NO323776B1 - Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents

Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO323776B1
NO323776B1 NO20021637A NO20021637A NO323776B1 NO 323776 B1 NO323776 B1 NO 323776B1 NO 20021637 A NO20021637 A NO 20021637A NO 20021637 A NO20021637 A NO 20021637A NO 323776 B1 NO323776 B1 NO 323776B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
fluoro
bis
piperazine
compound
Prior art date
Application number
NO20021637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021637D0 (no
NO20021637L (no
Inventor
Antonella Ursini
Romano Di Fabio
Giuseppe Alvaro
Riccardo Giovannini
Giuseppe Guercio
Yves St-Denis
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20021637D0 publication Critical patent/NO20021637D0/no
Publication of NO20021637L publication Critical patent/NO20021637L/no
Publication of NO323776B1 publication Critical patent/NO323776B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører piperazinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av samme, farmasøytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
Spesielt vedrører oppfinnelsen nye forbindelser som er potente og spesifikke antagonister av takykininer, inklusive substans P og andre nevrokininer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (I)
hvori
R representerer et halogenatom eller en Ci .4-alkylgruppe;
Ri representerer hydrogen eller en d .4-alkylgruppe;
R2 representerer hydrogen, et Ci-4-alkyl, C2-6-alkenyl eller en C3-7-sykloalkylgruppe; eller Ri og R2 representerer sammen med nitrogen- og karbonatomet, hvortil de er bundet respektivt representerer pyrrolidin, dihydropyridin eller piperidinring;
R3 representerer et trifluormetyl;
R» representerer hydrogen, en (CHfetøR? eller en CO(CH2)pR7-gruppe;
R5 representerer hydrogen eller en Cj^-alkylgruppe;
R7 representerer NRgRfc hvori Rg og R9 representerer uavhengig hydrogen;
Rio representerer hydrogen, en Ci-4-alkyIgruppe, eller Rio representerer sammen med R2, en C3-7-sykloalkylgruppe;
m er null eller et heltall fra 1 til 3;
n er null eller et heltall fra 1 til 3;
p er uavhengig null eller et heltall fra 1 til 4;
q er et heltall fra 1 til 4;
forutsatt at når Ri og R2, sammen med det nitrogenatom og karbonatom hvortil de er knyttet respektivt representerer en pyrrolidin, dihydropyridin eller piperidinring;
i) er m 1 eller 2; ii) når m er 1, er R ikke fluor; og iii) når m er 2, er de to substituenter R ikke begge fluor;
og farmasøytisk tålbare salter og solvater derav.
Egnede farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene med den generelle formel (I) inkluderer syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk tålbare organiske eller uorganiske syrer, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, alkyl- eller arylsulfonater (for eksempel metansulfonater eller p-toluensulfonater), fosfater, acetater, sitrater, suksinater, tartrater, fumarater og maleinater.
Solvatene kan for eksempel være hydrater.
Henvisninger i det følgende til en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer både forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter sammen med farmasøytisk tålbare solvater.
Det vil innses av de fagkyndige at forbindelsene med formel (I) inneholder minst ett kiralt senter (nemlig karbonatomet vist med <*> i formel (I)). Ytterligere asymmetriske karbonatomer er mulig i forbindelsene med formel (I). Således når for eksempel R2 er CM-alkyl, C2-6-alkenyl eller en C3.7-sykloa1kylgruppe, og R5 og Rio er hydrogenatomer, har forbindelsene med formel (I) to asymmetriske karbonatomer og disse kan representeres ved formlene (la, lb, lc og Id)
Den kileformede binding indikerer at bindingen er over papirplanet. Den brutte binding indikerer at bindingen er under papirplanet.
Konfigurasjonen vist for det kirale karbonatom indikert med <*> i formel lb og ld, er i det følgende referert til som p-konfigurasjonen og i formler la og lc som ct-konfigurasjonen. Generelt, i de spesifikke forbindelser nevnt i det følgende, tilsvarer p-konfigurasjonen ved det kirale karbonatom indikert som <*>, S-isomeren, og a-konfigurasjonen tilsvarer R-isomeren.
Konfigurasjonen av de to kirale karbonatomer vist i formler la og lb er i det følgende referert til som anti-konfigurasjon og i formler lc og ld som syn-konfigurasjonen.
Videre når R2 er Ci-4-alkyl, Cj-6-alkenyl eller en C3-7-sykloalkylgruppe eller Rio er en C].4-alkylgruppe og R5 er Ci-4-alkyl eller en CORé-gruppe, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen tre asymmetriske karbonatomer.
Betegnelsene for R- og S-konfigurasjonen av de asymmetriske karbonatomer i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretatt ifølge reglene til Chan, Ingold og Frelong 1956,12,81.
Det skal forstås at alle enantiomerer og diastereomerer og blandinger derav er omfattet innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen alkyl som anvendt heri som en gruppe eller en del av gruppen refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer; eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl.
Betegnelsen halogen refererer til et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Betegnelsen C2-6-alkenyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og har fra 2-6 karbonatomer som for eksempel etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl eller 3-heksenyl.
Betegnelsen C3-7-sykloalkylgruppe angir en ikke-aromatisk, monosyklisk hydrokarbon-ring med 3 til 7 karbonatomer som for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl eller sykloheptyl.
Når Ri og R2 sammen med det respektive nitrogenatom og karbonatom hvortil de er knyttet, representerer en 5 til 6-leddet heterosyklisk gruppe, er denne gruppe mettet eller inneholder en enkelt dobbeltbinding. Denne gruppe kan være en 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl-, en piperidin-l-yl- eller en pyrrolidin-l-yl-gruppe.
Gruppen R5 kan være i posisjon 3, 5 eller 6 på piperazinringen i forbindelser med formel (I)
Når R representerer halogen er dette passende klor eller mer foretrukket fluor, eller når R er Ci-4-alkyl er denne gruppe passende metyl eller etyl, hvori m er 0 eller et helt tall fra 1 til 2.
Egnede verdier for Ri inkluderer hydrogen, metyl, etyl eller en propylgruppe.
Egnede verdier for R2 inkluderer hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-propenyl eller en syklopropylgruppe.
Egnede verdier for R3 inkluderer metyl, etyl eller en trifluormetylgruppe.
Når R4 er (CH2)qR7 eller CO(CH2)pR7, er R7 passende NH2, og p og q er uavhengig et helt tall fra 1 til 2.
Egnede verdier for R$ inkluderer hydrogen eller en Ci-4-alkyl(for eksempel metyl)-gruppe.
R er foretrukket et halogenatom (for eksempel fluor eller klor) og/eller en Ci-4-alkyl(for eksempel metyl)-gruppe og m er foretrukket et helt tall fra 1 til 2.
Egnede verdier for Rio inkluderer hydrogen, en C|-4-alkyl(fbr eksempel metyl)-gruppe eller representerer sammen med R2 en C3.7-sykloalkyl(for eksempel syklopropylgruppe.
Ri er foretrukket et hydrogenatom eller en metylgruppe.
R2 er foretrukket et hydrogenatom, metyl, isopropyl, 2-propenyl eller en syklopropylgruppe eller er sammen med Ri en 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl-, en piperidin-l-yl-eller en pyrrolidin-l-yl-gruppe.
R3 er foretrukket en trifluormetylgruppe.
R4 er foretrukket et hydrogenatom, amino-CM-alkyl (for eksempel aminoetyl), aminoacetyl eller en amino(CM-alkylaminokarbonyl)gruppe.
R5 er foretrukket et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe.
Rio er foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe eller er sammen med R2 syklopropyl.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er dem hvori karbonatomet vist med <*> er i p-konfigurasjonen.
En foretrukket klasse av forbindelser med formel (I) er dem hvori R er uavhengig valgt fra halogen eller en metylgruppe, hvori m er 1 eller 2. Mer foretrukket er m 2. Innenfor denne klasse er de forbindelser hvori R er ved 2- og 4-posisjonen, særlig foretrukket.
Forbindelser med formel (I), hvori R3 er en trifluormetylgruppe og n er 2, representerer en foretrukket klasse av forbindelser og innenfor denne klasse er R3 foretrukket i 3- og 5-posisjonen.
En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser med formel (1) er dem hvori R4 er hydrogen, CO(CH2)pR7 eller en (CH2)qR7-gruppe, hvori R7 representerer et amin. Innenfor denne klasse er de forbindelser hvori både p og r uavhengig er null eller 1, eller q er 1 eller 2, særlig foretrukket.
En særlig foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvori R er valgt uavhengig fra halogen eller metyl, R3 er trifiuormetyl både i 3- og 5-posisjonen, R| er hydrogen eller metyl, R2 er hydrogen, metyl, 2-propenyl, eller en syklopropylgnippe eller er sammen med Ri 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl, piperidin-l-yl eller en pyrrolidin-1-yl-gruppe, Rjo representerer hydrogen, metyl, eller Rio er sammen med R2 en syklopropylgnippe, R4 er hydrogen, aminoacetyl eller en aminoetylgruppe og R5 er hydrogen eller en metylgruppe.
En særlig foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvori R er valgt uavhengig fra halogen eller metyl, R3 er trifiuormetyl både i 3- og 5-posisjonen, Ri er hydrogen eller metyl, R2 er hydrogen, metyl, 2-propenyl eller en syklopropylgnippe eller er sammen med Rj 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl, piperidin-l-yl eller en pyrrolidin-1-yl-gruppe, Rio representerer hydrogen, metyl eller Rio er sammen med R2 en syklopropylgnippe, R4 er hydrogen og R5 er hydrogen.
En ytterligere særlig foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er den hvori R er uavhengig valgt fra halogen eller metyl, og m er 2, R3 er trifiuormetyl både ved 3- og 5-posisjonen, Ri og R2 er uavhengig hydrogen eller metyl, R* er hydrogen og R5 er hydrogen.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-pipei^n-l-kaito mctylamid;
2-(2-isopropylfenyl)-pipcra2in-1 -karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetylbenzyl)-me^ amid;
2-(4-fluor-3-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-(3,5-bis-trifluonnetylbenzyl)-mctyI-amid;
2-(2,4-difliiorfcnyl)-pipcrazin-1 -kai^ksylsyr^S^-bis-trifluormetylbcnzyO-metylamid;
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-pipeørin-l-kai^ metylamid;
2-(4-fluorfenyl>piperazin-1 -karboksylsyre^3,4-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid;
2-fcnylpipera2in-l-kart)oksylsyre-(3,5-bis-trifluonnety 2-(2,4-diklorfenyl)-piperazin-1 -kari>oksyIsyre-{3,5-bistrifluor-metylbenzyl)metylamid;
2-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-1 -kaitoksylsyre-(3,5-bistriiluoimetylbenzyl)-metylamid;
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-metyl-pipe^ benzyl)-merylamid;
2-(2-metyl-4-fluorfenyl)-6-metylpiperazin-1 -karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-bcnzyl)-metylamid;
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-[ 1 -(3,5-bis-trilfuormetylfenyl)etyl]-metylamid;
4-<2-aminoacetyl)-2-(S>(4-fluor-2-mctylfenyl)-pipcarzin-l-karboksyls^ trifluormetylbenzyl)-metylamid;
4-(2-arnmoctyl)-2-(S>(4-fluor-2-met<y>lfcn<y>l)-pi<p>erazin-1 -karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid;
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre- [(1 -3,5 -bistrifluormetylfenyl)-syklopropyl] -metylamid;
[2-(3,5-bis-trifluometylfenyl)-pyrrolidin-l-yl]-[2-(S)-(4-lfuor-2-me l-yl]-metanon;
[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-^ fenyl)-piperazin-1 -yl] -metanon;
[2-(3,5 -bis-trifluormetylfenyl)-piperidin-1 -yl] -[2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1- yl]-metanon;
2- (4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-[ 1 -(3,5-bistrifluormetylfenyl)but-3-enyl] -metylamid;
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre- [ 1 -(3,5 -bis-trifluormetylfenyl)-2-metylpropyl] -metylamid;
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropylmetyl]-metylamid;
og enantiomerer, farmasøytisk tålbare salter (for eksempel hydroklorid, metansulfonat, acetat) og solvater derav.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: [2-(3,5-bis-trifluonnetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridyn-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (enantiomer A);
4-(2-aminoacetyl)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid;
2-(S)-(4-lfuor-2-me1ylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl] -metylamid-metansulfonat;
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-[ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamidacetat;
og solvater derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antagonister av takykininer, inklusive substans P og andre nevrokininer, både in vitro og in vivo og er således til nytte ved behandling av tilstander som medieres av takykininer, inklusive substans P og andre nevrokininer.
NKi-reseptorbindende affinitet er blitt bestemt in vitro ved forbindelsenes evne til å fortrenge [3H]-substans P (SP) fra rekombinante, humane NKi-reseptorer uttrykt i kinesiske hamsterovaire(Chinese Hamster Ovary - CHO)-cellemembraner.
CHO-cellemembraner ble fremstilt ved å anvende en modifikasjon av metoden beskrevet av Dam T og Quirion R (Peptides, 7:855-864,1986). Ligandbinding ble således utført i 0,4 ml 50 mM HEPES, pH 7,4, inneholdende 3 mM MnCl2,0,02 % BSA,
0,5 nM [<3>H]substans P (30-56 Ci/mmol, Amersham), en endelig membrankonsentrasjon på 25 ug protein/ml og testforbindelsene. Inkubasjonen foregikk ved romtemperatur i 40 min. Dcke-spesifikk binding ble bestemt ved bruk av overskudd av substans P (1 uM) og representerer omtrent 6 % av den totale binding.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble ytterligere karakterisert i en funksjonell prøve for bestemmelsen av deres inhibitoriske virkning. Human-NKi-CHO-celler ble stimulert med substans P og reseptoraktivasjonen ble evaluert ved å måle akkumulasjonen av cytidindifosfodiacylglyserol (CDP-DAG), som er liponukleotidforløperen av fosfatidyl-inositoldifosfat. CDP-DAG akkumulerer i nærvær av Li<+> som en følge av den reseptor-medierte aktivasjon av fosfolipase C (PLC) (Godfrey, Biochem., J., 258:621-624, 1989). Denne metode er beskrevet i detalj av Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276,1994).
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved NKj -reseptoren kan bestemmes ved å anvende konvensjonelle tester. Således ble evnen til å binde ved NKi -reseptoren bestemt ved bruk av ørkenrotte-fotlette fotrykningsmodellen som beskrevet av Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også blitt funnet å fremvise anxiolytisk aktivitet i konvensjonelle tester. For eksempel i kloape human trusseltest (Costall et al., 1988).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan være nyttige i behandlingen av CNS(sentralnerve-systemj-forstyrrelser inklusive bipolar depresjon, unipolar depresjon, enkeltvise eller periodiske, sterke depressive episoder med eller uten psykotiske trekk, katatoniske trekk, melankolske trekk, atypiske trekk eller postpartumbegynnelse, behandling av angst og behandling av paniske forstyrrelser. Andre humørforstyrrelser omfattet innenfor betegnelsen vesentlige, depressive forstyrrelser inklusive dystymisk forstyrrelse med tidlig eller sen begynnelse og med eller uten atypiske trekk, nevrotisk depresjon, post-traumatiske stressforstyrrelser og sosiale fobier; demens av Alzheimers type, med tidlig eller sen begynnelse, med deprimert sinnsstemning; vaskulær demens med deprimert sinnsstemning; humørforstyrrelser indusert ved alkohol, amfetaminer, kokain, hallusinogener, inhalasjonsmidler, opioider, fensyklidin, sedativer, sovemidler, anxiolytiske midler og andre substanser; schizoemosjonell forstyrrelse av depressiv type; og til-pasningsforstyrrelser med deprimert sinnsstemning. Vesentlige depressive lidelser kan også resultere fra en generell medisinsk tilstand inklusive, men ikke begrenset til, myokardialt infarkt, diabetes, mislykket svangerskap eller abort etc.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er nyttige som analgetika. De er spesielt Uke ved behandling av traumatisk smerte som postoperativ smerte; traumatisk voldelig løsrivnings-smerte, som brakial plexus; kronisk smerte som artrittisk smerte som opptrer i osteo-, reumatoid- eller psoriatisk artritt; nevropatisk smerte som postherpetisk nevralgi, trige-minal nevralgi, segmental eller interkostal nevralgi, fibromyalgi, kausalgj, perifer nevropati, diabetisk nevropati, kjemoterapiindusert nevropati, AIDS-relatert nevropati, occipital nevralgi, genikulat nevralgi, glossofaryngeal nevralgi, reflekssympatetisk dystrofi, fantomlemsmerte; forskjellige former av hodesmerte som migrene, akutt eller kronisk spenningshodepine, temporomandibular smerte, maksillar sinussmerte, histaminhodepine; odontalgi; cancersmerte; smerte som skriver seg fra innvollene; gastrointestinal smerte; nerveomslutningssmerte; smerte som skyldes idrettsskade; dysmennorré; menstruasjonssmerte; meningitt; arachnoiditt; muskelskjelettsmerte; nedre ryggsmerte, for eksempel spinal stenose; skiveprolaps; isjias; angina; ankyloser-ende spondyolitt; struma; forbrenninger; arrsmerte; kløe og talamisk smerte som post-slag-talamisk smerte.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av søvnforstyrrelser, inklusive dysomnia, insomnia, søvnapné, narkolepsi og døgnrytmeforstyrrelser.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av eller forebygging av kognitive forstyrrelser. Kognitive forstyrrelser inkluderer demens, amnesiforstyrrelser og kognitive forstyrrelser som ikke er nærmere spesifisert.
Ytterligere er forbindelser ifølge oppfinnelsen også nyttige som hukommelses- og/eller kognisjonsforbedrende midler i friske mennesker uten noen kognitiv og/eller hukom-melsesmangel.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige i behandlingen av toleranse overfor og avhengighet av et antall substanser. For eksempel kan de være nyttige i behandlingen av avhengighet av nikotin, alkohol, kaffein, fensyklidin (fensyklidinlignende forbindelser) eller i behandlingen av toleranse overfor og avhengighet av opiater (for eksempel cannabis, heroin, morfin) eller benzodiazepiner; i behandlingen av misbruk av kokain, sedative sovemidler, amfetamin eller amfetaminrelaterte legemidler (for eksempel dekstroamfetamin, metylamfetamin) eller en kombinasjon derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige som anti-inflammatoriske midler. Spesielt er de nyttige i behandlingen av inflammasjon i astma, influensa, kronisk bron-kitt og reumatoid artritt; i behandlingen av inflammatoriske sykdommer i magetarm-kanalen som Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, inflammatorisk tykktarmssykdom og ikke-steroidal anti-inflammatorisk legemiddelindusert skade; inflammatoriske sykdommer i huden som herpes og eksem; inflammatoriske sykdommer i blæren som cystitt og hyppig vannlatingsinkontinens; og øye- og tanninfiammasjon.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved behandlingen av allergisk forstyrrelse, spesielt allergiske forstyrrelser av huden som urtikaria og allergiske forstyrrelser i luftveien som rinitt.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved behandlingen av emesi, det vil si kvalme, brekninger og oppkast. Emesi inkluderer akutt emesi, forsinket emesi og anti-cipatorisk emesi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttig i behandling av emesi uansett hvorledes den er indusert. For eksempel kan emesi induseres av legemidler som cancer-kemoterapeutiske midler som for eksempel alkylerende midler, for eksempel syklofosfamid, karmustin, lomustin og klorambucil; cytotoksiske antibiotika, for eksempel daktinomycin, doksorubicin, mitomycin-C og bleomycin; anti-metabolitter, for eksempel cytarabin, metotreksat og 5-fluoruracil; vinca-alkaloider, for eksempel etoposid, vinblastin og vincristin; og andre som for eksempel cisplatin, dacarbazin, procarbazin og hydroksyurea; og kombinasjoner derav; bestrålningssyke; stråleterapi, for eksempel bestråling av thorax eller abdomen, som for eksempel i behandlingen av cancer; forgiftninger; toksiner som toksiner bevirket ved metaboliske forstyrrelser eller ved infeksjon, for eksempel gastritt, eller frigitt under bakteriell eller viral gastrointestinal infeksjon; graviditet; vestibulare forstyrrelser, som bevegelsessyke, vertigo, slapphet og Meniere's sykdom; postoperativ sykdom; gastrointestinal obstruksjon; redusert gastrointestinal motilitet; innvollssmerte, for eksempel myokardialt infarkt eller peritonitt; migrene; økt interkranialt trykk; nedsatt interkranialt trykk (for eksempel høydesyke); opioide analgetika, som morfin; og gastrooesofagus reflukssykdom, syre-ubehag, overinteresse i mat eller drikke, magesyre, sur mage, vannhalsbrann/regurgita-sjon, kardialgi, som episodisk kardialgi, nattkardialgi og måltidindusert kardialgi og dyspepsi.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også nyttige ved behandlingen av gastrointestinale lidelser som irritabel tykktarmssyndrom; hudlidelser som psoriasis, pruritt og solbrent-het; vasospastiske sykdommer som angina, vaskulær hodepine og Reynaud's sykdom; cerebral ischeami som cerebral vasospasme etter subaraknoid blødning; fibroserende og kollagensykdommer som skleroderma og eosinofil fascioliase; lidelser relatert til immunforbedring eller suppresjon som systemisk lupus erytematosus og reumatiske sykdommer som fibrositt; og hoste.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen er særlig til nytte i behandlingen av depressive tilstander, i behandlingen av angst og paniske forstyrrelser. Depressive tilstander inklusive vesentlige, depressive lidelser inklusive bipolar depresjon, unipolar depresjon, enkelte eller periodiske, vesentlige, depressive episoder med eller uten psykotiske trekk, katatoniske trekk, melankolske trekk, atypiske trekk eller postpartum begynnelse, dystym-iske forstyrrelser med tidlig eller sen begynnelse og med eller uten atypiske trekk, nevrotisk depresjon og sosiale fobier; demens av Alzheimers type, med tidlig eller sen begynnelse, med nedtrykt sinnstilstand; vaskulær demens med nedtrykt sinnstilstand; humørforstyrrelser indusert av alkohol, amfetaminer, kokain, hallusinogener, inhalasjonsmidler, opioider, fensyklidin, beroligende midler, sovemidler, anxiolytiske midler og andre substanser; schizoemosjonell forstyrrelse av depressiv type.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilføres i kombinasjon med andre aktive substanser som 5HT3-antagonister, serotoninagonister, selektive serotoninreopptaksinhibitorer (SSRI), noradrenalin-reopptaksinhibitorer (SNRI), trisykliske, antidepressive midler eller dopaminerge, antidepressive midler.
