TWI225485B - Piperazine derivatives of formula (I), pharmaceutical composition for the treatment of conditions mediated by tachykinins of a mammal comprising them, and processes for preparing the same - Google Patents

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TWI225485B
TWI225485B TW089121014A TW89121014A TWI225485B TW I225485 B TWI225485 B TW I225485B TW 089121014 A TW089121014 A TW 089121014A TW 89121014 A TW89121014 A TW 89121014A TW I225485 B TWI225485 B TW I225485B
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Giuseppe Alvaro
Fabio Romano Di
Giuseppe Guercio
Yves St-Denis
Antonella Ursini
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Glaxo Group Ltd
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Description

1225485 A7 _B7_;___五、發明說明（1 ) 本發明係有關旅4衍生物、其製法、含其之醫藥組合物 及其醫藥用途。 特定言之，本發明係有關速激肽之有效且特異性拮抗 劑，包括P物質及其他神經激肽。 本發明提供式（I)化合物
(R)m
II I、R10 〇 R2
N^N (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R表鹵原子或(^_4烷基； 心表！！或Cb4烷基； R2表U或C!_4烷基； R3表三氟甲基、Cb4烷基、Ci_4烷氧基、三氟甲氧基或鹵 基； (〇^12)9尺7或（0：112)1^〇((：112)?117基； Cb4烷基或COR6基； 羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、含1至3個分別 S及N之雜原子之5員雜芳基，或含1至3個N原子 R4表Η R5表Η RAH 選自Ο 之6員雜芳基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7
五、發明說明（2 ) R?表Η、羥基或NH，其中化與]^分別表η或Ci 4烷基視 情況以羥基或胺基取代； (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) R10表 Η ; m爲0或1至3之整數；11爲〇或1至3之整數；？與1^分別爲〇 或1至4之整數；q爲1至4之整數； 及其醫藥上接受之鹽及媒合物。 本發明之另一實施例提供式⑴化合物及其醫藥上可接受 之鹽與媒合物，其中 R表鹵原子或Cw垸基；
Ri表Η或Ci_4燒基； R2表Η，CN4烷基，c2_6烯基或C3 7環烷基；或1^與112與彼 等所連接之N與C原子一起分別表5至6員雜環基；
Rs表二氟甲基、Cw烷基、Cw烷氧基、三氟甲氧基或鹵基； R4表 Η、（CH2)qR7*(CH2)rCO(CH2)pRj ; R5表Η、Cw烷基或COR6基；
Re表Η、羥基、胺基、甲胺基、二甲胺基、含i至3個選自 〇、S及N之雜原子之5員雜芳基或含1至3個n原子之6¾ 雜芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R?表Η、羥基或NRSR9，其中Rs與&分別表H或4烷基視 情況以羥基或胺基取代；
Rl〇表Η、Ci_4燒基或 R10與R2—起表〇3_7環烷基； m爲0或1至3之整數；η爲0或1至3之整數；卩與1^分別表〇 或1至4之整數；（1爲1至4之整數；其限制條件爲當心及以2 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（3 ) 〃、彼寺所連接《N與C原子一起分別表… m爲1或2 ;⑴當出爲！，R ，、“基，〗) 基R非皆爲F。 及叫當爪爲2，則兩取代 广Ϊ (广適且〈頁藥上可接受之鹽，包括與醫藥上可接 受〈有機或無機酸形成加成—木了接 硫酸鹽、燒基或芳…職:/例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 鹽）、磷酸鹽、乙酸鹽、擰浐浐臨 鹽、富馬酸鹽及馬來酸鹽,J、㈣酸鹽、酒石酸 媒合物可爲例如水合物。 關根據本發明之化合物，包括式⑴化合物及其醫 表上可接κ酸加成鹽與醫藥上可接受之媒合物。 精於此道者要了解的是，式⑴化合物含至少一個對掌性 中心（亦即式⑴中以*表示之c原子）。 於式（I)化合物中可有另外之不對稱c原子。 、例如田R2爲Cl_4烷基、C2-6烯基或(：3_7環烷基及R5 與Ri。爲η時，則式⑴化合物具2個不對㈣原子，且這些 可由式（la、lb、lc及Id)表示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3)π
本紙張尺度適國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱- 1225485 A7 '""""' --—----gz —_______ 五、發明說明（4 ) 才契形鍵結表該鍵紝Λ + "凸出、、、氏面。虛線鍵結表該键結凹入紙 面下。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於式1 b與1 d中指示爲*之對掌性c原子之組態，下文 稱^組態，及於式1a與Μ者稱“組態。 身又万、下面楗及之特定化合物中，於指示爲*之對掌 帛子之/?組怨’相當於s異構物，汉組態相當於r異構 物0 式^與113中所示之兩個對掌性c原子之組態，下文稱爲 反式組態，及式1 C與丨d中稱爲順式組態。 、另外，當R2馬Cw烷基、CM烯基或環烷基或 k基及I爲Ch烷基或c〇R6基時，則本發明化合物具3個 不對稱C原子。 本發明化合物之不對稱c原子之咖組態之指定，係根 據 Chan，Ingold 及 Prel〇ng i 956, 12, 81之規則爲之。 要了解的是，所有對掌異構物及非對掌異構物與其混合 物，包含於本發明之範圍内。 線. 當本文使用用詞烷基爲基或基之一部分，係指含丨至4個 C原子之直鏈或支鏈烷基；此等基之實例包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用詞鹵素係指F、C 1、B r或I原子。 用詞Cw晞基定義含雙鍵爲具2_6個c原子之直鏈或支鏈 te基，如乙晞基、2 -丙晞基、3 - 丁晞基、2 - 丁晞基、2 _ 戊烯基、3 -戊烯基、3 -甲基-2-丁烯基或3 -己晞基。 用詞CP環烷基意指3至7個C原子之非芳族單環煙環； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（5 ) 如環丙基、環丁基、環戊基、環己 用詞cm烷氧基可爲直鏈或支 y 乙乳基、丙氧基、丙_2_氧基 】如甲乳基 丙-2-氧基。 土 丁氧基或甲基 當1與R2與彼等所連接之N愈c — 基時，此基爲飽和或含單鍵。此^分別表/至6員雜環 基，哌咬-1-基或峨洛咬_14。巧，6_—虱-2H_峨哫小 員雜芳基，其包括吱喃基、切據本發明之5或6 嗤基”比淀基或㈣。4、咪也基、㈣基、吟 R5基可於式（I)化合物之喊p井環之3， ’ 5 ’或6位。 R5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .V (I) 當R表ί素時，其合宜地爲Ci或更 > ρ、甘η土朴人 又佳馬F，或當尺爲Cw fe基時，其合宜地爲甲基或乙基， ^ ^ 、中m馬〇或1至2之整 數。 1^之合宜之値包括Η、甲基、乙基或丙芙。 R2之合宜之値包括Η、甲基、乙基、$甘 $、丙基、異丙基、2- 丙烯基或環丙基。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線· 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) R3之合宜之値包括甲基、乙基或三氟甲基。 當 R4爲（CH2)qR74(CH2)rCO(CH2)pR7 時，R7合宜地爲 η、 «基、NR9R^如NH2、NHdd烷基）例如ΝΗ甲基或Nfw 烷基h例如N (甲基h、NFKC w烷基）NH2，例如NH(乙 基)NH2、NHAj完基），當q爲1或2及卩與：分別表〇或1至2 之整數時。 尺5之合宜之値包括Η或C〗_4垸基（例如甲基）。 R較好爲鹵素原子（例如F4C1)&/或c〗_4烷基（例如甲基） 及m較好爲1至2之整數。
Rio之合宜値包括Η、Cw烷基（例如甲基）或與r2 一起表 C3·7環烷基（即環丙基）。
Ri較好爲Η原子或甲基。 h較好爲Η原子、甲基、異丙基、2_丙缔基、或環丙基 或與R〗一起爲3,6-二氫-2Η-吡啶-：!_基、哌啶_；!_基或吡咯啶_ 1 -基。 I較好爲三氟甲基。 R4較好爲Η原子、胺基Cm烷基（例如胺乙基）、胺乙醯基 或胺基（Cw烷胺羰基）。 土 R5較好爲Η原子、甲基或乙基。
Rio較好爲Η原子、甲基或與R2—起爲環丙基。 較佳之一群式⑴化合物爲其中以*表示之c原子爲Θ組 態者。 、 較佳之一類式⑴化合物爲其中R分別選自_素或甲基， 其中㈤爲丨或]，更佳地爪爲2者。於此類之中，R於2與4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 線· -9 - 1225485 五、發明說明（7 ) 位者特佳。 式⑴中反3爲二氟甲基及η爲2之化人物，砉t #、, 人 勹ζ <化口物，表較佳炙一類化 口物且於此類中，h較好於3與5位。 另外較佳之一類式⑴化合物爲其中、 tH2r；Tr：!(CH2)qR^ -P W r刀别爲0或i，或q爲i或2者特佳。 特佳，—群式⑴化合物爲其中r分別選“素或甲基， 3馬二鼠甲基’兩者皆於3與5位，R,爲Η或甲基，w =、，、2_丙晞基或環丙基或與1^-起爲3,6-二氫. 1Γ其 1_f、哌啶-1_基或吡咯啶1_基，Rl。基，R4爲Η、胺 乙基或胺乙基及心爲只或甲基者。 特佳群式⑴化合物爲其中R分別選自1¾素或甲基， R3马三氟甲基，皆^3與5位上，R^H或甲基，R2爲Η、 甲基、2-丙少希基或環丙基或與^一起爲3,6_二氯_瓜峨洛_ 卜基4淀-1-基或峨咯啶卜基，Ri〇表Η、甲基或r“R2 一起爲環丙基，R4爲Η，及R#H。 另外特佳之一群式⑴化合物爲其中R分別選自齒素或曱 基及m爲2，I爲二氟甲基，皆於3與5位，&與&分別 爲Η或甲基、R4爲η及r#h。 根據本發明之較佳化合物爲： 2-(4-氟-2-甲-苯基）_哌畊_丨_羧酸（3,5_雙_三氟甲芊基卜甲 基-醯胺； 2-(2-異丙-苯基哌啡羧酸（3,5-雙_三氟甲苄基卜甲基_ 醯胺； -1 0 - 本、，，氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 _B7_____ 五、發明說明（8 ) 2-(4-氟-3-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲 基-醯胺； (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 2-(2,4-二氟-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲苄基）-甲基 -醯胺； 2-(4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1·羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲芊基）乙 基]-甲基-醯胺； 2-(4-氟-苯基）-哌畊-1-羧酸（3，4-雙-三氟甲苄基）-甲基-醯 胺； 2-苯基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基-醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基 醯胺； 2-(3,4-二氯-苯基）-哌畊-1-羧酸（3，5-雙-三氟甲芊基）-甲基 -醯胺； 2-(4-氟-2-甲-苯基）-3-甲基-哌畊-1-羧酸（3，5-雙-三氟甲芊 基）-甲基-醯胺； 2-(2-甲基-4-氟-苯基）-6-甲基-哌畊-1-羧酸（3，5-雙-三氟甲 芊基）-甲基-醯胺； 2-(4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲苯基）乙 基]-甲基-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 (2-胺乙酿基）-2-(S)_(4 -氣-2-甲-麥基）-口泉喷-1 -竣敗（3，5-雙 -三氟甲-芊基）-甲基醯胺； 2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）-4-(哌啶-4-羰基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙 -三氟甲-芊基）-甲基醯胺； 4-(2-胺乙基）-2-(S)-(4 -鼠-2-甲-冬基）-喊喷-1 _敌(3，5-雙_ -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 _B7_；___ 五、發明說明（9 ) 三氟甲-芊基）-甲基-醯胺； 2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲-芊 基）-環丙基]-甲基-醯胺； [2-(3,5-雙-三氟甲-苯基）-吡咯啶-1-基]-[2-(SH4-氟-2-甲 苯基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(3,5-雙-三氟甲-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)_ (4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(3,5_雙-三氟甲-苯基）-哌啶-1_基]-[2-(8)-(4-氟-2-甲苯 基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(4-氟-2·甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1_(3,5-雙-三氟曱·苯基）_ 丁 -3-烯基]-甲基-醯胺； [2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲-苯基）-2-甲基-丙基]-甲基-醯胺； [2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[(3，5_雙-三氟甲-苯基）-環 丙基-甲基]-甲基-醯胺； 及其對掌異構物、醫藥上可接受之鹽（如鹽酸鹽、甲磺酸 鹽、乙酸鹽）及媒合物。 根據本發明之特佳化合物爲： 2-(8)-(4-氟_2_甲-苯基）-4-(哌啶-4-羰基）-哌畊-1羧酸（3,5- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 雙-三氟甲苄基）-甲基醯胺鹽酸鹽； [2-(3,5-雙-三氟甲-苯基）_3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)_ (4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸鹽（對掌異構物 A); 4-(2-胺乙酿基）_2-(S)_(4 -氣-2-甲-冬基）-口瓜喷-1 -複fe (3，5 -雙 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 1 ------—----------- 五、發明說明（10 ) -二氟甲-芊基）-甲基醯胺鹽酸鹽； 2’）-(4-氟-2-甲-苯基）·哌畊小竣酸[卜(11)_(3,5_雙-三氟甲 苯基）-乙基]-甲基醯胺甲磺酸鹽； 2_(S)-(4-氟-2-甲-苯基）-哌畊小複酸[1-(11)-(3,5_雙-三氟甲 苯基）-乙基]-甲基-乙酸鹽； 及其媒合物。 本毛明化6物爲速激肤之枯抗劑，包括p物質及其他神 經激肽之活體外與活體内之拮抗劑，因此用於治療由速激 肽包括P物質及其他神經激肽所媒介之情況。 -受體結合親和性已於活體外，藉由化合物自表現於 中國倉鼠卵巢（CHO)細胞膜之重組人類^1^受體取代[3H]-P 物質（SP)之能力而測定。 CHO細胞膜之製備藉使用Dam T及Quirion R所述方法 (Peptides，7:8 5 5-864，1986)加以修飾。因此配位體結合係 於含 3 mM MnCl2，0.02% BSA，0.5 nM [3H] P物質（30 + 56 Ci/ 毫莫耳，Amersham)之 0.4 毫升。50 mM HEPES，（pH 7.4)，最後膜濃度爲2 5微克蛋白質/毫升及試驗化合物中 進行。於室溫進行培養4 0分。非特異性結合係使用過量之 P物質（1 A M)測定’且代表總結合之約6 %。 本發明化合物另於測定其抑制作用之官能性測定法中特 性化。以P物質刺激人類-NKl_CH〇細胞，藉由測量爲二磷 酸磷脂醯肌醇之脂核甞酸前驅體之胞替二磷酸二醯基甘油 (CDP-DAG)之蓄積而評估受體活化。CDP-DAG於Li+存在 下蓄積爲受體媒介之磷脂酶C (PLC)活化之結果（Godfrey， -13· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---V--.-------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 )
Biochem. J·，25 8:621-624，19 89)。此方法由 Ferraguti等人詳 述（Mol. Cell· Neurosci.，5:269-276, 1994)。 本發明化合物於NIC!受體之作用可藉使用習用試驗測 足。因此結合於NK〗受體之能力，使用RUpniak & Williams， (Eur. J. 〇f Pharmacol·，1994)所述之跳鼠足輕敲模式測定。 本發明化合物已發現於習用試驗中顯現解焦慮活性。例 如於小猴人類恐嚇（marmoset human threat)試驗（Costall等人， 1988) 〇 本發明化合物可用於治療CNS疾患，尤其治療或預防主 要之抑鬱疾患包括兩極性抑鬱、單極性抑鬱、有或無精神 病特徵之單一或再發性主要抑鬱偶發事件、緊張性特徵、 憂#病特徵、非典型特徵或分娩後之發作、治療焦慮及治 療恐懼疾病。其他涵蓋於用詞主要抑鬱疾患之心境疾患包 括早期或後期發作且有或無非典型之特徵之心境惡劣疾 患、神經耳能病之抑鬱、外傷後之壓力疾患及社會恐懼 症；阿茲海默症型之痴呆，早期或晚期發作，具抑鬱之心 境；具抑鬱心境之血管性痴呆；由酒精、安非他命、古柯 鹼、迷幻藥、吸入劑、阿片類、芬西可力啶 (phenCyclidine)、鎮靜劑、安眠藥、解焦慮藥及其他物皙 所引發之心境疾患；抑#型之情感性分裂疾患；及具抑參 心境<調整疾患。主要之抑鬱疾患亦可得自一般之醫學情 況，包括而不限於心肌梗塞、糖尿病、流產或早產等。 本發明化合物可用爲止痛劑。尤其彼等用於治療外傷性 疼痛如手術後疼痛；外傷性組織撕離性疼痛如臂神絲 V 』 ------------%------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^，疼痛如關郎疼痛如發生於骨、類風濕性及牛皮癬之關 二^ ;神經病病發性疼痛如疱疹後神經痛、三叉神經痛、 即I又或肋間神經痛、纖維肌痛、灼痛、周邊神經病變、糖 水病神、纟k、笑性、化療引起之神經病變、與aids有關之神 經病變、枕骨神經痛、膝神經痛、舌咽神經痛、反射性自 王：經性行爲異常、幻肢疼痛、各種頭痛如偏頭痛、急性 或k丨生張性頭痛、顳顎疼痛、上顎竇疼痛、區塊性頭 痛；牙痛；癌痛；内臟引起之疼痛；胃腸痛；神經包入 痛’運動傷害疼痛；@經困難；經痛；腦膜炎；物蛛 火，肌肉骨胳疼痛；下背痛；如脊椎狹窄；椎板脱垂；一 骨神經痛；下背疼痛；痛風；燒傷；症痕疼痛；痒；及丘 腦疼痛如中風後丘腦疼痛。 本發明化合物亦可用於治療睡眠障礙，包括入睡困難、 失眠、睡眠窒息、發作性睡眠及晝夜節律障礙。 本發明化合物亦用於治療或預防認知障礙。認知障礙 括痴呆、健思障礙及無另外特定之認知障礙。 另外，本發明化合物亦用爲無認知及/或記憶缺失之 康人類之記憶及/或認知增進劑。 本發明化合物亦用於治療對許多物質耐抗性及依賴性 例如，其用於治療尼古丁、酒精、咖啡因、芬西可力 (類分西可力呢之化合物），或治療對鴉片劑（如大麻煙 海洛因、嗎啡）或苯並二氮箪類；治療古柯鹼、鎮靜劑 安眠藥、安非他命或與安非他命有關之藥物（如右旋安 他命，甲基安非他命）成癮或其組合。 疼膜 坐 包 健 淀 非 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾ 訂： 線. •15· 1225485 A7 五、發明說明（13 ) 本發明化合物亦用爲抗發炎劑，尤其彼等用於治療氣 喘、感冒、慢性支氣管炎及類風濕性關節炎之發炎；治療 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胃腸道之發炎疾病如克隆氏病、潰瘍性腸炎、發炎性腸病 及非類固醇抗發炎藥所引發之傷害；皮膚之發炎病如癌療 及濕疹；膀胱之發炎病如膀胱炎及急迫性尿失禁；及眼及 牙齒發炎。 了 本發明化合物亦用於治療過敏性疾患，尤其皮膚之過敏 性疾患如蓴麻疹及氣道之過敏性疾患如鼻炎。 本發明化合物亦用於治療嘔吐，亦即噁心、反胃及唱 吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲之嘔吐及預期性嘔吐。本發 明化合物用於治療被引發之嘔吐。例如嘔吐可由藥物如癌 化學治療劑如烷基化劑如環磷醯胺、卡目斯汀 (carmustine)、露目斯汀（lomustine)及氣安布西耳 (chlorambucil);細胞毒之抗生素如達克替諾黴素 (dactinomycin)、多梭魯必辛（d〇xorubicin)、粒黴素 _ c 及布 --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雷黴素（bleomycin);抗代謝物，例如賽塔拉賓 (cytarabine)、美梭翠特（methotrexate)及 5 _ 氟尿西耳 (fluoiouracil);長春花生物鹼如衛托波塞得（etop〇side)、長 春驗及長春新驗；及其他順錫（ciSplatin)、大卡巴p井 (dacarbazine)、丙卡巴p井（pr〇carbazine)及經赚；及其組合 所引發；放射嘔吐·，放射療法如胸部或腹部之放射，如於 ’口療癌症’中毒；毒素如由代謝疾患或感染如胃炎或細菌 或病毒之胃腸感染時釋放之毒素懷孕；前庭疾患，如暈 車、眩暈、頭重眼花、美尼爾氏症；手術後唱吐；胃腸阻 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） A7 B7 五、發明說明（14 蟇·，降低胃腸運動性；内 偏頭痛；增加之顱内壓=例如⑽梗塞或腹膜炎、 吐”阿片類止痛劑如；啡降：”八内壓(如高空病”區 不良、暴飲暴食、酸胃、夭^與良道逆流病，酸消化 胃灼熱、夜間發生之田^/反泥 '胃灼熱如偶發性之 良。 θ Α及飲食引起之灼熱及消化不 本發明化合物亦用於产秦田、 皮膚疾患如牛皮癬、搔=，患如過敏性腸症候群； ^ . 羊0鹿斑，血官刺激疾病如心絞 1血Τ性頭痛及雷諾氏症；大腦缺血如大腦血管瘦攀
Ik虫知蛛膜下腔出血；纖 一 、、减、、隹及膠原性疾病如硬皮病及嗜伊紅 、吸虫病’與兄疫增進或抑制有關之疾患如全身性紅斑 性狼瘡及風濕性疾病域維組織炎及咳嘴欠。 本發明化合物尤其用於治療抑t狀態，治療焦慮及恐慌 症。抑修狀態包括主要抑嶋包括兩性極性抑•、單極 性㈣、單-或再發性主要抑#偶發事件（有或無精神病 特欲），^張性精神分裂症、憂鬱症、非典型特徵或分挽 後I作，早期或晚期發作及有或無非典型特徵之心境惡 劣，神經性抑鬱及社會恐懼症；阿茲海默氏型之痴呆，早 期或晚期發作，有抑鬱心境；血管性痴呆，有抑鬱心境； 由酒精、安非他命、古柯鹼、迷幻藥、吸入劑、鴉片劑、 分西可力呢、鎮靜劑、安眠藥、解焦慮藥及其他物質所引 發之心境疾患；抑鬱型之感情性分裂疾患。 本發明化合物可與其他活性物質如5HT3拮抗劑、5 _羥 色胺激動劑、選擇性5 _羥色胺再吸收抑制劑（SSRI)、去甲 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 之 注 意 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（15 ) 腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、三環抗憂鬱藥或多巴胺能 之抗憂鬱藥併服。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 可與本發明化合物併用之合宜之5HT3拮抗劑包括例如翁 丹西衝（ondansetron)、革拉尼西衝（granisetron)、美托克羅 普胺（metoclopramide) 0 可與本發明化合物併用之合宜之5 -羥色胺激動劑包括素 馬翠普湯（sumatriptan)、勞我幸（rauwolscine)、由興冰 (yohimbine)、美托克羅普胺。 可與本發明化合物併用之合宜之SSRI包括弗西汀 (fluoxetine)、西他洛普南（citalopram)、非莫西 丁 (femoxetine)、弗伏沙明（fluvoxamine)、巴洛西汀 (paroxetine)、因打拼（indalpine)、西耳插 4木（sertraline)、紀 美淀（zimeldine) 0 可與本發明化合物併用之合宜之SNRI包括芬拉花辛 (venlafaxine)及雷波西汀（reboxetine) 0 可與本發明化合物併用之合宜之三環系抗憂鬱藥包括亦 密普拉明（imipramine)、阿米翠普替4木（amitriptiline)、克羅 密普拉明（chlomipramine)及諾翠普替 p林（nortriptiline)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可與本發明化合物併用之合宜之多巴胺能之抗憂鬱藥包 括布普洛匹翁（bupropion)及胺普汀（amineptine)。 要了解的是混合物或組合物之化合物可同時（於相同或 不同之醫藥調配物中）或依次投予。 本發明因此提供使用式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 或媒合物於治療，尤其用於人類醫藥。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 、發明說明（16 51提供作爲本發明之另外方面者爲使用式（I)化合物或其 醫=上可接受之鹽或媒合物，製備用治療由速激肽包括p 貝及其他神經激肽所媒介之情況之藥劑。 、万、替代或另外方面，提供治療哺乳類，包括人類之方 去，尤其治療由速激肽包括p物質及其他神經激肽所媒介 < 6况，包括投予有效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 要了解的是，有關治療意即包括預防及減輕已確立之症 候群。式⑴化合物可以原化學品投予，但活性成分較好以 醫藥調配物提供。 於是本發明亦提供含至少 接受之鹽並調配供任何合宜 組合物較好以適合用於醫藥 合宜地以習用方法，使用一 或賦形劑調配。 一種式（I)化合物或其醫藥上可 途徑投予之醫藥組合物。此等 ，尤其人類醫藥之形式，且可 種以上之醫藥上可接受之載劑 因此，式⑴化合物可調配供口、頰、腸外、局部（包掊 眼及鼻）、儲存或直腸投予，或以適合藉由吸入或吸入法 (經由口或鼻）投藥之形式。 供口服、醫藥組合物可採例如錠劑或膠囊形 f m、、， 丹猎由 先 維 滑 澱 鏡 3用方法，與醫藥上可接受之賦形劑如黏合劑（例如預 月膠化之玉米氣粉、聚乙少布P比U各淀_或幾丙基甲其ρ、 素）’充蜞劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫句）·、| 劑（如硬脂酸摸、滑石或二氧化碎）；崩散劑^^馬,^ 粉或乙醇酸澱粉鈉）；或濕潤劑（如十二硫酸鈉）製備。 !225485 A7 B7 五、發明說明（17 ) 劑可藉熟知於技藝之方法塗佈叫共口服之液體製劑可採例 如溶液、糖漿或懸浮液之形式，或其可以使用藥以水或其 他通罝媒劑組成足乾產物提供。此等液體製劑可藉習用方 法，以醫藥上可接受之添加物如懸浮劑（如山梨醇糖嘴、 纖維素衍生物或氫化之食用脂肪）；乳化劑（如即磷脂或金 合歡膠）；非水性媒劑(如杏仁油、油性酯、乙醇或分級植 物油）；及防腐劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸） 製備。製劑若適當亦可含緩衝鹽、矯味劑、著色劑及甘味 劑。 供口服之製劑可合宜地調配以提供控釋活性化合物。 供頰投予，組合物可採錠劑或以習用方式調配形式。 一本發明化合物可調配成藉快速濃注或連續輸注之腸外投 藥。供注射之調配物可以單位劑形例如於具添加之防腐劑 <安瓶或於多劑量容器中提供。組合物可採此等形式如懸 浮液、溶液、或乳液（於油性或水性媒劑中），且可含調配 劑如懸洋劑、穩定劑及/或分散劑。替代地，活性成分可 以粉末形式，供用前以合宜媒劑，如滅菌無熱原之水組 成。 本發明化合物可調配以軟膏、霜劑、凝膠劑、洗劑、栓 劑、氣溶膠或滴劑（如眼、耳或鼻滴劑）形式供局部投藥。 軟膏與霜劑可例如以水性或油性基劑調配並添加^宜之增 稠劑及/或膠凝劑。供投予眼睛之軟膏劑可以減菌方弋， 使用經滅菌之組份製造。 洗劑可以水性或油性基劑調配，且—般亦含一種以上之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
