MXPA02003515A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Compuestos quimicos.

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MXPA02003515A
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de piperazina de la formula (1), (ver formula) en donde R representa un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa hidrogeno o un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrogeno o un grupo alquilo C1-4, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7; o R1 y R2 en conjunto con nitrogeno y el atomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representan un grupo heterociclico de 5-6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C1-4 alcoxi C1-4, trifluorometoxi o halogeno; R4 representa hidrogeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo COR6; representa hidrogeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 a 3 heteroatomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrogeno o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 a 3 atomos de nitrogeno; R7 representa hidrogeno, hidroxi o NR8R9, en donde R8 y R9 representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino; R10 representa hidrogeno, un grupo alquilo 1 de C1-4 o R10 en conjunto con R2 representa un grupo cicloalquilo deC3-7; m es cero o un entero de 1 a 3; n es cero o un entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 4; siempre que R1 R2 en conjunto con nitrogeno y el atomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representen un grupo heterociclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 o 2; ii) cuando m sea 1, R no sea fluor y iii) cuando m sea 2, los dos sustituyentes R no sean ambos fluor, asi como a sales farmaceuticamente aceptables y solvatos de las mismas.

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de piperazina, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso médico. En particular, la invención se refiere a compuestos novedosos que son antagonistas potentes y específicos de taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. La presente invención provee compuestos de la fórmula (I) (l) en donde R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C- ; R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C- ; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C- , alcoxi C- , trifluorometoxi o halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o CORß; Re representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno; R representa hidrógeno, hidroxi o NR8Rg, en donde Rß y Rg representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino; R10 representa hidrógeno; m es cero o un entero de 1 a 3; n es cero o un entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 4; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas. Otra modalidad de la invención provee compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas, en donde R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C- ; R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C?-4, alquenilo C2.ß o cicloalquilo C3-7; o R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y el átomo de carbono al que se encuentran ligados, respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi o halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C-?_4 o grupo CORß; R6 representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno; R representa hidrógeno, hidroxi o NRßRg, en donde Rß y Rg representan independientemente hidrógeno o alquilo C-M opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino; R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo C^ o R10 en conjunto con R2 representa un grupo cicloalquilo C3-7; m es cero o un entero de 1 a 3; n es cero o un entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 4; siempre que, cuando R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y un átomo de carbono al que se encuentran ligados, respectivamente, representen un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m sea 1 , R no sea flúor y iii) cuando m sea 2, ninguno de los dos sustituyentes R sea flúor. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la fórmula general (I) incluyen sales de adición acida formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, sulfonatos de alquilo o arilo (v.g., sulfonatos de metano o sulfonatos de p-tolueno), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos. Las referencias que se hacen más adelante a un compuesto de conformidad con la invención incluyen ambos compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, junto con los solvatos farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos de la fórmula (I) comprenden por lo menos un centro quiral (es decir, el átomo de carbono que se indica con * en la fórmula (I).) Otros átomos de carbono asimétricos son posibles en los compuestos de la fórmula (I). Por lo tanto, cuando, por ejemplo, R2 es un grupo alquilo C-?_4, grupo alquenilo C2.ß o un grupo cicloalquilo C3-7, y R5 y R10 son hidrógenos, los compuestos de la fórmula (I) poseen dos átomos de carbono asimétricos y estos pueden ser representados por las fórmulas (1a, 1b, 1c y 1d). ln*-?-"tf ? -»^ -•" ca- ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¡^^^^^ ^ t? '.Mf 1a 1b 1c 1d El enlace en forma de cuña indica que el enlace se encuentra por encima de la superficie del papel. El enlace roto indica que el enlace se encuentra por debajo de la superficie del papel. La configuración que se muestra para el átomo de carbono quiral, indicado con * en las fórmulas 1b y 1d, se denomina en lo sucesivo la configuración ß y en las fórmulas 1a y 1c la configuración a. Por lo general, en los compuestos específicos enumerados a continuación, la configuración ß en el átomo de carbono quiral, indicado con *, corresponde al isómero S y la configuración a corresponde al isómero R. La configuración de los dos átomos de carbono quirales que se muestran en las fórmulas 1a y 1b se denomina en lo sucesivo la anticonfiguración y en las fórmulas 1c y 1d la configuración-sin.
Además, cuando R2 es un grupo alquilo C?-4, grupo alquenilo C2.6 o un grupo cicloalquilo C3.7, o R10 es un grupo alquilo C1-4 y R5 es un grupo alquilo C O grupo CORß, los compuestos de la invención poseen tres átomos de carbono asimétricos. La asignación de la configuración R y S de los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de la invención se ha realizado de conformidad con las reglas de Chan, Ingold y Prelong 1956, 12, 81. Debe comprenderse que todos los enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos forman parte del alcance de la presente invención. El término "alquilo", según se utiliza en la presente, como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 4 átomos de carbono; los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o tert-butilo. El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromuro o yodo. El término "alquenilo C2-6" define radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprenden un enlace doble y entre 2 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo. El término "grupo cicloalquilo C3.7" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico no-aromático con 3 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicioheptilo. #&» ^fes^j^a^^^^jj£ ^j^ El término "grupo alcoxi C- " se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, pro-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi. Cuando R-i y R2 en conjunto con nitrógeno y un átomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, este grupo está saturado o comprende un solo enlace doble. Este puede ser un grupo 3,6-dihidro-2H-p¡ridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Cuando Re es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, de conformidad con la invención, ellos incluyen furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo o pirimidínilo. El grupo R5 puede estar en la posición 3, 5 ó 6 del anillo de piperazina de los compuestos de la fórmula (I) (O Cuando R representa halógeno, este es convenientemente cloro o, de mayor preferencia, flúor, o cuando R es alquilo C , este es convenientemente metilo o etilo, en donde m es 0 o un entero entre 1 y 2. ?*-ttáa »li-&--ttl¡»i ^^^wAj?^^^^^^^^^fefej^^^^^^^^^^8^»¿ Los valores apropiados para Ri incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo o propilo. Los valores apropiados para R2 incluyen hidrógeno, un grupo metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, 2-propenilo o ciclopropilo. Los valores apropiados para R3 incluyen un grupo metilo, etilo o trifluorometilo. Cuando R4 es (CH2)qR7 ó (CH2)rCO(CH2)pR7, R7 es convenientemente hidrógeno, hidroxi, NRgR8, v.g., NH2, NH(alquilo CM), v.g., NH metilo o N(alquilo CM)2, v.g., N(metil)2, NH(alquilo CM)NH2, v.g., NH(etil)NH2, NH(alquilo CM). en donde q es 1 ó 2 y tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 2. Los valores apropiados para R5 incluyen hidrógeno o un grupo alquilo CM (v.g., metilo). R es, de preferencia, un átomo de halógeno (v.g., flúor o cloro) y/o un grupo alquilo CM (v.g., metilo) y m es, de preferencia, un entero de 1 a 2. Los valores apropiados para R10 incluyen hidrógeno, un grupo alquilo de CM (v.g. metilo) o en conjunto con R2 representa un grupo cicloaquilo de C3-7 (p.e- ciclopropilo). R1 es, de preferencia, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R2 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, ¡sopropilo, 2-propenilo o ciclopropilo o, junto con R1, es un grupo 3,6-dihidro- 2H-piridin-1ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.
R3 es de preferencia un grupo trifluorometilo. R4 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo amino alquilo CM (v.g., aminoetilo), aminoacetilo o amino(alquilamínocarbonilo CM). R5 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo. R-10 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o, junto con R2l ciclopropilo. Un grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde el átomo de carbono, indicado con *, se encuentra en la configuración ß. Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) es aquella en donde R se selecciona independientemente de un halógeno o un grupo metilo, en donde m es 1 ó 2. De mayor preferencia, m es 2. Dentro de esta clase, son de particular preferencia aquellos en donde R se encuentra en la posición 2 y 4. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R3 es un grupo trifluorometilo y n es 2, representan una clase preferida de compuestos y dentro de esta clase, R3 se encuentra de preferencia en la posición 3 y 5. Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde R4 es hidrógeno, un grupo (CH2)rCO(CH2)pR7 o (CH2)qR7, en donde R7 representa una amina. Dentro de esta clase, aquellos en donde tanto p como r son independientemente cero ó 1 , o q es 1 ó 2 son de particular preferencia.
M - _ .-s..¿.i_-__t¿,.. ,- .;....- . ..... » ¿iü fea jta-anafe-, , .. -.<fe.„¿at-.«J.--«^g--;>^fc-á .J tlit Un grupo de compuestos de la fórmula (I) de particular preferencia es aquel en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo, R3 es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R-i es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno, un grupo metilo, 2-propenilo o ciclopropilo o junto con R1 es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ílo, piperidin-1-ilo o pirrolidon-1-ilo, R-m re presenta hidrógeno, un metilo o R-io junto con R2 es un grupo ciclopropilo, R es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o aminoetilo y R5 es hidrógeno o un grupo metilo. Un grupo de compuestos de la fórmula (I) de particular preferencia es aquel en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo, R3 es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R-i es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno, un grupo metilo, 2-propenilo o ciclopropilo o junto con R1 es un grupo 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, piperidin-1-ilo o pirrolidon-1-ilo, R10 re presenta hidrógeno, un metilo o R10 junto con R2 es un grupo ciclopropilo, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos de la fórmula (I) de particular preferencia es aquel en donde R se selecciona independientemente de halógeno o metilo y m es 2, R3 es trifluorometilo tanto en la posición 3 como en la 5, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. Los compuestos preferidos de conformidad con la invención son: (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico; '_.-_Í _í __?_.í. ¿.:_ _.. (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2-isopropil-fenil)-piperazin-1 -carboxílíco; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluoromet¡l-benzil)-metil-am¡da de ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,4-bis-trifluorometil-benzil)-metii-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-tr¡fluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-fenil-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bistrifluorometil-benzil)-met¡l-amida de ácido 2-(2,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-am¡da de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico; (3,5-b¡s-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1 -carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílíco; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino- acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-píperaz¡n-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amída de ácido 4-(2-amino- etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazín-1 -carboxílico; [(1-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-c¡cloprop¡l]-metil-amida de ácido 2- (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; [2-(3,5-B¡s-trifluoromet¡l-fenil)-p¡rrolid¡n-1-¡l]-[2-(S)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona; [2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2/-/-p¡r¡din-1-il]-[2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona; [2-(3,5-B¡s-trifluorometil-fenil)-píperidin-1-¡l]-[2-(S)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico; [1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílíco; [(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (v.g., clorhidrato, metansulfonato, acetato) y solvatos de las mismas.
Los compuestos particularmente preferidos de conformidad con la invención son: Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1 -carboxílico; Clorhidrato de [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-feníl)-4-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A); Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino-acet?l)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; Metansulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; Acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico y solvatos de los mismos. Los compuestos de la invención son antagonistas de taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, tanto in vitro como in vivo, y son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. La afinidad de enlace por el receptor NKi se ha determinado in vitro por la capacidad de los compuestos de desplazar la sustancia P [3H] (SP) de receptores Nf i humanos recombinantes expresados en membranas celulares de ovarios de hámster chino (CHO). _íj¿í ?' .l_._Í.Á -.i_:?_ _i,.¡ . J____n__at_. ._ . ---ue» * i. . ** «<-»• A u-.^í -.i..-., -to- ? saa*íMt .t ¿? «a •_. #aM¿a -áifefc. .
Las membranas celulares de CHO se prepararon utilizando una modificación del método descrito por Dam T y Quirino R (Peptides, 7:855-864, 1986). De esta manera, el enlace de ligandos se realizó en 0.4 ml de 50 mM de HEPES, pH 7.4, con 3 mM de MnCI2, BSA al 0.02%, [3H]sustancia P a 0.5 nM (30 56 Ci/mol, Amersham), una concentración de membrana final de 25 µg de proteína/ml, y los compuestos de prueba. La incubación procedió a temperatura ambiente durante 40 minutos. El enlace no específico se determinó mediante el exceso de la sustancia P (1 µM) y representa aproximadamente el 6% del enlace total. Los compuestos de la invención se caracterizaron además en un ensayo funcional para determinar su efecto inhibidor. Las células de CHO de NKi humano se estimularon con la sustancia P y la activación del receptor se evaluó midiendo la acumulación de citidindifosfodiacilglicerol (CDP-DAG), que es el precursor liponucleótido de disfosfato de fosfatidilinositol. CDP-DAG se acumula en presencia de Li* como una consecuencia de la activación mediada por el receptor de fosfolipasa C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). El método lo describen en detalle Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994). La acción de los compuestos de la invención en el receptor NK-\ puede determinarse mediante pruebas convencionales. Por lo tanto, la capacidad de ligarse en el receptor Nl^ se determinó mediante el modelo de pataleo de gerbo, según lo describen Rupniak y Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994. fc»LJ-i ul&*-i»a*a.., L ..i. tt*,r< Asimismo, se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben actividad ansiolítica en pruebas convencionales. Por ejemplo, en la prueba de amenaza humana de titíes (Costall et al., 1988). Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central, en particular, en el tratamiento o la prevención de trastornos depresivos mayores, incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos individuales o recurrentes con o sin características psicopáticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o un inicio post-parto, el tratamiento de la ansiedad y el tratamiento de trastornos de pánico. Otros trastornos del estado de ánimo abarcados por el término trastornos depresivos mayores incluyen el trastorno distímico con un inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos por estrés post- traumático y fobia social; demencia tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo tipo depresivo y trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores son originados también por una condición médica general, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, infarto del miocardio, diabetes, aborto espontáneo o inducido, etc.
I AtAA. A A-tit-ttM*- --- -atona*. -,«..-. -<---ati«.i-- ».><,-».».-> -? <a?.aa 8-. -&-Ai¡aaÍfe-riip-Mti Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento de dolor traumático como el dolor postoperativo; dolor de avulsión traumática como de plexo braquial; dolor crónico como el dolor artrítico, como aquel que se presenta en la osteoartritis, artritis reumatoide o psiriática; dolor neuropático como la neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringea, distrofia simpática refleja, dolor de miembro fantasma; diferentes formas de dolor de cabeza como migraña, dolor por tensión agudo o crónico, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, dolor de cabeza en acúmulos; odontalgia; dolor de cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por aprisionamiento de nervios; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesqueletal; dolor de espalda baja, v.g., estenosis espinal; prolapso de disco; esquiática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; comezón y dolor talámico, como dolor talámico después de una apoplejía. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo disomnia, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos rítmicos circadianos. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos. Los trastornos cognitivos ^?&^^ ^incluyen demencia, trastornos amnésicos, y otros trastornos cognitivos no especificados. Además, los compuestos de la invención son también útiles como intensificadores de la memoria y/o cognición en humanos sanos sin déficits cognitivos y/o de memoria. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de la tolerancia a y la dependencia de varias sustancias. Por ejemplo, son útiles en el tratamiento de la dependencia de nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina) o en el tratamiento de la tolerancia a y la dependencia de opiatos (v.g., marihuana, heroína, morfina) o benzodiazepinas; en el tratamiento de la adicción a cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (v.g., dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos. Los compuestos de la invención son también útiles como agentes anti-inflamatorios. En particular, son útiles en el tratamiento de la inflamación en asma influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide; en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de intestino inflamatorio y daños inducidos por fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; enfermedades inflamatorias de la piel como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga, como la cistitis, y incontinencia de orina e inflamación ocular y dental. tí. í ?thÁ_é___>„_____tz?**-'~ 2: __.,_. ..-. .
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular, trastornos alérgicos de la piel, como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías respiratorias, como rinitis. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de emesis, es decir, nausea y vómito. La emesis incluye emesis aguda, emesis retardada y emesis anticipada. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis, independientemente de la forma en la que se induce. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos como agentes quimioterapéuticos de cáncer, como agentes alquilantes, v.g., ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucil; antibióticos citotóxicos, v.g., dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; anti-metabolitos, v.g., citarabina, metrotrexato y 5-fluorouracil; alcaloides vinca, v.g., etoposida, vinblastina y vincristina y otros como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea y combinaciones de los mismos; malestar por radiaciones; terapia de radiación, v.g., irradiación del tórax o abdomen, como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, v.g., gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, como el mal de mar, vértigo, mareos y la enfermedad de Meniere; malestar post-operativo; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, v.g., infarto del miocardio o peritonitis; migraña; presión intercraneal alta; presión intercraneal baja (v.g., malestar por altitudes); analgésicos opioides, como morfina, y la enfermedad de reflujo oseofageal, indigestión de ácidos, sobre-indulgencia de alimentos o bebidas, estómago ácido, estómago agrio, pirosis/regurgitación, acedía, como acedía episódica, acedía nocturna y acedía inducida por alimentos y dispepsia. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales como el síndrome de intestino irritable; trastornos cutáneos como psoriasis, pruritis y quemaduras por el sol; enfermedades vasoespásticas como angina, dolor de cabeza vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral como vasoespasmos cerebrales después de una hemorragia subaracnoide; enfermedades fibrosas y de colágeno como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; trastornos relacionados con el aumento o la supresión inmunológica como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas, como fibrositis, y tos. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de estados depresivos, en el tratamiento de trastornos de ansiedad y de pánico. Los estados depresivos incluyen trastornos depresivos mayores, incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos únicos o recurrentes con o sin características psicopáticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio postparto, el trastorno distímico con un inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social; demencia tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; x¿ ___^.-i. i •*. ~ .*..~.^ ,**_____*__* >*. _j?__k^__ ___1Í_íih?__í demencia vascular con estado de ánimo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; el trastorno esquizoafectivo tipo depresivo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias activas como antagonistas 5HT3, agonistas de serotonina, inhibidores de captación selectiva de serotonina (SSRI), inhibidores de recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos. Los antagonistas 5HT3 adecuados, que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de las invenciones, incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida. Los agonistas de serotonina adecuados, que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, incluyen sumatriptano, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida. Los SSRI apropiados, que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina. Los SNRI apropiados, que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la invención, incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina o nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados, que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la invención, incluyen bupropion y amineptina. Se comprenderá que los compuestos de la combinación de la composición pueden administrarse simultáneamente (ya sea en formulaciones farmacéuticas iguales o diferentes) o secuencialmente. Por lo tanto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma para utilizarse en la terapia, en particular, en la medicina humana. Asimismo, como un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma en la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. En un aspecto alternativo o adicional, se provee un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, en particular, en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, comprendiendo la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se comprenderá que la referencia a tratamientos pretende incluir tanto la profilaxia como el alivio de los síntomas establecidos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse como el químico en bruto, pero el ingrediente activo se presenta de preferencia como una formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención provee también una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y es formulada para la administración por cualquier vía conveniente. Tales composiciones presentan, de preferencia, una forma adaptada para ser utilizada en la medicina, particularmente la medicina humana, y pueden formularse convenientemente de un modo convencional mediante uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), rectal o de depósito o en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o la nariz). Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas a través de medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (v.g, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); diluentes (v.g., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de hidrógeno calcico); lubricantes (v.g., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (v.g., almidón de papa o glicolato de almidón sódico) o agentes humectantes (v.g., sodio lauril sulfato). t_&¡_l _ á_A*Ét?¡.
