PL201191B1 - Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej - Google Patents

Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej

Info

Publication number
PL201191B1
PL201191B1 PL356261A PL35626100A PL201191B1 PL 201191 B1 PL201191 B1 PL 201191B1 PL 356261 A PL356261 A PL 356261A PL 35626100 A PL35626100 A PL 35626100A PL 201191 B1 PL201191 B1 PL 201191B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperazine
bis
fluoro
carboxylic acid
solution
Prior art date
Application number
PL356261A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356261A1 (pl
Inventor
Giuseppe Alvaro
Fabio Romano Di
Riccardo Giovannini
Giuseppe Guercio
Yves St-Denis
Antonella Ursini
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL356261A1 publication Critical patent/PL356261A1/pl
Publication of PL201191B1 publication Critical patent/PL201191B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Przedstawiono piperazynow a pochodn a o wzorze (I), w którym R oznacza atom chlorowca albo grup e C 1-4 alkilow a; R 1 oznacza H albo grup e C 1-4 alkilow a; R 2 oznacza H; grup e C 1-4 alkilow a; C 2-6 alkenylow a lub C 3-7 cykloalkilow a, albo R 1 i R 2 razem z atomem azotu i w egla do których s a przy laczone odpowiednio oznaczaj a 5-6 cz lonow a grup e heterocykliczn a; R 3 oznacza grup e trifluorometylow a, C 1-4 alkilow a, C 1-4 alkoksylow a, trifluoro- metoksylow a albo chlorowiec; R 4 oznacza H, grup e (CH 2 ) q R 7 albo (CH 2 ) r CO(CH 2 ) p R 7 ; R 5 oznacza H, grup e C 1-4 alkilow a albo COR 6 ; R 6 oznacza H, grup e hydroksylo- w a, aminow a, metyloaminow a, dimetylo-aminow a, 5 cz lo- now a grup e heteroarylow a zawieraj ac a 1 do 3 heteroato- mów wybranych z tlenu, siarki i azotu, albo 6 cz lonow a grup e heteroarylow a zawieraj ac a od 1 do 3 atomów azotu; R 7 oznacza H, grup e hydroksylow a, albo NR 8 R 9 gdzie R 8 i R 9 oznaczaj a niezale znie H albo grup e C 1-4 alkilow a ewen- tualnie podstawion a przez grup e hydroksylow a albo ami- now a; R 10 oznacza H; grup e C 1-4 alkilow a, albo R 10 razem z R 2 oznaczaj a grup e C 3-7 cykloalkilow a; m oznacza zero, albo liczb e ca lkowit a 1 do 3; n oznacza zero, albo liczb e ca lkowit a 1 do 3; oba symbole p i r niezale znie oznaczaj a zero lub liczb e ca lkowit a od 1 do 4; q oznacza liczb e ca lko- wit a 1 do 4; pod warunkiem ze gdy R 1 i R 2 razem z atomem azotu i w egla … PL PL PL PL

Description

(22) Data zgłoszenia: 05.10.2000
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
05.10.2000, PCT/EP00/09722 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
12.04.2001, WO01/25219 PCT Gazette nr 15/01 (51) Int.Cl.
C07D 241/06 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01)
A61P 11/06 (2006.01) A61P 25/06 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01)
A61P 25/18 (2006.01)
(54) Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja (54) oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej
(30) Pierwszeństwo: 07.10.1999,GB,9923748.9 (73) Uprawniony z patentu: GLAXO GROUP LIMITED,Greenford,GB (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 28.06.2004 BUP 13/04 Giuseppe Alvaro,Verona,IT Romano Di Fabio,Verona,IT Riccardo Giovannini,Verona,IT Giuseppe Guercio,Verona,IT
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 Yves St-Denis,Verona,IT Antonella Ursini,Verona,IT (74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedstawiono piperazynową pochodną o wzorze (I), w którym R oznacza atom chlorowca albo grupę C1-4 alkilową; R1 oznacza H albo grupę C1-4 alkilową; R2 oznacza H; grupę C1-4 alkilową; C2-6 alkenylową lub C3-7 cykloalkilową, albo R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla do których są przyłączone odpowiednio oznaczają 5-6 członową grupę heterocykliczną; R3 oznacza grupę trifluorometylową, C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, trifluorometoksylową albo chlorowiec; R4 oznacza H, grupę (CH2)qR7 albo (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 oznacza H, grupę C1-4 alkilową albo COR6; R6 oznacza H, grupę hydroksylową, aminową, metyloaminową, dimetylo-aminową, 5 członową grupę heteroarylową zawierającą 1 do 3 heteroatomów wybranych z tlenu, siarki i azotu, albo 6 członową grupę heteroarylową zawierającą od 1 do 3 atomów azotu; R7 oznacza H, grupę hydroksylową, albo NR8R9 gdzie R8 i R9 oznaczają niezależ nie H albo grupę C1-4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową albo aminową; R10 oznacza H; grupę C1-4 alkilową, albo R10 razem z R2 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilową ; m oznacza zero, albo liczbę całkowitą 1 do 3; n oznacza zero, albo liczbę całkowitą 1 do 3; oba symbole p i r niezależnie oznaczają zero lub liczbę całkowitą od 1 do 4; q oznacza liczbę całkowitą 1 do 4; pod warunkiem że gdy R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla ...
PL 201 191 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych piperazyny, sposobów ich wytwarzania, farmaceutycznych kompozycji je zawierających oraz ich medycznego zastosowania.
W szczególności wynalazek dotyczy nowych związków które są silnymi i specyficznymi antagonistami tachykinin, w tym substancji P i innych neurokinin.
Przedmiotem wynalazku jest piperazynowa pochodna o wzorze (I)
w którym
R oznacza atom chlorowca albo grupę C1-4 alkilową;
R1 oznacza H albo grupę C1-4 alkilową;
R2 oznacza H; grupę C1-4 alkilową; C2-6 alkenylową lub C3-7 cykloalkilową, albo R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla do których są przyłączone odpowiednio oznaczają 5-6 członową grupę heterocykliczną;
R3 oznacza grupę trifluorometylową, C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, trifluorometoksylową albo chlorowiec;
R4 oznacza H, grupę (CH2)qR7 albo (CH2)rCO(CH2)pR7;
R5 oznacza H, grupę C1-4 alkilową albo COR6;
R6 oznacza H, grupę hydroksylową, aminową, metyloaminową, dimetyloaminową, 5 członową grupę heteroarylową zawierającą 1 do 3 heteroatomów wybranych z tlenu, siarki i azotu, albo 6 członową grupę heteroarylową zawierającą od 1 do 3 atomów azotu;
R7 oznacza H, grupę hydroksylową, albo NR8R9 gdzie R8 i R9 oznaczają niezależnie H albo grupę C1-4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową albo aminową;
R10 oznacza H; grupę C1-4 alkilową, albo R10 razem z R2 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilową;
m oznacza zero, albo liczbę cał kowitą 1 do 3;
n oznacza zero, albo liczbę cał kowitą 1 do 3;
oba symbole p i r niezależnie oznaczają zero lub liczbę całkowitą od 1 do 4;
q oznacza liczbę całkowitą 1 do 4;
pod warunkiem że gdy R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla do których są przyłączone odpowiednio oznaczają 5-6 członową grupę heterocykliczną, to
i) m oznacza 1 lub 2;
ii) gdy m oznacza 1 to R nie oznacza fluoru; oraz iii) gdy m oznacza 2 to oba R nie oznaczają fluoru, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Korzystne są związki w których n wynosi 2 i R3 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5.
Inna korzystna grupa związków to takie w których R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo grupy C1-4 alkilowej, a m wynosi 1 albo 2.
Inne korzystne związki to takie w których m wnosi 2, R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu w pozycji 2 albo 4.
Korzystnie we wzorze (I) R5 oznacza H albo metyl.
Korzystnie we wzorze (I) R1 oznacza H albo metyl.
Korzystną grupę stanowią związki w których R4 oznacza H, grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 albo (CH2)qR7, gdzie R7 oznacza aminę, oba p i r niezależnie wynoszą zero albo 1; q wynosi 1 albo 2.
Korzystnie R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu, R3 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5, R1 oznacza H albo metyl, R2 oznacza H, metyl, grupę 2-propenylową albo cyklopropylową, albo razem z R1 oznacza 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-yl, piperydyn-1-yl albo pirolidyn-1-yl,
PL 201 191 B1
R10 oznacza H, metyl, albo R10 razem z R2 oznaczają cyklopropyl, R4 oznacza H, grupę aminoacetylową albo aminoetylową, a R5 oznacza H albo metyl.
Także korzystnie R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu, i m wynosi 2, R3 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5, R1 i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, R4 oznacza H i R5 oznacza H.
Korzystna jest piperazynowa pochodna wybrana spośród:
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,4-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-fenylo-piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-metylo-4-fluorofenylo)-6-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bis-trifluometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoetylo)-2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylo]metyloamidu kwasu 2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-[2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu;
[2-(3,5-bis-trifluometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-metanonu;
[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperydyn-1-ylo]-[2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu;
[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bis-trifluometylofenylo)-2-metylopropylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
i ich enancjomerów, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak chlorowodorek, metanosulfonian, octan, oraz ich solwatów.
Szczególnie korzystną piperazynową pochodną jest chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego, albo metanosulfonian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego, albo octan [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego, albo [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego.
PL 201 191 B1
Przedmiotem wynalazku jest także piperazynowa pochodna jak wyżej określona do stosowania w terapii.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie piperazynowej pochodnej jak wyżej określona do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów w których pośredniczą tachykininy, w tym substancja P.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja, która zawiera piperazynową pochodną jak wyżej określona zmieszaną z jednym lub więcej, fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem albo zaróbką.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej o wzorze (I) jak wyżej określona, w którym;
(A) gdy R4 oznacza H albo (CH2)qR7, przy czym gdy R5 oznacza grupę C1-4 alkilową albo COR6, to R5 nie jest w pozycji 3 pierścienia piperazyny, sposób obejmuje redukcję związku o wzorze (II),
w którym R4a oznacza H albo odpowiednią grupę chroniącą azot, albo R4a oznacza (CH2)qR7, albo ich chronione pochodne; albo (B) gdy R4 oznacza H albo (CH2)rCO(CH2)pR7, sposób obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (VIII), w którym oznacza grupę chroniąc ą azot, albo R4b oznacza (CH2)rCO(CH2)pR7 albo grupę ją chroniącą, z trifosgenem, i organiczną zasadą, a następnie addycję aminy (V)
a potem, gdy to konieczne lub po żądane prowadzi się jeden lub wię cej z nastę pują cych etapów:
(i) usuwania grup ochronnych;
(ii) wydzielania związku w postaci jego soli;
(iii) wydzielania związku o wzorze (I), albo jego pochodnej w postaci enancjomerów.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym (I) obejmują kwasowe sole addycyjne utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi albo nieorganicznymi kwasami, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, alkilo- albo arylosulfoniany (np. metanosulfoniany albo p-toluenosulfoniany), fosforany, octany, cytryniany, bursztyniany, winiany, fumarany i maleiniany.
Solwaty mogą, na przykład być wodzianami.
W niniejszym opisie odniesienia do związków według wynalazku odnosi się zarówno do związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych jak i ich farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów.
Fachowcy zauważą że związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jedno centrum chiralne (mianowicie atom węgla oznaczony przez * na wzorze (I)).
We związkach o wzorze (I) możliwe jest występowanie dalszych atomów asymetrycznych.
PL 201 191 B1
I tak, na przykł ad gdy R2 oznacza grupę C1-4 alkilową , grupę C2-6 alkenylową albo grupę C3-7 cykloalkilową i R5 i R10 oznaczają atomy wodoru, to związki o wzorze (I) mają dwa asymetryczne atomy węgla, te związki można przedstawić wzorami (1a, 1b, 1c i 1d)
Klinowy kształt wiązania pokazuje że wiązanie znajduje się ponad powierzchnią papieru. Wiązanie oznaczone linią przerywaną wskazuje że wiązanie znajduje się poniżej powierzchni papieru.
Konfiguracja wskazana dla atomu chiralnego przez * na wzorze 1b i 1d jest dalej przypisana konfiguracji β a na wzorach 1a i 1c do konfiguracji α.
Ogólnie w konkretnych związkach wymienionych poniżej z nazwy chemicznej, konfiguracja β na atomie chiralnym wskazana jako * odpowiada izomerowi S a konfiguracja α odpowiada izomerowi R.
Ponadto konfiguracja dwóch chiralnych atomów węgla pokazana na wzorach 1a i 1b jest dalej określana jako konfiguracja anty, a przedstawiona na wzorach 1c i 1d jako konfiguracja syn.
Ponadto, gdy R2 oznacza grupę C1-4 alkilową, C2-6 alkenylową albo C3-7 cykloalkilową albo R10 oznacza grupę C1-4 alkiIową i R5 oznacza grupę C1-4 alkilową albo grupę COR6, to związki według wynalazku mają trzy asymetryczne atomy węgla.
Określenie konfiguracji R i S na asymetrycznych atomach węgla związków według wynalazku podano zgodnie z zasadami Chan, Ingold i Prelong 1956, 12, 81.
Należy rozumieć że wszystkie enancjomery i diastereoizomery oraz ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.
Określenie alkil jest tutaj stosowane jako oznaczające grupę albo część grupy odnoszącą się do prostej lub rozgałęzionej grupy alkilowej zawierającej od 1 do 4 atomów węgla; przykłady takich grup obejmują grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową albo tertbutylową.
Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Określenie grupa C2-6 alkenylowa definiuje rodnik o prostym albo rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym zawierający jedno podwójne wiązanie i mający od 2-6 atomów węgla tak, jak na przykład, grupa etenylowa, 2-propenylowa, 3-butenylowa, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 3-pentenylowa, 3-metylo-2-butenylowa albo 3-heksenylowa.
Określenie grupa C3-7 cykloalkilowa oznacza nie aromatyczny monocykliczny pierścień węglowodorowy o 3 do 7 atomach węgla tak jak, na przykład, grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa albo cykloheptylowa.
Określenie grupa C1-4 alkoksylowa może być grupą alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, jak na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, prop-2-oksylowa, butoksylowa, but-2-oksylowa albo metyloprop-2-oksylowa.
Gdy R1 i R2 razem z atomem azotu i atomem węgla do którego są przyłączone odpowiednio oznaczają 5 do 6 członową grupę heterocykliczną to ta grupa jest nasycona albo zawiera pojedyncze wiązanie podwójne. Może to być grupa 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylowa, piperydyn-1-ylowa albo pirolidyn-1-ylowa. Gdy R6 oznacza 5 albo 6 członową grupę heteroarylową według wynalazku to obejmuje
PL 201 191 B1 ona grupę furanylową, tiofenylową, imidazolilową, tiazolilową, oksazolilową, pirydylową albo pirymidynylową.
Grupą R5 może być w pozycji 3, 5 albo 6 pierścienia piperazyny w związkach o wzorze (I)
Gdy R oznacza chlorowiec to jest to korzystnie atom chloru, albo bardziej korzystnie fluoru, a gdy R oznacza grupę C1-4 alkilową to jest to grupa metylowa lub etylowa i m oznacza 0 albo liczbę całkowitą 1 do 2.
Korzystne podstawniki R1 obejmują atom wodoru, grupę metylową, etylową albo propylową.
Korzystne podstawniki R2 obejmują atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, 2-propenylową albo cyklopropylową.
Korzystne podstawniki R3 obejmują grupę metylową, etylową albo trifluorometylową.
Gdy R4 oznacza grupę (CH2)qR7 albo grupę (CH2)rCO(CH2)pR7, to R7 korzystnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, NR9R8 na przykład NH2, NH(C1-4 alkil), na przykład NH metyl albo N(C1-4 alkil)2, na przykład N(metyl)2, NH(C1-4 alkil)NH2, na przykład NH(etyl)NH2, NH(C1-4 alkil) a q oznacza 1 albo 2 i oba p i r niezależnie oznaczają zero albo liczbę całkowitą 1 do 2.
Korzystne podstawniki R5 obejmują atom wodoru albo grupę C1-4 alkilową (na przykład metylową).
R korzystnie oznacza atom chlorowca (na przykł ad fluoru albo chloru) i/lub grupę alkilową C1-4 (na przykład metylową) a m korzystnie oznacza liczbę całkowitą 1 do 2.
Korzystne podstawniki R10 obejmują atom wodoru, grupę C1-4 alkilową (na przykład metylową), albo razem z R2 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilową (na przykład cyklopropylową).
Podstawnik R1 oznacza korzystnie atom wodoru albo grupę metylową.
R2 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę metylową, izopropylową, 2-propenylową albo cyklopropylową, albo razem z R1 oznacza grupę 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową albo pirolidyn-1-ylową.
R3 oznacza korzystnie grupę trifluorometylową.
R4 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę amino-C1-4 alkilową (na przykład aminoetylową), aminoacetylową albo amino(C1-4 alkilaminokarbonylową).
R5 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę metylową albo etylową.
R10 oznacza korzystnie atom wodoru, grupę metylową albo razem z R2 oznacza grupę cyklopropylową.
Korzystna jest grupa związków o wzorze (I) w której atom węgla wskazany przez * ma konfigurację β.
Korzystną klasą związków o wzorze (I) są te w których R jest wybrany niezależnie z wodoru albo grupy metylowej, przy czym m oznacza 1 albo 2. Bardziej korzystnie m oznacza 2. W tej klasie szczególnie korzystne są związki w których R znajduje się w pozycji 2 i 4.
Związki o wzorze (I) w których R3 oznacza grupę trifluorometylową i n oznacza 2 przedstawiają korzystną klasę związków a w tej klasie R3 korzystnie znajduje się w pozycji 3 i 5.
Dalszą korzystną klasą związków o wzorze (I) są te związki w których R4 oznacza atom wodoru, grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 albo grupę (CH2)qR7, gdzie R7 oznacza aminę. W tej klasie szczególnie korzystne są te związki w których oba p i r oznaczają niezależnie zero albo 1 albo q oznacza 1 albo 2.
Szczególnie korzystną grupą związków o wzorze (I) jest ta w której R jest niezależnie wybrane z chlorowca albo grupy metylowej, R3 oznacza grupę trifluorometylową oba w pozycjach 3 i 5, R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, 2-propenylową albo cyklopropylową albo razem z R1 oznacza grupę 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową albo pirolidyn-1-ylową, R10 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo R10 razem
PL 201 191 B1 z R2 oznacza grupę cyklopropylową , R4 oznacza atom wodoru, grupę aminoacetylową albo aminoetylową i R5 oznacza atom wodoru albo grupę metylową.
Szczególnie korzystna grupa związków o wzorze (I) to ta w której R jest wybrany niezależnie z chlorowca albo grupy metylowej, R3 oznacza grupę trifluorometylową oba w pozycjach 3 i 5, R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, 2-propenylową albo cyklopropylową albo razem z R1 oznacza grupę 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylową, piperydyn-1-ylową albo pirolidyn-1-ylową, R10 oznacza atom wodoru, grupę metylową albo R10 razem z grupą R2 oznaczają grupę cyklopropylową , R4 oznacza atom wodoru i R5 oznacza atom wodoru.
Dalszą szczególnie korzystną grupą związków o wzorze (I) jest grupa w której R jest wybrany niezależnie z atomu wodoru albo grupy metylowej i m oznacza 2, R3 oznacza grupę trifluorometylową oba w pozycji 3 i 5, R1 i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru albo grupę metylową, R4 oznacza atom wodoru i R5 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bistrifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,4-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-fenylopiperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2,4-dichlorofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2-metylo-4-fluorofenylo)-6-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bistrifluometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 4-(2-aminoetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-cyklopropylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-metanon;
[2-(3,5-bis-trifluometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyn-1-ylo]metanon;
[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-metanon;
[1-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-but-3-enylo]metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[1-(3,5-bistrifluometylofenylo)-2-metylopropylo]metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
[3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
i ich enancjomery, farmaceutycznie dopuszczalne sole (na przykład chlorowodorek, metanosulfonian, octan) i solwaty.
PL 201 191 B1
Szczególnie korzystne związki według wynalazku to:
chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-ylo]metanonu (enancjomer A);
chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego;
metanosulfonian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
octan [1-(R)-(3,5)-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego; i ich solwaty.
Związki według wynalazku są antagonistami tachykinin, w tym substancji P i innych neurokinin, zarówno in vitro jak i in vivo, a zatem są stosowane w leczeniu stanów w których pośredniczą tachykininy, w tym substancja P i inne neurokininy.
Powinowactwo do wiązania receptora NK1 zostało określone in vitro przez zdolność związków do zastępowania [3H]-substancji P (SP) z rekombinantowych ludzkich receptorów NK1 wyrażanych w komórkowych membranach jajników chomików chińskich (Chinese Hamster Ovary (CHO)).
Komórkowe membrany CHO przygotowywano według modyfikacji sposobu opisanego przez Dam T i Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Ligand wiążący przygotowywano w 0,4 ml 50 mM HEPES, pH 7,4, zawierającym 3 mM MnCl2, 0,02% BSA, 0,5 nM [3H]-substancji P (30-56 Ci/mmol,
Amersham), przy końcowym stężeniu membranowym 25 μο białka/ml i testowanych związków. Inkubację prowadzono w temperaturze pokojowej przez 40 min. Nie-specyficzne wiązanie określano stosując nadmiar substancji P (1 μΜ) i stanowiło około 6% całkowitego wiązania.
Związki według wynalazku dalej charakteryzowano funkcjonalnymi testami dla określania ich wpływu inhibitującego. Ludzkie komórki NK1-CHO stymulowano substancją P i oceniano receptorową aktywację przez pomiar akumulacji cytydynodifosfodiacyloglicerolu (CDP-DAG), który jest liponukleotydowym prekursorem difosforanu fosfatydylinositolu. CDP-DAG akumuluje się w obecności jonów Li+ w konsekwencji mediowanej receptorem aktywacji fosfolipazy C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). Sposób jest opisany szczegółowo przez Ferraguti i in., (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994).