Egnede 5HT3-antagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel ondansetron, granisetron, metoklopramid. Egnede serotoninagonister som kan anvendes i kombinasjon med forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer sumatriptan, rauwolscin, yohimbin, metoklopramid.
Egnede SSRI som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer fluoksetin, catalopram, femoksetin, fluvoksamin, paroksetin, indalpin, sertralin, zimeldin.
Egnede SNRI som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer venlafaksin og reboksetin.
Egnede trisykliske antidepressive midler som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer imipramin, amitriptilin, klomipramin og nortriptilin.
Egnede dopaminerge, antidepressive midler som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse ifølge oppfinnelsen inkluderer bupropion og amineptin.
Det vil innses at forbindelsene i kombinasjonen eller blandingen kan tilføres samtidig (enten i de samme eller forskjellige, farmasøytiske sammensetninger) eller sekvens-messig.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav for anvendelse i terapi, spesielt innen humanmedisin.
Det tilveiebringes også som et ytterligere aspekt av oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt eller solvat derav ved fremstil-lingen av et legemiddel for anvendelse i behandlingen av tilstander mediert av takykininer, inklusive substans P og andre nevrokininer.
Det innses at henvisningen til behandling er ment å inkludere profylakse så vel som lindring av etablerte symptomer. Forbindelser med formel (I) kan tilføres som selve den kjemiske substans, men den aktive bestanddel forelegges foretrukket som en farma-søytisk sammensetning.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en farmasøytisk blanding omfattende minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt derav og sammensatt for tilførsel ved en hvilken som helst passende måte. Slike blandinger er foretrukket i en form tilpasset for bruk innen medisinen, spesielt humanmedisinen, og kan passende sammensettes på en konvensjonell måte ved bruk av én eller flere farmasøytisk tålbare bærere eller eksipiensmidler.
Forbindelser med formel (I) kan således sammensettes for oral, buccal, parenteral, topisk (inklusive oftalmisk og nasal), depot- eller rektal tilførsel eller i en form egnet for tilførsel ved inhalasjon eller insufflasjon (enten gjennom munnen eller nesen).
For oral tilførsel kan de farmasøytiske blandinger ta form av for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt ved hjelp av konvensjonelle midler med farmasøytisk tålbare eksipiensmidler som bindemidler (for eksempel forgelatinert maisstivelse, polyvinylpyr-rolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer (for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talkum eller silika); desintegrasjonsmidler (for eksempel potet-stivelse eller natriumstivelsesglykolat); eller fuktemidler (for eksempel natriumlauryl-sulfat). Tablettene kan belegges ved metoder vel kjent på området. Flytende preparater for oral tilførsel kan ta form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan forelegges som et tørt produkt for konstitusjon med vann eller annen egnet konstituens før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler med farmasøytisk tålbare tilsetningsstoffer som suspensjonsmidler (for eksempel sorbitolsirup, cellulosederivater eller hydrogenene spiselige fettstoffer); emulgeringsmidler (for eksempel lecitin eller akasie gummi); ikke-vandige konstituenser (for eksempel mandelolje, oljeholdige estere, etylalkohol eller fraksjonerte vegetabilske oljer); og konserveringsmidler (for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre). Preparatene kan også inneholde buffersalter, aromamidler, fargemidler og søtningsmidler etter ønske.
Preparater for oral tilførsel kan passende sammensettes til å gi kontrollert frigivelse av den aktive forbindelse.
For buccal tilførsel kan blandingen ta form av tabletter eller sammensettes på en konvensjonell måte.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammensettes for parenteral tilførsel ved støt-doseinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Sammensetninger for injeksjon kan forelegges i enhetsdoseform for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenser og kan inneholde sammensetnings-midler som suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for konstitusjon med en egnet konstituens, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann, før bruken.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan sammensettes for topisk tilførsel i form av
salver, kremer, geler, lotions, pessarer, aerosoler eller dråper (for eksempel øye-, øre-eller nesedråper). Salver og kremer kan for eksempel sammensettes med en vandig eller oljeholdig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannende midler. Salver for tilførsel på øyet kan fremstilles på en steril måte ved bruk av steriliserte komponenter.
Lotions kan sammensettes med en vandig eller oljeholdig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseirngsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler. Dråper kan sammensettes med en vandig eller ikke-vandig basis som også omfatter ett eller flere dispergeringsmidler, stabiliseirngsmidler, oppløseliggjørende midler eller suspensjonsmidler. De kan også inneholde et konserveringsmiddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også sammensettes i rektale blandinger som stikkpiller eller retensjonsmasser, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpille-baser som kakaosmør eller andre glyserider.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også sammensettes som depotpreparater. Slike lengevirkende sammensetninger kan tilføres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammensettes med egnede polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en tålbar olje) eller ionebytterharpikser, eller som tungtoppløselige derivater, for eksempel som et tungoppløselig salt.
For intranasal tilførsel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammensettes som opp-løsninger for tilførsel via en passende doserende eller enhetsdoseanordning eller alternativt som en pulverblanding med en passende bærer for tilførsel ved bruk av en egnet tilførselsanordning.
En foreslått dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 1 til omtrent 1 000 mg pr. dag. Det skjønnes at det kan være nødvendig å foreta rutine vairasjoner av doseringen, av-hengig av alder og tilstand av pasienten og den nøyaktige dose vil til slutt bestemmes ved tilsynslegen eller veterinærens skjønn. Doseringen vil også avhenge av tilførsels-måten og den spesielle forbindelse som velges. For parenteral tilførsel vil en daglig dose typisk være i området 1 til omtrent 100 mg, foretrukket 1 til 80 mg pr. dag. For oral til-førsel vil en daglig dose typisk være i området 1 til 300 mg for eksempel 1 til 100 mg.
Forbindelsene med formel (I) og salter og solvater derav kan fremstilles ved hjelp av de generelle metoder som er skissert i det følgende. I den følgende beskrivelse har grup-pene R, R], R2, R4, Rs, Ré, R7, Rg, R9, R10» m, n, p, q og r de betydninger som er tidligere er definert for forbindelse med formel (I) med mindre annet er angitt.
Ifølge den generelle fremgangsmåte (A) kan en forbindelse med formel (I), hvori R4 er hydrogen eller en (CH2)qR7-gruppe som definert i formel (I), med den betingelse at når Rs er CM-alkyl eller en CORé-gruppe, er Rs ikke i 3-posisjonen av piperazinringen, fremstilles ved produksjon av et ketopiperazin med formel (II), hvori R*, er hydrogen eller en egnet nitrogenbeskyttende gruppe eller R*a er en (CH2)qR7-groppe eller beskyttende derivater derav etterfulgt om nødvendig eller ønskelig ved fjernelse av eventuell beskyttende gruppe eller grupper.
Reaksjonen kan gjennomføres ved anvendelse av et egnet reduserende metallmiddel som et metallhydrid, for eksempel et boranhydrid eller et metallhydirdkompleks som litiumaluminiumhydrid, borhydrid eller et organometallisk kompleks som boranmetyl-sulfid, 9-borabisyklononan (9-BBN), trietylsilan, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid. Alternativt kan boraner fremstilles in situ ved å omsette natriumborhydrid i nærvær av jod, en uorganisk syre (for eksempel svovelsyre) eller en organisk syre som maursyre, trifluoreddiksyre, eddiksyre eller metansulfonsyre.
Egnede løsningsmidler for denne reaksjon er eter (for eksempel tetrahydrofuran) eller halogenhydrokarbon (for eksempel diklormetan) eller et amid (for eksempel N,N-dimetylformamid) ved en temperatur i omradet fra romtemperatur til reflukstempera-turen for reaksjonsblandingen.
Forbindelser med formel (IT) kan fremstilles ved å behandle forbindelser med formel (III), hvori R4a og Rj har den betydning som er definert i formel (II)
med trifosgen i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan og i nærvær av en organisk base som trietylamin for å danne mellomproduktkarbonylkloridforbindelsen (IV) som om nødvendig kan isoleres etterfulgt av reaksjon av forbindelsen (IV) med aminforbindelsen (V)
Reaksjonen foregår fordelaktig i et aprotisk løsningsmiddel som et hydrokarbon, et halogenhydrokarbon som diklormetan, eller en eter som tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av en base som et tertiært amin, for eksempel diisopropyletylamin.
Forbindelser med formel (ni) kan fremstilles ved reduksjon av et dihydropyrazin-2-on (VI) ved bruk av et egnet reduserende metallmiddel som for eksempel natriumborhydrid. Alternativt kan det anvendes katalytisk hydrogenering, for eksempel ved bruk av palladium på karbonkatalysator i et egnet løsningsmiddel som metanol. Alternativt kan forbindelser med formel (III), hvori R$ er hydrogen, fremstilles ved å reagere forbindelser med formel (VII), hvori Ru er en Ci .4-alkylgruppe og X er en egnet avgående gruppe som for eksempel halogen, det vil si brom eller jodatom, eller OSO2CF3, med etylendiamin. Reaksjonen foregår passende i et egnet løsningsmiddel som for eksempel alkohol (det vil si etanol) ved en forhøyet temperatur.
Ifølge en ytterligere generell fremgangsmåte (B) kan en forbindelse med formel (I)
hvori R4 er hydrogen eller CO(CH2)pR7 som definert i det foregående, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII)
hvori R4b representerer en nitrogenbeskyttende gruppe eller R»b er (CH2)rCO(CH2)pR7 eller en beskyttende gruppe derav, med trifosgen i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan eller alkylestere (som for eksempel etylacetat) og i nærvær av en organisk base, som trietylamin for å danne mellomproduktkarbonylkloridforbindelsen (IVa) som
om nødvendig kan isoleres, etterfulgt av reaksjon av forbindelsen (IV) med aminforbindelsen (V)
Reaksjonen foregår passende i et aprotisk løsningsmiddel som for eksempel et hydrokarbon, et halogenhydrokarbon som diklormetan, eller en eter som tetrahydrofuran eller alkylestere (det vil si etylacetat) eventuelt i nærvær av en base, som et tertiært amin som for eksempel diisopropyletylamin eller trietylamin, etterfulgt av avbeskyttelse hvor dette er nødvendig.
Når Ri, eller Rtb er en nitrogenbeskyttende gruppe, inkluderer eksempler på egnede grupper alkoksykarbonyl, for eksempel t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, aryl-sulfonyl som for eksempel fenylsulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl.
Beskyttelse og avbeskyttelse kan gjennomføres ved bruk av konvensjonelle metoder som for eksempel dem som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg. av T. W. Greene og P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) og som beskrevet i eksemplene i det følgende.
Forbindelser med formel (I) hvori R4 er en CO(CH2)pR7-gruppe eller beskyttede derivater derav, kan også fremstilles ved reaksjon av forbindelsen med formel (I) hvori R4 er et hydrogenatom, med et aktivert derivat av syren R7(CH2)pC02H (IX).
De aktiverte derivater av karboksylsyren (DC) kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle midler. Egnede aktiverte derivater av karboksylsyregruppen inkluderer det tilsvarende acylhalogenid, blandede anhydrid, aktivert ester som tioesteren eller derivatet dannet mellom karboksylsyregruppen og et koblingsmiddel, som for eksempel det som anvendes innen peptidkjemien, for eksempel karbonyldiimidazol eller et diimid, som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.
Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et aprotisk løsningsmiddel som for eksempel et amid, som for eksempel N,N-dimetyIformamid eller acetonitril.
Forbindelser med formel (I), hvori R4 er CONRgRg hvori R9 eller Rg har den betydning som er definert i formel (I), kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (I), hvori R4 er et hydrogenatom, med trifosgen i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan og i nærvær av en organisk base som trietylamin etterfulgt av reaksjon med aminforbindelsen NRgRg (X).
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvori R» er en CONHRs-gruppe hvori R9 er CM-alkyl, også fremstilles ved reaksjon med isocyanat med formel R9NC=0 (XI). Reaksjonen med forbindelsen (XI) gjennomføres fordelaktig i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller vandig tetrahydrofuran, et halogenhydrokarbon (for eksempel diklormetan) eller acetonitril, eventuelt i nærvær av en base som trietylamin, og ved en temperatur i området 0-80 °C.
I en ytterligere utførelsesform kan forbindelser med formel (I), hvori R4 er (CH2)qR7 eller R4 er (CH2)rCO(CH2)pR7, hvori q, r og R7 har de betydninger som er definert i formel (I) eller er beskyttede derivater derav, med den betingelse at r ikke er null, også fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (I), hvori R4 er en hydrogengruppe med en forbindelse med formel (XII) R7(CH2)qX eller X(CH2)rCO(CH2)pR7 (XIII), hvori X er en avgående gruppe som halogen som klor, et bromatom, en mesyl- eller en tosylgruppe.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform kan forbindelser med formel (I), hvori R4 er (CH2)qR7, hvori q og R7 har de betydninger som er definert i formel (I) eller er beskyttede derivater derav, også fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (I), hvori R4 er en hydrogengruppe, med en forbindelse med formel (XIV) R7(CH2)qCHO (XIV), hvori q er null eller et helt tall fra 1 til 3, og R7 har de betydninger som er definert i formel (I) eller er beskyttede derivater derav, i nærvær av et egnet metallreduserende middel som NaCNBH3.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform kan forbindelser med formel (I), hvori Ri og R2 sammen med det respektive nitrogenatom og karbonatom hvortil de er knyttet, repre-sentere en 5 til 6-leddet, umettet, heterosyklisk gruppe fremstilles ved en ringsluttende metathesis-reaksjon (RCM) av forbindelser med formel (XV)
katalysert ved hjelp av et overgangsmetallkompleks som rutheniumalkylidenkompleks (det vil si benzyliden-bis(trisykloheksylfosfin)diklorruthenium). Reaksjonen gjennom-føres fordelaktig i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan ved 0 °C.
Forbindelser med formel (XV) kan fremstilles fra den passende mellomproduktforbindelse ved bruk av hvilke som helst av prosessene beskrevet heri for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (I), hvori Ri og R2 sammen med det respektive nitrogenatom og karbonatom hvortil de er knyttet, representerer en 5 til 6-leddet, mettet, heterosyklisk gruppe, kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende 5 til 6-leddede, umettede, heterosykliske gruppe med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel katalytisk hydrogenering i et passende løsningsmiddel som metanol ved romtemperatur.
Hvor det er ønskelig å isolere en forbindelse med formel (I) som et salt, for eksempel et farmasøytisk tålbart salt, kan dette oppnås ved å omsette forbindelsen med formel (I) i form av den frie base med en passende mengde av egnet syre og i et egnet løsnings-middel som for eksempel en alkohol (for eksempeletanol eller metanol), en ester (for eksempel etylacetat) eller en eter (for eksempel dietyleter, tert-butylmetyleter eller tetrahydrofuran).
Forbindelser med formel (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) eller (XIV) kan fremstilles ved hjelp av analoge metoder til dem som anvendes for kjente forbindelser.
Således kan for eksempel forbindelser med formel (Vni) oppnås ved reduksjon av en forbindelse med formel (III).
Reaksjonen kan gjennomføres ved bruk av et egnet reduserende, metallholdig middel som for eksempelet metallhydrid, for eksempel et boranhydrid, eller et metallhydrid-kompleks som litiumatuminiumhydrid, borhydrid, eller et organometallisk kompleks som boran-metylsulfld, 9-borabisyklononan (9-BBN), trietylsilan, natriumtiracetoksy-borhydrid, natriumcyanoborhydrid.
Alternativt kan boraner fremstilles in situ ved å omsette natriumborhydrid i nærvær av jod, en uorganisk syre (for eksempel svovelsyre) eller en organisk syre som maursyre, trifluoreddiksyre, eddiksyre, metansulfonsyre.
Farmasøytisk tålbare salter kan også fremstilles fra andre salter, inklusive andre farma-søytisk tålbare salter av forbindelsen med formel (I) ved bruk av konvensjonelle metoder.
Forbindelsene med formel (I) kan lett isoleres i assosiasjon med løsningsmiddel-molekyler ved krystallisasjon fra eller avdamping av et passende løsningsmiddel til å gi de tilsvarende solvater.
Når en spesifikk enantiomer av en forbindelse med generell formel (I) er ønsket, kan denne oppnås for eksempel ved separasjon av en tilsvarende enantiomerblanding av en forbindelse med formel (I) ved bruk av konvensjonelle metoder.
Således kan spesifikke enantiomerer av forbindelsene med formel (I), hvori R4 er et hydrogenatom, fremstilles ved reaksjon av en passende kiral alkohol, i nærvær av en kilde for en karbonylgruppe (som trifosgen eller karbonyldiimidazol), de resulterende diastereoisomere karbamater separeres ved konvensjonelle midler som for eksempel kromatografi eller ved fraksjonert krystallisasjon. Den ønskede enantiomer av en forbindelse med generell formel (I) kan isoleres ved fjernelse av karbamatet og omdan-nelse til den ønskede, frie base eller salter derav.
Egnet kiral alkohol for anvendelse i prosessen inkluderer (R)-sec-fenyletylalkohol, etc.
Alternativt kan enantiomerer av en forbindelse med generell formel (I) syntetiseres fra passende optisk aktive mellomproduktforbindelser ved bruk av hvilke som helst av de generelle prosesser beskrevet heri.
Således kan for eksempel den ønskede enantiomer fremstilles ved hjelp av det tilsvarende enantiomere amin med formel (III) ved bruk av hvilke som helst av prosessene beskrevet i det foregående for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra aminet (HI). Enantiomeren av amin (III) kan fremstilles fra det racemiske amin (III) ved bruk av konvensjonelle prosedyrer som saltdannelse med en egnet optisk aktiv syre som L(+)-mandelsyre eller (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyre.
I én foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan den spesifikke enantiomer av aminet (Illa) fremstilles ved dynamisk kinetisk oppløsning av amin(III) med en egnet optisk aktiv syre som L(+)mandelsyre eller (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyre i nærvær av et aromatisk aldehyd som 3,5-diklorsalicylaldehyd, salicylaldehyd, benzaldehyd, p-nitrobenz-aldehyd.
Et særlig fortrukket aldehyd for anvendelse i denne reaksjon er 3,5-diklorsalicylaldehyd.
Reaksjonen gjennomføres fordelaktig i et aprotisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran, etylacetat ved en tempertur i området mellom 20-60 °C.
Oppfinnelsen illustreres videre ved hjelp av de følgende mellomproduktforbindelser og eksempler som ikke skal anses som en begrensning av oppfinnelsen.
Med mindre annet er angitt er i mellomproduktforbindelsene og eksemplene: Smeltepunkter (smp.) ble bestemt på et Gallenkamp smp.-apparat og er ukorrigert. Alle temperaturer refererer til °C. Infrarødspektra ble målt på et FT-IR-instrument. Proton-magnetisk resonans(<1>H-NMR)-spektra ble opptatt ved 400 MHz, kjemiske skift er angitt i ppm nedstrøms (d) fra Me4Si, anvendt som intern standard og er betegnet som singletter, dubletter (d), dubletter av dubletter (dd), tripletter (t), kvartetter (q) eller multipletter (m). Kolonnekromatografi ble gjennomført over silikagel (Merck Ag Damstadt, Tyskland). De følgende forkortelser anvendes i teksten: AcOEt = etylacetat, CH = sykloheksan, DCM = diklormetan, Et20 = dietyleter, DMF = N,N'-dimetyl-formamid, DIPEA = N,N-diisopropyletylarnin, MeOH = metanol, TEA = trietylamin, THFA = trifluoreddiksyre, THF = tetrahydrofuran. Tic refererer til tynnsjiktskromatografi på silikaplater og tørking refererer til en oppløsning tørket over vannfritt natriumsulfat; r.t. (RT) refererer til romtemperatur.
Enantiomer A eller enantiomer B refererer til en enkelt enantiomer, hvis absolutte stereokjemi ikke ble karakterisert.