^25485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18 ) 乳化劑、穩定齊丨]、八此 „ 刀政劑、懸浮劑、增稠劑或著色剞。滴 劑可以水性或非水w A a、m 可巴片j ^ ^ 基％ “周配，亦含1種以上之分散劑、 卜增洛劑或懸浮劑。其亦可含防腐劑。 本發明化合物亦可^ 凋配a直財組合物如栓劑或滯留灌腸 劑，如含習用拾劑其流卩』π ^田 不王d基劑如可可脂或其他甘油酯。 本發明化合物亦可^ ^ 凋配馬儲存製劑。此等長期作用之調 配物可以植入认銥/合丨λ丄 , 、口木（例如皮下或肌肉内）或以肌肉内注射。 因此，/列如^本發明化合物可以合宜之聚合iUt m # f 例如万、可接又〈油中之乳液）或離子交換樹脂調配 難溶衍生物例如作爲難溶之鹽。 /乍馬 、：鼻内投藥，本發明化合物可調配爲供經由合宜之 或單位劑量裝置投予之溶液，或替代地作爲與供合宜之二 运裝置投予之合宜混合之粉末。 則 ”本發明化合物之建議劑量爲每天1至約1〇〇〇毫克。要 解的是，依患者之年齡及情況必須對劑量做例行變化， 確劑量最後由主治醫師或獸醫決定。劑量亦依投藥途徑 選擇之特定化合物而定。因此供腸胃外投藥，每日劑量 型地於1至約100毫克之範圍，較好每日1至80毫克。供 服，每日劑量典型地於⑽毫克，例如1至1⑻毫克之 圍。 式（I)化合物及其鹽與媒合物，可藉下文概要之一般方 製備。於下面説明中，R，Rl，R2，R4，h R8 ’ R9 ’ R1〇之基，m，n，p，q及r，除非另外説明， 則如前對式（I)化合物之意義。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 訂 了 準 及 典 Ώ 法 否 線 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί225485
五、發明說明（19 根據一般方法（A)，式⑴化合物中R4爲Η或（CH2)qRj， 如t(I)中之定義，若R5爲Cl·4烷基或C〇R6基，則R5不在哌 畊％ t 3位，其製備可藉由將式之酮基哌畊，其中 馬Η或合宜< N保護基或尺化爲（CH2)qR7基或其保護衍生物 還原，接著若須要，可除去任何保護基。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (II) 反應之進行，可使用合宜之金屬還原劑如金屬氫化物， 例如氫化硼或金屬氫化物複合物如氫化鋰、氫化硼或有機 金屬複合物如硼-甲基硫、9 _硼二環壬烷（9_BBN)，三乙矽 烷、二乙醯氧基硼氫化鈉、氰硼氫化鈉。替代地，硼烷可 當場產生藉由將硼氫化鈉於碘、無機酸（例如磺酸）或有機 酸如甲酸、二氟乙酸、乙酸或甲磺酸之存在下反應。此反 應之合S溶媒爲醚（如四氫呋喃），或_烴（如二氯甲烷）或 醯胺（¾口 N，N-二曱基甲醯胺）於室溫至反應混合物之迴流溫 度範圍内之溫度下。 式（II)化合物之製備，藉由將式（丨⑴中尺^與心具式（11)中 之足義之化合物，以三光氣於非質子溶媒如二氣甲烷中， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ;線·
、發明說明（2〇
及於有機鹼如三乙胺存在下處理，形成中間物羰基氣化合 物（Ιν)，其若須要可分離，接著式（IV)化合物與胺化合物 (V)反應。
('") (IV)
(V) 合且地，反應於非質子溶媒如烴、鹵烴如CH2C12或醚如 四氫呋喃中，視情況於鹼如三級胺如二異丙基乙胺存在下 發生。 - 式（III)化合物之製備可藉由二氫吡畊酮使用合宜 金屬返原劑如硼氫化鈉還原。替代地，可使用催化性氫化， 例如使用Pd/C(觸媒）於合宜溶媒如申醇中。、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(R)m (VI) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 五、發明說明（21 ) 替代地，式（III)中R5爲η之化合物 &人 備’可藉式（VII) 中RlmCl-4烷基及X馬合宜游離基如商素即 oso2cf3之化合物與乙二胺之反應， ' Y 丁4 X 丫。〇凡 (R)m (VII) 反應 發生。 合宜地於適宜溶媒如醇（即乙醇）中，於提高溫度 般方法⑻式⑴化合物中尺4爲 rrr I- άϊί· ^ 劣、、 . Τ 根據另外之 、^ \ / . W Q. W 丫 JK4 爲 (CH2)rCO(CH2)PR7(如上所定義）之製備，藉由式（νι⑴化 Η 3. 合物
(R)m (VIII) --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中“表N保護基或“爲（CH2)rC〇(CH2)pR7或其保護基， 與三光氣於非質子溶媒如ChCb或烷基酯（如乙酸乙酯） 中，及於有機驗如三乙胺存在下反應，形成中間物幾基氣 化合物(IVa)，其若須要可分離’接著化合物(ιν)與胺化合 -24- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7
五、發明說明（22 ) 物CV)反應，
反應合宜地於非質子溶媒如烴、^烴如CHAh或醚如四 氫呋喃或燒基酯（即乙酸乙酯）中，視情況於鹼如三級胺例 如二異丙基乙胺或三乙胺存在下發生，接著若須要則脱保 護。 當R4a或R4b爲N保護基，合宜之基之實例包括燒氧黢基 如弟二丁氧Jk基、苄氧羧基、芳績酿基、例如苯續醯基或 2 -三甲矽烷基乙氧甲基。 保謾及脱保護可用習用技術如由t W. Greene&p.G M. Wuts述於”有機合成中之保護基第2版”者進行，且如下文 實例中所述。 式（I)化合物其中R4爲CO(CH2)PR7基或其保護基，亦可藉 由式（I)化合物
-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225485 A7 B7 五、發明說明（23 ) 式中R4爲Η原子，與酸R7(CH2)pC〇2H(IX)之活化衍生物反 應製得。 竣酸（IX)之活化衍生物可以習用方法製備。合宜之羧基 之活化衍生物包括對應之醯基由、混合之酸酐、活化酯如 硫酯或羧酸基與偶聯劑如肽化學中使用者之間形成之衍生 物，例如羰基二咪唑或二亞醯胺如丨_(3_二甲胺丙基）_ 3 _乙 基妷化二亞胺。反應較好於非質子溶媒如醯胺例如Ν,Ν—二 甲基甲醯胺或乙腈中進行。 式⑴化合物中I爲CONH，其中RptR8具式⑴中之定 義者之製備，可藉由式⑴中&爲Η原子之化合物與三光氣 衣非貝子各媒如CH2C12中及於有機驗如三乙胺存在下反 應’接著與胺化合物NR9R8(X)反應。 替化地，式⑴化合物中R4爲C0NHR9基，其中R^C14烷 基者’亦可藉與式R9NC = 0 (XI)之異氰酸酯反應製備。與 化合物（XI)之反應，合宜地於溶媒如四氫呋喃或四氫呋喃 水A液、鹵煙（如CH2C12)或乙腈中視情況於驗如三乙胺存 在下，及於〇-8〇。(：獍歯内之溫度下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於另外之實施例中，式⑴中R4爲（CH2)qR7或R4爲 (CH2)rCO(CH2)PR7其中q，r與R?具式⑴中之定義或爲其保 護基，其限制條件爲r不爲〇者，其製備亦可藉由式⑴中& 爲 Η 之化合物與式（χΠ)，R7(CH2)qX或x(CH2)rCO(CH2)pR7 (XIII)之化合物（其中X爲游離基如鹵素如c 1、Β Γ原子，甲 磺醯基或甲苯磺醯基）反應。 於另外較佳實施例中，式⑴中R4爲（CH2)qR7其中q與r7 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 B7 五、 發明說明（24 =式（I)中之定義或爲其保護^生物之化合物之製備，藉由 中114爲Η之化合物與式（XIV) R7(CH2)qCH〇 (χιν)，其 q馬ο或1至3 (整數及具式⑴中之定義或其保護衍生、化&物元&立之金屬包括還原劑如NaCNBH3存在下反應。 於另外較佳實施例中，式⑴化合物其中尺糾與彼等所 連接之N與C原子一起分別表5至6員不飽和雜環基者之 備，藉由式（XV)化合物之閉環異位反應（RCM)，由過渡 屬錯合物如亞烷基釕錯合物（即亞芊基雙（三環己基膦）一 氯釕）似化。反應合宜地於非質子溶媒如CH2C12中，於〇。〇 下進行。 製 金
(XV) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 式（XV)化合物之製備可自適當中間物，使用本文所述之 任何製備式（I)化合物之方法。 。式（I)中Rl與R2與彼等連接之N與C原子一起分別表5至6 員飽和雖環基之化合物之製備可藉由對應之5至6員不飽和 雜裒基，以合宜之還原劑如催化性氫化，於合宜溶媒如甲 酉手中，於室溫下還原。 標準（CNS)A4規格⑽ -27- X 297公髮) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
A7 ----— B7_— _五、發明說明（26 ) 因此’式（I)化合物中R4爲Η原子之特異性對掌異構物之 製備’可藉由合宜之對掌性醇，於羰基源（如三光氣或談 基二咪唑）存在下反應，以習用方法如層析法或分段結晶 法分離所得非對掌異構物之胺基甲酸酯。所須之通式⑴化 &物之對掌異構物，可藉由除去胺基甲酸酯及轉化成所須 之自由怨驗或其鹽而分離。供用於此方法之合宜之對掌性 醇包括（R)-第二苯基乙醇等。 替代地，通式（I)化合物之對掌異構物之合成，可自適當 之旋光性中間物使角本文所述之任何一般方法。因此，例 如所須之對掌異構物之製備，可藉由式（11)之對應之對掌 異構胺，使用自胺（III)製備式（I)化合物之任何上述方法。 胺（III)之對掌異構物之製備可自外消旋之胺（111)，使用習 用方法，如以合宜之旋光性酸如L(+)扁桃酸或（is)-(+)-i〇_ 樟腦績酸之鹽形成法。 於本發明之一較佳實施例中，式（Ilia)之特異性對掌異構 物之製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(INa) 可藉由胺（III)以合宜之旋光性酸，如L(+)扁桃酸或（1S)- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 1225485 A7 B7 五、發明說明（27 ) ( + )-10-樟腦確酸於芳族酸如3,5-二氯水楊酸、水楊酸、苯 甲酸、對硝基苯甲酸存在下之動態動力學離析法。供此反 應使用之特佳之醛爲3,5-二氯水楊醛。反應合宜地於非質 子落媒如四氫吱喃、乙酸乙@旨、範圍於2 0 - 6 0 °C之間之溫 度下進行。 本發明另外由下而之中間物及實施説明，但非表示本發 明限制於此。 除非另有陳述，否則於中間物及實例中： 溶點（m.p.)係於Gallenkamp m.p.裝置上測定且未校正。所 有溫度係指0°C紅外光譜於FT-IR儀上測定。共振（ipj-NMR) 光譜係於400 MHz記錄，化學位移自Me〗Si(作爲内標準）往 低磁場（d)以ppm表示，且指定爲單峯（s)、雙重峯（d)、雙重 拳之雙重峯（dd)、三重拳⑴、四重峯（0〇、或多重峯（m)。管 柱層析法於矽膠（Merck AG Darmstaadt，Germany)上進行， 下面縮寫用於本文中：AcOEt=乙酸乙酯，CH=環己燒， DCM==一氟甲，EtaO:乙醚，DMF=N，N’-二甲基甲酿胺， DIPEA二N，N-二二異丙基乙胺，MeOH二甲醇，TEA=三乙 胺，TFA=三氯乙酸，THF=四氫呋喃。Tlc=係指於二氧化 石夕板上之薄層層析法且乾燥係指於無水硫酸納上乾燥；r丈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· (RT)係指室溫。對掌異構物A或對掌異構物B係指其絕對 互體化學未特性化之單一對掌異構物。非對掌異構物A係 指具如上所定義之瓦土組1之化合物之混合物。非對掌異 構物B係指具如上所定義之迟之化合物之混合物。 中間物1 口 30. 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 氟硼酸 於加熱於90°C之鎂镟（0.5克），滴加商用2 -溴-5-氟甲苯 (2毫升）於thF (3毫升）之溶液。反應混合物於90-95°C加 熱小時，再以THF (1 〇毫升）稀釋混合物，並移於滴中漏 斗中。將後者之溶液及硼酸三甲酯（2.1毫升）同時加至徑之 攪拌之Et20 (15毫升），維持溫度低於_60°C。令反應混合 物溫至r.t·(室溫），再繼續攪拌ΐχ小時。加水（6毫升），反 應混合物攪拌過夜。加AcOEt，溶液以1 N HC1及鹽水洗。 再將有機相乾燥，濃縮得粗產物，其於Et20/石油（2 5毫升 /75毫升）中研磨，得標題化合物爲三聚體（1.44奈.，白粉 末）。NMR (DMSO)d(ppm) 7.87 (m，3H)，6.99-6.93 (m，6H)， 2·6 (s，9H)。 中間物2 2-(4-獻^2-甲艾某Hh畊
中間物1 (1.34克）、2 -氯吡畊（1毫升）及雙[i，2-雙（二苯 膦基）乙烷]-鈀（0) (〇_21克）於甲苯/1M Na2C03溶液/Et0H 95% 20毫升/ 2 0毫升/ 1 0亳升中之混合物於迴流下加熱2小 時。溶液倒入AcOEt中，以鹽水洗。再將有機相乾燥、濃 縮得粗產物，其以快速層析法（(：11/八〇€^185:15)純化，得 標題化合物Γ1.4克）爲白粉。 m.p. = 66-68〇C NMR (DMSO)d (ppm) 8.81 (d，1H)，8.72 (m, 1H)，8.63 (d， 1H)，7.52 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.17 (m，1H)，2.35 (s， 3H) 〇 31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝----訂--------線j 1225485 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29 )
iEJtL _異丙笨基）_外匕口井 於商用3 -異丙基苯硼酸（1 ·〇克）於甲笨/ 1M Na2C〇3/Et〇H (122亳升）之2:2:1混合物中之溶液，於rt.下加2_氯吡畊 (599微升）及雙[1，2-雙（二苯膦基）乙烷]鈀（〇)觸媒（11〇毫 克）°反應混合物於80 Ό加熱3小時。再冷卻並於 AcOEt/NaCl飽和水溶液間分配。分離兩相，有機層乾燥。 過〉慮固fa，浴媒条發。粗油以快速層析法（CH/Ac〇Et 7.3) 純化，得標題化合物爲潑清油ί468臺克）。 NMR (CDCls): d (ppm) 9.02 (d9 1H)? 8.63 (m5 1H)9 8.49 (d9 1H)，7.89 (m，1H)，7.80 (m，1H)，7.44 (t，ih)，7.35 (d，1H) 3.02 (m，1H)，1.31 (d，6H)。 ’ 中間物4 2-(2-異丙笨基）-吡畊 1 )於鎂镟（134毫克）於無水THF (2.5毫升）中之懸浮液， 於r · t · N 2下，加12之小晶體，接著加商用1 _溴_ 2 _異丙基苯 (1.0克）於無水THF (2.6毫升）中之10%溶液。懸浮液溫和地 加熱（熱槍）至椋色消失。滴加剩下之溴化物，以油浴維持 反應混合物爲溫的（50-60Ό)。添加完全（1 5分）後，懸浮、、喪 於6 0 °C攪拌至鎂镟幾乎已完全反應（2小時）。使用新的標 色溶液於下一步驟。 2)於2 -氯吡畊（448微升）於無水THF (5.1毫升）中之溶 液，於0°C下，於％下連續滴加[1,2-雙（二苯膦基）乙烷]二 鼠鎳（11)(100 t克）’及格利納（Grignard)溶液。棕色落液於 ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32-
1225485 A7 ---~--2Z_；_ 五、發明說明（3〇 ) r.t.攪掉30分鐘，再於迴流下3小時。再倒於飽和NaCi水溶 液/ DCM中’分離兩相。水層以dcm (2x)抽提，乾燥合併 又有機相。過濾固體，蒸發溶媒。所得粗油以快速層析法 (CH/AcOEt 7:3)純化，得標題化合物爲黃色油（676毫克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 8.67 (d, 1H)? 8.67 (m? 1H)? 8.54 (d? 1H)，7.5-7.3 (m，4H)，3.13 (m，1H)，1.20 (d，6H)。 中間物5 L(4-氟-3-甲茉 1 )於鐵镟（167亳克）於無水THF (2·16毫升）中之懸浮液， 於r·"1· Ν2下加12之小晶體，接著加商用4_溴-1-氟-2-甲基苯 (1.0克）於無水THF (2.7毫升）中之1〇%溶液。懸浮液溫和地 加熱（熱槍）至棕色消失。滴加剩下之溴化物，，以油浴維持 反應混合物爲溫的（5〇-60°C)。添加完全（1 5分鐘）後，懸浮 液於6 0 °C攪拌至鎂镟幾乎已完全反應（2小時）。使用新的 棕色溶液於下一步驟。 2)於2·氯吡畊（472微升）於無水THF (5.3毫升）中之溶 液’於N2下連續滴加[ι，2_雙（二苯膦基）乙烷]二氯鎳（π) (100¾克）’及格利納（Grignard)溶液。棕色溶液於r.t.攪拌 3 0分鐘，再於迴流下3小時。再倒於飽和NaCl水溶液 /DCM中，分離兩相。水層以dcM (2x)抽提，乾燥合併之 有機相。過濾固體，蒸發溶媒◦所得粗油以快速層析法 (CH/AcOEt 7:3)純化，得橿題化合物爲黃色油（571毫克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 8.98 (d，1H)，8.60 (m，1H)，8.49 (d， 1H)，7.87 (m，1H)，7.80 (m，1H)，7.13 (t，1H)，2.37 (s，3H)。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I ϋ I I I ϋ 一-口， ϋ i_i ϋ -ϋ ϋ i>— I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 五、發明說明（31 ) 中間物6 氟苯基 1) 於鎂镟（139¾克）於無水THF (26毫升）中之懸浮液， 於r,t. N 2下，加12之小晶體；接著加商用1 -溴-2,4-二氟苯 (1.0克）於無水THF (2.6亳升）中之1〇%溶液，懸浮液溫和地 加熱（熱槍）至棕色消失。滴加剩下之溴化物，以油浴維持 反應混合物爲溫的（5〇-6〇。〇。添加完全（丨5分鐘）後，懸浮 液於6 0 C攪拌至鎂镟幾乎已完全反應（2小時）。使用新的 棕色溶液於下一步驟。 2) 於2 ·氯4呼（463微升）於無水thf (5·2毫升）中之溶 液，於A下連續滴加Π,ι雙（二苯膦基）乙烷]二氯鎳（π) (50¾克），及格利納（Gdgnard)溶液。棕色溶液於r t.攪拌 3 0分鐘，再於迴流下3小時。再倒於飽和NaC1水溶液 /DCM中，分離兩相◦水層以DCM (2x)抽提，乾燥合併之 有機相。過濾固體，蒸發溶媒。所得粗油以快速層析法 (CH/AcOEt 7:3)純化，得標題化合物爲黃色油（175毫克）。 NMR (CDC13)·· cUppm) 9.01 (dd，1H)，8.78 (dd，1H), 8.66 (d， 1H)，7.99 (td，1H)，7.47 (td，1H)，7.29 (td，1H)。 中間物7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽酸2-(4-氟-2-甲苯基）-哌i 於裝有水冷凝管與滴加漏斗並以N2沖洗之雙頸圓底瓶 中，加入Mg鐵（1.45克）並將M g鑛懸浮於無水thf (5毫升） 中。加I2之小晶體以活化M g。以商用2 -溴5-氟甲苯（1 〇克） 於無水THF (3 0耄升）中之溶液充埃滴加漏斗。滴加此溴化 •34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1225485 A7
五、發明說明（32 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物之溶液於Mg镟，溶液溫至約7(rc。溶液維持於該溫至 M g镟完全消失。 同時，將2 -氯吡畊（4.75亳升）溶於無水THF (3〇毫升）並 加[1，2-雙（二苯膦基）乙烷]二氯鎳（π) (51〇毫克）。於此懸 浮液中於0 °C、&下滴加格利納之溶液。滴下完全後，反 應混合物於迴流下加熱2小時。蒸發THF，殘留物倒於飽 和NaCl水溶液中，水相以DCM (3χ)抽提。乾燥有機抽提 物，過滤固體，条發溶媒。粗油以快速層析法（CH/Ac〇Et 85 :15)純化’再經由Florisil之小管柱（溶離劑：DCM)以除 去鎳殘留物（6.0克）：得2-(4-氟-2-甲苯基）-吡畊（6.0克）爲 淺黃固體。
將溶於EtOH 95% (20毫升）與37% HC1 (0.2毫升）中之2_ (4-氟-2-甲苯基）-外1：畊（0.3克）於5 atm(大氣壓）下於20% Pd(0H)2/C (30毫克）作爲觸媒存在下氫化小時。濾下觸 媒，蒸發溶媒。粗殘留物於Me OH/Ac OEt (5毫升/15毫升） 中研磨，得標題化合物（0.08克）爲白粉末。 m.p.>220〇C NMR (DMS0) (ppm) 9.72 (broad, 2H), 7.90 (d? 1H)5 7.21-7.17 (m，2H)，4.85 (m，1H)，3.57-3.2 (m，6H)，2.40 (s，3H)。 中間物8 3-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸苄酯 於中間物7 (0.25克）與TEA (0.5毫升）於DCM (15毫升）中 之溶液，於0Ό下滴加氯甲酸芊酯（〇_15毫升）於DCM (10毫 升）中之溶液。反應混合物於0 °C攪捽2小時，再以鹽水 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ..-----I------裝·-------訂-- -------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 1225485 A7 五、發明說明（33 ) 洗乾燥有機相’濃縮得粗產物，其以快速管柱層析法 (CH/AcOEt 25 :75)純化’得標題化合物（〇.2 1克）爲無色油。 NMR (CDC13，40°C)(i (ppm) 7.52 (m，1H)，7.4-7.3 (m，5H)， 6·9-6·8 (m，2H)，5.16 (dd，2H)，4_12 (m，2H)，3·86 (m，1H)， 3.3-2.7 (m，4H), 2.33, (bs，3H)。 中間物9 異！§_；•苯基）-喊畊_1_瘦酸芊酯 於中間物3 (428毫克）於無水EtOH (47毫升）中之溶液， 於 r.t_ N2下加濃 HC1 (492微升）及 Pd(OH)2/C 20% (86 毫克， 20%重量）。將黑色懸浮液置於pARR裝置中，於r t. 7 atm 之Η!下氫化1 8小時。再於Celite上過濾觸媒，Celite濾餅以 MeOH洗。濾液蒸發至乾。將灰色固體鹽酸2_(3_異丙苯 基）-哌畊（654毫克）於〇°CN2下溶於無水DCM (24毫升），再 加TEA (1.32毫升）及氯甲酸苄酯（404微升）。溶液於〇 °C攪 拌2%小時。再將其倒於DCM/NaCl飽和水溶液（sat_aq.) Κ/Ο3飽和水溶液（sat.aq.)，分離兩相。水層以DCM(lx)抽 提’乾燥合併之有機抽提物。過；慮固體’蒸發溶媒。粗油 以快速層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得瘦化合物爲黃油 (192毫克）。 NMR (CDC13):汐（ppm) 7.34-7.12 (m，8H)，5.08 (m，2H)，3.89 (bd5 1Η)，3.85 (bm，1H)，3.55 (bd，1H)，3·〇-2·65 (bm，6H)， 1.17 (d，6H) 〇 土J 物 1 0 3-(2-異丙苯基）-哌畊-1-羧酸芊酯 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 S3 之 注 意 事 項 填 寫裝 本 頁 訂 ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 五、發明說明（34 ) 於中間物4 (3 15毫克）於無水EtOH (40毫升）中之溶液， 於1*丄，^下加濃11(：1 (5 29微升）及？(1(〇11)2/€20%(63毫克， 20%重量）。將黑色懸浮液置於PARR裝置中，於r.t. 7 atm 之Η2下氫化1 8小時。再於celite上過濾觸媒，Celite濾餅以 MeOH洗。濾液蒸發至乾。將灰色固體鹽2_(2_異丙-苯基）-味喷（41 1毫克）於〇 °C N2下溶於無水DCM (16毫升），再加 TEA (886微升）及氯甲酸苄酯（272微升）。溶液於0 °C攪拌 2½小時。再將其倒於DCM/NaCl飽和水溶液（sat.aq·) K2C〇3 飽和水溶液（sat.aq.)，分離兩相。水層以DCM (lx)抽提， 乾燥合併之有機抽提物。過濾固體，蒸發溶媒◦粗油以快 速層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得標題化合物爲黃油（1Π 毫克）。 NMR (CDC13): ^ (ppm) 7.52 (d? 1H)? 7.4-7.3 (m9 5H)9 7.26 (d? 1H)，7.21 (t，1H)，7.14 (t，1H)，5.14 (d，1H)，5.03 (d，1H), 4·0-3·8 (m，3H)，3.23 (m，1H)，2.99 (m，1H)，2.91 (m，1H)， 2.8-2.0 (m，2H)，1.19 (d，6H) 〇 中間物1 1 3-(4-氟-3-甲笨基哌畊-1-羧酸芊酯 於中間物5 (314毫克）於無水EtOH (30毫升）中之溶液， 於1*丄，1^2下加濃腦（3 50微升）及？〇1_)2/0 20%(30毫克， 10%重量）。將黑色懸浮液置於PARR裝置中，於r.t. 7 atm 之112下氫化18小時。再於Celite上過濾觸媒，Celite濾餅以 MeOH洗。濾液蒸發至乾。將灰色固體鹽酸2-(4-氟-3-甲苯 基）-旅畊（411毫克）於0°CN2下溶於無水DCM (15毫升），再 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