Działanie związków według wynalazku jako receptora NK1 można określić przez zastosowanie konwencjonalnych testów. I tak zdolność do wiązania receptora NK1 określa się stosując model tupania nogami myszoskoczka (gerbik) (gerbil foot tapping) opisany przez Rupniak & Williams, Eur. J. of Farmacol., 1994.
Jak stwierdzono związki według wynalazku wykazują także aktywność anksiolityczną w konwencjonalnych testach. Na przykład w teście zagrożenia marmozecie przez człowieka (marmoset human threat test) (Costall i in. 1988).
Związki według wynalazku mogą być użyteczne do leczenia chorób CNS w szczególności do leczenia lub zapobiegania głównym chorobom depresyjnym w tym dwubiegunowej depresji, jednobiegunowej depresji, pojedynczym lub powtarzającym się głównym epizodom depresji z albo bez cech psychotycznych, katatonicznych, melancholicznych, atypowych albo atakom poporodowym, w leczeniu stanów niepokoju i leczeniu chorób związanych z paniką. Inny rodzaj chorób obejmuje określenie głównych stanów depresyjnych w tym stany dystymiczne z wczesnymi albo późnymi stanami i z albo bez cech atypowych, neurotycznych depresji, stresy po traumatyczne i społeczne fobie; demencje typu choroby Alzheimer'a, we wczesnym lub późnym stanie, ze stanem depresyjnym; demencje naczyniowe ze stanem depresyjnym; stany chorobowe wywoływane przez alkohol, amfetaminy, kokainę, środki halucynogenne, środki wdechowe, opioidy, fencyklidyna, sedatywy, środki hipnotyzujące, powodujące niepokój i inne substancje; schizofreniczne choroby typu depresyjnego; i choroby braku dostosowania ze stanem depresyjnym. Główne depresyjne choroby mogą wynikać z ogólnego medycznego stanu w tym, ale nie ograniczająco, zawału serca, cukrzycy, poronienia albo aborcji, itd.
Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwbólowe. W szczególności są użyteczne do leczenia pourazowych bóli, takich jak bóle pooperacyjne; pourazowe bóle po naderwaniu tak jak splotu oskrzelowego; chroniczne bóle takie jak artretyczne bóle, jak występujące w osteoporozie, reumatoidalnych chorobach albo łuszczycowym zapaleniu stawów, neuropatyczne bóle, takie jak poopryszczkowe nerwobóle, nerwobóle nerwu trójdzielnego, segmentowe albo międzyżebrowe nerwobóle, bóle mięśni włóknistych, bóle piekące, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatia po chemioterapii, neuropatia związana z AIDS, nerwobóle potyliczne, nerwobóle ogólne, nerwobóle językowo-gardłowe, zanik odruchów współczulnych, bóle fantomowe kończyn, różne postacie
PL 201 191 B1 bóli głowy takie jak migrena, ostre albo chroniczne ciśnieniowe bóle głowy, bóle schroniowożuchwowe, bóle zatok szczękowych, ból głowy gromadny; bóle zębowe; bóle rakowe; bóle pochodzenia otrzewnego; bóle żołądkowo-jelitowe; bóle nerwów uwięzionych; bóle po urazach sportowych; bolesne miesiączki; bóle menstruacyjne; zapalenie opon; zapalenie pajęczynówki; bóle mięśni szkieletowych; bóle w dole pleców np. zwężenie kanału kręgowego; wypadnięty dysk; rwa kulszowa; angina; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; skaza moczanowa; oparzenia; bóle blizn; świąd; i bóle wzgórzowe takie jak po udarowe bóle wzgórzowe.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia zaburzeń snu, w tym senność, bezsenność, bezdech w czasie snu, snu narkotycznego i choroby zaburzenia rytmu serca.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia lub zapobiegania chorobom poznawczym. Choroby poznawcze obejmują demencje, amnezje, stany i choroby poznawcze nie określone w inny sposób.
Ponadto związki według wynalazku są także użyteczne jako środki wzmacniające pamięć i lub poznawanie u zdrowych ludzi u których nie występuje brak poznawania i/lub pamięci.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia tolerancji na i zależności od wielu substancji. Na przykład, są użyteczne do leczenia uzależnienia od nikotyny, alkoholu, kofeiny, fencyklidyny (związków podobnych do fencyklidyny), albo do leczenia tolerancji na i uzależnienia od opiatów (na przykład marihuany, heroiny, morfiny) albo benzodiazepin; do leczenia uzależnienia od kokainy, sedatywnych ipnotyków, amfetaminy albo leków zależnych od amfetaminy (np. dekstroamfetaminy, metyloamfetaminy) albo ich kombinacji.
Związki według wynalazku są także użyteczne jako środki przeciwzapalne. W szczególności są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych w astmie, grypie, chronicznym zapaleniu oskrzeli i reumatoidalnym zapaleniu stawów; w leczeniu chorób zapalnych przewodu pokarmowego takich jak choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalne choroby jelit i uszkodzeń wywołanych przez niesteroidalne przeciw zapalne leki; chorób zapalnych skóry takich jak opryszczka i egzema; chorób zapalnych pęcherza moczowego takich jak torbiele i nietrzymanie moczu; i ocznych i dentystycznych stanów zapalnych.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia chorób alergicznych, w szczególności alergicznych chorób skóry takich jak pokrzywka, i alergicznych chorób dróg oddechowych takich jak katar.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia wymiotów, tj. nudności, odruchy wymiotne bez wymiotów i wymioty. Wymioty obejmują powodowanie ostrych wymiotów, opóźnianie wymiotów i uprzedzanie wymiotów. Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia wymiotów inaczej wywoływanych. Na przykład, wymioty mogą być wywołane przez leki takie jak środki do chemioterapii przeciwrakowej takie jak środki alkilujące, na przykład cyklofosfamid, karmustyna, lomustyna i chlorambucyl; cytotoksyczne antybiotyki, na przykład daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna-C i bleomycyna; anty-metabolity, na przykład cytarabina, metotreksat i 5-fluorouracyl; alkaloidy vinka, na przykład etoposydy, winblastyna i winkrystyna; i inne takie jak cysplatyna, dakarbazyna; prokarbazyna i hydroksymocznik; oraz ich kombinacje; choroby popromienne; terapia promieniowaniem, np. naświetlanie klatki piersiowej albo brzucha, tak jak przy leczeniu raka, trucizn, toksyn takich jak toksyny wywoływane przez choroby metaboliczne albo przez zakażenia, na przykład zapalenie żołądka, albo toksyny uwalniane podczas bakteryjnych albo wirusowych zakażeń żołądkowojelitowych; ciąży, choroby błędnika, takich jak choroba lokomocyjna, vertigo, zawroty głowy i choroba Meniere'a; choroby po operacyjne; zaparcia żołądkowo-jelitowe; zmniejszona ruchliwość żołądkowojelitowa; bóle trzewne, np. zawał serca albo bóle otrzewne; migreny; zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe; obniżone wewnątrzczaszkowe ciśnienie (np. choroba górska); przeciwbólowe opioidy, takie jak morfina; i choroby refluksu żołądkowo-przełykowego, zgaga, przejedzenie albo przepicie, kwaśność żołądka, nadkwasota żołądka, zgaga (waterbrash)/zawracanie pokarmu, zgaga (heartburn), tak jak epizodyczna zgaga, nocna zgaga, i zgaga po zjedzeniu mięsa i niestrawność.
Związki według wynalazku są także użyteczne do leczenia chorób żołądkowo-jelitowych takich jak syndrom podrażnionego jelita; chorób skóry takich jak łuszczyca, świąd i oparzenia słoneczne; chorób skurczowo-naczyniowych takich jak angina, naczyniowy ból głowy i choroba Reynaud'a; niedokrwienie mózgu tak jak skurcz naczyń mózgowych po podpajęczynówkowym krwotoku; choroby zwłóknieniowe kolagenowe jak twardzina skóry i kwasochłonne motylice; choroby związane ze zwiększeniem lub zmniejszeniem odporności, tak jak systemiczny liszaj rumieniowaty i choroby reumatyczne, tak jak gościec mięśniowo-ścięgnisty i kaszek.
PL 201 191 B1
Związki według wynalazku mają szczególne zastosowanie do leczenia stanów depresyjnych, do leczenia stanów niepokoju i chorób związanych z paniką. Stany depresyjne obejmują główne choroby depresyjne w tym bipolarne depresje, unipolarne depresje, pojedyncze albo nawracające główne depresyjne epizody z albo bez cech psychotycznych, katatonicznych, melancholicznych, atypowych albo stanów po porodowych, chorób dystymicznych we wczesnym lub późnym stanie z albo bez atypowych cech, neurotycznych depresji i społecznych fobii; demencji typu choroby Alzheimera, we wczesnym lub późnym stanie, ze stanami depresyjnymi; demencji naczyniowej ze stanem depresyjnym; stanów chorobowych wywoływanych przez alkohol, amfetaminy, kokainę, środki halucynogenne, substancje wziewne, opioidy, fencyklidynę, sedatywy, środki hipnotyczne, środki anksiolityczne i inne substancje; schizofrenicznych chorób typu depresyjnego.
Związki według wynalazku mogą być podawane w połączeniu z innymi aktywnymi substancjami takimi jak antagoniści 5HT3, antagoniści serotoniny, inhibitory selektywnego ponownego przyswajania serotoniny (SSRI), inhibitory ponownego przyswajania noradrenaliny (SNRI), tricykliczne środki przeciwdepresyjne albo dopaminergiczne środki przeciwdepresyjne.
Odpowiedni antagoniści 5HT3 którzy mogą być stosowani w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują ondansetron, granisetron, metoklopramid.
Odpowiedni antagoniści serotoniny którzy mogą być stosowani w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują sumatryptan, rauwolscynę, johimbinę, metoklopramid.
Odpowiednie SSRI które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują fluoksetynę, citalopram, femoksytynę, fluwoksaminę, paroksetynę, indalpinę, sertralinę, zimeldynę.
Odpowiednie SNRI które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują venlafaksynę i reboksetynę.
Odpowiednie tricykliczne środki przeciwdepresyjne które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują imipraminę, amitriptyline, chlomipraminę i nortryptylinę.
Odpowiednie dopaminergiczne środki przeciw depresyjne które mogą być stosowane w kombinacji ze związkami według wynalazku obejmują bupropion i amineptynę.
Należy zwrócić uwagę, że związki w kombinacji albo kompozycji mogą być podawane jednocześnie (zarówno w tej samej jak i różnych farmaceutycznych formulacjach) albo kolejno.
Zatem niniejszy wynalazek dostarcza związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do stosowania w terapii, zwłaszcza w medycynie ludzkiej.
W dalszym aspekcie wynalazku przedstawiono zastosowanie zwią zku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do wytwarzania leku do stosowania do leczenia stanów w których pośredniczą tachykininy, w tym substancja P i inne neurokininy.
W alternatywnym albo dalszym aspekcie wynalazku przedstawiono sposób leczenia ssaków, w tym ludzi, w szczególnoś ci leczenia stanów w których poś redniczą tachykininy, w tym substancja P i inne neurokininy, sposób obejmują cy podawanie skutecznej iloś ci związku o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Należy zwrócić uwagę że odniesienie do leczenia obejmuje profilaktykę jak również łagodzenie przedstawionych symptomów. Związki o wzorze (I) mogą być podawane jako surowy materiał ale korzystnie są podawane jako aktywny składnik w formulacji farmaceutycznej.
Zgodnie z tym wynalazek dostarcza także farmaceutycznej kompozycji która zawiera co najmniej jeden związek o wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól sformułowany w kompozycję do podawania dowolnymi odpowiednimi drogami. Takie kompozycje są korzystnie w postaci odpowiedniej do stosowania w medycynie, w szczególności w ludzkiej medycynie, i mogą dogodnie być formułowane w konwencjonalny sposób z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami albo zaróbkami.
Związki o wzorze (I) mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, w postaci depotu albo do podawania doodbytnicznego, dojelitowego, przezskórnego (w tym do oka i nosa) albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację albo wdmuchiwanie (zarówno przez usta jak i nos).
Do podawania doustnego farmaceutyczne kompozycje mogą mieć postać, na przykład, tabletek albo kapsułek wytwarzanych konwencjonalnymi środkami z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami takimi jak środki wiążące (na przykład pregelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon albo hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacza (na przykład laktoza, mikrokrystaliczna celuloza albo kwaśny fosforan wapnia); środki smarujące (na przykład stearynian magnezu, talk albo krzePL 201 191 B1 mionka); środki dezintegrujące (na przykład skrobia ziemniaczana albo glikolan sodowoskrobiowy); albo środki zwilżające (na przykład siarczan laurylosodowy). Tabletki mogą być pokrywane w sposób dobrze znany w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty do doustnego podawania mogą mieć postać, na przykład, roztworów, syropów albo zawiesin, albo też mogą występować jako suche produkty do odtwarzania z wodą lub innym odpowiednim rozcieńczalnikiem przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać konwencjonalnymi środkami z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami takimi jak środki zawieszające (na przykład syrop sorbitolu, pochodne celulozy albo uwodornione jadalne tłuszcze); środki emulgujące (na przykład lecytyna albo guma arabska); nie wodne nośniki (na przykład olej migdałowy, olejowe estry, alkohol etylowy albo frakcjonowane oleje roślinne); i konserwanty (na przykład p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu albo kwas sorbowy). Preparaty mogą także zawierać pewne buforujące sole, środki smakowo-zapachowe, barwiące i słodzące, według potrzeb.
Preparaty do podawania doustnego mogą być wytwarzane w postaciach do kontrolowanego uwalniania związku aktywnego.
Do podawania dopoliczkowego kompozycja może mieć postać tabletek lub być sformułowana w konwencjonalny sposób
Związki według wynalazku mogą być formułowane do pozajelitowego podawania przez zastrzyki bolus albo do ciągłego wlewu. Formulacje do zastrzyków mogą występować w postaci dawek jednostkowych, na przykład ampułek albo w wielodawkowych pojemnikach, z dodanymi konserwantami. Kompozycje mogą mieć postać zawiesin, roztworów albo emulsji w olejowych albo wodnych nośnikach, i mogą zawierać środki dodane dla nadania odpowiedniej postaci takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać proszku do odtwarzania przed użyciem w odpowiednim nośniku, na przykład sterylnej bezpirogenowej wodzie.
Związki według wynalazku mogą być formułowane do przezskórnego podawania w postaci maści, kremów, żeli, lotionów, pesariów, aerozoli albo kropli (np. kropli do oczu, uszu albo nosa). Maści i kremy mogą, na przykład być formułowane z wodną albo olejową bazą z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Maści do podawania do oczu mogą być wytwarzane w sterylny sposób z zastosowaniem sterylnych zwią zków.
Lotiony mogą być wytwarzane z wodną albo olejową bazą i na ogół zawierają także jeden lub więcej środków emulgujących, stabilizujących, dyspergujących, zawieszających, zagęszczających albo barwiących. Krople mogą być wytwarzane z wodną albo nie-wodną bazą także zawierającą jeden lub więcej środków dyspergujących, stabilizujących, rozpuszczających albo zawieszających. Mogą także zawierać konserwanty.
Związki według wynalazku mogą także być formułowane w kompozycje doodbytnicze takie jak czopki albo wlewy doodbytnicze, na przykład zawierające konwencjonalne bazy czopków takie jak masło kakaowe albo inne glicerydy.
Związki według wynalazku mogą także być wytwarzane jako preparaty depot. Takie długo działające formulacje mogą być podawane przez implantację (na przykład podskórnie lub domięśniowo) albo przez domięśniowe zastrzyki. Na przykład, związki według wynalazku mogą być formułowane z odpowiednimi polimerycznymi albo hydrofobowymi materiał ami (na przykł ad jako emulsje w dopuszczalnym oleju) albo żywicami jonowymiennymi, albo jako słabo rozpuszczalne pochodne, na przykład, jako słabo rozpuszczalna sól.
Do podawania przez śluzówkę nosa, związki według wynalazku mogą być formułowane jako roztwory do podawania w urządzeniu o odmierzonych albo jednostkowych dawkach albo alternatywnie jako mieszanka proszkowa z odpowiednim nośnikiem do podawanie za pomocą odpowiedniego urządzenia dawkującego.
Proponowana dawka związków według wynalazku wynosi od 1 do około 1000 mg na dzień. Należy zwrócić uwagę, że mogą być konieczne rutynowe zmiany dawkowania w zależności od wieku i stanu pacjenta i precyzyjna dawka będzie ustalana przez prowadzącego lekarza lub weterynarza. Dawka zależy także od drogi podawania leku i konkretnego wybranego związku. Do podawania pozajelitowego dzienna dawka zazwyczaj wynosić będzie w zakresie od 1 do około 100 mg, korzystnie 1 do 80 mg na dzień. Do podawania doustnego dzienna dawka będzie zazwyczaj wynosiła w zakresie 1 do 300 mg, na przykład 1 do 100 mg.
Związki o wzorze (I), ich sole i solwaty, można wytwarzać przedstawionym poniżej ogólnymi sposobami. W dalszej części opisu grupy R, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, i symbole m, n, p, q i r mają znaczenia wyżej podane dla związków o wzorze (I), jeżeli nie podano inaczej.
PL 201 191 B1
Zgodnie z ogólnym sposobem (A), związek o wzorze (I) w którym R4 oznacza atom wodoru albo grupę (CH2)qR7 jak zdefiniowano we wzorze (I), pod warunkiem, że gdy R5 oznacza grupę C1-4 alkilową albo grupę COR6, to R5 nie znajduje się w pozycji 3 pierścienia piperazyny, można wytwarzać przez redukcję ketopiperazyny o wzorze (II), w którym R4 oznacza atom wodoru albo odpowiednią grupę ochraniającą atom azotu albo R4 oznacza grupę (CH2)qR7 albo chronione pochodne tego związku a potem, gdy to konieczne albo pożądane przez usuwanie grup chroniących.
Reakcja może być prowadzona z użyciem odpowiedniego środka redukującego metal takiego jak wodorek metalu, na przykład wodorek boru, albo kompleks wodorku metalu jak wodorek litowoglinowy, wodorek boru albo organometaliczny kompleks taki jak bor - siarczek metylu, 9-borobicyklononan (9-6BN), trietylosilan, triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu. Alternatywnie borany mogą być wytwarzane in situ przez reakcje borowodorku sodu w obecności jodu, nieorganicznego kwasu, na przykład kwasu siarkowego) albo organicznego kwasu takiego jak kwas mrówkowy, trifluorooctowy, octowy, albo kwas metanosulfonowy.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są etery (np. tetrahydrofuran), albo chlorowcowane węglowodory (np. dichlorometan) albo amidy (np. N,N-dimetyloformamid) reakcje prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane przez traktowanie związków o wzorze (III) w którym R4a i R5 mają znaczenia podane dla wzoru (II)
z trifosgenem w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina, dla utworzenia związku pośredniego będącego chlorkiem karbonylu, związek (IV), który może być wydzielany jeżeli to wymagane, a potem przez poddawanie reakcji związku (IV) ze związkiem aminowym (V)
Reakcję dogodnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak węglowodór, chlorowcowany węglowodór taki jak dichlorometan, albo eterze takim jak tetrahydrofuran, ewentualnie w obecności zasady takiej jak trzeciorzędowa amina, na przykład diizopropyloetyloamina.
PL 201 191 B1
Związki o wzorze (III) mogą być wytwarzane przez redukcję dihydropirazyn-2-onu (VI) za pomocą odpowiedniego środka redukującego metal, takiego jak borowodorek sodu. Alternatywnie, można stosować katalityczne uwodornianie, na przykład stosując katalizator palladowy na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol.
<R3m (VI)
Alternatywnie związki o wzorze (III) w którym R5 oznacza atom wodoru można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VII), w którym R1 oznacza grupę C1-4 alkilową a X oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, tj. atom bromu lub jodu, albo grupę OSO2CF3
z etylenodiaminą . Reakcja dogodnie zachodzi w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak alkohol (np. etanol) w podwyższonej temperaturze.
Zgodnie z dalszym ogólnym sposobem (B) związek o wzorze (I) w którym R4 oznacza atom wodoru albo grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 jak wyżej zdefiniowano można wytworzyć przez poddanie reakcji związku o wzorze (VIII)
w którym R4b oznacza grupę ochraniającą atom azotu albo R4b oznacza grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 albo grupę ją chroniącą, z trifosgenem w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, albo estry alkilowe (np. octan etylu) i w obecności organicznej zasady, takiej jak trietylamina dla utworzenia związku pośredniego będącego chlorkiem karbonylu, związek (IVa), który gdy to potrzebne można wyizolować, a potem przez poddanie reakcji związku (IV) ze związkiem aminowym (V)
PL 201 191 B1
Reakcja dogodnie zachodzi w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak węglowodór, chlorowcowany węglowodór taki jak dichlorometan albo eter taki jak tetrahydrofuran albo estry alkilowe (np. octan etylu), ewentualnie w obecności zasady takiej jak trzeciorzędowa amina, na przykład diizopropyloetyloamina albo trietylamina, a potem przez usunięcie grup ochronnych, gdy to konieczne.
Gdy R4a albo R4b oznacza grupę ochraniającą atom azotu, to przykłady odpowiednich grup obejmują grupę alkoksykarbonyIową, na przykład t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, arylosulfonylową, na przykład fenylosulfonylową albo 2-trimetylosililoetoksymetylową.
Ochranianie i usuwanie grup ochraniających można przeprowadzać konwencjonalnymi metodami takimi jak opisane w publikacji „Protective Groups in Organic Syntesis”, wydanie 2, T.W. Greene i P.G.M. Wuts (John Wiley i Sons, 1991) i jak opisano w dalszych przykładach.
Związki o wzorze (I) w których R4 oznacza grupę CO(CH2)pR7 albo grupę ją ochraniającą, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (I)
w którym R4 oznacza atom wodoru, z aktywowaną pochodną kwasu R7(CH2)pCO2H (IX).
