,51 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,57 (t, 1H); 4,48 (t, 1H); 3,9-3,17 (m, 6H+6H); 2,3 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,0-1,96 (m, 1H+1H); 1,28-1,27 (d, 9H+9H); 0,87 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,64 (d, 3H); 0,62 (d, 3H). MS: m/z 606 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 77
Éster de terc-butilo del ácido 4-({[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-carbamoil]}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (77a diastereoisómero A) Éster de terc-butilo del ácido 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-carbamoil]}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (77b diastereoisómero B)
Fue añadido terc-butóxido de sodio (55 mg) a una solución del compuesto intermedio 76 (140 mg) en THF seco (1,5 mL). La solución fue agitada a t.a. durante 30 min., después fue añadido yoduro de metilo (72 \muL) y la agitación fue continuada durante 18 h. Fueron añadidos más terc-butóxido de sodio (55 mg) y yoduro de metilo (72 \muL) y la mezcla fue agitada a t.a. durante 3 h. La mezcla fue dividida entre agua y AcOEt (2x). La capa orgánica fue secada, fue concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt 9:1) para dar el compuesto del título 77a (35 mg) y el compuesto del título 77b (37 mg) como una goma incolora.
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Intermedio 77a: T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,91 (s ancho, 2H); 7,21 (m, 1H); 6,95-6,83 (m, 2H); 4,65 (m ancho, 1H); 4,25 (m ancho, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,25-2,81 (m+m+s, 7H); 2,32 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,68 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
MS: m/z=620 [MH]^{+}.
Intermedio 77b: T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
T.I.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,73
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,96 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,7-3,2 (m ancho+m ancho+s+s, 10H); 1,39 (s, 9H); 0,88 (d, 3H); 0,73 (d, 3H). MS: m/z=620 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 78
(3,5-bis-Trifluorometil-benciliden)-metilamina
Una solución de 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído (412 \muL) en THF seco (5 mL) fue añadida gota a gota a una solución de metilamina (2M en MeOH-3,12 mL) en THF seco (5 mL) a 23ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche, después el disolvente fue evaporado in vacuo para dar el compuesto del título (385 mg) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 2H); 7,9 (s, 1H); 3,6 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 79
[(3,5-bis-Trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metilamina
Una solución de bromuro de ciclopropilo (518 \muL) en dietil-eter seco (15 mL) fue añadida gota a gota a virutas de magnesio (186 mg) previamente calentadas a 40ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a t.a. y fue decantada a partir del exceso de magnesio. El bromuro de ciclopropil-magnesio así obtenido, fue añadido a una suspensión de yoduro de cobre (614 mg) en THF seco (5 mL) previamente enfriado a -50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 20 min, después la temperatura fue llevada a -78ºC y fue añadido trifluoruro eterato de boro (408 \muL). Después de 5 minutos, fue añadido gota a gota el intermedio 78 (330 mg) y la mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 3 horas. La reacción fue inactivada con una mezcla de amoniaco (30% en agua -10 mL) y solución de cloruro de amonio saturado (10 mL), extraída con petroleo-éter (2x20 mL) y fue concentrada in vacuo. Luego, fue añadida una solución de ácido clorhídrico 1N hasta pH=3, la fase acuosa fue lavada con petroleo-éter (2x20 mL), después fue basificada con hidróxido de potasio sólido hasta un pH=9. Después de la extraction con AcOEt (2x20 mL), la capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (126 mg) como un aceite amarillo palo.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,03 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 2,96 (d, 1H); 2,4 (s ancho, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,92 (m, 1H); 0,54 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,29 (t, 2H). MS (ES/+): m/z=298 [MH]^{+}.
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Compuesto intermedio 80
Éster de terc-butilo del ácido 4-{[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Una solución de trifosgeno (45 mg) en DCM seco (0,5 mL) fue añadida gota a gota a una solución del compuesto intermedio 63 (100 mg) y TEA (95 \muL) en DCM seco (1,5 mL) previamente enfriada a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas, luego, fue añadido una solución of y DIPEA (237 \muL) en acetonitrilo seco (2 mL). La reacción fue calentada a 70ºC para evaporar el DCM, después fue añadido el intermedio 79 (110 mg) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante una noche.
La mezcla fue diluida con AcOEt (10 mL), lavada con una solución de ácido clorhídrico 2N (10 mL) y salmuera (10 mL), fue secada y concentrada in vacuo en un residuo, que fue purificado por cromatografía flash (CH/AcOEt de 8:2 a 7:3) para proporcionar el compuesto del título (10 mg)
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,24 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,46 (m ancho, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,25 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 0,43 (m, 2H); 0,18 (m, 1H).