Diastereoisomer A refererer til en blandingen av forbindelser med antikonifgurasjon som definert tidligere.
Diastereoisomer B refererer til en blandingen av forbindelser med synkonfigurasjon som definert tidligere.
Mellomproduktforbindelse 1
2-metyl-4-fluorborsyre
Til magnesiumspon (0,5 g), oppvarmet ved 90 °C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av kommersielt 2-brom-5-lfuortoluen (2 ml) i THF (3 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90-95 °C i 1,5 time og deretter ble blandingen fortynnet med ytterligere THF (10 ml) og overført til en dråpetrakt. Den siste oppløsning og trimetylborat
(2,1 ml) ble samtidig tilsatt til omrørt Et20 (15 ml) under opprettholdelse av temperaturen under -60 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til r.t. og deretter ble om-røring fortsatt i 1,5 time. Vann (6 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. AcOEt ble tilsatt og oppløsningen ble vasket med 1N HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble findelt i Et20/petroleum (25 ml/75 ml) til å gi tittelforbindelsen som en trimer (1,44 g, hvitt pulver).
NMR PMSO) 8 (ppm) 7,87 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 6H), 2,6 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 2
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-pyrazin
En blanding av mellomproduktforbindelse 1 (1,34 g), 2-klorpyrazin (1 ml) og bis[l,2-bis(difenylfosfino)etan]palladium(0) (0,21 g) i toluen/1 M sol. Na2C03/EtOH 95 %
(20 ml/20 ml/10 ml) ble oppvarmet ved refluks i 2 timer. Oppløsningen ble helt ut i AcOEt og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 85:15) til å gi tittelforbindelsen (1,4 g) som et hvitt pulver.
Smp. = 66-68 °C.
NMR (DMSO) 6 (ppm) 8,81 (d, 1 H), 8,72 (m, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H).
Mellomproduktforbindelse 3
2-(3-isopropy)fenyl)-pyrazin
Til en oppløsning av kommersiell 3-isopropylbenzen-borsyre (1,0 g) i en 2:2:l-blanding av toluen/1 M Na2C03/EtOH (122 ml) ved r.t., ble det tilsatt 2-klorpyrazin (599 ul) og bis[l,2-bis(difenylfosfmo)etan]palladium(0)-katalysatoren (110 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 3 timer. Den ble så avkjølt og fordelt mellom AcOEt/- mettet, vandig NaCl. Fasene ble separert og det organiske lag ble tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) under oppnåelse av tittelforbindelsen som en klar olje (468 mg).
NMR (CDC13): 5 (ppm) 9,02 (d, 1 H), 8,63 (m, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 1,31 (d, 6 H).
Mellomproduktforbindelse 4
2-(2-isopropylfenyl)-pyrazin
1) Til en suspensjon av magnesiumspon (134 mg) i vannfritt THF (2,5 ml) ved r.t. under N2, ble en liten krystall av I2 tilsatt, etterfulgt av 10 % av en oppløsning av kommersiell l-brom-2-isopropylbenzen (1,0 g) i vannfri THF (2,6 ml). Suspensjonen ble oppvarmet forsiktig (varmepistol) inntil den brune farge forsvant. Det resterende bromid ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i varm tilstand (50-60 °C) med et oljebad. Etter fullført tilsetning (15 min) ble suspensjonen omrørt ved 60 °C inntil magnesiumsponene hadde nesten fullstendig reagert (2 timer). Den nye, brune oppløsning ble anvendt i det neste trinn. 2) Til en oppløsning av 2-klorpyrazinet (448 ul) i vannfri THF (5,1 ml) ved 0 °C ble det under N2 i rekkefølge tilsatt [l,2-bis(difenylfosfino)etan]diklornikkel(II) (100 mg) og Grignard-oppløsningen dråpevis. Den brune oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min og ble deretter refluksert i 3 timer. Oppløsningen ble så helt ut i mettet, vandig NaCl/DCM og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (2 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den oppnådde rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) under oppnåelse av tittelforbindelsen som en gul olje (676 mg). NMR (CDCI3): 8 (ppm) 8,67 (d, 1 H), 8,67 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 7,5-7,3 (m, 4 H), 3,13 (m, 1 H), 1,20 (d, 6 H).
Mellomproduktforbindelse S
2(4-fluor-3-metyIfenyl)-pyrazin
1) Til en suspensjon av magnesiumspon (167 mg) i vannfritt THF (2,6 ml) ved r.t. under N2, ble en liten krystall av I2 tilsatt, etterfulgt av 10 % av en oppløsning av kommersiell 4-brom-l-lfuor-2-metylbenzen (1,0 g) i vannfri THF (2,7 ml). Suspensjonen ble oppvarmet forsiktig (varmepistol) inntil den brune farge forsvant. Det resterende bromid ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i varm tilstand (50-60 °C) med et oljebad. Etter fullført tilsetning (15 min) ble suspensjonen omrørt ved 60 °C inntil magnesiumsponene var nesten fullstendig omsatt (2 timer). Den nye, brune oppløsning ble anvendt i det neste trinn. 2) Til en oppløsning av 2-klorpyrazinet (472 ul) i vannfri THF (5,3 ml) ved 0 °C ble det under N2 i rekkefølge tilsatt [l,2-bis(difenylfosfino)etan]diklornikkel(H)
(100 mg) og Grignard-oppløsningen dråpevis. Den brune oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min og ble deretter refluksert i 3 timer. Oppløsningen ble så helt ut i mettet, vandig NaCl/DCM og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (2 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den oppnådde rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) under oppnåelse av tittelforbindelsen som en gul olje (571 mg).
NMR (CDC13): 6 (ppm) 8,98 (d, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 2,37 (s, 3 H).
Mellomproduktforbindelse 6
2-(2,4-difluorfenyl)-pyrazin
1) Til en suspensjon av magnesiumspon (139 mg) i vannfritt THF (2,6 ml) ved r.t. under N2, ble en liten krystall av 12 tilsatt, etterfulgt av 10 % av en oppløsning av kommersiell l-brom-2,4-difluorbenzen (1,0 g) i vannfri THF (2,6 ml). Suspensjonen ble oppvarmet forsiktig (varmepistol) inntil den brune farge forsvant. Det resterende bromid ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i varm tilstand (50-60 °C) med et oljebad. Etter fullstendig tilsetning (15 min) ble suspensjonen omrørt ved 60 °C inntil magnesiumsponene hadde nesten fullstendig reagert (2 timer). Den nye, brune oppløsning ble anvendt i det neste trinn. 2) Til en oppløsning av 2-klorpyrazinet (463 ul) i vannfri THF (5,2 ml) ved 0 °C ble det under N2 i rekkefølge tilsatt [l,2-bis(difenylfosfino)etan]diklomikkel(II) (50 mg) og Grignard-oppløsningen dråpevis. Den brune oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min og deretter under refluks i 3 timer. Oppløsningen ble så helt ut i mettet, vandig NaCl/DCM og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (2 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den oppnådde rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (175 mg).
NMR (CDC13): 8 (ppm) 9,01 (dd, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 7,99 (td, 1 H), 7,47 (td, 1 H), 7,29 (td, 1 H).
Mellomproduktforbindelse 7
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-hydroklorid
En tohalset rundkolbe ble utstyrt med et vannkondensator og en dråpetrakt og ble spylt med N2. Mg-spon (1,45 g) ble innført i kolben og ble oppslemmet i vannfritt THF
(5 ml). En liten krystall av I2 ble tilsatt for å aktivere Mg. Dråpetrakten ble fylt med en oppløsning av kommersielt 2-brom-5-fIuortoluen (10 g) i vannfritt THF (30 ml). Opp-løsningen av bromidet ble tilsattsatt dråpevis til Mg-sponene og oppløsningen oppvarmet til omtrent 70 <*>C. Oppløsningen ble holdt ved denne temperatur inntil fullstendig forsvinning av Mg-sponene.
I mellomtiden ble 2-klorpyrazin (4,75 ml) oppløst i vannfri THF (30 ml) og [1,2-bis-(difenylfosfino)etan]diklornikkel(II) (510 mg) ble tilsatt. Til denne suspensjon ble Grignard-oppløsningen tilsatt dråpevis ved 0 °C under N2. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet under refluks i 2 timer. THF ble avdampet, resten ble helt ut i mettet, vandig NaCl og den vandige fase ble ekstrahert med DCM ( x). De organiske ekstrakter ble tørket, faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 85:15) og ble deretter ført gjennom en liten kolonne av "Florisil" (elueringsmiddel: DCM) for å eliminere nikkel-resten (6,0 g): 2-(4-fluor-2-metylfenyl)pyrazin (6,0 g) ble oppnådd som et lysegult faststoff.
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-pyrazin (0,3 g) oppløst i EtOH 95 % (20 ml) og 37 % HC1 (0,2 ml) ble hydrogenert ved 5 atm. i 4 timer i nærvær av 20 % Pd(OH)2/C (30 mg) som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet ble avdampet. Den rå rest ble
findelt i MeOH/AcOEt (5 mV 15 ml) til å gi tittelforbindelsen (0,08 g) som et hvitt pulver.
Smp. > 220 °C.
NMR (DMSO) 6 (ppm) 9,72 (bred, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,2 (m, 6H), 2,40 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 8
3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 7 (0,25 g) og TEA (0,5 ml) i DCM
(15 ml) ble en oppløsning av benzylklorformiat (0,15 ml) i DCM (10 ml) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og ble deretter vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi (CH/AcOEt 25:75) til å gi tittelforbindelsen (0,21 g) som en fargeløs olje.
NMR (CDC13,40 °C) 5 (ppm) 7,52 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 6,9-6,8 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,3-2,7 (m, 4H), 2,33, (bs, 3H).
Mellomproduktforbindelse 9
3-(3-isopropylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 3 (428 mg) i vannfri EtOH (47 ml) ble det ved r.t. under N2 tilsatt konsentrert HC1 (492 ul) og Pd(OH)2/C 20 % (86 mg, 20 vekt%). Den sorte suspensjon ble anbrakt i et PARR-apparat og hydrogenering ble foretatt ved r.t. under 7 atm H2 i 18 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert på "celite" og "cetite<M->kaken ble renset med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Det grå, faste 2-(3-isopropylfenyl)piperazin-hydroklorid (654 mg) ble oppløst i vannfri DCM (24 ml) ved 0°C under N2, og deretter ble TEA (1,32 ml) og benzylklorformiat (404 ul) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. Den ble så helt inn i DCM/mettet, vandig NaCl/mettet, vandig K2CO3 og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (192 mg).
NMR (CDCh): 8 (ppm) 7,34-7,12 (m, 8H), 5,08 (m, 2H), 3,89 (bd, 1H), 3,85 (bm, 1H), 3,55 (bd, 1H), 3,0-2,65 (bm, 6H), 1,17 (d, 6H).
Mellomproduktforbindelse 10
3-(2-isopropylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 4 (315 mg) i vannfri EtOH (40 ml) ble det ved r.t. under N2 tilsatt konsentrert HC1 (529 ul) og Pd(OH)2/C 20 % (63 mg, 20 vekt%). Den sorte suspensjon ble anbrakt i et PARR-apparat og hydrogenering ble foretatt ved r.t. under 7 atm H2 i 18 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Det grå faststoff 2- (2-isopropylfenyl)piperazin-hydroklorid (411 mg) ble oppløst i vannfri DCM (16 ml) ved 0°C under N2, og deretter ble TEA (886 ul) og benzylklorformiat (272 ul) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. Den ble så helt ut i DCM/mettet, vandig NaCl/mettet, vandig K2C03 og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (117 mg).
NMR (CDCb): 8 (ppm) 7,52 (d, 1H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,0-3,8 (m, 3H), 3,23 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,8-2,0 (m, 2H), 1,19 (d, 6H).
Mellomproduktforbindelse 11
3- (4-fluor-3-metylfeiiyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 5 (314 mg) i vannfri EtOH (30 ml) ble det ved r.t. under N2 tilsatt konsentrert HC1 (350 ul) og Pd(OH)2/C 20 % (30 mg,
10 vekt%). Den sorte suspensjon ble anbrakt i et PARR-apparat og hydrogenering ble foretatt ved r.t. under 7 atm H2 i 18 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Det grå faststoff 2-(4-fluor-3-metylfenyl)piperazin-hydroklorid (411 mg) ble oppløst i vannfri DCM
(15 ml) ved 0 °C under N2, og deretter ble TEA (858 ul) og benzylklorformiat (264 pl) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 2,5 timer. Den ble så helt inn i DCM/mettet, vandig NaCl/mettet, vandig K2C03 og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble
filtrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (170 mg).
NMR (CDCh): 8 (ppm), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,96 (t, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,7-3,2 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 12
3- (2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 6 (175 mg) i vannfri EtOH (30 ml) ble det ved r.t. under N2 tilsatt konsentrert HC1 (228 fil, 2,5 ekv.) og Pd(OH)2/C 20 %
(20 mg, 10 vekt%). Den sorte suspensjon ble anbrakt i et PARR-apparat og hydrogenering ble foretatt ved r.t. under 7 atm H2 i 18 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med MeOH. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Det grønnaktige faststoff 2-(2,4-difluorfenyl)piperazin-hydroklorid (247 mg) ble oppløst i vannfri DCM (9,1 ml) ved 0°C under N2, og deretter ble TEA (508 ul) og benzylklorformiat (162 ul) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer. Den ble så helt ut i DCM/mettet, vandig NaCl/mettet, vandig K2C03 og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (100 mg).
NMR (CDCb): 8 (ppm) 7,49 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H), 6,76-6,8 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,8-3,15 (m, 4H).
Mellomproduktforbindelse 13
4- [(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylkarbamoyl]-3-(4-fluor-2-merylfeny])-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
En oppløsning av trifosgen (0,02 ml) i DCM (10, ml) ble dråpevis tilsatt til en opp-løsning av mellomproduktforbindelse 8 (0,05 g) og TEA (0,15 ml) i DCM (10 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til r.t. i løpet av 3 timer og deretter ble DIPEA (0,07 ml) og (3,5-bis-trifluomietylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (53 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 2 timer og r.t. over natten og ble så vasket med 1 N oppløsning av HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen (0,05 g) som en fargeløs olje.
NMR (CDCU) 8 (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (bs, 3H).
Mellomproduktforbindelse 14
4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylkarbamoyl]-3-(3-isopropylfenyl)piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 9 (192 mg) i vannfritt DCM (7 ml) ved 0 °C under N2 ble det tilsatt TEA (237 ul). Deretter ble en oppløsning av trifosgen (76 mg) i vannfritt DCM (4 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer.
Til denne oppløsning ble det tilsatt DIPEA (198 ul) og (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylarnin-hydroklorid (200 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med 10 % sitronsyre (1 x) og tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 65:35) til å gi tittelforbindelsen som en tykk olje (353 mg).
NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7,91 (bs, 1H), 7,84 (bs, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,66 (td, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,09 (2d, 6H).
Mellomproduktforbindelse 15
4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylkarbamoyl]-3-(2-isopropylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 10 (46 mg) i vannfritt DCM (3,9 ml) ved 0 °C under N2 ble det tilsatt TEA (145 ul), og deretter ble en oppløsning av trifosgen (46 mg) i vannfritt DCM (3 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer.
Til denne oppløsning ble det tilsatt DIPEA (121 ul) og (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (122 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med 10 % sitronsyre (1 x) og tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen som en klar olje (108 mg). NMR (CDCU): 8 (ppm) 7,89 (bs, 1H), 7,71 (bs, 2H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,01 (dt, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,05 (bd, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,52 (2d(AB), 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (dt, 1H), 3,53 (md, 1H), 3,41 (dt, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 1,13 (m, 3H).
Mellomproduktforbindelse 16
4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylkarbamoyl]-3-(4-fiuor-3-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 11 (170 mg) i vannfritt DCM (7 ml) ved 0 °C under N2 ble det tilsatt TEA (217 ul). Deretter ble en oppløsning av trifosgen (69 mg) i vannfritt DCM (3 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°Ci2timer.
Til denne oppløsning ble det tilsatt DEPEA (181 ul) og (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (183 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med 10 % sitronsyre (1 x) og tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 65:35) til å gi tittelforbindelsen som et gummiaktig faststoff (226 mg).
NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7,77 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 1H), 4,54-4,47 (AB, 2H), 3,82 (bm, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 17
4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylkarbamoyl]-3-(2,4-difluorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 12 (95 mg) i vannfritt DCM (3 ml) ved 0 °C under N2 ble det tilsatt TEA (120 ul). Deretter ble en oppløsning av trifosgen (38 mg) i vannfritt DCM (3 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer.
Til denne oppløsning ble det tilsatt DIPEA (100 ul, 2 ekv.) og (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metylamin-hydroklorid (101 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med 10 % sitronsyre (1 x) og tørket Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen som en gul gummi (134 mg).
NMR (CDC13): 5 (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,26-7,40 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,83 (ni, 1H), 4,36-4,60 (dd + m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25-3,7 (m, 2H), 2,86 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 18
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyIkarbamoyl)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 8 (0,15 g) og TEA (0,32 ml) i DCM (35 ml) ble det dråpevis ved 0 °C tilsatt en oppløsning av trifosgen (0,065 ml) i DCM (25 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarme seg til r.t. i løpet av 3 timer, og deretter ble pyridin (0,3 ml) og 3,5-bis(trifluormetyl)-benzyl-l-metylamin-hydroklorid (53 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. over natten og ble så vasket med en 1 N oppløsning av HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen (0,086 g) som en blekgul olje og 4-benzyloksykarbonyl-2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karbonylklorid (0,075 g).
Tittelforbindelse: NMR (CDCI3) 5 (ppm) 7,8-7,7 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,95-6,8 (m, 2H), 5,2-5,05 (m, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,6-4,2 (m, 2H), 4,5-4,15 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 4,12 (m, 1/2H), 3,91 (m, 1/2H), 3,61 (m, 1/2H), 3,44 (m, 1/2H), 2,4-2,2 (s+s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 19
3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(S)-fenyletylester
Til en oppløsning av l,r-karbonyldiimidazol (0,162 g) i DCM (5 ml) ble det tilsatt (S)-sek-fenetylalkohol (0,122 g). Etter 30 min ble det tilsatt en oppløsning av mellomproduktforbindelse 7 (0,180 g) i acetonitril (5 ml) og blandingen ble refluksert i 2 timer. Deretter ble blandingen konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen (blandede diastereomerer)
(0,180 g) som et skum.
NMR (DMSO) 5 (ppm) 7,87 (m, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,02-6,94 (m, 2H); 5,74 (m, 1H); 3,93-3,71 (m, 3H); 3,00-2,55 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 20
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzylkarbamoyl)-3-(R)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(S)-fenyletylester (diastereomer 1) (20a)
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyIkarbamoyl)-3-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(S)-fenyletylester (diastereomer 2) (20b)
En oppløsning av trifosgen (0,075 g) i DCM (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 19 (0,180 g) og TEA (0,35 ml) i DCM (5 ml) ved 0° C. Etter 2 timer ble DEPEA (0,3 ml) og (3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (0,209 g) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved r.t. Etter 4 timer ble DCM tilsatt og den organiske fase ble vasket med HC1 IN (2 x 10 ml) og saltoppløsning, tørket og konsentrert til å gi den rå diastereoisomere blanding. Separasjon ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) ga tittelforbindelsen 20a (0,125 g) og tittelforbindelsen 20b (0,135 g) som hvitt skum.
Mellomproduktforbindelse 20a:
NMR (DMSO) S (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 20b:
NMR PMSO) 6 (ppm) 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 21
[l-(2,4-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylamin
Til en 2 M oppløsning av MeNH2 i MeOH (10 ml) ble det tilsatt kommersielt 3,5-bis-(trifluormetyl)acetofenon (2,1 g). Etter 12 timer ble blandingen avkjølt til 0 °C og deretter ble NaBH4 (0,512 g) tilsatt. Etter 1 time ble blandingen deaktivert med H20 og ekstrahert med DCM. Deretter ble den organiske fase tørket og konsentrert for å gi det råprodukt som ble renset ved destillasjon til å gi tittelforbindelsen (1,5 g) som en olje.
NMR (CDCI3) 8 (ppm) 7,8 (m, 3H); 3,8 (q, 1H); 2,4 (s, 3H); 1,4 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 22
4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester (blanding av enantiomerer A,B) (22a) 4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester (blanding av enantiomerer CD) (22b)
Til en oppløsning av 4-benzyloksykarbonyl-2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karbonylklorid (0,075 g) i DCM (5 ml) ble det tilsatt DIPEA (0,12 ml) og mellomproduktforbindelse 21 (0,1 g). Blandingen ble refluksert i 2 timer og deretter ble acetonitril (5 ml) tilsatt og den oppnådde oppløsning ble oppvarmet ved 70 °C og blandingen ble omrørt over natten. Deretter ble blandingen konsentrert og resten ble oppløst i AcOEt. Den organiske fase ble vasket med HC11 N og saltoppløsning og tørket. Den organiske fase ble konsentrert til å gi den rå blanding av diastereomere forbindelser som ble separert ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) for å oppnå tittelforbindelsen 22a (0,05 g) og tittelforbindelsen 22b (0,55 g) som hvite skum.