P裝----I---訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（35 ) 加TEA (858微升）及氯甲酸芊酯（264微升）。溶液於οχ攪 摔2X小時。再將其倒於DCM/NaCl飽和水溶液（sat aq.) K2C03飽和水溶液（sat.aq·)，分離兩相。水層以DCM(lx)抽 提，乾燥合併之有機抽提物。過濾固體，蒸發溶媒。粗油 以快速層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得藍化合物爲黃油 (170毫克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.3-7.4 (m，5H)，7.23 (m，1H)，7.17 (m，1H)，6.96 (t，1H)，5.17 (m，2H)，4.15 (m，2H)，3·67 (m， 1H)，2.7-3.2 (m，4H)，2.27 (s，3H)。 中間物1 2 3-(2，4 -二氟苯基）-旅啡-1-複酸爷酉旨 於中間物6 (175毫克）於無水EtOH (30毫升）中之溶液於 r.t·，N2 下加濃 HC1 (228 微升，2.5 當量）及 Pd(OH)2/C 20% (20毫克，10%重量）。將黑色懸浮液置於PARR裝置中，於 r.t. 7 atm之H2下氫化1 8小時。再於Celite上過濾觸媒， Celite濾餅以MeOH洗。濾液蒸發至乾。將綠色固體鹽酸2· (2,4-二氟苯基）-喊0井（247毫克）於〇°(3、仏下溶於無水〇€1|4 (9.1毫升），再加TEA (508微升）及氯甲酸芊酯（162微升）。 溶液於0 °C攪拌3小時。其再倒入DCM/sat.aq. NaCl/sat.aq. K2C03中，分離兩相。水層以DCM (lx)抽提，乾燥合併之 有機抽提物。過濾固體，蒸發溶媒。粗油以快速層析法 (CH/AcOEt 6:4)純化，得標題化合物爲黃油（100毫克）。 NMR(CDCl3):d(pPm)7.49(m，lH)，7.3-7.4(m，5H)，6.76· 6.8 (m，2H)，5·16 (s，2H)，4.15 (m，2H)，4_03 (m，1H)，2.8_ -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 3.15 (m5 4H) 0 中間物1 3 4-『（3,5-雙-三氟基甲基二g安甲醯基1-3·(4-氣-2-甲笑 基）-畋畊-卜羧酸芊酯 將三光氣（〇·〇2毫升）於DCM (10亳升）中之溶液滴加至中 間物8 (0_05克）及TEA (〇· 15毫升）於DCM (10毫升）中之〇 °C 之溶液。令反應混合物於3小時内溫至r.t.，再加DIPEA (0.07毫升）及鹽酸（3,5-雙-三氟甲芊基）甲胺（53毫克）。反 應混合物於迴流下攪拌2小時，於室溫過夜，再以HC1與鹽 水之1 N溶液洗。乾燥有機相，濃縮得粗產物，其以快速 層析法（CH/AcOEt)純化，得標題化合物（0.05克）爲無色 油。 NMR (CDC13): β (ppm) 7.76 (s，1H)，7.49 (s，2H)，7.4-7.3 (m， 5H)，7.20 (dd，1H)，6.86 (d，1H)，6.79 (m，1H)，5.17 (s5 2H)， 4.66 (d，1H)，4.64 (m，1H)，4.36 (d，1H)，3.97 (m, 2H), 3.4 (m，2H)，3·16 (m，2H)，2.93 (s，3H)，2.38 (bs，3H)。 中間物1 4 4-(3,5-雙三氟甲芊基）-甲基胺甲醯基1-3-(3-異丙苯基）-^_ 畊-1-羧酸苄酯 於中間物9 (192毫克）於無水DCM (7毫升）於〇 °C之溶 液，於N2下加TEA (237微升）。再滴加三光氣（76毫克）於 無水DCM (4毫升）中之溶液。反應物於0 °C攪掉2小時。於 此溶液滴加DIPE A (198微升）及鹽酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲胺（200毫克）。溶液於r.t.攪拌1 8小時。反應混合物以 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 _____ 五、發明說明（37 ) DCM稀釋，以10%擰檬酸（1χ)洗並乾燥。過濾固體，蒸發 溶媒。粗油以快速層析法（CH/AcOEt 65:35)純化，得標題 也合物爲稠厚之油（3 5 3毫克）。 NMR (CDC13): (ppm) 7.91 (bs? 1H), 7.84 (bs 2H), 7.36-7.26 (m，5H), 7.18-7.10 (m，2H)，7_06 (m，2H)，5.07 (s，2H)，4_76 (t，1H)，4.50 (bs，2H)，3.96 (dd，1H)，3.66 (td，1H)，3.57 (dd， 1H)，3.4-3.3 (m，2H)，3.19 (m，1H)，2.86 (s，3H)，2.76 (m， 1H)，1.09 (2d，6H) 0 中間物1 5 4-(3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基·胺甲醯基1-3-(2-異丙苯基）-哌畊-ι-羧酸芊酯 於中間物10 (46毫克）於無水DCM (3.9毫升）中之溶液， 於0 C、N2下加TEA (145微升），再加三光氣（46毫克）於無 水DCM (3毫升）中之溶液。反應於0°C攪拌2小時。 於此溶液加DIPEA (121微升）及鹽酸（3,5·雙·三氟甲苄 基）-甲胺（122毫克）。溶液於r.t.攪掉1 8小時。反應混合物 以DCM稀釋，以10%檸檬酸（lx)洗，乾燥。過濾固體，蒸 發溶媒。粗油以快速層析法（CH/AcOEt 7:3)純化，得標題 化合物爲澄清之油（108毫克)。 NMR (CDC13): ^ (ppm) 7.89 (bs? 1H), 7.71 (bs5 2H)? 7.38-7.28 (m5 5H)，7.28 (dd，1H)，7.23 (dd，1H)，7.16 (dt，1H)， 7.01 (dt，1H)，5.14 (d，1H)，5.05 (bd，1H)，4.68 (dd，1H)， 4.52 (2d(AB)，2H)，3.83 (dd5 1H)，3.71 (dt，1H)，3.53 (md， 1H)，3.41 (dt，1H)，3.26 (m，1H)，3.15-3.05 (m，2H)，1.19 (d， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F裝---- 1 訂 1225485 A7 B7 五、發明說明（38 ) 3H)，1.13 (m，3H)。 ±^EJtl± 雙-三氟甲芊某甲基胺甲醯基1-3-(4-氟-3- f_JL 啡-i-羧酸芊酯 於中間物11 (170毫克）於無水DCM (7毫升）之溶液，於0 °C、N2下加TEA (2 17微升）。再滴加三光氣（6 9毫克）於無 水DCM (3毫升）中之溶液。反應物於〇 °C下攪拌2小時。 於此溶液，加DIPE A (181微升）及鹽酸（3,5-雙-三氟甲苄 基）-甲胺（183毫克）。溶液於r.t.攪拌1 8小時。反應混合物 以DCM稀釋，以10%檸檬酸（lx)洗，乾燥。過濾固體，蒸 發溶媒。粗油以快速層析法（(：11/八〇0£1 65:35)純化，得摄_ 題化合物爲膠狀固體（226毫克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.77 (m，1H)，7·60 (m，2H)，7_3,7.4 (m，5H)，7.05-7.15(m，2H)，6.90(m，lH)，5.14(m，2H)，4.6· 4.8 (m，1H)，4·54 + 4·47 (AB，2H)，3.82 (bm，1H)，3.73 (dd， 1H)，3.65 (m，1H)，3.57 (m，1H)，3.33 (m，1H)，3.26 (m，1H)， 2_90 (s，3H)，2.19 (s，3H)。 中間物1 7 4-K3,5-雙-三氟甲芊基）·甲基胺甲醯基HO 4-二氟苯基）-旅畊-1-羧酸芊酯 於中間物12 (95毫克）於無水DCM (3毫升）中之溶液，於 0°C、A下加TEA (120微升）。再滴加三光氣（38毫克）於無 水DCM (3毫升）中之溶液。反應物於〇 °C攪掉2小時。 於此溶液加DIPEA (100微升，2當量）及鹽酸（3,5_雙-三 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _____：_________^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（39 ) 氣甲字基）-甲胺（101毫克）。溶液於r.t.攪拌1 8小時。反靡 混合物以DCM稀釋，以10%檸檬酸（lx)洗，乾燥。過濾固 體’蒸發溶媒。粗油以快速層析法（CH/AcOEt 7:3)純化， 得整化合物爲黃色膠（134毫克）。 NMR (CDC13): ci (ppm) 7.76 (s9 1H)? 7.56 (s? 2H)? 7.26^7.4〇 (m，6H)，6.76 (m5 2H)，5_17 (m，2H)，4.83 (m，1H)，4.36-4.60 (dd + m，2H)，3.90 (m，1H)，3.25-3.7 (m，2H)，2.86 (s，3H)。 1 8 雙-三氟甲芊基胺甲醯基）-3-(4-氟-2-甲芄其 U酸芊酯 於中間物8 (0.15克）與TEA (0.32毫升）於DCM (35毫升）中 之溶液，於0。(：滴加三光氣（0.065毫升）於DCM (2 5毫升）中 之A液’ 3小時内令反應混合物溫至r · t.再加p比u定（〇. 3毫升） 及鹽酸3,5-雙（三氟甲基）·芊基—1—甲胺（53毫克）。反應混 合物於r.t·攪拌過夜，再以HC1與鹽水之1N溶液洗。再將有 機相乾燥並濃縮得粗產物，其以快速層析法（CH/AcOEt 7:3) 純化，得標題化合物（0.086克）爲淺音油及4 -芊氣羰某 (4-氟-2-甲苯基）-哌畊羰基氯（0.075克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藍j| 化合物:NMR (CDCl3)d (ppm) .78-7.7 (m，1H)，7.5-7.4 (m，2H)，7.4-7.25 (m，5H)，7.20 (m，1H)，6.95-6.8 (m，2H)， 5.2-5.05 (m，2H)，4.99 (dd，1H)，4.6-4.2 (m，2H)，4.5-4.15 (m， 2H)，3.8-3.6 (m，2H)，4.12 (m，1/2H)，3.91 (m，1/2H)，3.61 (m，1/2H)，3.44 (m5 1/2H)，2.4-2.2 (s + s，3H)。 中間物1 9 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7
五、發明說明（4〇 ) 井·ι-羧酸 i-(s)-苯基二乙酯 斤於i，r_羧基二咪唑（0162克）於DCM (5亳升）中之液加⑻_ 第—苯乙醇（〇·122克）。30分鐘後，加中間物7 (0.1 80克）於 乙如（5毫升）中之溶液，混合物迴流2小時。再濃縮混合物 知粗產物，其以快速層析法（CH/AcOEt 8:2)純化，得標題一 並^^_(混合之非對掌異構物）（〇 ·丨8〇克）爲泡沫。 NMR (DMSO) ci (ppm) 7.87 (m5 1H); 7.40-7.25 (m9 5H); 7.02-6.94 (m，2H); 5.74 (m，1H); 3.93-3.71 (m，3H); 3.00-2.55 (m， 4H)； 2.34 (s? 3H); 2.28 (s5 3H) 〇 土物 2 0 雙-三氟甲芊胺甲醯基）-3-(R)-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊 lidi酸1-(S)-苯乙酯Γ非對掌異構物i)(20a) iilU-雙-三氟甲芊胺甲醯基）-3-(SV(4-氟-2-甲笨基）-哌畊-Idt酸1-(S)·苯乙酯（#對掌異構物2)(20b) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三光氣（0.075克）於DCM (5毫升）中之溶液滴加至中間物 19 (0.1 80克）與TEA (0.35毫升）於DCM (5毫升）中之溶液（〇 °C )。2小時後，加DIPEA (0.3毫升）及鹽酸（3,5-雙-三氟甲 芊基）-甲胺（0.209克），混合物溫至r.t·。4小時後，加DCM 有機相以IN HC1 (2 X 10毫升）及鹽水洗，乾燥，濃縮得粗 非對掌異構混合物。以快速層析法（CH/AcOEt 8:2)分離， 得標題化合物20a (0.125克）及標題化合物2处_ (0.135克）爲 白泡沫。 中間物 20a: NMR (DMSO) J (ppm) 7.90 (s，1H); 7.67 (s，2H); 7.4-7.27 (m5 6H); 6.95 (dd5 1H); 6.80 (m9 1H); 5.74 (q5 1H); -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
^25485 五、發明說明（42 ) 物落於AcOEt中。有機相以1N HC1及鹽水洗，乾燥。濃縮 有機相’得非對掌異構化合物之粗混合物，其以快速層析 法（CH/AcOEt 8:2)分離，得標題化合物22a (0.05克）及標 匕合物22b (〇·55克）爲白泡沫。 中間物 22a: NMR (CDC13) d (ppm) 7.78 (s，1H); 7.58 (s，2H); 7.4- 7.3 (m，5H); 7.18 (m，1H); 6.86 (m，1H); 6_77 (m，1H); 5.45 (m9 1H); 5.16 (s? 2H); 4.6 (m5 1H); 3.94 (m5 2H); 3.44- 3.10 (m，4H); 2.68 (s，3H); 2.4 (s，3H); 1.49 (d，3H)。 中間物 22b: NMR (CDC13) d (ppm) 7.75 (s，1H); 7·53 (s，2H); 7.4- 7.3 (m5 5H); 7.18 (m5 1H); 6.87 (m9 1H); 6.78 (m? 1H)； 5.59 (m? 1H); 5.18 (s? 2H); 4.59 (m5 1H); 3.97 (m9 2H); 3.44-3.06 (m? 4H); 2.78 (s? 3H); 2.37 (s? 3H); 1.53 (d? 3H) 〇 中間物2 3 (4_氟-2-甲苯基）-酮基乙酸甲酯 1) 於鎂镟（617毫克）於無水THF (6毫升）中之懸浮液，於 r.t·，N2下加12之小晶體，接著加商用2 -溴-5-氟甲苯（4.0克） 於無水THF (15毫升）中之10%溶液。懸浮液溫和加熱（加熱 槍）至掠色消失。滴加剩下之溴化物溶液，以油浴保持反 應混合物爲溫的（50-60°C)。滴加完全後（1 5分鐘），懸浮液 於7 0 °C攪拌至鎂镟幾乎已完全反應（2小時）。用新的掠色 溶液於下一步驟。 2) 將LiBr (4.41克）於無水THF (50亳升）之溶液滴加至 (：1^1*(3_64克）於無水丁^^(50毫升）中之溶液。反應混合物 於r.t.攪拌1小時（暗綠色溶液，有小量白色固體於懸浮液 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（43 ) 中）。先前製備之格利納溶液再滴加（用冰浴維持溫度<2 5 c )，接著加甲基草醯氯（1·95毫升）。反應混合物於r t.攪 拌2小時。蒸發THF，殘留物溶於Ac〇Et。有機層以如叫_ ΝΗπΐ (2x)洗，乾燥。過濾固體，蒸發溶媒得粗油，其以 快速層析法（CH/AcOEt 95:5)純化，得標題化合物爲澄清油 (2.44克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.74 (m，1H)，6.98-7.04 (m，2H), 3.96 (s，3H)，2.61 (s, 3H)。 中間物2 4 (4 -氟苯基）-酮基乙酸甲 於鑊鏃（0.066克）’先於9 〇 °C加熱並以THF (1毫升）覆 盖，加硤之晶體，接著加商用4 -氟溴苯（〇.43 7克）於THF (4毫升）中之溶液。溫度保持於6 〇 X：至消耗了金屬。將有 機金屬衍生物之溶液。滴加於CuBr (0.356克）及LiBr (0.431 克）於THF (10毫升），預先製備之〇。(：溶液。 於滴加終了，經由注射筒加甲基萆醯氣（0.225毫升），反 應混合物在倒入ΝΗβΙ之飽和水溶液前，於r t·攪拌2小 時’再以Et2〇抽提。有機相以鹽水洗並乾燥。蒸發溶媒 後，所得粗產物以管柱層析法（CH/AcOEt 95:5)純化，得益_ 題化合物（0.2克）爲固體。 ^-NMR (CDC13)： ^ (ppm): 8.12 (m5 2H)9 7.20 (m9 2H), 3.99 (s? 3H) 〇 中間物2 5 3-(4-氟-2-甲苯基）-5,6-二氤-1H-吡畊-2-酮 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I 訂· !!111· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（44 ) 於中間物23 (2.01克）與乙二胺（684微升）於甲苯（4 0毫升） 中之溶液，於r.t.，N2下加無水Na2S〇4 (2克）。反應混合物 於迴流下加熱6小時。再冷卻至r.t·並過濾。以DCM洗固 體。蒸發溶媒，粗油以快速層析法（AcOEt)純化，得蹙i 爲白色固體（1.29克）。 NMR (CDC13): A (ppm) 7.33 (m，1H)，6.95-6.90 (m，2H)，6.56 (m，1H)，3.97 (m，2H)，3.58 (m，2H)，2.31 (s，3H)。 土馬1物25a hlj：氟-2-甲笨基哌畊-2-酮 於中間物25 (168克）於甲醇（2400毫升）中之溶液，N2下加 Pd/C 10% (44克）。反應混合物置於H2大氣下，於25°C攪 拌約1 6小時（直至不再消耗H2且反應藉由TLC表示爲完 全，EA/MeOH 9/1)。於N2大氣下過濾觸媒，除去溶媒至低 體積（3 60毫升），再加甲醇（2040毫升）及乙酸乙酯（9600毫 升），及進行二氧化矽濾墊（800克）；溶離之溶液濃縮得整_ 題化合物Π68支）〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (DMSO)d(ppm) 7.77 (bm9 1H); 7.24 (dd? 1H); 6.96 (dd5 1H); 6.92 (td, 1H); 4.43 (s5 1H); 3.30 (m? 1H)； 3.14 (m? 1H); 2_92 (m，1H); 2.82 (m，2H); 2.33 (s，3H) o 中間物2 6 3-(4-氟笨基V5.6-二氫-ΙΗ-吡畊-2-酮 將中間物24 (0.190克）於惰性大氣下溶於無水甲苯（5毫 升）；滴加乙二胺（0.072毫升）接著加Na2S04 (0.2克），反應 混合物迴流2小時。濾下固體，蒸發溶媒後，所得粗產物 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 ___ B7 五、發明說明（45 )
以快速層析法（AcOEt/MeOH 9:1)純化，得標題化合物 (0· 1 55克爲白固體）。 mp 118-120〇C H-NMR (CDCl3)d (ppm): 7.96 (m，2H)，7.08 (ra, 2H)，（bs, 1H)，3.96 (t，2H)，3.54 (m，2H)。 中間物2 7 邊-(2,4_二氯苯基）_乙酸甲酯 於商用2,4-二氯苯基乙酸（2克）於DCM (50亳升）之經攪 拌溶液中加DMF (0.1毫升）及草醯氯（1.7亳升），反應混合 物於迴流下加熱ΐχ小時。蒸發溶媒。粗化合物溶於Cci4 (40毫升）。加N-溴琥珀醯亞胺（1_8克）及2,2’-偶氮雙_(2_甲 基丙腈）（0 · 1克），反應混合物於迴流加熱並照射2小時。冷 卻後，加甲醇（5 0毫升），反應混合物攪拌1小時。濃縮溶 液，以AcOEt稀釋，以3 N HC1及鹽水洗。乾燥有機相，濃 縮得粗殘留物，其以快速層析法（CH/AcOEt 9:1)純化得昼_ 題化合物與2,4-二氦茉某乙酸甲酯之混合物（1.3克）。 此混合物溶於CC14 (20毫升）再加N -溴琥珀醯亞胺（0.89克） 及2,2’-偶氮雙-(2-甲基丙腈）（0.05克），反應混合物於迴流 下加熱並照射3只小時。濃縮溶液，以AcOEt稀釋，以 Na2C03之飽和溶液及鹽水洗。乾燥有機相及濃縮得粗殘留 物，其以快速管柱層析法（CH/AcOEt 9:1)純化，得標題化 合物（1 · 14克，淺黃油）。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.72 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.30 (dd， 1H)，5.84 (s，1H)，3_81 (s，3H)。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準0：NS)A4規格（210 x 297公釐） ' ' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225485 A7 B7 五、發明說明（46 ) 中間物2 8 ^ ~ (3,4 一鼠冬基乙酸甲酉旨 將DMF (0.1毫升）及草醯氯（1.7毫升）加至商用3,4-二氯苯 基乙酸（2克）於DCM (100毫升）中之溶液，反應混合物於迴 沉加熱1%小時。冷卻後，加甲醇（5 〇毫升），反應混合物攪 拌1小時。蒸發溶媒，粗化合物以快速層析法（CH/AcOEt 9:1)純化，得甲酯，將其溶於cci4 (60毫升）。加N -溴琥珀 醯亞胺（2.06克）及2,2’·偶氮雙-(2-甲基丙腈）（〇.2克），反應 混合物於迴流下加熱並照射2小時。濃縮溶液，以乙酸乙 酯稀釋並以Na2C03之飽和溶液與鹽水洗。再以Na2S〇4將有 機相乾燥，濃縮得粗殘留物，其以快速層析法（CH/AcOEt 9:1)純化，得標題化合物（2.0克）爲油。 NMR (CDC13) β (ppm) 7.70 (s，1H)，7.45 (m，1H)，5.25 (s， 1H)，3.80 (s，3H) 中間物2 9 3-(2,4-二氯苯基哌啶-2-酮 於中間物27 (1.14克）於EtOH (20毫升）中之溶液，加乙醇 鈉（0.34克）及乙二胺（0.54毫升），反應混合物於r_t.攪掉15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小時。蒸發溶媒，殘留物以快速層析法純化，得標題化合 些_(0.35克）爲白泡沫。 NMR (DMSO): d (ppm) 7.87 (broad, 1H)，7_55 (d5 1H)，7.41， 7.37(d+dd，2H)，4.63(s，lH)，3.32,3.14(m+m，2H)，3.02-2.90, 2.84 (m+m，3H) 0 中間物3 0 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1225485 A7 B7_.__ 五、發明說明（47 ) 3-0,4-二氯苯基）-哌畊-2-酮 於中間物28 (2.0克）於EtOH (100毫升）中之溶液，加乙醇 納（0.60克）及乙二胺（0.95¾升）。反應混合物於r t.攪拌15 小時。蒸發溶媒，殘留物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗、乾 燥有機相，濃縮得標題化合物（2.0券,)爲白泡沫。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.60 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.32 (dd， 1H)，5.91 (sa，1H)，4.53 (s，1H)，3.6-3.1 (m+m，4H)。 中間物3 1 3 -酮基-2-苯基哌畊-1 -羰基氯 於三光氣（0.558克）於DCM (10毫升）之經攪拌溶液，於0 °C加吡啶（0·46毫升），1 0分鐘後加3 -苯基-哌畊-2-酮（1 克）。除去冰浴，於r.t.攪拌過夜。濃縮混合物，產物以快 速層析法（CH/AcOEt 1:1)純化，得標題化合物（0.253克)爲 泡沫。 NMR (CDC13): (ppm): 7.45-7.35 (m? 5H); 6.81 (bs9 1H)； 6.71 (bs5 1H); 5.99 (s? 1H); 4.3-4.2 (m9 1H); 3.7-3.3 (m? 3H) 中間物3 2 2-(4-氨·2-甲笨基）-3-酮基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲草_ 基）-甲基醯胺 於中間物25 (63毫克）於無水MeOH (6.1毫升）中之溶液， 以r.t·，N2下加Pd/C 10% (7毫克，10%重量）。反應混合物置 於H2大氣下，於r.t_攪拌2小時。過濾（濾紙）觸媒，蒸發溶 媒。粗3-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-2-酮（64毫克）於高眞空下 乾燥，溶於無水DCM (4.0毫升），於〇°C，N2下加TEA (85 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1225485 A7 五、發明說明（48 ) 微升）。再滴加三光氣（3 7毫克）於無水DCM (2毫升）中之 落液。反應於0°C攪拌2小時。於水溶液加DIPEA (107微 升）’及鹽酸N -甲基雙（三氟甲基苄胺（1〇8毫克）。溶液 於rt.攪拌1 8小時。反應混合物以dcm稀釋，以IN HC1 (lx) 洗’乾燥。過濾固體，蒸發溶媒。粗產物以快速層析法 (AcOEt)純化，得整爲白固體（93毫克）。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.79 (s，1Η)，7.59 (s，2Η), 7.20 (bs， 1H)，6·91_6·84 (m，1H)，6.07 (m，1H)，5.69 (s，1H)，4.58-4.47 (dd，1H)，3.49 (m，4H)，2.85-2.39 (s，6H)。 土間物3 3 氟苯基）-3-酮基-_丨_羧酸（3,4-雙-三氟甲芊基）_甲 基酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物26 (0.135克）溶於1^011(5毫升），降溫至0。(：，再 小心加NaBH4 (0.102克）。2小時後，還原完全，減壓下除 去溶液，加DCM。有機相以h2〇及鹽水洗，再於Na2S04上 乾燥。粗3-(4_氟苯基）_哌畊_2_酮（o.ho克）於高眞空下乾 燥，溶於於0 °C之無水DCM (5毫升），滴加TEA (0.433毫 升）。於水溶液，於>|2大氣下加三光氣（〇.〇9克）於無水DCM (3毫升）之〇 °C溶液。維持溫度於〇 歷3小時，再加DIPEA (0.4毫升），接著加鹽酸3,5·雙三氟甲基甲胺（0.27克）。反 應混合物於r.t·攪拌過夜，再以DCM稀釋，以1 N HC1溶 液、HP及鹽水洗。