Aktywowane pochodne kwasu karboksylowego (IX) można wytwarzać konwencjonalnymi metodami. Odpowiednie aktywowane pochodne grupy karboksylowej obejmują odpowiednie halogenki acylowe, mieszane bezwodniki, aktywowane estry takie jak tioester albo pochodną utworzoną z grupą kwasu karboksylowego i środkiem sprzęgającym takim jak stosowane w chemii peptydów, na przykład karbonylodiimidazol, albo diimid, taki jak 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid.
Reakcję korzystnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak amid, na przykład N,N-dimetyloformamid albo acetonitryl.
Związki o wzorze (I) w którym R4 oznacza grupę CONR9R8 w którym R9 albo R8 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (I) w którym R4 oznacza atom wodoru z trifosgenem w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan i w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina, a potem w reakcji ze związkiem aminowym NR9R8 (X).
Alternatywnie związki o wzorze (I) w którym R4 oznacza grupę CONHR9 w której R9 oznacza grupę C1-4 alkilową można także wytwarzać w reakcji z izocyjnianem o wzorze R9NC=O (Xl). Reakcja ze związkiem (XI) konwencjonalnie jest prowadzona w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran albo wodny roztwór tetrahydrofuranu, chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) albo acetonitryl ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina i w temperaturze w zakresie 0-80°C.
W dalszym wykonaniu wynalazku związki o wzorze (I) w których R4 oznacza grupę (CH2)qR7 albo R4 oznacza grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 w której q, r i R7 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) albo są chronionymi pochodnymi, pod warunkiem że r nie oznacza zero, można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze (I) w którym R4 oznacza atom wodoru ze związkiem o wzorze (XII) R7(CH2)qX albo X(CH2)rCO(CH2)pR7 (XIII), w którym X oznacza grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, na przykład chloru, bromu, grupę mezylową albo tozylową.
W dalszym korzystnym wykonaniu związki o wzorze (I) w których R4 oznacza grupę (CH2)qR7 w której q i R7 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I) albo są ich chronionymi pochodnymi, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (I) w którym R4 oznacza atom wodoru ze związkiem o wzorze (XIV) R7(CH2)qCHO (XIV), i w którym q wynosi zero albo oznacza liczbę całkowitą 1 do 3 a R7 ma znaczenie zdefiniowane we wzorze (I) albo są ich chronionymi pochodnymi, w obecności odpowiedniego środka redukującego metal, takiego jak NaCNBH3.
W dalszym korzystnym wykonaniu związki o wzorze (I) w których R1 i R2 razem z atomem azotu i atomem węgla do którego są przyłączone, odpowiednio oznaczają 5 do 6 członową nienasyconą grupę heterocykliczną, można wytworzyć w zamykającej pierścień reakcji metatyzacji (RCM) związków o wzorze (XV).
PL 201 191 B1
(XV) katalizowanej przez kompleks metalu przejściowego taki jak kompleks rutenoalkilidenowy (na przykład benzylidenobis(tricykloheksylofosfino)dichlororutenu). Reakcję konwencjonalnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w temperaturze 0°C.
Związki o wzorze (XV) można wytwarzać z odpowiednich związków pośrednich stosując dowolne sposoby opisane tutaj do wytwarzania związków o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) w którym R1 i R2 razem z atomem azotu i atomem węgla do których są przyłączone tworzą, odpowiednio 5 do 6 członową nasyconą grupę heterocykliczną można wytwarzać przez redukcję odpowiedniej 5 do 6 członowej nienasyconej grupy heterocyklicznej z odpowiednim środkiem redukującym tak jak przez katalityczne uwodornianie w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol w temperaturze pokojowej.
Gdy pożądane jest wydzielanie związku o wzorze (I) w postaci soli, na przykład farmaceutycznie dopuszczalnej soli, to można to osiągnąć przez poddanie reakcji związku o wzorze (I) w postaci wolnej zasady z odpowiednią ilością odpowiedniego kwasu i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol (na przykład etanol albo metanol), ester (na przykład octan etylu) albo eter (na przykład eter dietylowy, eter tertbutylometylowy albo tetrahydrofuran).
Związki o wzorze (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) albo (XIV) można wytwarzać sposobami analogicznymi do stosowanych dla znanych związków.
I tak, na przykład związki o wzorze (VIII) można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze (III).
Reakcję można prowadzić stosując odpowiedni środek redukujący metal taki jak wodorek metalu, na przykład wodorek boru, albo kompleks wodorku metalu jak wodorek litowoglinowy, borowodorek, albo organometaliczny kompleks tak jak bor-siarczek metylu, 9-borobicyklononan (9-BBN), trietylosilan, triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu.
Alternatywnie borany można wytwarzać in situ przez poddanie reakcji borowodorku sodu w obecności jodu, nieorganicznego kwasu (na przykład siarkowy) albo organicznego kwasu jak kwas mrówkowy, trifluorooctowy, octowy, metanosufonowy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można także wytwarzać z innych soli, w tym innych soli farmaceutycznie dopuszczalnych związku o wzorze (I) stosując konwencjonalne metody.
Związki o wzorze (I) można łatwo wydzielać w połączeniu z cząsteczkami rozpuszczalnika przez krystalizację z albo odparowanie odpowiedniego rozpuszczalnika otrzymując odpowiednio ich solwaty.
Gdy wymagany jest specyficzny enancjomer związku o wzorze ogólnym (I) to można go wytworzyć na przykład przez roztworzenie odpowiedniej enancjomerycznej mieszaniny związku o wzorze (I) stosując konwencjonalne metody.
Specyficzne enancjomery związków o wzorze (I) w których R4 oznacza atom wodoru można wytworzyć w reakcji odpowiedniego chiralnego alkoholu, w obecności źródła grupy karbonylowej (takiego jak trifosgen albo karbonylodiimidazol), rozdzielając otrzymane diastereoizomeryczne karbaminiany konwencjonalnymi środkami, na przykład chromatograficznie albo przez frakcyjną krystalizację. Wymagany enacjomer związku o wzorze ogólnym (I) można wyizolować przez usuwanie karbaminianu i jego konwersję do wymaganej wolnej zasady albo jej soli.
Odpowiednie do stosowania w tym sposobie chiralne alkohole obejmują alkohol (R)-secfenyloetylowy, itp.
Alternatywnie, enancjomery związków o wzorze ogólnym (1) można zsyntetyzować z odpowiedniego optycznie czynnego związku pośredniego stosując dowolny z ogólnych tutaj opisanych sposobów.
I tak, na przykład wymagany enancjomer można wytworzyć przez odpowiednią enancjomeryczną amine o wzorze (III) stosując dowolne z wyżej opisanych sposobów wytwarzania związków o wzorze (I) z aminy (III). Enancjomer aminy (III) można wytworzyć z racemicznej aminy (III) stosując kon16
PL 201 191 B1 wencjonalne procedury takie jak tworzenie soli z odpowiednim optycznie czynnym kwasem takim jak kwas L(+)migdałowy albo kwas (1S)-(+)-10-kamforosulfonowy.
W korzystnym wykonaniu wynalazku specyficzny enancjomer aminy (IIla)
można wytworzyć przez dynamiczne kinetyczne rozpuszczanie aminy (III) z odpowiednim optycznie czynnym kwasem takim jak kwas L(+)migdałowy albo kwas (1S)-(+)-10-kamforosulfonowy w obecnoś ci aromatycznego aldehydu takiego jak aldehyd 3,5-dichlorosalicylowy, aldehyd salicylowy, benzaldehydo-p-nitrobenzaldehyd.
Szczególnie korzystnym do stosowania w tej reakcji aldehydem jest aldehyd 3,5-dichlorosalicylowy.
Reakcję dogodnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, octan etylu w temperaturze pomiędzy 20-60°C.
Wynalazek jest dalej zilustrowany za pomocą następujących związków pośrednich i Przykładów które jednak nie ograniczają wynalazku w jakikolwiek sposób.
W części dotyczącej związków pośrednich i w Przykładach, jeżeli nie podano inaczej to:
Temperatury topnienia (t. top.) określano na aparacie Gallenkampa i nie korygowano. Wszystkie temperatury podano w °C. Widma w podczerwieni określano na aparacie FT-IR. Widma protonowego rezonansu magnetycznego (1H-NMR) zapisywano przy 400 MHz, przesunięcia chemiczne określano w ppm w odległości (d) od Me4Si, który stosowany jako standard wewnętrzny, i opisywano jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd), triplety (t), kwartety (q) albo multiplety (m).
Kolumnową chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym (Merck AG Damstaadt, Germany). W tekście stosowano poniższe skróty: AcOEt = octan etylu, CH = cykloheksan, DCM = dichlorometan, Et2O = eter dietylowy, DMF = N,N'-dimetyloformamid, DIPEA = N,N-diizopropyloetylamina, MeOH = metanol, TEA = trietyloamina, TFA = kwas trifluorooctowy, THF = tetrahydrofuran. Tlc oznacza chromatografię cienkowarstwową na płytkach krzemionkowych, a suchy odnosi się do roztworu wysuszonego nad bezwodnym siarczanem sodu; rt (RT) oznacza temperaturę pokojową.
Enancjomer A albo enancjomer B odnosi się do pojedynczego enancjomeru którego absolutna stereochemia nie jest scharakteryzowana.
Diastereoizomer A oznacza mieszaninę związków mających konfigurację anty, jak zdefiniowano powyżej.
Diastereoizomer B oznacza mieszaninę związków mających konfigurację syn, jak zdefiniowano powyżej.
Związek pośredni 1
Kwas 2-metylo-4-fluoroborowy
Do wiórków magnezowych (0,5 g), ogrzanych do temperatury 90°C dodawano kroplami roztwór handlowo dostępnego 2-bromo-5-fluorotoluenu (2 ml) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90-95°C przez 1 godz. a potem mieszaninę rozcieńczono dalszą porcją THF (10 ml) i przeniesiono w rozdzielaczu. Ten roztwór i trimetyloboran (2,1 ml) jednocześnie dodawano do mieszanego Et2O (15 ml) utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, potem kontynuowano mieszanie przez 1 1/2 godz. Dodano wodę (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano AcOEt i roztwór przemyto 1N HCl i solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt który rozcierano na proszek w Et2O i nafcie (25 ml/75 ml) otrzymując związek tytułowy jako trimer (1,44 g, biały proszek).
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.87 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 6H), 2.6 (s, 9H)
PL 201 191 B1
Związek pośredni 2
2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyna
Mieszaninę związku pośredniego 1 (1,34 g), 2-chloropirazyny (1 ml) i bis-[1,2-bis-(difenylofosfino)etano]palladu (O) (0,21 g) w mieszaninie toluen/1M nasycony Na2CO3/EtOH 95% 20 ml/20 ml/10 ml ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Roztwór wylano do AcOEt i przemyto solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt który oczyszczano rzutową chromatografią (CH/AcOEt 85:15) otrzymując tytułowy związek (1,4 g) jako biały proszek.
T. top. = 66-68°C.
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.81 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,22 (m. 1H), 7,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Związek pośredni 3
2-(3-izopropylo)pirazyna
Do roztworu handlowo dostępnego kwasu 3-izopropylobenzenoborowego (1,0 g) w mieszaninie 2:2:1 toluen/1M Na2CO3/EtOH (122 ml), w temperaturze pokojowej dodano 2-chloropirazynę (599 ul) i katalizator bis-[1,2-bis(difenylofosfino)etano]pallad (0) (110 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godz. Potem ochłodzono i rozdzielano pomiędzy AcOEt/wodny roztwór nasycony NaCl. Fazy rozdzielano i warstwę organiczną wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując tytułowy związek jako przezroczysty olej (468 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.02 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
Związek pośredni 4
2-(2-izopropylofenylo)pirazyna
1) Do zawiesiny wiórków magnezowych (134 mg) w bezwodnym THF (2,5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodawano małe kryształy I2, a potem 10% roztwór handlowo dostępnego 1-bromo-2-izopropylobenzenu (1,0 g) w bezwodnym THF (2,6 ml). Zawiesinę ogrzewano łagodnie (heat gun) aż zniknął brązowy kolor. Pozostały bromek dodawano kroplami, utrzymując mieszaninę reakcyjną podgrzaną (50-60°C) na łaźni olejowej. Po zakończeniu dodawania (15 min) zawiesinę mieszano w temperaturze 60°C aż wiórki magnezowe prawie całkowicie przereagowały (2 godz.). W następnym etapie używano ponownie brązowy roztwór.
2) Do roztworu 2-chloropirazyny (448 μθ w bezwodnym THF (1 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, sukcesywnie kroplami dodawano [1,2-bis-(difenylofosfino)etano]dichloronikiel (II) (100 mg) i roztwór Grignarda. Brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, potem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Potem wylano do nasyconego wodnego roztworu NaCl/DCM i fazy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano DCM (2x) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując tytułowy związek jako żółty olej (676 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.67 (d, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
Związek pośredni 5
2-(4-fluoro-3-metylofenylo)pirazyna
1) Do zawiesiny wiórków magnezowych (167 mg) w bezwodnym THF (2,6 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano mały kryształ I2, a potem 10% handlowego roztworu
4-bromo-1-fluoro-2-metylobenzenu (1,0 g) w bezwodnym THF (2,7 ml). Zawiesinę łagodnie ogrzewano (heat gun) aż zniknął brązowy kolor. Pozostały bromek dodawano kroplami, utrzymując mieszaninę reakcyjną podgrzaną (50-60°C) na łaźni olejowej. Po zakończeniu dodawania (15 min) zawiesinę mieszano w temperaturze 60°C aż wiórki magnezowe prawie całkowicie przereagowały (2 godz.). Ponownie brązowy roztwór używano w następnym etapie.
2) Do roztworu 2-chloropirazyny (472 μθ w bezwodnym THF (5,3 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodawano kroplami [1,2-bis(difenylifosfino)etano)dichloronikiel (II) (100 mg) i roztwór Grignarda. Brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, potem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod przez 3 godz. Potem wylano do nasyconego wodnego roztworu NaCl/DCM i fazy rozdzielono. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (2x) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany suro18
PL 201 191 B1 wy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (571 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.98 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 2.37 (s, 3H).
Związek pośredni 6
2-(2,4-difluoro fenylo)pirazyna
1) Do zawiesiny wiórków magnezowych (139 mg) w bezwodnym THF (2,6 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano mały kryształ I2, potem 10% roztwór handlowo dostępnego 1-bromo-2,4-difluorobenzenu (1,0 g) w bezwodnym THF (2,6 ml). Zawiesinę ogrzewano łagodnie (heat gun) aż znikł brązowy kolor. Kroplami dodawano pozostały bromek, utrzymując mieszaninę reakcyjną podgrzaną (50-60°C) na łaźni olejowej. Po zakończeniu dodawania (15 min) zawiesinę mieszano w temperaturze 60°C aż wiórki magnezowe prawie całkowicie przereagowały (2 godz.). Ponownie brązowy roztwór używano w następnym etapie.
2) Do roztworu 2-chloropirazyny (463 μΙ) w bezwodnym THF (5,2 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodawano kroplami [1,2-bis(difenylofosfino)etano]dichloronikiel (II) (50 mg) i roztwór Grignarda. Brązowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, potem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Potem wylano do nasyconego wodnego NaCl/DCM i fazy rozdzielono. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (2x) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy jako żółte ciało stałe (175 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.01 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.29 (td, 1H).
Związek pośredni 7
Chlorowodorek 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)pirazyny
Dwuszyjną okrągłą kolbę ze skraplaczem wody i wkraplaczem i przepłukano azotem. Wiórki Mg (1,45 g) wsypano do kolby i zawieszono w bezwodnym THF (5 ml). Dodano mały kryształ I2 dla aktywowania Mg. Wkraplacz napełniono roztworem handlowo dostępnego 2-bromo-5-fluorotoluenu (10 g) w bezwodnym THF (30 ml). Roztwór bromku dodawano kroplami do wiórków Mg i roztwór podgrzano do temperatury w przybliżeniu 70°C. Roztwór utrzymywano w tej temperaturze aż całkowicie zanikły wiórki Mg.
W międzyczasie dodawano 2-chloropirazynę (4,75 ml) rozpuszczoną w bezwodnym THF (30 ml) i [1,2-bis(difenylofosfino)etano]dichloronikiel (II) (510 mg). Do tej zawiesiny dodawano kroplami roztwór Grignarda w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. THF odparowano, pozostałość wylano do nasyconego wodnego roztworu NaCl i wodną fazę ekstrahowano DCM (3x). Organiczne ekstrakty wysuszono, ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 85:15) i potem na małej kolumnie Florisil (eluant:DCM) dla wyeliminowania pozostałości niklu (6,0 g): 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)pirazynę (6,0 g) otrzymano jako jasno żółte ciało stałe.
2-(4-fluoro-2-metylofenylo)pirazynę (0,3 g) rozpuszczoną w EtOH 95% (20 ml) i 37% HCl (0,2 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 5 atm. przez 4 godz., w obecności 20% Pd(OH)2/C (30 mg) jako katalizatora. Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną surową pozostałość rozcierano na proszek z MeOH/AcOEt (5 ml/15 ml) otrzymując związek tytułowy (0,08 g) jako biały proszek.
T. top. >220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.72 (szer., 2H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.57-3.2 (m, 6H), 2.40 (s, 3H).
Związek pośredni 8
Ester benzylowy kwasu 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)pirazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 7 (0,25 g) i TEA (0,5 ml) w DCM (15 ml) dodawano kroplami roztwór benzylochloromrówczanu (0,15 ml) w DCM (10 ml), w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz., potem przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię (CH/AcOEt 25:75) otrzymując związek tytułowy (0,21 g) jako bezbarwny olej.
PL 201 191 B1
NMR (CDCl3, 40°C): δ 7.52 (m, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.3-2.7 (m, 4H), 2.33 (bs, 3H).
Związek pośredni 9
Ester benzylowy kwasu 3-(3-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 3 (428 mg) w bezwodnym EtOH (47 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano stężony HCl (492 ul) i Pd(OH)2/C 20% (86 mg, 20% wag.). Czarną zawiesinę umieszczono w aparacie PARR'a i uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 7 atm H2 przez 18 godz. Potem katalizator odfiltrowano na celicie i placek celitu przepłukano MeOH. Filtrat odparowano do sucha. Szare ciało stałe chlorowodorek 2-(3-izopropylofenyl)piperazyny (654 mg) rozpuszczony w bezwodnym DCM (24 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, potem dodawano TEA (1,32 ml) i benzylochloromrówczanu (404 μ^. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. Potem wylano do mieszaniny DCM/nasycony wodny roztwór NaCl/nasycony wodny roztwór K2CO3 i fazy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (192 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.34-7.12 (m, 8H), 5.08 (m, 2H), 3.89 (bd, 1H), 3.85 (bm, 1H), 3.55 (bd, 1H), 3.0-2.65 (bm, 6H), 1.17 (d, 6H).
Związek pośredni 10
Ester benzylowy kwasu 3-(2-izopropylofenylo)pirazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 4 (315 mg) w bezwodnym EtOH (40 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano stężony HCl (529 μθ i Pd(OH)2/C 20% (63 mg, 20% wag.). Czarną zawiesinę umieszczono w aparacie PARR'a a potem uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 7 atm H2 przez 18 godz. Potem katalizator odfiltrowano na celicie a placek celitu przepłukano MeOH. Filtrat odparowano do sucha. Szare ciało stałe chlorowodorek 2-(2-izopropylofenylo)piperazyny (411 mg) rozpuszczony w bezwodnym DCM (16 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, potem dodawano TEA (886 μθ i benzylochloromrówczan (272 μ^. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godz. Potem wylano do mieszanki DCM/nasycony wodny roztwór NaCl/nasycony wodny roztwór K2CO3 i fazy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (117 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.8-2.0 (m, 2H), 1.19 (d, 6H).
Związek pośredni 11
Ester benzylowy kwasu (4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 5 (314 mg) w bezwodnym EtOH (30 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano HCl (350 μθ i Pd(OH)2/C 20% (30 mg, 10% wag.). Czarną zawiesinę umieszczono w aparacie PARR'a i uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 7 atm H2 przez 18 godz. Potem katalizator odfiltrowano na celicie i placek celitu przepłukano MeOH. Filtrat odparowano do sucha. Szare ciało stałe chlorowodorek 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyny (411 mg) rozpuszczono w bezwodnym DCM (15 ml), w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, potem dodawano TEA (858 μθ i benzylochloromrówczan (264 μ^. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2,5 godz. Potem wylano do mieszaniny DCM/wodny nasycony roztwór NaCl/wodny nasycony roztwór K2CO3 i fazy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (170 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.3-7.4 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
Związek pośredni 12
Ester benzylowy kwasu 3-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 6 (175 mg) w bezwodnym EtOH (30 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano stężony HCl (228 gl, 2,5 równoważnika) i Pd(OH)2/C 20% (20 mg, 10% wag.). Czarną zawiesinę umieszczono w aparacie PARR'a i uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 7 atm H2 przez 18 godz. Potem katalizator odfiltrowano na celicie i pla20
PL 201 191 B1 cek celitu spłukano MeOH. Filtrat odparowano do sucha. Zielonkawe ciało stałe chlorowodorek 2-(2,4-difluorofenylo)piperazyny (247 mg) rozpuszczono w bezwodnym DCM (9,1 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, potem dodawano TEA (508 ul) i benzylochloromrówczan (162 μΐ). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godz. Potem wylano do mieszaniny DCM/nasycony wodny roztwór NaCl/nasycony wodny roztwór K2CO3 i fazy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano i rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (100 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.49 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 6.76-6.8 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.8-3.15 (m, 4H).
Związek pośredni 13
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowy
Roztwór trifosgenu (0,02 ml) w DCM (10 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 8 (0,05 g) i TEA (0,15 ml) w DCM (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na 3 godz., potem dodawano DIPEA (0,07 ml) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (53 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. i w temperaturze pokojowej przez noc, potem przemyto 1N roztworem HCl i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy (0,05 g) jako bezbarwny olej.
NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.38 (bs, 3H).
Związek pośredni 14
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-(3-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 9 (192 mg) w bezwodnym DCM (7 ml), w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, dodawano TEA (237 μ^. Potem, dodawano kroplami roztwór trifosgenu (76 mg) w bezwodnym DCM (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz.