Mellomproduktforbindelse 22a:
NMR (CDCI3) 8 (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,58 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,44-3,10 (m, 4H); 2,68 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,49 (d, 3 H ).
Mellomproduktforbindelse 22b:
NMR (CDCI3) 8 (ppm) 7,75 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,59 (m, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,59 (m; 1H); 3,97 (m, 2H); 3,44-3,06 (m, 4H); 2,78 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 23
(4-fluor-2-metylfenyl)-okso-eddiksyre-metylester
1) Til en suspensjon av magnesiumspon (617 mg) i vannfritt THF (6 ml) ved r.t. under N2, ble en liten krystall av I2 tilsatt, etterfulgt av 10 % av en oppløsning av kommersiell 2-brom-5-fluortoluen (4,0 g) i vannfri THF (15 ml). Suspensjonen ble oppvarmet forsiktig (varmepistol) inntil den brune farge forsvant. Den resterende bromid-oppløsning ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i varm tilstand (50-60 °C) med et oljebad. Etter fullført tilsetning (15 min) ble suspensjonen omrørt ved 70 °C inntil magnesiumsponene hadde nesten fullstendig reagert (2 timer). Den nye, brune oppløsning ble anvendt i det neste trinn. 2) En oppløsning av LiBr (4,41 g) i vannfri THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av CuBr (3,64 g) i vannfritt THF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time (mørkegrønn oppløsning med en liten mengde hvitt faststoff i suspensjon). Den tidligere fremstilte Grignard-oppløsning ble så tilsatt dråpevis (et isbad ble anvendt for å opprettholde temperaturen <25 °C), etterfulgt av metyloksalylklorid (1,95 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 2 timer. THF ble avdampet og resten ble opptatt i AcOEt. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NH4C1 (2 x) og tørket. Faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet avdampet til å gi en rå olje som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 95:5) under oppnåelse av tittelforbindelsen som en klar olje (2,44 g).
NMR (CDCI3): 5 (ppm) 7,74 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 24
(4-fluorfenyl)-okso-eddiksyre-metylester
Til magnesiumspon (0,066 g) som på forhand var oppvarmet til 90 °C og overdekket med THF (1 ml), ble det tilsatt en jodkrystall etterfulgt av en oppløsning av kommersiell 4-fluor-brombenzen (0,437 g) i THF (4 ml). Temperaturen ble holdt ved 60 °C inntil metallet var forbrukt. Oppløsningen av organometallderivatet ble tilsatt dråpevis på en oppløsning av CuBr (0,356 g) og LiBr (0,431 g) i THF (10 ml) som var fremstilt på forhånd ved 0 " C.
Ved slutten av tilsetningen ble metyloksalylklorid (0,225 ml) tilsatt via en sprøyte og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved r.t. før den ble helt ut i en vandig, mettet oppløsning av NH4CI og ekstrahert med Et20. Den organiske fase ble vasket med salt-oppløsning og tørket. Det rå produkt oppnådd etter avdamping av løsningsmidlene, ble renset ved kolonnekromatografi (CH/AcOEt 95:5) som ga tittelforbindelsen (0,2 g) som et faststoff.
'H-NMR (CDCI3): 6 (ppm): 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 25
3-(4-fluor-2-metylfenyl)-5,6-dihydro-lH-pyrazin-2-on
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 23 (2,01 g) og etylendiamin (684 pl) i toluen (40 ml) ved r.t. under N2, ble det tilsatt vannfritt Na2S04 (2 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 6 timer. Den ble så avkjølt til r.t. og filtrert. Faststoffene ble renset med DCM. Løsningsmidlet ble avdampet og den rå olje ble renset ved flashkromatografi (AcOEt) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,29 g).
NMR (CDCU): 8 (ppm) 7,33 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,58 (m,2H), 2,31 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 25a
3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-2-on
Til en oppløsning ved 25 °C av mellomproduktforbindelsen 25 (168 g) i metanol (2 400 ml) under nitrogen, ble det tilsatt Pd/C 10 % (44 g). Reaksjonsblandingen ble anbrakt under en H2-atmosfære og omrørt ved 25 °C i omrent 16 timer (inntil ikke lenger hydrogen ble forbrukt og reaksjonen var fullstendig ved TLC, EA/MeOH 9/1). Katalysatoren ble frafiltrert i nitrogenatmosfære og løsningsmidlet ble fjernet til lavt volum (360 ml) og deretter ble metanol (2 040 ml) og etylacetat (9 600 ml) tilsatt og en silikalagrensing (800 g) ble utført; den eluerte oppløsning ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (168 g).
<J>H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 26
3-(4-fluorfenyI)-5,6-dihydro-lH-pyrazin-2-on
Mellomproduktforbindelse 24 (0,190 g) ble oppløst i tørt toluen (5 ml) under inert atmosfære; etylendiamin (0,072 ml) ble tilsatt dråpevis etterfulgt av Na2S04 (0,2 g) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. Faststoffene ble frafiltrert og det rå produkt oppnådd etter avdamping av løsningsmidlet, ble renset ved flashkromatografi (ACOEt/- MeOH 9:1) som ga tittelforbindelsen (0,155 g) som et hvitt faststoff.
Smp. 118-120 °C.
'H-NMR (CDCI3) 8 (ppm): 7,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), (bs, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,54 (m, 2H).
Mellomproduktforbindelse 27
Brom-(2,4-diklorfenyl)-eddiksyre-metylester
Til en omrørt oppløsning av kommersiell 2,4-diklorfenyleddiksyre (2 g) i DCM (50 ml) ble det tilsatt DMF (0,1 ml) og oksalylklorid (1,7 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og den rå forbindelse ble oppløst i karbontetraklorid (40 ml). N-bromsuksinimid (1,8 g) og 2,2'-azobis(2-metyl-propionitril) (0,1 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks og bestrålt i 2 timer. Etter avkjøling ble metanol (50 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert, fortynnet med AcOEt og vasket med 3 N HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert til å gi en rå rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) for å oppnå en blanding av tittelforbindelsen og 2,4-diklorfenyl-eddiksyre-metylester (1,3 g).
Denne blanding ble oppløst i karbontetraklorid (20 ml) og deretter ble N-bromsuksinimid (0,89 g) og 2,2'-azobis(2-metylpropionitril) (0,05 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks og bestrålt i 3,5 timer. Oppløsningen ble konsentrert, fortynnet med AcOEt og vasket med en mettet oppløsning av Na2C03 og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert til å gi en rå rest som ble renset ved flashkolonnekromatografi (CH/AcOEt 9:1) for å gi tittelforbindelsen (1,14 g, blekgul olje).
NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7,72 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 28
Brom-(3,4-diklorfenyl)-eddiksyre-metylester
DMF (0,1 ml) og oksalylklorid (1,7 ml) ble tilsatt til en oppløsning av kommersiell 3,4-diklorfenyleddiksyre (2 g) i DCM (100 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 1,5 timer. Etter avkjøling ble metanol (50 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og den rå forbindelse ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi metylesteren som ble oppløst i karbontetraklorid (60 ml). N-bromsuksinimid (2,06 g) og 2,2,-azobis(2-metylpropionitril) (0,2 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks og bestrålt i 2 timer. Opp-løsningen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet oppløsning av Na2C03 og saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket med Na2S04 og konsentrert til å gi en rå rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi tittelforbindelsen (2,0 g) som en olje.
NMR (CDC13) 8 (ppm) 7,70 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 29
3-(2,4-diklorfenyl)-piperazin-2-on
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 27 (1,14 g) i EtOH (20 ml) ble det tilsatt natriumetoksid (0,34 g) og etylendiamin (0,54 ml) og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved r.t. i 15 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble renset ved flashkromatografi til å gi tittelforbindelsen (0,35 g) som et hvitt skum.
NMR (DMSO): 8 (ppm) 7,87 (bred, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41, 7,37 (d+dd, 2H), 4,63 (s, 1H), 3,32,3,14 (m+m, 2H), 3,02-2,90,2,84 (m+m, 3H).
Mellomproduktforbindelse 30
3-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-2-on
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 28 (2,0 g) i EtOH (100 ml) ble det tilsatt natriumetoksid (0,60 g) og etylendiamin (0,95 ml) og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved r.t. i 15 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (2,0 g) som et hvitt skum.
NMR (CDCI3): 8 (ppm) 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 5,91 (sa, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,6-3,1 (m+m, 4H).
Mellomproduktforbindelse 31
3-okso-2-fenylpiperazin-l-karbonylklorid
Til en omrørt oppløsning av trifosgen (0,558 g) i DCM (10 ml) ble det ved 0 °C tilsatt pyridin (0,46 ml) og etter 10 min, 3-fenylpiperazin-2-on (1 g). Det isblandede vannbad ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert og produktet ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 1:1) til å gi tittelforbindelsen (0,253 g) som et skum.
NMR(CDC13): 8 (ppm): 7,45-7,35 (m, 5H); 6,81 (bs, 1H); 6,61 (bs, 1H); 5,99 (s, 1H); 4,3-4,2 (m, 1H); 3,7-3,3 (m, 3H).
Mellomproduktforbindelse 32
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metylamid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 25 (63 mg) i vannfri MeOH (6,1 ml) ved r.t. ble det under N2 tilsatt Pd/C 10 % (7 mg, 10 vekt%). Reaksjonsblandingen ble anbrakt under en H2-atmosfære og ble omrørt ved r.t. i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert (filterpapir) og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå 3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-2-on (64 mg) ble tørket under høyvakuum og oppløst i vannfritt DCM
(4,0 ml) ved 0 °C under N2, og TEA (85 ul) ble tilsatt. Deretter ble en oppløsning av trifosgen (37 mg) i vannfritt DCM (2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Til denne oppløsning ble det tilsatt DIPEA (107 ul) og N-metyl-bis-(trifluormetyl)benzylamin-hydroklorid (108 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med IN HC1 (1 x) og tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi (AcOEt) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (93 mg).
NMR (CDC13): 8 (ppm) 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,20 (bs, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,58-4,47 (dd, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,85-2,39 (s, 6H).
Mellomproduktforbindelse 33 ,
2-(4-fluorfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-(3,4-bistrifluormetylbenzyl)-metylamid
Mellomproduktforbindelse 26 (0,135 g) ble oppløst i MeOH (5 ml) og temperaturen nedsatt til 0 °C, og deretter ble NaBH4 (0,102 g) forsiktig tilsatt. Etter 2 timer var reduksjonen fullstendig, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og DCM ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med H20 og saltoppløsning før den ble tørket over Na2S04. Det rå 3-(4-fluorfenyl)-piperazin-2-on (0,140 g) ble tørket under høyvakuum og oppløst i vannfritt DCM (5 ml) ved 0 °C og TEA (0,433 ml) ble tilsatt dråpevis. Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av trifosgen (0,09 g) i tørt DCM (3 ml) ved 0 °C under inert atmosfære. Temperaturen ble opprettholdt ved 0 °C i 3 timer og deretter ble DIPEA (0,4 ml), etterfulgt av 3,5-bistrifluormetyl-metylamin-hydroklorid (0,27 g), tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. over natten før den ble fortynnet med DCM og vasket med en 1 N-oppløsning av HC1, H20 og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket og det rå produkt oppnådd etter avdamping av løsnings-midlet, ble renset ved flashkolonnekromatografi (AcOEt) som ga tittelforbindelsen som et skum (0,2 g).
NMR (DMSO): 5 (ppm) 8,14 (bs, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 34
3-okso-2-fenylpiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trif1uormetyl-benzyl)-metylamid
Til en omrørt oppløsning av mellomproduktforbindelse 31 (0,239 g) i DMF (5 ml) ble det tilsatt DIPEA (0,41 ml) og 3,5-bisMfluormetyl-metylamin-hydroklorid (0,366 g). Etter 3 timer ble blandingen deaktivert med saltoppløsning og det vandige lag ble ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert ved redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi (AcOEt) til å gi tittelforbindelsen (0,429 g).
NMR (CDCb): 8 (ppm) 7,79 (bs, lH); 7,67 (bs, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,35 (m, 3H); 5,98 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 4,63-4,32 (dd, 2H); 3,88-3,56 (m, 2H); 3,50-3,30 (m, 2H); 2,81 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 35
2-(2,4-diklorfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 29 (0,33g) i DCM (30 ml) ble det tilsatt TEA (0,65 ml) og dråpevis en oppløsning av trifosgen (0,23 g) i DCM (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1,5 timer og deretter konsentrert og renset ved flashkromatografi til å gi 2-(2,4-diklorfenyl)-3-oksopiperazin-l-karbonylklorid (0,3 g, hvitt skum). Det sist nevnte ble oppløst i DCM (30 ml), og deretter ble DIPEA (0,3 ml) og (3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (0,32 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 3 timer, deretter vasket med en 1 N oppløsning av HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (fra AcOEt 100 % til AcOEt/MeOH 8:2) til å gi tittelforbindelsen (0,45 g) som et hvitt skum.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,30 (bs, 1H), 7,96 (bs, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35, 7,33 (d+dd, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,39, 3,25 (m+m, 4H), 2,76 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 36
2-(3,4-diklorfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 30 (0,413 g) i DCM (40 ml) ble det tilsatt TEA (1,4 ml) og dråpevis en oppløsning av trifosgen (0,25 g) i DCM (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1,5 timer og deretter ble DIPEA (0,6 ml) og (3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamin-hydroklorid (0,54 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 3 timer og deretter vasket med en 1 N-oppløsning av HC1 og saltoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket og konsentrert til å gi det rå produkt som ble renset ved flashkromatografi (fra AcOEt 100 % til AcOEt/MeOH 8:2) til å gi tittelforbindelsen (0,13 g, hvitt skum).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,24 (bs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m+m, 4H), 2,82 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 37
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzylkarbamoyl)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(R)-fenyletylester (diastereomer 1) (37a)
4-(3,5-bis-trifluormetyl-benzylkarbamoyl)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(R)-fenyletylester (diastereomer 2) (37b)
Til en oppløsning av karbonyldiimidazol (402 mg) i DCM (8,3 ml) ble det ved r.t. under N2 tilsatt (R)-sek-fenyletylalkohol (0,3 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Forbindelsen fra eksempel 11 (790 mg) i vannfritt acetonitril (8,3 ml) ble så tilsatt til oppløsningen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50 °C uten noen vannkondensator for å avdampe DCM. En vannkondensator ble således satt på kolben og reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 timer. Løsningsmidlet ble så avdampet og resten fordelt
mellom AcOEt/lN HC1. Fasene ble separert og det organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCl (2 x). Det ble så tørket og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset
ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2). De blandede fraksjoner ble rekromatografert ved bruk av de samme betingelser. Mellomproduktforbindelser 37a (242 mg) og 37b (152 mg) ble oppnådd som hvite skum.
Mellomproduktforbindelse 37a:
NMR (DMSO) 8 (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,37-7,24 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,75 (q, 1H); 4,60-4,41 (dd, 2H); 4,52 (m, 1H); 3,83-3,00 (m, 6H); 2,88 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 37b:
NMR (DMSO) 8 (ppm): 7,90 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,4-7,27 (m, 6H); 6,95 (dd, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,74 (q, 1H); 4,60-4,40 (dd, 2H); 4,50 (m, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,00 (m, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 38
4-{[l-(SH3,5-bistrilfuormet<y>lferiyl)-etyl]-met<y>lkarbamoyl}-3(SH4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(R)fenyletylester (diastereomer 1) (38a) 4-{(l-(R>(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyll-metylkarbamoyl}-3-(RH4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-l-(R)fenyletylester (diastereomer 2) (38b)
Til en oppløsning av l,r-karbonyldiimidazol (0,163 g) i DCM (5 ml) ble det tilsatt (R)-sek-fenetylalkohol (0,122 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Deretter ble en oppløsning av forbindelsen fra eksempel 10 (0,250 g) i acetonitril (5 ml) tilsatt og blandingen ble refluksert i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og AcOEt ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med HC1 IN (2 x 50 ml) og saltoppløsning, tørket og konsentrert til å gi en rå blanding av diastereomer er som ble separert ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen 38a (diastereomer 1 - 0,08 g) og tittelforbindelsen 38b (diastereomer 2 - 0,08 g).
Mellomproduktforbindelse 38a:
NMR (CDC13) 8 (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,52 (s, 2H); 7,40-7,24 (m, 5H); 7,18 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (q, 1H); 4,7-4,46 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,44-2,96 (m, 4H); 2,77 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,54 (m, 6H).
Mellomproduktforbindelse 38b:
NMR (CDCI3) 8 (ppm) 7,74 (s, 1H); 7,53 (s, 2H); 7,40-7,26 (m, 5H); 7,16 (m, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 5,86 (q, 1H); 5,57 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 3,50-3,04 (m, 4H); 2,76 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,56 (m, 6H).
Mellomproduktforbindelse 39
(+)(S)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-2-on
Metode A
Til en suspensjon av mellomproduktforbindelse 25 (35 g) i AcOEt (900 ml) ble L(+)-mandelsyre (27,3 g) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved r.t. i 1 time og deretter ved 3-5 °C i 2 timer, filtrert og tørket under vakuum ved r.t. til å oppnå rått L(+)-mandelat-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-2-on (37 g) som ble oppslemmet i AcOEt (370 ml) og oppvarmet til refluks til fullstendig oppløseliggjøring og blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer, filtrert, vasket med AcOEt (150 ml) og tørket under vakuum under oppnåelse av (+)L-mandelat-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-5,6-pyrazin-2-on (30,4 g) som et hvitt faststoff. Dette materialet (30,4 g) ble oppslemmet i AcOEt (300 ml) og behandlet med NaOH (0,73 M, 155 ml) mettet med NaCl. Den organiske fase ble så vasket med vann (90 ml). Den vandige fase ble motekstrahert 4 ganger med AcOEt (90 ml). Den kombinerte, organiske fase (1 800 ml) ble tørket på 10 g Na2S04 og konsentrert under vakuum under oppnåelse av tittelforbindelsen (25,04 g) som et hvitt skum.
Metode B
Til en oppløsning oppvarmet ved 45 °C av mellomproduktforbindelse 25a (168 g) i etylacetat (2 000 ml) ble L(+)-mandelsyre (116 g) og 3,5-diklor-salisylaldehyd (10,8 g) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt i 30 min ved 45 °C og ble deretter podet med hvite krys-taller av L(+)mandelat-3-(4-fluor-2-metylfenyl)piperazin-2-on (0,4 g). Den oppnådde suspensjon ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 45 °C i 16 timer og deretter omrørt i ytterligere 4 timer ved 0 °C, vasket med avkjølt etylacetat (2 x 200 ml) og deretter tørket under vakuum ved romtemperatur i 2 timer for å gi L(+)mandelat-3-(4-fluor-2-metylfenyi)piperazin-2-on (126,22 g) som et hvitt/gulaktig faststoff som ble oppslemmet i DCM (2 760 ml) og deretter ble NaOH 0,8 M i saltoppløsning (17,35 g NaOH i 530 ml saltoppløsning) tilsatt. Den organiske fase ble så vasket med saltoppløsning (380 ml) og den vandige fase ble motekstrahert 4 ganger med DCM (4x 1 500 ml). Den kombinerte, organiske fase ble tørket og konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (60,35 g).
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC: "Chiralcer OJ (4,6 x 250 mm) fra Daicel; mobil fase: n-heksan/etanol 80:20 volum/volum; strømning: 1 ml/min; detektor: UV @ 265 nm (eller 210 nm for høyere signaler); oppløsningsfase: n-heksan/etanol 80/20 volum/volum; prøvekonsentrasjon 1 mg/ml; injeksjon: 5 ul; retensjonstider: 2:8,4 min. [ a] o (løsningsmiddel CHClj, kilde: Na; cellevolum [ml]: 1; cellebanelengde [dm]: 1; celletemperatur [°C]: 20; bølgelengde [nm]: 589; prøvekonsentrasjon [% p/v]: 1,17) = +17,9.
Mellomproduktforbindelse 40
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3^-bis-trifluormerylfenyl)-etyl]-metylamid(40a)
2-(S)-(4-fluor-2-metyIfenyl)-3-oksopiperazin-l-karboksylsyre-[l-(S)-(3,5-bis-trifluormetyIfenyl)-etyl]-metylamid (40b)
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 39 (12,1 g) i vannfritt DCM (270 ml), ble det tilsatt TEA (16,4 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C og en oppløsning av trifosgen (7,3 g) i vannfritt DCM (60 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 4 timer og ble deretter brakt tilbake til r.t. DIPEA (20,2 ml) ble så tilsatt, etterfulgt av en oppløsning av [l-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etylj-metylamin (23,6 g) i acetonitril (300 ml) og en ytterligere mengde av acetonitril (300 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95 °C (oljebad T°C) uten en vannkondensator og avdampet DCM. Når den indre temperatur hadde nådd 70 °C ble kolben utstyrt med en vannkondensator og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C i ytterligere 2 timer (4 timer totalt). Blandingen ble så brakt tilbake til r.t. og løsnings-midlet ble avdampet. Resten ble fordelt mellom DCM/2 % HC1 og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet til å gi en rå blanding av tittelforbindelser som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/CH 8:2) for å gi tittelforbindelsen 40a (8,8 g) og 40b (9,0 g) som hvite skum.