Las tabletas pueden ser recubiertas mediante métodos conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas pueden tener forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse a través de métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como agentes de suspensión (v.g., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenados); agentes emulsificantes (v.g., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (v.g., aceite de almendra, esteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) y conservadores (v.g., benzoatos de metil- o propil-p-hidroxi o ácido sórbico). Las preparaciones pueden comprender también sales amortiguadores, agentes saborizantes, colorantes y endulzantes, si es apropiado. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse adecuadamente para liberar el compuesto activo de forma controlada. Para la administración bucal, la composición puede tener forma de tabletas o formularse de manera convencional. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante la inyección de bolos o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, v.g., en ampolletas o contenedores de dosis múltiple, con un conservador agregado. Las composiciones pueden venir en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden comprender agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede tener forma de polvo para ser constituido con un vehículo apropiado, v.g., agua estéril libre de pirógeno, antes del uso. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración tópica en forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pésanos, aerosoles o gotas (v.g, gotas para ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base aceitosa o acuosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Los ungüentos para la administración a los ojos pueden fabricarse de modo estéril mediante componentes esterilizados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y comprenderán generalmente uno o varios agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o varios agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Asimismo, pueden comprender un conservador. Los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención, v.g., que comprenden bases de supositorios convencionales, como mantequilla de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención pueden formularse también como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante la implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse, por ejemplo, con materiales poliméricos o hidrófobos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble. Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para la administración a través de un dispositivo de dosificación por medidas o unitaria adecuado o, alternativamente, como una mezcla de polvo con un transportador apropiado para la administración, utilizando un dispositivo de suministro adecuado. Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Se comprenderá que podrá ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosis, dependiendo de la edad y condición del paciente, y la dosis exacta la determinará finalmente el médico o veterinario que atiende. La dosis dependerá también de la vía de administración y el compuesto particular seleccionado. Por lo tanto, para la administración parenteral, una dosis diaria será típicamente en la escala de 1 a aproximadamente 100 mg, de preferencia de 1 a 80 mg por día. Para la administración oral, una dosis diaria será típicamente en la escala de 1 a 300 mg, por ejemplo, 1 a 100 mg.
Los compuestos de la fórmula (I), y sales y solvatos de los mismos, pueden prepararse mediante los métodos generales que se describen a continuación. En la siguiente descripción, los grupos R, Ri, R2, R4, Rs, Rß, R7, Rß, R9, R10, m, n, p, q y r tienen el significado que se define con anterioridad para los compuestos de la fórmula (I), a menos que se indique lo contrario. De conformidad con el procedimiento general (A), un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno o un grupo (CH2)qR7, según se define en la fórmula (I), siempre que, cuando R5 es un grupo alquilo C1-4 o CORß, Rs no se encuentre en la posición 3 del anillo de piperazina, puede prepararse mediante la reducción de una quetopiperazina de la fórmula (II), en donde R43 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno apropiado, o fj es un grupo (CH2)qR7 o derivados protectores de los mismos, seguido, en donde sea necesario o deseado, por la eliminación de cualquier grupo protector.
(II) Í L_-t_*r LÍ-.. -r'*±-: ¿-- -.A**. **ÉÍj ^ .^sg ^^^j¿í^¡| te La reacción puede llevarse a cabo mediante un agente reductor de metales adecuado, como un hidruro de metal, por ejemplo, un hidruro de borano o un complejo de hidruro de metal como hidruro de litio aluminio, borohidruro o un complejo organometálico, como boran-metil-sulfuro, 9-borabiciclononano (9-BBN), trietilsilano, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio. Alternativamente, los boranos pueden producirse in situ al hacer reaccionar borohidruro de sodio en presencia de yodo, un ácido inorgánico (v.g., ácido sulfúrico) o un ácido orgánico como el ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metansulfónico. Los solventes adecuados para esta reacción son éter (v.g., tetrahidrofurano) o halohidrocarburo (v.g., diclorometano) o una amida (v.g., N,N-dimetilformamida) a una temperatura en la escala de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse tratando los compuestos de la fórmula (III), en donde Ría y Rs tienen el significado que se define en la fórmula (II) (III) (IV) con trifosgeno en un solvente aprótico, como diclorometano, y en presencia de una base orgánica como trietilamina para formar el compuesto de cloruro de carbonilo intermediario (IV) que puede ser aislado, si así se requiere, seguido por la reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V).
(V) La reacción se realiza convenientemente en un solvente aprótico, como hidrocarburo, un halohidrocarburo como diclorometano o un éter como tetrahidrofurano, opcionalmente en presencia de una base, como una amina terciaria, v.g., diisopropiletilamina. Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse mediante la reducción de una dihidropirazin-2-ona (VI) utilizando un agente reductor de metal apropiado, como borohidruro de sodio. Alternativamente, pueden emplearse la hidrogenación catalítica, por ejemplo, utilizando un catalizador de paladio sobre carbono en un solvente adecuado, como el metanol.
(VI) • 10 Alternativamente, los compuestos de la fórmula (III), en donde R5 es hidrógeno, pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula (Vil), en donde Rn es un grupo alquilo CM y X es un grupo saliente adecuado, como halógeno, es decir, un átomo de bromo o yodo, o OSO2CF3, (Vil) 20 con etilendiamina. La reacción se realiza convenientemente en un solvente apropiado como alcohol (es decir, etanol) a una temperatura elevada. ?- ÍÁ.O_ I rri í'i ííifl 1 1 i ?»fe<-í»?tfc>i» «yj-¡ata«.Ja .---«-A.j»--.... .». --. --afa-d* « «.--taa-^-^^y^- ^aa^^ De conformidad con otro procedimiento general (B), un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno o (CH2)rCO(CH2)pR7, según se define con anterioridad, puede prepararse al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en donde R4b representa un grupo protector de nitrógeno o R4b es (CH2)rCO(CH2)pR7 o un grupo protector del mismo, con trifosgeno en un solvente aprótico, como diclorometano o esteres de alquilo (v.g., acetato de etilo), y en presencia de una base orgánica, como trietilamina, para formar el compuesto de cloruro de carbonilo intermediario (IVa) que puede ser aislado, si así se requiere, seguido por la reacción del compuesto (IV) con el compuesto de amina (V). ^^^^^^?^^^^^^^^^^^.^^^^^^^^^*&^^fe^^^^^^^^^^g^^^^^^^ La reacción se realiza convenientemente en un solvente aprótico, como hidrocarburo, un halohidrocarburo, como diclorometano, o un éter como tetrahidrofurano o esteres de alquilo (v.g., acetato de etilo), opcionalmente en presencia de una base, como una amina terciaria, v.g., diisopropiletilamina o trietilamina, seguido por la desprotección, si es necesario. Cuando R4a ó Ríb es un grupo protector de nitrógeno. Los ejemplos de grupos adecuados incluyen alcoxicarbonilo, v.g., t- butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, ariisulfonilo, v.g., fenilsulfonilo o 2- trimetilsililetoximetilo. La protección y desprotección pueden efectuarse mediante técnicas convencionales, como aquellas que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis 21 Ed." Por T.W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) y según se describen en los ejemplos que se presentarán más adelante. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es un grupo CO(CH2)pR7 o derivados protectores del mismo, pueden prepararse también mediante la reacción del compuesto de la fórmula (I), _.__háá.ij á* lJk¿lá?* to£UMkA?**- ---«-It.^.-» -! .. ' »^. - -A"" ..>.^ ,Atte-A -. H <-WWjlj (I) en donde R4 es un átomo de hidrógeno, con un derivado activado de ácido R7(CH2)pCO2H(IX). Los derivados activados de ácido carboxílico (IX) pueden prepararse mediante métodos convencionales. Los derivados activados apropiados del grupo carboxílico incluyen el haluro de acilo correspondiente, anhidruro mezclado, éster activado como tioéster o el derivado formado entre el grupo de ácido carboxílico y un agente copulante, como aquel que se utiliza en la química de péptidos, por ejemplo, dimidazol de carbonilo o una dimida, como 1 -(3-dimetilamino?ropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se realiza de preferencia en un solvente aprótico, como una amida, v.g., N,N-dimetilformamida o actonitrilo. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es CONRgRß, en donde Rg ó Rß tienen el significado según se define en la fórmula (I), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 es un átomo de hidrógeno con trifosgeno en un solvente aprótico, como diclorometano, y en presencia de una base orgánica, como triletilamina, seguido por la reacción con el compuesto de amina NRgRß(X). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es un grupo CONHRg, en donde Rg es alquilo C , pueden prepararse también mediante la reacción con isocianato de la fórmula RgNC=O (XI). La reacción con el compuesto (XI) se realiza convenientemente en un solvente como tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso, un halohidrocarburo (v.g. diclorometano) o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base, como trietilamina, y a una temperatura en la escala de 0-80 °C. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es (CH2)qR7 o R4 es (CH2)rCO(CH2)pR7, en donde q, r y R7 tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protectores de los mismos, siempre que r no sea cero, también pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es un grupo hidrógeno con un compuesto de la fórmula (XII) R7(CH2)qX o X(CH2)rCO(CH2)pR7 (XIII), en donde X es un grupo saliente, como halógeno, v.g., cloro, un átomo de bromo, un grupo mesilo o tosilo. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es (CH2)qR7, en donde q y R7 tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protectores de los mismos, siempre que r no sea cero, también pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es un grupo hidrógeno con un compuesto de la fórmula (XIV) R (CH2)qCHO (XIV), en donde q es cero o un entero de 1 a 3, y ^^^^^^^^^^^^^^^&^^^^^^^^^^^^¡^ -**¿*d R tiene los significados definidos en la fórmula (I), o son derivados protectores de los mismos, en presencia de un agente reductor de metales como NaCNBH3. En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y un átomo de carbono, al que se encuentran ligados respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros insaturados, pueden prepararse mediante una reacción de • metátesis de cierre del anillo (RCM) de los compuestos de la fórmula (XV) 15 catalizados a través de un complejo de metal de transición, como un complejo de alquilideno de rutenio (es decir, benziliden- bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio). ^- La reacción se realiza convenientemente en un solvente 20 aprótico, como diclorometano, a 0°C. Los compuestos de la fórmula (XV) pueden prepararse a partir del intermediario apropiado, utilizando cualquiera de los procedimientos que g a¿il lt« a^ --^ S^to--»^^» --a»^^^.^- --t"--* -""»» í ~ »»>»"*» -frJ. m-MÉfa se describen en la presente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I). El compuesto de la fórmula (I), en donde Ri y R2 en conjunto con nitrógeno y un átomo de carbono, al que se encuentran ligados respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros insaturados, puede prepararse mediante la reducción del grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros insaturados correspondiente, con un agente reductor adecuado, como la hidrogenación catalítica en un solvente apropiado, como metanol, a temperatura ambiente. Cuando se requiere aislar un compuesto de la fórmula (I) como una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, esto puede realizarse mediante la reacción del compuesto de la fórmula (I), en forma de la base libre, con una cantidad apropiada de un ácido adecuado y en un solvente adecuado, como un alcohol (v.g., etanol o metanol), un éster (v.g., acetato de etilo) o un éter (v.g. , éter dietílico, éter tertbutilmetílico o tetrahidrofurano). Los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) o (XIV) pueden prepararse a través de métodos análogos a aquellos utilizados para compuestos conocidos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (VIII), por ejemplo, pueden obtenerse mediante la reducción de un compuesto de la fórmula (III). La reacción puede efectuarse mediante un agente reductor de metales apropiado, como un hidruro de metal, por ejemplo, hidruro de borano, o un complejo de hidruro de metal como litio aluminio hidruro, borohidruro o un complejo organometálico como boran-meti I-sulfuro, 9-borabiciclononano (9- BBN), trietilsilano, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio. Alternativamente, los boranos pueden producirse in situ mediante la reacción de borohidruro de sodio en presencia de yodo, un ácido inorgánico (v.g., sulfórico) o un ácido orgánico como el ácido fórmico, trifluoroacético, acético, metansulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de la fórmula (I), utilizando métodos convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) pueden aislarse fácilmente en relación con moléculas de solventes a través de la cristalización o evaporación de un solvente apropiado para producir los solvatos correspondientes. Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de la fórmula general (I), este puede obtenerse, por ejemplo, a través de la resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de la fórmula (I), utilizando métodos convencionales. Por lo tanto, los enantiómeros específicos de los compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es un átomo de hidrógeno, pueden prepararse mediante la reacción de un alcohol quiral adecuado, en presencia de una fuente de un grupo carbonilo (como trifosgeno o diimidazol de carbonilo), separando los carbamatos diastereoisoméricos resultantes mediante métodos convencionales, v.g., la cromatografía o cristalización fraccional. El í____j_bÁÉi?__dWái*?*.*A*>» **¡?*. t?Mtir-tbe- «*• ... » ^ t ..t.'? fc».^4'?*^~ ----^Íi«ieEaft ieaAá enantiómero requerido de un compuesto de la fórmula general (I) puede aislarse eliminando el carbamato y convirtiéndolo en la base libre requerida o sales de la misma. El alcohol quiral adecuado para utilizarse en el procedimiento incluye alcohol (RJ-sec-feniletílico. Alternativamente, los enantiómeros de un compuesto de la fórmula general (I) pueden sintetizarse a partir de los intermediarios ópticamente activos apropiados, utilizando cualquiera de los procedimientos generales que se describen en la presente. Por lo tanto, el enantiómero requerido puede prepararse, por ejemplo, mediante la amina enantiomérica correspondiente de la fórmula (III), utilizando cualquiera de los procedimientos que se describen con anterioridad para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), a partir de la amina (III). El enantiómero de la amina (III) puede prepararse a partir de la amina racémica (III), utilizando procedimientos convencionales como la formación de sales con un ácido ópticamente activo adecuado, como el ácido L(+)mandélico o el ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico. En una modalidad preferida de la invención, el enantiómero específico de la amina (Illa) ¡¿Afetito (Illa) puede prepararse mediante la resolución cinética dinámica de la amina (III) con un ácido ópticamente activo adecuado, como el ácido L(+)mandélico o el ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico, en presencia de un aldehido aromático como 3,5-diclorosaliciladehído, salicilaldehído, benzaldehído-p-nitro-benzaldehído. Un aldehido de particular preferencia para utilizarse en esta reacción es 3,5-diclorosalicilaldehído. La reacción se realiza convenientemente en un solvente aprótico, como tetrahidrofuranp, acetato de etilo, a una temperatura en la escala de 20 a 60 °C. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Intermediarios y Ejemplos que no pretenden restringir la invención. En los Intermediarios y Ejemplos, a menos que se indique lo contrario: Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Gallenkamp y no son corregidos. Todas las temperaturas se refieren a °C. Los espectros infrarrojos se midieron en un instrumento FT-IR. Los espectros de la resonancia magnética de protones (1H-RMN) se registraron a 400 MHz, las variaciones químicas se reportaron en ppm campo descendente (d) a partir de Mß4Si, utilizado como estándar interno, y se asignaron como singuletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (q) o multipletes (m). La cromatografía en columna se efectuó sobre gel de sílice (Merck AG, Darmstadt, Alemania). Las siguientes abreviaturas se utilizan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciciohexano, DCM = diclorometano, Et2O = éter dietílico, DMF = N.N'-dimetilformamida, DIPEA = N, N-diisopropiletilamina, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano. TLC se refiere a la cromatografía en capa delgada en placas de sílice y "secado" se refiere a una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro; t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente. Enantiómero A o enantiómero B se refiere a un solo enantiómero cuya estereoquímica absoluta no fue caracterizada. Diastereoisómero A se refiere a una mezcla de compuestos con la anti-configuración, según se define con anterioridad. Diastereoisómero B se refiere a una mezcla de compuestos con la configuración sin, según se define con anterioridad. .?¡_'tl_? iijA-l-i INTERMEDIARIO 1 Acido 2-metil-4-fluoroborón¡co A granalla de magnesio (0.5 g), calentadas a 90°C, se agregó gota a gota una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno (2 mL) comercial en THF (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90-95°C durante 1 1/2 y después, la mezcla se diluyó con THF adicional (10 mL) y se transfirió a un embudo de goteo. Esta última solución y trimetilborato (2.1 mL) se agregaron simultáneamente a E-2O agitado (15 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. La mezcla de reacción se calentó a t.a., después se continuó la agitación durante 1 1 2. Se añadió agua (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se agregó AcOEt y la solución se lavó con HCl 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó posteriormente y se concentró para producir el producto en bruto que se trituró en Et2O/petróleo (25 mL/75 mL) para producir el compuesto del título como trímero (1.44 g, polvo blanco). RMN (DMSO) d (ppm) 7.87 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 6H), 2.6 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 2 2-(4-fluoro-2-metil-fen¡n-pirazina Una mezcla del intermediario 1 (1.34 g), 2-cloropirazina (1 mL) y bis [1,2-bis(dif enilf osfino)etanJ-paladio(O) (0.21 g) en tolueno/ 1 M sol. Na2C03 / EtOH95% 20 mL/20 mU10 mL, se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución se vertió en AcOEt y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó posteriormente y se concentró para dar el producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15) se obtuvo el compuesto del título (1.4 g) como un polvo blanco. PF. = 66-68°C RMN (DMSO) d (ppm) 8.81 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 3 2-J3-isopropil-fenil.-pirazina A una solución comercial de ácido 3-isopropil-bencenoborónico (1.0 g) en una mezcla de 2:2:1 de tolueno/ Na2CO3 1M/ EtOH (122 mL) a t.a., se añadieron 2-cloropirazina (599 µL) y el catalizador bis[1,2- bis(difenilfosf?no)etan]-paladio(0) (110 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfrió y se repartió entre AcOEt/ NaCI ac. sat. Las fases se separaron y se secó la capa orgánica. Los sólidos se filtraron ~-?? _i.¿. ,.i:.k__i__?._f * -^- _.*..-.__ __, ?? . y se evaporó el solvente. La purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) produjo el compuesto del título como un aceite transparente (468 mg). RMN (CDC ): d (ppm) 9.02 (d, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 5 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
• INTERMEDIARIO 4 2-(2-isopropil-fenip-pirazina 10 1) A una suspensión de granalla de magnesio (134 mg) en THF anhidro (2.5 mL), a t.a., bajo N2, se añadió un pequeño cristal de l2, seguido por 10% de una solución de 1-bromo-2-isopropil-benceno (1.0 g) en THF anhidro (2.6 mL). La suspensión se calentó cuidadosamente (pistola de calor) 15 hasta que apareciera el color café. El bromuro restante se agregó gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60°C) con un baño de aceite. Después de haber completado la adición (15 minutos), la suspensión se agitó a 60°C hasta que la granalla de magnesio habían reaccionado casi por completo (2 horas). La nueva solución de color café se utilizó en el siguiente 20 paso. 2) A una solución de 2-cloropirazina (448 µL) en THF anhidro (5.1 mL), a 0°C, bajo N2, se añadieron sucesivamente gota a gota [1 ,2- bis(difenilfosfino)etan]dicloroniquel(ll) (100 mg) y la solución Grignard. La solución de color café se agitó a t.a. durante 30 minutos, después bajo reflujo durante 3 horas. Después se vertió en NaCI sat.ac./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. La purificación del aceite crudo obtenido mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (676 mg). RMN (CDCfe): d (ppm) 8.67 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, 6H). 10 INTERMEDIARIO 5 2-f4 luoro-3-metil-fenil)pirazina 1) A una suspensión de granalla de magnesio (167 mg) en THF 15 anhidro (2.6 mL), a t.a., bajo N , se añadió un pequeño cristal de l2, seguido por 10% de una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-metil-benceno (1.0 g) en THF anhidro (2.7 mL). La suspensión se calentó cuidadosamente (pistola de calor) hasta que apareciera el color café. El bromuro restante se agregó gota a gota, áj manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60°C) con un baño de aceite. 20 Después de haber completado la adición (15 minutos), la suspensión se agitó a 60°C hasta que la granalla de magnesio habían reaccionado casi por completo (2 horas). La nueva solución de color café se utilizó en el siguiente paso. _ _- .--._ 4. 2) A una solución de 2-cloropirazina (472 µL) en THF anhidro (5.3 mL), a 0°C, bajo N2, se añadieron sucesivamente gota a gota [1,2- bis(difenilfosfino)etan]dicloroniquel(ll) (100 mg) y la solución Grignard. La solución de color café se agitó a t.a durante 30 minutos, después bajo reflujo durante 3 horas. Después se vertió en NaCI ac.sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. La purificación del aceite crudo obtenido mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (571 mg). RMN (CDCfe): d (ppm) 8.98 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.37 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 6 2 -(2.4-difluoro-fenil. -pirazina 1) A una suspensión de granalla de magnesio (139 mg) en THF anhidro (2.6 mL), a t.a., bajo N2, se añadió un pequeño cristal de l2, seguido por 10% de una solución de 1-bromo-2,4-difluoro-benceno (1.0 g) en THF anhidro (2.6 mL). La suspensión se calentó cuidadosamente (pistola de calor) hasta que apareciera el color café. El bromuro restante se agregó gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60°C) con un baño de aceite. Después de haber completado la adición (15 minutos), la suspensión se agitó a 60°C hasta que la granalla de magnesio habían reaccionado casi por completo (2 horas). La nueva solución de color café se utilizó en el siguiente paso. 2) A una solución de 2-cloropirazina (463 µL) en THF anhidro 5 (5.2 mL), a 0°C, bajo N2, se añadieron sucesivamente gota a gota [1 ,2- bis(difenilfosfino)etan]dicloroniquel(ll) (50 mg) y la solución Grignard. La solución de color café se agitó a t.a. durante 30 minutos, después bajo reflujo durante 3 horas. Después se vertió en NaCI ac.sat./DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y se secaron los extractos 10 orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. La purificación del aceite crudo obtenido mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (175 RMN (CDCI3): d (ppm) 9.01 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 15 7.99 (td, 1 H), 7.47 (td, 1 H), 7.29 (td, 1 H).
INTERMEDIARIO 7 Clorhidrato de 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina 20 Un matraz de fondo circular de dos cuellos se equipó con un condensador de agua y un embudo de goteo y se inundó con N2. Granalla de Mg (1.45 g) se introdujeron en el matraz y se suspendieron en THF anhidro (5 mL). Un pequeño cristal de l? se añadió para activar el Mg. El embudo de goteo se llenó con una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (10 g) en THF anhidro (30 mL). La solución del bromuro se añadió gota a gota a la granalla de Mg y la solución se calentó a aproximadamente 70°C. La solución se mantuvo a esa temperatura hasta que la granalla de Mg desaparecieran por completo. Mientras tanto, se disolvió 2-cloropirazina (4.75 mL) en THF anhidro (30 mL) y se añadió [1,2-bis(difenilfosf?no)etan]dicloroniquel(ll) (510 mg). A esta solución se agregó la solución de Grignard gota a gota, a 0°C, bajo N2. Después de haber completado la adición, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Se evaporó el THF, el residuo se vertió en NaCI acuoso saturado y se extrajo la fase acuosa con DCM (3x). Se secaron los extractos secos, se filtraron los sólidos y se evaporó el solvente. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15) y después mediante una pequeña columna de Florisil (eluyente: DCM) para eliminar el residuo de níquel (6.0 g): se obtuvo 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (6.0 g) como un sólido de amarillo pálido. Se disolvió 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirazina (0.3 g) en EtOH 95% (20 mL) y HCl al 37% (0.2 mL) se hidrógeno a 5 atm. Durante 4 horas, en presencia de Pd(OH)2/C al 20% (30 mg) como catalizador. El catalizador se filtró y se evaporó el solvente. El residuo crudo se trituró en MeOH/AcEOt (5 mL/15 mL) para producir el compuesto del título (0.08 g) como un polvo blanco. PF >220 °C RMN (CDCb): d (ppm) 9.72 (amplio, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1 H), 3.57-3.2 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 8 Ester benzílico de ácido 3-(4-fluoro-2-metil-feni0-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 7 (0.25 g) y TEA (0.5 mL) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota una solución de benzilcloroformato (0.15 mL) en DCM (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se lavó posteriormente con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para producir el producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna instantánea (CH/AcOEt 25:75) produjo el compuesto del título (0.21 g) como un aceite incoloro. RMN (CDCb, 40°C) d (ppm) 7.52 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1 H), 3.3-2.7 (m, 4H), 2.33 (bs, 3H).
INTERMEDIARIO 9 Ester benzílico de ácido 3-<3-isopropil-fen¡p-p¡perazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 3 (428 mg) en EtOH anhidro (47 mL), a t.a., bajo N2, se añadió HCl concentrado (492 µL) y Pd(OH)2/C al 20% (86 mg, 20% en peso). La suspensión negra se colocó en un aparato PARR y áÁa*«AAáii¿¿ la hidrogenación se realizó a temperatura ambiente bajo 7 atm de H2 durante 18 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con MeOH. El filtrado se evaporó hasta la sequedad. El clorhidrato de 2-(3-isopropil-fenil)-piperazina sólido de color gris (654 mg) se disolvió en DCM anhidro (24 mL), a 0°C, bajo N2, después de añadieron TEA (1.32 mL) y benzilcloroformato (404 µL). La solución se agitó a 0°C durante 2 1/2 horas. Posteriormente se vertió en DCM / NaCI ac. sat./ K2CO3 ac. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el filtrado. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (192 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.34-7.12 (m, 8H), 5.08 (m, 2H), 3.89 (pd, 1 H), 3.85 (bm, 1H), 3.55 (bd, 1H), 3.0-2.65 (bm, 6H), 1.17 (d, 6H).
INTERMEDIARIO 10 Ester benzílico de ácido 3-f 2-isopropil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 4 (315 mg) en EtOH anhidro (40 mL), a t.a., bajo N2, se añadió HCl concentrado (529 µL) y Pd(OH)2/C al 20% (63 mg, 20% en peso). La suspensión negra se colocó en un aparato PARR y la hidrogenación se realizó a temperatura ambiente bajo 7 atm de H durante 18 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se ^^^á----a>^.^-t-^.is.^---.,^-^. -^ enjuagó con MeOH. El filtrado se evaporó hasta la sequedad. El clorhidrato de 2-(2-isopropil-fenil)-piperazina sólido de color gris (411 mg) se disolvió en DCM ahidro (16 mL), a 0°C, bajo N2, después de añadieron TEA (886 µL) y benzilcloroformato (272 µL). La solución se agitó a 0°C durante 2 1/2 horas. 5 Posteriormente se vertió en DCM / NaCI ac. sat./ K2CO3 ac. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el • filtrado. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) se obtuvo el compuesto del título como un aceite 10 amarillo (117 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.52 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 2H), 1.19 (d, 6H). 15 INTERMEDIARI0 11 Ester benzílico de ácido 3-(4-fIuoro-3-metil-fenil)-PÍperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 5 (314 mg) en EtOH anhidro (30 • mL), a t.a., bajo N , se añadió HCl concentrado (350 µL) y Pd(OH)2/C al 20% 20 (30 mg, 10% en peso). La suspensión negra se colocó en un aparato PARR y la hidrogenación se realizó a temperatura ambiente bajo 7 atm de H2 durante 18 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con MeOH. El filtrado se evaporó hasta la sequedad. El clorhidrato de 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazina sólido de color gris (411 mg) se disolvió en DCM ahidro (15 mL), a 0°C, bajo N2, después de añadieron TEA (858 µL) y benzilcloroformato (264 µL). La solución se agitó a 0°C durante 2 1/2 horas. Posteriormente se vertió en DCM / NaCI ac. sat./ K2CO3 ac. sat. y se 5 separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el filtrado. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (170 mg). 10 RMN (CDCb): d (ppm) 7.3-7.4 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). • INTERMEDIARIO 12 15 Ester benzílico de ácido 3-(2.4-difluoro-fenil.-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 6 (175 mg) en EtOH anhidro (30 mL), a t.a., bajo N2, se añadió HCl concentrado (228 µL, 2.5 eq) y Pd(OH)2/C al 20% (20 mg, 10% en peso). La suspensión negra se colocó en un aparato 20 PARR y la hidrogenación se realizó a temperatura ambiente bajo 7 atm de H2 durante 18 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con MeOH. El filtrado se evaporó hasta la sequedad. El sólido verdoso clorhidrato de 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazina (247 mg) se disolvió en - *«a-Sa^«ffiSlM DCM anhidro (9.1 mL), a 0°C, bajo N2, después de añadieron TEA (508 µL) y benzilcloroformato (162 µL). La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Posteriormente se vertió en DCM / NaCI ac. sat./ K2CO3 ac. sat. y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el filtrado. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (100 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.49 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.76-6.8 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.8-3.15 (m, 4H).
INTERMEDIARIO 13 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]- 3-(4-fluoro-2-meti l-fen i l)-pi perazi n-1 -carboxíl ico Una solución de trifosgeno (0.02 mL) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 8 (0.05 g) y TEA (0.15 mL) en DCM (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción de dejó enfriar a t.a. durante 3 horas, después de añadieron DIPEA (0.07 mL) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción se agito bajo reflujo durante 2 horas y a t.a. durante la noche, se lavó con una solución 1N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) se obtuvo el compuesto del título (0.05 g) como un aceite incoloro. RMN (CDCb): d (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.20 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (d, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 3.97 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (bs, 3H).
INTERMEDIARIO 14 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]- 3-(3-isopropil-fenil)piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 9 (192 mg) en DCM anhidro (7 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió TEA (237 µL). Después, se añadió gota a gota una solución de trisfosgeno (76 mg) en DCM anhidro (4 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (198 µL) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amina (200 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcEOt 65:35) se obtuvo el compuesto del título como un aceite espeso (353 mg).
RMN (CDCb): d (ppm) 7.91 (bs, 1H), 7.84 (bs, 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 1 H), 1.09 (2d, 6H).
INTERMEDIARIO 15 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]- 3-(2-isopropil-fenil)piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 10 (46 mg) en DCM anhidro (3.9 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió TEA (145 µL). Después, se añadió gota a gota una solución de trisfosgeno (46 mg) en DCM anhidro (3 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (121 µL) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amina (122 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcEOt 7:3) se obtuvo el compuesto del título como un aceite transparente (108 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.89 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.01 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.05 (bd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.52 (2d(AB), 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), Lií¡í_ á_?.~ ÁÍ „ . .. -_¡ ?__i_l_-_.. :......i :^.í...... ._..:. ,.. ... ..t.A;-„ .,-,...¿-J.a iat„--.. ,.¿..^j¿:K.. -....rt.aArM..i 3.53 (md, 1 H), 3.41 (dt, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (m, 3H).
INTERMEDIARIO 16 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]- 3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 11 (170 mg) en DCM anhidro (7 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió TEA (217 µL). Después, se añadió gota a gota una solución de trisfosgeno (69 mg) en DCM anhidro (3 mL). La reacción se agitó a €°C durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (181 µL) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amina (183 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcEOt 65:35) se obtuvo el compuesto del título como un aceite gomoso (226 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1 H), 4.54 + 4.47 (AB, 2H), 3.82 (bm, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (m, 1 H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 17 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]- 3-(2.4-difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 12 (95 mg) en DCM anhidro (3 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió TEA (120 µL). Después, se añadió gota a gota una solución de trisfosgeno (38 mg) en DCM anhidro (3 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (100 µL, eq) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amina (101 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. Después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcEOt 7:3) se obtuvo el compuesto del título como una goma amarilla (134 mg). RMN (CDCb): d (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.83 (m, 1 H), 4.36-4.60 (dd + m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25-3.7 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). l? t %_J_Jd ___ááí, INTERMEDIARIO 18 Ester benzílico de ácido 4-í(3.5-bis-trifluorometil-benzil-carbamoil)-3-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución de trifosgeno (0.065 mL) en DCM (25 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 8 (0.15 g) y TEA (0.32 mL) en DCM (35 mL) a 0°C. La mezcla de reacción de dejó enfriar a t.a. durante 3 horas, después de añadieron piridina (0.3 mL) y clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil)-benzil-1-metil-amina (53 mg). La mezcla de reacción se agito a t.a. durante la noche, se lavó con una solución 1 N de HCl y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) se obtuvo el compuesto del título (0.086 g) como un aceite de color amarillo pálido y cloruro de 4-benziloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡l-fen¡l)-piperazin-1 -carbonilo (0.075 g). Compuesto del título: RMN (CDCb) d (ppm) .78-7.7 (m, 1 H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.5-4.15 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.91 (m, 1/2H), 3.61 (m, 1/2H), 3.44 (m, 1/2H), 2.4-2.2 (s+s, 3H).
INTERMEDIARIO 19 Ester 1-(S)-f en i I-etílico de ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1- carboxílico A una solución de 1 ,1'carbonildíimidazol (0.162 g) en DCM (5 mL) se añadió alcohol (S)-sec-fenetílico (0.122 g). Después de 30 minutos, se añadió una solución del intermediario 7 (0.180 g) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se pudo bajo reflujo durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) se obtuvo el compuesto del título (diastereómeros mezclados) (0.180 g) como una espuma. RMN (CDCb): d (ppm) 7.87 (m, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.02-6.94 (m, 2H); 5.74 (m, 1 H); 3.93-3.71 (m, 3H); 3.00-2.55 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); 2.28 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 20 Ester 1-(S)-fenil-etílico de ácido 4-(3.5-bis-trifluorometil-benzil- carbamoil)-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (20a) Ester 1-(S)-fenil-etílico de ácido 4-(3.5-bis-trifluorometil-benzil- carbamoil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (20b) Una solución de trifosgeno (0.075 mL) en DCM (5 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 19 (0.180 g) y TEA (0.35 mL) en DCM (5 mL) a 0°C. Después de 2 horas, se añadieron DI PEA (0.3 mL) y clorhidrato de (3,5-bis-rifluoromet¡lbenz¡l)-metil-amina (0.209 g) y la mezcla se calentó a t.a. Después de 4 horas, se agregó DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 10 mL) y salmuera, se secó y se concentró para producir la 5 mezcla diasterisomérica cruda. La separación por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) produjo el compuesto del título 20a (0.125 g) y el compuesto del título 20b (0.135 g) como espumas blancas. Intermediario 20a: RMN (DMSO) d (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H), 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.74 (q, 1H); 4.60-4.40 (dd, 10 2H); 4.50 (m, 1 H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H). Intermediario 20b: RMN (DMSO) d (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H), 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.81 (m, 1 H); 5.75 (q, 1 H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 15 3H).
INTERMEDIARIO 21 [1-(2.4-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina 20 A una solución 2M de MeNH2 en MeOH (10 mL) se añadió 3,5- bis(trifluorometil)acetofenona comercial (2.1 g). Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a 0°C y después se agregó NaBH4 (0.512 g). Después de 1 hora, la mezcla se extingiuó con H2O y se extrajo con DCM. Posteriormente, i . *. *_&_______*& ..t?*ját____j__t .*. &m ^_.^^¿^_¡_í__?^_i^ ?s__i?^ ^ b_Í. ív?tíiÁ.4t,s, la fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de la purificación por destilación se obtuvo el compuesto del título (1.5 g) como un aceite. RMN (CDCb): d (ppm) 7.8 (m, 3H); 3.8 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.4 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 22 Ester benzílico de ácido 4-í[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metil- carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (mezcla de enantiómeros AB) (22a) Ester benzílico de ácido 4-í[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil- carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (mezcla de enantiómeros C.D) (22b) A una solución de cloruro de 4-benziloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-píperazin-1 -carbonilo (0.075 g) en DCM (5 mL) se añadieron DIPEA (0.12 mL) y el intermediario 21 (0.1 g). La mezcla se puso bajo reflujo durante 2 horas, se agregó acetonitrilo (5 mL) y la solución resultante se calentó a 70°C y la mezcla se agitó durante la noche. Después se concentró la mezcla y el residuo se disolvió en AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera y se secó. La fase orgánica se concentró para producir la mezcla cruda de los compuestos diastereoméricos. Después de su separación por cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) se obtuvieron el compuesto del título 22a (0.05 g) y el compuesto del título 22b (0.55 g) como espumas blancas. Intermediario 22a: RMN (CDCb) d (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.58 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18(m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 5.45 (m; 1H); 5.16 (s, 2H); 4.6 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.44-3.10 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.49 (d, 3H). Intermediario 22b: RMN (CDCb): d (ppm) 7.75 (s, 1 H); 7.53 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.78 (m, 1 H); 5.59 (m; 1H); 5.18 (s, 2H); 4.59 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.44-3.06 (m, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 23 Ester metílico de ácido (4-fluoro-2-metil-fenil)-oxo-acético 1) A una suspensión de granalla de magnesio (617 mg) en THF anhidro (6 mL), a t.a., bajo N2, se añadió un pequeño cristal de l2, seguido por 10% de una solución de 2-bromo-5-fluorotolueno comercial (4.0 g) en THF anhidro (15 mL). La suspensión se calentó cuidadosamente (pistola de calor) hasta que desapareciera el color café. La solución de bromuro restante se agregó gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60°C) con un baño de aceite. Después de haber completado la adición (15 minutos), la suspensión se agitó a 70°C hasta que la granalla de magnesio habían * . *-£ i-ti A_a_?ni*.i -fc-ifei - «-.. . .--.--m-i ._:... !^_j _. __. _*,. S?¿ifcJ.¡aí;¿¿Jfea. reaccionado casi por completo (2 horas). La nueva solución de color café se utilizó en el siguiente paso. 2) A una solución de LiBr (4.41 g) en THF anhidro (50 mL) se añadió gota a gota una suspensión de CuBr (3.64 g) en THF anhidro (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora (solución de color verde oscuro con una pequeña cantidad de sólido blanco en suspensión). La solución de Grignard, preparada con anterioridad, se añadió gota a gota (se utilizó un baño de hielo para mantener la temperatura <25°C) seguido por cloruro de metiloxalilo (1.95 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. El THF se evaporó y el residuo se recogió en AcOEt. La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. sat. (2x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente para proporcionar un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) del aceite crudo obtenido produjo el compuesto del título como un aceite transparente (2.44 g). RMN (CDCb): d (ppm) 7.74 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 24 Ester metílico de ácido (4-fluoro-fenil)-oxo-acético A granalla de magnesio (0.066 g), anteriormente calentada a 90°C y cubierta con THF (1 mL), se añadió un cristal de yodo seguido por una solución de 4-fluoro-bromobenceno comercial (0.437 g) en THF (4 mL). La temperatura se mantuvo a 60°C hasta que el metal se consumió. La solución del derivado organometálico se agregó gota a gota en una solución de CuBr (0.356 g) y LiBr (0.431 g) en THF (10 mL), anteriormente preparada a 0°C. Al final de la adición, el cloruro de metiloxalilo (0.225 mL) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a r.t durante 2 horas, antes de verterse en una solución acuosa saturada de NH4CI, y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El producto crudo obtenido después de la evaporación de los solventes se purificó mediante cromatografía de columna (CH/AcOEt 95:5), produciendo el compuesto del título (0.2 g) como un sólido. 1H-RMN (CDCb): d (ppm): 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 25 3-(4-fluoro-2-metil-fenil.-5.6-d¡hidro-1H-pirazin-2-ona A una solución del intermediario 23 (2.01 g) y etilendiamina (684 µL) en tolueno (40 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Na2S04 anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Después se enfrió a t.a. y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con DCM. El solvente se evaporó y el aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (1.29 g). í¡,_ : í RMN (CDCb): d (ppm) 7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 25a 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona A 25°C, a una solución del intermediario 25 (168 g) en metanol (2400 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió Pd/C 10% (44 g). La mezcla de reacción se colocó bajo atmósfera de H2 y se agitó a 25°C durante aproximadamente 16 horas (hasta que no se consumiera más hidrógeno y la reacción se completara por TLC, EA/MeOH 9/1). El catalizador se filtró bajo atmósfera de nitrógeno y el solvente se eliminó a bajo volumen (360 mL). Después se agregaron metanol (2040 mL) y acetato de etilo (9600 mL) y se efectuó una almohadilla de sílice (800 g). La solución eluida se concentró para producir el compuesto del título (168 g). 1H-RMN (DMSO): d (ppm): 7.77 (bm, 1 H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1 H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 26 3-(4-fluoro-fenil)-5.6-dihidro-1H-pirazin-2-ona El intermediario 24 (0.190 g) se disolvió en tolueno seco (5 mL) bajo atmósfera inerte; se añadió etilendiamina (0.072 mL) gota a gota, seguido por Na2S?4 (0.2 g) y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y el producto crudo, obtenido después de la evaporación del solvente se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt 9:1), produciendo el compuesto del título (0.155 g) como un sólido blanco. PF = 118-120°C 1H-RMN (CDCb) d (ppm): 7.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), (bs, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.54 (m, 2H).