Do tego roztworu dodawano DIPEA (198 μΓ) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (200 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz., mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto 10% kwasem cytrynowym (1x) i wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 65:35) otrzymując związek tytułowy jako gęsty olej (353 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.91 (bs, 1H), 7.84 (bs 2H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.50 (bs, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (2d, 6H).
Związek pośredni 15
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-[2-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowy
Do roztworu związku pośredniego 10 (46 mg) w bezwodnym DCM (3,9 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodawano TEA (145 μ^. Potem dodawano kroplami roztwór trifosgenu (46 mg) w bezwodnym DCM (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godz. Do tego roztworu dodawano DIPEA (121 μθ i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (122 mg) dodawano. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto 10% kwasem cytrynowym (1x) i wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy jako przezroczysty olej (108 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.89 (bs, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.01 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.05 (bd, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.52 (2d (AB), 2H), 3.83 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.53 (md, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (m, 3H).
Związek pośredni 16
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-[4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
PL 201 191 B1
Do roztworu związku pośredniego 11 (170 mg) w bezwodnym DCM (7 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodawano TEA (217 μ l). Potem dodawano kroplami roztwór trifosgenu (69 mg) w bezwodnym DCM (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. Do tego roztworu dodawano DIPEA (181 gl) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (183 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto 10% kwasem cytrynowym (1x) i wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 65:35) otrzymując związek tytułowy jako gumowe ciało stałe (226 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.77 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 1H), 4.54 + 4.47 (AB, 2H), 3.82 (bm, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.57 (m. 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Związek pośredni 17
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 12 (95 mg) w bezwodnym DCM (3 ml),w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodawano TEA (120 gl). Potem dodawano kroplami roztwór trifosgenu (38 mg) w bezwodnym DCM (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. Do tego roztworu dodawano DIPEA (100 gl, 2 równoważniki) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (101 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto 10% kwasem cytrynowym (1x) i wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy jako żółtą gumę (134 mg).
NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 6H), 6.76 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.36-4.60 (dd + m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.25-3.7 (m, 2H), 2.86 (s, 3H).
Związek pośredni 18
Ester benzylowy kwasu 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 8 (0.15 g) i TEA (0.32 ml) w DCM (35 ml), dodawano kroplami roztwór trifosgenu (0.065 ml) w DCM (25 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania w temperaturze pokojowej przez 3 godz., potem dodawano pirydynę (0.3 ml) i chlorowodorek 3,5-bis-(trifluorometylo)benzylo-1-metyloaminy (53 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, potem przemyto 1N roztworem HCl i solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt który oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy (0.086 g) jako jasno żółty olej i chlorek 4-benzyloksykarbonylo-2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karbonylu (0.075 g). Tytułowy związek:
NMR (CDCl3): δ 7.8-7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.99 (dd, 1H), 4.6-4.2 (m, 2H), 4.5-4.15 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 4.12 (m, 1/2H), 3.91 (m, 1/2H), 3.61 (m, 1/2H), 3.44 (m, 1/2H), 2.4-2.2 (s+s, 3H).
Związek pośredni 19
Ester 1-(S)-fenyloetylowy kwasu 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,162 g) w DCM (5 ml) dodawano alkohol (S)-secfenetylowy (0,122 g). Po 30 minutach dodawano roztwór związku pośredniego 7 (0,180 g) w acetonitrylu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Potem mieszaninę zatężono otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy (mieszanina diastereoizomerów) (0,180 g) jako pianę.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.87 (m, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.02-6.94 (m, 2H); 5.74 (m, 1H); 3.933.71 (m, 3H); 3.00-2.55 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 2.28 (s, 3H).
Związek pośredni 20
Ester 1-(S)-fenyloetylowy kwasu 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo-3-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 1) (20a)
Ester 1-(S)-fenyloetylowy kwasu 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo)-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 2) (20b)
Roztwór trifosgenu (0,075 g) w DCM (5 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 19 (0,180 g) i TEA (0,35 ml) w DCM (5 ml) w temperaturze 0°C. Po 2 godz. dodawano DIPEA (0,3 ml) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (0,209 g) i mieszaninę ogrzewa22
PL 201 191 B1 no do temperatury pokojowej. Po 4 godz. dodano DCM i fazę organiczną przemyto HCl 1N (2x10 ml) i solanką, wysuszono i zatężono otrzymując surową diastereoizomeryczną mieszaninę. Rozdzielanie przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) dało związek tytułowy 20a (0,125 g) i związek tytułowy 20 (0,135 g) jako białe piany.
Związek pośredni 20a: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.74 (q, 1H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
Związek pośredni 20b: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H);
6.95 (dd, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.75 (q, 1H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
Związek pośredni 21
[1-(2,4-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamina
Do 2M roztworu MeNH2 w MeOH (10 ml) dodawano handlowo dostępnego 3,5-bis(trifluorometylo)acetofenonu (2,1 g). Po 12 godz. mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C a potem dodawano NaBH4 (0,512 g). Po 1 godz. mieszaninę zgaszono H2O i ekstrahowano DCM. Potem fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt który oczyszczano przez destylację otrzymując związek tytułowy (1,5 g) jako olej.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.8 (m, 3H); 3.8 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.4 (d, 3H).
Związek pośredni 22
Ester benzylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (mieszanina enancjomerów A, B) (22a)
Ester benzylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (mieszanina enancjomerów C,D) (22b)
Do roztworu chlorku 4-benzyloksykarbonylo-2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karbonylu (0,075 g) w DCM (5 ml) dodawano DIPEA (0,12 ml) i związek pośredni 21 (0,1 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz., potem dodawano acetonitryl (5 ml) a otrzymany roztwór ogrzano do 70°C i mieszaninę mieszano przez noc. Potem mieszaninę zatężono a pozostałość rozpuszczono w AcOEt. Fazę organiczną przemyto HCl 1N i solanką i wysuszono. Fazę organiczną zatężono otrzymując surową mieszaninę diastereoizomeryczną związków, którą rozdzielano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy 22a (0,05 g) i związek tytułowy 22b (0,55 g) jako białe piany.
Związek pośredni 22a: NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.58 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.6 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.44-3.10 (m, 4H); 2.68 (s, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.49 (d, 3H).
Związek pośredni 22b: NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.75 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.4-7.3 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 5.59 (m, 1H); 5.18 (s, 2H); 4.59 (m, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.44-3.06 (m, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 1.53 (d, 3H).
Związek pośredni 23
Ester metylowy kwasu (4-fluoro-2-metylofenylo)oksooctowego
1) Do zawiesiny wiórków magnezowych (617 mg) w bezwodnym THF (6 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodawano mały kryształ I2, potem dodawano 10% roztwór handlowo dostępnego 2-bromo-5-fluorotoluenu (4,0 g) w bezwodnym THF (15 ml). Zawiesinę ogrzewano łagodnie (heat gun) aż zniknął brązowy kolor. Pozostały roztwór bromku dodawano kroplami, utrzymując mieszaninę reakcyjną podgrzaną (50-60°C) na łaźni olejowej. Po zakończeniu dodawania (15 min), zawiesinę mieszano w temperaturze 70°C aż wiórki magnezowe prawie całkowicie przereagowały (2 godz.). Ponownie brązowy roztwór używano w następnym etapie.
2) Roztwór LiBr (4,41 g) w bezwodnym THF (50 ml) dodawano kroplami do zawiesiny CuBr (3,64 g) w bezwodnym THF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. (ciemno zielony roztwór z małą ilością białego ciała stałego w zawiesinie). Potem wcześniej przygotowany roztwór Grignarda dodawano kroplami (łaźnię lodową stosowano do utrzymywania temperatury <25°C) potem chlorek metylooksalilu (1,95 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. THF odparowano a pozostałość zebrano w AcOEt. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (2x) i wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano otrzymując surowy olej, który oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 95:5) otrzymując związek tytułowy jako przezroczysty olej (2,44 g).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.74 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
PL 201 191 B1
Związek pośredni 24
Ester metylowy kwasu (4-fluorofenylo)oksooctowego
Do wiórków magnezu (0,066 g), wcześniej ogrzanych do temperatury 90°C i przykrytych THF (1 ml), dodawano kryształ jodyny a potem roztwór handlowo dostępnego 4-fluorobromobenzenu (0,437 g) THF (4 ml). Utrzymywano temperaturę 60°C aż do zużycia metalu. Roztwór organometalicznej pochodnej dodawano kroplami do roztworu CuBr (0,356 g) i LiBr (0,431 g) w THF (10 ml), wcześniej przygotowanego w temperaturze 0°C.
Na koniec dodawania dodano przez strzykawkę chlorek metylooksalilu (0,225 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej zanim rozpoczęto wylewanie do wodnego nasyconego roztworu NH4Cl i ekstrahowano Et2O. Fazę organiczną przemyto solanką i wysuszono. Surowy produktu otrzymany po odparowaniu rozpuszczalników oczyszczano przez kolumnową chromatografię (CH/AcOEt 95:5) otrzymując związek tytułowy (0,2 g) jako ciało stałe.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.99 (s, 3H).
Związek pośredni 25
3-(4-fluoro-2-metylofenylo)-5,6-dihydro-1H-pirazyn-2-on
Do roztworu związku pośredniego 23 (2,01 g) i etylenodiaminy (684 μΐ) w toluenie (40 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano bezwodny Na2SO4 (2 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godz. Potem ochłodzono do temperatury pokojowej i odfiltrowano. Ciało stałe przepłukano DCM. Rozpuszczalnik odparowano i surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (1,29 g).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.33 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
Związek pośredni 25a
3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-on
Do roztworu w temperaturze 25°C, związku pośredniego 25 (168 g) w metanolu (2400 ml) w atmosferze azotu, dodawano Pd/C 10% (44 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczano w atmosferze H2 i mieszano w temperaturze 25°C przez około 16 godz. (aż nie ulegał zużyciu wodór i reakcję zakończono TLC, EA/MeOH 9/1). Katalizator odfiltrowano w atmosferze azotu a rozpuszczalnik usuwano do małej objętości (360 ml) potem dodawano metanol (2000 ml) i octan etylu (9600 ml) i przeprowadzono napawanie krzemionką (800 g); wymyty roztwór zatężono otrzymując związek tytułowy (1,68 g).
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.77 (bm, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
Związek pośredni 26
3-(4-fluorofenylo)-5,6-dihydro-1H-pirazyn-2-on
Związek pośredni 24 (0,190 g) rozpuszczono w suchym toluenie (5 ml) w obojętnej atmosferze; dodawano kroplami etylenodiaminę (0,072 ml) potem Na2SO (0,2 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Ciało stałe odfiltrowano a otrzymany surowy produkt po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1) otrzymując związek tytułowy (0,155 g jako białe ciało stałe).
T. top. 118-120°C
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), (bs, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.54 (m, 2H).
Związek pośredni 27
Ester metylowy kwasu bromo-(2,4-dichlorofenylo)octowego
Do mieszanego roztworu handlowo dostępnego kwasu 2,4-dichlorofenylooctowego (2 g) w DCM (50 ml) dodawano DMF (0,1 ml) i chlorek oksalilu (1,7 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod przez 1 godz. Rozpuszczalnik odparowano i surowy związek rozpuszczono w czterochlorku węgla (40 ml). Dodawano N-bromobursztynamid (1,8 g) i 2,2'-azo-bis-(2-metylopropionitryl) (0,1 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 2 godz. Po ochłodzeniu, dodawano metanol (50 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. Roztwór zatężono, rozcieńczono AcOEt i przemyto 3N HCl i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surową pozostałość, którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując mieszaninę związku tytułowego i estru metylowego 2,4-dichlorofenylooctowego (1,3 g). Tę mieszaninę rozpuszczono w czterochlorku węgla (20 ml) potem dodawano N-bromobursztynamid (0,89 g) i 2,2'-azo-bis-(2-metylopropionitryl) (0,05 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem
PL 201 191 B1 przez 3 godz. Roztwór zatężono, rozcieńczono AcOEt i przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surową pozostałość którą oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy (1,14 g, jasno żółty olej).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Związek pośredni 28
Ester metylowy kwasu bromo-(3,4-dichlorofenylo)octowego
DMF (0,1 ml) i chlorek oksalilu (1,7 ml) dodawano do roztworu handlowo dostępnego kwasu 3,4-dichlorofenyloctowego (2 g) w DCM (100 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. Po ochłodzeniu, metanol (50 ml) dodawano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godz. Rozpuszczalnik odparowano a surowy związek oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując ester metylowy który rozpuszczono w czterochlorku węgla (60 ml). N-bromobursztynamid (2,06 g) i 2,2'-azo-bis-(2-metylopropionitryl) (0,2 g) dodawano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 2 godz. Roztwór zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem
Na2CO3 i solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono nad Na2SO4 i zatężono otrzymując surową pozostałość którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy (2,0 g) jako olej.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
Związek pośredni 29
3-(2,4-dichlorofenylo)piperazyn-2-on
Do roztworu związku pośredniego 27 (1,14 g) w EtOH (20 ml) dodawano etanolanu sodu (0.34 g) i etylenodiaminę (0,54 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godz. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię otrzymując związek tytułowy (0,35 g) jako białą pianę.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.87 (szer., 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41, 7.37 (d+dd, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.32, 3.14 (m+m, 2H), 3.02-2.90, 2.84 (m+m, 3H).
Związek pośredni 30
3-(3,4-dichlorofenylo)piperazyn-2-on
Do roztworu związku pośredniego 28 (2,0 g) w EtOH (100 ml) dodawano etoksylanu sodu (0,60 g) i etylenodiaminę (0,95 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godz. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy (2,0 g) jako białą pianę.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 5.91 (sa, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.6-3.1 (m+m, 4H).
Związek pośredni 31
Chlorek 3-okso-2-fenylopiperazyno-1-karbonylu
Do mieszanego roztworu trifosgenu (0,558 g) DCM (10 ml) pirydyna (0,46 ml) dodawano w temperaturze 0°C a, po 10 minutach, 3-fenylopiperazyno-2-on (1 g). Usuwano łaźnię lodową i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę zatężono i produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 1:1) otrzymując związek tytułowy (0,253 g) jako pianę.
NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.45-7.35 (m, 5H); 6.81 (bs, 1H); 6.61 (bs, 1H); 5.99 (s, 1H); 4.3-4.2 (m, 1H); 3.7-3.3 (m, 3H).
Związek pośredni 32 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 25 (63 mg) w bezwodnym MeOH (6,1 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodawano Pd/C 10% (7 mg, 10% wag.). Mieszaninę reakcyjną umieszczano w atmosferze H2 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Katalizator odfiltrowano (bibuła filtracyjna) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-on (64 mg) wysuszono w wysokiej próżni i rozpuszczono w bezwodnym DCM (4,0 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, i dodawano TEA (85 μ^. Potem, dodawano roztwór trifosgenu (37 mg) w bezwodnym DCM (2 ml) dodawano kroplami. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. Do tego roztworu dodawano DIPEA (107 μθ i chlorowodorek N-metylobis-(trifluorometylo)benzyloaminy (108 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto 1N HCl (1x) i wysuszono. Ciało stałe
PL 201 191 B1 odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (93 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.79 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.20 (bs, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.69 (s. 1H), 4.58-4.47 (dd, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.85-2.39 (s, 6H).
Związek pośredni 33 (3,4-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluorofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego
Związek pośredni 26 (0,135 g) rozpuszczono w MeOH (5 ml) i temperaturę obniżono do 0°C, potem ostrożnie dodawano NaBH4 (0,102 g). Po 2 godz. zakończono redukcję, rozpuszczalnik usuwano pod obniżonym ciśnieniem i dodawano DCM. Fazę organiczną przemyto H2O i solanką zanim wysuszono nad Na2SO4. Surowy 3-(4-fluorofenylo)piperazyn-2-on (0,140 g) wysuszono w wysokiej próżni i rozpuszczono w bezwodnym DCM (5 ml), w temperaturze 0°C i dodawano kroplami TEA (0,433 ml). Do tego roztworu dodawano roztwór trifosgenu (0,09 g) w suchym DCM (3 ml) w temperaturze 0°C, w obojętnej atmosferze. Temperaturę utrzymywano w 0°C przez 3 godz., potem dodawano DIPEA (0,4 ml) potem chlorowodorek 3,5-bis-trifluorometylometyloaminy (0,27 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc zanim rozcieńczono DCM i przemyto 1N roztworem HCl, H2O i solanką. Fazę organiczną wysuszono i surowy produkt otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczano przez rzutową kolumnową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy jako pianę (0,2 g).
NMR (DMSO): δ (ppm) 8.14 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.37 (m. 2H), 7.09 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m, 4H), 2.80 (s, 3H).
Związek pośredni 34 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 3-okso-2-fenylopiperazyno-1-karboksylowego
Do mieszanego roztworu związku pośredniego 31 (0,239 g) w DMF (5 ml) dodawano DIPEA (0,41 ml) i chlorowodorek 3,5-bis-trifluorometylometyloaminy (0,366 g). Po 3 godz. mieszaninę zgaszono solanką i wodną warstwę ekstrahowano AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy (0,429 g).
NMR (CDCl3): δ (ppm): 7.79 (bs, 1H); 7.67 (bs, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.35 (m, 3H); 5.98 (s, 1H); 5.43 (s, 1H); 4.63-4.32 (dd, 2H); 3.88-3.56 (m, 2H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.81 (s, 3H).
Związek pośredni 35 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2,4-dichlorofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 29 (0,33 g) w DCM (30 ml) dodawano TEA (0,65 ml) i kroplami roztwór trifosgenu (0,23 g) w DCM (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. potem zatężono i oczyszczano przez rzutową chromatografię otrzymując chlorek 2-(2,4-dichlorofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karbonylu (0,3 g, biała piana). Ten ostatni związek rozcieńczono w DCM (30 ml), potem dodawano DIPEA (0,3 ml) i chlorowodorek (3,5-bistrifluorometylobenzylo)metyloaminy (0,32 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod przez 3 godz., potem przemyto 1N roztwór HCl i solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono i zatężano otrzymując surowy produkt który oczyszczano przez rzutową chromatografię (od AcOEt 100% do AcOEt/MeOH 8:2) otrzymując związek tytułowy (0,45 g) jako białą pianę.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8.30 (bs, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35, 7.33 (d+dd, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.39, 3.25 (m+m, 4H), 2.76 (s, 3H).
Związek pośredni 36 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-3-oksopiparazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 30 (0,413 g) w DCM (40 ml) dodawano TEA (1,4 ml) i, kroplami, roztwór trifosgenu (0,25 g) w DCM (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., potem dodawano DIPEA (0,6 ml) i chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloaminy (0,54 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. potem przemyto 1N roztworem HCl i solanką. Fazę organiczną następnie wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt który oczyszczano przez rzutową chromatografię (od AcOEt 100% do AcOEt/MeOH 8:2) otrzymując związek tytułowy (0,13 g, biała piana).
PL 201 191 B1
NMR (DMSO): δ (ppm) 8.24 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.49 (dd, 2H), 3.5-3.25 (m+m, 4H), 2.82 (s, 3H).
Związek pośredni 37
Ester 1-(R)-fenyloetylowy kwasu 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 1) (37a)
Ester 1-(R)-fenyloetylowy kwasu 4-(3,5-bis-trifluorometylobenzylokarbamoilo)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 2) (37b)
Do roztworu karbonylodiimidazolu (402 mg) w DCM (8,3 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano alkohol (R)-sec-fenyloetylowy (0,3 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Potem do roztworu dodawano związek z Przykładu 11 (790 mg) w bezwodnym acetonitrylu (8,3 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 50°C bez skraplacza wody dla odparowania DCM. Potem na kolbie zamontowano skraplacz wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godz. Potem rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozdzielano pomiędzy AcOEt/1N HCl. Fazy rozdzielano i organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (2x). Potem wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2). Zmieszane frakcje ponownie chromatografowano w takich samych warunkach. Związki pośrednie 37a (242 mg) i 37b (152 mg) otrzymano jako białe piany.
Związek pośredni 37a: NMR (DMSO): δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.37-7.24 (m, 6H);
6.95 (dd, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.75 (q, 1H); 4.60-4.41 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H); 3.83-3.00 (m, 6H); 2.88 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
Związek pośredni 37b: NMR (DMSO): δ (ppm): 7.90 (s, 1H); 7.67 (s, 2H); 7.4-7.27 (m, 6H); 6.95 (dd, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.74 (q, 1H); 4.60-4.40 (dd, 2H); 4.50 (m, 1H); 3.79 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
Związek pośredni 38
Ester 1-(R)-fenyloetylowy kwasu 4-{[1 -(S)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 1) (38a)
Ester 1-(R)-fenyloetylowy kwasu 4-{[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer 2) (38b)
Do roztworu 1,1-karbonylodiimidazolu (0,163 g) w DCM (5 ml) dodawano alkohol (R)-secfenetylowy (0,122 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Potem roztwór z przykładu 10 (0,250 g) w acetonitrylu (5 ml) dodawano i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godz., mieszaninę ochłodzono i dodawano AcOEt. Fazę organiczną przemyto HCl 1N (2x50 ml) i solanką, wysuszono i zatężono otrzymując surową mieszaninę diastereoizomerów, które rozdzielano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy 38a (diastereoizomer 1 - 0,08 g) i związek tytułowy 38b (diastereoizomer 2 - 0,08 g).
Związek pośredni 38a: NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.52 (s, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 7.18 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 5.86 (q, 1H); 5.57 (q, 1H); 4.7-4.46 (m, 1H); 3.98 (m, 2H); 3.442.96 (m, 4H); 2.77 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 1.54 (m, 6H).
Związek pośredni 38b: NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.74 (s, 1H); 7.53 (s, 2H); 7.40-7.26 (m, 5H); 7.16 (m, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 5.86 (q, 1H); 5.57 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.84 (m, 1H): 3.50-3.04 (m, 4H); 2.76 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 1.56 (m, 6H).
Związek pośredni 39 (+)(S)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-on
Sposób A.