NMR ('H, DMSO-d6): 8 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,87 (td, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,14 (q, 1H), 3,45-3,2 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,56 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 40b:
NMR ('H, DMSO-de): 8 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 5,29 (q, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,45-3,15 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,52 (d,3H).
Mellomproduktforbindelse 41
4-[2-(l^-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)-etyl]-2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)metylamid
Til en oppløsning av forbindelsen fra eksempel 8 (0,05 g) i vannfritt DMF (1 ml) under N2 ble, ved romtemperatur, TEA (40 ul) og N-(2-brometyl)ftalimid (28 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Den ble helt inn i mettet, vandig NaCl og fasene ble separert. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl (2 x), tørket og løsningsmidlet avdampet. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 1:1) til å gi tittelforbindelsen (0,25 g) som en gul olje.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,94 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 4H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,45 (td, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,27 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm'<1>) 1650-1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]<+>.
Mellomproduktforbindelse 42
l-(4-fluor-2-metylfenyl)-propan-l,2-dion
1) Til en suspensjon av magnesiumspon (283 mg) i vannfritt THF (3 ml) ved r.t. under N2, ble det tilsatt en liten krystall av I2, etterfulgt av 10 % av en oppløsning av 1-brom-4-fluor-2-metylbenzen (2,0 g) i vannfritt THF (8 ml). Suspensjonen ble oppvarmet forsiktig (varmepistol) inntil den brune farge forsvant. Det resterende bromid ble tilsatt dråpevis under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i varm tilstand (50-60 °C) med et oljebad. Etter fullført tilsetning (15 min) ble suspensjonen omrørt ved 70 °C inntil magnesiumsponene hadde nesten fullstendig reagert (2 timer). Den nye, brune opp-løsning ble anvendt i det neste trinn. 2) En oppløsning av LiBr (2,26 g) i vannfritt THF (26 ml) ble dråpevis tilsatt en suspensjon av CuBr (1,82 g) i vannfritt THF (26 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så brakt til -78 °C og Grignard-oppløsningen fremstilt ovenfor, ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av pyruvylklorid (1,13 g). Reaksjonsblandingen ble så omrørt ved -78 °C i 2 timer. THF ble avdampet og resten ble opptatt i AcOEt. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NH4CI (2 x), tørket og inndampet til en rå olje som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 95:5) til å gi tittelforbindelsen som en gul olje (0,58 g).
NMR (CDCI3) 8 (ppm),7,68 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,56-2,52 (2s, 6H).
IR (film) (cm-<1>) 1712,1674.
Mellomproduktforbindelse 43
5-(4-fluor-2-metylfenyl)-6-metyl-2,3-dihydropyrazin
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 42 (0,58 g) og etylendiamin (0,22 ml) i toluen (13 ml) ved r.t under N2, ble det tilsatt vannfritt Na2S04 (2 g). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 6 timer. Den ble så avkjølt til r.t. og filtrert. Faststoffene ble vasket med DCM. Løsningsmidlet ble avdampet og den rå olje ble renset ved flashkromatografi (AcOEt) til å gi tittelforbindelsen som en orangefarget olje (0,44 g).
NMR (CDCI3) 8 (ppm) 7,18 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,6-3,45 (2m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (t,3H).
IR (film) (cm"<1>) 1612,1530.
MS (m/z) 204 [M]\
Mellomproduktforbindelse 44
2-metyl-3-(2-metyl-4-fluor)-feny]piperazin-l-karboksylsyre-benzy lester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 43 (554 mg) i vannfri MeOH (11 ml) under N2 ved r.t. ble det tilsatt Pd/C 10 % (110 mg) og reaksjonsblandingen ble anbrakt under en H2-atmosfære i 2 timer. Katalysatoren ble så frafiltrert (filterpapir) og vasket med AcOEt. Løsningsmidlet ble avdampet og resten tørket under vakuum. 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-metylpiperazin ble oppnådd som en gul olje (565 mg) og deretter oppløst 1 vannfritt DCM (27 ml) ved -5 °C under N2. TEA (549 ul) og benzyloksykarbonyl-klorid (426 ul) ble tilsatt til denne oppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved -5 °C i 2 timer og ble deretter helt ut i mettet, vandig NaHC03/DCM og fasene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med DCM (1 x) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket. Faststoffene ble frafiltrert og løsningsmidlet avdampet. Den rå olje ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 1:1) til å gi tittelforbindelsen oppnådd som en gul olje (111 mg).
NMR (CDC13) 5 (ppm) 7,45-7,36 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,09-4,04 (2d, 1H), 4,05-3,94 (2 bd, 1H), 3,25-2,88 (m, 3H), 2,40 + 2,28 (2s, 3H), 0,97 + 0,96 (2d, 3H).
IR (film) (cm-<1>) 1 688.
MS (m/z) 343 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 45
4-[(3,5-bis-trifluormetylbenzyi)-metylkarbamoyl]-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-metyl-piperazin-l-karboksylsyrebenzylester
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 44 (358 mg) i vannfritt DCM (15 ml) ved 0 °C under N2, blé det tilsatt TEA (292 ul). Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av trifosgen (140 mg) i vannfritt DCM (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Til denne oppløsning ble det tilsatt DIPEA (181 fil) og N-metyl-bis(trifluormetyl)benzylamin-hydroklorid (370 mg). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. Den ble så fortynnet med DCM, vasket med 10 % sitronsyre (1 x) og tørket. Løsningsmidlet ble avdampet og den rå olje renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen (545 mg) som et hvitt skum.
NMR (CDCI3) 3 (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
IR (film) (cnf') 3437,1705,1664.
MS (m/z) 626 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 46
3-(2-metyl-4-fluorfenyl)-5-metyl-5,6-dihydro-lH-pyrazin-2-on
Under inert atmosfære ble mellomproduktforbindelse 23 (0,2 g) oppløst i tørt toluen
(5 ml) og deretter ble 1,2-diaminopropan (0,102 ml) tilsatt dråpevis etterfulgt av Na2S04 (0,2 g) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer; faststoffene ble frafiltrert og det rå produkt oppnådd etter avdamping av løsningsmidlet, ble renset ved flashkromatografi (AcOEt) som ga tittelforbindelsen i en blanding med 3-(2-metyl-4-fluorfenyl)-6-metyl-5,6-dihydro-lH-pyrazin-2-on (0,200 g).
'H-NMR (DMSO) 6 (ppm) 8,42 (bs, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,40 (dt, 1H), 3,13 (t, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm<1>) 3450,1682,1614.
MS (m/z) 221 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 47
3-(2-metyl-4-fluorfenyl)-S-metylpiperazin-2-on (blanding av syn-enantiomerer)
Mellomproduktforbindelse 46 (0,180 g) ble oppløst i MeOH (4 ml) og Pd/C 10 %
(36 mg) ble tilsatt. Etter 2 timer var reduksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble frafiltrert på et "celiteMag, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det rå produkt renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 9:1) som ga en 9:1 blanding av tittelforbindelsen og anti-enantiomerene (0,110 g).
<]>H-NMR (DMSO) S (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (bs, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm<*1>) 3441,3285,1675.
MS (m/z): 223 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 48
2-(2-metyl-4-fluorfenyl)-3-oksopiperazin-6-metyl-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid; blanding av syn-enantiomerer
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 47 (0,105 g) og trietylamin (0,197 ml) i tørt DCM (5 ml) ble det dråpevis ved 0 °C, tilsatt en oppløsning av trifosgen (0,056 g) i tørt DCM (3 ml) under inert atmosfære. Temperaturen ble opprettholdt ved 0 °C i 3 timer før tilsetningen av DIPEA (0,3 ml), etterfulgt av 3,5-bis-trifluormetyl-metylamin-hydroklorid (0,166 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten før den ble fortynnet med DCM og vasket med en 1 N-oppløsning av HC1, H2O og saltoppløsning i sekvens. Den organiske fase ble tørket og det rå produkt oppnådd etter avdamping av løsningsmidlet, ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/- MeOH 9:1) som ga tittelforbindelsen som et skum (0,085 g).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,08 (bt, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,51 (dd, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-<1>) 1 675.
MS (m/z): 506 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 49
2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-akrylsyre-metylester
Palladium-tetrakis(trifenylfosfin) (331 g), kobberjodid (0,414 g) og 2-tributylstannyl-2-propensyre-metylester (2,82 g) ble tilsatt til en oppløsning av 3,5-(bis-trifluormetyl)jod-benzen (1 g) i tørt DMF (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 16 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med AcOEt. Det organiske ekstrakt ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi tittelforbindelsen (180 mg).
IR (CDCI3): 1727 (C=0) cm'<1>.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,87 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 50
l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropankarboksylsyre-metylester
Natriumhydrid (60 % suspensjon i mineralolje - 86 mg) ble tilsatt til en suspensjon av trimetylsulfoksoniumjodid (515 mg) i tørt DMF under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble omrørt ved r.t. i 15 min og deretter ble en oppløsning av mellomproduktforbindelse 49 (0,58 g) i tørt DMF (6 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 30 min og ble deretter fortynnet med saltoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi tittelforbindelsen (90 mg) som fargeløs olje.
Mellomproduktforbindelse 51
l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropankarboksylsyre
En blanding av mellomproduktforbindelse 50 (90 mg) og litiumhydroksid (55,4 mg) i metanol (10 ml) ble oppvarmet til refluks i 2 timer. Den organiske ekstrakt ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom mettet ammoniumkloirdoppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (80 mg) som fargeløs olje.
Mellomproduktforbindelse 52
4-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropylkarbamoyll-3-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
TEA (150 ul) og difenylfosforylazid (175 pl) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 51 (80 mg) i tørt toluen (25 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer og deretter ble mellomproduktforbindelse 54 (88 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøle seg til r.t. og ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (90 mg).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,75 (bs, 1H), 7,67 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 5,17 (t, 1H), 3,75-3,42 (m, 5H), 3,18 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,3 (s,9H); 1,3-1,1 (m,4H).
MS: m/z = 590 [M+H]<+>.
Mellomproduktforbindelse 53
4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropyl]-metylkarbamoyl}-3(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Natrium-tert-butoksid (38,5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 52 (80 mg) i tørt THF. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 10 min og deretter ble metyljodid (40 ul) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som fargeløs olje (90 mg).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,8 (bs, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,34 (bs, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,93 (dt, 1H); 4,5 (bm, 1H), 3,64-2,97 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (bs, 9H); 1,36-1,24 (2m, 4H).
MS: m/z = 604 [M+H]<+>, 626 [M+Naf.
Mellomproduktforbindelse 54
l-(tert-butoksykarbonyl)-3-(S)-(4-fluor-2-metyIfenyl)-piperazin
Di-tert-butyldikarbonat (271 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 81 (301 mg) og TEA (315 <p>l) i DCM (10 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 40 min og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen (80 mg) som en fargeløs gummi.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 55
3-(3,5-bis-trif!uormetylbenzoyI)-l-vinylpyrrolidin-2-on
Trimetylsilyldiazometan (11,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3,5-bis-(trifluormetyl)benzosyre (2 g) i tørt toluen (20 ml) og metanol (0,5 ml) på forhånd avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 1 time og deretter konsentrert i vakuum til å gi 3,5<:>bis-(trifluormetyl)-benzosyre-metylester (2 g) som en fargeløs olje. En oppløsning av 3,5-bis-(trifluonnetyl)-ben20syre-metylester (2 g) og 1- vinyl-2-pyrrolidinon (863 ul) ble tilsatt til en blanding av natriumhydrid (60 % suspensjon i mineralolje - 0,41 g) i tørt toluen (30 ml) som på forhånd var oppvarmet til refluks. Blandingen ble omrørt i 12 timer og ble deretter fordelt mellom mettet amrnoni-umkloridoppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen (1,6 g) som en beigefarget olje.
MS: m/z = 352 [M+Hf.
Mellomproduktforbindelse 56
5-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 55 (1,6 g) i THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer til en kokende oppløsning av 6 N HC1 (50 ml) under samtidig avdestillasjon av THF. Ved slutten av tilsetningen ble destillasjonsapparatet tatt bort og refluks ble fortsatt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og en 30 % KOH-oppløsning ble tilsatt inntil pH = 12 ble nådd. Forbindelsen ble ekstrahert med DCM (4 x 10 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen (100 mg) som en lysegul olje.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,38 (s, 2H); 8,22 (s, 1H); 4,0 (t, 2H), 3,03 (tt, 2H); 1,99 (m, 2H).
MS:m/z = 282[M+H]<+>.
Mellomproduktforbindelse 57
2- (3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin
Natriumborhydrid (1,5 ekv) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 56 (100 mg) i metanol (5 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med AcOEt. Den organiske ekstrakt ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (103 mg) som en lysegul olje.
Mellomproduktforbindelse 58
4-[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin-l-karbonyl]-3-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-ptperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (58a enantiomer A) 4-[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin-l-karbonyl]-3-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (58b enantiomer B)
En oppløsning av trifosgen (47 mg) i DCM (2 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 54 (103 mg) og TEA (97 ul) i acetonitril (3 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 2 timer og deretter ble mellomproduktforbindelse 56 (103 mg) tilsatt og oppløsn-ingen ble oppvarmet til refluks i 5 timer. Etter avkjøling til r.t. ble oppløsningen fortynnet med vann og ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble så tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt fra 8:2 til 7:3) til å gi tittelforbindelsen 58a (15 mg) og tittelforbindelsen 58b (20 mg).
Mellomproduktforbindelse 59
2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pent-4-ensyre
Butyllitium (1,6 M i heksan -1,7 ml) ble tilsatt til en oppløsning av diisopropylamin (4,88 g) i tørt THF (40 ml) som på forhånd var avkjølt til -78 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen fikk oppvarme seg til 0 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Detter ble oppløsningen avkjølt til -78 °C og en oppløsning av 3,5-(bis-trifluormetylfenyleddiksyre (3 g) i THF (10 ml) ble tilsatt. Oppløsningen fikk oppvarme seg til 0 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Oppløsningen ble på nytt avkjølt til -78 °C og 2-propenyljodid (1,2 ml) ble tilsatt. Oppløsningen fikk oppvarme seg til r.t. og ble omrørt ved r.t. i 3 timer. Oppløsningen ble deaktivert med 5 N HC1 til pH = 2 og ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 75:25) til å gi tittelforbindelsen (2,4 g) som en gul olje.
Mellomproduktforbindelser 60
4-|l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enylkarbamoyl)-3-(S)-(4-nuor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (60a enantiomer A)
4-[l-(3^-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enylkarbamoyl]-3-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyi)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (60b enantiomer B)
TEA (885 ul) og difenylfosforylazid (1,3 g) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 59 (500 mg) i tørr toluen (25 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer og deretter ble forbindelsen 54 (521 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøle seg til r.t. og ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt fra 8:2 til 7:3) til å gi tittelforbindelsen 60a (480 mg) og tittelforbindelsen 60b (450 mg) som hvite skum.
Mellomproduktforbindelse 60a:
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (bd, 1H); 3,43 (bt, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Mellomproduktforbindelse 60b:
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (bd, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t, 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 (b, 1H); 3,63 (bd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
Mellomproduktforbindelse 61
4-{2-propenyl-[l-(3,5-bis-trilfuormetylfenyl)-but-3-enyl]-karbamoyl}-3-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (enantiomer A)
Natrium-tert-butoksid (245 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 60a (480 mg) i tørt THF (20 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 10 min og deretter ble 2-propenyljodid (400 ul) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som fargeløs olje (540 mg).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,79 (s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,14-4,9 (m, 4H), 4,4 (bd, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,7-3,55 (m, 2H); 3,4-2,7 (m, 4H); 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 62
4-[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karbonyl]-3-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-burylester (enantiomer A)
Benzyliden-bis(trisykloheksylfosfin)diklorruthenium (34 mg) ble tilsatt til en opp-løsning av mellomproduktforbindelse 61 (540 mg) i tørt DCM (20 ml) under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 4 timer og ble så fortynnet med en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 75:25) til å gi tittelforbindelsen (0,35 g) som en brun olje.
NMR (DMSQ) 5 (ppm) 7,87 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,29 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dt, 1H); 5,8-5,6 (m, 2H); 5,2-4,9 (m, 4H); 4,7 (t, 1H); 4,46 (bs, 1H); 4,0-2,73 (m, 10H); 2,31 (s,3H), 1,38 (s,9H).
Mellomproduktforbindelse 63
l-(tert-butoksykarbonyl)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin
Di-tert-butyldikarbonat (271 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 7 (301 mg) og TEA (315 ul) i DCM (10 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 0 °C i 40 min og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom vann og AcOEt Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 6:4) til å gi tittelforbindelsen (80 mg) som en fargeløs gummi.
NMR (d6-DMSO): 5 (ppm) 7,52 (m, 1H); 7,07-6,98 (m, 2H); 3,94-3,74 (m, 3H); 3,0-2,5 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 64
4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enyl]-karbamoyl}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (64a diastereoisomer A)
4-[l-(3,5-bis-trilfuormetylfenyl)-but-3-enylkarbamoyl]-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazln-l-karboksylsyre-tert-butylester (64b diastereoisomer B)
TEA (700 ul) og difenylfosforylazid (812 pl) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 59 (400 mg) i tørt toluen (20 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer og deretter ble 400 mg av mellomproduktforbindelse 63 tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøle seg til r.t. og ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen 64a (340 mg) og tittelforbindelsen 64b (250 mg).
Mellomproduktforbindelse 64a:
NMR (DMSO) 5 (ppm) 7,94 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, 1H); 3,82 (dt, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,65 (bd, 1H); 3,43 (bt; 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,45 (t, 2H), 2,24 (s, 3H); 1,29 (m, 1H).
Mellomproduktforbindelse 64b:
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,84 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,14 (t, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,86 (dt, 1H); 6,53 (bd, 1H); 5,66 (m, 1H); 5,15 (t; 1H); 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, 1H); 3,75-3,65 fb, 1H); 3,63 (bd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,43 (dt, 1H); 3,2 (m, 1H); 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
Mellomproduktforbindelse 65
4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enyI]-metylkarbamoyi}-3-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (diastereoisomer A)
Natrium-tert-butoksid (28 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 64a (70 mg) i tørt THF (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 30 min og deretter ble metyljodid (37 ul) tilsatt. Reaksjonen foregikk sakte slik at ytterligere mengde natrium-tert-butoksid (28 mg) og metyljodid (37 fil) ble tilsatt (2 x) og omrøring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen som fargeløs olje (44 mg).
NMR (DMSO) 6 (ppm) 7,91 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,2-5,06 (2m, 2H), 4,41 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,3-2,75 (m, 9H); 2,32 (s, 3H), 1,4 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 66
4-{metyl-[l-(3,5-bis-trifluormetylfeny fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (diastereoisomer B)
Natrium-tert-butoksid (28 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 64b (70 mg) i tørt THF (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 30 min og deretter ble metyljodid (37 ul) tilsatt. Reaksjonen foregikk sakte slik at ytterligere mengde natrium-tert-butoksid (28 mg) og metyljodid (37 ul) ble tilsatt (2 x) og omrøring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 8:2) til å gi tittelforbindelsen som fargeløs olje (44 mg).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,91 (bs, 1H); 7,81 (bs, 2H); 7,25 (m, 1H); 6,94 (m, 1H), 6,84 (m, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,14-4,94 (m, 2H); 5,11 (t, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,7 (dd, 2H); 3,65-3,32 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,76 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); 1,39 (s,9H).
Mellomproduktforbindelse 67
4-{2-propenyl-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enyl]-karbamoyl}-3-(4-f1uor-2-metylfeny])-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (diastereoisomer A)
Natrium-tert-butoksid (113 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 64a (220 mg) i tørt THF (15 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 10 min og deretter ble 2-propenyljodid (186 ul) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som fargeløs olje (180 mg).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,94 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,27 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 5,62 (m, 1H); 5,45 (m, 1H); 5,17 (t, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,04 (d, 1H); 4,99 (d, 1H), 4,93 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,31 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Mellomproduktforbindelse 68
4-[2-{3,5-bis-trilfuormetylfenyl)-3^ metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (diastereoisomer A)
Benzyliden-bis(trisykloheksylfosfm)diklorruthenium (5 % i mol 7,7 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 67 (120 mg) i tørt DCM (5 ml) under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 4 timer og ble så fortynnet med mettet ammoniumkloirdoppløsning og ekstrahert med AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen (85 g) som en brun olje.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,9 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,89 (m, 1H); 5,68 (bd, 1H); 5,28 (d, 1H); 4,49 (dd, 4H); 4,2 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,64 (m, 1H): 3,32 (m, 2H); 3,31 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,7 (bd, 1H); 2,53 (m, 1H); 2,3 (s, 3H), 1,37 (s,9H).