乾燥有機相，蒸發溶媒後所得之粗產 物以快速管柱層析法（Ac0Et)純化，得標題化合物爲泡沫 (0.2克）0 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 B7 五、發明說明（49 ) NMR (DMSO): d (ppm) 8.14 (bs，1H)，7.97 (s，1H)，7.78 (s， 2H), 7.37 (m，2H)，7·09 (m，2H)，5.13 (s，1H)，4·49 (dd，2h)， 3.5-3.25 (m，4H)，2.80 (s，3H) 0 中間物3 4 3 -酮基-2-苯基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟基甲基醯胺 於中間物3 1 (0.239克）於DMF (5毫升）中之經授拌溶液， 加DIPEA (0.41毫升）及鹽酸3,5-雙三氟甲基-甲基-胺（〇.366 克）。3小時後，混合物以鹽水中止反應，水層以AcOEt抽 提。乾燥有機層，減壓下濃縮。產物以快速層析法（AcOEt) 純化，得標題化合物（0.429克）。 NMR (CDCl3):d (ppm): 7.79 (bs，1H); 7.69 (bs，2H); 7.50 (d5 2H); 7.35 (m，3H); 5.98 (s，1H); 5.43 (s，1H): 4.63-4.32 (dd， 2H); 3.88-3.56 (m，2H); 3.50-3.30 (m，2H); 2.81 (s5 3H)。 中間物3 5 2-(2,4-二氣-笨某V3-酮基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊 基）-甲基醯胺 於中間物29 (0_33克）於DCM (3 0毫升）中之溶液，滴加 TEA (0.65毫升）及三光氣（0_23克）於DCM (10毫升）中之溶 液。反應混合物於r.t.攪拌IX小時，再濃縮，以快速層析 法純化，得2-(2,4-二氟苯基）-3-酮基-哌畊-1-羰基氯（0.3 克，白泡沫），後者溶於DCM (3 0毫升），再加DIPEA (0·3 毫升）及鹽酸（3,5_雙-三氟甲芊基）-甲胺（〇_32克）。反應混 合物於迴流攪拌3小時，再以IN HC1溶液及鹽水洗。再乾 燥有機相，濃縮得粗產物，其以快速層析法（自Ac0Et -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----‘-------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5〇 ) 100%至AcOEt/MeOH 8純化得標題化合物（0.45克）爲白泡 沫。 ]H-NMR (DMSO)^(ppm) 8.30 (bs5 1H)? 7.96 (bs9 1H)5 7.73 (bs，1H)，7.54 (d，1H)，7.35，7.33 (d+dd，2H)，5.44 (s，1H)， 4.61 (d，1H)，4.39 (d5 1H)，3.39，3.25 (m+m，4H), 2.76 (s， 3H)。 中間物3 6 2-(3，4-二氯苯基）-3-酮基-咬畊-1-瘦酸（3,5-雙-三氟甲芝· 基）-甲基醯胺 於中間物30 (0.4 13克）於DCM (40毫升）中之溶液，滴加 TEA (1.4毫升）及三光氣（0.25克）於DCM (10毫升）中之溶 液。反應混合物於r.t.攪拌IX小時，再加DIPEA (0·6毫升） 及鹽酸（3，5-雙三氟甲芊基）-甲胺（0.54克）。反應混合物於 迴流下攪拌3小時，再以1 N HC1溶液及鹽水洗。再將有機 相乾燥、濃縮得粗產物，其以快速層析法（自AcOEt 100% 至AcOEt/MeOH 8:2)純化，得樗題化合物（〇·13克，白泡 末）。 NMR (DMSO) d (ppm) 8·24 (bs，1H)，7.96 (s，1H)，7.75 (s， 2H)，7.54 (d，1H)，7.51 (d5 1H)，7.33 (dd，1H)，5.11 (s，1H)， 4.49 (dd，2)，3.5-3.25 (m+m，4H), 2.82 (s，3H)。 中間物3 7 4-(3,5-雙-三氟甲芊胺甲醯基）_3-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-巍酸1(R)-苯乙酯（非對掌異構物 4-(3,5-雙-三氟ϋ胺甲醯基）_上(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1- -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — — *-------^ ---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（52 ) .(4-氩_-2-甲苯基笨乙酯（非對掌異構物2上 (38b) 於Μ，羰基二咪唑（0.163克）於DCM(5毫升）中之溶液，加 苯乙醇（0.122克），混合物於r t.攪拌3 〇分鐘。再加實例1〇 (0.250克）於乙腈（5毫升）中之溶液混合物迴流4小時。混合 物冷卻並加AcOEt。有機相以1N HC1 (2 χ 5〇毫升）及鹽水 洗、乾燥、濃縮得非對掌異構物之粗混合物，其以快速層 析法（CH/AcOEt 8:2)分離得標題化合物38a(非對掌異構物 1 - 〇·〇8克）及整皇化合物38b(非對掌異構物2 _ 〇 〇8克）。 t 物 38a: NMR (CDC13) d (ppm) 7.74 (s，1H); 7.52 (s，2H); 7.40- 7.24 (m? 5H); 7.18 (m5 1H); 6.87 (m? 1H); 6.80 (m? 1H)； 5.86 (q，1H); 5.57 (q，1H); 4.7-4.46 (m，1H); 3.98 (m，2H); 3.44-2.96 (m，4H); 2.77 (s，3H); 2.36 (s5 3H); 1.54 (m，6H)。 中 1物 3 8b NMR (CDC13) d (ppm) 7.74 (s，1H); 7·53 (s，2H)· 7.40- 7.26 (m，5H); 7.16 (m，1H); 6.87 (m，ih); 6.78 (m，1H); 5.86 (q，1H); 5.57 (m，1H); 4.62 (m5 1H); 4.04 (m，1H); 3.84 (m，1H): 3.50-3.04 (m，4H); 2.76 (s，3H); 2.41 (s，3H); 1.56 (m，6H)。 中間物3 9 ( + )(S)-3-(4 -氣-2-甲苯基）-喊喷-2 -酉同
方法A 於中間物25 (35克）於AcOEt (900亳升）中之懸浮液，加 L(+)-扁桃酸（27.3克）。懸浮液於r.t·攪拌}小時，再於3_5 C、2小時’過濾’眞空下於r.t.乾燥得粗乙(+)_扁桃酸 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7___;____ 五、發明說明（53 ) 佛-2-甲苯基）-哌畊-2-酮（3 7克），將其懸浮液於AcOEt (370毫升）並加熱至迴流至完全溶解，再冷卻至r.t.再攪掉2 小時，過濾，以AcOEt (150毫升）洗，眞空下乾燥得（+ ) L-扁桃酸3-(4-氟-2-甲苯基）-5,6-吡畊-2-酮（30.4克）爲白固 體。此物質（30.4克）懸浮於AcOEt (300毫升），以NaCl飽和 之NaOH (0.73 Μ，155毫升）處理。有機相再以水（90毫升） 洗。水相以AcOEt (90毫升）回抽4次。合併之有機相（1 800 毫升）於1 0克Na2S04上乾燥、眞空濃縮得標題化合物 (25.04克）爲白泡沫。
方法B 於加熱至4 5 °C之中間物25a (168克）於乙酸乙酯（2000毫 升）中之溶液，加L( + )-扁桃酸（116克）及3,5-二氯水楊醛 (10.8克）。溶液於4 5°C攪摔30分鐘再種以L( + )-扁桃酸-3-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-2-酮（0.4克）之白晶體。所得懸浮液 於N2大氣4 5 °C攪拌1 6小時，再於0 °C攪拌4小時，以冷之 乙酸乙酯（2 X 200毫升）洗，再眞空、r.t·下乾燥2小時得 L( + )-扁桃酸-3-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-2-酮（126.22克）爲白/ 黃色固體，其懸浮液於DCM (276毫升）再加NaOH (0.8M於 鹽水中）（17_35克NaOH於530毫升鹽水中）。有機相再以鹽 水（3 8 0毫升）洗，水相以DCM (4 X 1500毫升）回抽4次。乾 燥合併之有機相、濃縮得標題化合物（60.3 5克）。 ^-NMR (DMSO) d (ppm) 7.77 (bm? 1H); 7.24 (dd9 1H); 6.96 (dd9 1H); 6.92 (td9 1H); 4.43 (s5 1H); 3.30 (m9 1H); 3.14 (m? 1H); 2.92 (m，1H); 2.82 (m，2H); 2.33 (s5 3H)。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------丨訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) HPLC: Chiralcel OJ (4.6 X 250 毫升）得自 d a i c e 1 ;移動相： 正己烷/乙醇80:20 v/v ;流速：1毫升/分鐘；檢測器：UV @ 265 nm(或210 nm供較高之信號）；溶解相··正己烷/乙醇 80/20 v/v ;樣品濃度1毫克/毫升；注射：5微升；滯留時 間：2:8.4分鐘。[a ]d(溶媒CHC13，光源：n a ;液槽體積 [毫升]:1 ;液槽光徑[dm]:l ;液槽溫度[°c] : 20 ;波長 [nm]: 589 ;樣品濃度[%卩~]: 1.17二+17_9。 中間物4 0 2-(SV(4-氟-2-甲苯基）-3-酮基哌畊-1-勒醢丨1彳以-(3,5-雙-三 氣甲苯基乙基1-甲基醯胺（40a) 2-iSV(4-氟-2-甲苯基）-3-酮基哌畊-1·# _「1-(SW3,5·雙-三 氣甲笨基）-乙基1 ·甲基醯胺（40b) 於中間物39 (12.1克）於無水DCM (270毫升）中之溶液， 加TEA (16.4毫升）。溶液冷至0 °C，於40分鐘内滴加三光 氣（7.3克）於無水DCM (60毫升）中之溶液。反應混合物於0 。(：攪拌4小時，再回至1^.加〇1?£八（20.2毫升），接著加[1-(3,5-雙-三氟甲-苯基乙基]-甲胺（23.6克）於乙腈（300毫 升）及另外量之乙腈（300毫升）。反應混合物溫至9 5 Ό (油 浴T °C )而無用水冷凝管以蒸發DCM。當内溫達7 0 °C時， 將瓶子裝設水凝管，反應混合物於7 0 °C再加熱2小時（共4 小時）。再將其回至r.t.蒸發溶媒。殘留物於DCM/2% HC1之 間分配，分離兩相，水層以DCM (1 X)抽提，乾燥合併之 有機抽提物。過濾固體，蒸發溶媒得標題化合粗混合 物，其以快速層析法（AcOEt/CH 8:2)純化，得1題化合物 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FI裝 I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 _ B7 五、發明說明（55 ) 1〇且（8.8克）及迎1(9.0克）爲白泡沫。 NMR (咕，DMSO-d6): d 8.16 (s，1H)，7.98 (s，2H)，7.19 (dd， 1H)，6.97 (dd，1H)，6.87 (td，1H)，5.34 (s，1H)，5.14 (q，1H)， 3.45-3.2 (m，4H)，2.53 (s，3H)，2.27 (s，3H)，1.56 (d，3H)。 中間物 40b: NMR (巾，DMSO-d6): d 8.16 (s，1H)，7.95 (s，2H), 7.19 (dd，1H)，6.98 (dd, 1H)，6.90 (td，1H)，5.29 (q，1H)， 5.28 (s，1H)，3.45_3.15 (m，4H)，2.66 (s5 3H)，2.27 (s，3H), 1.52 (d，3H)。 中間物4 1 4-[2-(l,3 -一 酉同基-1，3_二氮-異 丨嗓-2 -基）-乙基1-2-(4 -氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基甲基醯胺 於實例8 (0.05克）於無水DMF (1毫升）之溶液，於n2、r.t. 下加TEA (40微升）及Ν·(2-溴乙基）酞醯亞胺（28毫克）。反 應混合物於80°C攪拌5小時，再冷卻至r.t.將其倒於NaCl飽 和溶液，分離兩相。有機層以NaCl飽和溶液（2 X )洗、乾 燥，蒸發溶媒。粗產物以快速層析法（CH/AcOEt 1:1)純 化，得標題化合物（0.2 5克）爲黃油。 NMR (DMSO) d (ppm) 7.94 (s, 1H)? 7.80-7.90 (m9 4H)? 7.67 (s，2H)，7.33 (m，1H)，6.91 (dd，1H)，6.45 (td，1H)，4.60 (d， 1H)? 4.34 (m5 2H)? 3.80 (m, 1H)? 3.64 (m9 1H)? 3.18 (m9 1H)5 2.82 (s5 3H)，2.79 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.66 (m，1H)，2.60 (m，2H)，2.46 (m，1H)，2.26 (m，1H)，2.27 (s，3H)。 IR (Nujol) (cm-i) 1650-1773。 MS (m/z) 651 [MH]，673 [M+Na]+ 0 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（56 ) 中間物4 2 1-(4 -氟-2-甲苯基丙燒-1,2 -二酮 1)於鎂镟（283亳克）於無水THF (3毫升）中之懸浮液，於rt. N2下加I:之小晶體，接著加丨—溴―^氟_2_甲基苯（2〇克）於 無水THF (8毫升）中之1〇%溶液。懸浮液溫和加熱（加熱槍） 至棕色消失。滴加剩下之溴化物，以油浴維持反應混合物 爲溫的（50-60°C )。添加完全（丨5分鐘）後，懸浮液於7 〇乇 攪拌至鎂镟幾已芫全反應（2小時）。用新的棕色溶液於下 一步驟。 2 )將LiBr (2.26克）於無水THF (26毫升）中之溶液滴加 CuBr (1.82克）於無水THF (26毫升）中之懸浮液。反應混合 物於r.t·攪拌1小時。使反應混合物於_78。(：，滴加上面製備 之格利納溶液，接著加丙酮基氯（1.13克）。反應混合物於 -7 8°C攪拌2小時。蒸發THF，殘留物溶於AcOEt。有機層以 sat.aq. NH4C1 (2x)洗、乾燥，蒸發至粗油，其以快速層析 法（CH/AcOEt 95··5)純化，得標題化合物爲黃油（0.58克）。 NMR (CDC13H (ppm) .7.68 (m，1Η)，6.98 (m，2Η)，2.56-2.52 (2s，6H)。 IR (Film) (cm-1) 1712, 1674。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物4 3
5-(4-氟_2-甲苯基）_6-甲基-2.3-二氫吡畊 於中間物42 (0.58克）與乙二胺（0·22毫升）於甲苯（13毫升） 中之溶液，於r.t. N2下加無水Na2S04 (2克）。反應混合物於 迴流下加熱6小時。其再冷卻至r.t.並過濾。固體以DCM -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 _ . _ _五、發明說明（57 ) 洗。蒸發溶媒，粗油以快速層析法（AcOEt)純化，得 化合物爲橙色油（0.44克）。NMR(CDCl3)d(ppm)7.18(m，lH)，7.〇-6_9(m，2H)，3.6-3.45 (2m，4H)，2.20 (s，3H)，1.88 (t，3H)。 IR (Film) (cm-1) 1612，1530 0 MS (m/z) 204 [M]+ 0 中間物4 4 2 -甲基-3-(2-甲某-4-氟苯基哌畊-1-羧酸苄酯 於中間物43 (5 54毫克）於無水MeOH (11毫升）中之溶液， 於r.t. A下加Pd/C 10% (110毫克），反應混合物置於&大氣 下2小時。再過濾（濾紙）晶體，以AcOEt洗，蒸發溶媒，殘 留物眞空下乾燥，得2-(4-氟-2-甲苯基）-3-甲基哌畊爲黃色 油（565毫克），且溶於無水DCM (27毫升），於-5°C、>}2下 將TEA (549微升）及爷氧羧基氣（426微升）加至此溶液。溶 液於-5 °C攪拌2小時，再倒入sat.aq. NaHC03/DCM中，分 離兩相。水層以DCM (1 X)抽提，乾燥合併之有機抽提 物。過濾固體，蒸發溶媒。粗油以快速層析法（CH/Ac〇Et 1:1)純化得標題化合物爲黃油（111毫克）。NMR (CDCl3)(i (ppm) 7.45-7.36 (m? 6H)? 6.86 (m? 2H)? 5.17 (m，2H)，4.48-4.36 (m，1H)，4.09-4.04 (2d，1H)，4.05-3.94 (2bd，1H)，3.25-2.88 (m5 3H)，2.40 + 2.28 (2s，3H)，0.97 + 0.96 (2d，3H)。 IR (Film) (cm_I) 1688。 MS (m/z) 343 [MH]+。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} P-裝
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1225485 五、發明說明（58 ) 中間物4 5 [(3,5-雙-二氟甲+基）-甲胺甲基i_3-(4 - 2-甲笨基 甲基哌畊-1-羧酸苄酯 於中間物44 (358毫克）於無水DCM (1 5亳升）中之溶液， 於0 C、N2下加TEA (292微升）◦於此溶液加三光氣（ι4〇毫 克）於無水DCM (6毫升）中之溶液。反應混合物於〇彳覺拌 2小時。 於此溶液加DIPEA (181微升）及鹽酸N -甲基雙（三氟甲基） 芊胺（3 70毫克）。溶液於r.t.攪拌1 8小時。其再以DCM稀 釋，以1 0%檸檬酸（1 X )洗並乾燥。蒸發溶媒，粗油以快速 層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得標題化合物（545毫克）爲白 泡沫。 NMR (CDCl3)d (PPm) 7.76 (s，1H)，7.50 (s，2H)，7.34-7.30 (m，5H)，7.00 (m，1H)，6.85 (m，1H)，6_76 (m5 1H)，5.2-5.1 (dd，2H)，4.75 (d，1H), 4.30 (d，1H)，4.65 (m，1H)，4.35 (m， 1H)，4.00 (m，1H)，3.54-3.40 (m，2H)，3.1 (m，1H)，3_〇6 (s， 3H)，2.38 (s5 3H)，1_05 (d，3H)。 IR (Film) (cm-1) 3437, 1705, 1664。 MS (m/z) 626 [ΜΗ]、 中間物4 6 3-(2-甲基-4-氟苯基）-5-甲基-5,6-二氫二 於惰性大氣下，將中間物23 (0.2克）溶於無水甲苯（5毫 升），再滴加1，2-二胺基丙烷（0.102毫升），接著加Na2s〇4 (0.2克），反應混合物迴流2小時’滤除固體，蒸發溶媒 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項_ --- 再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（59 ) 後’所得粗產物以快速層析法（Ac0Et)純化，得標^彳匕合 鼓_與3-(2 -甲基-4-氟笨基）-6 -甲基-5,6-二氫- lH-p比喷-2-酮混 合（0.200克）。 ]H-NMR (DMSO)d (ppm) 8.42 (bs, 1H)9 7.24 (m? iH)9 7.02 (m，2H)，3.85 (m，1H)，3.40 (dt, 1H)，3.13 (t，1H)，2.18 (s， 3H)，1.25 (d，3H) 〇 IR (Nujol) (cm·1) 3450, 1682, 1614。MS (m/z) 221 [MH]+。 中間物4 7 hXg-甲基_4_氟苯棊」_5-曱_^哌畊_2_酮（同向對掌異構物之 混合物）
將中間物46 (0.180克）溶於“£〇11(4毫升），加1>(1/(：：1〇% (36毫克）。2小時後，還原已完全。於Celite濾墊上過濾混 合物，減壓除去溶媒’粗產物以快速層析法（Ac〇Et/Me〇H 9:1)純化，得9:1之標聲_化金_邀_及其反向對掌異構物之混合 物（0.110克）。 'H-NMR (DMSO) (ppm) 7.88 (s, 1H)? 7.07-6.92 (m5 3H)? 4.48 (s，1H)，3.3 (m, 1H)，2.91 (m，2H)，2.65 (bs，1H)，2.34 (s，3H)，0_95 (d，3H) 〇 IR (Nujol) (cm-1) 3441，3285, 1675。 MS (m/z) 223 [MH]+。 中間物4 8 2-(2 -甲基-4-氟笨基）-3-酮基-味喷-甲基-i_叛酸门譬_二 氟甲芊基甲基醯胺；同馬對撑異構合物 於中間物47 (0.105克）與三乙胺（0.197毫升）於無水〇(^ -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r.裝 a^i _ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（60 ) (5毫升）中之溶液，於〇 Ό、惰性大氣下滴加三光氣（0.056 克）於無水DCM (3毫升）中之溶液。在加DIPEA (0.3毫升） 之前，溫度維持於〇 °C、3小時，接著加鹽酸3,5-雙-三氟 甲基甲胺（0.166克）。反應混合物於r.t.攪拌過夜，再以 DCM稀釋，依次以in HC1溶液、H20及鹽水洗。乾燥有機 相，蒸發後所得粗產物以快速層析法（AcOEt/MeOH9:l)純 化，得標題化合物爲泡沫（0.085克）。 咕 NMR (DMSO)d (ppm) 8.08 (bt，1H)，7.95 (s，1H)，7·63 (s， 2Η)，7.13 (t5 1Η)，6.87 (d，1Η)，6.79 (t，1Η), 5·21 (s，1Η)， 4.51 (dd，2H)，3.64 (m，1H)，3.30 (m5 1H)，3·18 (m，1H)，2.77 (s，3H)，2·25 (s，3H)，1.20 (d，3H)。 IR (Nujol) (cnT1) 1675 〇 MS (m/z): 506 [MH] + 中間物4 9 2-(3,5-雙-三氣甲笟基）-丙烯酸甲酯 將肆（三苯膦）鈀（331克）、碘化銅（0_414克）及2-三丁基 錫烷基-2-丙烯酸甲酯（2.82克），於N2大氣下加至3,5-(雙-三氟甲基）碘苯（1克）於無水DMF (10毫升）中之溶液。溶液 於r.t.下攪拌1 6小時，再以水稀釋，以AcOEt抽提。乾燥有 機抽提物，眞空濃縮，以快速層析法（CH/AcOEt 9:1)純 化，得標題化合物（180毫克）。 IR (CDC13): 1727 (C = 0) cnT1。 NMR (DMSO)c^ (ppm) 7.95 (s9 1H); 7.89 (s9 1H); 7.87 (s? 1H); 6.6 (s，1H); 6.06 (s，1H); 3.87 (s，3H)。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1 ·_1 —Bal 一一*»J ϋ a^i ϋ i-i n I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（61 ) 氟甲萃-環丙藉酸甲酯 碰將NaH(於礦油中之6〇%懸浮液_86毫克）於％大氣下加至 T化二甲亞飆（5 15亳克）於無水DMF中之懸浮液。懸浮液 A二丄下攪拌15分鐘，再加中間物49(〇58克）於無水 β笔升）中之溶液。混合物於r t•下攪拌3〇分鐘，再以鹽水 稀釋並以乙阪乙酯抽提。乾燥有機抽提物，眞空濃縮，以 ，速層析法（CH/Ac0Et9:1)純化，得藍毫克） 爲播色油。 匆 5 1 三氟甲堇-環丙羧酸 將中間物50 (90毫克）與Li〇H (55 4毫克）於甲醇（1〇毫升） 中之混合物，加熱至迴流2小時。眞空濃縮有機抽提物， 於ΝΗπΐ飽和溶液與Ac〇Eti間分配。有機層以鹽水洗， 乾燥，興2濃縮得整化合物（80毫克）爲無色油。 中間物5 2 1：[1·(3,5_雙-二氟環丙胺甲醯棊 苯基）-喊呼-1 -瘦酸第三-丁酉旨
將TEA (150微升）與二苯磷醯基化疊氮（丨75微升）於乂大 氣下加至預先冷卻至〇。(：之中間物51 (8〇毫克）於無水甲苯 (25毫升）中之溶液。溶液於r.t.攪拌3小時，再加中間物54 (8 8毫克），混合物加熱至100。(：、1小時◦令混合物冷卻至 r.t·，於水與AcOEt間分配，乾燥有機層，眞空濃縮，殘留 物以快速層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得標題化合&爲I 1225485 A7 B7 五、發明說明（62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 色油（90毫克）。 NMR (DMSO) d (ppm) 7.75 (bs，1H)，7_67 (bs，2H)，7.29 (bs， 1H)，7·18 (dd，1H)，6.96 (dd，1H)，6.86 (dt，1H); 5.17 (t，1H)， 3.75-3.42 (m，5H)，3.18 (m，1H)，2.29 (s，3H)，1.3 0，9H); 1.3-1.1 (m，4H)。 MS: m/z=590 [M+H]+。 中間物5 3 生-{〖1-(3,5-雙-二氣甲冬基）_壤丙基甲胺甲酸基上 3 - (S) _ -氟-2-甲苯基）-旅？井-1·幾酸第三-丁酉旨 將第三丁醇鈉（38_5毫克）加至中間物52 (80毫克）於無水 THF中之溶液。溶液於r.t·攪拌1 〇分鐘，再加κι (40微 升）’繼纟買攪拌1小時。混合物於水與Ac〇Et間分配。乾燥 有機層，眞空濃縮得標題化合物E無色油（9 0毫克）。 NMR (DMSO)d (ppm) 7.8 (bs, 1H)，7.38 (dd，1H)，7.34 (bs5 2H)，6.97 (dd，1H)，6.93 (dt，1H); 4.5 (bm，1H)，3.64-2.97 (m， 9H)，2.28 (s，3H)，1.38 (bs，9H); 1.36-1.24 (2m，4H)。 MS: m/z=604 [M+H] +，626 [M+Na] + 中間物5 4 1-(第三-丁氧羰基氟-2-甲芙其1_1 將一峻故一弟二丁酯（271¾克）於％大氣下加至中間物81 (301毫克）與TEA (3 15微升）於DCM (10毫升）中之預先冷卻 至0 C之:谷液。落液於0 C擅;摔4 0分鐘，再眞空濃縮。殘 留物於水與AcOEt間分配。有機層以鹽水洗，乾燥，眞空 濃縮。殘留物以快速層析法（011/八(：(^16:4)純化，彳寻;^^| 請 先 閱 讀 背 © 之 注 事
貪 裝 I 歷 I訂 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7