Do zawiesiny związku pośredniego 25 (35 g) w AcOEt (900 ml), dodawano kwas L(+)migdałowy (27,3 g). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. potem. W temperaturze 3-5°C przez 2 godz., odfiltrowano i wysuszono w próżni w temperaturze pokojowej otrzymując surowy L(+)-migdalan 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-onu (37 g), który zawieszono w AcOEt (370 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia do zakończenia rozpuszczania a potem ochłodzono do temperaturze pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godz., odfiltrowano, przemyto AcOEt (150 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując (+)L-migdalan 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)-5,6-pirazyn-2-onu (30,4 g) jako białe ciało stałe. Ten materiał (30,4 g) zawieszono w AcOEt (300 ml) i traktowano NaOH (0,73M, 155 ml) nasyconym NaCl. Organiczną fazę przemyto wodą (90 ml). Wodną fazę ekstrahowano przeciw rozpuszczalnikiem 4 razy AcOEt (90 ml). Połączone fazy organiczne (1800 ml) wysuszono 10 g Na2SO4 i zatężono pod próżnią otrzymując związek tytułowy (25,04 g) jako białą pianę.
PL 201 191 B1
Sposób B.
Do roztworu, ogrzanego do temperatury 45°C, związku pośredniego 25a (168 g) w octanie etylu (2000 ml) dodawano kwas L(+)-migdałowy (116 g) i 3,5-dichloro-salicylaldehyd (10,8 g). Roztwór mieszano przez 30 min w temperaturze 45°C potem zaszczepiono białymi kryształami L(+)migdalanu 3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-onu (0,4 g). Otrzymaną zawiesinę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 45°C przez 16 godz. potem mieszano przez dalsze 4 godz. w temperaturze 0°C, przemyto ochłodzonym octanem etylu (2x200 ml) potem wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej przez 2 godz. otrzymując L(+)migdalan-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-2-onu (126,22 g) jako białawo żółte ciało stałe które zawieszono DCM (2760 ml) potem dodawano NaOH 0,8M w solance (17,35 g NaOH w 530 ml solanki). Fazę organiczną potem przemyto solanką (380 ml) i fazę wodną ekstrahowano przeciw rozpuszczalnikiem cztery razy DCM (4x1500 ml). Połączone fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując związek tytułowy (60,35 g).
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.77 (bm, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s, 1H); 3.30 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.33 (s, 3H).
HPLC: Chiralcel 0J (4,6x250 mm) z Daicel; faza ruchoma: n-heksan/etanol 80:20 obj./obj./przepływ: 1 ml/minutę; detektor UV 265 nm (albo 210 nm przy wyższych sygnałach); faza rozpuszczona: n-heksan/etanol 80/20 obj./obj.; stężenie próbki 1 mg/ml; wstrzykiwanie: 5 pl; czasy retencji: 2:8,4 minuty [a]D (rozpuszczalnik CHCl3, źródło: Na; objętość komórki 1 ml]: 1; długość komórki [dm]: 1; temperatura komórki [°C]: 20; długość fali [nm]: 589; stężenie próbki [% p/v]: 1,17) = +17.9
Związek pośredni 40
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylometyloamid kwasu 2-(S)-4-fluoro-2-metylofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego (40a)
[1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylometyloamid kwasu 2-(S)-4-fluoro-2-metylofenylo)-3-oksopiperazyno-1-karboksylowego (40b)
Do roztworu związku pośredniego 39 (12,1 g) w bezwodnym DCM (270 ml), dodawano TEA (16,4 ml). Roztwór schłodzono do 0°C i dodawano kroplami roztwór trifosgenu (7,3 g) w bezwodnym DCM (60 ml) w ciągu 40 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godz. i przeniesiono z powrotem do temperaturze pokojowej potem dodawano DIPEA (20,2 ml), a potem roztwór [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloaminy (23,6 g) w acetonitrylu (300 ml) i dodawano dodatkową ilość acetonitrylu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 95°C (łaźnia olejowa T°C) bez skraplacza wody dla odparowania DCM. Gdy wewnętrzna temperatura osiągnęła wartość 70°C, wyposażenie kolby uzupełniono skraplaczem wody i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 70°C przez dodatkowe 2 godz. (sumarycznie 4 godz.). Potem doprowadzono ponownie do temperatury pokojowej i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdzielano pomiędzy DCM/2% HCl i fazy rozdzielano, wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono. Ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano otrzymując surową mieszaninę związku tytułowego który oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/CH 8:2) otrzymując związki tytułowe 40a (8,8 g) i 40b (9,0 g) jako białe piany.
NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.14 (g, 1H), 3.45-3.2 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
Związek pośredni 40b: NMR (1H, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.29 (q, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.45-3.15 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
Związek pośredni 41 (3,5-bis-trifluorometylobenzylometylowy amid kwasu 4-[2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ylo)etylo]-2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu z przykładu 8 (0,05 g) w bezwodnym DMF (1 ml), w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej dodawano TEA i N-(2-bromoetylo)ftalimid (28 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godz. a potem schłodzono do temperatury pokojowej. Wylano do nasyconego wodnego roztworu NaCl i fazy rozdzielano. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (2x), wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 1:1) otrzymując związek tytułowy (0,25 g) jako żółty olej.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.45 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 1650-1773.
PL 201 191 B1
MS (m/z) 651 [MH], 673 [M+Na]+.
Związek pośredni 42
1-(4-fluoro-2-metylofenylo)propano-1,2-dion
1) Do zawiesiny wiórków magnezowych (283 mg) w bezwodnym THF (3 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano mały kryształ I2, a potem 10% roztwór 1-bromo-4-fluoro-2-metylobenzenu (2,0 g) w bezwodnym THF (8 ml). Zawiesinę ogrzano łagodnie (heat gun) aż zniknął brązowy kolor. Dodawano kroplami pozostały bromek, utrzymując mieszaninę reakcyjną podgrzaną (50-60°C) na łaźni olejowej. Po zakończeniu dodawania (15 min) zawiesinę mieszano w temperaturze 70°C aż wiórki magnezowe prawie całkowicie przereagowały (2 godz.). Ten ponownie brązowy roztwór stosowano w następnym etapie.
2) Roztwór LiBr (2,26 g) w bezwodnym THF (26 ml) dodawano kroplami do zawiesiny CuBr (1,82 g) w bezwodnym THF (26 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez godz. Potem mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i dodawano kroplami roztwór Grignarda przygotowany jak wyżej a potem chlorek piruwoilu (1,13 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godz. THF odparowano a pozostałość przeniesiono do AcOEt. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (2x), wysuszono i odparowano do surowego oleju, który oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 95:5) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (0,58 g).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.68 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 2.56-2.52 (2s, 6H).
IR (film) (cm-1) 1712, 1674.
Związek pośredni 43
5-(4-fluoro-2-metylofenylo)-6-metylo-2,3-dihydropirazyna
Do roztworu związku pośredniego 42 (0,58 g) i etylenodiaminy (0,22 ml) w toluenie (13 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodawano bezwodny Na2SO4 (2 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godz. Potem schłodzono do temperatury pokojowej i odfiltrowano. Ciało stałe przepłukano DCM. Rozpuszczalnik odparowano a surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy jako pomarańczowy olej (0,44 g).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.18 (m, 1H), 7.0-6.9 (m. 2H), 3.6-3.45 (2m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.88 (t, 3H).
IR (film) (cm-1) 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [M]+.
Związek pośredni 44
Ester benzylowy kwasu 2-metylo-3-(2-metylo-4-fluoro)fenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 43 (554 mg) w bezwodnym MeOH (11 ml), w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodawano Pd/C 10% (110 mg) i mieszaninę reakcyjną umieszczano w atmosferze H2 na 2 godz., katalizator odfiltrowano (filtr papierowy) i przepłukano AcOEt, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość wysuszono pod próżnią, otrzymano 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-metylopiperazynę jako żółty olej (565 mg) i rozpuszczono w bezwodnym DCM (27 ml), w temperaturze -5°C, w atmosferze azotu dodawano TEA (549 μθ i chlorek benzyloksykarbonylu (426 μθ do tego roztworu, roztwór mieszano w temperaturze -5°C przez 2 godz. potem wylano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3/DCM i fazy rozdzielano. Wodną warstwę ekstrahowano DCM (1x) a połączone organiczne ekstrakty wysuszono, ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 1:1) otrzymując związek tytułowy jako żółty olej (111 mg).
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.36 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.094.04 (2d, 1H), 4.05-3.94 (2bd, 1H), 3.25-2188 (m, 3H), 2.40 + 2.28 (2s, 3H), 0.97 + 0.96 (2d, 3H).
IR (film) (cm-1) 1688
MS (m/z) 343 [MH]+.
Związek pośredni 45
Ester benzylowy kwasu 4-[(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metylokarbamoilo]-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)-2-metylopiperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 44 (358 mg) w bezwodnym DCM (15 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodawano TEA (292 μθ. Do tego roztworu dodawano roztwór trifosgenu (140 mg) w bezwodnym DCM (6 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godz. Do tego roztworu dodawano DIPEA (181 μθ i chlorowodorek N-metylo-bis(trifluorometylo)benzylaminy (370 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Potem rozPL 201 191 B1 cieńczono DCM, przemyto 10% kwasem cytrynowym (1x) i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano i surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy (545 mg) jako białą pianę.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,00 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
IR (film) (cm-1) 3437, 1705, 1664,
MS (m/z) 626 [MH]+.
Związek pośredni 46
3-(2-metylo-4-fluorofenylo)-5-metylo-5,6-dihydro-1H-pirazyn-2-on
W obojętnej atmosferze, związek pośredni 23 (0,2 g) rozpuszczono w suchym toluenie (5 ml), potem dodawano kroplami 1,2-diaminopropan (0,102 ml) a potem Na2SO4 (0,2 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Ciało stałe odfiltrowano a z otrzymanego surowego produktu odparowano rozpuszczalnik i oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt) otrzymując związek tytułowy w mieszaninie z 3-(2-metylo-4-fluorofenylo)-6-metylo-5,6-dihydro-1H-pirazyn-2-onem (0,200 g).
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8.42 (bs, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3450, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]+.
Związek pośredni 47
3-(2-metylo-4-fluorofenylo)-5-metylopiperazyn-2-on (mieszanina enancjomerów syn)
Związek pośredni 46 (0,180 g) rozpuszczono w MeOH (4 ml) i dodawano Pd/C 10% (36 mg). Po 2 godz. zakończono redukcję, mieszaninę reakcyjną odfiltrowano na celicie, rozpuszczalnik usuwano pod obniżonym ciśnieniem a surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1) otrzymując 9:1 mieszaninę związku tytułowego i enancjomerów anty (0,110 g).
1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,88 (s, 1H), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,65 (bs, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H),
IR (nujol) (cm-1) 3441, 3285, 1675,
MS (m/z): 223 [MH]+,
Związek pośredni 48 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(2-metylo-4-fluorofenylo)-3-oksopiperazyno-6-metylo-1-karboksylowego: mieszanina enancjomerów syn
Do roztworu związku pośredniego 47 (0,105 g) i trietylaminy (0,197 ml) w suchym DCM (5 ml) dodawano kroplami, w temperaturze 0°C, roztwór trifosgenu (0,056 g) w suchym DCM (3 ml) w obojętnej atmosferze, utrzymywano temperaturę 0°C przez 3 godz., zanim dodano DIPEA (0,3 ml) a potem chlorowodorek 3,5-bis-trifluorometylometyloaminy (0,166 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc zanim rozcieńczono DCM i przemyto kolejno 1N roztworem HCl, H2O i solanką, fazę organiczną wysuszono a surowy produkt otrzymany po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 9:1) otrzymując związek tytułowy jako pianę (0,085 g).
1H NMR (DMSO): δ (ppm) 8.08 (bt, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.51 (dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]+
Związek pośredni 49
Ester metylowy kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)akrylowego
Tetrakis(trifenylfosfiny) Palladu (331 g), jodek miedzi (0,414 g) i dodawano ester metylowy kwasu 2-tributylostannylo-2-propenowego (2,82 g) do roztworu 3,5-(bis-trifluorometylo)jodobenzenu (1 g) w suchym DMF (10 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godz., potem rozcieńczono wodą i ekstrahowano z AcOEt. Ekstrakt organiczny wysuszono, zatężono w próżni i oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy (180 mg).
IR (CDCl3): 1727 (C=O) cm-1,
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.95 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.06 (s, 1H); 3.87 (s, 3H).
PL 201 191 B1
Związek pośredni 50
Ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowego
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym - 86 mg) dodawano do zawiesiny jodku trimetylosulfoksoniowego (515 mg) w suchym DMF w atmosferze azotu, zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej, przez 15 min potem dodawano roztwór związku pośredniego 49 (0,58 g) w suchym DMF (6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min potem rozcieńczono solanką i ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt organiczny wysuszono, zatężono w próżni i oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy (90 mg) jako bezbarwny olej.
Związek pośredni 51
Kwas 1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropanokarboksylowy
Mieszaninę związku pośredniego 50 (90 mg) i wodorotlenku litu (55,4 mg) w metanolu (10 ml) ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Ekstrakt organiczny zatężono w próżni i rozdzielano pomiędzy roztwór nasyconego chlorku amonu i AcOEt, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (80 mg) jako bezbarwny olej.
Związek pośredni 52
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenyl)cyklopropylokarbamoilowy]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowy
TEA (150 gl) i difenyfosforylazyd (175 gl) dodawano do roztworu związku pośredniego 51 (80 mg) w suchym toluenie (25 ml) wcześniej ochłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz., potem dodawano związek pośredni 54 (88 mg) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 1 godz. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperaturze pokojowej i rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni i pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (90 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.75 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 7.29 (bs, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H); 5.17 (t, 1H), 3.75-3.42 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.3 (s, 9H); 1.3-1.1 (m, 4H).
MS: m/z = 590 [M+H]+,
Związek pośredni 53
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1 -(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylo]metylokarbamoilo}-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Tert-butanolan sodu (38,5 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 52 (80 mg) w suchym THF, roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, potem dodawano jodek metylu (40 gl) i kontynuowano mieszanie przez 1 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (90 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.8 (bs, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (bs, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.93 (dt, 1H); 4.5 (bm, 1H), 3.64-2.97 (m, 9H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (bs, 9H); 1.36-1.24 (2m, 4H).
MS: m/z = 604 [M+H]+. 626 [M+Na]+
Związek pośredni 54
1-(tert-butoksykarbonylo)-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyna
Di-tert-butylodiwęglan (271 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 81 (301 mg) i TEA (315 gl) w DCM (10 ml) wcześniej schłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 40 minut potem zatężono w próżni. Pozostałość rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni. Pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy (80 mg) jako bezbarwną gumę.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).
Związek pośredni 55
3-(3,5-bis-trifluorometylobenzoilo)-1-winylopirolidyn-2-on
Trimetylosililodiazometan (11,5 ml) dodawano kroplami do roztworu kwasu 3,5-bis-(trifluorometylo)benzoesowego (2 g) w suchym toluenie (20 ml) i metanolu (0,5 ml) wcześniej ochłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., potem zatężono w próżni otrzymując ester metylowy kwasu 3,5-bis-(trifluorometylo)PL 201 191 B1 benzoesowego (2 g) jako bezbarwny olej. Roztwór estru metylowego kwasu 3,5-bis-(trifluorometylo)benzoesowego (2 g) i 1-winylo-2-pirolidynon (863 μθ dodawano do mieszaniny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym - 0,41 g) w suchym toluenie (30 ml) wcześniej ogrzanym do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę mieszano przez 12 godz., potem rozdzielano pomiędzy roztwór nasyconego chlorku amonu i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy (1,6 g) jako beżowy olej.
MS: m/z 352 [M+H]+,
Związek pośredni 56
5-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,4-dihydro-2H-pirol
Roztwór związku pośredniego 55 (1,6 g) w THF (30 ml) dodawano kroplami w ciągu 1,5 godz. do wrzącego roztworu 6N HCl (50 ml) destylując w tym samym czasie THF. Na koniec dodawania usunięto aparat do destylacji i kontynuowano ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 4 godz. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodawano 30% roztwór KOH aż osiągnięto wartość pH = 12. Związek ekstrahowano DCM (4x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy (100 mg) jako jasno żółty olej.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8.38 (s, 2H); 8.22 (s, 1H); 4.0 (t, 2H), 3.03 (tt, 2H); 1.99 (m, 2H),
MS: m/z = 282 [M+H]+.
Związek pośredni 57
2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidon
Borowodorek sodu (1,5 równoważnika) dodawano do roztworu związku pośredniego 56 (100 mg) w metanolu (5 ml) wcześniej schłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano AcOEt, ekstrakt organiczny wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (103 mg) jako jasno żółty olej.
Związek pośredni 58
Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyno-1-karbonylo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (58a enancjomer A)
Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyno-1-karbonylo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (58b enancjomer B)
Roztwór trifosgenu (47 mg) w DCM (2 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 54 (103 mg) i TEA (97 μθ w acetonitrylu (3 ml) wcześniej schłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz., potem dodawano związek pośredni 56 (103 mg) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) otrzymując związek tytułowy 58a (15 mg) i związek tytułowy 58b (20 mg).
Związek pośredni 59
Kwas 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pent-4-enowy
Butylolit (1,6 M w heksanie - 1,7 ml) dodawano do roztworu diizopropyloaminy (4,88 g) w suchym THF (40 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 1 godz. Następnie, roztwór ochłodzono do -78°C i dodawano roztwór kwasu 3,5-(bis-trifluorometylo)fenylooctowego kwas (3 g) w THF (10 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez godz. Potem roztwór ponownie ochłodzono do -78°C i dodawano jodek 2-propenylu (1,2 ml). Roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez godz. Roztwór zgaszono 5N HCl aż do osiągnięcia wartości pH = 2 i ekstrahowano AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono, zatężono w próżni i pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 75:25) otrzymując związek tytułowy (2,4 g) jako żółty olej.
Związek pośredni 60
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylokarbamoilo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (60a enancjomer A)
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylokarbamoilo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (60b enancjomer B)
TEA (885 μ^ i difenyfosforylazyd (1,3 g) dodawano do roztworu związku pośredniego 59 (500 mg) w suchym toluenie (25 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu, roztwór
PL 201 191 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. potem dodawano związek 54 (521 mg) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C przez 1 godz., mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) otrzymując związek tytułowy 60a (480 mg) i związek tytułowy 60b (450 mg) jako białe piany.
Związek pośredni 60a: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1H).
Związek pośredni 60b: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 6.53 (bd, 1H); 5.66 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 5.05-4.9 (m, 3H), 3.89 (dt, 1H); 3.753.65 (b, 1H); 3.63 (bd, 1H); 3.52 (dd. 1H); 3.43 (dt, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1.28 (m, 1H).
Związek pośredni 61
Ester tert-butylowy kwasu 4-{2-propenylo-[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]karbamoilo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (enancjomer A)
Tert-butanolan sodu (245 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 60a (480 mg) w suchym THF (20 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut potem dodawano jodek 2-propenylu (400 ul) i kontynuowano mieszanie przez 3 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (540 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.79 (s, 2H); 7.28 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.63 (m, 1H); 5.46 (m. 1H); 5.18 (t, 1H); 5.14-4.9 (m, 4H), 4.4 (bd, 1H); 3.98 (dd, 1H); 3.86 (dd, 1H);
3.7- 3.55 (m, 2H); 3.4-2.7 (m, 4H); 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
Związek pośredni 62
Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (enancjomer A)
Benzylideno-bis(tricykloheksylofosfino)dichlororuten (34 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 61 (540 mg) w suchym DCM (20 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godz., potem rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano z AcOEt. Warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni i pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 75:25) otrzymując związek tytułowy (0,35 g) jako brązowy olej.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7.87 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.29 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H);
5.8- 5.6 (m, 2H); 5.2-4.9 (m, 4H); 4.7 (t, 1H); 4.46 (bs, 1H); 4.0-2.73 (m, 10H); 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Związek pośredni 63
1-(tert-butoksykarbonylo)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyna
Di-tert-butylodiwęglan (271 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 7 (301 mg) i TEA (315 ul) w DCM (10 ml) wcześniej schłodzonego do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 40 min., potem zatężono w próżni, pozostałość rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono w próżni, pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 6:4) otrzymując związek tytułowy (80 mg) jako bezbarwną gumę.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.52 (m, 1H); 7.07-6.98 (m, 2H); 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.4 (s, 9H).
Związek pośredni 64
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]karbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego kwasu (diastereoizomer A)
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylokarbamoilo]-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer B)
TEA (700 pl) i difenyfosforyloazyd (812 pl) dodawano do roztworu związku pośredniego 59 (400 mg) w suchym toluenie (20 ml) wcześniej ochłodzonym do 0°C w atmosferze azotu, roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. potem dodawano 400 mg związku pośredniego 63 i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 1 godz.
Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez
PL 201 191 B1 rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy 64a (340 mg) i związek tytułowy 64b (250 mg).
Związek pośredni 64a: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.94 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.0-4.9 (m, 2H), 4.84 (m, 1H); 3.82 (dt, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt. 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.17 (m, 1H); 2.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H); 1.29 (m, 1H),
Związek pośredni 64b: NMR (DMSO): δ (ppm) 7.84 (s, 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 6.53 (bd. 1H); 5.6 (m, 1H); 5.15 (t, 1H); 5.05-4.9 (m, 3H); 3.89 (dt, 1H); 3.75-3.65 (br, 1H); 3.63 (bd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.43 (dt, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.5 (t, 2H), 2.3 (s, 3H); 1,28 (m, 1H).
Związek pośredni 65
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
Tert-butanolan sodu (28 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 64a (70 mg) w suchym THF (10 ml), roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut potem dodawano jodek metylu (37 μθ. Reakcję spowolniono potem dodano dalszą ilość tert-butanolanu sodu (28 mg) i jodku metylu (37 μθ (2x) i kontynuowano mieszanie przez 18 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (44 mg).
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.34 (dd, 1H); 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.3-2.75 (m, 9H); 2.32 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Związek pośredni 66
Ester tert-butylowy kwasu 4-{metylo-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer B)
Tert-butanolan sodu (28 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 64b (70 mg) w suchym THF (10 ml), roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut potem dodawano jodek metylu (37 μ^. Reakcję zwalniano potem dodawano dalszą ilość tert-butanolanu sodu (28 mg) i jodku metylu (37 μθ (2x) i kontynuowano mieszanie przez 18 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, organiczną warstwę wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 8:2) otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (44 mg).