INTERMEDIARIO 27 Ester metílico de ácido bromo-(2.4-dicloro-fenil)-acético A una solución agitada de ácido 2,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (50 mL), se añadieron DMF (0.1 mL) y cloruro de oxalilo (1.7 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 1/2 hora. El solvente se evaporó y el compuesto crudo se disolvió en tetracloruro de carbono (40 mL). N-bromosuccinimida (1.8 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0.1 g) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se irradió durante 2 horas. Después del enfriamiento, se añadió metanol (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La solución se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 3N y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para producir un residuo crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ) se obtuvo una mezcla del compuesto del título y el éster metílico de ácido 2,4-diclorofenil-acético (1.3 g). Esta mezcla se disolvió en tetracloruro de carbono (20 mL). Después de añadieron N-bromosuccinimida (0.89 g) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0.05 g) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se irradió durante 3 1/2 horas. La solución se concentró, se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución saturada de Na2C?3 y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para producir un residuo crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) se obtuvo el compuesto del título (1.14 g) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (CDCb) d (ppm) 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 28 Ester metílico de ácido bromo-(3.4-dicloro-fenil)-acético DMF (0.1 mL) y cloruro de oxalilo (1.7 mL) se añadieron a una solución de ácido 3,4-diclorofenilacético comercial (2 g) en DCM (100 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 1/2 hora. Después del enfriamiento, se añadió metanol (50 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó y el compuesto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ) para producir el éster metílico que se disolvió en tetracloruro de carbono (60 mL). Se agregaron N-bromosuccinimida (2.06 g) y 2,2'-azobis(2-metílprop¡onitrilo) (0.2 g) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se irradió durante 2 horas. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de Na2C03 y salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para proporcionar un residuo crudo que se purificó mediamte cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1), produciendo el compuesto del título (2.0 g) como un aceite. RMN (CDCb) d (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 29 3-(2.4-dicloro-fenil)-piperazin-2-ona A una solución del intermediario 27 (1.14 g) en EtOH (20 mL), se añadieron etóxido de sodio (0.34 g) y etilendiamina (0.54 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para producir el compuesto del título (0.35 g) como una espuma blanca. ÍA^M?dt??^iU^ s?^^-??_^_^?i_~Miiíiííi^?..^¡^i^ ' -..' .. - -.- '. . -.„ i -»--!.. f - t-j.-. __ *..-._ ^ . .
RMN (DMSO): d (ppm) 7.87 (amplio, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 , 7.37 (d+dd, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.32, 3.14 (m+m, 2H), 3.02-2.90, 2.84 (m+m, 3H).
INTERMEDIARIO 30 3-(3.4-dicloro-fenil)-piperazin-2-ona A una solución del intermediario 28 (2.0 g) en EtOH (100 mL), se añadieron etóxido de sodio (0.60 g) y etilendiamina (0.95 mL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para producir el compuesto del título (2.0 g) como una espuma blanca. RMN (CDCb): d (ppm) 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 5.91 (sa, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.6-3.1 (m+m, 4H).
INTERMEDIARIO 31 Cloruro de 3-oxo-2-fenil-piperazin-1 -carbonilo A una solución agitada de trifosgeno (0.558 g) en DCM (10 mL), se añadió piridina (0.46 mL) a 0°C y, después de 10 minutos, 3-fenil-piperazin- 2-ona (1 g). El baño de hielo fue removido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el producto se purificó medíante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1 :1 ) para producir el compuesto del título (0.253 g ) como una espuma. RMN (CDCb): d (ppm): 7.45-7.35 (m, 5H); 6.81 (bs 1H); 6.61 (bs, 1H); 5.99 (s, 1 H); 4.3-4.2 (m, 1H); 3.7-3.3 (m, 3H). 5 INTERMEDIARIO 32 (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil- • fenil)-3-oxo-piperazin-1-carboxílico 10 A una solución del intermediario 25 (63 mg) en MeOH anhidro (6.1 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C 10% (7 mg, 10% en peso). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó a t.a. durante 2 ^(F horas. El catalizador se filtró (papel filtrante) y se evaporó el solvente. La 3-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona cruda (64 mg) se secó bajo alto vacío y se 15 disolvió en DCM anhidro (4.0 mL), a 0°C, bajo N2, y se añadió TEA (85 µL). Después, una solución de trifosgeno (37 mg) en DCM anhidro (2 mL) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se añadió DIPEA (107 µL) y clorhidrato de N-metil-bis(-rifluorometil)- F benzilamina (108 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla 20 de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl 1N (1x) y se secó. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (93 mg). h* .¡¡éa* RMN (CDCb): d (ppm) 7.79 (s, 1 H), 7.59 (s, 2H), 7.20 (bs, 1 H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.07 (m, 1 H), 5.69 (s, 1H), 4.58-4.47 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.85-2.39 (s, 6H). 5 INTERMEDIARIO 33 (3.4-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3- oxo-piperazin-1 -carboxílico El intermediario 26 (0.135 g) se disolvió en MeOH (5 mL) y la 10 temperatura se redujo a 0°C, después se añadió cuidadosamente NaBH4 (0.102 g). Después de 2 horas, la reducción se había concluido, el solvente fue removido bajo presión disminuida y se añadió DCM. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera antes de ser secada sobre Na2SO4. La 3-(4-fluoro- fenil)-piperazín-2-ona cruda (140 g) se secó bajo alto vacío y se disolvió en 15 DCM anhidro (5 mL), a 0°C, y se agregó TEA (0.433 mL) gota a gota. A esta solución se añadió una solución de trifosgeno (0.09 g) en DCM seco (3 mL), a 0°C, bajo atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0°C durante 3 horas, después se agregaron DIPEA (0.4 mL) seguido por clorhidrato de 3,5- • bistrifluorometil-metil-amina (0.27 g). La mezcla de reacción se agitó a t.a. 20 durante una noche antes de ser diluida con DCM y lavada con una solución 1N de HCl, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó y el producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purifició mediante cromatografía instantánea (AcOEt) produciendo el compuesto del título como una espuma (0.2 g). RMN (CDCb): d (ppm) 8.14 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 34 (3.4-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 3-oxo-2-fenil- piperazin-1-carboxílico A una solución agitada del intermediario 31 (0.239 g) en DMF (5 mL), se añadieron DIPEA (0.41 mL) y clorhidrato de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0.366 g). Después de 3 horas, la mezcla se extinguió con salmuera y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt) para producir el compuesto del título (0.429 g). RMN (CDCb): d (ppm): 7.79 (bs, 1H); 7.67 (bs, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.35 (m 3H); 5.98 (s, 1H); 5.43 (s, 1 H); 4.63-4.32 (dd, 1H); 3.88-3.56(m, 2H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.81 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 35 (3.4-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2.4-dicloro-fenil)-3- oxo-piperazin-1 -carboxílico 5 A una solución del intermediario 29 (0.33 g) en DCM (30 mL), se añadieron TEA (0.65 mL) y, gota a gota, una solución de trifosgeno (0.23 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 1/2 hora, desúes se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea para producir cloruro de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-piperazin-1 -carbonilo (0.3 g, 10 espuma blanca). Este último se disolvió en DCM (30 mL), después se * añadieron DIPEA (0.3 mL) y clorhidrato de (3,5-bistrifluorometilbenzil)-metil- amina (0.32 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas, se lavó con una solución 1N de HCl y salmuera. Posteriormente, se secó la fase orgánica y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de 15 la purificación mediante cromatografía instantánea (de AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) se obtuvo el compuesto del título (0.45 g) como una espuma blanca. RMN (DMSO) d (ppm) 8.30 (bs, 1 H), 7.96 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35, 7.33 (d+dd, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 20 3.39, 3.25 (m+m, 4H), 2.76 (s, 3H). ÍÁ-&&_&.Í_ &_.-t _ ,^- ?-Stíí._?_. -. .- :. . ¿_ß¡._.*._- - i , . ., , . ... „, -- . .. .-,. - . -i.....j-fc j jBi. ---.-- J^ ..--H...t t.-AníiÍ .
INTERMEDIARIO 36 (3.4-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(3.4-dicloro-fenil)-3- oxo-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 30 (0.413 g) en DCM (40 mL), se añadieron TEA (1.4 mL) y, gota a gota, una solución se trifosgeno (0.25 g) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 1/2 hora, después se añadió DIPEA (0.6 mL) y clorhidrato de (3,5-bistrifluorometilbenzil)-metil-amina (0.54 g). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas, se lavó con una solución 1N de HCl y salmuera. Posteriormente, se secó la fase orgánica y se concentró para proporcionar el producto crudo. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (de AcOEt 100% a AcOEt/MeOH 8:2) se obtuvo el compuesto del título (0.13 g) como una espuma blanca. RMN (DMSO) d (ppm) 8.24 (bs, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1H), 5.11 (s, 1 H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m+m, 4H), 2.82 (s, 3H). iát á._J_?.,HtíU?__k.__.____t>t__ INTERMEDIARIO 37 Ester 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-(3.5-bis-trif luorometil-benzil- carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereómero 1) (37a) Ester 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-(3.5-bis-trifluorometil-benzil- carbamoil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (diastereómero 2) (37b) A una solución de diimidazol de carbonilo (402 mg) en DCM (8.3 mL), a t.a., bajo N2, se añadió alcohol (R -sec-feniietílico (0.3 mL). La solución se agitó a t.a. durante 1 hora. Después se agregó el ejemplo 11 (790 mg) en acetonitril anhidro (8.3 mL) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a 50°C, sin un condensador de agua, para evaporar el DCM. Posteriormente, un condensador de agua se ajustó al matraz y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre AcOEt/HCI 1N. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaCI ac. sat. (2x). Después se secó y se evaporó el solvente. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2). Las fracciones mezcladas se analizaron nuevamente mediante cromatografía bajo las mismas condiciones. Los intermediario 37a (242 mg) y 37b (152 mg) se obtuvieron como espumas blancas. Intermediario 37a: RMN (DMSO) d (ppm): 7.90 (s, 1 H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.95 (dd, 1 H); 6.81 (m, 1H); 5.75 (q, 1H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 3H). Intermediario 37b: RMN (DMSO) d (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1 H); 5.74 (q, 1 H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1 H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 38 Ester 1-(R)-fenil-etílico de ácido 4-íf1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etip- metil-carbamoil}-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereómero 1) (38a) Ester 1-(R.-fenil-etílico de ácido 4-íf1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡p- metil-carbamoil>-3-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereómero 2) (38b) A una solución de 1 ,1'-carbonildiimidazol (0.163 g) en DCM (5 mL) se añadió alcohol (R)-sec-feniletílíco (0.122 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregó una solución del ejemplo 10 (0.250 g) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se añadió AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 50 mL) y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar la mezcla cruda de diastereómeros. Estas se separaron mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el k£.Aá.áá_i*iA&¡_ttt,J,, compuesto del título 38a (diastereómero 1 - 0.8 g) y el compuesto del título 38b (diastereómero 2 - 0.8 g). Intermediario 38a: RMN (CDCb) d (ppm) 7.74 (s, 1 H); 7.52 (s, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 7.18 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 6.80 (m, 1H); 5.86 (q, 1H); 5.57 (q, 1H); 4.7-4.46 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.44-2.96 (m, 4H); 2.77 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.54 (m, 6H). Intermediario 38b: RMN (CDCb) d (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.40-7.26 (m, 5H); 7.16 (m, 1 H); 6.87 (m, 1 H); 6.78 (m, 1H); 5.86 (q, 1 H); 5.57 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.04 (m, 1 H); 3.84 (m, 1 H); 3.50-3.04 (m, 4H); 2.76 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 1.56 (m, 6H).
INTERMEDIARIO 39 (+)(S)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona Método A A una suspensión del in intermediario 25 (35 g) en AcOEt (900 mL), se añadió ácido L(+)-mandélico (27.3 g). La suspensión se agitó a t.a. durante 1 hora y después a 3-5°C durante 2 horas, se filtró y se secó bajo vacío a t.a. para producir 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-2-ona de L(+)-mandelato (37 g), que se suspendió en AcOEt (370 mL) y se calentó bajo reflujo hasta que se alcanzó la solubilización completa y se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se filtró, se lavó con AcOEt (150 mL) y se secó bajo vacío produciendo 3-(4-fluoro-2-metil- fenil)-5,6-pirazin-2-ona de L(+)-mandelato (30.4 g) como un sólido blanco. Este material (30.4 g) se suspendió en AcOEt (300 mL) y se trató con NaOH (0.73 M, 155 mL), saturado con NaCl. La fase orgánica se lavó entonces con agua (90 mL). La fase acuosa se contra-extrajo 4 veces con AcOEt (90 mL). La fase orgánica combinada (1800 mL) se secó en 10 g de Na2SO4 y se concentró bajo vacío, produciendo el compuesto del título (25.04 g) como una espuma blanca. Método B A una solución, calentada a 45°C, del intermediario 25a (168 g) en acetato de etilo (2000 mL) se añadieron ácido L(+)-mandélico (116 g) y 3,5- dicloro-salicilaldehído (10.8 g). La solución se agitó durante 30 minutos a 45°C, se sembró con cristales blancos de L(+)mandelat-3-(4-fluoro-2-metil- fenil)-piperazin-2-ona (0.4 g). La suspensión obtenida se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 45°C durante 16 horas, después se agitó durante 4 horas adicionales a 0°C, se lavó con acetato de etilo enfriado (2 x 200 mL) y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante 2 horas para producir L(+)mandelat-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-píperazin-2-ona (126.22 g) como un sólido blanco/amarillento que se suspendió en DCM (2760 mL). Posteriormente, se añadió NaOH 0.8 M en salmuera (17.35 g de NaOH en 530 mL de salmuera). La fase orgánica lavó con salmuera (380 mL) y la fase acuosa se contra-extrajo cuatro veces con DCM (4 x 1500 mL). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para producir el compuesto del título (60.35 g). 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 7.77 (bm 1 H); 7.24 (dd, 1 H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1 H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1 H); 3.14 (m, 1 H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
HPLC: Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm) de Daicel; fase móvil: n- 5 hexano/etanol 80:20 v/v; flujo: 1 mL/min; detector: UV@ 265 nm (ó 210 nm para señales superiores); fase de disolución: n-hexano/etanol 80/20 v/v; Concentración de la muestra 1 mg/ml; inyección: 5 µL; tiempos de retención: 2:8.4 min. [a] (solvente CHCb, fuente: Na; volumen de celda [ml]: 1 ; longitud del paso de la celda [dm]: 1 ; temperatura de celda [°C]: 20; , 10 longitud de onda [nm]: 589; muestra de conc. [% p/v]: 1.17) = +17.9.
* INTERMEDIARIO 40 [1-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metil-amida de ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico (40a) 15 f1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metil-amida de ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo-piperazin-1 -carboxílico (40b) A una solución del intermediario 39 (12.1 g) en DCM anhidro (270 mL), se añadió TEA (16.4 mL). La solución se enfrió a 0°C y una solución 20 de trifosgeno (7.3 g) en DCM anhidro (60 mL) se añadió gota a gota durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 4 horas y la temperatura se redujo de nuevo a t.a. Después se agregó DI PEA (20.2 mL), seguido por una solución de [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina .A^-:.l Ai- r-J (23.6 g) en acetonitrilo (300 mL) y una cantidad adicional de acetonitrilo (300 mL). La mezcla de reacción se calentó a 95°C (baño de aceite T°C) sin condensador de agua para evaporar el DCM. Cuando la temperatura interna había alcanzado 70°C, el matraz se equipó con un condensador de agua y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 horas adicionales (4 horas en total). Posteriormente, la temperatura se redujo de nuevo a t.a. y se evaporó el solvente. El residuo se repartió entre DCM / HCl al 2% y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente para producir una mezcla cruda de los compuestos del título. Después de la purificación mediante cromatografía instantánea (AcOEt/CH 8:2) se obtuvieron los compuestos del título 40a (8.8 g) y 40b (9.0 g) como espumas blancas. RMN (1H, DMSO-de): d 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 5.34 (s, 1 H), 5.14 (q, 1 H), 3.45-3.2 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H). ntermediario 40b: RMN (1H, DMSO-d6): d 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.29 (q, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.45-3.15 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (d, 3H). ,i¿Aa _» r* ?-^^^r % l^..... ^li¿á INTERMEDIARIO 41 (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 4-[2-(1.3-dioxo-1.3- dihidro-isoindol-2-il)-etil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del ejemplo 8 (0.05 g) en DMF anhidro (1 mL), bajo N2, a temperatura ambiente, se agregaron TEA (40 µL) y N-(2-bromoetil)-ftalamida (28 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 horas y se enfrió posteriormente a temperatura ambiente. Se vertió en NaCI ac. sat. Y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con NaCI ac. sat. (2x), se secó y se evaporó el solvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1 :1) para producir el compuesto del título (0.25 g) como un aceite amarillo. RMN (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1 H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). IR (Nujol) (cm-1) 1650 - 1773 EM (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]+.
INTERMEDIARIO 42 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-propan-1.2-diona 1) A una suspensión de granalla de magnesio (283 mg) en THF anhidro (3 mL), a t.a., bajo N2, se añadió un pequeño cristal de l2, seguido por 10% de una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-benceno (2.0 g) en THF anhidro (8 mL). La suspensión se calentó cuidadosamente (pistola de calor) hasta que apareciera el color café. El bromuro restante se agregó gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción caliente (50-60°C) con un baño de aceite. Después de haber completado la adición (15 minutos), la suspensión se agitó a 70°C hasta que la granalla de magnesio habían reaccionado casi por completo (2 horas). La nueva solución de color café se utilizó en el siguiente paso. 2) A una solución de LiBr (2.26 g) en THF anhidro (26 mL) se añadió gota a gota a CuBr (1.82 g) en THF anhidro (26 mL). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se llevó a -78°C y la solución de Grignard, preparada con anterioridad, se añadió gota a gota, seguido por cloruro de piruvilo (1.13 g). La mezcla de reacción se agitó -78°C durante 2 horas. El THF se evaporó y el residuo se captó en AcOEt. La capa orgánica se lavó con NH4CI ac. sat. (2x), se secó y se evaporó para producir un aceite crudo. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente para proporcionar un aceite crudo. La purificación mediante ,¿t,.-rf-» .-t»?...>a--a>..i...-.--«..3-»¿ ^fi-fc.itjt cromatografía instantánea (CH/AcOEt 95:5) del aceite crudo obtenido produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (0.58 g). RMN (CDCb): d (ppm) 7.68 (m, 1 H), 6.98 (m, 2H), 2.56-2.52 (2s, 6H). IR (película) (cm-1) 1712, 1674 INTERMEDIARIO 43 5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-metil-2.3-dihidro-pirazina A una solución del intermediario 42 (0.58 g) y etilendiamina (0.22 mL) en tolueno (13 mL), a t.a., bajo N , se añadió Na2S04 anhidro (2 g). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Después se enfrió a t.a. y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con DCM. El solvente se evaporó y el aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt) produciendo el compuesto del título como un aceite anaranjado (0.44 g). RMN (CDCb) d (ppm) 7.18 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 3.6-3.45 (2m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (t, 3H). IR (película) (cm"1) 1612, 1530. EM (m/z) 204 [M]+.
I <A¿Í ;1.,I¿ i- j ..iiiiLA ,.j .-: _L _____ __ -__ .. .., ^_<__u... . _._. . _. _. ...... ,... __*.. ,._*_^ , *___?*___JÍ;___Jis Íé*t^.^. -i?_*^'_: «. . -j-jerj ,Í,. ji INTERMEDIARIO 44 Ester benzílico de ácido 2-metil-3-(2-metil-4-fluoro)-fenil-piperazin-1- carboxílico A una solución del intermediario 43 (554 mg) en MeOH anhidro (11 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C 10% (110 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas. El catalizador se filtró (papel filtrante) y se enjuagó con AcOEt. El solvente se evaporó y el residuo se secó bajo vacío. Se obtuvo 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-piperazin como un aceite amarillo (565 mg) y se disolvió en DCM anhidro (27 mL), a -5°C, bajo N2. Se añadieron TEA (549 µL) y cloruro de benziloxicarbonilo (426 µL) a esta solución. La solución se agitó a -5°C durante 2 horas, después se vertió en NaHCÜ3 / DCM y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con DCM (1x) y se secaron los extractos orgánicos combinados. Los sólidos se filtraron y se evaporó el solvente. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1 :1) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (111 mg). RMN (CDCb) d (ppm) 7.45-7.36 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.09-4.04 (2d, 1H), 4.05-3.94 (2bd, 1H), 3.25-2.88 (m, 3H), 2.40 + 2.28 (2s, 3H), 0.97 + 0.96 (2d, 3H). IR (película) (cm'1) 1688. EM (m/z) 343 [MH]+.