化合物（80毫克）爲無色膠。 NMR (d6-DMSO): d (ppm) 7.52 (m9 1H)； 7.07-6.98 (m 2h 3.94-3.74 (m, 3H); 3.0-2.5 (m? 4H); 2.33 (s? 3H)· ^ 4 9H) 〇 ， 5 . (s， 中間物5 5 ϋ·3,5-雙-二氟甲本驢基）-1二乙缔基^•酮 將三甲矽烷基二偶氮甲烷（11_5亳升）於％大氣下滴加二 3,5-雙-(三氟甲基）-苯甲酸（2克）於無水甲苯（2〇亳升）及$ 醇（〇_5毫升）中之溶液（預先冷卻至〇〇c)。溶液於rt·攪拌工 小時，再眞空濃縮得3,5_雙·（三氟甲基）_苯甲酸甲醋（2克） 爲無色油。將3,5-雙-(三氟甲基）苯甲酸甲酯（2克）與卜乙 晞基-2-P比洛淀酮（863微升）之溶液加至NaH(於礦油中之 60%懸浮液-〇·4 1克）於預先加熱至迴流之無水甲苯（3 〇毫升） 中之混合物。混合物攪拌1 2小時，再將其於nh4c1飽和水 溶液與AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以 快速層析法（CH/AcOEt 8:2)純化，得星農生免^勿—(i 6克）爲 灰褐色油。 MS: m/z=352 [M+H]+。 中間物5 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ml，5-雙-三氟甲笨基）_3,4_二氫-2H_叶hi
將中間物55 (1·6克）於THF (30毫升）中之溶液，於丨.5小 時内滴加至6Ν HC1(同時蒸餾）之彿騰溶液（5 〇亳升）。添加 終了時，除去蒸餾裝置，再繼續迴流4小時。混合物冷卻 至〇°C，加30% ΚΟΗ溶液至達pH二12。化合物以DCM (4 X -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1225485 A7 B7 五、發明說明（64 ) 10亳升）抽提。乾燥合併之有機抽提物，眞空濃縮，殘留 物以快速層析法（CH/AcOEt 7:3)純化，得標題化合物（100 毫克）爲淺黃色油。 NMR (DMSO) ^ (ppm) 8.38 (s? 2H); 8.22 (s9 1H); 4.0 (t9 2H), 3_03 (tt5 2H); 1.99 (m，2H)。 MS: m/z=282 [M+H]+。 土間物5 7 足二(3，5-雙-三氟甲苯基）-p比哈症 將·氫化鈉（1.5當量）於>^2大氣下加至中間物56 (100毫克） 於甲醇（5毫升）中之預先冷卻至〇。(：之溶液。溶液以水稀 釋，以AcOEt抽提。乾燥有機抽提物，眞空濃縮得標題化 @_(1〇3毫克）爲淺黃色油。 中間物5 8 Μ1_-(3,5·雙-三氟甲苯基）·吡咯啶-丨_羰基i_3_isv(4_氟-2_ 里^基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯（5 8a對·掌異構物A ) Μ1-(3,5-雙-三氟甲苯基）·吡咯啶-丨_羰基氟-2_ 里苯基）-喊畊-1-複酸第三-丁酯（58b對掌異禮物r、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三光氣（47毫克）於DCM (2毫升）中之溶液，於n2大氣 下滴加至預先冷卻至〇 C之中間物54 (103毫克）與TEA (97 微升）於乙腈（3毫升）中之溶液。溶液於r.t·下攪拌2小時， 再加中間物56 (103毫克），溶液加熱至迴流5小時。冷卻至 r.t.後，溶液以水稀釋，以AcOEt抽提。乾燥有機層，眞空 濃縮，殘留物以快速層析法（CH/AcOEt自8:2至7:3)純化， 得摟物5 8a (15毫克）及標題化合物^ (川毫乞)〇 -67-
1225485 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 雙-三氟甲笨基）-戊-4-烯酸 將丁基鋰（1.6 Μ，於己烷中，_1.7毫升）於％大氣下加至 一兴丙胺（4.88克）於無水THF (40毫升）中之預先冷卻至-78 °C之溶液。令溶液溫至〇。(：並於此溫攪拌1小時。其次，將 ‘液冷部至_78 C，加3,5-(雙-三氟甲基）·苯乙酸（3克）於 THF ( 1 0毫升）中之溶液。令溶液溫至〇 °C，於此溫下擾拌 2小時。溶液再冷卻至-7 8 C並加2 -丙晞基破（1 · 2毫升）。令 溶液溫至r.t·並於r.t·攪掉3小時。溶液以5 N HC1中止反應 至pH== 2，並以AcOEt抽提。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留 物以快速層析法（CH/AcOEt 75:25)純化，得標題化合物（2.4 克）爲黃油。 中間物6 0 4-『1-(3,5-雙-三氟甲苯基）-丁 - 3-烯基胺甲酿某·]_3-(S)-i4 -氩 -2-甲苯基）-喊ρ井-1 -複酸第三丁 g旨（6〇a對掌異構物a ) 4-「1-(3,5-雙-三氟甲苯基）-丁- 3-晞基胺甲酿基W4_ ϋ -2-甲苯基哌畊-1-羧酸第三-丁酯（6〇b對掌異摄物 將TEA (885微升）及二苯磷醯疊氮（1.3克）於>^2大氣下加 至中間物59 (500毫克）於無水甲苯（25毫升）中之預先冷卻 至0°C之溶液。溶液於r.t.攪拌3小時，再加54 (521毫克）， 混合物加熱至100°C、1小時。令混合物冷卻至r.t_於水與 AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以快速層 析法（CH/AcOEt自8:2至7:3)純化，得標題化合物60a MRn亭 克）及標題化合物60b (450毫克）爲白泡沫。 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) ----裝 Φ ，項再壤 I I I I 訂·！ I I ! 1225485 A7 _B7_;_^_ 五、發明說明（66 ) 中間物 60a NMR (DMSOH (ppm) 7.94 (s，2H); 7.84 (s5 1H); 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 Μ 本 頁 7.14 (t5 1H); 6.94 (dd? 1H)? 6.84 (dt, 1H); 6.66 (d? 1H); 5.62 (m, 1H); 5.18 (t，1H); 5.0-4.9 (m，2H)，4·84 (m，1H); 3.82 (dt， 1H); 3.75 (m? 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.52 (dd? 1H); 3.17 (m，1H); 2.45 (t，2H)，2.24 (s，3H); 1.29 (m，1H)。 中間物 60b NMR (DMSO)i(ppm) 7.84 (s? 2H); 7.81 (s, 1H); 7.14 (t，1H); 6.97 (dd，1H)，6.86 (dt，1H); 6.53 (bd，1H); 5.66 (m? 1H); 5.15 (t? 1H); 5.05-4.9 (m9 3H)? 3.89 (dt? 1H); 3.75-3.65 (b，1H); 3.63 (bd，1H); 3.52 (dd，1H); 3.43 (dt，1H); 3.2 (m，1H); 2.5 (t，2H)，2.3 (s，3H); 1.28 (m，1H)。 中間物6 1 4-{2-丙烯基-Π-(3,5-雙-三氟甲苯基）-丁 -3-烯基1 -胺甲醯 基}-3-(SV(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸第三-丁酯（對掌異 構物A) 將第三丁醇鈉（245毫克）加至中間物60a (480毫克）於無水 THF (20毫升）中之溶液。溶液於r.t.攪拌1 0分鐘，再加2-丙烯碘（400微升），繼續攪拌3小時。混合物於水與AcOEt 間分配。乾燥有機層，眞空濃縮得標題化合物爲無色油 (540毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO) d (ppm) 7.94 (s5 1H); 7.79 (s, 2H); 7.28 (dd, 1H); 6.98 (dd，1H)，6.84 (dt，1H); 5.63 (m, 1H); 5.46 (m，1H); 5.18 (t，1H); 5.14-4.9 (m，4H)，4.4 (bd，1H); 3.98 (dd，1H); 3.86 (dd9 1H); 3.7-3.55 (m? 2H); 3.4-2.7 (m? 4H); 2.32 (s, 3H)，1.36 (s，9H)。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7
五、發明說明（67 ) 6 2 ^•11^(3,5-雙-三氟甲苯基）-3,6-二氫_211_外|：淀-1-瘦基1-3-(_^^ liA-2-(甲苯基）-哌畊-1_羧酸第三丁酯（對掌異構物A) 將亞苄基雙（三環己膦）二氯釕（34毫克）於Ν2大氣下加至 中間物61 (540毫克）於無水DCM (20毫升）中之溶液。溶液 於r.t·攪拌4小時，再以NH4C1飽和溶液稀釋，並以AcOEt抽 提。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以快速層析法 (CH/AcOEt 75··25)純化，得標題化合物（0.3 5支）爲粽氙油。 NMR (DMSO) d (ppm) 7.87 (s，1H); 7.74 (s，2H); 7.29 (dd， 1H); 6.93 (dd9 1H)? 6.81 (dt5 1H); 5.8-5.6 (m5 2H); 5.2-4.9 (m9 4H); 4.7 (t9 1H); 4.46 (bs? 1H); 4.0-2.73 (m9 10H); 2.31 (s5 3H)，1.38 (s，9H) 〇 中間物6 3
K第三-丁氧羰基）-3-(4-氟-2-甲苯基）-哌口I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二碳酸二第三丁酯（271毫克）於N2大氣下加至中間物7 (301毫克）與TEA (31 5微升）於DCM (10毫升）中之預先冷卻 至0 °C之溶液。溶液於〇 °C攪拌4 0分鐘再眞空濃縮。殘留 物於水與AcOEt間分配。有機層以鹽水洗、乾燥、眞空濃 縮。殘留物以快速層析法（CH/AcOEt 6:4)純化，得標題化 合物（80毫克）爲無色膠。 NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7.52 (m9 1H); 7.07-6.98 (m? 2H); 3.94-3.74 (m? 3H); 3.0-2.5 (m? 4H); 2.33 (s? 3H)； 1.4 (s? 9H)。 中間物6 4 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明說明（69 將第二丁醇鈉（2 8毫克）加至中間物64a (7〇毫克）於無水 THF (1〇耄升）中之溶液。溶液於rt•攪拌3〇分鐘，再加甲 基碘（37微升）。反應慢，因此再加第三丁醇鈉（28毫克） 及甲基碘（3 7彳政升）（2 X)並繼續攪摔丨8小時。混合物於水 與Ac0Et間分配。㈣有機層，眞空濃縮，殘留物以快速 層析法（CH/AcOEt 8:2)純化，得標題化合包色油（44毫 克）。 NMR (DMSO)^(ppm) 7.91 (bs, 1H); 7.68 (bs, 2H); 7.22 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H), 6.78 (dt, 1H); 5.72 (m, 1H); 5.34 (dd, 1H); 5.2-5.06 (2m, 2H), 4.41 (dd, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.3- 2.75 (m, 9H); 2.32 (s，3H)，1.4 (s，9H)。 中間物6 6 胺甲醯基 n- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仏氟-2-甲苯赢.)-哌畊^掌異構物b) 將第三-丁醇鈉（28毫克）加至中間物64b (7〇毫克）於益水 THF (10毫升）中之溶液。溶液於rt攪拌3〇分鐘，再加甲 基碘（37微升）。反應慢，因此再加第三_ 丁醇鈉毫克） 及甲基碘（37微升）（2X)並續攪拌18小時。混合物於水與 AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃縮，$留物以快速層 析法（CH/AcOEt 8:2)純化，得搔^爲無色油（44^ 克）。 NMR (DMSO) ^ (ppm) 7.91 (bs9 1H); 7.81 (bs? 2H); 7 25 (m 1H); 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H); 5.62 (m, 1H)； 5.14-4.94 (m, 2H); 5.11 (t, 1H); 4.46 (m, 1H); 3.7 (dd, 2H)； 3.65-3.32 (m^ -72- 1225485 A7 五、發明說明（7〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2H); 3.3 (m，1H); 3.0 (m，1H); 2_76 (m，2H); 2·76 (s，3H) 2.3l (s，3H); 1.39 (s，9H)。 ’ 6 7 ^^碁-[1_-(3,5-雙-1氟甲苯基）_丁_3_烯基1_^^ H立：1^:.氣_-2-甲,苯基）-哌i -1-羧酸第三-丁酯（非對y晨構 將第三-丁醇鈉（1 1 3毫克）加至中間物64a (220毫克）於無 水THF (15毫升）中之溶液。溶液於r.t.攪拌1 〇分鐘，再加 2-丙烯基碘（186微升），續攪拌3小時。混合物眞空濃縮， 得整l題化合物爲無色油（180毫克）。 NMR (DMSO) β (ppm) 7.94 (s，1H); 7.78 (s, 2H); 7.27 (dd， 1H); 6·97 (dd，1H)，6.84 (dt，1H); 5.62 (m，1H); 5·45 (m，1H); 5.17 (t，1H)，5.08 (d，1H); 5.04 (d，1H); 4.99 (d, 1H)，4.93 (d 1H); 4.38 (m，1H); 3.95 (m，1H); 3.85 (dd，1H); 3.61 (m，2H); 3.34 (m，2H); 3.08 (m，2H); 2.66 (m，2H); 2.31 (s，3H)5 1.35 (s，9H)。 ’ 中間物6 8 雙-二氟3 麥基上二氫 比淀 _i_羰基 甲革基）-♦吨_1 -叛豊第三-丁酯對掌異構物A、 將亞苄基雙（三環己膦）二氯釕（5% (in m〇1)，7·7毫克）於 %大氣下加至中間物67 (120毫克）於無水dcm (5毫升 > 中 之溶液。溶液於1：丄攪拌4小時，其以飽和nh4C1溶液稀 釋，並以AcOEt抽提。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以 快速層析法（CH/AcOEt 7:3)純化，得薇題化合物（8 5克）爲 請先 閱 讀背 面 之 注
S裝頁I 訂 # -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1225485 A7 _B7_ 五、發明說明（71 ) 棕色油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO) d (ppm) 7.9 (s5 1H); 7.69 (s, 2H); 7.26 (dd? 1H); 6.95 (dd，1H)，6.82 (dt，1H); 5.89 (m，1H); 5.68 (bd， 1H); 5.28 (d? 1H); 4.49 (dd, 4H); 4.2 (d, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.64 (m? 1H); 3.32 (m? 2H); 3.31 (m? 1H); 3.1 (m, 1H); 2.7 (bd，1H); 2_53 (m，1H); 2.3 (s，3H)，1_37 (s，9H)。 中間物6 9 2-(3,5-雙-三氟甲苯基）-2-甲基丙酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（三甲矽烷基）二偶氮甲烷（2M，於己烷中，-3.68毫升） 於N2大氣下滴加至（3，5-雙-三氟甲苯基）-乙酸（500毫克）與 無水甲醇（8 2微升）於無水甲苯（8微升）中之0 °C溶液。反 應混合物於°C攪拌5分鐘，再眞空蒸發溶媒，得（3,5-雙-三 氟甲苯基）-乙酸，甲酯爲淺黃油（440毫克）。此物質於N 2 大氣下溶於無水THF (4.5毫升）（0°C)，滴加雙（三甲矽烷基） 胺基化鈉（1.0M，於THF中，-4毫升）。1 0分鐘後，加甲 基碘（958微升），反應混合物於r.t.攪拌2小時。反應以2N HC1溶液（7毫升）中止反應，產物以乙醚（2 X 10毫升）抽 提。乾燥合併之有機抽提物，眞空濃縮至殘留物，其以快 速層析法（CH/AcOEt 95:5)純化，得標題化合物（1 84毫克） 爲無色油。 NMR (d6-DMSO): (ppm) 8.05 (s, 1H); 7.9 (s, 2H); 3.6 (s? 3H); 1_6 (s，6H)。 中間物7 0 2-(3,5_雙-三氟曱苯基）_2-甲基丙酸 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^25485
、發明說明（72
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-(3,5-雙-三氟甲苯基）-2-甲基丙酸，甲酯（中間物 184亳克）與KOH (131毫克）於Me〇H (2.5毫升）中之溶液， 加為至迴流1小時，再令人冷卻至r t.及以1 〇% Hci溶液酸 化至pH= 3，以AcOEt (2 X 1 0毫升）抽提。乾燥合併之有機 抽提物，眞空濃縮至殘留物，其以快速層析法（CH/Ac〇Et 自8:2至6:4)純化，得標題化合物（141薹％白固體。 NMR (d6-DMSO): d (ppm) 8.05 (s5 1H); 7.9 (s? 2H); 1.6 (s? 6H) 〇 -—氧故基）-3-(S)-(4 -氣-2-甲本基）_旅口井 將硼烷THF (23.16毫升）於N2大氣下，加至中間物39 (964 毫克）於無水THF (3毫升）中之預先冷至〇。〇之溶液。混合 物加熱至8 0 °C 4小時，加MeOH (4毫升），混合物眞空濃 縮。殘留物以HC1(於EhO中）（38毫升）處理，溶液加熱至 4 5 C、1小時。過濾混合物，得二鹽酸2-(s)_(4-氟_2_甲苯 基）-鳴^井（944毫克）。 將氯甲酸芊酯（376微升）於無水DCM (20毫升）中之溶 液’於N2大氣下，滴加至二鹽酸2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）-旅 畊（700毫克）及TEA (1·1毫升）於DCM (30毫升）中之預先冷 至0 °C之溶液。混合物於r.t.攪拌2小時，再以鹽水洗。乾 燥有機層，眞空濃縮，殘留物以快速層析法（CH/AcOEt 1:1 至AcOEt 100%)純化，得標題化合物（750赛克）爲無色油。 NMR (d6-DMSO):^ (ppm) 7.51 (dd9 1H)； 7.36-7.28 (m, 5H); 6.95 (m5 2H); 5.1 (dd, 2H); 3.92 (m? 2H); 3.74 (dd? 1H); 2.95 •75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------------裝--------訂------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1225485 五、發明說明（73 (紙 1H); 2.91 (dt，1H); 2.72 (dt，1H); 2.62 (t，1H); 2.29 (s， 3H) 〇 雙-二規^甲基-乙胺甲醯基 甲-基睡苯基丄酸芊酯 知TEA (145微升）與二苯磷醯疊氮（169微升）於^大氣下 加至中間物70 (96毫克）於無水曱苯（15毫升）中之預先冷至 0 C之落液。落液於r t•攪拌3小時，加中間物71 (96毫 克），混合物加熱至100。(：、i小時。令混合物冷至rt.並於 水與AcOEt間分配。乾燥有機層眞空濃縮，殘留物以快速 層析法（CH/AcOEt 7:3)純化，得標題化合物（140毫克）爲淺 黃膠。 NMR (d6-DMS0): d (ppm) 7.8 (s? 2H); 7.78 (s? 1H); 7.38-7.22 (m，5H); 7.21 (dd，1H); 6.95 (dd，1H); 6.84 (dt，1H); 6.52 (s， 1H); 5.18 (t5 1H); 5.05 (s5 2H); 3.89 (dt? 1H); 3.79 (dd5 1H); 3.72 (dt? 1H); 3.57 (dd? 1H); 3.44 (dT9 1H); 3.28 (bt5 1H); 2.23 (s，3H); 1.55 (s，3H); 1.5 (s，3H)。 MS: m/z-626 [MH]+ 〇 中間物7 3 _4二11】-(3,5-雙.-二氟甲苯基)-1-甲基乙基1-甲胺甲醢基1卜3_ 氟-2-甲苯基）-哌畊-〗_羧酸芊酯 將第三-丁醇鈉（5 3毫克）加至中間物72 (14〇毫克）於無水 THF (1.5亳升）中之溶液。溶液於r t.擾拌3 〇分鐘，再加甲 基碘（6 9彳政升）並纟買攪;拌1 8小時。再加第三-丁醇鈉（4 2亳 -76· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----：------丨^^.裝--------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225485 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74 ) 克）及甲基碘（140微升），混合物加熱至7〇 、3小時，再 令於r.t.攪拌1 8小時。混合物於水與ac〇Et (2 X 10毫升）間 分配。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以快速層析法 (CH/AcOEt 9:1)純化，得標題化^^無色膠（58毫克）。 NMR (d6-DMSO): (ppm) 7.81 (s5 2H); 7.78 (s9 1H); 7.32-7.25 (m，6H); 6.9 (dd，1H); 6.85 (td5 1H); 5.08 (s，2H); 4.64 (dd，1H); 3.58 (m，3H); 3.43 (m，3H); 3.0 (s，3H); 2.18 (s， 3H); 1.57 (s，3H); 1.51 (s，3H)。 MS: m/z-640 [MH]+ ° 中間物7 4 U3,5-雙-三氟甲苯基）-3-甲基丁酸甲酯 將雙（三甲矽院基）胺基化鈉（1.0M，於THF中，177微升） 於N2大氣下滴加至（3,5-雙-三氟曱苯基）乙酸甲酯（389毫克） 於無水THF (2毫升）中之0 °C溶液。1 〇分鐘後，加異丙基 碘（143微升），反應混合物於〇°C攪拌3 0分鐘。再加異丙基 碘（143微升），溶液於r.t·攪拌1小時。以2N HC1溶液（2毫 升）中止反應，產物以Et20 (2x)抽提。乾燥合併之有機抽 提物，眞空濃縮至殘留物，以快速層析法（CH/AcOEt 95:5) 純化，得標題化合物（184毫克）爲無色油。 NMR (d6-DMSO): cJ (ppm) 8.05 (bs? 3H); 3.76 (d? 1H); 3.67 (s? 3H); 2.33 (m，1H); 1.01 (d5 3H); 0.69 (d，3H) 〇 MS: m/z=328[M]+。 中間物7 5 2-(3,5-雙-三氟甲笨基）-3-甲基丁酸 77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 先 閱 讀 背 面 之 注
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_____五、發明說明（75 ) 中間物74 (280毫克）與KOH (191毫克）於MeOH (4毫升） 中之溶液，加熱至迴流1小時，再令其冷卻至r.t.，並以 10% HC1溶液酸化至pH= 3，以AcOEt (2 X 1 0毫升）抽提。乾 燥合併之有機抽提物，眞空濃縮得標題化合物（250毫克） 爲白固體。 NMR (d6-DMSO): ¢5^ (ppm) 8.05 (bs? 3H); 3.76 (d? 1H); 2.32 (m，1H); 1.01 (d，3H); 0.65 (d，3H) ◦ 中間物7 6 4-「l-(3,5-雙-三氟甲苯基）-2-甲基丙胺甲醯基1-3-(4-氟-2-甲 苯基）-哌畊-1 -羧酸第三丁酯 將TEA (133微升）與二苯磷醯疊氮（156微升）於％大氣下 加至中間物75 (78毫克）於無水甲苯（1毫升）中之預先冷至0 t之溶液。溶液於r.t.攪拌3小時，再加中間物63 (80毫 克）。混合物加熱至10 0 °C、2小時。令混合物冷至r. t ·並於 水與AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留物以快 速層析法（CH/THF 7:3)純化，得標題化合物（140毫克）爲黃 膠。 IR (nujol) 3400 (NH)，1699 (00) cm·1。 NMR (d6-DMSO): ci (ppm) 7.93 (s5 1H+1H); 7.84 (s? 2H); 7.78 (s，2H); 7.13 (dd，1H+1H); 6.95 (dd，1H+1H); 6.83 (m， 1H+1H); 6.51 (d9 1H); 6.41 (d? 1H); 5.2 (t? 1H); 5.16 (t? 1H); 4.57 (t? 1H); 4.48 (t? 1H); 3.9-3.17 (m, 6H+6H); 2.3 (s9 3H); 2.24 (s, 3H); 2.0-1.96 (m? 1H+1H); 1.28-1.27 (d? 9H + 9H); 0.87 (d，3H); 0.74 (d，3H); 0.64 (d，3H); 0.62 (d，3H)。 請 先 閱 讀 背 面 之 注
奮 裝 I訂 # -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7
----— Β7__— 五、發明說明（76 ) MS: m/z=606 [ΜΗ]+。 匆 7 7 雙-三-腸 里1^...苯基）_哌-遗二上复里掌異構物A、 遵苯基）-哌啩.-·1-逢對掌異構物B、 將第三-丁醇鈉（5 5亳克）加至中間物76 (14〇毫克）於無水 THF (1.5¾升）中之落液。溶液於rt.攪拌3〇分鐘，再加甲 基琪（72微升），續攪拌18小時。再加第三-丁醇鈉（55亳 克）及甲基破（7 2微升）’混合物於rt·攪拌3小時。混合物 於水與AcOEt (2x)間分配。乾燥有機層，眞空濃縮，殘留 物以快速層析法（CH/AcOEt 9:1)純化，得標題化合物（77a) (3 5毫克）及標題化合物（77b) (3 7毫克）爲無色膠。 中間物 77a: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0.62 NMR (d6-DMSO): d (ppm) 8.0 (s，1H); 7.91 (bs5 2H); 7.21 (m， 1H); 6.95-6.83 (m, 2H); 4.65 (bm? 1H); 4.25 (bm? 1H); 3.68 (m，2H); 3.25-2.81 (m+m+s，7H); 2.32 (s，3H); 1.38 (s，9H); 0.68 (d，3H); 0.64 (d，3H)。 MS: m/z=620 [MH]+ 〇 中間物 77b: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf-0.62 T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf-0.73 NMR (d6-DMSO): ci (ppm) 7.96 (bs? 1H); 7.79 (bs? 2H); 6.99 (m，1H); 6.93 (m，1H); 6.6 (m，1H); 4.87 (d，1H); 4.27 (m， 1H); 3.7-3.2 (bm+bm+s + s，10H); 1·39 (s5 9H); 0.88 (d，3H); -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225485 A7 -~~---1 — 五、發明說明（77 ) 〇·73 (d5 3H)。