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.81 (bs, 2H); 7.25 (m, 1H); 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.14-4.94 (m, 2H); 5.11 (t, 1H); 4.46 (m, 1H); 3.7 (dd, 2H); 3.65-3.32 (m, 2H); 3.3 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.76 (m, 2H); 2.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 1,39 (s, 9H).
Związek pośredni 67
Ester tert-butylowy kwasu 4-{2-propenylo-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]karbamiilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
Tert-butanolan sodu (113 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 64 (220 mg) w suchym THF (15 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min., potem dodawano jodek 2-propenylu (186 μθ dodawano i kontynuowano mieszanie przez 3 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy jako bezbarwny olej (180 mg).
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.27 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H); 5.62 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.17 (t, 1H); 5.08 (d, 1H); 5.04 (d, 1H); 4.99 (d, 1H); 4.93 (d, 1H); 4.38 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.85 (dd, 1H); 3.61 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.66 (m, 2H); 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
Związek pośredni 68
Ester tert-butylowy kwasu 4-[2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyno-1-karbonylo]-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
Benzylideno-bis(tricykloheksylofosfino)dichlororuten (5% molowych 7,7 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 67 (120 mg) w suchym DCM (5 ml) w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godz., potem rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując związek tytułowy (85 g) jako brązowy olej.
PL 201 191 B1
NMR (DMSO) δ (ppm) 7.9 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.89 (m, 1H); 5.68 (bd, 1H); 5.28 (d, 1H); 4.49 (dd, 4H); 4.2 (d, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.32 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 2,7 (bd, 1H); 2.53 (m, 1H); 2.3 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
Związek pośredni 69
Ester metylowy kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionowego (Trimetylosililo)diazometan (2M w heksanie - 3,68 ml) dodawano kroplami do roztworu kwasu (3,5-bis-fluorometylofenylo)octowego (500 mg) i suchego metanolu (82 μθ w suchym toluenie (8 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut, potem rozpuszczalnik odparowano w próżni otrzymując ester metylowy kwasu (3,5-bistrifluorometylofenylo) octowego jako jasno żółty olej (440 mg). Ten materiał rozpuszczono w suchym THF (4,5 ml) w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu i dodawano kroplami bis(trimetylosililo)amid sodu (1,0 M w THF - 4 ml). Po dziesięciu minutach dodawano jodek metylu (958 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Reakcję zgaszono 2N roztworem kwasu solnego (7 ml) a produkt ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i zatężono w próżni do pozostałości którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 95:5) otrzymując związek tytułowy (184 mg) jako bezbarwny olej.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,05 (s, 1H); 7,9 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 1,6 (s, 6H),
Związek pośredni 70
Kwas 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionowy
Roztwór estru metylowego kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropionowego (związek pośredni 69 - 184 mg) i wodorotlenek potasu (131 mg) w MeOH (2,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., potem pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zakwaszono do pH = 3 za pomocą 10% roztworu kwasu solnego i ekstrahowano AcOEt (2x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężono w próżni do pozostałości którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt od 8:2 do 6:4) otrzymując związek tytułowy (141 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (s. 1H); 7.9 (s, 2H); 1.6 (s, 6H).
Związek pośredni 71
1-(benzylokarbonylo)-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyna
Boran THF (23,16 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 39 (964 mg) w suchym THF (3 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C przez 4 godz., dodawano MeOH (4 ml) i mieszanina zatężono w próżni. Pozostałość traktowano HCl w Et2O (38 ml) i roztwór ogrzano do 45°C przez 1 godz. Mieszaninę odfiltrowano otrzymując dichlorowodorek 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyny (944 mg). Roztwór benzylochloro-mrówczanu (376 μθ w suchym DCM (20 ml) dodawano kroplami do roztworu dichlorowodorku 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyny (700 mg) i TEA (1,1 ml) w DCM (30 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz. potem przemyto solanką. Organiczną warstwę wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (od CH/AcOEt 1:1 do AcOEt 100%) otrzymując związek tytułowy (750 mg) jako bezbarwny olej.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.51 (dd, 1H); 7.36-7.28 (m, 5H); 6.95 (m, 2H); 5.1 (dd, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.74 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.91 (dt, 1H); 2.72 (dt, 1H); 2.62 (t, 1H); 2.29 (s, 3H).
Związek pośredni 72
Ester benzylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylokarbamoilo}-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
TEA (145 μθ i difenylofosforylazyd (169 μθ dodawano do roztworu związku pośredniego 70 (96 mg) w suchym toluenie (1,5 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz., dodawano związek pośredni 71 (96 mg) i mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C przez 1 godz. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt, warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 7:3) otrzymując tytułowy związek (140 mg) jako jasno żółtą gumę.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.8 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.38-7.22 (m, 5H); 7.21 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.84 (dt, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.18 (t, 1H); 5.05 (s, 2H); 3.89 (dt, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.72 (dt, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.44 (dt, 1H); 3.28 (bt, 1H); 2.23 (s, 3H); 1.55 (s, 3H); 1.5 (s, 3H).
MS: m/z = 626 [MH)+
PL 201 191 B1
Związek pośredni 73
Ester benzylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]metylokarbamoilo]}-3-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Tert-butanolan sodu (53 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 72 (140 mg) w suchym THF (1,5 ml), roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, potem dodawano jodek metylu (69 μθ i kontynuowano mieszanie przez 18 godz. Dodawano dalszą porcję tertbutanolanu sodu (42 mg) i jodku metylu (140 μθ dodawano i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C przez 3 godz. a potem pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 18 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt (2x10 ml), warstwę organiczną wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy jako bezbarwną gumę (58 mg).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,81 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,32-7,25 (m, 6H); 6,9 (dd, 1H); 6,85 (td, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,64 (dd, 1H); 3,58 (m, 3H); 3,43 (m, 3H); 3,0 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,51 (s, 3H),
MS: m/z =640 [MH]+,
Związek pośredni 74
Ester metylowy kwasu 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3-metylobutyrowego
Bis-(trimetylosililo) amid sodu (1,0 M w THF - 177 μθ dodawano kroplami do roztworu estru metylowego kwasu (3,5-bis-trifluorometylofenylo)octowego (389 mg) w suchym THF (2 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po dziesięciu minutach dodawano jodek izopropylu (143 μθ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min. Dodawano dalszą porcję jodku izopropylu (143 μθ i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Reakcję zgaszono 2N roztworem kwasu solnego roztwór (2 ml) i produkt ekstrahowano Et2O (2x). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężono w próżni do pozostałości którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 95:5) otrzymując związek tytułowy (184 mg) jako bezbarwny olej.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (bs, 3H); 3.76 (d, 1H); 3.67 (s, 3H); 2.33 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.69 (d, 3H).
MS: m/z = 328 [M]+,
Związek pośredni 75
Kwas 2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3-metylobutyrowy
Roztwór związku pośredniego 74 (280 mg) i wodorotlenek potasu (191 mg) w MeOH (4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., potem pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zakwaszano do pH = 3 za pomocą 10% roztworu kwasu solnego i ekstrahowano AcOEt (2x10 ml). Połączone organiczne ekstrakty wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (250 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.05 (bs, 3H); 3.76 (d, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.01 (d, 3H); 0.65 (d, 3H).
Związek pośredni 76
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
TEA (133 μθ i difenylofosforyloazydek (156 μθ dodawano roztworu związku pośredniego 75 (78 mg) w suchym toluenie (1 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz., potem dodawano związek pośredni 63 (80 mg) i mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 2 godz. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/THF 7:3) otrzymując tytułowy związek (140 mg) jako żółtą gumę.
IR (nujol) 3400 (NH), 1699 (C=O) cm-1,
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,93 (s, 1H+1H); 7,84 (s, 2H); 7,78 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H+1H); 6,95 (dd, 1H+1H); 6,83 (m, 1H+1H); 6,51 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 5,2 (t, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,57 (t, 1H); 4,48 (t, 1H); 3,9-3,17 (m, 6H+6H); 2,3 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2,0-1,96 (m, 1H+1H); 1,28-1,27 (d, 9H+9H); 0,87 (d, 3H); 0,74 (d, 3H); 0,64 (d, 3H): 0,62 (d, 3H).
MS: m/z = 600 [MH]+.
Związek pośredni 77
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (77a diastereoizomer A)
PL 201 191 B1
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer B)
Tert-butanolan sodu (55 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 76 (140 mg) w suchym THF (1,5 ml), roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, potem dodawano jodek metylu (72 μθ i kontynuowano mieszanie przez 18 godz. Dodawano dalszą porcję tertbutanolanu sodu (55 mg) i jodku metylu (72 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Mieszaninę rozdzielano pomiędzy wodę i AcOEt (2x), organiczną warstwę wysuszono, zatężono w próżni a pozostałość oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt 9:1) otrzymując związek tytułowy 77a (35 mg) i związek tytułowy 77b (37 mg) jako bezbarwną gumę.
Związek pośredni 77a: Tlc.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.0 (s, 1H); 7.91 (bs, 2H); 7.21 (m, 1H); 6.95-6.83 (m, 2H); 4.65 (bm, 1H); 4.25 (bm, 1H); 3.68 (m, 2H); 3.25-2.81 (m + m + s, 7H); 2.32 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 0.68 (d, 3H)'; 0.64 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+,
Związek pośredni 77b: Tlc.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62 Tlc: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,73
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,79 (bs, 2H); 6,99 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,7-3,2 (bm + bm- + 5 + s, 10H); 1,39 (s, 9H); 0,88 (d, 3H); 0,73 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+,
Związek pośredni 78 (3,5-bis-trifluorometylobenzylideno)-metyloamina
Roztwór 3,5-bis(trifluorometylo)benzaldehydu (412 μθ w suchym THF (5 ml) dodawano kroplami do roztworu metyloaminy (2M w MeOH 3,12 ml) w suchym THF (5 ml) w temperaturze 23°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, potem rozpuszczalnik odparowano w próżni otrzymując związek tytułowy (386 mg) jako bezbarwny olej.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 2H); 7,9 (s, 1H); 3,6 (s, 3H).
Związek pośredni 79
[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metyloamina
Roztwór bromku cyklopropylu (518 μθ w suchym eterze dietylowym (15 ml) dodawano kroplami do wiórków magnezowych (186 mg) wcześniej ogrzanych do temperatury 40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod przez 2 godz., potem pozostawiono do schłodzenia do temperaturze pokojowej i zdekantowano nadmiar magnezu. Tak otrzymany bromek cyklopropylomagnezu dodawano do zawiesiny jodku miedzi (614 mg) w suchym THF (5 ml) wcześniej schłodzonym do -50°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -50°C przez 20 minut, potem temperaturę obniżono do -78°C i dodawano eterat trifluorku boru (408 μ^. Po 5 minutach dodawano kroplami związek pośredni 78 (330 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -50°C przez 3 godz. Reakcję zgaszono mieszaniną amoniaku (30% w wodzie -10 ml) i nasyconym roztworem chlorku amonu (10 ml), ekstrahowano eterem naftowym (2x20 ml) i zatężono w próżni. Potem dodawano 1N roztwór kwasu solnego do pH = 3, wodną fazę przemyto eterem naftowym (2x20 ml), potem przeprowadzano w roztwór zasadowy za pomocą stałego wodorotlenku potasu aż do pH = 9. Po ekstrakcji AcOEt (2x20 ml), warstwę organiczną wysuszono i zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (126 mg) jako jasno żółty olej.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,03 (s, 2H); 7,94 (s, 1H); 2,96 (d, 1H); 2,4 (bs, 1H); 2,11 (s, 3H); 0,92 (m, 1H); 0,54 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,29 (t, 2H).
MS (ES/+): m/z=298 [MH]+
Związek pośredni 80
Ester tert-butylowy kwasu 4-{[(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metylokarbamoilo}-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
Roztwór trifosgenu (45 mg) w suchym DCM (0,5 ml) dodawano kroplami do roztworu związku pośredniego 63 (100 mg) i TEA (95 μθ w suchym DCM (1,5 ml) wcześniej schłodzonym do temperatury 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godz. potem, dodawano roztwór i DIPEA (237 μθ w suchym acetonitrylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 70°C dla odparowania DCM. Potem dodawano związek pośredni 79 (110 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę rozcieńczono AcOEt (10 ml), przemyto 2N roztworem kwasu solnego (10 ml) i solanką (10 ml), wysuszono i zatężano w próżni do pozostałości którą oczyszczano przez rzutową chromatografię (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) otrzymując związek tytułowy (10 mg).
PL 201 191 B1
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,77 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 7,24 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,46 (bm, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,23 (m. 2H); 3,05 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 1,47 (s, 9H); 1,25 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 0,43 (m, 2H); 0,18 (m, 1H),
Związek pośredni 81
Dichlorowodorek (S)-3-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyny
Do roztworu związku pośredniego 39 (60,35 g) w suchym
THF (180 ml), w temperaturze 0-3°C, w atmosferze azotu, dodawano kroplami BH3. THF 1M/THF (1220 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godz. potem ochłodzono do temperatury 0-3°C i dodawano metanol (240 ml), mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej a potem zatężono do sucha, pozostałość rozpuszczono w metanolu (603,5 ml), dodawano nadmiar HCl 1N w Et2O (1207 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod przez 2 godz. potem ochłodzono do temperatury 3°C przez 4 godz. Zawiesinę odfiltrowano otrzymując białe ciało stałe które przemyto Et2O (60,35 ml) i wysuszono otrzymując związek tytułowy (72,02 g).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 11,0-9,5 (b, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H).
Związek pośredni 82
[((R)-3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamina
Do roztworu 3,5-bis-trifluorometylacetofenonu (300 g) w MeOH (1120 ml), dodawano kroplami roztwór metyloaminy 8M w EtOH (372 ml) przez 15 minut w temperaturze 25°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 24 godz. w temperaturze 25°C w atmosferze azotu. Potem, porcjami dodawano NaBH4 przez 30 min (27,9 g) w temperaturze 0°C. Drugą ilość NaBH4 dodawano przez 30 minut (17,1 g) i mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godz. Mieszaninę zatężano przez odparowanie 600 ml rozpuszczalnika pod próżnią a potem powoli wylano do mieszaniny AcOEt (1500 ml)/ /NH4Cl nas. w (750 ml) i wody (750 ml). Wodną fazę ponownie ekstrahowano AcOEt (1500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą/solanką (150 ml/150 ml) potem odparowano otrzymując 3,5-bis-trifluorometylofenylo)etyl]metyloaminę (305 g) jako żółty olej.
Do roztworu [(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloaminy (245,6 g) w EtOAc (2380 ml), dodawano porcjami kwas L(+)migdałowy (118 g). Zawiesinę mieszano przez 2 godz. w temperaturze 25°C potem 3 godz. w temperaturze 0°C. Zawiesinę odfiltrowano a placek przemyto EtOAc (240 ml). Ciało stałe wysuszono pod próżnią, otrzymano surowy L(-)migdalan (bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloaminy (135,3 g) jako białe ciało stałe które zawieszono w octanie etylu (1760 ml) potem ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dla całkowitego rozcieńczenia a potem ochłodzono do temperatury 25°C. Zawiesinę odfiltrowano, przemyto octanem etylu (135 ml) potem wysuszono otrzymując L(-)migdalan 3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloaminy (128,5 g). Ciało stałe mieszano w mieszaninie NaOH 10% obj./obj. (720 ml) i octanu etylu (650 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (720 ml), potem zatężono otrzymując związek tytułowy (82,29 g).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Roztwór związku pośredniego 13 (0,05 g) w EtOH (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godz., w obecności 10% Pd/C (10 mg) jako katalizatora. Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano, surowa pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym a potem dodawano 1M roztwór HCl w Et2O (0,1 ml), wytrącony osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (0,02 g) jako biały proszek.
T. top. > 220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,33 (bm, 1H), 9,18 (bm, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,53 (d, 1H); 4,37 (d, 1H); 3,52 (d, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,04 (t, 1H), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3200, 1659
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(3-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
PL 201 191 B1
Do roztworu związku pośredniego 14 (0,353 g) w bezwodnym EtOH (5,7 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, dodawano Pd/C 10% (175 mg, 50% wag.). Czarną zawiesinę umieszczano w atmosferze H2 i mieszano przez 3 godz., potem katalizator odfiltrowano na celicie a placek celitu przepłukano EtOH. Potem dodawano HCl 1,0M w Et2O (1,13 ml). Rozpuszczalnik odparowano a otrzymany olej rozcierano na proszek z Et2O. Ciało stałe odfiltrowano, przepłukano Et2O i wysuszono pod próżnią, otrzymano tytułowy związek jako szare ciało stałe (104 mg).
T. top. 77-80°C
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8,95 (bs, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 4,58-4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,12 (d, 3H), 1,07 (d, 3H),
IR (nujol) (cm-1) 3437, 1653
MS (m/z) 488 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 15 (0,108 g) w bezwodnym EtOH (2,0 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodawano Pd/C 10% (20 mg, 20% wag.). Czarną zawiesinę umieszczono w atmosferze H2 i mieszano przez 3 godz. Potem odfiltrowano katalizator na celicie a placek celitu przepłukano EtOH. Potem dodawano HCl 1,0M w Et2O (350 μθ, rozpuszczalnik odparowano a otrzymany olej rozcierano na proszek z Et2O, ciało stałe odfiltrowano, przepłukano Et2O i wysuszono pod próżnią, związek tytułowy otrzymano jako brązowe ciało stałe (29 mg).
T. top. 108-110°C
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9,15 (bd, 1H), 8,92 (bd. 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (dt, 1H), 7,03 (dt, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,19 (bd, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (d, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3441, 1662,
MS [m/z) 489 [M-Cl]+,
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 16 (0,226 g) w bezwodnym EtOH (3,7 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano Pd/C 10% (23 mg, 10% wag.). Czarną zawiesinę umieszczano w atmosferze H2 i mieszano przez 3 godz. Potem odfiltrowano katalizator na celicie a placek celitu przepłukano EtOH, potem dodawano HCl 1,0M w Et2O (740 μ^. Rozpuszczalnik odparowano a otrzymany olej obrabiano z Et2O. Otrzymane ciało stałe odfiltrowano, przepłukano Et2O i wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (112 mg).
T. top. 70-72°C
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9,08 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,1-3,5 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3406, 1653
MS (m/z) 478 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo]metyloamidu kwasu 2-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 17 (0,134 g) w bezwodnym EtOH (2,0 ml), w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodawano Pd/C 10% (27 mg, 20% wag.). Czarną zawiesinę umieszczano w atmosferze H2 i mieszano przez 3 godz. Potem katalizator odfiltrowano na celicie a placek celitu przepłukano EtOH, potem dodawano HCl 1,0M w Et2O (436 μ^. Rozpuszczalnik odparowano a otrzymany olej rozcierano na proszek z Et2O, ciało stałe odfiltrowano, przepłukano Et2O i wysuszono pod próżnią, związek tytułowy otrzymano jako żółte ciało stałe (112 mg).
T. top. 220-230°C
NMR (CDCl3): δ (ppm) 9,08-9,3 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,3-4,65 (dd, 2H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H),
IR (nujol) (cm-1) 3400, 1656
MS [m/z) 482 [M-Cl]+
PL 201 191 B1
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Roztwór związku pośredniego 18 (0,086 g) w EtOH (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 godz., w obecności 10% Pd/C (20 mg) jako katalizatora. Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano, surową pozostałość rozpuszczono w Et2O a potem dodawano 1M roztwór HCl w (0,1 ml), rozpuszczalnik odparowano otrzymując związek tytułowy (0,05 g) jako białe ciało stałe.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3360, 1645.
MS (m/z) 464 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Roztwór związku pośredniego 20a (0,120 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godz., w obecności 10% Pd/C (25 mg). Potem katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano, surowy produkt rozpuszczono w Et2O a potem dodawano roztwór 1M HCl w Et2O (0,3 ml). Potem wytrącony osad odfiltrowano i przemyto Et2O otrzymując związek tytułowy (0,057 g) jako białe ciało stałe.
T. top. > 220°C.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,11 (m. 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,44-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[a]D20 = +69,5 C = 0,27 (g/100 ml) CHCla
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Sposób A
Roztwór związku pośredniego 20b (0,110 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godz., w obecności 10% Pd/C (25 mg). Potem katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w Et2O a potem dodawano roztwór 1M HCl w Et2O (0,3 ml). Potem wytrącony osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (0,045 g) jako białe ciało stałe.
Sposób B
Roztwór związku pośredniego 37a (0,24 g) w EtOH (4 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 godz., w obecności 10% Pd/C (73 mg) jako katalizator. Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surową pozostałość rozpuszczono Et2O a potem dodawano 1M roztwór HCl w Et2O (0,58 ml). Utworzony wytrącony osad odfiltrowano i przemyto eterem dietylowym otrzymując związek tytułowy (0,04 g) jako biały proszek.
Sposób C
Do związku pośredniego 39 (2,37 g), TEA (3.15 ml) w suchym DCM (57 ml) dodawano kroplami, w temperaturze 0°C. Potem dodawano roztwór trifosgenu (1,502 g) w suchym DCM (12 ml) w obojętnej atmosferze, utrzymywano temperaturę 0°C przez 3 godz., zanim dodano DIPEA (4 ml) a potem 3,5-bis-trifluorometylobenzylo-N-metyloaminę (4,62 g) w acetonitrylu (142 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. potem ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono DCM (25 ml) i przemyto kolejno 1N roztworem HCl (25 ml), H2O (25 ml) i solanką (25 ml). Fazę organiczną wysuszono a otrzymany surowy produkt po odparowaniu rozpuszczalnika oczyszczano przez rzutową chromatografię (od AcOEt/CH 4:1 do czystego AcOEt) otrzymując (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego jako pianę (1,79 g).
Ten związek redukowano BH3.THF (17,6 ml) a potem standardową procedurą (4 godz. w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 10 ml THF, potem obróbka 6 ml HCl 31% i następnie neutralizacja 5 g stałego NaHCO3) otrzymując związek tytułowy (1,16 g).