INTERMEDIARIO 45 Ester benzílico de ácido 4-[(3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoill- 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 44 (358 mg) en DCM anhidro (15 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió TEA (292 µL). A esta solución se agregó una solución de trisfosgeno (140 mg) en DCM anhidro (6 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. A esta solución se añadieron DIPEA (181 µL) y clorhidrato de N- metil-bis(trifluorometil)-benzilamina (370 mg). La solución se agitó a t.a. durante 18 horas. Después se diluyó con DCM, se lavó con ácido cítrico al 10% (1x) y se secó. El solvente se evaporó y después de la purificación del aceite crudo mediante cromatografía instantánea (CH/AcEOt 6:4) se obtuvo el compuesto del título (545 mg) como una espuma blanca. RMN (CDCb) d (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.00 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.2-5.1 (dd, 2H), 4.75 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 4.65 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.05 (d, 3H). IR (película) (crtT1) 3437, 1705, 1664. EM (m/z) 626 [MH]+.
INTERMEDIARIO 46 3-(2-metil-4-fluoro-fenil)-5-metil-5.6-dihidro-1H-pirazin-2-ona Bajo una atmósfera inerte, el intermediario 23 (0.2 g) se disolvió 5 en tolueno seco (5 mL), después se añadió 1 ,2-diaminopropano (0.102 mL) gota a gota, seguido por Na2S?4 (0.2 g) y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y el producto crudo, obtenido después de la evaporación del solvente, se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt), produciendo el compuesto del título en una mezcla con 10 3-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-5,6-díhidro-1 H-pirazin-2-ona (0.200 g). 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.40 (dt, 1 H), 3.13 (t, 1 H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, 3H). * IR (Nujol) (cm"1) 3450, 1682, 1614. EM (m/z) 221 [MH]+. 15 INTERMEDIARIO 47 3-(2-metil-4-fluoro-fenil)-5-metil-piperazin-2-ona (mezcla de enatiómeros sin] 20 El intermediario 46 (0.180 g) se disolvió en MeOH (4 mL) y se añadió Pd/C 10% (36 mg). Después de 2 horas se había concluido la reducción. La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de celite, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó .fi i .ii _x -i. . i^ ^.-J-ÜAlk mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) produciendo una mezcla de 9:1 del compuesto del título y los anti-enantiómeros (0.110 g). 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 7.88 (s, 1 H), 7.07-6.92 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 3.3 (m, 1 H), 2.91 (m, 2H), 2.65 (bs, 1 H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (d, 3H). IR (Nujol) (cm'1) 3441 , 3285, 1675. EM (m/z) 223 [MH]+.
INTERMEDIARIO 48 (3.5-bis-trifiuorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro- fenil)-3-oxo-piperazin-6-metil-1 -carboxílico: mezcla de enantiómeros syn A una solución del intermediario 47 (0.105 g) y trietilamina (0.197 mL) en DCM seco (5 mL) se añadió gota a gota, a 0°C, una solución de trifosgeno (0.056 g) en DCM seco (3 mL) bajo atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0°C durante 3 horas, después se añadió DIPEA (0.3 mL) seguido por clorhidrato de 3,5-bistrifluorometil-metil-amina (0.166 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de ser diluida con DCM y lavada con una solución 1N de HCl, H2O y salmuera. La fase orgánica se secó y el producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1) produciendo el compuesto del título como una espuma (0.085 g). 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 8.08 (bt, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H). IR (Nujol) (cm"1) 1675. EM (m/z) 506 [MH]+.
INTERMEDIARIO 49 Ester metílico de ácido 2-(3.5-bis -trifluorometil-fenil)-acrílico Tetrakis de paladio (trifenilfosfina) (331 g), yoduro de cobre (0.414 g) y éster metílico de ácido 2-tributilestanil-2-propenoico (2.82 g) se añadieron a una solución de 3,5-(bís-tr¡fluorometil)yodobenceno (1 g) en DMF seco (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 16 horas, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para producir el compuesto del título (180 mg). IR (CDCb): 1727 (C=O) cm-1. RMN (DMSO) d (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.89 (s, 1 H); 7.87 (s, 1 H); 6.6 (s, 1 H); 6.06 (s, 1H); 3.87 (s, 3H). *** t ,?. A I1.
INTERMEDIARIO 50 Ester metílico de ácido 1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)- ciclopropancarboxílico El hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral - 86 mg) se añadió a una suspensión de yoduro de trimetiisulfoxonio (515 mg) en DMF seco bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a t.a. durante 15 minutos, después se agregó una solución del intermediario 49 (0.58 g) en DMF seco. La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos, se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ) para producir el compuesto del título (90 mg) como un aceite incoloro.
INTERMEDIARIO 51 Acido 1 -(3.5-bis-trif luorometil-fenil)-ciclopropancarboxílico Una mezcla del intermediario 50 (90 mg) e hidróxido de litio (55.4 mg) en metanol (10 mL), se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El extracto orgánico se concentró in vacuo y se repartió entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (80 mg) como un aceite incoloro.
INTERMEDIARIO 52 Ester terf-butílico de ácido 4-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)- ciclopropilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico TEA (150 µL) y difenilfosforilazida (175 µL) se añadieron a una solución del intermediario 51 (80 mg) en tolueno seco (25 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 3 horas, después se agregó el intermediario 54 (88 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.75 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1 H), 5.17 (t, 1 H), 3.75-3.42 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.3-1.1 (m, 4H). EM: m/z = 590 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 53 Ester ter-f-butílico de ácido 4-í[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]- meti l-carbamoi I } -3-(S)-(4-fl uoro-2-meti l-fen i l)-piperazi n-1 -carboxíl ico Tert-butóxido de sodio (38.5 mg) se añadió a una solución del intermediario 52 (80 mg) en THF seco. La solución se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se añadió yoduro de metilo (40 µL) y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (90 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.8 (bs, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.34 (bs, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H); 4.5 (bm, 1H), 3.64-2.97 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H); 1.36-1.24 (2m, 4H). EM: m/z = 604 [M+H]+, 626 [M+Na]+.
INTERMEDIARIO 54 1-(tert-butoxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina Di-íe/t-butildicarbonato (271 mg) se añadió a una solución del intermediario 81 (301 mg) y TEA (315 µL) en DCM (10 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0°C durante 40 minutos, después se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) para producir el compuesto del título (80 mg) como una goma incolora. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94- 3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 55 3-(3.5-bis-trifluorometil-benzoil)-1-vinil-pirrolidin-2-ona Trimetilsilildiazometano (11.5 mL) se agregó gota a gota a una solución de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) en tolueno seco (20 mL) y metanol (0.5 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 1 hora, se concentró in vacuo para producir éster metílico de ácido 3,5-bis-(trífluorometil)-benzoico (2 g) como un aceite incoloro. Una solución de éster metílico de ácido 3,5-bis-(trifluorometil)-benzoico (2 g) y 1-vinil-2-pirrol¡dinona (863 µL) se añadió a una mezcla de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral - 0.41 g) en tolueno seco (30 mL), calentada con anterioridad bajo reflujo. La mezcla se agitó durante 12 horas, después se repartió entre una solución de cloruro de amonio saturado y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el compuesto del título (1.6 g) como un aceite de color beige. EM: m/z = 352 [M+Hf.
INTERMEDIARIO 56 5-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-3.4-dihidro-2H-pirrol Una solución del intermediario 55 (1.6 g) en THF (30 mL) se añadió gota a gota durante 1.5 hora a una solución en ebullición de HCl 6N _i_ ? í. 'á .ü .? ., *. ,S&.# 4 (50 mL), destilando simultáneamente el THF. Al finalizar la adición, el aparato de destilación fue removido y el reflujo continuó durante 4 horas adicionales. La mezcla se enfrió a 0°C y una solución KOH al 30% se añadió hasta que se alcanzara el pH = 12. El compuesto se extrajo con DCM (4 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para producir el compuesto del título (100 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (DMSO) d (ppm) 8.38 (s, 2H); 8.22 (sm 1 H); 4.0 (t, 2H); 3.03 (tt, 2H); 1.99 (m, 2H). EM: m/z = 282 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 57 2-(3.5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-pirrolidina Borohidruro de sodio (1.5 eq) se añadió a una solución del intermediario 56 (100 mg) en metanol (5 mL) enfriado anteriormente a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto orgánico se secó y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (103 mg) como un aceite de color amarillo pálido. t . í _í .,.. _?_¿„_!__á_M-r... ... ..j_, ,-..:,, . . ..
INTERMEDIARIOS 58 Ester ter-f-butílico de ácido 4-f2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1- carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (58a) (enantiómero A) Ester terf-butílico de ácido 4-[2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1- carbonil1-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (58b) (enantiómero B) Una solución de trifosgeno (47 mg) en DCM (2 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 54 (103 mg) y TEA (97 µL) en actonitrilo (3 mL) enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 2 horas, después se agregó el intermediario 56 (103 mg) y la solución se calentó bajo refuljo durante 5 horas. Después el enfriamiento a t.a., la solución se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt entre 8:2 y 7:3) para producir el compuesto del título 58a (15 mg) y el compuesto del título 58b (20 mg).
INTERMEDIARIO 59 Acido 2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-pent-4-enoico Litio de butilo (1.6 M en hexano - 1.7 mL) se añadió a una solución de diisopropilamina (4.88 g) en THF seco (40 mL), enfriado con anterioridad a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, la solución se enfrío a -78°C y se agregó una solución de ácido 3,5-(bis-trifluorometil)-fenilacético (3 g) en THF (10 mL). La solución se dejó calentar a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La solución se enfrío de nuevo a -78°C y se añadió yoduro de 2-propenilo (1.2 mL). La solución se dejó calentar a t.a. y se agitó a t.a. durante 3 horas. La solución se extinguió con HCl 5N hasta que se alcanzara el pH = 2 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt entre 75:25) para producir el compuesto del título (2.4 g) como un aceite amarillo.
INTERMEDIARIOS 60 Ester tert-butílico de ácido 4-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3- enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (60a) (enantiómero A) Ester tert-butílico de ácido 4-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3- enilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (60b) (enantiómero B) TEA (885 µL) y difenilfosforilazida (1.3 g) se añadieron a una solución del intermediario 59 (500 mg) en tolueno seco (25 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a.
,^^Aja¿i?^á^^t __ durante 3 horas, después se agregó el intermediario 54 (521 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt entre 8:2 y 7:3) para producir el compuesto del título 60a (480 mg) y el compuesto del título 60b (450 mg) como espumas blancas. Intermediario 60a: RMN (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1 H); 7.14 (t, 1 H); 6.94 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1 H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H); 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1 H); 3.52 (dd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1 H). Intermediario 60b: RMN (DMSO) d (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1 H); 6.86 (dt, 1H); 6.53 (bd, 1H); 5.66 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 5.05-4.9 (m, 3H); 3.89 (dt, 1 H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (bd, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.43 (dt, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H); 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1H).
INTERMEDIARIO 61 Ester tert-butílico de ácido 4-í2-propenil-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enilcarbamoil]l-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (enantiómero A) Tert-butóxido de sodio (245 mg) se añadió a una solución del intermediario 60a (480 mg) en THF seco (20 mL). La solución se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se añadió yoduro de metilo (400 µL) y la agitación continuó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (540 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H), 7.28 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.84 (dt, 1H); 5.63 (m, 1H), 5.46 (m, 1 H), 5.18 (t, 1H), 5.14-4.9 (m, 4H), 4.4 (bd, 1H); 3.98 (dd, 1 H); 3.86 (dd, 1 H); 3.7-3.55 (m, 2H); 3-4-2.7 (m, 4H); 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 62 Ester tert-butílico de ácido 4-[2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-dihidro-2H-pir¡din-1-carbonil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-piperazin-1-carboxílico (enantiómero A) B¡s(triciclohexilfosfin)diclororuten¡o de benzilideno (34 mg) se añadió a una solución del intermediario 61 (540 mg) en DCM seco (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 4 horas, después se diluyó con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para producir el compuesto del título (0.35 g) como un aceite de color café. ?~-¿ s_, _i _i ?., ¡_. >.t --j „£ -A- RMN (DMSO) d (ppm) 7.87 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.29 (dd, 1 H); 6.93 (dd, 1H); 6.81 (dt, 1 H); 5.8-5.6 (m, 2H); 5.2-4.9 (m, 4H); 4.7 (t, 1 H); 4.46 (bs, 1H); 4.0-2.73 (m, 10H); 2.31 (s, 3H); 1.38 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 63 1-(tert-butoxicarbonil)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina # Di-fe/í-butildicarbonato (271 mg) se añadió a una solución del intermediario 7 (301 mg) y TEA (315 µL) en DCM (10 mL), enfriado con „ 10 anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0°C durante 40 minutos, después se concentró in vacuo. El residuo se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se 9* concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 6:4) para producir el compuesto del título (80 mg) como una goma 15 incolora. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94- 3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H). 20 A____ttál_.í _í JÁÜfe.. .;?. ___j^. i. . _k. . _ _, .. _. •, .Jt.,. JU..>. Í .:__¿_^-¿*__.,:3_^í._M?_^,.?.. ítMJ- INTERMEDIARIO 64 Ester tert-butílico de ácido 4-([1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-en¡l- carbamoill-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (64a) (diastereoisómero A) Ester tert-butílico de ácido 4-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil- carbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (64b) (diastereoisómero B) TEA (700 µL) y difenilfosforilazida (812 µL) se añadieron a una solución del intermediario 59 (400 mg) en tolueno seco (20 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 3 horas, después se agregaron 400 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el compuesto del título 64a (340 mg) y el compuesto del título 64b (250 mg). Intermediario 64a: RMN (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.84.(dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1 H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.52 (dd, 1 H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1H). Intermediario 64b: RMN (DMSO) d (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 6.53 (b, 1H); 5.66 (m, 1H); 5.15 (t, 1 H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (b, 1H); 3.63 (bd, 1 H); 3.52 (dd, 1 H); 3.43 (dt, 1 H); 3.2 (m, 1 H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1 H).
INTERMEDIARIO 65 Ester tert-butílico de ácido 4-í|1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3-enil - metil-carbamoil}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) Tert-butóxido de sodio (28 mg) se añadió a una solución del intermediario 64a (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió yoduro de metilo (37 µL). La reacción fue lenta, así que se añadió (2x) una cantidad adicional de tert-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 µL) y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1 H), 6.78 (dt, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.34 (dd, 1H); 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1 H); 3.69 (m, 1 H); 3.3-2.75 (m, 9H); 2.32 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 66 Ester tert-butílico de ácido 4-(metil-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-but-3- enip-carbamoill-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (diastereoisómero B) Tert-butóxido de sodio (28 mg) se añadió a una solución del intermediario 64b (70 mg) en THF seco (10 mL). La solución se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió yoduro de metilo (37 µL). La reacción fue lenta, así que se añadió (2x) una cantidad adicional de tert-butóxido de sodio (28 mg) y yoduro de metilo (37 µL) y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (44 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.25 (m, 1 H); 6.94 (m, 1 H), 6.84 (m, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.14-4.94 (m, 2H); 5.11 (t, 1H), 4.46 (m, 1H); 3.7 (dd, 2H); 3.65-3.32 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.76 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 1.39 (s, 9H). \_ _ __*J___ _Íi?______*-*. <-*l--4_,A- ......
INTERMEDIARIO 67 Ester tert-butílico de ácido 4-í2-propenil-f1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)- but-3-en¡p-carbamoili-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) Tert-butóxido de sodio (113 mg) se añadió a una solución del intermediario 64 (220 mg) en THF seco (15 mL). La solución se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se añadió yoduro de 2-propenilo (186 µL) y la agitación continuó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (180 mg). RMN (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.27 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1 H), 6.84 (dt, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.17 (t, 1H), 5.08 (d, 1H); 5.04 (d, 1H); 4.99 (d, 1H), 4.93 (d, 1 H); 4.38 (m, 1H); 3.95 (m, 1 H); 3.85 dd, 1H); 3.61 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 68 Ester tert-butílico de ácido 4-[2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-3.6-dihidro- 2H-piridin-1-carbonil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) Bis(triciclohexilfosfin)diclororuten¡o de benzilideno (5% en moles 7.7 mg) se añadió a una solución del intermediario 67 (120 mg) en DCM seco (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 4 horas, después se diluyó con una solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para producir el compuesto del título (85 g) como un aceite de color café. RMN (DMSO) d (ppm) 7.9 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.26 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1H); 6.82 (dt, 1H); 5.89 (m, 1H); 5.68 (bd, 1H); 5.28 (d, 1H); 4.49 (dd, 4H); 4.2 (d, 1H); 3.69 (dd, 1 H); 3.64 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 2.7 (bd, 1H); 2.53 (m, 1H); 2.3 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 69 Ester metílico de ácido 2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico (Trimetils¡l¡l)diazometano (2M hexano - 3.68 mL) se agregó gota a gota a una solución de ácido (3,5-bis-(trifluorometil-fenil)-acético (500 g) en metanol seco (82 µL) y tolueno seco (8 mL), a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, después se evaporó el solvente in vacuo para producir el éster metílico de ácido (3,5- bis-(trifluorometil-fenil)-acético como un aceite de color amarillo pálido (440 mg). Este material se disolvió en THF seco (4.5 mL) a 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (1.OM en THF - 4 mL). Después de diez minutos, se agregó yoduro de metilo (958 µL) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. La reacción se extinguió con una solución de ácido clorhídrico 2N (7 mL) y el producto se extrajo con éster dietílico (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron in vacuo a un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 95:5) para producir el compuesto del título (184 mg) como un aceite incoloro. RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.05 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 3.6 (s, 3H); 1.6 (s, 6H).
INTERMEDIARIO 70 Acido 2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propiónico Una solución de ácido 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil- propiónico, éster metílico (intermediario 69 - 184 mg) e hidróxido de potasio (131 mg) en MeOH (2.5 mL) se calentó bajo reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y se acidificó a pH=3 con una solución clorhídrica al 10% y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron in vacuo a un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2 a 6:4) para producir el compuesto del título (141 mg) como un sólido blanco. RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.05 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 1.6 (s, 6H).
INTERMEDIARIO 71 1-(Benziloxicarbonil)-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil-piperazina • THF de borano (23.16 mL) se agregó a una solución del « 10 intermediario 39 (964 mg) en THF seco (3 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. MeOH (4 mL) se añadió y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se trató con HCl en Et2O (38 mL) y la solución se calentó a 45°C durante 1 hora. La mezcla se filtró para producir clorhidrato de 2-(S)-(4-fluoro-2-metil- 15 fenil)-piperazina (944 mg). Una solución de benzilcloroformato (376 µL) en DCM seco (20 mL) se añadió gota a gota a una solución del clorhidrato de 2-(S)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperazina (700 mg) y TEA (1.1 mL) en DCM (30 mL), enfriado con antrioridad a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a t.a. 20 durante 2 horas, después se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (de CH/AcOEt 1 :1 a AcOEt 100%) para producir el compuesto del título (750 mg) como un aceite incoloro.
RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.51 (dd, 1 H); 7.36-7.28 (m, 5H); 6.95 (m, 2H); 5.1 (dd, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.74 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.91 (dt, 1H); 2.72 (dt, 1 H); 2.62 (t, 1 H); 2.29 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 72 Ester benzílico de ácido 4-f1-(3.5-bis-trifluoro.etil-fenil)-1-metii- etilcarbamoil]-3-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico TEA (145 µL) y difenilfosforilazida (169 µL) se añadieron a una solución del intermediario 70 (96 mg) en tolueno seco (1.5 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 3 horas, después se agregó el intermediario 71 (96 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para producir el compuesto del título (140 mg) como una goma de color amarillo pálido. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.8 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.38-7.22 (m, 5H); 7.21 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.89 (dt, 1 H); 3.79 (dd, 1 H); 3.72 (dt, 1 H); 3.57 (dd, 1 H); 3.44 (dt, 1 H); 3.28 (bt, 1H); 2.23 (s, 3H); 1.55 (s, 3H); 1.5 (s, 3H). EM: m/z = 626 [MH]+.