請 先 閱 讀 背 © 之 注 意 事 #1 填〜· 寫裝 本衣 頁I MS: m/z-620 [MH]+ 〇 ΐ_Μ_%_7_8_ -三氟甲基亞芊基）_甲胺 將3,5-雙（三氟甲基）_苯甲醛（412微升）於無水丁1^(5毫 升）中之溶液，於N2大氣下滴加至甲胺（2M，於MeOH中 3.12毫升）於無水THF (5毫升）中之23 X：溶液。反應混合物 攪拌過夜，眞空蒸發溶媒，得標題化合物（385毫克）爲無 色油。 NMR (COC\3): δ (ppm) 8.4 (s, 1H); 8.2 (s? 2H); 7.9 (s? 1H); 3.6 (s，3H)。 中間物7 9 H3,5-雙-三氟甲苯基）-環丙甲基i_甲胺 έ
將環丙基、/臭（5 1 8微升）於無水乙醚（1 5毫升）中之溶液， 於A大氣下滴加至預先加熱至4 0 °C之鍰镟（1 86亳克）。反 應混合物迴流2小時，再令冷卻至r.t·並自過量之鎂傾倒出 來。如此所得之溴化環丙基鎂，於N2大氣下加至破化銅 (614毫克）於無水THF ( 5毫升）中之預先冷卻至_ 5 〇 X；之懸 浮液。反應混合物於-5 0 °C攪拌2 0分鐘，再使溫度至_ 7 8 °C，加三氟化硼醚合物（408微升）。5分鐘後，滴加中間物 78 (330毫克），反應混合物於-50°C攪摔3小時。反應物以 氨（30%，於水中，1 〇毫升）與飽和ΝΗβΙ溶液（1 〇毫升）之 混合物中止反應，以石油醚（2 X 20毫升）抽提及眞空濃縮。 再加IN HC1溶液至pH二3，水相以石油醚（2 X 20亳升）洗， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " 1225485 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再以固體KOH驗化至PHM。以Ac〇Et(2x2〇毫升）抽提 後’乾燥有機層，眞空濃縮得整^^(126毫克）爲淺 黃色油。 NMR (d6-DMSO): d (ppm) 8.03 (s, 2H)； 7.94 (§? m)； 2 96 (d lH);2.4(bs，1H);2.11(s，3H);0.92(m lH);〇54(m iH); 0.38 (m，1H); 0.29 (t，2H)。 MS (ES/+): m/z二298 [MH] + 中間物8 0 甲苯基）-環丙甲基醯基}_3_(4_氣_ 卷畊-1_羧酸第三-丁酯構物A) 將三光氣（45毫克）於無水DCM (0·5亳升）中之溶液，於 N2大氣下滴加至中間物63 (100毫克）與tea (95毫升）於無 水DCM (1.5毫升）中之預先冷至〇 °C之溶液。反應混合物於 〇°C攪拌2小時，再加DIPEA (237微升）於無水乙腈（2毫升） 中之溶液。反應物加熱至7 0 °C以蒸發DCM，再加中間物 79 (110毫克），反應混合物迴流過夜。混合物以AcOEt (10 毫升）稀釋，以2N HC1溶液（1 0毫升）及鹽水（1 〇毫升）洗， 乾燥，眞空濃縮至殘留物，其以快速層析法（CH/AcOEt自 8:2至7:3)純化，得標題化合物（1〇毫克)。 NMR (dfDMSO): d (ppm) 7.77 (s，lH); 7_73 (s，2H)，7.24 (m， 1H); 6.85 (m，2H); 4.57 (d，1H); 4.46 (bm，1H); 3·94 (m，2H); 3.23 (m，2H); 3.05 (m，2H); 2.96 (s，3H); 2.4 (s，3H); 1.47 (s， 9H); 1.25 (m，1H); 0.84 (m，1H); 〇·43 (m，2H); 〇·18 (m， 1H) 0 81 (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- #
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225485 A7 B7 五、發明說明（81 ) (m，2H)，3.25 (m，1H)，3.04 (t，1H)，3.0-2.8 (m，1H)，2.93 (s， 3H)，2_38 (s，3H)。 IR (Nujol) (cm-1) 3200, 1659 MS (m/z) 478 [M-C1] + 實例2 鹽酸2-(3-異丙苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲 基醯胺 將中間物14 (0.353克）於無水EtOH (5.7毫升）中之溶液， 於N2，r.t.，下加Pd/C 10% (175毫克，50%重量）。黑色懸浮 液置於H2大氣下並攪拌3小時。於Celite上過濾觸媒， Celite濾餅以 EtOH洗。再加 1.0 M HC1(於 Et20 中）（1.13 毫 升）。蒸發溶媒，所得之油與Et20研磨。過濾固體，以 Et20洗並眞空乾燥。得標題化合物爲灰色固體（1 0 4毫 克）。
m.p. 77-80〇C NMR (CDC13)： (ppm) 8.95 (bs? 2H); 7.97 (s? 1H)? 7.75 (s? 1H)，7.22-7.08 (m，4H)，4:58-4.41 (2d，2H)，4.50 (dd，1H)， 3.44 (m，1H)，3.4-3.1 (m，5H)，2.84 (s，3H)，2.80 (m，1H)， 1.12 (d5 3H)，1·07 (d，3H) 〇 IR (Nujol) (cm-1) 3437, 1653 MS (m/z) 488 [M_C1] + 實例3 鹽酸2-(2-異丙苯基）-哌畊-1-羧酸（3，5-雙·三氟甲芊基）-甲 基醯胺 84· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
先 閱 讀 背 之 注 意 事 項^ Ϊ裝 頁I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（82 ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注
將中間物15 (0.1 〇8克）於無水EtOH (2.0毫升）中之溶液， 於N2、r.t.，下加Pd/C 10% (20毫克，20%重量）。黑色懸浮液 置於H2大氣下，並攪拌3小時。再於Celite上過濾觸媒， Celite 濾餅以 EtOH 洗。再加 l_〇M HC1(於 Et20 中）（350 微 升）。蒸發溶媒，所得之油與Et20研磨。過濾固體，以 EhO洗，眞空乾燥。得標題化合物爲棕色固體（29毫克）。 m.p. l〇8-110°C NMR (CDC13): d (ppm) 9.15 (bd，1H)，8.92 (bd，1H)，7.97 (s， 1H)，7.66 (s，2H)，7.30 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.19 (dt，1H)， 7.03 (dt, 1H)，4.69 (dd，1H)，4.55 (2d，2H)，3.53 (m5 1H)， 3.39 (m，3H)，3.19 (bd，1H)，3.04 (dt，1H)5 3.92 (m，4H)， I 訂 l. 24 (d，3H)，1.20 (d，3H)。 IR (Nujol) (cm_1) 3441，1662。 MS (m/z) 489 [M-C1] + 實例4 鹽酸2-(4-氟-3-甲笨基）-哌畊-1·羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-曱基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於中間物16 (0.226克）於無水EtOH (3.7毫升）中之溶液， 於N2、r_t.下加Pd/C 10% (23毫克，10%重量）。黑色懸浮液 置於H2大氣下，攪;拌3小時。再於Celite上過滤觸媒， Celite餅以 EtOH 洗，再加 1·〇Μ HC1(於 Et20 中）（740微升）。 蒸發溶媒，所得之油以Et20處理。過濾所得固體，以Et20 洗，眞空乾燥得標題化合物爲白固體（112毫克）。
m. p. 70-72〇C -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 _B7_；___ 五、發明說明（83 ) NMR (CDC13): β (ppm) 9.08 (m，2H)，7.97 (s，1H)，7.67 (s， 2H)，7.19 (m，1H)，7.14 (m，1H)，7.01 (t，1H)，4.59 (d，1H)， 4.43 (m，1H)，4.40 (d，1H)，3.1-3.5 (m，6H)，2_92 (s5 3H)， 2.14 (s，3H)。 IR (Nujol) (cnT1) 3406, 1653 MS (m/z) 478 [M-C1] + 實例5 鹽酸2-(2,4-二氟苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基醯胺
於中間物17 (0.134克）於無水EtOH (2.0毫升）中之溶液， 於r.t·，N2T，加Pd/C 10% (27毫克，20%重量）。黑色懸浮 液置於H2大氣下，攪拌3小時。再於Celite上過濾觸媒， Celite濾餅以EtOH清洗，再加1.0M HC1(於Et20中）（436微 升）。蒸發溶媒，所得之油與Et20研磨。過濾固體，以 Et20洗，眞空乾燥。得標題化合物爲黃色固體（112毫克）。 m.p. 220-230〇C NMR (CDC13): d (ppm) 9.08-9.3 (m，2H)，7.97 (s，1H)，7·62 (s，2H)，7.44 (m，1H)，7·18 (m，1H)，6.95 (m，1H)，4.65 (m， 1H)，4.3-4.65 (dd，2H)，3_2-3.6 (m，4H)，3.07 (m，2H)，2.92 (s，3H)。 · IR (Nujol) (cm·1) 3400, 1656 MS (m/z) 482 [M-C1]+。 實例6 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項秦1 I i t I I I I I 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽酸2-f4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲苄基）-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7
1225485 五、發明說明（84 ) 將中間物18(〇._克）於EtOH(10毫升）中之溶液，於大氣 壓下，於1〇%ΙΜΚ(2()毫克）存在作爲觸媒下氫化2小時。 遽除觸媒，蒸發溶媒。粗殘留物溶於㈣中再加.邮溶 液（於Et2〇 ((M毫升））。蒸發溶媒得整克）爲 白固體。 NMR (DMSO) d (ppm) 9.06 (m, iH), 8.88 (m, iH), 7.91 (s, 1H),7.77 (s, 2H),7.42 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H)! (m, 1H), 6-94 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.64 (m，1H)，3.4-3.2 (m，2H)，3.22 (m，2H)，2.32 (s，3H)。 IR (Nujol) (cnT1) 3360, 1645 〇 MS (m/z) 464 [M-C1]+。 實例7 i故（ + )-2-(R)-(4-氟冬基）-喊喷酸雙-三氟甲 爷基）_甲基酼胺
將中間物20a (0.120克）於Et0H (5毫升）中之溶液，於大 氣壓下，10% Pd/C (25毫克）存在作爲觸媒下氫化4小時。 滤除觸媒条發落媒。粗產物溶於以2〇，再加1 μ HC1溶液 (於EhO中，0.3毫升）。再過濾沉澱，以玢2〇洗，得標題化 合物（0.057克）爲白固體。 m.p.>220〇C NMR (DMSO) d (ppm) 9_11 (m，1H); 8.83 (m，1H); 7.96 (s， 1H)，7.59 (s，2H)，7.34 (dd，1H); 6.94 (dd5 1H); 6.86 (m，1H); 4.6 5 - 4 · 3 5 (d d，2 H)，4.4 9 (m，1H); 3 · 5 4 (mi h ); 3 · 4 4 - 3 · 0 1 (m， -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----l·-------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tri-------考 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（85 ) 4H); 2.93 (s，3H); 2.90 (m5 1H); 2_38 (s, 3H)。 MS (m/z) 479 [MH-C1] + [^]d2〇=+69.5 C = 0.27 (g/lOOml) CHC13 實例8
摩-甲冬基）-喊。并-〗_瘦酸（3.5_雙-三氟甲 芊基）-甲基醯胺 方法A 將中間物20b (0.110克）於EtOH (5亳升）中之溶液，於大 氣壓下，10% Pd/C (25毫克）存在作爲觸媒下氫化4小時。 滤除觸媒蒸發溶媒。粗產物溶於Et20，再加1M HC1溶液 (於EhO中，0.3毫升）。再過濾沉澱，以Et2〇洗，得標題化 合物（0.045克）爲白固體。
方法B 將中間物37a (0.24克）於EtOH (4毫升）中之溶液，於大氣 壓下’ 10% Pd/C (73毫克）存在作爲觸媒下氫化3小時。遽 除觸媒瘵發溶媒。粗產物溶於EhO，再加1 μ HC1溶液（於 Et；2〇中，0.58毫升）。再過濾沉殿，以设2〇洗，得標題化合 些_(〇·〇4克）爲白固體。 ~ ~
方法C 將中間物39 (2.37克）於0 °C下滴加TEA (3.15毫升）（於广、 水DCM (57毫升）中。再於惰性大氣下加三光氣（15=克# 於無水DCM (12毫升）之溶液。溫度維持於〇、3小時） 再加DIPEA (4毫升），接著加3,5_雙-三氟甲芊基甲胺 (4.62克）（於乙腈（142毫升）中）。反應混合物加熱至迴流=
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -----1-------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -88- 1225485 A7 B7_. 五、發明說明（86 ) 小時，再冷卻至r.t.以DCM (2 5毫升）稀釋，依次以in HC1 溶液（25毫升），H20 (25毫升）及鹽水（25毫升）洗。乾燥有 機相，蒸發溶媒後所得之粗產物以快速層析法（自 AcOEt/CH4:l至純AcOEt)純化，得2-(4-氟-2-甲苯基）_3_酮 基-哌畊-卜羧酸（3,5_雙-三氟甲芊基）_甲基醯胺爲泡沫（179 克）。 此化合物以BH3 .THF (17·6毫升）依標準方法還原（於1〇 毫升THF中迴流4小時，再以6毫升37% HC1溶解，隨後以5 克固體NaHCCh中和）得標題化合物。 m.p.>220〇C NMR (DMSO) ci (ppm) 9.11 (m, 1H); 8.83 (m5 1H); 7.96 (s91H); 7.59 (s，2H); 7.34 (dd，1H); 6.94 (dd，1H); 6.86 (m，1H); 4.65-4.35 (dd，2H); 4.49 (m，1H); 3.54 (m，1H); 3.44-3.01 (m， 4H); 2.93 (s，3H); 2.90 (m，1H); 2.38 (s，3H) o MS (m/z) 479 [MH-C1] + [^]D2〇=-72.6 C = 0.27 (g/lOOml) CHC13 實例9 鹽酸2_(4 -氟-2-甲苯基）-喊口井-1-瘦酸譬-二ϋ田 (請先閱讀背面之注意事 填寫本頁) -裝
I ϋ ϋ ϋ Jr,JI I ϋ ϋ ϋ 1 Ii lUF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基）乙基1 -甲基醯胺 將中間物22a (0_05克）於EtOH (5毫升）中之溶液，於大氣 壓下’ 10% Pd/C (1 5毫克）存在作爲觸媒下氫化ιγ小時。攄 除觸媒蒸發溶媒。粗產物溶於EhO，再加1 μ HC1溶液（於 EhO中，0.5毫升）。再過濾沉澱，以Et2〇洗，得標題化合 绝_(0.025克）爲白固體。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1225485 A7 五、發明說明（87 ) NMR (CDCl3)^(ppm) 10.2 (b? 1H); 7.78 (s? 1H); 7.54 (s9 2H)； 7.13 (dd，1H); 6.88 (dd，1H); 6.82 (m，1H); 5 48 (q，1H); 4.57 (m，1H); 3.6-3.5 (m，2H); 3.38 (m，2H); 3 3_3 〇 (m，2H); 2.71 (s，3H); 2.48 (s，3H); 1.44 (d，3H)。 IR (CDC13) 1663 MS (m/z) 491 [M_C1] + 實例1 0 皇氟-2-甲荃.羞）」·羧^^s)_(3,5雙-苯基）·乙基1-甲基醯胺 將中間物22b (0.05克）於Et0H (5亳升）中之溶液，於大氣 壓下，10% Pd/C (15毫克）存在作爲觸媒下氫化以小時。濾 除觸媒蒸發浴媒。粗產物)答於Et：2〇，再加1 μ HC1溶液（於 Et20中，0.5毫升）。再過濾沉澱，以Et2〇洗，得標題化合-叛_(〇.〇57克）爲白固體。 NMR (CDCl3)d (ppm) 10.2 (b，1H); 7.74 (s，1H); 7.41 (s，2H); 7.10 (m，1H); 6.88 (m，1H); 6.80 (m，1H); 5.58 (q，1H); 4.85 (m，1H); 3.7-2.9 (m，6H); 2.80 (s，3H); 2.49 (s，3H); 1.44 (d， 3H) 〇 IR (CDCI3) 1662 MS (m/z) 491 [M-C1] + 實例1 1 2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙二產·】-甲基· -醯胺 於中間物32 (813毫克）於無水THF (6.6毫升）中之溶液’ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意
貪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（88 ) 於N2 r.t.下加BH3 · THF (1M，於THF中，9.9毫升）。溶液 於迴流下加熱3小時。使其回至r.t.並慢慢加IN Hcl (4毫升） 以破壞硼燒錯合物。反應混合物於Γ · t.攪;摔1 8小時。蒸發 THF，水相以1〇% NaOH鹼化。其再以EtOAc (3 X)抽提。乾 燥合併之有機抽提物，過濾固體及蒸發溶媒。此標題化合 趣_用於下一步驟（7 9 0毫克）而無任何再純化。 NMR (CDC13): d (ppm) 7.77 (s? 1H)? 7.49 (s9 2H)? 7.33 (m? 1H)，6.86 (m，1H)，6.82 (m，1H)，4.65-4.46 (2d (AB)，2H)， 4.46 (m，1H)，3.40-2.85 (m，6H)，2.97 (s，3H), 2.66 (s，3H)。 IR (CDC13? cm·1): 1653 〇 MS (m/z): 478 [MH] + 實例1 2 鹽酸2-(4-氟笨基哌畊-卜羧酸（3，4-警-三氟甲芊基）-甲基- 醯胺
將BH3於THF (1.88毫升）中之1 Μ溶液，於惰性大氣下小 心加至中間物3 3 (0.1 80克）於無水THF (8毫升）中之溶液。 反應混合物迴流3小時。還原完全後，加HC1 37% (3毫 升），反應混合物迴流2小時。減壓除去THF，加水（3毫 升），水溶液以Na2C03鹼化，其次，其以DCM抽提，以鹽 水洗，乾燥。粗產物以快速層析法（AcOEt/MeOH 8:2)純 化，得自由態胺，其以HC1於Et2〇中之1M溶液（0.3毫升）處 理，得標題化合物（0.05克）爲白固體。 mp>220〇C NMR (DMSO) β (ppm): 9.08 (bs，2H)，7.97 (s，1H)，7.66 (s， -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------WMWI ·1111111 ^ 11111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1225485 A7 B7 五、發明說明（89 ) 2H)，7.35 (m，2H)，7.10 (m，2H)，4.60 (d，1H)，4.46 (dd，1H)， 4.39 (d，1H)，3.50-3.10 (m，6H)，2.92 (s，3H) 0 (Nuj〇l)(cm'1) 3437, 1653 MS: 464 [M-C1]+ 〇 苯基-哌畊-1-羧酸（3,5_雙-三氟甲t基）-甲基酿A 於中間物34 (0.382克）於THF (10毫升）中之經攪捽溶液， 加BH3於THF中之1M溶液（1.66毫升）。混合物再迴流3小 時。再將溫度冷卻，反應以HC1 3 7%溶液（5毫升）中止並於 r.t·攪摔過夜。溶液再以NaOH鹼化，產物以DCM抽提，乾 燥、減壓下濃縮得油。再將油溶於Et2〇，加HC1於Et20中 之1 Μ溶液（1.6毫升）。幾分鐘後，濃縮溶液，產物自石油 醚中研磨得標題化合物（0.300克）爲固體。 NMR (CDC13)： (ppm): 10.15 (b? 2H); 7.75 (s9 1H); 7.44 (s? 2H); 7.3 (m, 5H); 4.80-4.34 (m5 3H); 3.80-3.00 (m5 6H); 2.93 (s，3H) MS (m/z): 446 [M-C1]+ 〇 實例1 4 i酸2-(2,4-二氣笨某成畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項赢·S·!5裝 f I訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基醯胺 於中間物35 (0.22克）於THF (15毫升）中之溶液，加硼烷 於THF中之1 Μ溶液（1.2毫升），反應混合物於迴流下攪拌3 小時，再冷至r_t·滴加37% HC1 (3毫升），反應混合物攪拌3 小時。蒸發溶媒，粗殘留物以AcOEt稀釋，以NaHC03飽和 -92- 本紙張I度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 1225485 五、發明說明（90 ) 落液及鹽水洗。乾燥有機相，、曲 _ ，辰纟彳自仔粗產物。後去、、令士人 Et20 (2毫升），再加HCH〜E 使香，合於 π、、 2〇中之1 Μ落液（1毫升）。將卢 仔溶液滴加於石油（3 〇亳井）、 、斤 )’過濾、形成之沉澱，得樟是两仆 佥Α(0·06克，白固體）。 f NMR (DMSO) (ppm) 9 2S q Ί ippm) y.25, 9·15 (m+m，2H)，7 % (叫 7.64 (s5 2H)，7.60 (d l , ’ 1，⑴，7 45 (d5 1H)，7.29 (dd5 1H) 4 78 (dd，1H)，4.63 (d5 1H)，4.35 (d ⑴、，’ · 、α，1H)，3.59 (d，1H)，3.40-3 25 (m,3H), 3.07 (t,3H), 2.95, 2.93 (s+m, 4H) 〇 ' IR (Nujol)(cm_1) 3442, 1654 MS (m/z) 515 [M_C1]、 實例1 5 皇酸2-(3,4_二氯苯基-喊畊酸（3,5-雙三氟甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基B盛胺 於中間物36 (0.13克）於THF (20毫升）中之溶液，加硼烷 於THF中之1 Μ溶液（1.96毫升），反應混合物於迴流下携掉 3小時，再冷至r.t·滴加37% HC1 (3毫升），反應混合物攪掉 3小時。蒸發溶媒，粗殘留物以AcOEt稀釋，以NaHC03飽 和溶液及鹽水洗。乾燥有機相，濃縮得粗產物。後者溶於 Et20 (2毫升），再加HC1於Et20中之1M溶液（1毫升）。將所 得溶液滴加於石油（3 0毫升），過濾形成之沉澱，得標題化 合物（0.016克，白固體）。 NMR (DMSOH (ppm) 8.99 (broad, 2H)，7.98 (s，1H)，7.70 (s 2H)，7.56 (d+d，2H)，7.31 (dd，1H)，4·58 (d，1H)，4.50 (d， 1H)，4.41 (d，1H)，3.5-3.1 (m，4H)，2.93 (s，3H)。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）
n ϋ _ 1 tmmm emmmm ϋ I ϋ I #· 1225485 A7 B7 ____ 五、發明說明（92 ) NMR (CDC13) d (ppm) 10.5-10.0 (b，2H); 7.74 (s，1H); 7.41 (s，2H); 7.09 (m，1H); 6.88 (m，1H); 6.80 (m，1H); 5.58 (q， !H); 4.85 (m5 1H); 3.80-3.00 (m? 6H); 2.80 (s? 3H); 2.49 (s5 3H); 1.53 (d，3H) 〇 MS (m/z) 492 [^]D2〇=+2079 0.11 (g/lOOml) CHC13 實例1 8 乙 fei2-(S)-(4·氟-2-甲苯基）-咬呼-1-複酸「1-(10_(3,5-雙-士_ 氟甲苯基乙基1_甲基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於中間物40a (8.8克）於無水THF (33毫升）中之溶液，於 N2下加BH3 · THF (1M溶液，於THF中，87毫升），反應混 合物於迴流下攪拌3小時，再冷卻至r.t.滴加HC1 (37%，30 毫升），維持反應混合物於冰浴中。反應混合物於r.t.攪拌 1小時。加水（70毫升）及分部分地加固體NaHC03 (35.2克） 至pH爲6.5。蒸發THF，水相以Et20 (3 X 88毫升）抽提。乾 燥合併之有機相，蒸發至留下無色油（7.37克）。此粗油以 快速層析法（AcOEt/MeOH 7:3)純化，所得產物懸浮於Et2〇 (125毫升），以NaHC〇3飽和溶液（2 X 20毫升）洗。乾燥合併 之澄清有機相，蒸發得2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）_哌畊-丨-叛酸 [l-(R)-(3,5-雙-三氟甲苯基）-乙基]-甲基醯胺爲白泡沐 (5.27克）。此物質（5.27克）溶於別2〇(79毫升）中，滴 (6 1 3微升）。混合物於r.t·攪;拌1小時，再於〇 ，1小時 過滤懸浮液得標題化合物（4.366克）爲白固體。 NMR "Η，DMSO-d6): d (ppm) 7.98 (s，1H)，7.70 (s，2H)，7 87 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 五、發明說明（93 ) (m，1Η)，6·91 (m，1H)，6.77 (m，1H)，5.29 (q，1H)，4.23 (dd， 出），3.2-2.6 (m，6H), 2.68 (s，3H), 2.3 (s，3H)，1.89 (s，3H)， 148 (d，3H)。 MS (m/z): 492 [M-CH3COO]+。 [a]D=-120.4°C溶媒（CHC13);光源：Na ;液槽體積[毫 升P 1 ;液槽光徑[dm] : 1 ;液槽溫度[。。]:2 Ο X：;波長 [nm] ： 589 氟-2-甲苯基哌畊-1-羧^_[l-(S)-(3,5-雙 _ i -乙基1 -甲基醯胺 於中間物40b (2· 57克）於無水THF (15.5毫升）中之(TC溶 液’於N2下加BH3 · THF (1M溶液，於THF中），再於迴流 加熱3小時。使其回至r.t.慢慢加HC1 37% (9毫升），維持反 應混合物於冰浴中。反應混合物於r.t.攪拌1小時。再加水 (20.5毫升）及合成之部分地加固體NaHC〇3 (10.3克）至pH爲 7。蒸發丁1^，水相以丑120(3\25.7毫升）抽提。乾燥合併 之有機相，蒸發留下黃色油（2.34克）。粗油溶於Et2〇 (35& 升）滴加冰AcOH (0.245毫升）。混合物於0 °C攪拌2小時 再將其過滤，以Et2〇 (10毫升）洗，眞空下乾燥得標題仆 也爲白固體（1.349克）。 NMR (】Η，DMSO-d6): d(ppm) 7.92 (s，1H)，7.58 (s，1H)，7 ^ (m，1H)，6.90 (m，1H)，6.77 (m，1H)，5.33 (q，1H)，4 ]q , ^ (m? 1H)，3.2-2.6 (m，6H)，2.79 (s，3H)，2.32 (s，3H)，1·89 ("〔τ' ，叫）， 1.48 (d，3H) 〇 96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項却填寫本頁) I BBai 1 ϋ 1 1 ammam 一一一口， ϋ ·1· ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（94 ) MS (m/z): 492 [M-CH3COO] +