PL 201 191 B1
T. top. >220°C
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,11 (m, 1H); 8,83 (m, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,34 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,86 (m, 1H); 4,65-4,35 (dd, 2H); 4,49 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3,M-3,01 (m, 4H); 2,93 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,38 (s, 3H),
MS (m/z) 479 [MH-Cl]+
[a]D20 = -72,6 C = 0,27 (g/100 ml) CHCla
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (mieszanina enancjomerów A, B)
Roztwór związku pośredniego 22a (0,05 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod atmosferycznym ciśnieniem przez 1 godz., w obecności 10% Pd/C (15 mg). Potem katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w a potem dodawano roztwór 1M HCl w Et2O (0,5 ml). Potem wytrącony osad odfiltrowano i przemyto Et2O otrzymując związek tytułowy (0,025 g) jako biały proszek.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,54 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 6,88 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,48 (q, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,3-3,0 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1663
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (mieszanina enancjomerów D, C)
Roztwór związku pośredniego 22b (0,05 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1 godz., w obecności 10% Pd/C (15 mg). Potem katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w Et2O a potem dodawano roztwór 1M HCl w Et2O (0,5 ml). Potem wytrącony osad odfiltrowano i przemyto Et2O otrzymując związek tytułowy (0,057 g) jako biały proszek.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10,2 (b, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,7-2,9 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,44 (d, 3H).
IR (CDCl3) 1662
MS (m/z) 491 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 11 (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamid kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 32 (813 mg) w bezwodnym THF (6,6 ml), w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodawano BH3.THF 1M w THF (9,9 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Potem temperaturę podniesiono do temperatury pokojowej powoli dodawano 1N HCl (4 ml) dla rozbicia kompleksów boranów. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godz., odparowano THF i wodną fazę przeprowadzono w roztwór zasadowy 10% NaOH. Potem ekstrahowano EtOAc (3x), połączone organiczne ekstrakty wysuszono, ciało stałe odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano, związek tytułowy stosowano w następnym etapie (790 mg) bez dalszego oczyszczania.
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,654,46 (2d (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40-2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
IR (CDCl3, cm-1): 1653,
MS (m/z): 478 [MH]+
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek (3,4-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
1M roztwór BH3 w THF (1,88 ml) dodawano bardzo ostrożnie do roztworu związku pośredniego 33 (0,180 g) w suchym THF (8 ml) w obojętnej atmosferze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Po zakończeniu redukcji dodawano HCl 37% (3 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną prze 2 godz., THF usuwano pod obniżonym ciśnieniem dodawano wodę (3 ml) i wodny roztwór przeprowadzano w roztwór zasadowy za pomocą Na2CO3; następnie ekstrahowano DCM, przemyto solanką i wysuszono, surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2) otrzymując
PL 201 191 B1 wolną aminę którą traktowano 1M roztworem HCl w Et2O (0,3 ml) otrzymując związek tytułowy (0,05 g) jako białe ciało stałe.
T. top. > 200°C
NMR (DMSO) δ (ppm): 9,08 (bs, 2H). 7,97 (s. 1H), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,50-3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3437, 1653
MS: 464 [M-Cl]+.
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-fenylopiperazyno-1-karboksylowego
Do mieszanego roztworu związku pośredniego 34 (0,382 g) w THF (10 ml) dodawano 1M roztwór BH3 w THF (1,66 ml), mieszaninę potem ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Potem temperaturę obniżono i reakcję zgaszono roztworem HCl 37% (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Potem roztwór przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą NaOH i produkt ekstrahowano DCM, wysuszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej. Potem olej rozpuszczono w Et2O i dodawano 1M roztwór HCl w Et2O (1,6 ml). Po kilku minutach roztwór zatężono a produkt rozcierano na proszek z eterem naftowym otrzymując związek tytułowy (0,300 g) jako ciało stałe.
NMR (CDCl3): δ (ppm): 10,15 (b, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,44 (s. 2H); 7,3 (m, 5H); 4,80-4,34 (m, 3H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,93 (s, 3H)
MS [m/z): 446 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 14
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 35 (0,22 g) w THF (15 ml) dodawano 1M roztwór boranu w THF (1,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. potem ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano kroplami 37% HCl (3 ml) a mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godz., rozpuszczalnik odparowano a surową pozostałość rozcieńczono AcOEt i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt, który rozpuszczono Et2O (2 ml), potem dodawano 1M roztworem HCl w Et2O (1 ml). Otrzymany roztwór dodawano kroplami do nafty (30 ml) a utworzony wytrącony osad odfiltrowano otrzymując związek tytułowy (0,06 g, białe ciało stałe).
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.25, 9.15 (m+m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.07 (t, 3H), 2.95, 2.93 (s+m, 4H).
IR (nujol) (cm-1) 3442, 1654
MS [m/z) 515 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 36 (0,13 g) w THF (20 ml) dodawano 1M roztwór boranu w THF (1,96 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz., potem ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano kroplami 37% HCl (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godz. Rozpuszczalnik odparowano a surowa pozostałość rozcieńczono AcOEt i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono i zatężono otrzymując surowy produkt, który rozpuszczono w Et2O (2 ml), potem dodawano 1M roztwór HCl w eterze dietylowym (1 ml), otrzymany roztwór dodawano kroplami do nafty (30 ml) i utworzony wytrącony osad odfiltrowano otrzymując związek tytułowy (0,016 g, białe ciało stałe).
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,99 (szer., 2H), 7,98 (sw 1H), 7,70 (sw 2H) w 7,56 (d+dw 2H) w 7,31 (dd, 1H), 4,58 (dw 1H) w 4,50 (d, 1H) w 4,41 (dw 1H), 3,5-3,1 (m, 4H) w 2,93 (sw 3H),
IR (nujol) (cm-1) 3436, 1653
MS (m/z) 515 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu (-)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
PL 201 191 B1
Roztwór związku pośredniego 38a (0,08 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godz. w obecności 10% Pd/C (50 mg). Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w Et2O a potem dodawano roztwór 1M HCl i w Et2O (0,5 ml), wytrącony osad odfiltrowano i przemyto Et2O otrzymując związek tytułowy (0,023 g).
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10,5-10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4.85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H).
MS (m/z) 492
[a]D20 = -164.9, 0,12 (g/100 ml) CHCla
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu (+)-2-(R)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Roztwór związku pośredniego 38b (0,08 g) w EtOH (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 4 godz. w obecności 10% Pd/C (50 mg). Katalizator odfiltrowano a rozpuszczalnik odparowano, surowy produkt rozpuszczono Et2O a potem dodawano roztwór 1M HCl w Et2O (0,5 ml). Wytrącony osad odfiltrowano i przemyto Et2O otrzymując związek tytułowy (0,020 g).
NMR (CDCl3) δ (ppm) 10,5-10,0 (b, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 5,58 (q, 1H); 4,85 (m, 1H); 3,80-3,00 (m, 6H); 2,80 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,53 (d, 3H),
MS (m/z) 492
[a]D20 = +207, 0,11 (g/100 ml) CHCla
P r z y k ł a d 18
Octan [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 40a (8,8 g) w suchym THF (33 ml) w atmosferze azotu dodawano BH3.THF (1M roztwór w THF - 87 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenią pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. potem ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano kroplami HCl (37%, 30 ml) utrzymując mieszaninę reakcyjną na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz., Potem dodawano wodę (70 ml) i porcjami stały NaHCO3 (35,2 g) aż do uzyskania wartości pH 6,5. THF odparowano a fazę wodną ekstrahowano Et2O (3x88 ml), połączone fazy organiczne wysuszono, i odparowano do bezbarwnego oleju (7,37 g).
Ten surowy olej oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 7:3). Otrzymany produkt zawieszono w Et2O (125 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x20 ml). Przezroczyste, połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano otrzymując [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego jako białą pianę (5,27 g). Ten materiał (5,27 g) rozpuszczono w Et2O (79 ml) dodawano kroplami kwas octowy (613 μ^. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. a potem w temperaturze 0°C przez 1 godz. Zawiesinę odfiltrowano otrzymując związek tytułowy (4,366 g) jako białe ciało stałe.
NMR (1H, DMSO-d6): δ (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,87 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,29 (q, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.2-2,6 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,48 (d, 3H),
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+,
[a]D = - 120,4°C rozpuszczalnik (CHCl3); źródło: Na: objętość komórki [ml]: 1; długość komórki [dm]: 1; temperatura komórki [°C]: 20°, długość fali [nm]: 589
P r z y k ł a d 19
Octan [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 40b (2,57 g) w suchym THF (15,5 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, dodawano BH3.THF (1M roztwór w THF) potem ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Potem ponownie doprowadzono do temperatury pokojowej i powoli dodawano HCl 37% (9 ml) utrzymując mieszaninę reakcyjną na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Potem dodawano wodę (20,5 ml) i porcjami stały NaHCO3 (10,3 g) aż do uzyskania wartości pH 7.
THF odparowano i wodną fazę ekstrahowano Et2O (3x25,7 ml), połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano do żółtego oleju (2,34 g). Ten surowy olej rozpuszczono w Et2O (35 ml) i kroplami dodawano lodowaty AcOH (0,245 ml), mieszaninę mieszano przez 2 godz. w temperaturze 0°C, potem odfiltrowano, przemyto Et2O (10 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (1,349 g).
PL 201 191 B1
NMR (1H, DMSO-d6): δ (ppm) 7,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,33 (q, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,2-2,6 (m, 6H), 2,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+,
[a]D- -+2,2°C
Rozpuszczalnik (CHCl3); źródło: Na; objętość komórki [ml]: 1; długość komórki [dm]: 1; temperatura komórki [°C]: 20; długość fali [nm]: 589
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Związek z przykładu 8 (0,05 g) rozpuszczono w suchym DMF (2 ml), dodawano DIPEA (0,019 ml) i tak otrzymany roztwór dodawano do roztworu N-(tert-butoksykarbonylo)glicyny (0,0192 g), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,0214 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,015 g) w suchym DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godz. w temperaturze pokojowej, potem rozcieńczono AcOEt (30 ml), przemyto wodą (30 ml), kwaśnym węglanem sodowym (30 ml) i solanką (30 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt). Otrzymany związek (0,043 g) rozpuszczono w 1M roztworze HCl w Et2O (5 ml), mieszano 0,5 godz. w temperaturze pokojowej i odparowano otrzymując związek tytułowy (0,046 g) jako żółtą pianę.
NMR (DMSO) δ (ppm) 8,01 (bs, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,60-4,42 (dd, 2H), 4,2-3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,4 (s, 3H),
IR (nujol) (cm-1) 3410, 1660,
MS (m/z) 535 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-1-metyloetylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Pallad na węglu (10% - 17,5 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 73 (145 mg) w etanolu (2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano pod ciśnieniem 1 atm w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 godz. Mieszaninę odfiltrowano i zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w Et2O (2 ml) i traktowano HCl 1M w Et2O (1 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek z Et2O/nafta otrzymując związek tytułowy (27 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,15 (bs, 1H); 8,9 (bs, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,31 (dd, 1H); 6,95-6,87 (m, 2H); 4,39 (dd, 1H); 3,71 (dt, 1H); 3,35-2,9 (m, 5H); 3,24 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,46 (s, 3H).
MS: m/z = 506 [MH]+,
P r z y k ł a d 22
Dichlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 41 (25 mg) w absolutnym EtOH (1 ml), w temperaturze pokojowej dodawano metyloaminę 8,03 M w EtOH 148 pl), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godz. Rozpuszczalnik odparowano a surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH/NH4OH stęż. 90:5:5). Zebrano frakcje i rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w Et2O i dodawano HCl 1,0M w Et2O (150 pl), żółty wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując związek tytułowy (19 mg) jako żółte ciało stałe.
NMR (DMSO) δ (ppm) 8.12 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.33 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.60-3.10 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
IR (nujol) (cm-1) 3433 - 3300, 1651,
MS (m/z) 521 [M-2HCl+H]+
P r z y k ł a d 23
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-metylopiperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 45 (100 mg) w bezwodnym MeOH (3 ml), w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej dodawano Pd/C 10% (20 mg). Mieszaninę reakcyjną umieszczano w atmosferze H2 i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godz., katalizator odfiltrowano na celicie, a placek celitu przepłukano AcOEt, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w Et2O,
PL 201 191 B1 dodawano HCl 1,0N w Et2O (240 μθ i wytrącony biały osad odfiltrowano i przepłukano Et2O, otrzymano związek tytułowy (73 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (CDCl3) δ (ppm) 9,31 + 9,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,5-2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d, 3H),
IR (film) (cm-1) 1659,
MS (m/z) 692 [M H-CI]+
P r z y k ł a d 24
Chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-metylo-4-fluorofenylo)-6-metylopiperazyno-1-karboksylowego
Kompleks BH3.THF (1,25 ml) dodawano bardzo ostrożnie do roztworu związku pośredniego 47 (0,080 g) w suchym THF (5 ml) w obojętnej atmosferze i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. Po zakończeniu redukcji dodawano HCl 37% (3 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. THF usuwano pod obniżonym ciśnieniem, dodawano wodę (3 ml) i wodny roztwór przeprowadzano w roztwór zasadowy za pomocą Na2CO3, ekstrahowano DCM, przemyto solanką i wysuszono. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię (AcOEt/MeOH 8:2) otrzymując produkt który rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1,0M w Et2O (0,3 ml) otrzymując związek tytułowy (0,03 mg).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.12 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.74 (m, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.36-4.10 (bm, 1H), 3.35-2.9 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, 3H),
MS (m/z) 492 [M-Cl]+
T. top. > 200°C
P r z y k ł a d 25
Chlorowodorek [(1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Stężony HCl (0,27 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 53 (90 mg) w metanolu (9 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Mieszaninę zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek z Et2O otrzymując związek tytułowy (32 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol): 3405 (NH2+), 1653 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,42 (bs, 1H); 9,27 (bs, 1H); 7,79 (bs, 1H), 7,45 (dd, 1H); 7,25 (bs, 2H);
6,94 (m, 2H), 4,52 (dd, 1H), 3,5-3,06 (m, 9H); 2,33 (s, 3H), 1,34 (m, 2H); 1,22 (m, 2H),
MS: m/z = 504 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 26
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyno-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu (enancjomer A)
Stężony HCl (0,3 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 58a (15 mg) w metanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Mieszaninę zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (7 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol) 1654 (C=O) cm-1,
NMR (DMSO) δ (ppm) 9,17 (bs, 1H); 8,88 (bs, 1H); 7,93 (s, 1H), 7,86 (s, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,46 (dd, 1H); 3,88-3,83 (m, 2H); 3,79 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,2 (d, 1H); 3,06 (t, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+
P r z y k ł a d 27
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu (enacjomer B)
Stężony HCl (0,3 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 58b (20 mg) w metanolu (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godz. Mieszaninę zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (11 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol) 1659 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.09 (bm, 1H); 8.89 (bm, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 2H); 7.45 (dd, 1H);
6.97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H); 4.93 (dd, 1H). 4.39 (dd, 1H); 3.88-3.22 (m, 6H); 3.07 (t, 1H); 2.99 (m, 1H); 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.63 (m, 1H),
MS: m/z = 504 [MH-HCl]+
PL 201 191 B1
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazy-1-ylo]metanonu (enacjomer A)
Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 62 (172 mg) w DCM (5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni. Potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu potasu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (5 ml) mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek Et2O otrzymując związek tytułowy (90 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4-9.2 (bs, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.32 (dd, 1H); 6.98 (dd, 1H), 6.85 (dt, 1H); 5.9 (bm, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 4.57 (dd, 1H); 4.41 (bd, 1H); 3.4-3.25 (m, 5H); 3.14 (t, 1H); 2.91 (t, 1H); 2.72 (dd, 1H); 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
P r z y k ł a d 29
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazy-1-ylo]metanonu (enacjomer A)
Pallad na węglu (10% - 14 mg) dodawano do roztworu związku pośredniego 62 (145 mg) w AcOEt (5 ml), otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm i w temperaturze pokojowej w atmosferze H2 przez 3 godz. Mieszaninę odfiltrowano i zatężono w próżni, DCM (5 ml) i do pozostałości dodawano kwas trifluorooctowy (5 ml) a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu potasu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (5 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek z Et2O otrzymując związek tytułowy (42 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol) 3200-2500 (NH2+), 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.4 (bs, 2H); 7.92 (bs, 1H); 7.48 (bs, 2H); 7.43 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H); 5.25 (bm, 1H); 4.61 (dd, 1H); 4.15 (bd, 1H); 3.5-3.2 (bm, 5H); 2.92 (t, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.36-2.42 (m, 4H); 1.78-1.58 (m, 4H); 1.17 (m, 1H).
P r z y k ł a d 30. Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
DCM (2 ml) i kwas trifluorooctowy (5 ml) dodawano do związku pośredniego 65 (44 mg) a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu sodu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, potem zatężano w próżni otrzymując związek tytułowy (43 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.05 (bs, 1H); 8.81 (bs, 1H); 7.96 (bs, 1H); 7.55 (bs, 2H); 7.25 (dd, 1H);
6.97 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.7 (m, 1H); 5.35 (dd, 1H); 5.22-5.06 (2m, 2H), 4.47 (dd, 1H); 3.5-2.37 (m, 15H).
P r z y k ł a d 31
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)but-3-enylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer B)
DCM (2 ml) i kwas trifluorooctowy (5 ml) dodawano do związku pośredniego 66 (44 mg) a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu sodu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (5 ml), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, potem zatężono w próżni otrzymując związek tytułowy (39 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol): 3422 (NH2+), 1726 (C=O) cm-1
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.24 (bm, 1H); 9.02 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H);
6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.2 (t, 1H); 5.03 (dd, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.49 (dd, 1H); 3.36 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.97 (m, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
P r z y k ł a d 32
Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
PL 201 191 B1
Kwas trifluorooctowy (1 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 77a (35 mg) w DCM (1,5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu potasu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek Et2O otrzymując związek tytułowy (20 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.87 (bs, 2H); 8.02 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.26 (m, 1H); 6.96 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 4.71 (bm, 1H); 4.42 (dd, 1H); 3.4-3.0 (m, 4H); 2.88-2.79 (m, 5H); 2.63-2.38 (m, 4H); 0.62 (d, 3H); 0.58 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 33
Chlorowodorek [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-metylopropylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer B)
Kwas trifluorooctowy (1 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 77b (37 mg) w DCM (1,5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu potasu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek Et2O otrzymując związek tytułowy (20 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9.14-8.89 (bs, 2H); 7.96 (s, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.02-6.95 (dd, 2H); 6.58 (m, 1H); 4.71 (d, 1H); 4.45 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 4H); 2.95-2.80 (m, 5H); 2.6-2.38 (m, 4H); 0.87 (d, 3H); 0.72 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-Cl]+
P r z y k ł a d 34
Chlorowodorek [(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo) piperazyno-1-karboksylowego (diastereoizomer A)
Stężony HCl (50 pl) dodawano do roztworu związku pośredniego 80 (10 mg) w etanolu (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Mieszaninę zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek z Et2O otrzymując związek tytułowy (4 mg) jako białe ciało stałe.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.33 (bm, 1H); 9.16 (m, 1H); 8.0 (bs, 1H), 7.79 (bs, 2H); 7.3 (dd, 1H);
6.95 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.27 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 9H); 2.34 (s, 3H), 1.47 (m, 1H); 0.64 (m, 1H); 0.45 (m, 1H); 0.38 (m, 1H); 0.08 (m, 1H).
P r z y k ł a d 35
Chlorowodorek [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu (diasteroizomer A)
Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodawano do roztworu związku pośredniego 68 (172 mg) w DCM (5 ml) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono w próżni, potem rozdzielano pomiędzy 10% roztwór węglanu potasu i AcOEt. Organiczną warstwę wysuszono i zatężono w próżni: pozostałość rozpuszczono w Et2O i traktowano HCl 1M w Et2O (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min, potem zatężono w próżni a pozostałość rozcierano na proszek Et2O otrzymując związek tytułowy (90 mg) jako białe ciało stałe.
IR (nujol) 1656 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO) δ (ppm) 9.23 (bs, 1H); 9.17 (bs, 2H); 7.89 (s, 1H); 7.56 (s, 2H); 7.32 (dd, 1H);
6.95 (dd, 1H), 6.82 (dt, 1H); 5.9 (m, 1H); 5.72 (d, 1H); 5.47 (d, 1H); 4.6 (dd, 1H); 4.4 (m, 1H); 3.4-3.2 (m, 6H); 2.94 (m, 1H); 2.7 (dd. 1H); 2.56 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).
P r z y k ł a d 36
Metanosulfonian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego (enacjomer A)
Do zawiesiny związku pośredniego 81 (4,9 kg) w AcOEt (137,2 l), dodawano trietyloaminę (5,63 l), mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C potem dodawano roztwór diwęglanu di-tertbutylu (3,134 kg) w AcOEt (24,5 l) przez 35 minut utrzymując temperaturę pomiędzy 0 a 5°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, w temperaturze 20/25°C przez 1 godz. potem przemyto wodą (3x39,2 l), zatężono do 24,5 l a potem dodawano do roztworu trifosgenu (1,97 kg) w AcOEt (24,5 l) ochłodzonego do 0°C. Potem dodawano trietyloaminę (3,28 l) w ciągu 40 minut, utrzymując temperaturę pomiędzy 0 a 8°C, zawiesinę mieszano przez 1 godz. i 45 minut w temperaturze 20/25°C
PL 201 191 B1 i 30 minut w temperaturze 70°C a potem roztwór związku pośredniego 82 rozcieńczono AcOEt (49 l) i dodawano trietyloaminę (2,6 l) przez 30 minut. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godz.
Mieszaninę reakcyjną, ochłodzono w temperaturze 20/25°C traktowano wodnym roztworem NaOH 10% obj./obj. (36,75 l). Fazę organiczną przemyto HCl 4% obj./obj. (46,55 l) i NaCl 11,5% p/p (4x24,5 l) potem zatężono do 14,7 l, i rozcieńczono cykloheksanem (39,2 l). Mieszaninę przefiltrowano przez krzemionkowy placek (4,9 kg) który przemyto dwukrotnie mieszaniną CH/AcOEt 85/15 (2x49 l). Do wymytych faz (14,7 l) ochłodzonych do 20/25°C dodawano eter metylo-tert-butylowy (49 l) i kwas metanosulfonowy (4,067 l). Mieszaninę przemyto NaOH 10% obj./obj. (31,85 l) potem wodą (4x 31,85 l). Fazę organiczną zatężono do 9,8 l, dodawano eter metylo-tert-butylowy (49 l) a roztwór przefiltrowano przez filtr 5 mikronowy potem zatężono do 9,8 1. W temperaturze 20/25°C dodawano MTBE (29,4 l) i kwas metanosulfonowy (1,098 l). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut, mieszano w temperaturze 20/25°C przez 10 godz. i 2 godz. w temperaturze 0°C. Potem wytrącony osad przefiltrowano, przemyto eterem metylo-tert-butylowym (4,9 l) wysuszono pod próżnią w temperaturze 20/25°C przez 24 godz. otrzymując związek tytułowy (5,519 kg) jako białe ciało stałe.
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8.99 (bm, 1H); 8.66 (bm, 1H); 8.00 (bs, 1H); 7.69 (bs, 2H); 7.27 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.83 (m, 1H); 5.32 (q, 1H); 4.47 (dd, 1H); 3.50-3,20 (m, 4H); 2.96 (m, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.46 (d, 3H).
ES+: m/z 492 [MH - CH3SO3H]+
ES-: m/z 586 (M - H]-; 95 [CH3SO3]-
P r z y k ł a d 37
[1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Do roztworu związku pośredniego 40a (15,69 g) w bezwodnym THF (94 ml), w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu dodawano BH3.THF 1M/THF (154 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godz. powoli dodawano HCl 37% (54 ml) utrzymując mieszaninę reakcyjną na łaźni lodowej i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Potem dodawano wodę (125 ml) i porcjami stały NaHCO3 (62,4 g) aż do uzyskania pH 6,5. Wodną fazę ekstrahowano Et2O (4x160 ml) i połączone organiczne ekstrakty wysuszono nad Na2SO4. Ciało stałe odfiltrowano i odparowano do bezbarwnego oleju który oczyszczano przez rzutową chromatografię (żel krzemionkowy, EtOAc/Metanol 7/3). Otrzymany produkt zawieszono w Et2O (220 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, (2x36 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując związek tytułowy jako białą pianę (8,7 g) .
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.60 (s, 2H); 7.28 (m, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.79 (td, 1H); 5.53 (q, 1H); 4.43 (dd, 1H); 2.9-3.5 (m, 5H); 2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 1.47 (d, 3H).
P r z y k ł a d 38
Chlorowodorek [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego
Związek z Przykładu 37 (0,1 g) rozpuszczono w eterze etylowym (0,8 ml) w temperaturze pokojowej, potem dodawano 1M HCl roztwór w eterze etylowym (0,6 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 3°C przez 3 godz., potem odfiltrowano i przemyto eterem etylowym (1 ml) otrzymując związek tytułowy (0,015 g) jako białe ciało stałe.
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 9.31 (bm, 1H); 9.11 (bm, 1H); 8.02 (bs, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.84 (m, 1H); 5.34 (q, 1H); 4.54 (dd, 1H); 3.50-3.20 (m, 4H); 3.08 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 1.48 (d, 3H).
Przykłady farmaceutyczne
A kapsułki/tabletki
Składnik aktywny 20,0 mg
Skrobia 1500 2,5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 200,0 mg
Kroskarmeloza sodowa 6,0 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
Składnik aktywny zmieszano z innymi zaróbkami. Mieszankę można użyć do napełniania nią żelatynowych kapsułek lub sprasować w postać tabletek za pomocą odpowiednich stempli. Tabletki można powlekać stosując konwencjonalne techniki i powłoki.
PL 201 191 B1
B tabletki
Składnik aktywny 20,0 mg
Laktoza 200,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 70,0 mg
Povidon 25,0 mg
Kroskarmeloza sodowa 6,0 mg
Stearynian magnezu 1,5 mg
Składniki aktywne wymieszano z laktozą, mikrokrystaliczną celulozą i częścią kroskarmelozy
sodowej. Mieszankę granulowano z powidonem po zdyspergowaniu w odpowiednim rozpuszczalniku (np. wodzie). Granulat, po wysuszeniu z dostosowaniu wymiarów wymieszano z pozostałymi zaróbkami. Mieszankę można prasować stosując odpowiednie stemple a tabletki powlekać konwencjonalnymi technikami i powłokami.
C bolusy
Składnik aktywny 2-60 mg/ml
Fosforan sodu 1,0-50,0 mg/ml
Woda do zastrzyków 1 ml
Formulację można pakować w szklane ampułki lub fiolki i strzykawki z gumowymi zamknięciami i przykrywkami z plastiku/metalu (tylko fiolki).
D płyny do infuzji
Składnik aktywny 2-60 mg/ml
Roztwór do infuzji (NaCl 0,9% lub 5% dekstrozy) do 100 ml
Formulację można pakować w szklane fiolki lub plastikowe torby.
Powinowactwo związków według wynalazku do receptora NK1 określano używając sposobu pomiaru powinowactwa do wiązania receptora NK1 in vitro przez zdolność związków do zastępowania [3H]-substancji P (SP) z ludzkich rekombinantowych receptorów NK1 wyrażanych w komórkowych membranach jajników chomika chińskiego (CHO). Wartości powinowactwa wyrażano jako ujemny logarytm stałej inhibitowania (Ki) zastępowanych ligandów (pKi).
W poniższej tabeli przedstawiono otrzymane wyniki pKi jako wartości średnie z co najmniej dwóch pomiarów dla danego związku według wynalazku:
Przykład_pKi
1 8,87
4 8,36
5 8,67
8 9,37
9 8,81
10 9
12 8,7
14 8,7
16 9,4
18 9,56
19 9,27
20 9,46
21 8,95
22 9,39
23 9,32
24 9,18
25 9,32
28 9,31
29 8,87
30 8,78
32 8,59
34 9,10
36 9,81
PL 201 191 B1
Zdolność związków według wynalazku jako receptorów NK1 można określić stosując model tupania nogami myszoskoczka (gerbil foot tapping model) jak opisany przez Rupniak i Williams, Eur. Jour. of Farmacol., 1994.
Związek podawano doustnie i jedną godzinę później antagonistę NK1 (np. delta-aminowalerylo6
10
[Pro9, Me-Leu10]-substancja P (7-11)) (3 pmol w 5 gl icv) wstrzykiwano bezpośrednio do naczyń mózgowych zwierząt. Trwanie tupania nogami do tylu wywołane przez antagonistę NK1 (np. deltaaminowalerylo6[Pro9, Me-Leu10]-substancja P (7-11)) zapisywano w sposób ciągły przez 3 minuty odmierzane za pomocą stopera, dawka testowanego związku wymagana do zahamowania w 50% tupania wywoływanego przez antagonistę NK1 (np. delta-aminowalerylo6[Pro9, Me-Leu10]-substancja P (7-11)) wyrażona jako mg/kg odnosi się do wartości ID50. Alternatywnie związki mogą być podawane podskórnie albo wewnątrzotrzewnowo.
Reprezentatywne wyniki otrzymane dla związków według wynalazku gdy były podawane doustnie przedstawiono w następującej tabeli:
Przykład ED50 (mg/kg po)
19 0,04
20 0,065
21 0,4
36 0,05
Nie stwierdzono żadnych ujemnych efektów gdy związki według wynalazku były podawane gerbilom w farmakologicznie aktywnej dawce.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Piperazynowa pochodna o wzorze (I) w którym
    R oznacza atom chlorowca albo grupę C1-4 alkilową ;
    R1 oznacza H albo grupę C1-4 alkilową;
    R2 oznacza H; grupę C1-4 alkilową; C2-6 alkenylową lub C3-7 cykloalkilową, albo R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla do których są przyłączone odpowiednio oznaczają 5-6 członową grupę heterocykliczną;
    R3 oznacza grupę trifluorometylową, C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, trifluorometoksylową albo chlorowiec;
    R4 oznacza H, grupę (CH2)qR7 albo (CH2)rCO(CH2)pR7;
    R5 oznacza H, grupę C1-4 alkilową albo COR6;
    R6 oznacza H, grupę hydroksylową, aminową, metyloaminową, dimetyloaminową, 5 członową grupę heteroarylową zawierającą 1 do 3 heteroatomów wybranych z tlenu, siarki i azotu, albo 6 członową grupę heteroarylową zawierającą od 1 do 3 atomów azotu;
    R7 oznacza H, grupę hydroksylową, albo NR8R9 gdzie R8 i R9 oznaczają niezależnie H albo grupę C1-4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową albo aminową;
    R10 oznacza H; grupę C1-4 alkilową, albo R10 razem z R2 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilową; m oznacza zero, albo liczbę całkowitą 1 do 3;
    PL 201 191 B1 n oznacza zero, albo liczbę całkowitą 1 do 3; oba symbole p i r niezależnie oznaczają zero lub liczbę całkowitą od 1 do 4;
    q oznacza liczbę całkowitą 1 do 4;
    pod warunkiem że gdy R1 i R2 razem z atomem azotu i węgla do których są przyłączone odpowiednio oznaczają 5-6 członową grupę heterocykliczną, to
    i) m oznacza 1 lub 2;
    ii) gdy m oznacza 1 to R nie oznacza fluoru; oraz iii) gdy m oznacza 2 to oba R nie oznaczają fluoru, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
  2. 2. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, w której n wynosi 2 i R3 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5.
  3. 3. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo grupy C1-4 alkilowej, a m wynosi 1 albo 2.
  4. 4. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której m wnosi 2, R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu w pozycji 2 albo 4.
  5. 5. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R5 oznacza H albo metyl.
  6. 6. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R1 oznacza H albo metyl.
  7. 7. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R4 oznacza H, grupę (CH2)rCO(CH2)pR7 albo (CH2)qR7, gdzie R7 oznacza aminę, oba p i r niezależnie wynoszą zero albo 1; q wynosi 1 albo 2.
  8. 8. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu, R1 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5, R1 oznacza H albo metyl, R2 oznacza H, metyl, grupę 2-propenylową albo cyklopropylową, albo razem z R1 oznacza 3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-yl, piperydyn-1-yl albo pirolidyn-1-yl, R10 oznacza H, metyl, albo R10 razem z R2 oznaczają cyklopropyl, R4 oznacza H, grupę aminoacetylową albo aminoetylową, a R5 oznacza H albo metyl.
  9. 9. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1 albo 2, w której R jest niezależnie wybrany z chlorowca albo metylu, i m wynosi 2, R3 oznacza trifluorometyl, oba w pozycji 3 i 5, R1 i R2 oznaczają niezależnie H albo metyl, R4 oznacza H i R5 oznacza H.
  10. 10. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, która jest wybrana spośród:
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-izopropylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-3-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2,4-difluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,4-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-fenylopiperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2,4-dichlorofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)-3-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 2-(2-metylo-4-fluorofenylo)-6-metylopiperazyno-1-karboksylowego;
    [1-(3,5-bis-trifluometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-amino-acetylo)-2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-amino-etylo)-2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    PL 201 191 B1 [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylo]metyloamidu kwasu 2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    [2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)pirolidyn-1-ylo]-[2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu;
    [2-(3,5-bis-trifluometylofenylo)-3,6-dihydro-2H-pirydyn-1-ylo]-[2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]-metanonu;
    2-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)piperydyn-1-ylo]-[2(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyn-1-ylo]metanonu;
    [1-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-but-3-enylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    [1-(3,5-bis-trifluometylofenylo)-2-metylopropylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    [(3,5-bis-trifluorometylofenylo)cyklopropylometylo]metyloamidu kwasu 2-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    i ich enancjomerów, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak chlorowodorek, metanosulfonian, octan, oraz ich solwatów.
  11. 11. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, którą jest chlorowodorek (3,5-bis-trifluorometylobenzylo)metyloamidu kwasu 4-(2-aminoacetylo)-2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego.
  12. 12. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, którą jest metanosulfonian [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego.
  13. 13. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, którą jest octan [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamidu kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)piperazyno-1-karboksylowego.
  14. 14. Piperazynowa pochodna według zastrz. 1, którą jest [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)etylo]metyloamid kwasu 2-(S)-(4-fluoro-2-metylofenylo)-piperazyno-1-karboksylowego.
  15. 15. Piperazynowa pochodna jak określona w zastrz. 1 do stosowania w terapii.
  16. 16. Zastosowanie piperazynowej pochodnej jak określona w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanów w których pośredniczą tachykininy, w tym substancja P.
  17. 17. Farmaceutyczna kompozycja, znamienna tym, że zawiera piperazynową pochodną jak określona w zastrz. 1 zmieszaną z jednym lub więcej, fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem albo zaróbką.
  18. 18. Sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej o wzorze (I) jak określona w zastrz. 1, znamienny tym, że (A) gdy R4 oznacza H albo (CH2)qR7, przy czym gdy R5 oznacza grupę C1-4 alkilową albo COR6, to R5 nie jest w pozycji 3 pierścienia piperazyny, sposób obejmuje redukcję związku o wzorze (II),
    R.
    (R)m (H) w którym R4a oznacza H albo odpowiednią grupę chronią c ą azot, albo R4a oznacza (CH2)qR7, albo ich chronione pochodne; albo (B) gdy R4 oznacza H albo (CH2)rCO(CH2)pR7, sposób obejmuje poddawanie reakcji związku o wzorze (VIII), w którym R4b oznacza grupę chroniącą azot, albo R4b, oznacza (CH2)rCO(CH2)pR7 albo grupę ją chroniącą, z trifosgenem, i organiczną zasadą, a następnie addycję aminy (V)
    PL 201 191 B1 a potem, gdy to konieczne lub po żądane prowadzi się jeden lub wię cej z nastę pują cych etapów:
    (i) usuwania grup ochronnych;
    (ii) wydzielania związku w postaci jego soli;
    (iii) wydzielania związku o wzorze (I), albo jego pochodnej w postaci enancjomerów.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL356261A 1999-10-07 2000-10-05 Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej PL201191B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9923748.9A GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-10-07 Chemical compounds
PCT/EP2000/009722 WO2001025219A2 (en) 1999-10-07 2000-10-05 Piperazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356261A1 PL356261A1 (pl) 2004-06-28
PL201191B1 true PL201191B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=10862304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356261A PL201191B1 (pl) 1999-10-07 2000-10-05 Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6951861B1 (pl)
EP (3) EP1218359B1 (pl)
JP (1) JP4776844B2 (pl)
KR (2) KR100817373B1 (pl)
CN (1) CN100413850C (pl)
AR (2) AR025975A1 (pl)
AT (3) ATE407125T1 (pl)
AU (1) AU768780B2 (pl)
BR (1) BR0014541A (pl)
CA (1) CA2386515C (pl)
CO (1) CO5251467A1 (pl)
CY (2) CY1110172T1 (pl)
CZ (1) CZ302340B6 (pl)
DE (3) DE60012031T2 (pl)
DK (3) DK1460066T3 (pl)
ES (3) ES2312917T3 (pl)
GB (1) GB9923748D0 (pl)
HK (3) HK1052506B (pl)
HU (1) HUP0203136A3 (pl)
IL (2) IL148964A0 (pl)
MX (1) MXPA02003515A (pl)
MY (1) MY130907A (pl)
NO (1) NO323776B1 (pl)
NZ (2) NZ531127A (pl)
PE (1) PE20010741A1 (pl)
PL (1) PL201191B1 (pl)
PT (3) PT1218359E (pl)
SI (3) SI1218359T1 (pl)
TN (1) TNSN00194A1 (pl)
TR (1) TR200200936T2 (pl)
TW (1) TWI225485B (pl)
WO (1) WO2001025219A2 (pl)
ZA (1) ZA200202589B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000048581A2 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Novartis Ag Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
GB0119797D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124463D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
DE10209145A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Halogenbenzole
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
EP1594574A2 (en) * 2003-01-27 2005-11-16 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP1638935A1 (en) * 2003-06-19 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US7390905B2 (en) * 2003-11-28 2008-06-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Piperidine compound and process for preparing the same
EP1705176A4 (en) * 2004-01-14 2009-06-03 Takeda Pharmaceutical CARBOXYLAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5510040B2 (ja) * 2010-04-28 2014-06-04 セントラル硝子株式会社 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
WO2012175434A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising vestipitant
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
RU2631319C2 (ru) 2012-02-22 2017-09-21 Лео Фарма А/С Новые соединения - антагонисты рецептора нейрокинина 1
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
ES2813596T3 (es) 2015-12-07 2021-03-24 Kissei Pharmaceutical Antagonista del receptor NK1
BR112019021125A2 (pt) 2017-04-10 2020-05-12 Chase Therapeutics Corporation Combinação de antagonista de nk1 e método para tratamento de sinucleinopatias
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
JP2020536870A (ja) 2017-10-05 2020-12-17 バイオジェン インコーポレイテッド アルファカルボキサミドピロリジン誘導体の調製方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP0916346A3 (en) 1991-09-20 2000-12-06 Glaxo Group Limited NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996003378A1 (fr) 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Derives d'amide n-phenyle et d'uree
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU4432496A (en) 1994-12-23 1996-07-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
CA2249599A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Dong D. Wei Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU715667B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
AU3716997A (en) * 1996-07-17 1998-02-09 Merck & Co., Inc. Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP1014984A1 (en) 1997-08-27 2000-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69824037T2 (de) 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
AU768652B2 (en) * 1998-12-14 2003-12-18 Astellas Pharma Inc. Piperazine derivatives
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1110172T1 (el) 2015-01-14
US7071196B2 (en) 2006-07-04
TWI225485B (en) 2004-12-21
CZ302340B6 (cs) 2011-03-23
US20060122192A1 (en) 2006-06-08
NZ518144A (en) 2004-04-30
AR025975A1 (es) 2002-12-26
ATE270664T1 (de) 2004-07-15
CN100413850C (zh) 2008-08-27
GB9923748D0 (en) 1999-12-08
JP4776844B2 (ja) 2011-09-21
TR200200936T2 (tr) 2002-07-22
ZA200202589B (en) 2003-08-27
HK1065798A1 (en) 2005-03-04
US7345041B2 (en) 2008-03-18
DE60012031T2 (de) 2005-07-07
US7625904B2 (en) 2009-12-01
IL148964A0 (en) 2002-11-10
HK1052506A1 (en) 2003-09-19
IL148964A (en) 2007-02-11
SI1218359T1 (en) 2005-02-28
KR100857671B1 (ko) 2008-09-08
CA2386515C (en) 2011-06-07
MY130907A (en) 2007-07-31
KR20020038800A (ko) 2002-05-23
US6642240B2 (en) 2003-11-04
ES2222927T3 (es) 2005-02-16
SI1454901T1 (sl) 2009-02-28
HUP0203136A2 (hu) 2003-02-28
US20040048862A1 (en) 2004-03-11
PT1460066E (pt) 2009-09-10
AU7913900A (en) 2001-05-10
ATE407125T1 (de) 2008-09-15
SI1460066T1 (sl) 2009-12-31
NO20021637D0 (no) 2002-04-05
WO2001025219A2 (en) 2001-04-12
CY1110104T1 (el) 2015-01-14
CN1391564A (zh) 2003-01-15
WO2001025219A3 (en) 2001-12-13
HUP0203136A3 (en) 2003-03-28
DE60042501D1 (de) 2009-08-13
US20030028021A1 (en) 2003-02-06
NO20021637L (no) 2002-06-06
BR0014541A (pt) 2002-09-17
AU768780B2 (en) 2004-01-08
CO5251467A1 (es) 2003-02-28
DK1218359T3 (da) 2004-10-18
PL356261A1 (pl) 2004-06-28
TNSN00194A1 (en) 2005-11-10
ES2312917T3 (es) 2009-03-01
PE20010741A1 (es) 2001-07-18
DK1460066T3 (da) 2009-11-02
DE60012031D1 (de) 2004-08-12
ES2329130T3 (es) 2009-11-23
JP2003511377A (ja) 2003-03-25
MXPA02003515A (es) 2002-09-02
DE60040176D1 (de) 2008-10-16
CZ20021166A3 (cs) 2002-11-13
KR100817373B1 (ko) 2008-03-27
KR20070112308A (ko) 2007-11-22
EP1460066B1 (en) 2009-07-01
DK1454901T3 (da) 2009-01-12
US20080249108A1 (en) 2008-10-09
HK1052506B (zh) 2008-12-19
EP1218359A2 (en) 2002-07-03
NZ531127A (en) 2005-11-25
EP1460066A1 (en) 2004-09-22
ATE435215T1 (de) 2009-07-15
EP1454901B1 (en) 2008-09-03
US6951861B1 (en) 2005-10-04
HK1066537A1 (en) 2005-03-24
PT1218359E (pt) 2004-10-29
EP1454901A1 (en) 2004-09-08
CA2386515A1 (en) 2001-04-12
US20040209893A1 (en) 2004-10-21
PT1454901E (pt) 2008-12-12
AR077414A2 (es) 2011-08-24
EP1218359B1 (en) 2004-07-07
NO323776B1 (no) 2007-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201191B1 (pl) Piperazynowa pochodna i jej zastosowanie, zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja oraz sposób wytwarzania piperazynowej pochodnej
KR101011316B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP2020502184A (ja) 疼痛および疼痛に関連する状態を処置するための新規なキノリンおよびイソキノリン誘導体
JP2022509434A (ja) 疼痛に対して活性があるピペラジニル及びピペリジニルキナゾリン－４（３ｈ）－オン誘導体
JP2021500416A (ja) 疼痛及び疼痛関連状態を治療するための新規アルコキシアミノ誘導体
USRE39921E1 (en) Chemical compounds
AU2004201361B2 (en) Piperazine compounds
TW202333668A (zh) 經苯氧基及苄氧基取代之精神成形素(psychoplastogen)及其用途
JP2004525177A (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのピペラジン誘導体