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INTERMEDIARIO 73 Ester benzílico de ácido 4-íM-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etill- metil-carbamoil]}-3-(S)4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Tert-butóxido de sodio (53 mg) se añadió a una solución del intermediario 72 (140 mg) en THF seco (1.5 mL). La solución se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió yoduro de metilo (69 µL) y la agitación continuó durante 18 horas. Se agregaron más tert-butóxido de sodio (42 mg) y yoduro de metilo (140 µL) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3 horas y posteriormente se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ) para producir el compuesto del título como una goma incolora (58 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.81 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.32-7.25 (m, 6H); 6.9 (dd, 1H); 6.85 (td, 1 H); 5.08 (s, 2H); 4.64 (dd, 1 H); 3.58 (m, 3H); 3.43 (m, 3H); 3.0 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 1.51 (s, 3H). EM: m/z = 640 [MH]+.
INTERMEDIARIO 74 Ester metílico de ácido 2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico Bis(trimetilsilil)amida (1.0M en THF - 177 µL) se agregó gota a gota a una solución de éster metílico de ácido (3,5-bis-(trifluorometil-fenil)- acético (389 mg) en THF seco (2 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de diez minutos, se agregó yoduro de isopropilo (143 µL) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de yoduro de isopropilo (143 µL) y la solución se agitó a t.a. durante 5 1 hora. La reacción se extinguió con una solución de ácido clorhídrico 2N (2 mL) y el producto se extrajo con Et2O (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron in vacuo a un residuo que se • purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 95:5) para producir el compuesto del título (184 mg) como un aceite incoloro. 10 RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.05 (s, 3H); 3.76 (d, 1H); 3.67 (s, 3H); 2.33 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.69 (d, 3H). EM: m/z = 328 [M]+.
INTERMEDIARIO 75 15 Acido 2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-butírico Una solución del intermediario 74 (280 mg) e hidróxido de potasio (191 mg) en MeOH (4 mL) se calentó bajo reflujo durante 1 hora, después se dejó enfriar a t.a. y se acidificó a pH=3 con una solución 20 clorhídrica al 10% y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del título (250 mg) como un sólido blanco.
RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.05 (bs, 1H); 3.76 (d, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.65 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 76 Ester tert-butílico de ácido 4-[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil- propilcarbamoil]-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico TEA (133 µL) y difenilfosforilazida (156 µL) se añadieron a una solución del intermediario 75 (78 mg) en tolueno seco (1 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a t.a. durante 3 horas, después se agregó el intermediario 63 (80 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y se repartió entre agua y AcOEt. La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 7:3) para producir el compuesto del título )140 mg) como una goma amarilla. IR (Nujol) 3400 (NH), 1699 (C=O) cm"1. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.93 (s, 1H+1 H); 7.84 (s, 2H); 7.78 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H+1H); 6.95 (dd, 1H+1 H); 6.83 (m, 1 H+1H); 6.51 (d, 1H); 6.41 (d, 1 H); 5.2 (t, 1 H); 5.16 (t, 1 H); 4.57 (t, 1H); 4.48 (t, 1H); 3.9-3.17 (m, 6H+6H); 2.3 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.0-1.96 (m, 1 H+1 H); 1.28-1.27 (d, 9H+9H); 0.87 (d, 3H); 0.74 (d, 3H); 0.64 (d, 3H); 0.62 (d, 3H). EM: m/z = 606 [MH]+. i¿J_.? ?.?___b*?__l_¿. ^*______i_._....„ . .__»_. > . ..... , , ... -,.., . - —. ._-^_. .. . «--.---.^ A¿ .i.¿lJ INTERMEDIARIO 77 Ester tert-butílico de ácido 4-iri-(3.5-bis-trifiuorometil-fenil)-2-metil- propip-metil-carbamoill -3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (77a) (diastereoisómero A) Ester tert-butílico de ácido 4-í[1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil- propil]-metil-carbamoil])-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (77b) (diastereoisómero B) Tert-butóxído de sodio (55 mg) se añadió a una solución del intermediario 76 (140 mg) en THF seco (1.5 mL). La solución se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se añadió yoduro de metilo (72 µL) y la agitación continuó durante 18 horas. Se agregaron más tert-butóxido de sodio (55 mg) y yoduro de metilo (72 µL) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y AcOEt (2x). La capa orgánica se secó, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1) para producir el compuesto del título 77a (35 mg) y el compuesto del título 77b (37 mg) como una goma incolora. Intermediario 77a: TLC:-CH/AcOEt 8:2 Rf = 0.62 RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.0 (s, 1H); 7.91 (bs, 2H); 7.21 (m, 1H); 6.95-6.83 (m, 2H); 4.65 (bm, 1 H); 4.25 (bm, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.25-2.81 (m + m + s, 7H); 2.32 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 0.68 (d, 3H); 0.64 (d, 3H). EM: m/z 620 [MH]+. Intermediario 77b: TLC: CH/AcOEt 8:2 Rf = 0.62 µ.-* .i. *,*!** -t^^iMh, ^á|^M^a TLC: CH/AcOEt 8:2 Rf = 0.73 RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.96 (bs, 1 H); 7.79 (bs, 2H); 6.99 (m, 1H); 6.93 (m, 1H); 6.6 (m, 1H); 4.87 (d, 1H); 4.27 (m, 1H); 3.7-3.2 (bm + bm + s + s, 10H); 1.39 (s, 9H); 0.88 (d, 3H); 0.73 (d, 3H). 5 EM: m/z 620 [MH]+.
INTERMEDIARIO 78 (3.5-bis-trifiuorometil-benziliden)-metilamina 10 Una solución de 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído (412 µL) en THF seco (5 mL) se añadió gota a gota a una solución de metilamina (2M en MeOH - 3.12 mL) en THF seco (5 mL) a 23°C bajo una atmósfera de ^J * nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se evaporó el solvente in vacuo para producir el compuesto del título (385 mg) 15 como un aceite incoloro. RMN (CDCb): d (ppm) 8.4 (s, 1H); 8.2 (s, 2H); 7.9 (s, 1H); 3.6 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 79 20 [(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil-metil]-metilamina Una solución de bromuro de ciclopropilo (518 µL) en éter dietílico seco (15 mL) se añadió gota a gota a granalla de magnesio (186 mg), calentadas previamente a 40°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se reacción se puso bajo reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a t.a. y se decantó del exceso de magnesio. El bromuro de ciclopropilmagnesio así obtenido se agregó a una suspensión de yoduro de cobre (614 mg) en THF seco (5 mL), enfriado previamente a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 20 minutos, después se redujo la temperatura a -78°C y se añadió eterato de trifluoruro de boro (408 µL). Después de 5 minutos, el intermediario 78 (330 mg) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -50°C durante 3 horas. La reacción se extinguió con una mezcla de amoniaco (30% en agua - 10 mL) y una solución de cloruro de amonio saturado (10 mL), se extrajo con éter de petróleo (2 x 20 mL) y se concentró in vacuo. Posteriormente, la solución de ácido clorhídrico 1N se añadió hasta alcanzar pH=3, la fase acuosa se lavó con éter de petróleo (2 x 20 mL), se basificó con hidróxido de potasio sólido hasta llegar a pH=9. Después de la extracción con AcOEt (2 x 20 mL), se secó la capa orgánica y se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (126 mg) como un aceite de color amarillo pálido. RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.03 (s, 2H); 7.94 (s, 1H); 2.96 (d, 1H); 2.4 (bs, 1H); 2.11 (s, 3H); 0.92 (m, 1H); 0.54 (m, 1H); 0.38 (m, 1H); 0.29 (t, 2H). EM (ES/+): m/z 298 [MH]+.
INTERMEDIARIO 80 Ester tert-butílico de ácido 4-ír(3.5-bis-trifluorometil-fen¡pcicl?Dropil- met¡p-metil-carbamoill-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) Una solución de trifosgeno (45 mg) en DCM seco (0.5 mL) se añadió gota a gota a una solución del intermediario 63 (100 mg) y TEA (95 µL) • en DCM seco (1.5 mL), enfriado con anterioridad a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción de agitó a 0°C durante 2 horas, después se 10 añadió una solución de (..) y DIPEA (237 µL) en acetonitrilo seco (2 mL). La reacción se calentó a 70°C para evaporar el DCM, después se agregó el ^^ intermediario 79 (110 mg) y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante una noche. La mezcla se diluyó con AcOEt (10 mL), se lavó con una 15 solución de ácido clorhídrico 2N (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó y se concentró in vacuo a un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2 a 7:3) para producir el compuesto del título (10 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.77 (s, 1H); 7.73 (s, 2H); 7.24 (m, 20 1H); 6.85 (m, 2H); 4.56 (d, 1 H); 4.46 (bm, 1 H); 3.94 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.25 (m, 1H); 0.84 (m, 1H); 0.43 (m, 2H); 0.18 (m, 1H).
INTERMEDIARIO 81 Clorhidrato de (S)-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina A una solución del intermediario 39 (60.35 g ) en THF seco (180 mL), a 0-3°C, bajo N2, se añadió BH3THF 1 M/THF (1220 mL) gota a gota. La solución se puso bajo reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0-3°C y se agregó metanol (240 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se secó hasta la resequedad. El residuo se disolvió de nuevo en metanol (603.5 mL), se añadió el exceso de HCl 1 N en Et2? (1207 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 2 horas. Después se enfrió a 3°C durante 4 horas. La suspensión se filtró para obtener un sólido blanco que se lavó con Et2O (60.35 mL) y se secó para producir el compuesto del título (72.02 g). 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 11.0-9.5 (b, 4H); 7.99-7.19 (dd-m, 3H); 4.96 (dd, 1H); 3.65-3.15 (m, 6H); 2.42 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 82 (R)-3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metil-amina A una solución de 3,5-bis-trifluorometilacetofenona (300 g) en MeOH (1120 mL), se añadió gota a gota una solución de metilamina 8M en EtOH (372 mL) durante 15 minutos a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó durante 24 horas a 25°C bajo N2. Después, se agregó NaBH4 en porciones ia A _±.-^_Ít,_l_tt¡aL__i¡?_.i,*.^f- •*--'- - durante 30 minutos (27.9 g) a 0°C. Una segunda cantidad de NaBH4 se añadió durante 30 minutos (17.1 g) y la mezcla se agitó 1.5 horas adicionales. La mezcla se concentró evaporando 600 mL del solvente bajo vacío. Después se vertió lentamente en una mezcla de AcOEt (1500 5 mL)/NH4CI sat. (750 mL) y agua (750 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua/salmuera (150 mL/150 mL) y se evaporaron para prpducir 3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como un aceite amarillo. A una solución de 3,5-b¡s-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metil-amina (245.6 g) en EtOAc (2380 mL), se añadió en poriciones ácido L(+)málíco (118 10 g). La suspensión se agitó durante 2 horas a 25°C, después durante 3 horas a 0°C. La suspensión se filtró y la torta se lavó con EtOAc (240 mL). El sólido se secó bajo vacío produciendo L(+)malat-3,5-b¡strifluorometil-fenil)-etil]metil- 3--J * amina cruda (135.3 g) como un sólido blanco que se suspendió en acetato de etilo (1760 mL), se calentó bajo reflujo hasta alcanzar la disolución completa y 15 se enfrió a 25°C. La suspensión se filtró, se lavó con acetato de etilo (135 mL), se secó para producir L(+)malat-3,5-bistrifluorometil-fenil)-etil]metil-amina (128.5 g). El sólido se agitó en una mezcla de NaOH 10% v/v (720 mL) y acetato de etilo (650 mL). La fase orgánica se lavó con agua (720 mL) y se • concentró para producir el compuesto del título (82.2 g). 20 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 7.99 (s, 2H); 7.85 (s, 1 H); 3.78 (q, 1 H); 2.34 (s, 1 H); 2.09 (s, 3H); 1.23 (d, 3H). ... ..i.l _...-i .Mí&?á __*__.____ÉÍ*_l_.
EJEMPLO 1 Clorhidrato de (3.5-bistrifluoromet¡l-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución del intermediario 13 (0.05 g) en EtOH (10 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 horas, en presencia de Pd/C al 10% (10 mg) como catalizador. El catalizador se filtró y se evaporó el solvente. El residuo crudo se disolvió en éter díetílico y después se añadió una solución 1M de HCl en E-2O (0.1 mL). El precipitado formado se filtró y se lavó con éter díetílico para producir el compuesto del título (0.02 g) como un polvo blanco. PF > 220 °C RMN (DMSO) d (ppm) 9.33 (bm, 1 H), 9.18 (bm, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.33 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.63 (d, 1 H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1 H), 3.52 (d, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.0-2.8 (m, 1 H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). IR (Nujol) (cm-1) 3200, 1659 EM (m/z) 478 [M-CI]+.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(3- isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 14 (0.353 g) en EtOH anhidro (5.7 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C al 10% (175 mg, 50% en peso). La suspensión negra se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante 3 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celíte se enjuagó con EtOH. Se añadió HCl 1.0M en Et2O (1.13 mL). El solvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et2?. El sólido se filtró, se enjuagó con E-2O y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color gris (104 mg). PF = 77-80°C RMN (CDCb): d (ppm) 8.95 (bs, 2H), 7.97 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.22-7.08 (m, 4H), 4.58-4.41 (2d, 2H), 4.50 (dd, 1 H), 3.44 (m, 1H), 3.4-3.1 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). IR (Nujol) (cp.-1) 3437, 1653 EM (m/z) 488 [M-CI]+. fe -*#-¿S- EJEMPLO 3 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzíl)-metil-amida de ácido 2-(2- isopropil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 15 (0.108 g) en EtOH anhidro (2.0 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C al 10% (20 mg, 20% en peso). La suspensión negra se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante 3 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con EtOH. Se añadió HCl 1.0M en Et2? (350 µL). El solvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et2?. El sólido se filtró, se enjuagó con Et2O y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color café (29 mg). PF = 108-110°C RMN (CDCb): d (ppm) 9.15 (bd, 1H), 8.92 (bd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (dt, 1H), 7.03 (dt, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.55 (2d, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.19 (bd, 1H9, 3.04 (dt, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.24 (d, 3H), 1.20 (d, 3H). IR (Nujol) (cm"1) 3441, 1662. EM (m/z) 489 [M-CI]+. •¡^?? Á.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4- fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 16 (0.226 g) en EtOH anhidro (3.7 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C al 10% (23 mg, 10% en peso). La suspensión negra se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante 3 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con EtOH. Se añadió HCl 1.0M en Et2? (740 µL). El solvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et2O. El sólido se filtró, se enjuagó con E-2O y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (112 mg). PF = 70-72X RMN (CDCb): d (ppm) 9.08 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.1-3.5 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). IR (Nujol) (cp.-1) 3406, 1653. EM (m/z) 478 [M-CI]+.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2.4- difluoro-fenil)-piperazin-1-carboxíl¡co A una solución del intermediario 17 (0.134 g) en EtOH anhidro (3.7 mL), a t.a., bajo N2, se añadió Pd/C al 10% (27 mg, 10% en peso). La suspensión negra se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó durante 3 horas. Después, el catalizador se filtró en celite y la torta de celite se enjuagó con EtOH. Se añadió HCl 1.0M en Et O (436 µL). El solvente se evaporó y el aceite obtenido se trituró con Et2O. El sólido se filtró, se enjuagó con Et2O y se secó bajo vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (112 mg). PF = 220-230°C RMN (CDCb): d (ppm) 9.08-9.3 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.3-4.65 (dd, 2H), 3.2-3.6 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H). IR (Nujol) (cm-1) 3400, 1656. EM (m/z) 482 [M-CI]+. .
EJEMPLO 6 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución del intermediario 18 (0.086 g) en EtOH (10 mL) se hidrógeno a presión atmosférica durante 2 horas, en presencia de Pd/C al 10% (20 mg) como catalizador. El catalizador se filtró y se evaporó el solvente. El residuo crudo se disolvió en EfeO y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et2O (0.1 mL). El solvente se evaporó para producir el compuesto del título (0.05 g) como un sólido blanco. RMN (DMSO) d (ppm) 9.06 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (dd, 1 H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1 H), 3.64 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). IR (Nujol) (cm"1) 3360, 1645. EM (m/z) 464 [M-CI]+.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido (+)-2- (R)-(4-fiuoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Una solución del intermediario 20a (0.120 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas, en presencia de Pd/C al 10% (25 mg) como catalizador. El catalizador se filtró y se evaporó el solvente. Después, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en Et2? y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et2? (0.3 mL). Después el precipitado se filtró y se lavó con Et2? para producir el compuesto del título (0.057 g) como un sólido blanco. PF >220 °C RMN (DMSO) d (ppm) 9.11 (m, 1 H); 8.83 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H); 6.86 (m, 1 H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1 H); 3.54 (m, 1H); 3.44-3.01 (m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.38 (s, 3H). EM (m/z) 479 [M-CI]+. [a]D20=+69.5 C = 0.27 (g/100 ml) CHCI3 EJEMPLO 8 Clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido (-)-2- (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Método A Una solución del intermediario 20b (0.110 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas, en presencia de Pd/C al 10% (25 mg). Después, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en E-2O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et2? (0.3 mL). Después, el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título (0.045 g) como un sólido blanco. Método B Una solución del intermediario 37a (0.24g) en EtOH (4mL), se hidrogenó a presión atmosférica durante 3 horas, en presencia de Pd/C (73mg) 10% como catalizador. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo crudo se disolvió en Et2? y después se agregó una solución 1 M de HCl en Et2? (0.58mL). El precipitado formado se filtró y se lavó con éter dietílico para obtener el compuesto del título (0.04g) como un polvo blanco. Método C Al intermediario 39 (2.37 g) se añadió TEA (3.15 mL) en DCM seco (57 mL) gota a gota, a 0 °C. Después, se añadió una solución de trifosgeno (1.502 g) en DCM seco (12 mL) bajo atmósfera inerte. La temperatura se mantuvo a 0 °C durante 3 horas, antes de añadir DIPEA (4 mL) seguido por 3,5-bis-trifluorometilbenzil-N-metil amina (4.62 g) en acetonitrilo (142 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió a temperatura ambiente diluida con DCM (25 mL) y 5 se lavó con una solución 1N de HCl (25 mL), H2O (25 mL) y salmuera (25 mL) en secuencia. La fase orgánica se secó y el producto crudo obtenido después de la evaporación del solvente se purificó por cromatografía instantánea (de AcOEt/CH 4:1 a AcOEt puro) para dar 2-(-4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-oxo- piperazin-1 -ácido carboxílico (3,5-bis-trifluorometil-benzíi)-metil amida como 10 una espuma (1.79 g). Este compuesto se redujo con BH3THF (17.6 mL) siguiendo el procedimiento estándar (4 horas de reflujo en 10 ml de THF, después de la ^^* elaboración con 6 mL de HCl al 37% y neutralización subsecuente con 5 g de NaHC03 sólido) para dar el compuesto del título (1.16 g). 15 RMN (DMSO) d (ppm) 9.11 (m 1H); 8.83 (m, 1H); 7.96 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.34 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.65-4.35 (dd, 2H); 4.49 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.44-3.01 (m, 4H); 2.93 (s, 3H); 2.90 (m, 1H); 2.38 (s, 3H). • EM (m/z) 479 [MH-CI]+. 20 [a]D20= -72.6 C = 0.27 (g/100 ml) CHCb EJEMPLO 9 Clorhidrato de [1-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metil amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Una solución del intermediario 22a (0.05 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 1 1 horas, en presencia de Pd/C al 10% (25 mg). Después, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en Et2? y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et2O (0.5 mL). Después el precipitado se filtró y se lavó con Et2O para producir el compuesto del título (0.025 g) como un polvo blanco. RMN (CDCb) d (ppm) 10.2 (b, 1 H); 7.78 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.13 (dd, 1H); 6.88 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 5.48 (q, 1 H); 4.57 (m, 1H); 3.6-3.5 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.3-3.0 (m, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 1.44 (d, 3H). IR (CDCb) 1663 EM (m/z) 491 [M-CI]+ EJEMPLO 10 Clorhidrato de [1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil amida de ácido 2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico Una solución del intermediario 22b (0.05 g) en EtOH (5 mL) se hidrogenó a presión atmosférica durante 1 A horas, en presencia de Pd/C al 10% (15 mg). Después, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en Et2O y después se añadió una solución 1 M de HCl en Et2O (0.5 mL). Después el precipitado se filtró y se lavó con Et2O para producir el compuesto del título (0.057 g) como un polvo blanco. RMN (CDCb) d (ppm) 10.2 (b, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.10 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.7-2.9 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.44 (d, 3H). IR (CDCb) 1662 EM (m/z) 491 [M-CI]+.
EJEMPL0 11 2-(4-Fluoro-2-metil-fen il)-piperazin-1 -ácido carboxílico (3.5-bis- trifluorometil-benzil)-metil-amida A una solución del intermediario 32 (813 mg) en anhidro, se añadió THF (6.6 mL), a temperatura ambiente, bajo N2, BH3-THF 1M en THF (9.9 mL). La solución fue calentada a reflujo durante 3 horas. Después fue llevada de nuevo a temperatura ambiente y se añadió 1N de HCl (4 mL) muy lentamente, con el fin de destruir los complejos boranos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se evaporó y la fase acuosa se basificó con NaOH al 10%. Después se extrajo con ETOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron, los sólidos se filtraron y el solvente se evaporó. El compuesto del título se utilizó en el siguiente paso (790 mg) sin ninguna purificación adicional. Í M Ú 1Í..Í *>ii-^Í t. - • --*. l_.í, ...i_í ,,ia?í_?ání-_ __ ..._- .. -^ . . . .. ., . «..., , ,-.. .*_ . :^_._. . ,___Í^ .. .i........ .J..C-. ii_¡&í-- i .
RMN (CDCb) d (ppm) 7.7 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.33 (m, 1 H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.65-4.46 (2d (AB), 2H), 4.46 (m, 1H), 3.40-2.85 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). IR (CDCb, cm-1): 1653. 5 EM (m/z) 478 [MH]+ EJEMPLO 12 Clorhidrato de (3.4-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4- fluoro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico 10 Se añadió muy cuidadosamente una solución 1 M de BH3 en THF (1.88 mL) a una solución del intermediario 33 (0.180 g) en THF seco (8 mL) k bajo atmósfera inerte; y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 horas. Después de terminar la reducción, se añadió HCl al 37% (3 mL) y la 15 mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. El THF fue eliminado bajo presión reducida, se añadió agua (3 mL) y la solución acuosa se basificó utilizando Na2C?3¡ después, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt MeOH 8:2) produciendo la amina libre que se trató con una solución 20 1M de HCl en Et2Ü (0.3 mL) para producir el compuesto del título (0.05 g) como un sólido blanco. punto de fusión > 200°C RMN (DMSO) d (ppm): 9.08 (bs, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.60 (d, 1 H), 4.46 (dd, 1H), 4.39 (d, 1 H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3437, 1653. 5 EM: 464 [M-CI]+.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzii)-metil-amida de ácido 2-fenil- piperazin-1 -carboxílico 10 A una solución agitada del intermediario 34 (0.382 g) en THF (10 mL), se añadió una solución 1 M de BH3 en THF (1.66 mL). Después, la ^IP* mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Después, la temperatura se enfrió y la reacción se extinguió con una solución de HCl al 37% (5 mL) y se agitó a 15 temperatura ambiente durante la noche. Después, la solución se basificó con NaOH y el producto se extrajo con DCM, se secó y concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Después, el aceite se disolvió en ET2O y se añadió una solución 1 M de HCl en EfeO (1.6 mL). Después de unos minutos, TBF la solución se concentró y el producto se trituró en éter de petróleo para dar el 20 compuesto del título (0.300 g) como un sólido.
RMN (CDCb): d (ppm): 10.15 (b, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.44 (s, 2H), 7.3 (m, 5H); 4.80-4.34 (m, 3H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.93 (3, 3H). EM (m/z) 446 [M-CI]+.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2.4- dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico 5 A una solución del intermediario 35 (0.22 g) en THF (15 mL), se añadió una solución 1M de borano (1.2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl al 37% (3mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo crudo se diluyó con AcOEt y se lavó 10 con una solución saturada de NaHC?3 y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto crudo. Este último se disolvió en Et2O (2 ml), después se añadió una solución 1 M sol de HCl en Et2O (1 mL). La solución ^- * obtenida se añadió gota a gota en petróleo (30 mL) y el precipitado formado se filtró para producir el compuesto del título (0.06 g, sólido blanco). 15 RMN (DMSO) d (ppm) 9.25, 9.15 (m+m, 2H), 7.98 (m, 1 H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 4.63 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 3H), 2.95, 2.93 (s+m, 4H). IR (Nujol) (crn"1) 3442, 1654 20 EM (m/z) 515 [M-CI]+.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de (3.5-bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(3.4- dicloro-fenil)-piperazin-1-carboxílico 5 A una solución del intermediario 36 (0.13 g) en THF (20 mL), se añadió una solución 1M de borano en THF (1.96 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, f se añadió HCl al 37% (5mL) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo crudo se diluyó con 10 AcOEt y se lavó con una solución saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó y concentró para dar el producto crudo. Este último se disolvió en Et2? (2 ml), después se añadió una solución 1 M sol de HCl en ^ » éter de dietilo (1 mL). La solución obtenida se añadió gota a gota en petróleo (30 mL) y el precipitado formado se filtró para producir el compuesto del título 15 (0.016 g, sólido blanco). RMN (DMSO) d (ppm) 8.99 (amplio, 2H), 7.98 (s, 1 H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (d+d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.5- 3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H). IR (Nujol) (cm 1) 3436, 1653 20 EM (/77/z) 515 [M-CI]+. l_á?.??Á_á_?.til ¿iit 1 í*? ~._ ._ ^»^> ^ -<- •.-<-. ~. -~- -*- — — .^..M^.^._. __......_....._..& tJAA tá., EJEMPLO 16 Clorhidrato de [1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metil-amida de ácido (-)-2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Una solución del intermediario 38a (0.08 g) se hidrógeno en EtOH (5 mL) a presión atmosférica durante 4 horas, en presencia de Pd/C al 10% (50 mg). El catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en EÍ2Ü y después se añadió una solución 1M de HCl en Et2Ü (0.5 mL). El precipitado se filtró y lavó con Et^O para producir el compuesto del título (0.023 g). RMN (CDCb) d (ppm) 10.5-10.0 (b, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 2H); 7.09 (m, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.80 (m, 1 H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.80-3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H). EM (m/z) 492 [a]D2o= -164.9, 0.12 (g/100 ml) CHCb EJEMPLO 17 Clorhidrato de [1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico Una solución del intermediario 38b (0.08 g) en EtOH (5 mL) se hidrógeno a presión atmosférica durante 4 horas, en presencia de Pd/C al 10% (50 mg). El catalizador se filtró y el solvente se evaporó. El producto l___? A ?. Jt- t..M&a? _. _. i jfaJa ai ifca crudo se disolvió en E-2O y después se añadió una solución 1M de HCl en Et2O (0.5 mL). El precipitado se filtró y se lavó con EfcO para producir el compuesto del título (0.020 g). RMN (CDCb) d (ppm) 10.5-10.0 (b, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.41 (s, 5 2H); 7.09 (m, 1 H); 6.88 (m, 1 H); 6.80 (m, 1 H); 5.58 (q, 1 H); 4.85 (m, 1 H); 3.80- 3.00 (m, 6H); 2.80 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.53 (d, 3H). EM (m/z) 492 [a]D20= +207, 0.11 (g/100 ml) CHCb 10 EJEMPL0 18 Sal de acetato de [1-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico m * A una solución del intermediario 40a (8.8 g) en THF seco (33 15 mL) bajo N2 se añadió BH3-THF (solución 1 M en THF - 87 mL) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl (al 37%, 30 mL) gota a gota, manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió agua (70 mL) y se 20 añadió NaHC03 sólido (35.2 g) porción a porción hasta un pH de 6.5. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con E-2O (3 x 88 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dejar un aceite incoloro (7.37 g).
Este aceite crudo se purificó por cromatografía instantánea (ACOEt/MeOH 7:3). El producto obtenido se suspendió en ET2O (125 mL) y se lavó con NaHC03 sat. (2 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas transparentes se secaron y evaporaron para obtener 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil- 5 fenil)-piperazin-1 -ácido carboxílíco [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil amida como una espuma blanca (5.27 g). Este material (5.27 g) se disolvió en Et O (79 mL) y se añadió ácido acético (613 µl) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 0 °C durante 1 hora. La suspensión se filtró para dar el compuesto del título (4.366 g) como un 10 sólido blanco.
RMN (1H,DMSO-d6): d (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.29 (q, 1H), 4.23 (dd, 1 H), 3.2-2.6 (m, 6H), ^B * 2.68 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H). EM (m/z): 492 [M-CH3COO]+. 15 [a]D = -120.4 °C Solvente (CHCI3); Fuente: Na; volumen de celda [mL]: 1 ; longitud del paso de celda [dm]: 1 ; temperatura de celda [°C]: 20; longitud de onda [nm]: 589 • 20 EJEMPLO 19 Acetato de [1-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡pmet¡l-amida de ácido 2- (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 40b (2.57 g) en THF seco (15.5 mL), a 0 °C, bajo N2, se añadió BH3-THF (solución 1M en THF) y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se añadió lentamente HCl al 37% (9 mL), manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió agua (20.5 mL) y se añadió NaHC03 sólido (10.3 g) porción a porción hasta un pH de 7. El THF se evaporó y la fase acuosa se extrajo con E-2O (3 x 25.7 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dejar un aceite amarillo (2.34 g). Este aceite crudo se disolvió en Et2O (35 mL) y se añadió AcOH glacial (0.245 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C, después se filtró, se lavó con Et2O (10 mL) y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.349). RMN (1H,DMSO-d6): d (ppm) 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.33 (q, 1H), 4.19 (m, 1 H), 3.2-2.6 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.48 (d, 3H). EM (m/z): 492 [M-CH3COO]+. [a]D = +2.2 °C i^ i ÜtL á.!^, ^^ - - - » -» - Solvente (CHCI3); Fuente: Na; volumen de celda [mL]: 1 ; longitud del paso de la celda [dm]: 1 ; temperatura de la celda [°C]: 20; longitud de onda [nm]: 589 EJEMPLO 20 Clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil amida de ácido 4-(2- Amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico El Ejemplo 8 (0.05 g) se disolvió en DMF seco (2 mL), se añadió DIPEA (0.019 mL) y la solución obtenida de este modo se añadió a una solución de N-(tert-butoxicarbonil)glicina (0.0192 g), 1-(3-dimetilamínopropil)- 3-etilcarbodimída (0.0214 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0.015 g) en DMF seco (5 mL). La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con AcOEt (30 mL), se lavó con agua (30 mL), bicarbonato de sodio (30 mL) y salmuera (30 mL). La capa orgánica separada se secó y evaporó para dar un crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt). El compuesto obtenido (0.043 g) se disolvió en una solución 1 M de HCl en Et^O (5 mL), se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente y se evaporó para producir el compuesto del título (0.046 g) como una espuma amarilla. RMN (DMSO) d (ppm) 8.01 (bs, 3H), 7.88 (s, 1 H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.60 (m, 1 H), 4.60-4.42 (dd, 2H), 4.2-3.3 (m, 6H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
IR (Nujol) (crn"1) 3410, 1660. EM (m/z) 535 [M-CI]+.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de [1-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-1-metil-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico Se añadió paladio sobre carbono (10% - 17.5 mg) a una solución del intermediario 73 (145 mg) en etanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 1 atm y a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en Et2O (2 ml) y se trató con 1M de HCl en Et2? (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se concentró in vacuo y el residuo se trituró con EkO/petróleo para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido blanco. RMN (de-DMSO): d (ppm) 9.15 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H); 7.77 (s, 1 H); 7.71 (s, 2H); 7.31 (dd, 1 H); 6.95-6.87 (m, 2H); 4.39 (dd, 1H); 3.71 (dt, 1 H); 3.35-2.9 (m, 5H); 3.24 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 1.46 (s, 3H). EM: (m/z) 506 [MH]+.
EJEMPLO 22 Sal de diclorhidrato de [3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil amida de ácido 4-(2-Amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 41 (25 mg) en EtOH absoluto (1 mL), a temperatura ambiente, se añadió metilamina 8.03M en EtOH (48 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH/NH4?H conc. 90:5:5). Las fracciones se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en Et2? y se añadió 1.0 M de HCl en Et2? (150 µL). El precipitado amarillo se filtró y se secó para producir el compuesto del título (19 mg) como un sólido amarillo. RMN (DMSO) d (ppm) 8.12 (bs, 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.62 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1 H), 6.83 (td, 1H), 4.69 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.41 (d, 1H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). IR (Nujol) (cm"1) 3433 - 3300, 1651. EM (m/z) 521 [M-2HCI+H]+.
EJEMPLO 23 Sal de clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metii-fenil)-3-metil-piperazin-1-carboxílico A una solución del intermediario 45 (100 mg) en anhidro MeOH (3 mL), bajo N2, a temperatura ambiente, se añadió Pd/C al 10% (20 mg). La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró en celite, y la torta de celite se enjuagó con AcOEt. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en ET2O. Se añadió 1.0N de HCl en Et2O (240 µl) y el precipitado blanco se filtró y se enjuagó con Et2O. El compuesto del título (73 mg) se obtuvo como un sólido blanco. RMN (CDCb) d (ppm) 9.31 + 9.01 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.78 (m 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.7-4.3 (dd, 2H), 3.66 (m, 1 H), 3.5-2.9 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (d, 3H). IR (película) (cm"1) 1659. EM (m/z) 692 [MH-CI]+.
EJEMPLO 24 Sal de clorhidrato de (3.5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1-carboxílico Un complejo de BH3.THF (1.25 mL) se añadió muy cuidadosamente a una solución del intermediario 47 (0.080 g) en THF seco (5 mL), bajo una atmósfera inerte, y se puso bajo reflujo durante 3 horas. Después de la conclusión de la reducción, se agregó HCl al 37% (3 mL) y la mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante 2 horas. THF fue removido bajo presión reducida, se añadió agua (3 mL) y la solución acuosa se basificó mediante Na2C03, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2) para proporcionar una producto que se disolvió en Et^O y se trató con HCl 1.OM en Et2O (0.3 mL) para obtener el compuesto del título (0.03 mg). RMN (CDCb) d (ppm) 9.12 (bs, 2H), 8.88 (bs, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.37 (m 1H), 6.74 (m, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.36-4.10 (bm, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 3H). EM (m/z) 492 [M-CI]+. PF > 200°C EJEMPLO 25 Clorhidrato de f(1-3.5-bis-trifluorometil-fenil)-ciclopropil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico HCl conc. (0.27 mL) se añadió a una solución del intermediario 53 (90 mg) en metanol (9 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 15 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (32 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol): 3405 (NH2+), 1653 (C=O) cm"1. RMN (DMSO) d (ppm) 9.42 (bs, 2H), 9.27 (bs, 1 H), 7.79 (bs, 1H), 7.45 (dd, 1H); 7.25 (bs, 2H); 6.94 (m, 2H), 4.52 (dd, 1H), 3.5-3.06 (m, 9H); 2.33 (s, 3H), 1.34 (m, 2H); 1.22 (m, 2H). EM m/z = 504 [M-CI]+.
EJEMPLO 26 Clorhidrato de [2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-plrrolidin-1-¡p-f2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A) HCl conc. (0.3 mL) se añadió a una solución del intermediario 58a (15 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (7 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol): 1654 (C=O) cnrf1.
RMN (DMSO) d (ppm) 9.17 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 2H); 7.23 (m, 1H); 6.94 (m, 2H), 4.78 (t, 1 H), 4.46 (dd, 1H); 3.88-3.83 (m, 2H); 3.79 (m, 1H); 3.4 (m, 1 H); 3.28 (M; 1H); 3.2 (d, 1H); 3.06 (t, 1 H); 2.84 (m, 1 H); 2.31 (m, 1 H), 2.27 (s, 3H); 1.96 (m, 1 H); 1.74 (m, 1 H); 1.62 (m, 1 H). EM m/z = 504 [MH-HCI]+.
EJEMPLO 27 Clorhidrato de r2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero B) HCl conc. (0.3 mL) se añadió a una solución del intermediario 58b (20 mg) en metanol (5 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (11 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol): 1659 (C=O) cm"1. RMN (DMSO) d (ppm) 9.09 (bm, 1H); 8.89 (bm, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 2H); 7.45 (dd, 1H); 6.97 (td, 1 H), 6.9 (dd, 1 H); 4.93 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H); 3.88-3.22 (m, 6H); 3.07 (t, 1 H); 2.99 (m, 1 H); 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); 1.80 (m, 1 H); 1.75 (m, 1 H); 1.63 (m, 1 H). EM m/z = 504 [MH-HCI]+.
EJEMPLO 28 C lor hidrato de [2-(3.5-bis-trif luoromet il-f eni l)-3.6-d i hidro-2H-DÍr idi n-1 -i II- [2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A) Acido trifluoroacético (5 mL) se añadió a una solución del intermediario 62 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. LA capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en E-2O y se trató con HCl 1M en EfcO (5 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol): 1656 (C=O) cnrf1. RMN (DMSO) d (ppm) 9.4-9.2 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H); 5.9 (bm, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 4.57 (dd, 1 H); 4.41 (bd, 1 H); 3.4-3.25 (m, 5H); 3.14 (t, 1H); 2.91 (t, 1 H); 2.72 (dd, 1 H); 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H). __... Íú A -ni?,é..í EJEMPLO 29 Clorhidrato de [2-.3.5-bis-tríf luorometil-fenil .-piperidin-1 -¡?-[2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (enantiómero A) Paladio sobre carbono (10% - 4 mg) se añadió a una solución del intermediario 62 (145 mg) en AcOEt (5 mL). La mezcla resultante se agitó a 1 atm y t.a. bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y se concentró in vacuo. DCM (5 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL) se añadieron al residuo y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en Et2? y se trató con HCl 1 M en Et2? (5 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 minutos, después se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (42 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol) 3200-2500 (NH2+), 1656 (C=O) cm"1. RMN (DMSO) d (ppm) 9.4 (bs, 2H); 7.92 (bs, 1 H); 7.48 (bs, 2H); 7.43 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H); 5.25 (bm, 1H); 4.61 (dd, 1H); 4.15 (bd, 1 H); 3.5-3.2 (bm, 5H); 2.92 (t, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.36-2.42 (m, 4H), 1.87-1.58 (m, 4H); 1.17 (m, 1H).
EJEMPLO 30 Clorhidrato de [1-(3.5-bistrifluorometil-benzil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) DCM (2 mL) y ácido trilfuoroacético (5 mL) se añadieron al intermediario 65 (44 mg) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de sodio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en EfeO y se trató con HCl 1M en Et2O (5 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (43 mg) como un sólido blanco. RMN (DMSO) d (ppm) 9.05 (bs, 1H); 8.81 (bs, 1 H); 7.96 (bs, 1H); 7.55 (bs, 2H); 7.25 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1 H); 5.7 (m, 1H); 5.35 (dd, 1 H); 5.22-5.06 (2m, 2H), 4.47 (dd, 1 H); 3.5-2.37 (m, 15H).
EJEMPLO 31 Clorhidrato de [1-(3.5-bistrifluorometil-benzil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (diastereoisómero B) DCM (2 mL) y ácido trilfuoroacético (5 mL) se añadieron al intermediario 66 (44 mg) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 tAÍA-.!Li-?.¿a?..j. i»iiAi , -*«.. ->- . - . ...- .-- ..._*__, . .^. J... .? ^...__.^.^^_.^_^..._..^__A. ., ,-. _... *_. minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de sodio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en Et,2? y se trató con HCl 1M en Et2? (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (39 mg) como un sólido blanco. IR (Nujol): 3422 (NH2+), 1726 (C=O) cm"1. RMN (DMSO) d (ppm) 9.24 (bm, 1H); 9.02 (bm, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 7.78 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1 H); 5.47 (m, 1H); 5.2 (t, 1H); 5.03 (dd, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.49 (dd, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 32 Clorhidrato de [1-(3.5-bistrifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (diastereoisómero A) El ácido trifluoroacético (1 mL) se añadió a una solución del intermediario 77a (35 mg) en DCM (1.5 mL) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en Et2? y se trató con HCl 1M en Et2? (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco. RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.87 (bs, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.88 (s, 1 H); 7.26 (m, 1 H); 6.96 (m, 1H); 6.86 (m, 1 H); 4.71 (bm, 1H); 4.42 (dd, 1H); 5 3.4-3.0 (m, 4H); 2.88-2.79 (m, 5H); 2.63-2.38 (m, 4H); 0.62 (d, 3H); 0.58 (d, 3H). EM: m/z = 520 [M-CI]+.
EJEMPLO 33 10 Clorhidrato de [1-(3.5-bistrifluorometil-fenil)-2-metil-propil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (diastereoisómero B) fl - El ácido trifluoroacético (1 mL) se añadió a una solución del 15 intermediario 77b (37 mg) en DCM (1.5 mL) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en EI^O y se trató con HCl 1M en EfcO (1 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos, después se 20 concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (20 mg) como un sólido blanco. ?.- ? _Í ? __..- - _..í_Í,.l._:_: _..i__-_._¡r. . , ..___„ ... , , __ , .. . . ,_ , . . . .,.._: í... . . .,,j. i¡. i .:.&' St_j.:¿t,:-\ . ^¡_. _. ¿ _ JJ_?_?- RMN (de-DMSO): d (ppm) 9.14-8.89 (bs, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.02-6.95 (dd, 2H); 6.58 (m, 1H); 4.71 (d, 1 H); 4.45 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.95-2.80 (m, 5H); 2.6-2.38 (m, 4H); 0.87 (d, 3H); 0.72 (d, 3H). EM: m/z = 520 [M-CI]+.
EJEMPLO 34 Clorhidrato de [(3.5-bistrifluorometil-fenil)-cicloopropii-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (diastereoisómero A) HCl conc. (50 µL) se añadió a una solución del intermediario 80 (10 mg) en metanol (1 mL) y la mezcla se puso bajo reflujo durante 15 minutos. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2? para producir el compuesto del título (4 mg) como un sólido blanco. RMN (DMSO) d (ppm) 9.33 (bm, 1H); 9.16 (m, 1H); 8.0 (bs, 1H), 7.79 (bs, 2H); 7.3 (dd, 1H); 6.95 (m, 2H), 4.48 (dd, 1 H), 4.27 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 9H); 2.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H); 0.64 (m, 1H); 0.45 (m, 1 H); 0.38 (m, 1H); 0.08 (m, 1H). . _. .L__-._ .-lAs EJEMPLO 35 Clorhidrato de [2-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-3.6-dihidro-2H-piridin-1-il]- [2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona (diastereoisómero A) 5 Acido trifluoroacético (5 mL) se añadió a una solución del intermediario 68 (172 mg) en DCM (5 mL) y la solución resultante se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se concentró in vacuo, se repartió entre una solución de carbonato de potasio al 10% y AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo: el residuo se disolvió en Et2? y se trató con HCl 10 1M en E-2O (5 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos, después se concentró in vacuo y el residuo se trituró con Et2? para producir el compuesto del título (90 mg) como un sólido blanco. mr- IR (Nujol): 1656 (C=O) cnrf1.
RMN (DMSO) d (ppm) 9.23 (bs, 1H); 9.17 (bs, 2H); 7.89 (s, 1H); 15 7.56 (s, 2H); 7.32 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1 H), 6.82 (dt, 1H); 5.9 (m, 1H); 5.72 (d, 1 H); 5.47 (d, 1H); 4.6 (dd, 1H); 4.4 (m, 1 H); 3.4-3.2 (m, 6H); 2.94 (m, 1 H); 2.7 (dd, 1 H); 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H). 20 47 EJEMPLO 36 Metansulfonato de [1-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico A una suspensión del intermediario 81 (4.9 kg) en AcOEt (137.2 L) se añadió trietilamina (5.63 mL). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en 35 minutos una solución de dicarbonato de diterbutilo (3.134 kg) en AcOEt (24.5 L), manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. la suspensión se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 20/25°C durante 1 hora. Después se lavó con agua (3 x 39.2 L), se concentró a 24.5 L y se añadió a una solución de trifosgeno (1.97 kg) en AcOEt (24.5 L), enfriada a 0°C. Se agregó trietilamina (3.28 L) en 40 minutos, manteniendo la temperatura entre 0 y 8°C. La suspensión se agitó durante 1 hora a 20/25°C y 30 minutos a 70°C. Después, la solución del intermediario 82 se diluyó con AcOEt (49 L) y se añadió trietilamina (2.6 L) en 30 minutos. La mezcla se puso bajo reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción, enfriada a 20/25°C, se trató con una solución acuosa de NaOH al 10% v/v (37.75 L). La fase orgánica se lavó con HCl al 4% v/v (46.55 L) y NaCI al 11.5% p/p (4 x 24.5 L). Después se concentró a 14.7 L y se diluyó con ciciohexano (39.2 L). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de sílice (4.9 kg) que se había lavado dos veces con una mezcla de CH/AcOEt 85/15 (2 x 49 L). A las fases eluidas (14.7 L), enfriadas a 20/25°C, se añadieron éter metiltertbutílico (49 L) y ácido l?A?.iá. ?u_..*,4_¡__-__^. r*A..iJ*.l "^ *" -- -- --- -- . - - - .^«.....g^» -.^.i.,..>jMfe>.--. .. v^lS, ____<_ llA, metansulfónico (4.067 L). La mezcla se lavó con NaOH al 10% v/v (31.85 L), después con agua (4 x 31.85 L). La fase orgánica se concentró a 9.8 L, se añadió éter metiltertbutílíco (49 L), la solución se filtró a través de un filtro de 5 micrones y se concentró a 98. L. A 20/25°C, se agregaron MTBE (29.4 L) y ácido metansulfónico (1.098 L). La suspensión se puso bajo reflujo durante 10 minutos, se agitó a 20/25°C durante 10 horas y 2 horas a 0°C. Después se filtró el precipitado, se lavó con éter metiltertbutílico (4.9 L), se secó bajo vacío a 20/25°C durante 24 horas para producir el compuesto del título (5.519 kg) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 8.99 (bm, 1 H); 8.66 (bm 1 H); 8.00 (bs, 1H); 7.69 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1 H); 7.00 (dd, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.32 (q, 1H); 4.47 (dd, 1H); 3.50-3.20 (m, 4H); 2.96 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.46 (d, 3H). ES+: m/z 492 [MH-CH3SO3H]+ ES": m/z 586 [M-H]"; 95 [CH3SO3]-.
EJEMPLO 37 f1-(R)-(3.5-bis-trifluorometii-fenil)-etil1-metil-amida de ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico A una solución del intermediario 40a (15.6 g ) en THF anhidro (94 mL), a 0°C, bajo N2, se añadió BH3THF 1M/THF (154 mL). La solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas lentamente se añadió HCl al 37% (54 mL), manteniendo la mezcla de reacción en un baño de hielo y agitándola a t.a. durante 1 hora. Después se agregó agua (125 mL) y NaHC?3 sólido (62.4 g) en porciones hasta alcanzar un pH de 6.5. La fase acuosa se extrajo con Et2? (4 x 160 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S?4. Los sólidos se filtraron y se evaporaron para producir un aceite incoloro que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/metanol 7/3). El producto obtenido se suspendió en Et2O (220 mL) y se lavó con NaHC03 sat. (2 x 36 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se evaporaron para producir el compuesto del título como una espuma blanca (8.7 g). 1H-RMN (CDCb) d (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.28 (m, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.79 (td, 1H); 5.53 (q, 1H); 4.43 (dd, 1H); 2.9-3.5 (m, 5H); 2.78 (m, 1 H), 2.71 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 1.47 (d, 3H).
EJEMPLO 38 Clorhidrato de f1-(R)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico El ejemplo 37 se disolvió (0.1 g) en éter etílico (0.8 mL) a temperatura ambiente, después se añadió una solución 1 M de HCl en éter etílico (0.6 mL). La suspensión se agitó a 3°C durante 3 horas, se filtró y se lavó con éter etílico (1 mL) para producir el compuesto del título (0.015 g) como un sólido blanco. - . _. * ^^?tt^_?_u ^*>?^.t????*~? *__^____?___.A JN?b l.ú 1H-RMN (DMSO) d (ppm) 9.31 (bm, 1 H); 9.11 (bm, 1 H); 8.02 (bs, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.28 (dd, 1 H); 7.00 (dd, 1H); 6.84 (m, 1H); 5.34 (q, 1H); 4.54 (dd, 1 H); 3.50-3.20 (m, 4H); 3.08 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 2.73 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
Ejemplos farmacéuticos A. Cápsulas/tabletas Ingrediente activo 20.0 mg Almidón 1500 2.5 mg Microcristalino 200.0 mg Celulosa Sodio de croscarmelosa 6.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg El ingrediente activo se mezcla con otros excipientes. La mezcla puede utilizarse para llenar cápsulas de gelatina o comprimirse para formar tabletas mediante troqueles apropiados. Las tabletas pueden recubrirse mediante técnicas y recubrimientos convencionales.
B. Tabletas Ingrediente activo 20.0 mg Lactosa 200.0 mg Microcristalíno 70.0 mg Celulosa Povidona 25.0 mg Croscarmelosa 6.0 mg Sodio Estearato de magnesio 1.5 mg . -B,¿-t-A rtHifiititf fjüuntirr i • •-***>-*-.-- -~«- --- » — - » --•*«•- - -> «*~-*- -*«-*- - -- «- --«feí « El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y parte del sodio de croscarmelosa. La mezcla se granula con povidona después de haberla dispersado en un solvente adecuado (es decir, agua). El granulo, después del secado y desmenuzado, se mezcla con los 5 excipientes restantes. La mezcla puede comprimirse mediante troqueles apropiados y las tabletas pueden recubrirse con técnicas y recubrimientos convencionales. c) Bolos Ingrediente activo 2-60 mg/ml Fosfato de sodio 1.0-50.0 mg/ml 10 Agua para inyección cbp 1 ml La formulación puede envasarse en ampolletas de vidrio o viales m?* y jeringas con un tapón de hule y un sobresello de plástico/metal (sólo viales). 15 D) Infusión Ingrediente activo 2-60 mg/ml Solución de infusión (NaCI 0.9% o dextrosa al 5%) cbp 100 ml La formulación puede envasarse en viales de vidrio o bolsas de plástico. 20 La afinidad del compuesto de la invención por el receptor NKi se determinó mediante el método de afinidad de enlace del receptor NKi, midiendo in vitro la capacidad de los compuestos de desplazar la sustancia P [3H] (SP) de los receptores NKi humanos expresados en membranas de células de ovarios de hámster chino (CHO). Los valores de afinidad se expresan como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de los ligandos de desplazamiento (pKi).
Los valores pKi obtenidos como el promedio de, por lo menos, dos determinaciones con compuestos representativos de la invención se proporcionan en el siguiente cuadro: No. de ejemplo pKi 1 8.97 4 8.36 5 8.67 8 9.37 9 8.81 10 9 12 8.7 14 8.7 16 9.4 18 9.56 19 9.27 20 9.46 21 8.95 22 9.39 23 9.32 24 9.18 25 9.32 28 9.31 29 8.87 30 8.78 32 8.59 34 9.10 36 9.81 .Á Aii k.iH?.. *.A .t ^ >_?¡_j-~_._. ___**_* .. .. ..^ „„. .. _._._.__ _. .^^.. .....^.- . _t___,^._^ -. _„*___*. _t____ÁÁ _ La capacidad de los compuestos de la invención en el receptor NKi puede determinarse mediante el modelo de pataleo de gerbo según se describe por Rupniak y Williams, Eur. Jour. Of Pharmacol., 1994.
El compuesto se administró oralmente y una hora después, se administró un agonista NKi (v.g., sustancia delta-aminovaleril6[Pro9,Me-Leu10] P (7-11 )) (3 pmoles en 5 µL icv) mediante infusión directamente en las ventrículas cerebrales de los animales. La duración del pataleo con la pata trasera inducido por el agonista NKi (v.g., sustancia delta- aminovaleril6[Pro9,Me-Leu10] P (7-11)) se registró continuamente durante 3 minutos medíante un cronómetro. La dosis del compuesto de prueba requerida para inhibir en un 50% el pataleo inducido por el agonista NKi (v.g., sustancia delta-aminovaleril6[Pro9,Me-Leu10] P (7-11)) expresada en mg/kg se denominó valores de ID50. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse subcutánea o intraperitonealmente.
Los resultados representativos obtenidos para los compuestos de la invención en la administración oral se proporcionan en el siguiente cuadro: No se observaron efectos adversos cuando los compuestos de la invención se administraron al gerbo a las dosis farmacológicamente activas.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I)
(I) en donde R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, alquenílo C2-6 o cicloalquilo C3-7; o R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y el átomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5-6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C-M, trifluorometoxi o halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH2)qR7 o (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o CORß; Re representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, un grupo heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 a 3 tUili.i-Mfli- 4 i8.Mn--..- ¿&?A~. .«*. 2 _ átomos de nitrógeno; R7 representa hidrógeno, hidroxi o NRßRg, en donde Rß y Rg representan independientemente hidrógeno o alquilo C- opcionalmente sustituidos con hidroxí o amino; Río representa hidrógeno, un grupo alquilo I C1-4 o Río en conjunto con R2 representa un grupo cicloalquilo C3-7; m es cero o un entero de 1 a 3; n es cero o un entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 4; siempre que R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y el átomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representen un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m es 1 ó 2; ii) cuando m es 1 , R no es flúor y iii) cuando m es 2, los dos sustituyentes R no son ambos flúor, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 2 y R3 es trifluorometilo, tanto en la posición 3 como en la posición 5.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R se selecciona independientemente de halógeno o un grupo alquilo C1-4 y m es 1 ó 2. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque m es 2, R se selecciona independientemente de halógeno o un grupo metilo en la posición 2 ó
4.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o un grupo metilo.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Ri es hidrógeno o un grupo metilo.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R4 es hidrógeno, un grupo (CH2)rCO(CH2)pR7 ó (CH2)qR7, en donde R7 representa una amina, tanto p como r son independientemente cero o 1 ; q es 1 ó 2.
8.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R se selecciona 10 independientemente de halógeno o metilo, R3 es trifluorometilo en la posición 3 y 5, R1 es hidrógeno o metilo, R2 es hidrógeno, metilo, 2-propenilo o un grupo ciclopropilo o, junto con R1, un grupo 3,6-d¡hidro-2H-piridin-1-ílo, tB--F-« piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, R10 representa hidrógeno, un metilo o R10, junto con R2, es un grupo ciclopropilo, R4 es hidrógeno, un grupo aminoacetilo o 15 aminoetilo y R5 es hidrógeno o un grupo metilo.
9.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R se selecciona independientemente de halógeno o metilo y m es 2, R3 es trifluorometilo en la • posición 3 y 5; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo, R4 es 20 hidrógeno y R5 es hidrógeno.
10.- Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluoromet¡l-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2-¡sopropil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzíl)- metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bís- trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(2,4-difluoro-fenil)-piperazin-1- carboxílico; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etíl]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro- 5 2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,4-bis-trifluorometil-benzíl)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bís-trifluorometil-benzil)- metil-amida de ácido 2-fenil-piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bístrifluorometil- benzil)-metil-amída de ácido 2-(2,4-dicloro-feníl)-piperazin-1 -carboxílico; (3,5- bistrifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1- 10 carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2- metil-fenil)-3-metil-píperazin-1-carboxíl¡co; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil- amída de ácido 2-(2-metil-4-fluoro-fenil)-6-metil-piperazin-1 -carboxílico; [1- «. (3,5-b¡s-trifluorometil-fen¡l)-etil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)- piperazin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 4- 15 (2-am¡no-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperaz¡n-1 -carboxílico; (3,5-bis- trífluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (piperidin-4-carbonil)-piperazin-1-carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-benzil)- metil-amida de ácido 4-(2-amino-etil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1- carboxílico; [(1-3,5-bis-trifluorome-il-fenil)-ciclopropil]-metil-amida de ácido 2- 20 (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico; [2-(3,5-Bis-trifluorometil- fenil)-pirrolidin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona; [2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-piperazin-1 -¡l]-metanona; [2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-piperidin-1 -il]-[2- (S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-metanona; [1 -(3,5-bís-trifluorometil- fenil)-but-3-enil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-píperazin-1- carboxílíco; [1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-prop¡l]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1-carboxílico; [(3,5-bis-trífluorometil-feníl)- ciclopropil-metil]-metil-amida de ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1- carboxílico; y enantiómeros, sales farmacéuticamente aceptables (v.g., clorhidrato, metansulfonato, acetato) y solvatos de las mismas.
11.- Clorhidrato de (3,5-b¡s-trifluorometil-benzil)-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(piperidin-4-carbonil)-piperazin-1- carboxílico.
12.- Clorhidrato de (3,5-bis-tr¡fluorometil-benzil)-metil-amída de ácido 4-(2-amino-acetil)-2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(piperidin-4-carbonil)- piperazin-1 -carboxílico.
13.- Etansulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-met¡l- amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico.
14.- Acetato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida de ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico.
15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque puede utilizarse en una terapia.
16.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
17.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinación con uno o varios vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
18.- Un procedimiento (A) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R4 es hidrógeno o un grupo (CH2)qR7, siempre que, cuando R5 es un grupo alquilo C1-4 o CORß, R5 no se encuentre en la posición 3 del anillo de píperazina, caracterizado porque comprende la reducción de un compuesto de la fórmula (II), en donde R4a es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno apropiado, o R4a es un grupo (CH2)qR7 o derivados protectores de los mismos o un procedimiento (B) para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R4 es hidrógeno o un grupo (CH2)rCO(CH2)pR7, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII), en donde R4-. representa un grupo protector de nitrógeno o R4 es (CH2)rCO(CH2)pR7 o un grupo protector del ím__í.2 i 2.:Í.:Í-ÁM ¿í,? «¿ai-.. - _..__.. ir----. ---- mismo con trifosgeno y una base orgánica, seguido por la adición de la amina (V) (VIII) (V) 10 seguido por, cuando sea necesario o deseado, uno o varios de los siguientes pasos: (¡) eliminación de uno de los grupos protectores; (ii) aislamiento del compuesto como una sal del mismo; (iii) separación del • . compuesto de la fórmula (I) o un derivado del mismo en los enantíómeros de los mismos. • OZ ISJG RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de piperazina de la fórmula (I), en donde R representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4; R. representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R2 representa hidrógeno o un F¿- grupo alquilo C1-4, alquenilo C2-ß o cicloalquilo C3-7. o R. y R2 en conjunto con nitrógeno y el átomo de carbono al que se encuentran ligados 15 respectivamente, representan un grupo heterocíclico de 5-6 miembros; R3 representa un grupo trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C?-4, trifluorometoxi o halógeno; R4 representa hidrógeno, un grupo (CH )qR7 o (CH )rCO(CH )?R7; Rs representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo CORß; Re F representa hidrógeno, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, un grupo 20 heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno o un grupo heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 a 3 átomos de nitrógeno; R7 representa hidrógeno, hidroxi o NRßRs., en donde Rß y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo j^^ ^ iÉÍ 163 O l / IS IS «3-, C1-4 opcionalmente sustituidos con hidroxi o amino; R10 representa hidrógeno, un grupo alquilo I de C1-4 o R10 en conjunto con R2 representa un grupo cicloalquilo de C3.7; m es cero o un entero de 1 a 3; n es cero o un entero de 1 a 3; tanto p como r son independientemente cero o un entero de 1 a 4; q es un entero de 1 a 4; siempre que R1 y R2 en conjunto con nitrógeno y el átomo de carbono al que se encuentran ligados respectivamente, representen un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, i) m sea 1 ó 2; ii) cuando m sea 1 , R no sea F flúor y iii) cuando m sea 2, los dos sustituyentes R no sean ambos flúor, así como a sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas. 10 15 • 20 3B/cgt* P02554F ^jUt_______________ *m m É **» i*?*? ?t?n . . i .. ... Min n -n nnii--*.
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