Mellomproduktforbindelse 69
2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-2-metylpropionsyre-metylester
(Trimetylsilyl)diazometan (2 M i heksan - 3,68 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av (3,5-bis-trifluormetylfenyl)-eddiksyre (500 mg) og tørr metanol (82 ul) i tørt toluen (8 ml) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 min og deretter ble løsningsmidlet avdampet i vakuum til å gi (3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)eddiksyre-metylester som en lysegul olje (440 mg). Dette materialet ble oppløst i tørt THF (4,5 ml) ved 0 <*>C under nitrogenatmosfære og natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0 M i THF - 4 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter 10 min ble metyljodid (958 ul) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deaktivert med en 2 N saltsyreoppløsning (7 ml) og produktet ble ekstrahert med dietyleter (2 x 10 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 95:5) til å gi tittelforbindelsen (184 mg) som en fargeløs olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,6 (s, 6H).
Mellomproduktforbindelse 70
2-(3,5-bis-trifiuormetylfenyl)-2-metyl-propionsyre
En oppløsning av 2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-2-metyl-propionsyre-metylester (mellomproduktforbindelse 69-184 mg) og kaliumhydroksid (131 mg) i MeOH
(2,5 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time og fikk deretter avkjøle seg til r.t. og ble surgjort til pH = 3 med 10 % saltsyreoppløsning og ekstrahert med AcOEt (2x10 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt fra 8:2 til 6:4) til å gi tittelforbindelsen (141 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (de-DMSO): 6 (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 1,6 (s, 6H).
Mellomproduktforbindelse 71
l-(benzyloksykarbonyl)-3-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin
Boran-THF (23,16 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 39 (964 mg) i tørt THF (3 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet til 80 °C i 4 timer. MeOH (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med HC1 i Et20 (38 ml) og oppløsningen ble oppvarmet til 45 °C i 1 time. Blandingen ble filtrert til å gi 2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)piperazin-dihydroklorid (944 mg).
En oppløsning av benzylklorformiat (376 ul) i tørt DCM (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-dihydroklorid (700 mg) og TEA (1,1 ml) i DCM (30 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 2 timer og ble så vasket med saltopp-løsning. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (fra CH/AcOEt 1:1 til AcOEt 100 %) til å gi tittelforbindelsen (750 mg) som en fargeløs olje.
NMR (de-DMSO): 5 (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,36-7,28 (m, 5H); 6,95 (m, 2H); 5,1 (dd, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,74 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,91 (dt, 1H); 2,72 (dt, 1H); 2,62 (t, 1H); 2,29 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 72
4-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyI)-l-metyIetylkarbamoyll-3-(S)-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
TEA (145 ul) og difenylfosforylazid (169 ul) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 70 (96 mg) i tørt toluen (1,5 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer, mellomproduktforbindelse 71 (96 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 1 time. Blandingen fikk avkjøle seg til r.t. og ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 7:3) til å gi tittelforbindelsen (140 mg) som en lysegul gummi.
NMR (d>DMSO): 5 (ppm) 7,8 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,38-7,22 (m, 5H); 7,21 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,84 (dt, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,18 (t, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,89 (dt, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,72 (dt, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H); 3,28 (bt, 1H); 2,23 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 1,5 (s, 3H).
MS:m/z = 626[MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 73
4-{[l-(3^-bis-trifluormetylfenyl)-l-metyletyl]-metylkarbamoyl]}-3-(S)-4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-benzylester
Natrium-tert-butoksid (53 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 72 (140 mg) i tørt THF (1,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 30 min og deretter ble metyljodid (69 pl) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 18 timer. Ytterligere natrium-tert-butoksid (42 mg) og metyljodid (140 pl) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70 °C i 3 timer og fikk deretter stå under omrøring ved r.t. i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt (2x10 ml). Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi tittelforbindelsen som fargeløs gummi (58 mg).
NMR (dVDMSO): 6 (ppm) 7,81 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,32-7,25 (m, 6H); 6,9 (dd, 1H); 6,85 (td, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,64 (dd, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,51 (s, 3H).
MS:m/z = 640[MH]+.
Mellomproduktforbindelse 74
2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3-metyl-smørsyre-metylester
Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0 M i THF -177 ul) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av (3,5-bis-trifluormetylfenyl)-eddiksyre-metylester (389 mg) i tørt THF (2 ml) ved 0 °C under nitrogenatmosfære. Etter 10 min ble isopropyljodid (143 pl) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min. Ytterligere isopropyljodid (143 ul) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deaktivert med en 2 N saltsyreoppløsning (2 ml) og produktet ble ekstrahert med Et20
(2 x). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/ÅcOEt 95:5) til å gi tittelforbindelsen (184 mg) som en fargeløs olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,05 (bs, 3H); 3,76 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,69 (d, 3H).
MS: m/z = 328 [M]+.
Mellomproduktforbindelse 75
2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3-metyl-smørsyre
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 74 (280 mg) og kaliumhydroksid (191 mg) i MeOH (4 ml) ble oppvarmet til refluks i 1 time og fikk deretter avkjøle seg til r.t. og ble surgjort til pH = 3 med 10 % saltsyreoppløsning og ekstrahert med AcOEt (2 x 10 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (250 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,05 (bs, 3H); 3,76 (d, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,01 (d, 3H); 0,65 (d, 3H).
Mellomproduktforbindelse 76
4-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-2-metylpropylkarbamoyl]-3-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
TEA (133 ul) og difenylfosforylazid (156 ul) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 75 (78 mg) i tørt toluen (1 ml) som på forhånd var avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 3 timer og deretter ble mellomproduktforbindelse 63 (80 mg) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100 °C i 2 timer. Blandingen fikk avkjøle seg til r.t. og ble fordelt mellom vann og AcOEt. Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/THF 7:3) til å gi tittelforbindelsen (140 mg) som en gul gummi.
IR (nujol) 3 400 (NH), 1 699 (C=0) cm'<1>.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 7,93 (s, 1H+1H); 7,84 (s, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H+1H); 6,95 (dd, 1H+1H); 6,83 (m, 1H+1H); 6,51 (d, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,57 (t, 1H); 4,48 (t, 1H); 3,9-3,17 (m, 6H+6H); 2,3 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,0-1,96 (m, 1H+1H); 1,28-1,27 (d, 9H+9H); 0,87 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,64 (d, 3H); 0,62 (d, 3H).
MS: m/z = 606 [MH]+.
Mellomproduktforbindelse 77
4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-2-metylpropyl]-metylkarbamoyI]}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (77a diastereoisomer A) 4-{[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-2-metylpropyl]-metylkarbamoyi]}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (77b diastereoisomer B)
Natrium-tert-butoksid (55 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 76 (140 mg) i tørt THF (1,5 ml). Oppløsningen ble omrørt ved r.t. i 30 min og deretter ble metyljodid (72 ul) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 18 timer. Ytterligere natrium-tert-butoksid (55 mg) og metyljodid (72 pl) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved r.t. i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og AcOEt (2 x). Det organiske lag ble tørket, konsentrert i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt 9:1) til å gi tittelforbindelsen 77a (35 mg) og tittelforbindelsen 77b (37 mg) som fargeløs gummi.
Mellomproduktforbindelse 77a:
T.l.c: CH/AcOEt 8:2 Rf = 0,62.
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 8,0 (s, 1H); 7,91 (bs, 2H); 7,21 (m, 1H); 6,95-6,83 (m, 2H); 4,65 (bm, 1H); 4,25 (bm, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,25-2,81 (m + m + s, 7H); 2,32 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,68 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+.
Mellomproduktforbindelse 77 b:
T.l.c: CH/AcOEt 8:2 Rf = 0,62
T.I.C.: CH/AcOEt 8:2 Rf = 0,73.
NMR (oVDMSO): 5 (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,79 (bs, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,7-3,2 (bm + bm + s + s, 10H); 1,39 (s, 9H); 0,88 (d, 3H); 0,73 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 78
(3,5-bis-trifluormetyl-benzyliden)-metyIamin
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)-benzaldehyd (412 fil) i tørt THF (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av metylamin (2 M i MeOH - 3,12 ml) i tørt THF (5 ml) ved 23 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og deretter ble løsningsmidlet avdampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen (385 mg) som en fargeløs olje.
NMR (CDCh): 8 (ppm) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 2H); 7,9 (s, 1H); 3,6 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 79
[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropylmetyl]-metylamin
En oppløsning av syklopropylbromid (518 ul) i tørr dietyleter (15 ml) ble tilsatt dråpevis til magnesiumspon (186 mg) på forhånd oppvarmet til 40 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer og fikk så avkjøle seg til r.t. og ble dekantert fra overskuddet av magnesium. Det således oppnådde syklopropyl-magnesiumbromid ble tilsatt til en suspensjon av kobberjodid (614 mg) i tørt THF
(5 ml) som på forhånd var avkjølt til -50 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50 °C i 20 min og deretter ble temperaturen brakt til -78 °C og bortrifluorideterat (408 pl) ble tilsatt. Etter 5 min ble mellomproduktforbindelse 78 (330 mg) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deaktivert med en blanding av ammoniakk (30 % i vann -10 ml) og mettet ammoniumkloridoppløsning (10 ml), ekstrahert med ligroin (2 x 20 ml) og kon-
sentrert i vakuum. Deretter ble 1 N saltsyreoppløsning tilsatt inntil pH = 3, den vandige fase ble vasket med ligroin (2 x 20 ml), deretter gjort basisk med fast kaliumhydroksid inntil pH = 9. Etter ekstraksjon med AcOEt (2 x 20 ml) ble det organiske lag tørket og konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (126 mg) som en lysegul olje.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,03 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 2,96 (d, 1H); 2,4 (bs, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,92 (m, 1H); 0,54 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,29 (t, 2H).
MS (ES/+): m/z = 298 [MH]<+>.
Mellomproduktforbindelse 80
4-{[((3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropylmetyl]-metylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester (diastereoisomer A)
En oppløsning av trifosgen (45 mg) i tørr DCM (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av mellomproduktforbindelse 63 (100 mg) og TEA (95 fil) i tørr DCM (1,5 ml), på forhånd avkjølt til 0 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0 °C i 2 timer, deretter ble en oppløsning av og DIPEA (237 ul) i tørr acetonitril (2 ml) tilsatt. Reaksjonen ble oppvarmet til 70 °C for å avdampe DCM, mellomproduktforbindelse 79 (110 mg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Blandingen ble fortynnet med AcOEt (10 ml), vasket med en 2 N saltsyre-oppløsning (10 ml) og saltoppløsning (10 ml), tørket og konsentrert i vakuum til en rest som ble renset ved flashkromatografi (CH/AcOEt fra 8:2 til 7:3) til å gi tittelforbindelsen (10 mg).
NMR (de-DMSO): 8 (ppm) 7,77 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,24 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,46 (bm, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,25 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 0,43 (m, 2H); 0,18 (m, 1H),
Mellomproduktforbindelse 81
(S)-3-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-dihydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 39 (60,35 g) i tørt THF (180 ml), ved 0-3 °C under N2, ble BH3 THF 1M/THF (1 220 ml) dråpevis tilsatt. Oppløsningen ble refluksert i 4 timer, så avkjølt til 0-3 °C og metanol (240 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Resten ble opp-løst i metanol (603,5 ml), overskudd HC11 N i Et20 (1 207 ml) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 2 timer og deretter avkjølt ved 3 °C i 4 timer. Suspensjonen ble filtrert til å gi et hvitt faststoff som ble vasket med Et20 (60,35 ml) og tørket til å gi tittelforbindelsen (72,02 g).
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 11,0-9,5 (b, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
Mellomproduktforbindelse 82
(R)-3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl)-metylamin
Til en oppløsning av 3,5-bis-trifluormetylacetofenon (300 g) i MeOH (1 120 ml), ble en oppløsning av metylamin 8 M i EtOH (372 ml) dråpevis tilsatt i løpet av 15 min ved 25 °C under N2. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 25 °C under N2. NaBH4 ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 30 min (27,9 g) ved 0 °C. En andre mengde av NaBH4 ble tilsatt i løpet av 30 min (17,1 g) og blandingen ble omrørt i ytterligere i 1,5 timer.
Blandingen ble konsentrert ved fordamping av 600 ml løsningsmiddel under vakuum, hvor den ble sakte helt inn i en blanding av AcOEt (1 500 mlJ/NH+Cl mettet (750 ml) og vann (750 ml). Vannfasen ble tilbakeekstrahert med AcOEt (1 500 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann/saltoppløsning (150 ml/150 ml) og avdampet til å gi 3,5-bis-tirfluormetylfenyl)-etyl]-metylamin (305 g) som en gul olje. Til en opp-løsning av 3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-metylamin (245,6 g) i EtOAc (2 380 ml), ble L(-)malinsyre tilsatt porsjonsvis (118 g). Suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved 25 °C og deretter 3 timer ved 0 °C. Suspensjonen ble filtrert og kaken ble vasket med EtOAc (240 ml). Faststoffet ble tørket under vakuum for oppnåelse av rå L(-)malat-3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylamin (135,3 g) som et hvitt faststoff som ble suspen-dert i etylacetat (1 760 ml), oppvarmet til refluks til komplett oppløsning og deretter avkjølt til 25 °C. Suspensjonen ble filtrert, vasket med etylacetat (135 ml) og tørket til oppnåelse av L(-)malat-3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl3-metylamin (128,5 g). Faststoffet ble omrørt i en blanding av NaOH 10 % v/v (720 ml) og etylacetat (650 ml). Organisk fase ble vasket med vann (720 ml) og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (82,2 g).
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
Eksempel 1
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 13 (0,05 g) i EtOH (10 ml) ble hydro-gener! ved atmosfæretrykk i 3 timer, i nærvær av 10 % Pd/C (10 mg) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Den urene rest ble oppløst i dietyleter og en 1 M oppløsning av HC1 i Et20 (0,1 ml) ble tilsatt. Den dannede utfelling ble filtrert og vasket med dietyleter til erholdelse av tittelforbindelsen (0,02 g) som et hvitt pulver.
Smp. > 220 °C.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,33 (bm, 1H), 9,18 (bm, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm<-1>) 3 200,1 659.
MS (m/z) 478 [M-C1]<+>.
Eksempel 2
2-(3-isopropylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 14 (0,353 g) i vannfri EtOH (5,7 ml) ved r.t. under N2, ble Pd/C 10 % (175 mg, 50 vekt%) tilsatt. Den sorte suspensjonen ble anbrakt under en atmosfære av H2 og ble omrørt i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med EtOH. HC11,0 M i Et20 ble deretter tilsatt (1,13 ml). Løsningsmidlet ble avdampet og den oppnådde olje ble triturert med Et20. Faststoffet ble filtrert, renset med Et20 og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et grått faststoff (104 mg).
Smp. 77-80 °C.
NMR (CDC13): 8 (ppm) 8,95 (bs, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,58-4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,07 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-<1>) 3437, 1653.
MS (m/z) 488 [M-C1]<+>.
Eksempel 3
2-(2-isopropyIfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 15 (0,108 g) i vannfri EtOH (2,0 ml) ved r.t. under N2, ble Pd/C 10 % (20 mg, 20 vekt%) tilsatt. Den sorte suspensjonen ble anbrakt under en atmosfære av H2 og ble omrørt i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med EtOH. HC11,0 M i Et20 ble deretter tilsatt (350 ul). Løsningsmidlet ble avdampet og den oppnådde olje ble triturert med Et20. Faststoffet ble filtrert, renset med Et20 og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et brunt faststoff (29 mg).
Smp. 108-110 °C.
NMR (CDC13): 8 (ppm) 9,15 (bd, 1H), 8,92 (bd, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (rri, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,19 (bd, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm-<1>) 3 441, 1 662.
MS (m/z) 489 [M-C1]<+>.
Eksempel 4
2-(4-fluor-3-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 16 (0,226 g) i vannfri EtOH (3,7 ml) ved r.t. under N2, ble Pd/C 10 % (23 mg, 10 vekt%) tilsatt. Den sorte suspensjonen ble anbrakt under en atmosfære av H2 og ble omrørt i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med EtOH. HC11,0 M i Et20 ble deretter tilsatt (740 ul). Løsningsmidlet ble avdampet og den oppnådde olje ble triturert med Et20. Faststoffet ble filtrert, renset med Et20 og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (112 mg).
Smp. 70-72 °C
NMR (CDCb): 8 (ppm) 9,08 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm<*1>) 3 406, 1 653.
MS (m/z) 478 [M-C1]<+>.
Eksempel 5
2-(2,4-dilfuorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyI>-metylamid-hydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 17 (0,134 g) i vannfri EtOH (2,0 ml) ved r.t. under N2, ble Pd/C 10 % (27 mg, 20 vekt%) tilsatt. Den sorte suspensjonen ble anbrakt under en atmosfære av H2 og ble omrørt i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert på "celite" og "celite"-kaken ble renset med EtOH. HC11,0 M i Et20 ble deretter tilsatt (436 pl). Løsningsmidlet ble avdampet og den oppnådde olje ble triturert med Et20. Faststoffet ble filtrert, renset med Et20 og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et gult faststoff (112 mg).
Smp. 220-230 °C.
NMR (CDC13): 8 (ppm) 9,08-9,3 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,65 (m ,1H), 4,3-4,65 (dd, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm<*1>) 3 400, 1 656.
MS(m/z)482[M-Cl]<+>.
Eksempel 6
2-(4-f1uor-2-merylfenyl)-piperazin-l-karbok$ylsyre-(3,5-bis-trifluormety]benzyl)-amid-hydroklorid
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 18 (0,086 g) i EtOH (10 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 2 timer i nærvær av 10 % Pd/C (20 mg) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Den urene rest ble oppløst i Et20 og deretter ble en 1 M oppløsning av HC1 i Et20 (0,1 ml) tilsatt. Løsningsmidlet ble avdampet til erholdelse av tittelforbindelsen (0,05 g) som et hvitt faststoff.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,34, (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-<1>) 3 360,1 645.
MS (m/z) 464 [M-C1]<+>.
Eksempel 7
(+)-2-(R)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metylamid-hydroklorid
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 20a (0,120 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 4 timer i nærvær av 10 % Pd/C (25 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M av HC1 i Et20 (0,3 ml) tilsatt. Utfellingsproduktet ble filtrert og vasket med Et20 til erholdelse av tittelforbindelsen (0,057 g) som et hvitt faststoff. Smp. >220 °C.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01(m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-C1]<+>.
[a]<D>20 = +69,5, C = 0,27 (g/100 ml) CHC13.
Eksempel 8
(-)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Metode A
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 20b (0,110 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 4 timer i nærvær av 10 % Pd/C (25 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M av HC1 i Et20 (0,3 ml) tilsatt. Utfellingsproduktet ble filtrert og vasket med dietyleter til erholdelse av tittelforbindelsen (0,045 g) som et hvitt faststoff.
Metode B
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 37a (0,24 g) i EtOH (4 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 3 timer i nærvær av 10 % Pd/C (73 mg) som katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M av HC1 i Et20 (0,58 ml) tilsatt. Det dannede utfellingsprodukt ble filtrert og vasket med dietyleter til erholdelse av tittelforbindelsen (0,04 g) som et hvitt pulver.
Metode C
Til mellomproduktforbindelse 39 (2,37 g) ble TEA (3,15 ml) i tørr DCM (57 ml) dråpevis tilsatt ved 0 "C. En oppløsning av trifosgen (1,502 g) i tørr DCM (12 ml) under inert atmosfære ble tilsatt. Temperaturen ble holdt ved 0 °C i 3 timer, før tilsetning av DIPEA (4 ml), etterfulgt av 3,5-bis-trifluormetylbenzyl-N-metylamin (4,62 g) i acetonitril (142 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur fortynnet med DCM (25 ml) og vasket med en 1 N oppløsning av HC1 (25 ml), H20 (25 ml) og saltoppløsning (25 ml) i rekkefølge. Den organiske fase ble tørket og det urene produkt, erholdt etter avdamping av løsningsmidlet, ble renset ved flashkromatografi (fra AcOEt/CH 4:1 til rent AcOEt) til å gi 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-okso-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid som et skum (1,79 g).
Denne forbindelse ble redusert med BH3-THF (17,6 ml), etterfulgt av standardprosedyre (4 timer refluks i 10 ml THF, så opparbeidelse med 6 ml HC137 % og etterfølgende nøytralisasjon med 5 g fast NaHC03) til å gi tittelforbindelsen (1,16 g).
Smp. >220 °C.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Clf.
[a]<D>20 = -72,6 C = 0,27 (g/100ml) CHC13
Eksempel 9
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trilfuormetyl-fenyl)etyl]-metylamid-hydroklorid (blanding av enantiomerer A,B)
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 22a (0,05 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenen ved atmosfæretrykk i 1,5 timer i nærvær av 10 % Pd/C (15 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M av HC1 i Et20 (0,5 ml) tilsatt. Utfellingsproduktet ble filtrert og vasket med Et20 til erholdelse av tittelforbindelsen (0,025 g) som et hvitt pulver.
NMR (CDCU) 8 (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR(CDC13) 1 663.
MS (m/z) 491 [M-C1]<+>.
Eksempel 10
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(S)-(3,5-bis-trifluormetyI-fenyi)-etyl]-metylamid-hydroklorid (blanding av enantiomerer D,C)
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 22b (0,05 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 1,5 timer i nærvær av 10 % Pd/C (15 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M av HC1 i Et20 (0,5 ml) tilsatt. Utfellingsproduktet ble filtrert og vasket med Et20 til erholdelse av tittelforbindelsen (0,057 g) som et hvitt pulver.
NMR (CDC13) 8 (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCI3) 1 662.