[^ ]d-+2.2〇C 溶媒（CHC13);光源：Na ;液槽體積[毫升]·· i ;液槽光 徑[dm] : 1 ;液槽溫度[C ] ·· 2 0 C ;波長[nm] : 589 實例2 0 鹽酸4-(2-胺乙醯基氟-2-曱苯基哌畊-1-幾A (3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基醯胺 將實例8 (0.05克）溶於無水DMF (2毫升），加DIPEA (0.019毫升），將如此所得之溶液加至N-(第三-丁氧羰基） 甘胺酸（0.0192克）、1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺 (0.0214克）及1 -羥基苯並三唑（0.01 5克）於無水DMF (5毫升） 中之溶液。反應混合物於r.t.攪拌1 8小時，再以AcOEt (30 毫升）稀釋，以水（3 0毫升）、NaHC03 (30毫升）及鹽水（3 〇 毫升）洗。乾燥分離之有機層，蒸發得粗物質，其以快速 層析法（AcOEt)純化。將所得化合物（〇_〇43克）溶於HC1於 Et20之1M溶液（5毫升），r.t.攪拌0.5小時，蒸發得整 合物（0·046克）爲黃泡沫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO) β (ppm) 8.01 (bs，3H)，7.88 (s，1H)，7.67 (s， 2H)，7.33 (m，1H)，6.95 (m，1H)，6.83 (m，1H)，4.60 (m，1H)， 4.6〇_4.42 (dd，2H)，4.2-3.3 (m, 6H)，3_2 (m, 2H)，2.89 (s， 3H)，2.4 (s，3H) 0 IR (Nujol)(cm-i) 3410, 1660。 MS (m/z) 535 [M-C1]+ o 實例2 1 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 ) ^Α·1ιί^1-(4_ 氟-2 -甲苯基）-旅畊-1-1 酸雙-甲基·乙基1·甲基醯胺 將Pd/C (10%-17.5毫克）加至中間物73 (145亳克）於乙醇 (2亳升）中之溶液。所得混合物於i atm&r丄，^大氣下攪 拌2小時。過濾混合物，眞空濃縮。殘留物溶於Ε^〇 (2毫 升），以HC1 (1M於Ε^Ο中，1毫升）處理。混合物於rt•攪拌 1 〇分鐘，再眞空濃縮，殘留物與Et2〇/石油研磨得標題化 金( 27毫克）爲白固體。 NMR (d6-DMSO):i (ppm) 9.15 (bs? 1H); 8.9 (bs5 1H); 7.77 (s, 1H); 7.71 (s5 2H); 7.31 (dd? 1H); 6.95-6.87 (m? 2H); 4.39 (dd? 1H); 3.71 (dt9 1H); 3.35-2.9 (m? 5H); 3.24 (s5 3H); 2.23 (s9 3H); 1.49 (s，3H); 1.46 (s，3H)。 MS: m/z=506 [MH]+。 實例2 2 二鹽酸4-(2 -胺乙基-2-(S)_(4-氟-2-甲苯基）-喊4 -1 _藉_ L3,5-雙-三氟甲芊基）-甲基醯胺 於中間物41 (25毫克）於無水EtOH ( 1毫升）中之溶液，於 r.t.下加甲胺8.03M(於EtOH中’ 48微升）。反應混合物於 攪拌5小時。蒸發溶媒，粗產物以快速層析法（Ac〇Et/ MeOH/NHUOH(濃）90:5:5)純化，收集溶離部分並蒸發溶 媒。殘留物溶於Et20加1.0M HC1(於Et20，150微升）。過濾 黃色沉澱，乾燥得標題化合物（19毫克）爲黃色固體。 NMR (DMSO) d (ppm) 8.12 (bs，2H)，7.90 (s，1H)，7.62 (s， 2H)，7.33 (t，1H)，6·95 (dd，1H)，6.83 (td5 1H)，4.69 (m，1H)， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---- 峰 1225485 A7 -------B7_____ 五、發明說明（96 ) 4.62 (d，1H)，4.41 (d，1H)，3.60-3.10 (m，10H)，2.94 (s，3H)， 2.40 (s，3H)。 iR (Nujol)(cm-1) 3433-3300, 165 1。 MS (m/z) 521 [M-2HC1+H]+ 〇 t_M23 皇羞2-(4-氟·2·甲苯基）-3-甲基哌畊-1-羧酸（3，5·雙-三氟甲 玉羞）-甲基醯胺 於中間物45 (100毫克）於無水MeOH (3毫升）中之溶液， 於N2、r.t·下加Pd/C 10% (20毫克）。反應混合物置於H2大氣 下，於r.t·攪拌2小時。於Celite上過濾觸媒，Celite濾餅以 AcOEt洗。蒸發溶媒，殘留物溶於Et20中，加0.1N HC1(於 Et20中，240微升），過濾白沉澱，以Et2〇洗。得標題化合 物(73毫克）爲白固體。 NMR (CDC13) d (ppm) 9.31 + 9.01 (m，2H)，7.99 (s，1H)，7.70 (s，2H), 7.02 (m，2H)，6.78 (m，1H)，4.63 (d，1H)，4.7-4.3 (dd， 2H)，3.66 (m，1H)，3.5-2.9 (m，4H)，3.05 (s，3H)，2.34 (s5 3H)， 1.09 (d，3H) 〇 IR (FilmXcnT1) 1659。 MS (m/z) 692 [MH_C1]+ 〇 實例2 4 鹽酸2-(2-甲基-4-氟苯基）-6-甲基哌畊酸（3,5-雙-三氟 甲芊基）-甲基醯胺 將BH3 · THF錯合物（ι·25毫升）於惰性大氣下，小心加至 中間物47 (0.080克）於無水THF ( 5毫升）中之溶液，反應混 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） _____:__________襄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7
合物迴流3小時。還原完全後，加HC1 37% ( 3离A、 毛开），反應 混合物迴流2小時。減壓除去THF，加水（3臺斗、, V毛升），水溶液 以Na2C03驗化，以DCM抽提，以鹽水洗，乾庐 孔〜。粗屋物以 快速層析法（AcOEt/MeOH 8··2)純化，得產物，其溶於Et2〇 中’以1.0M HC1(於Et20中，0.3毫升）處理，得德顳化合物 (〇·〇3毫克）。 !H-NMR (DMSO) (ppm) 9.12 (bs? 1H)? 8.88 (bs? 1H)? 7.93 (s，3H)5 7.56 (s, 2H)，7.37 (m，1H)，6_74 (m，2H)，4.71 (d， 1H)，4.35 (dd，1H)5 4.36-4.10 (bm，1H)，3.35-2.9 (m，5H)， 2.99 (s，3H)，2.28 (s，3H)，1.05 (d，3H) 〇 MS (m/z) 492 [M-C1]+。
mp>200°C 實例2 5 鹽酸2-(SV(4-氟_2-甲苯基V哌畊-1_#酸m-n 5-雙-三氟甲 苯基）-環丙基1-甲基醯胺 將濃HC1 (0_27毫升）加至中間物53 (90毫克）於甲醇（9毫 升）中之溶液，混合物迴流1 5分鐘。混合物眞空濃縮，殘 留物以Et20研磨，得標題化合物（3 2毫克）爲白固體。 IR (nujol)·· 3405 (NH2+)，1653 (00) cnT1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO) d (PPm) 9·42 (bs，1H); 9.27 (bs，1H); 7.79 (bs， 1H)，7.45 (dd，1H); 7.25 (bs，2H); 6.94 (m，2H)，4.52 (dd， 1H)，3.5_3.06 (m，9H); 2.33 (s，3H)，1.34 (m，2H); 1.22 (m， 2H) 〇 MS·· m/z=504 [M-C1]+。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 五、 發明說明（98 ) ZM26_ I^L2-(3,5-雙-三 )_哌畊_丨_基]-j _酮ί^掌異構^丄 將濃HC1 (0.3毫升）加至中間物58a(15毫克）於甲醇（5亳 升）中之溶液，混合物迴流2小時。混合物眞空濃縮得星^ 7毫克）爲白固體。 ^^ IR (nujol) 1654 (C = 0) cm-1 〇 NMR (DMSO) “ppm) 9.17 (bs，1Η); 8·88 (bs, 1H); 7.93 (s， 1H)，7.86 (s，2H); 7.23 (m，1H); 6.94 (m，2H)，4.78 (t，1H)， 4.46 (dd，1H); 3.88-3.83 (m，2H); 3 79 (m，lH); 3.4 (m，1H); 3.28 (m，1H); 3.2 (d，1H); 3.06 (t，1H); 2.84 (m，1H); 2.3i (m，1H)，2·27 (s，3H); 1.96 (m，ih); 1.74 (m，lH); 162 (m， 1H) 〇 MS: m/z=504 [MH-HC1]+。 實例2 7 鹽酸「2-(3,5-雙-三氟甲苯基）-吡咯啶-卜；^^^^11^2· 甲苯基哌畊-1-基1-甲酮（對掌異構物B)_ 將濃HC1 (0.3毫升）加至中間物58b (20毫克）於甲醇（5亳 升）中之溶液，混合物迴流2小時。眞空濃縮付/m &物彳于握_ 題化合物（11毫克）爲白固體。 IR (nujol) 1659 (C = 0) cm-1。 NMR (DMSOH (ppm) 9.09 (bm，1H); 8.89 (bm，1H); 7.83 (s， 1H)，7·52 (s，2H); 7.45 (dd，1H); 6.97 (td, 1H)，6.9 (dd，1H); 4.93 (dd，1H)，4.39 (dd，1H); 3.88-3.22 (m，6H); 3.07 (t，1H); -101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀 背 面 之 注 事 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 B7 五、發明說明（"） 2-99 (m9 ih)； 2.3 (m9 1H)9 2.25 (s9 3H)； l.8〇 (m? 1H); 1.75 (m，1H); 1.63 (m，1H) 〇 MS: m/z=504 [MH-HC1]+ 〇 氫-2H-_ 小基 H 對掌異構物A) 將三氟乙酸（5毫升）加至中間物62 (i72毫克）於dcm (5 $升）中之溶液，所得溶液於r.t.攪拌3〇分鐘。混合物眞空 濃縮，再於10% ΚΑ〇3溶液與Ac〇Et間分配。乾燥有機 層，具殳；辰縮，玟留物落於扮2〇，以1M HC1(於Et2〇中，5 耄升）處理，混合物於r.t.攪拌3〇分鐘，眞空濃縮，殘留物 與EhO研磨，得整毫克）爲白固體。 IR (nujol) 1656 (00) cm-i 0 NMR (DMSO)i(ppm) 9.4-9.2 (bs? 2H); 7.95 (s9 IH); 7.54 (s, 2H); 7.32 (dd，1H); 6.98 (dd，1H)，6.85 (dt5 1H); 5.9 (bm， 1H); 5.72 (m9 1H); 5.47 (d? 1H); 4.57 (dd5 1H); 4.41 (bd? 1H); 3.4-3.25 (m，5H); 3.14 (t，1H); 2.91 (t，1H); 2.72 (dd，1H); 2.55 (m，1H)，2.37 (s，3H) 〇 實例2 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 犟蟓[2-(3，S-雙-三 基哌啶-1_基1-「2-(8)-(4-氟-2-甲 苯基）-哌畊-1-基1-甲酮Γ對掌異構物A) 將卩(1/(：(10%-14毫克）加至中間物62 (145毫克）於八〇〇£1 (5毫升）中之溶液，所得混合物於} atm、r.t.及H2大氣下攪 捽3小時。過濾混合物並眞空濃縮。加DCM (5毫升）及三 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 ____B7 五、發明說明（100) 氟乙fe ( 5毫升）至殘留物’所得溶液於r. t ·攪摔3 〇分鐘。混 合物眞空濃縮，再於10% κχ〇3溶液與Ac0Et間分配。乾 燥有機層，眞空濃縮，殘留物溶於玢2〇，以HC1(於 Ε^Ο中，5毫升）處理，混合物於r.t·攪拌15分鐘，再眞空 濃縮，殘留物與EhO研磨得標題化合也亳克）气白固 體。 IR (nujol) 3200-2500 (NH2+)，1656 (〇〇) cm-!。 NMR (DMSO)d (ppm) 9.4 (bs，2H); 7.92 (bs，1H); 7.48 (bs， 2H); 7.43 (dd，1H); 6.97 (dd5 1H)，6.93 (m，1H); 5.25 (bm， 1H); 4.61 (dd? 1H); 4.15 (bd5 1H); 3.5-3.2 (bm. 5H); 2.92 (t? 1H); 2.79 (m，1H); 2.36-2.42 (m，4H); 1·78_1·58 (m，4H); 1.17 (m，1H)。 實例3 0 鹽酸『2-(—4-氟-2-甲苯基_^畊-1-羧酸Π-(3,5-雙-三氟甲苯 基）-丁 -3-烯基卜甲基醯歷丄對掌異構物Α) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DCM (2毫升）及三氟乙酸（5毫升）加至中間物65 (44毫 克），所得溶液於r.t.攪拌3 〇分鐘。混合物眞空濃縮，於 10% NazCO3溶液與AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃 縮，殘留物溶於Et20中，以imHCI(於Et20中，5毫升）處 理，混合物於r.t·攪半1〇分鐘，再眞空濃縮，得標題化合 也(4 3毫克）爲白固體·。 NMR (DMSOH (ppm) 9.05 (bs，1H); 8.81 (bs5 1H); 7.96 (bs， 1H); 7.55 (bs，2H); 7.25 (dd，1H); 6.97 (dd，1H)，6.78 (Dt， 1H); 5.7 (m5 1H); 5.35 (dd? 1H); 5.22-5.06 (2m5 2H)9 4.47 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225485 A7 五、發明說明（1〇1 ) (dd，1H); 3.5-2.37 (m，15H) 〇 三氟甲笨 基丄iJlilz#基卜甲基^ 知DCM (2笔升）及一氟乙酸（5亳升）加至中間物66 (44毫 克），所得溶液於r_t.攪拌3〇分鐘。混合物眞空濃縮，於 10% Na2C〇3洛液與AcOEt間分配。乾燥有機層，眞空濃 縮，殘留物溶於扮2〇中，以1MHC1(於队〇中，5毫升）處 理，混合物於r.t.攪半1〇分鐘，再眞空濃縮，得標題化合 K 3 9毫克）爲白固體。 IR (ruijol) 3422 (NH/)，1726 (c = 〇)。 NMR (DMSO) ^ (ppm) 9.24 (bm, 1H)； 9.02 (bm, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.26 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H), 6.87 (dt, 1H); 5-47 (m, 1H); 5.2 (t, 1H)； 5.03 (dd, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.49 (dd, 1H); 3.36 (m, 2H)； 3.24 (m, 2H)； 2.97 (m, 2H)； 2.85 (s, 3H); 2·74 (t，2H)，2.37 (s，3H)。 實例3 2 皇氟-2-1 雙-三氟甲苯 基丄棊丙基卜異構物A ) 知二氟乙酸（1笔升）加至中間物77a (35毫克）於dcm (1.5 笔升）中之落液，所得溶液於r t•攪拌3 〇分鐘。眞空濃縮混 合物’再以10% ICO3溶液與Ac〇Et間分配。乾燥有機 層’具全濃縮殘留物溶於Et2〇中，以iM HC1(於Et20中，1 笔升）處理。混合物於r.t.擺拌丨〇分鐘，再眞空濃縮，殘留 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------"»!裝 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂---------#' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 五、發明說明（102 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物與EhO研磨，得標題化合物卜 …… -2 〇耄克）烏白固體。 NMR (d6-DMSO): cy (ppm) 8.87 (bs 9πν 〇 〇? . ιγ V〇s, 2H)? 8.02 (s9 1H)； 7.88 (s 1H); 7.26 (m? 1H); 6.96 (m 1m 1 5 im，！H); 6·86 (m，1H) 4 1H); 4.42 (dd，1H); 3.4-3·〇 (m · （bm， (m，4H); 2.88-2.79 ( 5H 2.38 (m，4H); 0.62 (d，3H); 〇.58 ⑷ 3h)。 ’，二63_ MS: m/z=520 [M-C1]+ 〇 實例3 3 越2-(4_氟I甲^^^幾酸f雙: Λ甲贫 基^2-甲基丙基~ 將三氟乙酸（1毫升）加至中間仏， > 一 U T 間物 77b (37毫克）於0(：^ (1·5 t升）中之溶液，所得溶液於 、H彳見拌30分鐘。眞空濃縮混 合物，再以ίο% Κ{〇3落液與Ac〇Et間分配。乾燥有機 層，眞空濃縮殘留物溶於AO中，以1MHci(於叫〇中，i 毫升）處理。混合物於r.t.擾拌1〇分鐘，再眞空濃縮，殘留 物與Eh〇研磨，得搔2 〇毫克）爲白固體。 匪R (d6-DMSO) J (ppm) 9.14,8 89 . 2H); 7 % (s，ih); 7.69 (s? 2H); 7.02-6.95 (dd? 2H)； 6.58 (m? 1H); 4.71 (d? 1H); 4.45 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m9 4H)； 2.95-2.80 (m5 5H); 2.6-2.38 (m，4H); 0.87 (d，3H); 0.72 (d，3H)。 MS: m/z二520 [M-C1]+ 〇 實例3 4 _麓2 — (4_氟-2-甲苯基丄A^UALl-(3,5-雙-三氟甲苯基） 環丙基甲基1 -甲基醯胺（非對掌異摄物A ) 將;辰HC1 (50微升）加至中間物8〇 (1 〇毫克）於甲醇（1毫升） 請 先 閱 讀 背 © 之 注 填 寫裝 頁 訂 1225485 A7 _ B7 五、發明說明（1Q3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中之溶液，混合物迴流1 5分鐘。混合物眞空濃縮，殘留物 與Et20研磨，得標題化合物（4毫克）爲白固體。 NMR (DMSO)d (ppm) 9.33 (bm? 1H); 9.16 (m5 1H); 8.0 (bs9 1H)，7.79 (bs，3H); 7.3 (dd，1H); 6.95 (m5 2H)，4.48 (dd，1H)， 4.27 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 9H); 2.34 (s5 3H)? 1.47 (m, 1H); 0.64 (m，1H); 0.45 (m，1H); 0.38 (m，1H); 0.08 (m，1H)。 實例3 5 ll酸|~2-(3,5-雙-三氟甲苯基）-3,6·二氫2-H-吡啶-1-基l-『2-(4-氟-2·甲苯基哌畊-1-基1-甲酮（非對掌異構物a) 將三氟乙酸（5毫升）加至中間物68 (172毫克）於DCM (5 毫升）中之溶液，所得溶液於r.t·攪拌3 〇分鐘。混合物眞空 濃縮，再於10% K2C〇3溶液與AcOEt間分配。乾燥有機 層，眞空濃縮，殘留物溶於EhO並以1M HC1(於Et20中，5 毫升）處理。混合物於r.t.攪捽3 0分鐘，再眞空濃縮，殘留 物與EhO研磨得標題化合物（90毫克）爲白固體。 IR (nujol) 1656 (C=0) cnT1 〇 NMR (DMSO)d (ppm) 9.23 (bs，1H); 9.17 (bs，2H); 7·89 (s， 1H); 7.56 (s，2H); 7.32 (dd，1H); 6.95 (dd，1H)，6.82 (dt，1H); 5.9 (m，1H); 5.72 (d，1H); 5.47 (d，1H); 4.6 (dd，1H); 4.4 (m， 1H); 3.4-3.2 (m，6H); 2.94 (m，1H); 2.7 (dd，1H); 2.56 (m， 1H)，2.36 (s，3H)。 實例3 6 甲磺酸2-(S)-(4-氟-2-甲苯某哌畊-l-羧酸丨1_(幻_(3,5_譬i 氟甲苯基）-乙基1-甲基醯胺 106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 η t I訂 1225485 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_. _ 五、發明說明（104 ) 於中間物81 (4.9公斤）於AcOEt (137.2升）中之懸浮液， 加三乙胺（5.6 3升）。混合物冷卻至〇 °C，再於3 5分鐘内加 二碳酸二第三丁酯（3.1 34公斤）於AcOEt (24.5升）中之溶 液，維持溫度於0與5 °C之間。懸浮液於〇 °C攪拌1 5分鐘， 於20/25 °C、1小時，再以水（3 X 39.2升）洗、濃縮至24.5 升，再加至三光氣（1.97公斤）於AcOEt (24.5升）中之溶液， 冷卻至0 C。再於4 0分鐘内加三乙胺（3 ·28升），維持溫度 於0與8°〇之間。懸浮液攪拌1小時，於2〇/25。(：下4 5分鐘及 於70 °C下3 0分鐘，中間物82以AcOEt (49升）稀釋之溶液 於3 0分鐘内加三乙胺（2.6升）。混合物迴流1 5小時。 將反應混合物，於20/25°C冷卻，以NaOH之10%v/v水溶 液（36.75升）處理。有機相以狀14%¥/¥(46.5 5升）及他(：1 11.5/^/^(4><24.5升）洗’再濃縮至14.7升並以環己燒（39.2 升）稀釋。混合物經由二氧化矽濾墊（4.9公斤）過濾，以 CH/AcOEt 85/15 (2 X 49升）之混合物洗2次。於溶離相（14 7 升），於20/2 5 °C冷卻，加甲基第三丁基醚（49升）及甲磺酸