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Compuesto intermedio 81
(S)-Dihidrocloruro de 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina
A una solución del compuesto intermedio 39 (60,35 g) en THF seco (180 ml), a 0-3ºC, bajo N_{2}, fue añadido gota a gota BH_{3}\cdotTHF 1 M/THF (1,220 ml). La solución se llevó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a 0-3ºC y fue añadido metanol (240 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en metanol (603,5 ml), fue añadido un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O (1,207 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a 3ºC durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un material sólido de color blanco, que se lavó con Et_{2}O (60,35 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (72,02 g).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 11,0-9,5 (señal ancha, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
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Compuesto intermedio 82
(R)-3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina
A una solución de 3,5-bis-trifluorometil-acetofenona (300 g) en MeOH (1,120 ml) fue añadido gota a gota una solución de metil-amina 8 M en EtOH (372 ml) durante 15 min a 25ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 24 h a 25ºC bajo N_{2}. Luego fue añadido NaBH_{4} en porciones durante 30 min (27,9 g) a 0ºC. Se añadió una segunda cantidad de NaBH_{4} durante 30 min (17,1 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h adicionales.
La mezcla se concentró por evaporación de 600 ml del disolvente en vacío y luego se vertió lentamente en una mezcla de AcOEt (1,500 ml) y NH_{4}Cl saturado (750 ml) y agua (750 ml). La fase de agua se extrajo luego de retorno con AcOEt (1,500 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de agua y salmuera (150 ml/150 ml) y luego se evaporó para obtener la [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como un aceite de color amarillo.
A una solución de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (245,6 g) en EtOAc (2,380 ml) fue añadido L(-)-ácido málico en porciones (118 g). La suspensión se agitó durante 2 h a 25ºC y luego durante 3 h a 0ºC. La suspensión se filtró y la torta se lavó con EtOAc (240 ml). El material sólido se secó bajo vacío para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina bruta (135,3 g) como un material sólido de color blanco, que se suspendió en acetato de etilo (1760 ml), luego se calentó a reflujo hasta obtener una completa disolución y luego se enfrió a 25ºC. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 ml) y a continuación se secó para obtener el L(-)-malato de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (128,5 g). El material sólido se agitó en una mezcla de NaOH al 10% v/v (720 ml) y de acetato de etilo (650 ml). La fase orgánica se lavó con agua (720 ml) y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (82,2 g).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
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Ejemplo 1
Hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 13 (0,05 g) en EtOH (10 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de 10% Pd/C (10 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. Fue añadido el residuo sin purificar disuelto en dietil-eter y luego a una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,1 mL). El precipitado formado fue filtrado y lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,02 g) como un polvo blanco.
p.f. >220ºC;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho, 1H), 9,18 (m ancho, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,52 (d, 1H.), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). IR (Nujol) (cm^{-1}) 3200, 1659; MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 2
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 14 (0,353 g) en EtOH anh. (5,7 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (175 mg, 50% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (1,13 mL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo el vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido gris (104 mg).
p.f. 77-80ºC;
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,95 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,58-4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653; MS (m/z) 488 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 3
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 15 (0,108 g) en EtOH anh. (2,0 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (20 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (350 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo el vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido marrón (29 mg).
p.f. 108-110ºC; NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,15 (d ancho, 1H), 8,92 (d ancho, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,19 (d ancho, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3441, 1662. MS (m/z) 489 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 4
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 16 (0,226 g) en EtOH anh. (3,7 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (23 mg, 10% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (740 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue tratado con Et_{2}O. El sólido obtenido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y fue secado bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido blanco (112 mg).
p.f. 70-72ºC;
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (d 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3406, 1653; MS (m/z) 478 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 5
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 17 (0,134 g) en EtOH anh. (2,0 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido Pd/C 10% (27 mg, 20% en peso). La suspensión negra fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada durante 3 h. El catalizador fue filtrado entonces en Celite y la torta de Celite fue aclarada con EtOH. Después fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (436 \muL). El disolvente fue evaporado y el aceite obtenido fue triturado con Et_{2}O. El sólido fue filtrado, aclarado con Et_{2}O y secado bajo vacio. El compuesto del título fue obtenido como un sólido amarillo (112 mg).
p.f. 220-230ºC; NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 9,08-9,3 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,3-4,65 (dd, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3400, 1656; MS (m/z) 482 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 6
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 18 (0,086 g) en EtOH (10 ml) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 2 h, en presencia de 10% Pd/C (20 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,1 ml). El disolvente fue evaporado para obtener el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3360, 1645. MS (m/z) 464 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 7
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 20a (0,120 g) en EtOH (5 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de 10% Pd/C (25 mg). Después, el catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). Luego el precipitado fue filtrado y fue lavado con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un sólido blanco.
p.f.>220ºC;
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+};
[\alpha^{D}]_{20}=+69,5 C=0,27 (g/100 ml) CHCl_{3}.
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Ejemplo 8
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Método A
Una solución del compuesto intermedio 20b (0,110 g) en EtOH (5 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 4 h, en presencia de 10% Pd/C (25 mg). Después el catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El producto sin purificar fue disuelta en Et_{2}O y luego fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL). Luego el precipitado fue filtrado y fue lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,045 g) como un sólido blanco.
Mótodo B
Una solución del compuesto intermedio 37a (0,24 g) en EtOH (4 mL) fue hidrogenada a presión atmosférica durante 3 h, en presencia de 10% Pd/C (73 mg) como catalizador. El catalizador fue filtrado y el disolvente fue evaporado. El residuo sin purificar fue disuelto en Et_{2}O y luego fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (0,58 mL). El precipitado formado fue filtrado y fue lavado con dietil-eter para obtener el compuesto del título (0,04 g) como un polvo blanco.
Metodo C
Al compuesto intermedio 39 (2,37 g) fue añadido gota a gota TEA (3,15 mL) en DCM seco (57 mL), a 0ºC. Después fue añadida una solución de trifosgeno (1,502 g) en DCM seco (12 mL) bajo una atmósfera inerte. La temperatura fue mantenida a 0ºC durante 3 h, antes de la adición de DIPEA (4 mL) seguido de 3,5-bis-trifluorometilbencil-N-metil-amina (4,62 g) en acetonitrilo. (142 mL). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 h luego fue enfriada a temperatura ambiente diluida con DCM (25 mL) y fue lavada con una solución 1N de HCl (25 mL), H_{2}O (25 mL) y salmuera (25 mL) en secuencia. La fase orgánica fue secada y el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del disolvente fue purificado por cromatografía flash (de AcOEt/CH 4:1 a AcOEt puro) para dar (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico como una espuma (1,79 g).
Este compuesto fue reducido con BH_{3}.THF (17,6 mL) siguiendo el procedimiento estandar (4 h reflujo en 10 ml de THF, después de la preparación con 6 mL de HCl 37% y la subsecuente neutralización con 5 g de NaHCO_{3} sólido) para dar el compuesto del título (1,16 g).
p.f.>220ºC; NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]^{+};
[\alpha^{D}]_{20}=-72,6 C=0,27 (g/100 ml) CHCl_{3}.
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Ejemplo 9
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 22a (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,025 g) como un polvo de color blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1663
MS [Espectro de masas] (m/z): 491 [M-Cl]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 22b (0,05 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 ½ h, en la presencia de Pd al 10% / C (15 mg). Luego el catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). A continuación, el precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,057 g) como un polvo de color blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,2 (señal ancha, H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl_{3}) 1662
MS (m/z): 491 [M-Cl]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
(3,5-bis-Trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 32 (813 mg) en THF anh. (6,6 mL), a t.a., en N_{2}, fue añadido BH_{3}.THF 1M en THF (9,9 mL). La solución fue calentada a reflujo durante 3 h. Después fue llevada a t.a. y fue añadido HCl 1N (4 mL) lentamente para destruir los complejos de borano. La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 18 h. El THF fue evaporado y la fase acuosa fue basificada con 10% NaOH. Después fue extraída con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados, los sólidos fueron filtrados y el disolvente fue evaporado. El compuesto del título fue usado en la siguiente etapa (790 mg) sin ninguna purificación más.
NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65-4,46 (2d (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40-2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
IR (CDCl_{3}, cm^{-1}): 1653.
MS (m/z): 478 [MH]^{+}.
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Ejemplo 12
Hidrocloruro de (3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución 1M de BH_{3}.en THF (1,88 mL) fue añadida con mucho cuidado a una solución del compuesto intermedio 33 (0,18 g) en THF seco (8 mL) bajo una atmósfera inerte; y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 3 h. Después de la realización de la reducción, fue añadido HCl 37% (3 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo 2 h. El THF fue retirado bajo presión reducida, fue añadida agua (3 mL) y la solución acuosa fue basificada usando Na_{2}CO_{3}; a continuación, fue extraída con DCM, lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 8:2) proporcionando la amina libre que fue tratada con una solución 1M de HCl en Et_{2}O (0,3 mL) para proporcionar el compuesto del título (0,05 g) como un sólido blanco.
mp>200ºC;
NMR (DMSO) \delta (ppm): 9,08 (s ancho, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3437, 1653;
MS: 464 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 13
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-fenil-piperazina-1-carboxílico
A una solución agitada del intermedio 34 (0,382 g) en THF (10 mL) fue añadida una solución 1M de BH_{3} en THF (1,66 mL). La mezcla fue entonces sometida a reflujo durante 3 h. La temperatura fue después reducida, y la reacción fue inactivada con una solución de HCl 37% (5 mL) y fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue entonces basificada con NaOH y el producto fue extraído con DCM, secado y fue concentrado bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite fue entonces disuelto en Et_{2}O y fue añadida una solución 1M de HCl en Et_{2}O (1,6 mL). Después de unos pocos minutos la solución fue concentrada, y el producto fue triturado a partir de petroleo-éter para dar el compuesto del título (0,300 g) como un sólido.
NMR(CDCl_{3}): \delta (ppm); 10,15 (b, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,3 (m, 5H); 4,80-4,34 (m, 3H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,93 (s, 3H);
MS (m/z):445 [M-Cl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 35 (0,22 g) en THF (15 mL) fue añadida una solución 1M de borano en THF (1,2 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, después fue enfriada a t.a., fue añadido gota a gota 37% HCl (3 mL) y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h. El disolvente fue evaporado y el residuo sin purificar fue diluido con AcOEt y fue lavado con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar. El último fue disuelto en Et_{2}O (2 ml), después fue añadida una sol. 1M de HCl en Et_{2}O (1 mL). La solución obtenida fue añadida gota a gota en petroleo (30 mL) y el precipitado formado fue filtrado para obtener el compuesto del título (0,06 g, sólido blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,25, 9,15 (m+m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 3H), 2,95, 2,93 (s+m, 4H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3442, 1654;
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 15
Hidrocloruro de (3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 36 (0,13 g) en THF (20 mL) fue añadida una solución 1M de borano en THF (1,96 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 3 h, fue enfriada después a t.a., fue añadido 37% HCl (5 mL) gota a gota y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 h. El disolvente fue evaporado y el residuo sin purificar fue diluido con AcOEt y fue lavada con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La fase orgánica fue secada y fue concentrada para dar el producto sin purificar. El último fue disuelto en Et_{2}O (2 mL), después fue añadida una sol. 1M de HCl en dietil-eter (1 mL). La solución obtenida fue añadida gota a gota en petroleo (30 mL) y el precipitado formado fue filtrado para obtener el compuesto del título (0,016 g, sólido blanco).
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,99 (ancho, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d+d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,93 (s, 3H). IR (Nujol) (cm^{-1}) 3436, 1653;
MS (m/z) 515 [M-Cl]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Hidrocloruro de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 38a (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,023 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = -164,9º, 0,12 (g/100 ml) de CHCl_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Una solución del compuesto intermedio 38b (0,08 g) en EtOH (5 ml) se hidrogenó a la presión atmosférica durante 4 h, en la presencia de Pd al 10% / C (50 mg). El catalizador se separó por filtración y el disolvente se evaporó. El producto bruto se disolvió en Et_{2}O y luego fue añadido una solución 1 M de HCl en Et_{2}O (0,5 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener el compuesto del título (0,020 g).
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 10,5-10,0 (señal ancha, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z): 492
[\alpha]^{D}_{20} = +207º, 0,11 (g/100 ml) de CHCl_{3}.
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Ejemplo 18
Sal acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 40a (8,8 g) en THF seco (33 ml) bajo N_{2} fue añadido BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF - 87 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, luego se enfrió a la t.a. y fue añadido gota a gota HCl (al 37%, 30 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego fue añadido agua (70 ml) y fue añadido NaHCO_{3} sólido (35,2 g) en porciones hasta llegar a un pH de 6,5. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 88 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro (7,37 g).
El aceite bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (con una mezcla de AcOEt y MeOH 7:3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (125 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas transparentes se secaron y se evaporaron para obtener la sal acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico como una espuma de color blanco (5,27 g). Este material (5,27 g) se disolvió en Et_{2}O (79 ml) y fue añadido gota a gota ácido acético (613 \mul). La mezcla se agitó a la t.a. durante 1 h y luego a 0ºC durante 1 h. La suspensión se filtró para dar el compuesto del título (4,366 g) como un material sólido de color blanco.
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,98 (s, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,87 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,29 (q, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,68 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,89 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
[\alpha]^{D}_{20} = -120,4º Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Acetato de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 40b (2,57 g) en THF seco (15,5 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, fue añadido BH_{3}\cdotTHF (solución 1 M en THF) y luego se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, se llevó de retorno a la t.a. y fue añadido lentamente HCl al 37% (9 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Luego fue añadido agua (20,5 ml) y fue añadido en porciones NaHCO_{3} sólido hasta llegar a un pH de 7.
El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 25,7 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dejar un aceite de color amarillo (2,34 g). Este aceite bruto se disolvió en Et_{2}O (35 ml) y fue añadido gota a gota AcOH glacial (0,245 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC, luego se filtró, se lavó con Et_{2}O (10 ml) y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título como un material sólido de color blanco (1,349 g).
NMR (^{1}H, DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,92 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,33 (q, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,2-2,6 (m, 6H); 2,79 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH_{3}COO]^{+}.
[\alpha]^{D}_{20} = +2,2º
Disolvente (CHCl_{3}); Fuente: Na; Volumen de la celda [ml]: 1; Longitud de trayectoria en la celda [dm]: 1; Temperatura en la celda [ºC]: 20; Longitud de onda [nm]: 589.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
Hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 8 (0,05 g) fue disuelto en DMF seco (2 mL), fue añadido DIPEA (0,019 mL) y fue añadida la solución así obtenida a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,0192 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodimida (0,0214 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,015 g) en DMF seco (5 mL). La mezcla de reacción fue agitada 18 h a temperatura ambiente, después fue diluida con AcOEt (30 mL), fue lavada con agua (30 mL), bicarbonato de sodio (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica separada fue secada y evaporada para dar un producto sin purificar, que fue purificado por cromatografía flash (AcOEt). El compuesto obtenido (0,043 g) fue disuelto en una solución 1M de HCl en Et_{2}O (5 mL), fue agitada 0,5 h a temperatura ambiente y fue evaporada para obtener el compuesto del título (0,046 g) como una espuma amarilla.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,01 (s ancho, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,60-4,42 (dd, 2H), 4,2-3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 21
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fue añadido paladio sobre carbono (10%-17,5 mg) a una solución del compuesto intermedio 73 (145 mg) en etanol (2 mL). La mezcla resultante fue agitada a 1 atm y t.a. bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla fue filtrada y fue concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en Et_{2}O (2 mL) y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL), la mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O/petroleo para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,15 (s ancho, 1H); 8,9 (s ancho, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95-6,87 (m, 2H); 4,39 (dd, 1H); 3,71 (dt, 1H); 3,35-2,9 (m, 5H); 3,24 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H).
MS: m/z=506 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 22
Sal de dihidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 41 (25 mg) en EtOH absoluto (1 mL), a temperatura ambiente, fue añadida metilamina 8,03M en EtOH (48 \muL). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 5 h. El disolvente fue evaporado y el producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH/NH_{4}OH conc. 90:5:5). Las fracciones fueron recuperadas y el disolvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue añadido HCl 1,0M en Et_{2}O (150 \muL). El precipitado amarillo fue filtrado y secado para dar el compuesto del título (19 mg) como un sólido amarillo.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 8,12 (s ancho, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,41 (d 1H), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm^{-1}) 3433-3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Sal de hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 45 (100 mg) en MeOH anh. (3 mL), en N_{2}, a temperatura ambiente, fue añadido Pd/C 10% (20 mg). La mezcla de reacción fue colocada bajo una atmósfera de H_{2} y fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador fue filtrado en Celite, y la torta de Celite fue aclarada con AcOEt. El disolvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en Et_{2}O. Fue añadido HCl 1,0N en Et_{2}O (240 \muL) y el precipitado blanco fue filtrado y aclarado con Et_{2}O. El compuesto del título fue obtenido (73 mg) como un sólido blanco.
NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 9,31 +9,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,5-2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d, 3H).
IR (Película) (cm^{-1}) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-Cl]^{+}.
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Ejemplo 24
Sal de hidrocloruro de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazina-1-carboxílico
Fue añadido el complejo BH_{3}.THF (1,25 mL) con mucho cuidado a una solución del compuesto intermedio 47 (0,080 g) en THF seco (5 mL) bajo una atmósfera inerte y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 h. Después de la realización de la reducción, fue añadido HCl 37% (3 mL) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 h. El THF fue retirado bajo presión reducida, fue añadida agua (3 mL) y la solución acuosa fue basificada por medio de Na_{2}CO_{3}, fue extraída con DCM, lavada con salmuera y secada. El producto sin purificar fue purificado por cromatografía flash (AcOEt/MeOH 8:2) para producir un producto que fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1,0M en Et_{2}O (0,3 mL) para dar el compuesto del título (0,03 mg).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,12 (s ancho, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,36-4,10 (m ancho, 1H), 3,35-2,9 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M-Cl]^{+}. mp>200ºC
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Ejemplo 25
Hidrocloruro de [(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Fue añadido HCl conc. (0,27 mL) a una solución del compuesto intermedio 53 (90 mg) en metanol (9 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 min. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (32 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol): 3405 (NH_{2}^{+}), 1653 (C-O) cm^{-1};
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,42 (s ancho, 1H); 9,27 (s ancho, 1H); 7,79 (s ancho, 1H), 7,45 (dd, 1H); 7,25 (s ancho, 2H); 6,94 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 3,5-3,06 (m, 9H); 2,33 (s, 3H), 1,34 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).
MS: m/z=504 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 26
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Fue añadido HCl conc. (0,3 mL) a una solución del compuesto intermedio 58a (15 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. La mezcla fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (7 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1654 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,17 (s ancho, 1H); 8,88 (s ancho, 1H); 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H); 3,88-3,83 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
MS: m/z=504 [MH-HCl]^{+}.
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Ejemplo 27
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero B)
Fue añadido HCl conc. (0,3 mL) a una solución del compuesto intermedio 58b (20 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 h. La mezcla fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (11 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1659 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,09 (m ancho, 1H); 8,89 (m ancho, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 6,97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H); 3,88-3,22 (m, 6H); 3,07 (t, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,3 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
S: m/z=504 [MH-HCl]^{+}.
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Ejemplo 28
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Fue añadido ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del compuesto intermedio 62 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL) la mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1656 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4-9,2 (s ancho, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,85 (dt, 1H); 5,9 (m ancho, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,57 (dd, 1H); 4,41 (d ancho, 1H); 3,4-3,25 (m, 5H); 3,14 (t, 1H); 2,91 (t, 1H); 2,72 (dd, 1H); 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
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Ejemplo 29
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A)
Fue añadido paladio sobre carbono (10%-14 mg) a una solución del compuesto intermedio 62 (145 mg) en AcOEt (5 mL). La mezcla resultante fue agitada a 1 atm y t.a. bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 hrs. La mezcla fue filtrada y fue concentrada in vacuo. Fueron añadidos DCM (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL), la mezcla fue agitada a t.a. durante 15 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 3200-2500 (NH2^{+}), 1656 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,4 (s ancho, 2H); 7,92 (s ancho, 1H); 7,48 (s ancho, 2H); 7,43 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,93 (m, 1H); 5,25 (m ancho, 1H); 4,61 (dd, 1H); 4,15 (d ancho, 1H); 3,5-3,2 (m ancho, 5H); 2,92 (t, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,36-2,42 (m, 4H); 1,78-1,58 (m, 4H); 1,17 (m, 1H).
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Ejemplo 30
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Fueron añadidos DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al compuesto intermedio 65 (44 mg) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (43 mg) como un sólido blanco.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,05 (s ancho, 1H); 8,81 (s ancho, 1H); 7,96 (s ancho, 1H); 7,55 (s ancho, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,22-5,06 (2m, 2H), 4,47 (dd, 1H); 3,5-2,37 (m, 15H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Fueron añadidos DCM (2 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) al compuesto intermedio 66 (44 mg) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo para dar el compuesto del título (39 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol): 3422 (NH2+), 1726 (C-O) cm^{-1};
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,24 (m ancho, 1H); 9,02 (m ancho, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,89 (d, 1H); 4,49 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,74 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Fue añadido ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del compuesto intermedio 77a (35 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutes. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 8,87 (s ancho, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,71 (m ancho, 1H); 4,42 (dd, 1H); 3,4-3,0 (m, 4H); 2,88-2,79 (m, 5H); 2,63-2,38 (m, 4H); 0,62 (d, 3H); 0,58 (d, 3H).
MS: m/z=520 [M-Cl]^{+}.
\newpage
Ejemplo 33
Hidrocloruro de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero B)
Fue añadido ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del compuesto intermedio 77b (37 mg) en DCM (1,5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutes. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (1 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco.
NMR (d_{6}-DMSO): \delta (ppm) 9,14-8,89 (s ancho, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,02-6,95 (dd, 2H); 6,58 (m, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,45 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 4H); 2,95-2,80 (m, 5H); 2,6-2,38 (m, 4H); 0,87 (d, 3H); 0,72 (d, 3H).
MS: m/z=520 [M-Cl]^{+}.
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Ejemplo 34
Hidrocloruro de [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico (diastereoisómero A)
Fue añadido HCl conc. (50 \mul) a una solución del compuesto intermedio 80 (10 mg) en metanol (1 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 min. La mezcla fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,33 (m ancho, 1H); 9,16 (m, 1H); 8,0 (s ancho, 1H), 7,79 (s ancho, 2H); 7,3 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H); 3,5-2,8 (m, 9H); 2,34 (s, 3H), 1,47 (m, 1H); 0,64 (m, 1H); 0,45 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,08 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Hidrocloruro de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (diastereoisómero A)
Fue añadido ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución del compuesto intermedio 68 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante fue agitada a t.a. durante 30 minutos. La mezcla fue concentrada in vacuo, después fue dividida entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica fue secada y fue concentrada in vacuo: el residuo fue disuelto en Et_{2}O y fue tratado con HCl 1M en Et_{2}O (5 mL). La mezcla fue agitada a t.a. durante 30 min, después fue concentrada in vacuo y el residuo fue triturado con Et_{2}O para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco.
IR (nujol) 1656 (C-O) cm^{-1}.
NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,23 (s ancho, 1H); 9,17 (s ancho, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,9 (m, 1H); 5,72 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,4-3,2 (m, 6H); 2,94 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H); 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
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Ejemplo 36
Metano-sulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una suspensión del compuesto intermedio 81 (4,9 kg) en AcOEt (137,2 l) fue añadido trietilamina (5,63 l). La mezcla se enfrió a 0ºC, luego fue añadido una solución de dicarbonato de di-terc.-butilo (3,134 kg) en AcOEt (24,5 l) en el transcurso de 35 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 5ºC. La suspensión se agitó a 0ºC durante 15 min, a 20/25ºC durante 1 h, luego se lavó con agua (3 x 39,2 l), se concentró hasta dejar 24,5 l y luego fue añadido a una solución de trifosgeno (1,97 kg) en AcOEt (24,5 l), enfriada a 0ºC. Se añadió luego trietil-amina (3,28 l) en el transcurso de 40 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 8ºC. La suspensión se agitó durante 1 h y 45 min a 20/25ºC y durante 30 min a 70ºC y luego la solución del compuesto intermedio 9, diluida con AcOEt (49 l) y trietil-amina (2,6 l) fue añadido en el transcurso de 30 min. La mezcla se llevó a reflujo durante 15 h.
La mezcla de reacción, enfriada a 20/25ºC, se trató con una solución acuosa de NaOH al 10% v/v (36,75 l). La fase orgánica se lavó con HCl al 4% v/v (46,55 l) y NaCl al 11,5% p/p (4 x 24,5 l) luego se concentró hasta dejar 14,7 l y se diluyó con ciclohexano (39,2 l). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (4,9 kg) que se lavó dos veces con una mezcla de CH y AcOEt 85/15 (2 x 49 l). A las fases eluidas (14,7 l), enfriadas a 20/25ºC, se les añadieron metil-terc.-butil-éter (49 l) y ácido metano-sulfónico (4,067 l). La mezcla se lavó con NaOH al 10% v/v (31,85 l) y luego con agua (4 x 31,85 l). La fase orgánica se concentró hasta dejar 9,8 l, fue añadido metil-terc.-butil-éter (49 l) y la solución se filtró a través de un filtro de 5 micrómetros y luego se concentró hasta dejar 9,8 l. A 20/25ºC se añadieron MTBE (29,4 l) y ácido metano-sulfónico (1,098 l). La suspensión se puso a reflujo durante 10 min, se agitó a 20/25ºC durante 10 h y durante 2 h a 0ºC. Luego, el material precipitado se filtró, se lavó con metil-terc.-butil-éter (4,9 l), se secó bajo vacío a 20/25ºC durante 24 h para obtener el compuesto del título (5,519 kg) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO): \delta (ppm) 8,99 (m ancho, 1H); 8,66 (m ancho, 1H); 8,00 (s ancho, 1H); 7,69 (s ancho, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES^{+} (m/z): 492 [MH-CH_{3}SO_{3}H]^{+}
ES^{-} (m/z): 586 [M-H]^{-}; 95 [CH_{3}SO_{3}]^{-}
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Ejemplo 37
[1-(R)-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A una solución del compuesto intermedio 40a (15,6 g) en THF anhidro (94 ml), a 0ºC, bajo N_{2}, fue añadido BH_{3}\cdotTHF 1 M/THF (154 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió lentamente HCl al 37% (54 ml) manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la t.a. durante 1 h. Se añadió luego agua (125 ml) y fue añadido en porciones NaHCO_{3} sólido (62,4 g) hasta llegar a un pH de 6,5. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x 160 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, los materiales sólidos se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía de resolución rápida (sobre gel de sílice, con una mezcla de EtOAc y metanol 7/3). El producto obtenido se suspendió en Et_{2}O (220 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 36 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (8,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9-3,5 (m, 5H); 2,78 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).
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Ejemplo 38
Hidrocloruro de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 37 (0,1 g) se disolvió en dietil-éter (0,8 ml) a la temperatura ambiente, luego fue añadido una solución 1 M de HCl en dietil-éter (0,6 ml). La suspensión se agitó a 3ºC durante 3 horas, luego se filtró y se lavó con dietil-éter (1 ml) para proporcionar el compuesto del título (0,015 g) como un material sólido de color blanco.
^{1}H-NMR (DMSO) \delta (ppm) 9,31 (m ancho, 1H); 9,11 (m ancho, 1H); 8,02 (s ancho, 1H); 7,72 (s ancho, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q, 1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
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Ejemplos farmacéuticos A. Cápsulas/tabletas
17
El ingrediente activo se mezcla con los otros excipientes. La mezcla se puede usar para rellenar cápsulas de gelatina o se puede comprimir para formar tabletas usando punzones apropiados. Las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
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B. Tabletas 
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18 
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El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y una parte de la croscarmellosa sódica. La mezcla se granula con povidona después de haberla dispersado en un disolvente apropiado (a saber, agua). El gránulo, después de haberlo secado y desmenuzado, se mezcla con los remanentes excipientes. La mezcla se puede comprimir usando punzones apropiados y en las tabletas se pueden revestir usando técnicas y revestimientos convencionales.
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C. Bolos 
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19 
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La formulación se puede envasar en ampollas o viales y jeringas de vidrio con un tapón de caucho y un sello superior de material plástico y metal (para los viales solamente).
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D. Infusión 
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20 
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La formulación se puede envasar en viales de vidrio o en una bolsa de material plástico.
La afinidad del compuesto del invento para el receptor de NK1 se determinó usando el método de afinidad de fijación al receptor de NK_{1} midiendo en vitro la capacidad de los compuestos para desplazar a la [3H]-sustancia P (SP) a partir de receptores de NK_{1} humanos recombinantes, expresados en membranas de células de ovario de hámster chino (CHO). Los valores de la afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de ligandos desplazadores (pKi).
\newpage
Los valores de pKi obtenidos como la media de por lo menos dos determinaciones con compuestos representativos del invento, se dan en la siguiente tabla:
21
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) junto al receptor de NK_{1} se puede determinar usando el modelo de paracentesis de pata de gerbil como se ha descrito por Rupniak & Williams, en Eur. Jour. de Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró por vía oral y una hora más tarde se infundió un agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) (3 pmol en 5 \mul de icv) directamente en los ventrículos cerebrales de los animales. La duración de la paracentesis de pata trasera inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) se registró de un modo continuo durante 3 min usando un cronómetro. La dosis del compuesto de ensayo, requerida para inhibir en un 50% la paracentesis inducida por el agente agonista de NK1 (p.ej. delta-aminovaleril^{6}[Pro^{9}, Me-Leu^{10}]-sustancia P (7-11)) expresada como mg/kg, se citó en forma de los valores de ID50. Alternativamente, los compuestos se pueden administrar por vía subcutánea o intraperitoneal.
Los resultados representativos obtenidos para los compuestos de fórmula (I) cuando se dan por administración oral se presentan en la siguiente tabla
23
No se han observado efectos adversos cuando los compuestos de fórmula (I) se han administrado al gerbil en las dosis farmacológicas activas.

Claims (12)

1. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)
24
en el que
R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{1} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-7}; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros;
R_{3} representa un grupo trifluorometilo, un alquilo C_{1-4}, un alcoxi C_{1-4}, un trifluorometoxi o un halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, un grupo (CH_{2})qR_{7} o (CH_{2})rCO(CH_{2})pR_{7};
R_{5} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o un COR_{6};
R_{7} representa hidrógeno, hidroxi o NR_{8}R_{9} en el que R_{8} y R_{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o por amino;
R_{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o
R_{10} junto con R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-7};
m es cero o un número entero de 1 a 3; n es cero o un número entero de 1 de 3; tanto p como r son independientemente cero o un número entero de 1 a 4; q es un número entero de 1 a 4; a condición de que, cuando R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno y carbono al que están unidos respectivamente representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m es 1, R no sea flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no sean ninguno flúor, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona a partir de:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-fenil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
o sus enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrochloruro, metanosulfonato, acetato) y solvatos.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico o su hidrochloruro, metanosulfonato o acetato.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula (I) es metanosulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona a partir de fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
7. Una formulación farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de recaptación de la serotonina en la fabricación de un medicamento para la administración simultánea o secuencial para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión y/o la ansiedad.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona a partir de:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,4-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-fenil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bistrifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico;
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida del ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-meta-
nona;
[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
[(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico;
o sus enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidrochloruro, metanosulfonato, acetato) o solvatos.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico o su hidrochloruro, metanosulfonato o acetato.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de metanosulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida del ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina se selecciona a partir de fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina o zimeldina.
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