MS (m/z) 491 [M-C1]<+>.
Eksempel 11
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 32 (813 mg) i vannfri THF (6,6 ml) ved r.t. under N2, ble BH3-THF IM i THF (9,9 ml) tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved refluks i 3 timer. Den ble så brakt tilbake til r.t. og 1 N HC1 (4 ml) ble sakte tilsatt for å ødelegge borankomplekser. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 18 timer. THF ble avdampet og den vandig fase ble gjort basisk med 10 % NaOH. Deretter ble den ekstrahert med EtOAc (3 x). De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket, faststoffene ble filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Tittelforbindelsen ble anvendt i det neste trinn (790 mg) uten ytterligere rensing.
NMR (CDC13): 8 (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65-4,46 (2d (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40-2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
IR (CDCI3, cm'<1>): 1 653.
MS (m/z): 478 [MH]<+>.
Eksempel 12
2-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,4-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
En 1 M oppløsning av BH3 i THF (1,88 ml) ble meget forsiktig tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 33 (0,180 g) i tørt THF (8 ml) under inert atmosfære; og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer. Etter fullførelse av reduksjonen ble HC1
(3 ml) 37 % tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. THF ble fjernet under redusert trykk, vann (3 ml) ble tilsatt og den vandige oppløsning ble gjort basisk ved anvendelse av Na2C03; deretter ble den ekstrahert med DCM, vasket med saltopp-løsning og tørket. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 8:2), noe som ga det frie amin som ble behandlet med en 1 M oppløsning av HC1 i Et20 (0,3 ml) under dannelse av tittelforbindelsen (0,05 g) som et hvitt faststoff.
Smp. >200 °C.
NMR (DMSO) 8 (ppm): 9,08 (bs, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).
m (Nujol) (cm-<1>) 3 437, 1 653.
MS: 464 [M-C1]<+>.
Eksempel 13
2-fenylpiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Til en omrørt oppløsning av mellomproduktforbindelse 34 (0,382 g) i THF (10 ml) ble en 1 M oppløsning av BH3 i THF (1,66 ml) tilsatt. Blandingen ble så refluksert i 3 timer. Temperaturen ble avkjølt og reaksjonen ble avkjølt med en løsning av HC1
(5 ml) 37 % og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble så gjort basisk med NaOH og produktet ble ekstrahert med DCM, tørket og konsentrert under redusert trykk for å gi en olje. Oljen ble oppløst i Et20 og en 1 M oppløsning av HC1 i Et20 (1,6 ml) ble tilsatt. Etter noen få min ble oppløsningen konsentrert og produktet ble triturert fra ligroin til å gi tittelforbindelsen (0,300 g) som et faststoff.
NMR(CDC13): 8 (ppm): 10,15 (b, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,3 (m, 5H); 4,80-4,34 (m, 3H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,93 (s, 3H).
MS (m/z): 446 [M-C1]<+>.
Eksempel 14
2-(2,4-diklorfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-bydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 35 (0,22 g) i THF (15 ml) ble en 1 M oppløsning av boran i THF (1,2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 3 timer og deretter avkjølt til r.t.. 37 % HC1 (3 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og den urene rest ble fortynnet med AcOEt og vasket med en mettet oppløsning av NaHC03 og saltopp-løsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert for å gi det urene produkt. Sist nevnte ble oppløst i Et20 (2 ml) og en 1 M løsning av HC1 i Et20 (1 ml)n ble tilsatt. Den erholdte oppløsning ble tilsatt dråpevis i petroleum (30 ml) og den dannede utfelling ble filtrert til erholdelse av tittelforbindelsen (0,06 g, hvitt faststoff).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,25,9,15 (m+m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,78 (dd, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 3H), 2,95,2,93 (s+m, 4H).
IR (Nujol) (cm'<1>) 3 442,1 654.
MS (m/z) 515 [M-C1]+.
Eksempel 15
2-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-9-karboksylsyre-(3,5-bistrifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 36 (0,13 g) i THF (20 ml) ble en 1 M oppløsning av boran i THF (1,96 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 3 timer og deretter avkjølt til r.t.. 37 % HC1 (5 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og den urene rest ble fortynnet med AcOEt og vasket med en mettet oppløsning av NaHC03 og saltopp-løsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert for å gi det urene produkt. Sist nevnte ble oppløst i Et20 (2 ml) og en 1 M løsning av HC1 i dietyleter (1 ml) ble tilsatt. Den erholdte oppløsning ble tilsatt dråpevis i petroleum (30 ml) og den dannede utfelling ble frafiltrert til erholdelse av tittelforbindelsen (0,016 g, hvitt faststoff).
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,99 (bred, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d+d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,93 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm'<1>) 3 436,1 653.
MS (m/z) 515 [M-C1]<+>.
Eksempel 16
(-)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(S)-(3,5-bis-trifluor-metylfenyl)-etyl]-metylamid-hydroklorid
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 38a (0,08 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 4 timer i nærvær av 10 % Pd/C (50 mg). Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en løsning av 1 M HC1 i Et20 (0,5 ml) tilsatt. Utfellingen ble filtrert og vasket med Et20 til erholdelse av tittelforbindelsen (0,023 g).
NMR (CDCI3) 5 (ppm) 10,5-10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z) 492.
[a]<D>20 = -164,9,0,12 (g/100 ml) CHCI3.
Eksempel 17
(+)-2-(R)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperaziii-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trifiuor-metylfenyl)-etyl]-metylamid-hydroklorid
En oppløsning av mellomproduktforbindelse 38b (0,08 g) i EtOH (5 ml) ble hydrogenen ved atmosfæretrykk i 4 timer i nærvær av 10 % Pd/C (50 mg). Katalysatoren ble filtren fra og løsningsmidlet ble avdampet. Det rå produkt ble oppløst i Et20 og deretter ble en oppløsning av 1 M HC1 i Et20 (0,5 ml) tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med Et20 til å gi tittelforbindelsen (0,020 g).
NMR (CDCI3) 5 (ppm) 10,5-10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z) 492.
[<x]<D>20 - +207,0,11 (g/l 00 ml) CHC13.
Eksempel 18
2-(S)-(4-nuor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-{3,5-bis-trifluor-merylfenyl)-etyl]-metylamid-acetatsalt
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 40a (8,8 g) i tørt THF (33 ml) under N2 ble det tilsatt BHj-THF (1 M oppløsning i THF - 87 ml) og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved refluks i 3 timer og ble deretter avkjølt til r.t. og HC1 (37 %, 30 ml) ble tilsatt dråpevis mens reaksjonsblandingen ble holdt i et isblandet vannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i r.t. i 1 time. Vann ble så tilsatt (70 ml) og fast NaHCOs (35,2 g) ble tilsatt porsjonsvis til en pH på 6,5. THF ble avdampet og den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (3 x 88 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket og inndampet til å etterlate en fargeløs olje (7,37 g).
Denne rå olje ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 7:3). Det oppnådde produkt ble oppslemmet i Et20 (125 ml) og vasket med NaHC03 mettet (2 x 20 ml). De klare, kombinerte, organiske faser ble tørket og inndampet til å gi 2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-etyl]-metylamid som et hvitt skum (5,27 g). Dette materialet (5,37 g) ble oppløst i Et20 (79 ml) og eddiksyre (613 pl) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time og deretter ved 0 °C i 1 time. Suspensjonen ble filtrert til å gi tittelforbindelsen (4,366 g) som et hvitt faststoff.
NMR (<!>H, DMSO-de): 8 (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,87 (m, 1H), 6,91
(m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,29 (q, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,2-2,6 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]<+.>
[a]<D> = -120,4 °.
Løsningsmiddel (CHCI3); Kilde: Na; Cellevolum [ml]: 1; Celle banelengde [dm]: 1; Celletemperatur [°C]: 20; bølgelengde [nm]: 589.
Eksempel 19
2-(S)-(4-fluor-2-mer> lfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-11-(S)-(3,5-bis-trifluor-metylfeny l)-etyl]-metylamidacetat
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 40b (2,57 g) i tørt THF (15,5 ml) ved 0 °C under N2, ble det tilsatt BH3 THF (IM oppløsning i THF) og blandingen ble deretter oppvarmet ved refluks i 3 timer. Den ble så brakt tilbake til r.t. og HC137 % (9 ml) ble tilsatt sakte under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i et isblandet vannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Vann ble så tilsatt (20,5 ml) og fast NaHC03 (10,3 g) ble tilsatt porsjonsvis til en pH på 7.
THF ble avdampet og den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (3 x 25,7 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket og inndampet til å etterlate en gul olje (2,34 g). Denne rå olje ble oppløst i Et20 (35 ml) og iseddik AcOH (0,245 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og ble så filtrert, vasket med Et20 (10 ml) og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,349 g).
NMR (<*>H, DMSO-d6): 8 (ppm) 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,33 (q, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,2-2,6 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COOf.
[a]<D> = +2,2°
Løsningsmiddel (CHClj); Kilde: Na; Cellevolum [ml]: 1; Celle banelengde [dm]: 1; Celletemperatur [°C]: 20; bølgelengde [nm]: 589.
Eksempel 20
4-(2-aminoacetyl)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid
Mellomproduktforbindelsen fra eksempel 8 (0,05 g) ble oppløst i tørt DMF (2 ml), DIPEA (0,019 ml) ble tilsatt og oppløsningen oppnådd på denne måte, ble tilsatt til en oppløsning av N-(tert-butoksykarbonyl)glysin (0,0192 g), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (0,0214 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,015 g) i tørt DMF (5 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og ble så fortynnet med AcOEt (30 ml), vasket med vann (30 ml), natriumbikarbonat (30 ml) og saltoppløsning (30 ml). Det separerte, organiske lag ble tørket og inndampet til å gi en rå substans som ble renset ved flashkromatografi (AcOEt). Den oppnådde forbindelse (0,043 g) ble opp-løst i en 1 M oppløsning av HC1 i B20 (5 ml), omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur og inndampet til å gi tittelforbindelsen (0,046 g) som et gult skum.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,01 (bs, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,60-4,42 (dd, 2H), 4,2-3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s,3H),2,4(s,3H).
IR (Nujol) (cm<*1>) 3 410,1 660.
MS (m/z) 535 [M-C1]<+>.
Eksempel 21
• 2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-l-metyletyl]-metylamid-hydroklorid
Palladium på trekull (10 % - 17,5 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 73 (145 mg) i etanol (2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 1 atm og r.t. under hydrogenatmosfære i 2 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i E12O (2 ml) og behandlet med HC11 M i Et20 (1 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 min og ble så konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20/ligroin til å gi tittelforbindelsen (27 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (dé-DMSO): 6 (ppm) 9,15 (bs, 1H); 8,9 (bs, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95-6,87 (m, 2H); 4,39 (dd, 1H); 3,71 (dt, 1H); 3,35-2,9 (m, 5H); 3,24 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H).
MS: m/z = 506 [MH]<+>.
Eksempel 22
4-(2-aminoetyl)-2-(S)-(4-fiuor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-merylamid-dihydrokloridsalt
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 41 (25 mg) i absolutt EtOH (1 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt metylamin 8,03 M i EtOH (48 pl). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og det rå produkt renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH/NH+OH konsentrert 90:5:5). Fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppløst i Et20, og HC11,0 M i Et20
(150 pl) ble tilsatt. Den gule utfelling ble frafiltrert og tørket til å gi tittelforbindelsen (19 mg) som et gult faststoff.
NMR PMSO) 5 (ppm) 8,12 (bs, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm'<1>) 3 433 - 3 300, 1 651.
MS (m/z) 521 [M-2HC1+H]<*>.
Eksempel 23
2-(4-fluor-2-merylfenyl)-3-metylpiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metylamid-hydrokloridsalt
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 45 (100 mg) i vannfri MeOH (3 ml) under N2 ble det ved romtemperatur tilsatt Pd/C 10 % (20 mg). Reaksjonsblandingen ble anbrakt under en H2-atmosfære og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert på "celite" og "celite"-kaken ble vasket med AcOEt. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble oppløst i Et20. HC11,0 N i Et20 (240 ul) ble tilsatt og den hvite utfelling ble frafiltrert og vasket med E12O. Tittelforbindelsen ble oppnådd (73 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (CDCI3) 5 (ppm) 9,31 + 9,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,5-2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d, 3H).
IR (film) (cm-<1>) 1 659.
MS (m/z) 692 [MH-C1]<+>.
Eksempel 24
2-(2-metyl-4-fluorfenyl)-6-metylpiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydrokloridsalt
BH3-THF-kompleks (1,25 ml) ble tilsatt meget forsiktig til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 47 (0,080 g) i tørt THF (5 ml) under inert atmosfære og reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer. Etter fullførelse av reduksjonen ble HC137 % tilsatt (3 ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. THF ble fjernet under redusert trykk, vann (3 ml) ble tilsatt og den vandige oppløsning ble gjort basisk ved hjelp av Na2C03, ekstrahert med DCM, vasket med saltoppløsning og tørket. Det rå produkt ble renset ved flashkromatografi (AcOEt/MeOH 8:2) til å gi et produkt som ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11,0 M i Et20 (0,3 ml) til å gi tittelforbindelsen (0,03 mg).
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,12 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,71 (d, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,36-4,10 (bm, 1H), 3,35-2,9 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
MS (m/z) 492 [M - Cl]<+>.
Smp. >200 °C.
Eksempel 25
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[(l-3,5-bis-trifl«ormetyl-fenyl)-syklopropyll-metylamid-hydroklorid
Konsentrert HC1 (0,27 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 53 (90 mg) i metanol (9 ml) og blandingen ble refluksert i 15 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (32 mg) som et hvitt faststoff.
TR (nujol): 3 405 (NHj<*>), 1 653 (C=0) cm"<1>.
NMR (DMSO) 5 (ppm) 9,42 (bs, 1H); 9,27 (bs, 1H); 7,79 (bs, 1H), 7,45 (dd, 1H); 7,25 (bs, 2H); 6,94 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 3,5-3,06 (m, 9H); 2,33 (s, 3H), 1,34 (m, 2H); 1,22 (m, 2H).
MS: m/z = 504 [M-Clf.
Eksempel 26
[2-(3,5-bis-trifluormerylfenyl)-pyrrolidin-l-yl]-[2-(SH4 lfuor-2-metylfenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (enantiomer A)
Konsentrert HC1 (0,3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 58a (15 mg) i metanol (5 ml) og blandingen ble refluksert i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (7 mg) som et hvitt faststoff.
IR (nujol) 1 654 (C=0) cm'<1>.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,17 (bs, 1H); 8,88 (bs, 1H); 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H); 3,88-3,83 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,74 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HC1]<+>.
Eksempel 27
[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pyrrolidin-l-yl]-[2-(S)-(4-lfuor-2-metylfenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (enantiomer B)
Konsentrert HC1 (0,3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 58b (20 mg) i metanol (5 ml) og blandingen ble refluksert i 2 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (11 mg) som hvitt faststoff.
JR (nujol) 1 659 (C=0) cm-<1>.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,09 (bm, 1H); 8,89 (bm, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,52 (s, 2H); 7,45 (dd, 1H); 6,97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H); 4,93 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H); 3,88-3,22 (m, 6H); 3,07 (t, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,3 (m, 1H), 2,25 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HC1]<+>.
Eksempel 28
[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridyn-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (enantiomer A)
Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 62 (172 mg) i DCM (5 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % kaliumkarbonat-oppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (5 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 30 min og ble så konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (90 mg) som et hvitt faststoff.
IR (nujol) 1 656 (C=0) cm<1>.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,4-9,2 (bs, 2H); 7,95 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H), 6,85 (dt, 1H); 5,9 (bm, 1H); 5,72 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,57 (dd, 1H); 4,41 (bd, 1H); 3,4-3,25 (m, 5H); 3,14 (t, 1H); 2,91 (t, 1H); 2,72 (dd, 1H); 2,55 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
Eksempel 29
[2-(3,5-bis-trmuormet}'lfenyl>piperidin-l-yl]-l2-(S)-(4-nuor-2-metylfenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (enantiomer A)
Palladium på trekull (10 % -14 mg) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 62 (145 mg) i AcOEt (5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 1 atm og r.t. under hydrogenatmosfære i 3 timer. Blandingen ble frafiltrert og konsentrert i vakuum. DCM (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til resten og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % kaliumkarbonatoppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (5 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 15 min og ble deretter konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (42 mg) som et hvitt faststoff.
JR (nujol) 3 200-2 500 (NH2+), 1 656 (C=0) cm"<1>.
NMR (DMSO) 6 (ppm) 9,4 (bs, 2H); 7,92 (bs, 1H); 7,48 (bs, 2H); 7,43 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,93 (m, 1H); 5,25 (bm, 1H); 4,61 (dd, 1H); 4,15 (bd, 1H); 3,5-3,2 (bm, 5H); 2,92 (t, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,36-2,42 (m, 4H); 1,78-1,58 (m, 4H); 1,17 (m, 1H).
Eksempel 30
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazio-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enyl]-metylamid-hydroklorid (diastereoisomer A)
DCM (2 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til mellomproduktforbindelse 65
(44 mg) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % natriumkarbonatoppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HCI1 M i Et20 (5 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 min og ble så konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (43 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,05 (bs, 1H); 8,81 (bs, 1H); 7,96 (bs, 1H); 7,55 (bs, 2H); 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dt, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,22-5,06 (2m, 2H), 4,47 (dd, 1H); 3,5-2,37 (m, 15H).
Eksempel 31
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-pipera2in-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-3-enyI]-metylamid-bydroklorid (diastereoisomer B)
DCM (2 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til mellomproduktforbindelse 66
(44 mg) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % natriumkarbonatoppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (5 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 min og ble så konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen (39 mg) som et hvitt faststoff.
IR (nujol): 3 422 (NH2<+>), 1 726 (CO) cm1.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,24 (bm, 1H); 9,02 (bm, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H); 5,47 (m, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,03 (dd, 1H); 4,89 (d, 1H); 4,49 (dd, 1H); 3,36 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,74 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
Eksempel 32
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifiuormetylfenyl)-2-metylpropyl]-metylamid-hydroklorid (diastereoisomer A)
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 77a (35 mg) i DCM (1,5 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % kaliumkarbonat-oppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (1 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 min og ble så konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (20 mg) som hvitt faststoff.
NMR (d6-DMSO): 8 (ppm) 8,87 (bs, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,71 (bm, 1H); 4,42 (dd, 1H); 3,4-3,0 (m, 4H); 2,88-2,79 (m, 5H); 2,63-2,38 (m, 4H); 0,62 (d, 3H); 0,58 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-C1]+.
Eksempel 33
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifluormetyIfenyl)-2-metylpropyl]-metylamid-hydroklorid (diastereoisomer B)
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 77b (37 mg) i DCM (1,5 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % kaliumkarbonat-oppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (1 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 10 min og ble så konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (20 mg) som hvitt faststoff.
NMR (de-DMSO): 6 (ppm) 9,14-8,89 (bs, 2H); 7,96 (s, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,02-6,95 (dd, 2H); 6,58 (m, 1H); 4,71 (d, 1H); 4,45 (dd, 1H); 3,5-3,2 (m, 4H); 2,95-2,80 (m, 5H); 2,6-2,38 (m, 4H); 0,87 (d, 3H); 0,72 (d, 3H).
MS:m/z = 520[M-Clf.
Eksempel 34
2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-syklopropylmetyl]-metylamid-hydroklorid (diastereoisomer A)
Konsentrert HC1 (50 pl) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 80 (10 mg) i metanol (1 ml) og blandingen ble refluksert i 15 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (4 mg) som et hvitt faststoff.
NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,33 (bm, 1H); 9,16 (m, 1H); 8,0 (bs, 1H), 7,79 (bs, 2H); 7,3 (dd, 1H); 6,95 (m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H); 3,5-2,8 (m, 9H); 2,34 (s, 3H), 1,47 (m, 1H); 0,64 (m, 1H); 0,45 (m, 1H); 0,38 ( m, 1H); 0,08 (m, 1H).
Eksempel 35
[2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-[2-(4-fluor-2-meryl-fenyl)-piperazin-l-yl]-metanon-hydroklorid (diastereoisomer A)
Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 68 (172 mg) i DCM (5 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved r.t. i 30 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum og ble så fordelt mellom 10 % kaliumkarbonat-oppløsning og AcOEt. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum: resten ble oppløst i Et20 og behandlet med HC11 M i Et20 (5 ml). Blandingen ble omrørt ved r.t. i 30 min og ble så konsentrert i vakuum og resten findelt med Et20 til å gi tittelforbindelsen (90 mg) som hvitt faststoff.
IR (nujol) 1 656 (C=0) on<1>.