(4.067 升）。混合物以 NaOH 10% v/v (3 1.85 升）再以水（4 X 3 1.85升）洗。有機相濃縮至98升，加甲基第三丁基醚（4 9 升），溶液經由5微米濾紙過濾再濃縮至9.8升。於2〇/25χ： 下，加MTBE (29.4升）及甲磺酸（1〇98升）。懸浮液迴流1〇 分鐘，於20/25°C攪拌1 〇小時及於〇 Ό 2小時。再過濾沉 深又，以甲基第二丁基_ (4.9升）洗，於眞空、2〇/25°C下乾燥 24小時得標題彳1；合物_(5.519公斤）爲白固體。 H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8.99 (bm? 1H); 8.66 (bm5 1H); 8.00 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（_210 x 297公爱-------- :---1--------»!-裝 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 訂---------^!· 1225485 A7 B7 五、發明說明（1Q5 ) (bs，1H); 7.69 (bs，2H); 7.27 (dd5 1H); 7.00 (dd，1H); 6 83 (m, 1H); 5.32 (q5 1H); 4.47 (dd5 1H); 3.50-3.20 (m, 4H); 2 96 (m? 2H), 2.72 (s, 3H); 2.37 (s，3H); 2.28 (s，3H); 1.46 (d，3H)。 ES + : m/z 492 [MH-CH3S03H] + ES: m/z 586 [M-H]; 95 [CH3S〇3]-實例3 7 2-(_s)-(4-氟-2-甲苯基）-旅畊-1-#酸μ 三氟甲 苯基）-乙基1 _甲基醯胺 於中間物40a (15.6克）於無水THF (94毫升）中之溶液，於 0°C、N2下加BH3.THF 1M/THF (154毫升）。溶液於迴流加 熱3小時，慢慢加HC1 37% (54毫升），於冰浴中維持反應 混合物，反應混合物於r.t_攪拌1小時。再加水（125毫升）及 分成部分地加固體NaHC〇3 (62.4克）至PH爲6.5。水相以 EhO (4 X 160毫升）抽提，合併之有機抽提物於他4〇4上乾 燥，過濾固體，蒸發留下無色油，其以快速層析法（石夕 膠，EtOAc/甲醇，7/3)純化。所得產物懸浮於Et2〇 (22〇毫 升）中，以NaHC03飽和溶液（2X36毫升）洗。乾燥（Na2S〇4) 合併之有機相並备發，得標題化合物爲白泡沫（8 · 7克）。 H-NMR (CDCl3)d (ppm) 7.78 (s，1H); 7.60 (s, 2H); 7.28 (m， 1H); 6.85 (dd，1H); 6.79 (td，1H); 5.53 (q，1H); 4.43 (dd，1H); 2.9-3.5 (m，5H); 2.78 (m, 1H)，2.71 (s，3H); 2.43 (s，3H)· 1.47 (d，3H)。 實例3 8 鹽fe2_(S)-(4 -氟-2 -甲笨基）-旅p井-i-讀酸雙·三 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !1,1------丨·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225485 A7 ___ B7 五、發明說明（106) 氟甲苯基）·乙基卜甲基醯胺 將實例37 (0.1克）於r.t·下溶於乙醚（0.8毫升），再加1M H C1 >谷液（於乙酸中）（〇 · 6毫升）。懸浮液於3 C擅;摔3小時， 再過濾並以乙醚（1毫升）洗，•得標題化合物Γ0.015奈.、爲白 固體。 ^-NMR (DMSO)^(pprn) 9.31 (bm, 1H); 9.11 (bm9 1H); 8.02 (bs，1H); 7.72 (bs，2H); 7.28 (dd，1H); 7.00 (dd5 1H); 6.84 (m， lH)； 5.34 (q9 1H); 4.54 (dd5 1H); 3.50-3.20 (m5 4H); 3.08 (m? lH); 2.93 (m，1H); 2.73 (s，3H); 2.38 (s，3H); 1.48 (d5 3H)。 多劑實例 A .膠囊/錠劑 活性成分 20.0毫克 澱粉1500 2.5毫克 微晶粒纖維素 200.0毫克 克羅斯卡美素鋼（Croscarmellose Sodium) 6.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將活性成分與其他賦形劑摻合。混合物可用來充埃明膠 膠囊或用適當衝壓機壓縮形成錠劑。使用習用技術及塗佈 刻將鍵劑塗佈。 g .鍵劑 20.0毫克 200.0毫克 70.0毫克 25.0毫克 活性成分 乳糖 微晶粒纖維素 普維酮（Povidone) -1 0 9 - 度it用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 五、 發明說明（1〇7 ) 克羅斯卡美素鈉 6〇毫克 /更脂酸鎂 L5毫克 將活性成分與乳糖、微晶粒纖維素及部分之克羅斯卡美 私鈉混合。混合物於分散於合宜溶媒（即水）後以普維酮製 、\。顆粒於乾燥及粉碎後，與其餘賦形劑混合。混合物可 來充W月膠膠囊或用適當衝壓機壓縮形成錠劑。錠劑可 用習用技術及塗佈劑塗佈。 速濃注 活性成分 磷酸鈉 注射用水適量至 2-60亳克/毫升 1.0-50.0毫克/毫升 1毫升 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、碉配物可包裝於具橡皮塞與塑膠/金屬封蓋（只有小瓶有） 之安瓶或小瓶中。 活性成分 輸注溶液(NaCl 0.9%或5%葡萄糖） 调配物可包裝於玻璃小瓶或塑膠袋中 本發明化合物對NK1受體之親和力，使用活體外測定 p-受體結合親和力方法測定，藉由化合物自表現於中國 倉鼠卵巢（CHO)細胞膜之重組人類ΝΚι受體置換[3H]_p物質 (sp)之能力。親和力値以置換配位體之抑制常數之負 對數表示（pKi)。 以本發明之代表性化合物所得之爲至少兩次測定平均値 之pKi値，提供於下表中： 2-60毫克/毫升 適量至100毫升 I訂 # -110· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1225485 ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 發明說明（1Q8 ) 實例編號 pKi 1 8.97 4 8.36 5 •8.67 8 9.37 9 8.81 10 9 12 8.7 14 8.7 16 9.4 18 9.56 19 9.27 20 9.46 21 8.95 22 9.39 23 9.32 24 9.18 25 9.32 28 9.31 29 8.87 30 8.78 32 8.59 34 9.10 36 9.81 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225485 A7 ___ B7 . 五、發明說明（1〇9 ) 本發明化合物於nkl受體之能力，可使用由Rupniak & Williams，Eur· Jour, of Pharmacol·， 1994所述之跳氣足輕敲 模式測定。 將化合物經口投藥，1小時後，將NK1激動劑（例如j _胺 戊醯基6[Pro9, Me-Leu1()]_P物質（7-11)(3微微莫耳，於5微升 icv中）直接輸注於動物之腦室中。使用馬錶連續記錄由 NK1激動劑（例如β -胺戊醯基6[pr〇9, Me-Leu1G]-P物質（7_n) 引發之後足輕敲之期間歷3分鐘。以50%抑制由NK1激動劑 (例如6-胺戊醯基6[卩!*09，1^-1^111()]_?物質（7-11)引發之輕 敲所須之武驗化合物之劑量（表示爲毫克/公斤）稱爲ID5〇 値。替代地，化合物可以皮下或腹膜内投予。 (請先閱讀背面之注咅3事項#填寫本頁) ▼·裝--------訂--------- #_ 本發明化合物以口服投予時所得之代表性結果，提供於 下表中 ~ 實例編號 ed5G(毫克/公斤口服） 19 0.04 20 0.065 21 0.4 36 0.05 當本發明化合物以藥理活性劑量投予跳鼠時，無見到不 順之作用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112-

Claims (1)

  1. 丄225485 — Uf8
    第〇89121〇14號專利申請案 &申請專利範圍替 •、申請專利範圍j公告 種式（I)化合物 R4
    R5
    R3)n
    (R)m 0) 式中 R表鹵原子或Cw烷基； Ri表H或Cw燒基； R2表Η ’ Cw燒基’ c2_6烯基或〇3_7環烷基；或1^與112與 彼等所連接之N與C原子一起分別表5 _ 6員雜環基； R3表三氟甲基，Cl_4烷基，烷氧基，三氟甲氧基，或 鹵基； R4表 Η，（CH2)qR7，或(CH2)rCO(CH2)pR7基； R5表Η或CK4烷基； R7表Η，羥基，或NR8R9，其中118與119分別表η，或c! 4 燒基，其係視情況以經基或胺基取代； RlO表Η ’ Ci_4虎基’或者 R10與R2—起表(：3_7環烷基； m為0或1至3之整數；n為〇或1至3之整數；1)與1>皆分別 為0或1至4之整數；q為1至4之整數；其限制條件為當 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) —---- 1225485 A8 B8 ___ C8 ----------—__D8 六、申請專利範^ ^ " ---- 二：R2與彼等所連接之咖原子-起分別表5至6員雜 衣:，則1) m為1或2 ; ii)當m為丨時，則R不為F，及， in)當m為2時，兩個R取代基皆不為f， 及其醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為2及R3於第 3與第5位置皆為三氟甲基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中&分別選自 _素或Ci-4烷基，及m為1或2。 4·，據申請專利範圍第項之化合物，其中㈤為2，r於 第2或第4位置分別選自鹵素或甲基。 5.根據申印專利範圍第丨或2項之化合物，其中1為h或甲 基。 6·根據申請專利範圍第15戈2項之化合物，其中r^h或甲 基。 7. 根據申請專利範圍第項之化合物，其中R4*H , (CH2)rCO(CH2)PR7 ’ 或（CH2)qR7基，其中 R?表胺， 分別為0或1 ; q為1或2。 8. 根據申請專利範圍第i或2項之式⑴化合物，其中r分別 選自i素或甲基，r3於第3與第5位置皆為三氟甲基，Ri 為Η或甲基，I為H，甲基，2_丙烯基或環丙基或與& 一起為3,6-二氫-2H-p比淀-1-基，旅淀-1-基或p比哈淀-l 基’ R10表Η，甲基或R1〇與尺2一起為環丙基，&4為η，胺 乙醯基或胺乙基，及化5為Η或甲基。 9·根據申請專利範圍第1或2項之式⑴化合物，其中尺分別 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董) 8 8 8 8 A B c D 1225485 六、申請專利範圍 選自鹵素或甲基及m為2，R3於第3與第5位置皆為三說 甲基，1^與尺2分別為Η或甲基，R4為Η及R5為Η。 10.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自： 2-（4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲苄基）-甲 基-醯胺； 2-(2-異丙-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）·甲 基-醯胺； 2-(4-氟-3-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲苄基）-甲 基-酿胺； 2-(2,4-二氟-苯基哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲 基-醯胺； 2-(4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲苯基） 乙基]-甲基-醯胺； 2-(4-氟-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,4-雙-三氟甲苄基）-甲基- 醯胺； 2-苯基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲苄基）-甲基-醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲芊基）-甲 基-醯胺； 2-(3,4-二氯-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟曱芊基）-甲 基-醯胺； 2·(4-氟-2-甲-苯基）-3-甲基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲 +基甲基-酿胺； 2-(2-甲基-4-氟-苯基）-6-甲基-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟 甲芊基）-甲基-醯胺； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    1225485 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 2-(4-氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲苯基） 乙基]-甲基-醯胺； 4-(2-胺乙醯基）-2-(S)-(4-氟-2-T -苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲-芊基）-甲基醯胺； 2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）-4-(哌啶-4-羰基）-哌畊-1 -羧酸（3,5-雙-三氟甲-芊基）-甲基醯胺； 4-(2-胺乙基）-2-(S)-(4·氟-2-甲-苯基）-哌畊-1-羧酸（3,5-雙-三氟甲-苄基）-甲基醯胺； 2-(S)-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲-苯 基）-環丙基甲基醯胺； [2_(3,5·雙-三氟甲-苯基）-吡咯啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟-2-甲 苯基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(3,5-雙-三氟甲-苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-[2-(S)_ (4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(3,5-雙-三氟甲-苯基）-哌啶-1-基]-[2-(S)-(4-氟-2-甲苯 基）-哌畊-1-基]-甲酮； [2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲-苯 基）-丁-3-晞基]-甲基醯胺； [2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[1-(3,5-雙-三氟甲-苯 基）-2-曱基丙基]-甲基醯胺； [2-(4-氟-2-甲苯基）-哌畊-1-羧酸[(3,5-雙-三氟甲-苯基）-環丙基-甲基]-甲基醯胺； 及其鏡像異構物及醫藥上可接受之鹽類。 11.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中該醫藥上可接 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1225485 • . A8 B8 C8
    受之鹽類係鹽酸鹽，甲磺暖鹽或乙酸鹽。 12. 根據申請專利範圍第1或 Μ备〇田—K匕合物’其係鹽酸2-(S)-(4氟-2-甲_冬基）-4-(喊咬、4 二翁田十贫、^ 4_歹炭基）·喷呼-1-幾酸（3,5-雙- 一氟甲卞基）-甲基酸胺。 13. 根據申請專利範圍第 r略贫、， 、<化a物，其係鹽酸4-(2-胺 乙醯基）-2_(3)-(4-氟_2-甲、苯其〆 本基）_哌哜-1-羧酸（3 5-雙-二 氟甲_苄基）·甲基醯胺。 久敦夕又一 I4·根據申請專利範圍第1或 ,QW/1 ^ 次2項《化合物，其係f磺酸2- (S)-(4-氟-2-甲·苯基）-哌畊 贫苴、，甘， 开七奴l[K(R)-(3,5-雙-三氟甲 冬基）-乙基]-甲基醯胺。 I5·根據申請專利範圍第1或 ίΛ ^ 乂2員乏化合物，其係乙酸2-(S)- (4-氣-2-甲-苯基）-哌啡^ ^ H U (Κ)·(3,5-雙-三氟甲苯 基）-乙基]-甲基醯胺。 其係用於治療經 其係於製造用以 16.根據申請專利範圍第1或2項之化合物 速激肽所調節之症狀。 17 ·根據申請專利範圍第i或2項之化合物 /台療經速激肽所碉節之症狀之藥物。 18·根據申請專利範圍第1 7項夕私 闺币1 /貝又化合物，其中該速激肽係選 自P物質及其他神經激肽。 19.一種用於治療哺乳類的經速激肽所調節之症狀之醫藥，且 合物，其包含根據申請專利範圍第…項之化合物，鱼 -或多種生理上可接受之載劑或賦形劑。 ” 20· —種製備根據申請專利範圍第 /ΛΛ , 靶圏罘1項<式（1)化合物之方法 (A) ’其中R4為Η或（CH2)qR7基，PE… 4 7 限制條件為當R5為Cu -5- 本紙張尺度適用t ® ®豕標準(CNS) A4規格(21〇\297公茇)' ------- 1225485 8 8 8 8 A BCD 申請專利範圍 烷基時，R5並非位於哌畊環上之第3位置，此方法包括 將式（II)中114&為Η或合宜之N保護基或R4a為（CH2)qR7基或 其保護衍生物之化合物還原；
    (II) 或，製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法（B)， 其中R4為Η或（CH2)rCO(CH2)pR7基，此方法包括將式 (VIII)中 11413表>1保護基或 R4b為（CH2)rCO(CH2)pR7或其保 護基，與三光氣及有機鹼反應，接著加胺（V)或其鏡像 異構物，
    (VIII) R5
    (V) 視需要或隨所欲接著進行一或多種以下步驟： 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1225485 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 (i) 除去任何保護基； (ii) 以將呈鹽形式之化合物分離。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2327600T3 (es) * 1999-02-18 2009-11-02 Novasearch Ag Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas.
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
GB0119797D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1472222A1 (en) 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10209145A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Halogenbenzole
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
JP2006516581A (ja) * 2003-01-27 2006-07-06 グラクソ　グループ　リミテッド 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
BRPI0410630A (pt) * 2003-06-19 2006-06-13 Pfizer Prod Inc antagonista de nk1
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
EP1693367A4 (en) * 2003-11-28 2008-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp PIPERIDINE COMPOUND AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2005068427A1 (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited カルボキサミド誘導体およびその用途
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7855218B2 (en) * 2005-10-10 2010-12-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Compounds
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
JP5510040B2 (ja) * 2010-04-28 2014-06-04 セントラル硝子株式会社 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
WO2012175434A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising vestipitant
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
PL2817312T3 (pl) * 2012-02-22 2016-08-31 Leo Pharma As Nowe związki będące antagonistami receptora neurokininy 1
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
EP3237379B1 (en) 2014-12-23 2022-04-06 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10399949B2 (en) 2015-12-07 2019-09-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. NK1 receptor antagonist
IL269875B2 (en) 2017-04-10 2024-06-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
CN111032158A (zh) 2017-06-30 2020-04-17 才思治疗公司 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法
SG11202002706XA (en) 2017-10-05 2020-04-29 Biogen Inc Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996003378A1 (fr) 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Derives d'amide n-phenyle et d'uree
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
SK79797A3 (en) 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU706495B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249604A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Theresa M. Williams Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
CA2260269A1 (en) * 1996-07-17 1998-01-22 Merck & Co., Inc. Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1999009985A1 (en) 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
JP3454427B2 (ja) * 1998-12-14 2003-10-06 藤沢薬品工業株式会社 ピペラジン誘導体
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO323776B1 (no) 2007-07-02
ES2329130T3 (es) 2009-11-23
EP1454901A1 (en) 2004-09-08
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HUP0203136A2 (hu) 2003-02-28
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AU768780B2 (en) 2004-01-08
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CO5251467A1 (es) 2003-02-28
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PE20010741A1 (es) 2001-07-18
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SI1454901T1 (sl) 2009-02-28
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DE60012031T2 (de) 2005-07-07
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US7625904B2 (en) 2009-12-01
US7345041B2 (en) 2008-03-18
PT1218359E (pt) 2004-10-29
EP1218359B1 (en) 2004-07-07
CY1110104T1 (el) 2015-01-14
KR100817373B1 (ko) 2008-03-27
AR025975A1 (es) 2002-12-26
AU7913900A (en) 2001-05-10
EP1460066B1 (en) 2009-07-01
US20040048862A1 (en) 2004-03-11
EP1454901B1 (en) 2008-09-03
BR0014541A (pt) 2002-09-17
US7071196B2 (en) 2006-07-04
HK1065798A1 (en) 2005-03-04
PL356261A1 (en) 2004-06-28
IL148964A (en) 2007-02-11
CY1110172T1 (el) 2015-01-14
ES2312917T3 (es) 2009-03-01
HK1052506A1 (en) 2003-09-19
HK1052506B (zh) 2008-12-19
DK1454901T3 (da) 2009-01-12
US6951861B1 (en) 2005-10-04
CN100413850C (zh) 2008-08-27
MXPA02003515A (es) 2002-09-02
JP4776844B2 (ja) 2011-09-21
ATE407125T1 (de) 2008-09-15
KR100857671B1 (ko) 2008-09-08
NZ518144A (en) 2004-04-30
DE60040176D1 (de) 2008-10-16
HUP0203136A3 (en) 2003-03-28
AR077414A2 (es) 2011-08-24
IL148964A0 (en) 2002-11-10
SI1460066T1 (sl) 2009-12-31
CZ302340B6 (cs) 2011-03-23
ES2222927T3 (es) 2005-02-16
ATE435215T1 (de) 2009-07-15
CN1391564A (zh) 2003-01-15
US6642240B2 (en) 2003-11-04
DK1460066T3 (da) 2009-11-02
SI1218359T1 (en) 2005-02-28
GB9923748D0 (en) 1999-12-08
EP1218359A2 (en) 2002-07-03
HK1066537A1 (en) 2005-03-24
EP1460066A1 (en) 2004-09-22
NO20021637D0 (no) 2002-04-05
CA2386515A1 (en) 2001-04-12
KR20020038800A (ko) 2002-05-23
US20040209893A1 (en) 2004-10-21
US20080249108A1 (en) 2008-10-09
JP2003511377A (ja) 2003-03-25
PT1454901E (pt) 2008-12-12
DE60012031D1 (de) 2004-08-12
PL201191B1 (pl) 2009-03-31
DK1218359T3 (da) 2004-10-18
PT1460066E (pt) 2009-09-10
ATE270664T1 (de) 2004-07-15
US20060122192A1 (en) 2006-06-08
TNSN00194A1 (en) 2005-11-10

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