NMR (DMSO) 5 (ppm) 9,23 (bs, 1H); 9,17 (bs, 2H); 7,89 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,32 (dd, 1H); 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dt, 1H); 5,9 (m, 1H); 5,72 (d, 1H); 5,47 (d, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,4-3,2 (m, 6H); 2,94 (m, 1H); 2,7 (dd, 1H); 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Eksempel 36
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trifluor-metylfenyl)-etyl]-mety]amid-metansulfonat
Til en suspensjon av mellomproduktforbindelse 81 (4,9 kg) i AcOEt (137,21) ble det tilsatt trietylamin (5,631). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og deretter ble en oppløsning av ditertbutyldikarbonat (3,134 kg) i AcOEt (24,5 1) tilsatt i løpet av 35 min, mens temperaturen ble opprettholdt mellom 0 og 5 °C. Suspensjonen ble omrørt ved 0 °C i 15 min, ved 20/25 °C i 1 time og ble så vasket med vann (3 x 39,21), konsentrert til 24,5 1 og deretter tilsatt til en oppløsning av trifosgen (1,97 kg) i AcOEt (24,5 1) avkjølt til 0 °C. Trietylamin (3,28 1) ble så tilsatt i løpet av 40 min, mens temperaturen ble opprettholdt mellom 0 og 8 °C. Suspensjonen ble omrørt i 1 time og i 45 min ved 20/25 °C og 30 min ved 70 °C og deretter ble oppløsningen av mellomproduktforbindelse 82 fortynnet med AcOEt (491), og trietylamin (2,61) tilsatt i løpet av 30 min. Blandingen ble refluksert i 15 timer.
Reaksjonsblandingen, avkjølt til 20/25 °C„ ble behandlet med en vandig oppløsning av NaOH 10 % v/v (36,75 1). Den organiske fase ble vasket med HC14 % v/v (46,55 1) og NaCl 11,5 % p/p (4 x 24,5 1) og ble deretter konsentrert til 14,71 og fortynnet med sykloheksan (39,21). Blandingen ble filtrert gjennom et silikalag (4,9 kg) som ble vasket to ganger med en blanding av CH/AcOEt 85/15 (2 x 491). Til de eluerte faser (14,7 1) avkjølt til 20/25 °C, ble det tilsatt metyl-tertbutyleter (49 1) og metansulfonsyre (4,0671). Blandingen ble vasket med NaOH 10 % v/v (31,85 1) og deretter med vann (4 x 31,85 1). Den organiske fase ble konsentrert til 9,8 1, metyl-tertbutyleter (491) ble tilsatt og oppløsningen ble filtrert gjennom et 4 mikrometers filter og deretter konsentrert til 9,81. Ved 20/25 °C ble det så tilsatt MTBE (29,41) og metansulfonsyre (1,098 1). Suspensjonen ble refluksert i 10 min, omrørt ved 20/25 °C i 10 timer og 2 timer ved 0 °C. Deretter ble utfelling frafiltrert, vasket med metyl-tertbutyleter (4,91), tørket under vakuum ved 20/25 °C i 24 timer for å oppnå tittelforbindelsen (5,519 kg) som hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 8,99 (bm, 1H); 8,66 (bm, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,69 (bs, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES<+>: m/z 492 [MH - CH3S03H]<+.>
ES: m/z 586 [M - H]<*>; 95 [CH3SO3].
Eksempel 37
2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(R)-(3,5-bis-trifluor-metylfenyl)-etyl]-metylamid
Til en oppløsning av mellomproduktforbindelse 40a (15,6 g) i vannfritt THF (94 ml) ved 0 °C under N2, tilsettes BH3 THF 1 M/THF (154 ml). Oppløsningen ble oppvarmet under refluks i 3 timer. HG 37 % (54 ml) ble sakte tilsatt under opprettholdelse av reaksjonsblandingen i et isblandet vannbad og reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 1 time. Vann ble så tilsatt (125 ml) og fast NaHC03 (62,4 g) ble tilsatt porsjonsvis til en pH på 6,5. Den vandige fase ble ekstrahert med Et20 (4 x 160 ml) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, faststoffene ble frafiltrert og inndampet til å etterlate en fargeløs olje som ble renset ved flashkromatografi (silikagel, EtOAc/- metanol 7/3). Det oppnådde produkt ble oppslemmet i Et20 (220 ml) og vasket med NaHC03 mettet (2 x 36 ml). De kombinerte, organiske faser ble tørket (Na2S04) og inndampet til å gi tittelforbindelsen som hvitt skum (8,7 g).
'H-NMR (CDC13) 8 (ppm) 7,78 (s, 1H); 7,60 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,79 (td, 1H); 5,53 (q, 1H); 4,43 (dd, 1H); 2,9-3,5 (m, 5H); 2,78 (m, 1H), 2,71 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 1,47 (d, 3H).
Eksempel 38
2-(S>(4-lfuor-2-metylfenyI)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-{R)-(3,5-bis-trifluor-metylfenyl)-etyl]-metylamid-hydroklorid
Forbindelsen fra eksempel 37 (0,1 g) ble oppløst i etyleter (0,8 ml) ved romtemperatur, og deretter ble 1 M HCl-oppløsning i etyleter (0,6 ml) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved 3 °C i 3 timer, og ble så filtrert og vasket med etyleter (1 ml) til å gi tittelforbindelsen (0,015 g) som et hvitt faststoff.
<J>H-NMR (DMSO) 8 (ppm) 9,31 (bm, 1H); 9,11 (bm, 1H); 8,02 (bs, 1H); 7,72 (bs, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,34 (q, 1H); 4,54 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 3,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 1,48 (d, 3H).
Farmasøytiske eksempler
A. Kapsler/tabletter
Den aktive bestanddel blandes med de andre eksipiensmidler. Blandingen kan anvendes for å fylle gelatinkapsler eller komprimeres til å danne tabletter ved bruk av passende
tabletteringsutstyr. Tablettene kan belegges ved bruk av konvensjonelle metoder og overtrekk.
B. Tabletter
Den aktive bestanddel blandes med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og en del av kroskarmellose-natrium. Blandingen granuleres med povidon etter dispergering i et
egnet løsningsmiddel (for eksempel vann). Granulene blandes etter tørking og findeling med de resterende eksipiensmidler. Blandingen kan komprimeres ved bruk av passende
tabletteringsutstyr og tablettene belegges ved bruk av konvensjonelle metoder og overtrekk.
C. Bolus
Sammensetningen kan emballeres i glassampuller eller flerporsjonsglass og sprøyter med en gummikork og plast/metall-forsegling (bare flerporsjonsglass).
D. Infusjon
Sammensetningen kan emballeres i flerporsjonsglass eller plastposer.
Affiniteten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for NKl-reseptor ble bestemt ved bruk av NKi-reseptorbindingsaffinitetsmetoden målt in vitro ved forbindelsenes evne til å fortrenge [3H]-substans P (SP) fra rekombinante, humane NKi -reseptorer uttrykt i kinesiske hamsterovarie(Chinese Hamster Ovary - CHO)-cellemembraner. Affinitets-verdiene er uttrykt som den negative logaritme av inhibisjonskonstanten (Ki) av for-trengningsligander (pKi).
pKi-verdiene oppnådd som gjennomsnitt av minst to bestemmelser med representative forbindelser ifølge oppfinnelsen, er gitt i den følgende tabell:
Evnen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ovenfor nkl-reseptoren kan bestemmes ved bruk av ørkenrotte-fotrykningsmodellen som beskrevet av Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
Forbindelsen ble tilført oralt og én time senere ble en NKl-agonist [for eksempel delta-aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)] (3 pmol i 5 pl icv) infusert direkte i de cerebrale ventrikler av dyrene. Varigheten av bakfotrykninger indusert av NK1-agonisten [for eksempel delta-aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)] ble opptegnet kontinuerlig i 3 min ved bruk av en stoppeklokke. Dosen av testforbindelsen nødvendig for å inhibere fotrykningen indusert av NKl-agonisten [for eksempel delta-aminovaleryl<6>[Pro<9>, Me-Leu<10>]-substans P (7-11)] med 50 % uttrykt som mg/kg, ble referert til som IDso-verdier. Alternativt kan forbindelsene tilføres subkutant eller intra-peritonealt.
Representative resultater oppnådd for forbindelser ifølge oppfinnelsen etter oral tilførsel er gitt i den følgende tabell
Ingen skadelige virkninger er blitt iakttatt når forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt tilført ørkenrotter i de farmakologisk aktive doser.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at formel (I) hvori R representerer et halogenatom eller en Ci .4-alkylgruppe; Ri representerer hydrogen eller en Ci-4-alkylgruppe; R2 representerer hydrogen, et CM-alkyl, C2-<s-alkenyl eller en C3-7- sykloalkylgruppe; eller Rt og R2 representerer sammen med nitrogen- og karbonatomet, hvortil de er bundet respektivt representerer pyrrolidin, dihydropyridin eller piperidinring; R3 representerer et trifiuormetyl; R4 representerer hydrogen, en (CH2)qR7 eller en CO(CH2)pR7-gruppe; Rs representerer hydrogen eller en C1.4-alkylgruppe; R7 representerer NRgRg, hvori Ra og R9 representerer uavhengig hydrogen; Rio representerer hydrogen, en Ci .4-alkylgruppe, eller Rio representerer sammen med R2, en C3.7-sykloalkylgruppe; m er null eller et heltall fra 1 til 3; n er null eller et heltall fra 1 til 3; p er uavhengig null eller et heltall fra 1 til 4; q er et heltall fra 1 til 4; forutsatt at når R] og R2, sammen med det nitrogenatom og karbonatom hvortil de er knyttet respektivt representerer en pyrrolidin, dihydropyridin eller piperidinring; i) er m 1 eller 2; ii) når m er 1, er R ikke fluor; og iii) når m er 2, er de to substituenter R ikke begge fluor; og farmasøytisk tålbare salter og solvater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ner 2 og R} er i 3- og 4-posisjonen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R uavhengig er valgt fra halogen eller en Ci .4-alkylgruppe og m er 1 eller 2.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at m er 2, R er valgt uavhengig fra halogen eller metylgruppe i 2- eller 4-posisjon.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at Rj er hydrogen eller en metylgruppe.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R] er hydrogen eller en metylgruppe.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved atper null eller 1 og q er 1 eller 2.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R er valgt uavhengig fra halogen eller metyl, R3 er trifiuormetyl både i 3- og S-posisjonen, Ri er hydrogen eller metyl, R2 er hydrogen, metyl, 2-propenyl eller en syklopropylgnippe eller er sammen med Ri er en pyrrolidin, dihydropyridin eller piperidinring, Rio representerer hydrogen, et metyl eller Rio sammen med R2 en syklopropylgnippe, R4 er hydrogen, en aminoacetyl eller aminoetylgruppe og Rs er hydrogen eller en metylgruppe.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at R er valgt uavhengig fra halogen eller metyl og m er 2, R3 er i 3- og 5-posisjonen, Ri og R2 er uavhengig hydrogen eller metyl, R4 er hydrogen og Rs er hydrogen.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 metylamid; 2-(2-isoporpylfenyl)-piperazin-l-karbok amid; 2-(4-fluor-3-metylfenyl)-piperazin-1-ka^ amid; 2-(2,4-dilfuorfenyl)-piperazin-1-kar^ 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin- l-karboksylsyre-[ 1 -(3,5-bis-trilfuormetylfenyl)etyl]-metylamid; 2-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-ka^ 2-fenylpiperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)^ 2-(2,4-diklorfenyl)-piperazin-14caA^ 2-(3,4-diklorfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-(3,5-bistrifluom 2-(4-fluor-2-metylfenyl)-3-metyty^ benzyl)-metylamid; 2-(2-metyl-4-fluorfenyl)-6-metylpiperazin-1 -karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metylamid; 2-(4-fluor-2-metyIfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-[ 1 -(3,5-bis-trifluorrnetylfenyl)etyl] - metylamid; 4-(2-aminoacetyl)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyI)-piperazin-l-karboksylsyre-(3)5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid; 4-(2-aminoetyl)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfe^ trifluormetylbenzyl)-metylamid; 2-(S)-(4-lfuor-2-metylfenyl)-piperazm^ syklopropyl]-metylamid; [2-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-pyro^ 1- yl]-metanon; [2-(3,5-bis-trilfuormetylfen^^ fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon;
2- (3,5-bis-trifluormetylfenyl)-piperidin-1 -yl]-[2-(S)-(4-fIuor-2-metylfenyl)-piperazin-l - yl]-metanon;
2- (4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-1 -karboksylsyre-[ 1 -(3,5 -bis-trifluormetylfenyl)but-
3- enyl] -metylamid; 2-(4-fluor-2-metyIfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-[l-(3,5-bis-trifluoim metylpropyl] -metylamid; 2-(4~fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karbo syklopropylmetyl]-metylamid; og enantiomerer, farmasøytisk akseptable salter (for eksempel hydroklorid, metansulfonat, acetat) og solvater derav.
11. Forbindelse, karakterisert ved atdener4-(2-aminoacetyl)-2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetylbenzyl)-metylamid-hydroklorid.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-(S)-(4-fluor-2-metylfenyl)-piperazin-l-karboksyte^ etyl]-metylamid-metansulfonat.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2-(S)-(4-fluor-2-metyIfenyl)-piperazin-l-karbote^ etyl]-metylamidacetat.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, karakterisert ved at den anvendes ved behandling.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av tilstander mediert av takykininer, inklusive substans P og andre nevrokininer.
16. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, sammenblandet med én eller flere fysiologisk tålbare bærere eller eksipienter.
17. Fremgangsmåte (A) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R4 er hydrogen eller en (CH2)qR7-gruppe, forutsatt at når Rs er et Ci-4-alkyl er R5 ikke i 3-posisjonen til piperazinringen, karakterisert ved at den innbefatter reduksjon av en forbindelse med formel (II), hvori R*, er hydrogen eller en passende nitrogenbeskyttende gruppe eller R4» er en (CH2)qR7-gruppe eller beskyttende derivater derav; eller en fremgangsmåte (B) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R4 er hydrogen eller en CO(CH2)pR7-gruppe som innbefatter reaksjon med en forbindelse med formel (VIII), hvori R4b representerer en nitrogenbeskyttende gruppe eller R«, er CO(CH2)pR7 eller en beskyttende gruppe derav, med trifosgen og en organisk base fulgt av tilsetning av aminet (V) fulgt hvis nødvendig eller ønskelig av ett eller flere av de følgende trinn: (i) fjerning av den beskyttende gruppen; (ii) isolering av forbindelsen som salt derav; (iii) separasjon av en forbindelse med formel (I) eller derivat derav til enantiomerer derav.
NO20021637A 1999-10-07 2002-04-05 Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament NO323776B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9923748.9A GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-10-07 Chemical compounds
PCT/EP2000/009722 WO2001025219A2 (en) 1999-10-07 2000-10-05 Piperazine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021637D0 NO20021637D0 (no) 2002-04-05
NO20021637L NO20021637L (no) 2002-06-06
NO323776B1 true NO323776B1 (no) 2007-07-02

Family

ID=10862304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021637A NO323776B1 (no) 1999-10-07 2002-04-05 Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6951861B1 (no)
EP (3) EP1218359B1 (no)
JP (1) JP4776844B2 (no)
KR (2) KR100817373B1 (no)
CN (1) CN100413850C (no)
AR (2) AR025975A1 (no)
AT (3) ATE407125T1 (no)
AU (1) AU768780B2 (no)
BR (1) BR0014541A (no)
CA (1) CA2386515C (no)
CO (1) CO5251467A1 (no)
CY (2) CY1110172T1 (no)
CZ (1) CZ302340B6 (no)
DE (3) DE60012031T2 (no)
DK (3) DK1460066T3 (no)
ES (3) ES2312917T3 (no)
GB (1) GB9923748D0 (no)
HK (3) HK1052506B (no)
HU (1) HUP0203136A3 (no)
IL (2) IL148964A0 (no)
MX (1) MXPA02003515A (no)
MY (1) MY130907A (no)
NO (1) NO323776B1 (no)
NZ (2) NZ531127A (no)
PE (1) PE20010741A1 (no)
PL (1) PL201191B1 (no)
PT (3) PT1218359E (no)
SI (3) SI1218359T1 (no)
TN (1) TNSN00194A1 (no)
TR (1) TR200200936T2 (no)
TW (1) TWI225485B (no)
WO (1) WO2001025219A2 (no)
ZA (1) ZA200202589B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000048581A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Novartis Ag Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
GB0119797D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124463D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
DE10209145A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Halogenbenzole
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
EP1594574A2 (en) * 2003-01-27 2005-11-16 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP1638935A1 (en) * 2003-06-19 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US7390905B2 (en) * 2003-11-28 2008-06-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Piperidine compound and process for preparing the same
EP1705176A4 (en) * 2004-01-14 2009-06-03 Takeda Pharmaceutical CARBOXYLAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5510040B2 (ja) * 2010-04-28 2014-06-04 セントラル硝子株式会社 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
WO2012175434A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising vestipitant
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
RU2631319C2 (ru) 2012-02-22 2017-09-21 Лео Фарма А/С Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
ES2813596T3 (es) 2015-12-07 2021-03-24 Kissei Pharmaceutical Antagonista del receptor NK1
BR112019021125A2 (pt) 2017-04-10 2020-05-12 Chase Therapeutics Corporation Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP0916346A3 (en) 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996003378A1 (fr) 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Derives d'amide n-phenyle et d'uree
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU4432496A (en) 1994-12-23 1996-07-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
CA2249599A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Dong D. Wei Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU715667B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
AU3716997A (en) * 1996-07-17 1998-02-09 Merck & Co., Inc. Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP1014984A1 (en) 1997-08-27 2000-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
AU768652B2 (en) * 1998-12-14 2003-12-18 Astellas Pharma Inc. Piperazine derivatives
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110172T1 (el) 2015-01-14
US7071196B2 (en) 2006-07-04
TWI225485B (en) 2004-12-21
CZ302340B6 (cs) 2011-03-23
US20060122192A1 (en) 2006-06-08
NZ518144A (en) 2004-04-30
AR025975A1 (es) 2002-12-26
PL201191B1 (pl) 2009-03-31
ATE270664T1 (de) 2004-07-15
CN100413850C (zh) 2008-08-27
GB9923748D0 (en) 1999-12-08
JP4776844B2 (ja) 2011-09-21
TR200200936T2 (tr) 2002-07-22
ZA200202589B (en) 2003-08-27
HK1065798A1 (en) 2005-03-04
US7345041B2 (en) 2008-03-18
DE60012031T2 (de) 2005-07-07
US7625904B2 (en) 2009-12-01
IL148964A0 (en) 2002-11-10
HK1052506A1 (en) 2003-09-19
IL148964A (en) 2007-02-11
SI1218359T1 (en) 2005-02-28
KR100857671B1 (ko) 2008-09-08
CA2386515C (en) 2011-06-07
MY130907A (en) 2007-07-31
KR20020038800A (ko) 2002-05-23
US6642240B2 (en) 2003-11-04
ES2222927T3 (es) 2005-02-16
SI1454901T1 (sl) 2009-02-28
HUP0203136A2 (hu) 2003-02-28
US20040048862A1 (en) 2004-03-11
PT1460066E (pt) 2009-09-10
AU7913900A (en) 2001-05-10
ATE407125T1 (de) 2008-09-15
SI1460066T1 (sl) 2009-12-31
NO20021637D0 (no) 2002-04-05
WO2001025219A2 (en) 2001-04-12
CY1110104T1 (el) 2015-01-14
CN1391564A (zh) 2003-01-15
WO2001025219A3 (en) 2001-12-13
HUP0203136A3 (en) 2003-03-28
DE60042501D1 (de) 2009-08-13
US20030028021A1 (en) 2003-02-06
NO20021637L (no) 2002-06-06
BR0014541A (pt) 2002-09-17
AU768780B2 (en) 2004-01-08
CO5251467A1 (es) 2003-02-28
DK1218359T3 (da) 2004-10-18
PL356261A1 (en) 2004-06-28
TNSN00194A1 (en) 2005-11-10
ES2312917T3 (es) 2009-03-01
PE20010741A1 (es) 2001-07-18
DK1460066T3 (da) 2009-11-02
DE60012031D1 (de) 2004-08-12
ES2329130T3 (es) 2009-11-23
JP2003511377A (ja) 2003-03-25
MXPA02003515A (es) 2002-09-02
DE60040176D1 (de) 2008-10-16
CZ20021166A3 (cs) 2002-11-13
KR100817373B1 (ko) 2008-03-27
KR20070112308A (ko) 2007-11-22
EP1460066B1 (en) 2009-07-01
DK1454901T3 (da) 2009-01-12
US20080249108A1 (en) 2008-10-09
HK1052506B (zh) 2008-12-19
EP1218359A2 (en) 2002-07-03
NZ531127A (en) 2005-11-25
EP1460066A1 (en) 2004-09-22
ATE435215T1 (de) 2009-07-15
EP1454901B1 (en) 2008-09-03
US6951861B1 (en) 2005-10-04
HK1066537A1 (en) 2005-03-24
PT1218359E (pt) 2004-10-29
EP1454901A1 (en) 2004-09-08
CA2386515A1 (en) 2001-04-12
US20040209893A1 (en) 2004-10-21
PT1454901E (pt) 2008-12-12
AR077414A2 (es) 2011-08-24
EP1218359B1 (en) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323776B1 (no) Piperazinderivater, fremgangsmater for fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
JP3940359B2 (ja) 化合物
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
US20210079005A1 (en) Compounds
USRE39921E1 (en) Chemical compounds
AU2004201361B2 (en) Piperazine compounds
TW202333668A (zh) 經苯氧基及苄氧基取代之精神成形素(psychoplastogen)及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees