ES2327600T3 - Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. - Google Patents
Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2327600T3 ES2327600T3 ES00912469T ES00912469T ES2327600T3 ES 2327600 T3 ES2327600 T3 ES 2327600T3 ES 00912469 T ES00912469 T ES 00912469T ES 00912469 T ES00912469 T ES 00912469T ES 2327600 T3 ES2327600 T3 ES 2327600T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- local
- inflammatory
- disease
- treatment
- diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un antagonista del receptor de la 5-HT 3 o bien una sal de dicho antagonista aceptable desde el punto de vista farmacéutico elegida del grupo formado por ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron, fabesetron, lintopride y alosetron, para utilizar: a) en el tratamiento de una enfermedad local no inflamatoria del sistema músculo-esquelético, seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y algodistrofia; b) en el tratamiento de una situación de irritación local de una articulación o vaina de tendón relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis de la articulación, y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias; o bien c) en el tratamiento local de una manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como varias enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis inducida por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes (bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o similares), donde dicha enfermedad inflamatoria se ha seleccionado entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un síndrome paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas por un tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis posinfecciosa, espindoliartritis seronegativa y vasculitis.
Description
Uso de antagonistas del receptor de la
5-HT_{3} para el tratamiento de enfermedades
musculoesqueléticas.
La presente invención se refiere a un nuevo uso,
en particular a un nuevo uso farmacéutico para compuestos que
tienen el receptor de la 5-HT_{3} (serotonina M),
en particular, a la actividad antagonista del receptor específico
de la 5-HT_{3}, especialmente en la fabricación de
una composición farmacéutica.
Específicamente, la presente invención se
refiere a los tratamientos definidos a continuación.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{3} comprenden una clase definida y
reconocida de compuestos farmacéuticamente activos bien conocida y
caracterizada, como su nombre implica, por su actividad
farmacológica. Varios compuestos antagonistas receptores de la
5-HT_{3} se encuentran disponibles en el comercio
y se aplican clínicamente, por ejemplo, en el tratamiento del
vómito.
Fujii Y. y cols., Acta
Anaesthesiologica Scandinavia, 1998, vol. 42, no.9, pp.
1038-1042 han demostrado que el uso profiláctico de
la combinación de granisetrona-dexametasona es más
eficaz que solamente la granisetrona para la prevención de náuseas
y vómitos posoperatorios después de una operación de cáncer.
Giordiano J. y cols., Europ. J.
Pharmacol., 1998, 354, R13-14, informan
de que el antagonista receptor de la 5-HT_{3}
ondansetron, que se aplica tópicamente en un vehículo a base de un
organogel plurónico de lecitina, producía una atenuación
dependiente de la dosis de los efectos nociceptivos e inflamatorios
de la capsaicina inyectada en los humanos por vía intradérmica, una
analgesia dependiente de la dosis y la reducción de la hiperplasia
mecánica producida por la capsaicina.
Pramanik S y cols., Indian J. of
Physiol. y Allied Sci. 1996, vol. 50, nr. 4, pp.
168-172 predicen el uso posible de los antagonistas
de la 5-HT_{3} en unas respuestas complejas al
dolor.
Samborski W. y cols., Materia Medica
Polona, 1996, vol. 28, nr. 1, pp. 17-19
informan de que un ensayo abierto de 10 días de duración con la
tropisetrona en una dosis de 5 mg al día en pacientes con síndrome
de fibromialgia, mejora la presencia y la intensidad de los
síntomas funcionales y vegetativos.
Fujii Y y cols., Canadian J. de
Anaesthesia, 1996, vol. 43, nr. 12, pp.
1229-32, informan de que la administración
profiláctica de granisetrona y dexametasona era más eficaz que la
granisetrona sola en la prevención del vómito postoperatorio en los
niños sometidos a cirugía por estrabismo, tonsilectomía y
adenoidectomia.
Moser P., General Pharmacology,
1995, vol. 26, nr. 6, pp. 1301-6, revela que
la MDL72, 222EF, el dolasetron, tropisetron, granisetron y
ondansetron pueden inhibir los síntomas inducidos por una variedad
de compuestos y parece que se trata de una acción local.
Schwoerer H y cols., Clinical
Investigator, 1994, vol. 72, nr. 10,
pp.811-813, han demostrado que la inyección
intravenosa del ondansetron produce un grado importante de alivio
del dolor de un ataque de gota agudo.
Giordiano J. y cols.,
Neuropharmacology, 1989, vol. 28, nr. 4, pp.
423-428, han estudiado los efectos analgésicos de
tres ejemplos de antagonistas de la 5-HT_{3}. En
una administración sistémica en una prueba de dolor químico se
observaba que la analgesia dependía de la dosis, pero no en la
prueba térmica o mecánica del dolor.
Eschalier A. y cols., Pain,
1989, vol. 36, nr. 2, pp. 249-56, han
demostrado que un antagonista específico de la
5-HT_{3} cuando se administra por vía subcutánea
impide una hiperalgesia en la inflamación de las patas de las
ratas, inducida por la carragenina.
La EP 0 507 637 (Erbamont Inc.) informa sobre
compuestos que tienen un antagonismo a la 5-H_{3}
y que son útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio, asociado
por ejemplo a las cefaleas, así como a los trastornos dolorosos
asociados a los dolores musculares, esguinces y artritis.
La WO 94/01095 (SmithKline Beecham) describe el
uso de los antagonistas del receptor 5-HT_{3} en
el tratamiento del dolor visceral, como los síntomas de dolor del
IBS, y de la migraña.
Doak G y cols., Neuroscience,
1997, vol. 80, nr. 3, pp. 939-949 informan
sobre el uso de la tropisetrona (entre otros) para bloquear el
comportamiento noniceptivo de los animales analizados en la prueba
de la formalina en patas de rata.
Rosenstein D. y cols. Society for
Neuroscience abstracts 1997, vol. 23, 1540, abstract
601.15 describe el uso de los antagonistas del receptor de la la
5-H_{3}, en un modelo de rata a por artritis
aguda, inducida por la inyección intraarticular de caolín y
carragenina. Se evitaba la hiperalgesia administrando agonistas del
receptor de la 5-H_{3} a determinados segmentos
espinales mediante microdiálisis.
\newpage
Cunningham D. y cols., Annals of
Oncology, 1996, vol. 7, pp.277-281,
informan sobre el efecto antiemético del ondansetron más la
dexametasona por vómito inducido por la cisplatina.
Botella A., y cols., Fundamental &
Clinical Pharmacology, 1998, vol. 12, nr. 6 pp.
619-623, informan de que en ratas, la infusión
intracolónica de glicerina estimula las entradas noniceptivas tal
como demuestran las constricciones abdominales. Se ha estudiado la
influencia de antagonistas del receptor de la
5-H_{3} en este reflejo.
Samborski W. y cols., Reumatología
(Warsaw), 1998, vol. 36, nr. 2 pp. 144-150,
informan de que un ensayo de diez días con tropisetrona en una
dosis de 5, 10, 15 mg al día en 60 pacientes con síndrome de
fibromialgia mejora la presencia e intensidad de los síntomas
vegetativos y funcionales. Se comparaba la eficacia de la
tropisetrona en las tres dosis.
De acuerdo con la presente invención, se ha
observado sorprendentemente que los antagonistas del receptor de la
5-H_{3} son útiles para el tratamiento de
enfermedades locales no inflamatorias, enfermedades locales
relacionadas con la irritación y de tipo inflamatorio localizado.
Esto resulta sorprendente ya que (a) los antagonistas del receptor
de la 5-H_{3} son eficaces por si solos; (b) no
solamente alivian el dolor, sino que son eficaces en el tratamiento
de otros síntomas, como un derrame, inflamación, rigidez y
similares, y (c) son localmente eficaces, por lo que no se tiene
que depender de una administración sistémica que pueda mostrar
efectos, por ejemplo, en el trabajo por efectos en los nervios y/o
sinapsis en la médula espinal. También sorprende que dosis locales
relativamente elevadas sean toleradas y eficaces cuando se emplea
una administración local.
De ahí que la presente invención se refiere a
los antagonistas del receptor de la 5-H_{3} A) a
H) definidos a continuación o bien de una sal de dicho antagonista
para su uso en el tratamiento de una enfermedad local no
inflamatoria del sistema músculo-esquelético, de una
situación de irritación local de un tendón o de una articulación, o
para el tratamiento local de una manifestación local en el aparato
locomotor de una enfermedad inflamatoria a excepción de una
artritis inducida y de una enfermedad inflamatoria inducida por un
patógeno vivo mientras el patógeno vivo esté presente, por ejemplo,
en el tratamiento de cualquier proceso, estado, o enfermedad tal
como las que se describen a continuación. En particular, la presente
invención se refiere al uso tal como se ha indicado, donde además
del dolor, se alivia, reduce o controla otra secuela o síntoma de
la enfermedad local, de la irritación local o de la manifestación
local.
Los antagonistas del receptor de la
5-H_{3} que se pueden emplear de acuerdo con la
presente invención son:
- A)
- Ondansetron (1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il-]metil]-4H-carbazol-4-ona (cf. Merck Index, doceava edición, elemento 6979);
- B)
- Granisetron (endo-1-metil-N-(9-metil-9-azabiciclo (3,3,1)nona-3-il)-1H-imidazol-3-carboxamida(cf. loc.cit., artículo 4557); y
- C)
- Dolasetron [ester 1H-indol-3-carboxílico (2\alpha, 6\alpha, 8\alpha, 9\alpha\beta)-octahidro-3-oxo-2,6-metano-2H-quinolizin-8-ilo) (cf.loc.cit., artículo 3471).
- Los antagonistas particulares del receptor de la 5-H_{3} que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención son los de la fórmula 1 tal como se ha definido en la Publicación de Patentes Europeas 189002 B1, cuyo contenido se adjunta aquí por referencia, en particular el compuesto:
- D)
- Ester indol-3-il-carboxílico-endo-8-metil-8-azabi-ciclo (3,2,1)-oct-3-ilo, conocido también como tropisetrona. (cf. loc.cit., artículo 9914).
\vskip1.000000\baselineskip
Además los antagonistas del receptor de la
5-H_{3} que se utilizan preferiblemente de
acuerdo con la presente invención son:
- E)
- 4,5,6,7-tetrahidro-5-[(1-metil-indol-3-il)carbo- nil]bencimidazol (ver también ramosetrona, ver patente americana 5.344.927);
- F)
- (+)-10-metil-7-(5-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-6,7,8,9-tetrahidropirido(1,2-a)indol-6-ona (ver también fabesetron, EP 0 361 317); y
- G)
- [N-(1-etil-2-imidazolin-2-ilmetil)-2-metoxi-4-amino-5-clorobenzamida](ver también lintopride – Chem. Abstr. Nr. 107429-63-0)
\vskip1.000000\baselineskip
Otro antagonista del receptor de la
5-HT_{3} que se puede utilizar preferiblemente de
acuerdo con la presente invención es
- H)
- 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-2-[(5-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-1H-pirido (4,3-b)indol-1-ona (ver también alosetrona, EP 0 306 323).
Los antagonistas del receptor de la
5-HT_{3} se pueden emplear de acuerdo con la
invención en una forma salina libre o en una forma salina aceptable
farmacéuticamente, por ejemplo, en el caso de los compuestos A) a
D) en una forma salina aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, en
el caso del: compuesto A) el clorhidrato dihidratado; compuesto B)
el clorhidrato; compuesto C) el mesilato; y el compuesto D) el
monoclorhidrato. Las referencias a los antagonistas del receptor de
la 5 HT_{3} colectiva o individualmente a través de la presente
especificación y las reivindicaciones se entienden como que abarcan
tanto los compuestos libres como las formas salinas aceptables
farmacéuticamente, por ejemplo como las que se emplean clínicamente,
y además también los solvatos, por ejemplo, los hidratos o las
formas cristalinas específicas de cualquiera de estos compuestos o
sales.
Para su uso de acuerdo con la presente invención
la tropisetrona (especialmente en la formulación denominada
NAVOBAN®) es la más preferida.
Por consiguiente, la invención se refiere al uso
de los antagonistas del receptor de la 5HT_{3} A) a H) o bien de
una sal aceptable farmacéuticamente o de un antagonista para la
fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad local no inflamatoria del sistema
músculo-esquelético, de una irritación local de una
articulación o de un tendón, o para el tratamiento local de una
manifestación local en el aparato locomotor de una enfermedad
inflamatoria a excepción de una artritis inducida y de una
enfermedad inflamatoria inducida por un patógeno vivo mientras el
patógeno vivo esté presente, donde el antagonista del receptor de
la 5-HT_{3} se selecciona del grupo formado por la
el ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, ramosetron,
fabesetron, lintoprida y alosetron, que se pueden utilizar en forma
libre o como una sal aceptable farmacéuticamente.
De acuerdo con la presente invención,
sorprendentemente se ha averiguado que los antagonistas del receptor
de la 5-HT_{3} son útiles para el tratamiento de
ciertas enfermedades, procesos, condiciones o acontecimientos, es
decir, enfermedades locales no inflamatorias del sistema
músculo-esquelético; irritaciones locales de
articulaciones o tendones; o bien el tratamiento local de
manifestaciones locales en el aparato locomotor de las enfermedades
inflamatorias; como las condiciones o procesos que son debidos a un
trauma (que incluye cirugía o preferiblemente accidente); la
sobrecarga; fallos de postura; procesos degenerativos; situaciones
posteriores a otra enfermedad (incluyendo infecciones, por ejemplo,
la infección vírica, o las enfermedades tumorales); o bien otras
condiciones que den lugar a una irritación del aparato locomotor
del cuerpo; lo que significa una terapia especial de la respectiva
enfermedad no inflamatoria, una irritación o manifestación como tal,
sus secuelas o síntomas o cualquier combinación de estas.
"Tratamiento" tal como aquí se utiliza
incluye el uso para aliviar, reducir o controlar dichas
enfermedades, procesos o situaciones. Incluye también la
intervención para lograr ese alivio, reducción o control de las
secuelas o síntomas de cualquiera de estas enfermedades, por
ejemplo, la degeneración (de células, epitelio o tejidos),
inflamación, exudación, derrame o dolor, rigidez o inflexibilidad de
las articulaciones. En este contexto, el término "tratamiento"
se entiende además como que incluye el uso para revertir, restringir
o controlar la progresión de alguna enfermedad especificada,
proceso, situación o algo similar, que incluye su uso para lograr
un efecto modificador de la enfermedad. Si alguna de las
enfermedades, procesos, situaciones, manifestaciones o sucesos
mencionados, en particular una enfermedad inflamatoria, un proceso,
manifestación o suceso, se asocia con dolor, el término
"tratamiento" implica preferiblemente el alivio, la reducción o
el control(que incluye la retirada temporal o permanente) de
al menos otra secuela o síntoma, además del dolor, como la
inflamación, derrame, exudación, falta de flexibilidad (por ejemplo,
debido a la rigidez y/o falta de flexibilidad de las
articulaciones), pérdida de fuerza o degeneración, más
preferiblemente de todos los síntomas y más en particular del
cuadro clínico total de la enfermedad, irritación o manifestación
respectivas. De acuerdo con la presente invención, el término
"tratamiento" no tiene preferiblemente el significado de
prevención.
La presente invención se aplica especialmente al
tratamiento de:
(1) Enfermedades locales no inflamatorias del
sistema músculo-esquelético (que incluye una
articulación o bien otra parte del aparato locomotor) como
(1a) la fibromialgia, que incluye la
mielogelosis, la lumbalgia o cervicalgia crónica, por ejemplo, las
afecciones espinales no específicas o degenerativas de un error
postural estático o malformación de la columna, por ejemplo, el
síndrome cervical.
(1b) tendomiosis, tendinosis, tendopatía de
inserción (por ejemplo, epicondilitis), bursopatía o
periartropatía,
(1c) síndrome de sobrecarga del músculo,
(1d) síndromes debidos a la compresión de los
nervios o neuropatía (como un síndrome de compresión del nervio
mediano =síndrome del túnel carpiano), o bien
(1e) algodistrofia (llamada también
neurodistrofia); o bien
(2) situaciones de irritación local (=estados de
irritación) de una articulación o vaina de tendón relacionada
especialmente con
(2a) una lesión de menisco (por ejemplo, tras
una intervención quirúrgica o debido preferiblemente a una lesión
del menisco por otra causa)
(2b) artrosis, como la gonartrosis
(2c) traumatismo que incluye un accidente o un
trauma postoperatorio, por ejemplo, después de un implante o de una
cirugía de inserción o endoscopia.
(2d) ostecondrosis, osteonecrosis o
condromatosis articular
(2e) o varias enfermedades reumatoides no
inflamatorias
preferiblemente al tratamiento local de una o
más de las enfermedades mencionadas en (1) y/o (2); o bien
(3) al tratamiento local de una manifestación en
el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como varias
enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis inducida
por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las enfermedades
inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos estén presentes
(bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o similares)
como
(3a) poliartritis crónica (artritis reumatoide),
que incluye la artritis juvenil o artropatía psoriásica;
(3b) sarcoidosis
(3c) síndrome paraneoplásico o enfermedades
inflamatorias inducidas por un tumor,
(3d) derrames túrbidos
(3e) conjuntivopatía, como el Lupus eritematoso
sistémico, la polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia
sistémica o conjuntivopatía mixta;
(3f) artritis posinfecciosa (donde no se puede
hallar ningún patógeno vivo en la zona afectada del cuerpo) o
bien
(3g) espondiloartritis seronegativa, como la
espondiloartritis anquilosante; o
(3f) vasculitis
En el caso de las enfermedades inflamatorias, de
las enfermedades donde se encuentra presente un patógeno vivo como
un virus, una bacteria, un protozoo o un parásito, el tratamiento
debe consistir primero en eliminar el patógeno causante de la
enfermedad, antes de que se utilice un tratamiento con un
antagonista de la 5HT_{3}, ya que de lo contrario existe el
peligro de que el patógeno causante se mantenga intacto. Luego el
mero tratamiento sintomático con un antagonista de la 5HT_{3} es
contraindicado con el fin de evitar la supervivencia o incluso la
dispersión adicional de la infección causante. Esto es también
válido en el caso de la combinación con un antiinflamatorio
glucocorticosteroide tal como se describe a continuación. Se excluye
el tratamiento de la inflamación inducida por cristales.
El término "aparato locomotor" se refiere a
cualquier componente del sistema músculo-esquelético
del organismo, especialmente al tejido óseo, músculo, tendones,
ligamentos, articulaciones, cartílago, pericondrio, periostio,
membrana sinovial, bolsa sinovial y similar.
"Traumatismo" se refiere preferiblemente a
una operación y más preferiblemente a un traumatismo por accidente,
como una sobrecarga, empujón o caída.
El término "tratamiento local" se refiere
al tratamiento con uno o más antagonistas receptores de la
5-HT_{3} cerca o en el lugar de la manifestación
de la enfermedad que ha de ser tratada, por ejemplo, por una
inyección intramuscular, una inyección intraarticular, o por
cualquier otra inyección cerca o en el lugar de la manifestación de
la enfermedad (es decir, preferiblemente la administración tiene el
objetivo de suministrar concentraciones localmente superiores del
compuesto administrado que las esperadas por la administración
sistémica o bien el objetivo no es una exposición sistémica),
preferiblemente en un área de 20, más preferiblemente 10 cm, y
todavía más preferiblemente de 5 cm, alrededor del límite externo de
la manifestación de la enfermedad local, más preferiblemente
directamente en el área o lugar afectada, por ejemplo, el área o
lugar de manifestación del síntoma, como el área de máximo dolor,
como un punto de inserción, un punto de excitación o una
articulación, o incluso en un aspecto más amplio de la invención
por la infiltración tisular local o administración transdérmica en
el lugar de la manifestación de la enfermedad, por ejemplo, por
medio de la administración tópica mediante el uso de geles, cremas
o pomadas o similares, o por la tecnología del parche transdérmico.
En el caso de las enfermedades no inflamatorias mencionadas antes
en (1) y (2), también es posible el tratamiento sistémico, por
ejemplo, por vía enteral, en particular por vía peroral, por
ejemplo, mediante el uso de comprimidos o cápsulas, o por vía
rectal, por ejemplo, mediante el uso de supositorios; inyección
subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o bien infusión. En el
caso de la administración intravenosa es preferible la inyección del
bolo. Sin embargo, en todos los casos se prefiere el tratamiento
local. Una ventaja del tratamiento local es la elevada eficacia que
se puede alcanzar y que la exposición sistémica a un antagonista de
5-HT_{3} puede verse disminuida o anulada. Una
vía preferida de administración es la inyección intraarticular en el
caso de enfermedades, condiciones relacionadas con las
articulaciones, por ejemplo, la bursopatía o la sinovitis.
\global\parskip0.980000\baselineskip
Un ejemplo preferido de una manifestación local
en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria es la
inflamación sinovial, por ejemplo, la sinovitis, que incluye
cualquiera de las formas particulares de sinovitis recitadas en el
Dorland's Illustrated Medical Dictionary, edición 26, pub.
W.B.Saunders and Co, en la página 1301, mientras no hayan sido
inducidas por cristales. Dicha inflamación sinovial puede, por
ejemplo, ser consecuencia o asociarse a una enfermedad, por
ejemplo, la artrosis, que incluya una artritis, como la
osteoartritis, la artritis reumatoide o la artritis deformans.
Otras enfermedades locales preferidas que serán
tratadas conforme a la invención son las mencionadas en los
ejemplos.
De todo lo indicado se advierte que la presente
invención se tiene que entender especialmente como que comprende el
uso en el tratamiento, por ejemplo, la terapia de cualquier
enfermedad, proceso, síntoma, suceso o situación tal como las
mencionadas antes, por ejemplo, para el alivio o control de
enfermedades locales inflamatorias o irritaciones o bien procesos
inflamatorios locales y las secuelas asociadas a los mismos o como
consecuencia de ellos, por ejemplo para aliviar o controlar la
irritación o el derrame de las articulaciones; con la condición de
que si se trata el dolor, luego además al menos se trata otra
manifestación de la enfermedad (por ejemplo, derrame, inflamación,
exudación o degeneración).
La presente invención describe el tratamiento,
en especial el tratamiento local de una enfermedad tal como se ha
mencionado antes en (2) ó (3), más preferiblemente una de las
enfermedades mencionadas, distintas de la algodistrofia y la
vasculitis.
En otro aspecto, se ha descubierto de acuerdo
con la presente invención que los antagonistas del receptor de la
5-HT_{3} son útiles como terapia sustitutiva para
el glucocorticosteroide local, por ejemplo, la cortisona o
similares; por ejemplo, para su uso en cualquier medio de
tratamiento como el aquí indicado y en adelante mencionado, por
ejemplo, las enfermedades mencionadas aquí en (2) y (3).
El término "terapia sustitutiva" tal como
aquí se utiliza se entiende como que incluye tanto el uso "como
sustituto completo", por ejemplo, uso en lugar de terapia del
glucocorticosteroide, así como uso "como sustituto parcial"
para la terapia del glucocorticosteroide, por ejemplo, para la
administración junto con la terapia del glucocorticosteroide o
bien como un medio para reducir la dosis de glucocorticosteroide o
bien para lograr un efecto ahorrador de glucocorticosteroides.
La presente invención describe de acuerdo con
ello:
- I.
- Un método para tratar cualquier proceso, situación, o enfermedad tal como aquí se ha mencionado, que comprende la administración local de una cantidad eficaz de un antagonista receptor de la 5-HT_{3}, situado especialmente cerca del lugar de la enfermedad local, de la manifestación o irritación local;
- II.
- Un método que aporta una terapia sustitutiva para la terapia de los glucocorticosteroides en un individuo que recibe dicha terapia de glucocorticosteroide para o en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como se ha mencionado antes, que comprende la administración local a dicho individuo de una cantidad eficaz, por ejemplo, una cantidad que ahorra corticosteroides, de un antagonista del receptor de la 5-HT_{3}; así como
- III.
- Un método para tratar cualquier proceso, estado o enfermedad tal como aquí se ha indicado, en un individuo que lo necesita, que comprende la administración local de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} junto con un corticosteroide.
Donde se utiliza el término
"glucoesteroide", equivale a un glucoesteroide
antinflamatorio.
Donde se realiza la
co-administración como en III, es decir el
antagonista del receptor de la 5-HT_{3} y el
glucocorticosteroide se pueden administrar secuencial o
simultáneamente o básicamente de forma simultánea, por ejemplo,
empleando una forma de dosificación fija.
En otros aspectos la presente invención también
describe:
- IV.
- Un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} para su uso en, o para su uso en la fabricación de una composición farmacéutica para utilizar en; o bien el uso de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} para uso local:
- a)
- en el tratamiento de cualquier proceso, estado o enfermedad tal como aquí se ha indicado;
- b)
- como terapia sustitutiva para la terapia de los glucocorticosteroides en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como aquí se ha indicado; o bien
- c)
- para la administración conjunta con un glucocorticosteroide en el tratamiento de cualquier proceso, situación o enfermedad tal como aquí se ha indicado antes; y/o:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- V.
- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de la 5-HT_{3} junto con un glucocorticosteroide, especialmente para el tratamiento local de cualquier proceso, estado, o enfermedad tal como se ha mencionado antes.
En el lugar donde se ha utilizado el término de
"cualquier proceso, estado o enfermedad", se hace referencia
preferiblemente a las enfermedades mencionadas en (1), (2) y (3),
tal como se han definido antes.
El término "administrado localmente" o bien
"uso local" equivale a decir la administración local o
especialmente el "tratamiento local" tal como se ha definido,
es decir, la administración en o cerca del lugar de la enfermedad
no inflamatoria, del estado de irritación o de la enfermedad
inflamatoria local, en contraste con la administración
sistémica.
Las formas de dosificación, por ejemplo, de
acuerdo con lo indicado en V, se entenderán como que incluyen tanto
formas de dosificación de unidad fija, por ejemplo, formulaciones
líquidas, que comprenden tanto ingredientes activos como diluyentes
o portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico, así
como sistemas de suministro, envases o similares que comprenden
tanto ingredientes activos por separado como en forma de
dosificación aparte, para una administración secuencial o
concomitante.
Los antagonistas del receptor de la
5-HT_{3} se utilizan preferiblemente en fórmulas
líquidas bien conocidas.
La utilidad de los antagonistas del receptor de
la 5-HT_{3} de acuerdo con la presente invención
se puede demostrar en los ensayos clínicos llevados a cabo de
acuerdo con técnicas estándar y metodologías, por ejemplo del modo
siguiente:
Los siguientes ejemplos son para fines
ilustrativos y no pretenden reducir el alcance de la presente
invención. En lugar de la tropisetrona, se puede utilizar cualquier
otro antagonista del receptor de la 5-HT_{3} o
bien una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, una
forma hidratada o cristalina del mismo, elegida especialmente del
grupo formado por el ondansetron, granisetron, dolasetron,
ramosetron, fabesetron, lintoprida y alosetron, o bien cualquier
combinación de dos o más de estos antagonista del receptor de la
5-HT_{3} o sales de los mismos.
En los ejemplos siguientes, el tropisetron se
administra en la fórmula estándar de la marca Navoban®, que se
encuentra disponible en ampollas que contienen 2 mg o 5 mg de
sustancia activa, tropisetron.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Los ensayos se realizan en 2 pacientes que
presentan artritis reumatoide y una inflamación sinovial grave así
como mucho dolor.
Dos pacientes que presentan una exacerbación
aguda de la artritis reumatoide, una en la articulación del hombro,
la otra en la articulación de la rodilla, se tratarán ambos una vez
con 2 mg de tropisetron, administrados por vía intraarticular. En
ambos casos, el tratamiento conduce a una remisión casi completa del
dolor en pocas horas. Ambos pacientes son examinados durante una
semana siguiendo el tratamiento con tropisetron y se observa que ya
no presentan síntomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Un primer paciente presenta una exudación
reiterada de la articulación de la rodilla que afecta al menisco.
Antes del ensayo el paciente recibía inyecciones de
glucocorticoides. El paciente recibe una inyección de 2 mg de
tropisetron administrados por vía intraarticular. Al cabo de 45
minutos, se observa una reducción notable del dolor y una reducción
importante de la efusión de la rodilla se observa a las 5 horas. El
paciente sigue sin síntomas sin ninguna otra terapia durante un
periodo de observación de 5 días.
Un segundo paciente presenta una lesión de
menisco en la articulación de la rodilla derecha así como un cambio
artrítico que conduce a una irritación sinovial con el consecuente
derrame. A pesar de un tratamiento sinovial exitoso previo a la
prueba, el paciente presenta un nuevo derrame en la articulación de
la rodilla. Dos dosis de 2 mg de tropisetron se administran por vía
intravenosa durante 17 días con 15 inyecciones, una cada día con
una pausa de 2 días en la terapia. 24 horas después de la primera
inyección intravenosa, se observa una mejora significativa del
dolor. Tras seguir con las inyecciones, el paciente se ve libre de
todo síntoma. La exudación de la articulación de la rodilla se
encuentra completamente inhibida sin ninguna medicación durante 8
días y el movimiento de la articulación de la rodilla mejora
claramente. La mejoría en ese estado continúa durante otros 7 días
de observación tras finalizar la terapia.
\newpage
Ejemplo
3
Tres pacientes que presentan una tendopatía de
inserción/implante se tratan con tropisetron. En el caso del primer
paciente se observa una epicondilitis del nervio radial, en el caso
del segundo paciente se trata de una tendopatía de inserción en la
zona de la inserción del músculo deltoides y, en el caso del tercer
paciente se trata de una entesiopatía del Malleolus
lateralis. En los tres casos, se inyecta tropisetron una vez en
una dosis de 2 mg en la zona de mayor dolor, directamente en el
tejido. En los tres casos, disminuye el dolor en un periodo de 60
minutos, y virtualmente desaparece a las 24 horas, lo que indica que
la enfermedad remite. Tras la inyección de tropisetron se observan
otras mejorías que incluyen el aumento de la fuerza y de la
flexibilidad de la zona del cuerpo afectada.
Ejemplo
4
El dolor se determina posteriormente en una
escala analógica digital (VAS) que va de 0 mm (sin dolor) a 100 mm
(dolor máximo).
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Paciente mujer, nacida en 1955; Diagnóstico:
epicondilitis. Dolor en reposo antes de la inyección local de
tropisetron de 30 mm, 7 días después 0 mm.
(ii) Paciente mujer, nacida en 1947,
diagnóstico: periartropatía húmeroescapular. Dolor en reposo antes
de la inyección local de tropisetron de 85 mm, 7 días después
inyección local de 45 mm
(iii) Paciente nacido en 1953, diagnóstico:
epicondilitis. Dolor en reposo antes de la inyección local de 35 mm
de tropisetron, 7 días después 0 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Paciente mujer, nacida en 1942.
Antes de la inyección de Navoban en la
articulación de la rodilla derecha: dolor en reposo 62 mm, dolor
haciendo ejercicio 82 mm, doblando hasta un ángulo de 105º,
circunferencia de la articulación de la rodilla 46 cm. 24 horas más
tarde: dolor en reposo 22 mm, dolor haciendo ejercicio 21 mm,
doblando 105º, circunferencia de la articulación de la rodilla 45
cm. 48 horas después del tratamiento: dolor en reposo 0, dolor
haciendo ejercicio 5 mm, doblando hasta un ángulo de 110º,
circunferencia de la articulación de la rodilla 45 cm. 7 días
después del tratamiento: dolor en reposo 20 mm, dolor haciendo
ejercicio 16 mm, doblando hasta un ángulo de 145º, circunferencia
de la articulación de la rodilla 45,4 cm.
(ii) Paciente mujer, nacida en 1947.
Antes de la inyección de 2 mg de Navoban en la
articulación de la rodilla izquierda: dolor en reposo 25 mm, dolor
haciendo ejercicio 85 mm, doblando hasta un ángulo de 115º,
circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5 cm. 24 horas
más tarde: dolor en reposo 8 mm, dolor haciendo ejercicio 58 mm,
doblando 120º, circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5
cm. 48 horas después del tratamiento: dolor en reposo 6 mm, dolor
haciendo ejercicio 55 mm, doblando hasta un ángulo de 115º,
circunferencia de la articulación de la rodilla 37,5 cm. 7 días
después del tratamiento: dolor en reposo 5 mm, dolor haciendo
ejercicio 59 mm, doblando hasta un ángulo de 115º, circunferencia
de la articulación de la rodilla 37 cm. Ahora se inyectan 5 mg de
Navoban en la articulación de la rodilla, 7 días después el paciente
tiene un dolor en reposo de 0 mm, un dolor haciendo ejercicio de 33
mm, es posible dobla hasta 120º y la circunferencia de la
articulación de la rodilla es de 37,5 cm.
\vskip1.000000\baselineskip
Paciente, 26 años. Diagnosticado con Morbus
Still hace 1,5 años. A pesar del tratamiento básico con 15 mg de
metotrexato a la semana y 20 mg de prednisolona al día, el paciente
sufre de inflamación y sobrecalentamiento de la articulación de la
rodilla izquierda por primera vez en febrero de 1999. El dolor en
reposo en la VAS, 98 (0-100), dolor bajo esfuerzo
70. Derrame articular obvio. Circunferencia de la articulación de la
rodilla 44 cm, estirando/doblando 0º-10º, 115º. 23 horas después de
una inyección intraarticular con 2 mg de tropisetron dolor en
reposo en la Escala Analógica Visual (VAS) 0, dolor bajo esfuerzo 70
circunferencia de la articulación de la rodilla 41 cm,
estirando/doblando 0º-10º, 135º, con una reducción significativa de
la inflamación de la articulación y del derrame, respectivamente. 7
días después dolor en reposo en la VAS 0, dolor bajo esfuerzo 57,
estirando/doblando 0º, 0º, 130º, circunferencia de la articulación
de la rodilla 40,5 cm.
Paciente de 74 años de edad, presenta
gonartritis activada con derrame durante 2 meses. Reducción del
dolor únicamente lograda a corto plazo por medio de antiflogísticos
no esteroideos. Tras una inyección intraarticular con 2 mg de
tropisetron, el dolor en reposo al cabo de 24 horas en la VAS
desciende de 43 a 25, después de 2 días disminuye a 13, después de
7 días baja a 10 y en una revisión complementaria después de 17 días
disminuye hasta 4. Los valores analógicos para el dolor bajo un
esfuerzo son de 75, 45, 10 y 10, respectivamente. El derrame
desaparece al cabo de 7 días, así como el sobrecalentamiento de la
rodilla.
Ejemplo
5
Paciente mujer nacida en 1957, diagnóstico:
síndrome cervical. Antes de la inyección de 2 mg de tropisetrona
dolor en reposo 68 mm, 24 horas más tarde 35 mm, el día 7 18 mm.
Ejemplo
6
Paciente mujer nacida en 1957, diagnóstico:
síndrome cervical. Antes de la inyección de 2 mg de tropisetrona
dolor en reposo 68 mm, 24 horas más tarde 35 mm, el día 7 18 mm.
Paciente nacido en 1940, diagnóstico: lumbalgia.
Inyectan al paciente 2 mg de Navoban i.v., el dolor en reposo antes
de la inyección asciende a 78 mm, al hacer ejercicio es de 90 mm, la
distancia Schober de pie/con la parte superior del cuerpo doblada
entre el processus spinalis vertebrae de las vértebras 1 y 5
("Schober" de aquí en adelante) 10/11 cm, la distancia desde
los dedos hasta el suelo con el dorso doblado 32 cm; 24 horas
después, el dolor en reposo es de 36 mm, el dolor bajo un ejercicio
43 mm, el Schober 10/12.3 y la distancia de los dedos al suelo 24
cm; 48 horas después, el dolor en reposo es de 28 mm, el dolor bajo
un ejercicio 47 mm, el Schober 10/12.5 y la distancia de los dedos
al suelo 26,5 cm. 7 días después del tratamiento, el dolor en
reposo es de 15 mm, el dolor bajo un ejercicio 22 mm, el Schober
10/13 y la distancia de los dedos al suelo 22 cm.
Los resultados equivalentes a los de los
ejemplos anteriores se obtendrán en ensayos o pruebas equivalentes
o comparables con pacientes que presentan una sintomatología similar
empleando los antagonistas del receptor de la
5-HT_{3} A) hasta C) o E) hasta H) aquí
mencionados en una dosis comparable. Resultados similares se
obtendrán empleando antagonistas del receptor de la
5-HT_{3}, por ejemplo tropisetron en dosis del
orden de 2 mg/día p.o. o mediante aplicación tópica o intravenosa
en ensayos clínicos donde los individuos presentan otras
enfermedades locales no inflamatorias o bien enfermedades, estados o
síntomas locales inflamatorios.
Las pruebas realizadas tal como se ha descrito
antes o bien de forma análoga demostrarán unos efectos de larga
duración en unas condiciones aquí descritas así como el efecto
sustitutivo de los glucocorticosteroides por los antagonistas del
receptor de la 5-HT_{3}.
De acuerdo con la presente invención, la dosis
apropiada variará naturalmente dependiendo de por ejemplo el
antagonista del receptor de la 5-HT_{3} empleado,
el tipo de administración y la naturaleza y gravedad de la
enfermedad que se va a tratar así como la condición específica
objeto de tratamiento. En general, una dosis determinada única al
día se situará dentro del intervalo generalmente empleado en caso de
indicaciones conocidas como vómitos y normalmente será de unos 0,05
a 50 mg al día, más preferiblemente de 1 a 10 mg al día,
administrados de forma conveniente en una sola dosis o en dosis
divididas hasta cuatro veces al día o bien en una forma de
liberación mantenida, o bien utilizadas repetidamente después de
intervalos más largos, por ejemplo, después de unos días o semanas,
por ejemplo, después de 2 días a 4 semanas. En el caso del
tropisetron, una dosis apropiada para la administración, por
ejemplo, por inyección, por ejemplo, para la aplicación intravenosa
o bien inyección directa en las zonas afectadas, será del orden de 2
mg al día o de 5 mg al día, administrados una vez, de forma
secuencial durante un periodo de 2 a 20 días o bien a intervalos de
2 a 5 días hasta de 2 días a 2 semanas.
Para su uso de acuerdo con la invención, los
antagonistas del receptor de la 5-HT_{3} se pueden
administrar por una vía convencional en particular por una vía
enteral, preferiblemente de forma oral, por ejemplo, en forma de
comprimidos o cápsulas, o bien por vía rectal, por ejemplo, en forma
de supositorios, o más preferiblemente por vía parenteral, por
ejemplo, en forma de soluciones inyectables o suspensiones, por
ejemplo, mediante una inyección subcutánea, intraperitoneal o
intramuscular para su administración sistémica. Las fórmulas
adecuadas que se utilizarán de acuerdo con la presente invención
incluirán cualquiera de las conocidas y empleadas habitualmente,
por ejemplo, las fórmulas disponibles en el comercio.
Preferiblemente, las composiciones son administradas localmente, es
decir, cerca o en el lugar de la manifestación de la enfermedad que
se va a tratar, por ejemplo, mediante una inyección intramuscular,
intraarticular o bien de otro tipo cerca o en el lugar donde se
manifiesta la enfermedad; en un aspecto más amplio de la invención,
se puede considerar la infiltración local del tejido o la
administración transdérmica, mediante el uso de geles, cremas o
pomadas o similares, o preferiblemente mediante el uso de parches
transdérmicos. Las dosis de dichas formas serán del orden o bien
algo superiores a las utilizadas en una administración mediante
inyección.
Claims (8)
1. Un antagonista del receptor de la
5-HT_{3} o bien una sal de dicho antagonista
aceptable desde el punto de vista farmacéutico elegida del grupo
formado por ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron,
ramosetron, fabesetron, lintopride y alosetron, para utilizar:
a) en el tratamiento de una enfermedad local no
inflamatoria del sistema músculo-esquelético,
seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la
tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o
periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes
debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y
algodistrofia;
b) en el tratamiento de una situación de
irritación local de una articulación o vaina de tendón relacionada
con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo, osteochondritis
dissecans localizada, osteonecrosis o bien condromatosis de la
articulación, y diversas enfermedades reumatoides no inflamatorias;
o bien
c) en el tratamiento local de una manifestación
local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria, como
varias enfermedades reumatoides inflamatorias (excepto la artritis
inducida por cristales (por ejemplo, gota) y excepto las
enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos
estén presentes (bacterias, virus o hongos, protozoos, parásitos o
similares), donde dicha enfermedad inflamatoria se ha seleccionado
entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un síndrome
paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas por un
tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis posinfecciosa,
espindoliartritis seronegativa y vasculitis.
2. El compuesto a utilizar conforme a la
reivindicación 1, donde la enfermedad que va a ser tratada es una
enfermedad local no inflamatoria del sistema
músculo-esquelético seleccionada del grupo formado
por el síndrome miofascial, la tendomiosis, tendinosis, tendopatía
de inserción, bursopatía o periartropatía, síndrome de sobrecarga
del músculo, síndromes debidos a la compresión de nervios o bien
neuropatía y algodistrofia.
3. El compuesto a utilizar conforme a la
reivindicación 1, donde la enfermedad que va a ser tratada es una
situación de irritación local de una articulación o vaina del tendón
relacionada con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo,
osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien
condromatosis articular y diversas enfermedades reumatoides no
inflamatorias.
4. El compuesto a utilizar conforme a la
reivindicación 1, para el tratamiento local de una manifestación
local en el aparato locomotor de una enfermedad inflamatoria,
excepto la artritis inducida por cristales y excepto las
enfermedades inducidas por patógenos vivos mientras los patógenos
estén presentes, donde dicha enfermedad inflamatoria se ha
seleccionado entre una poliartritis crónica, una sarcoidosis, un
síndrome paraneoplásico o bien enfermedades inflamatorias inducidas
por un tumor, efusiones túrbidas, colagenosis, artritis
posinfecciosa, espindoliartritis seronegativa y vasculitis.
5. El compuesto a utilizar conforme a la
reivindicación 1, para el tratamiento local de una enfermedad local
no inflamatoria del sistema músculo-esquelético
seleccionada del grupo formado por el síndrome miofascial, la
tendomiosis, tendinosis, tendopatía de inserción, bursopatía o
periartropatía, síndrome de sobrecarga del músculo, síndromes
debidos a la compresión de nervios o bien neuropatía y
algodistrofia.
6. El compuesto a utilizar conforme a la
reivindicación 1, para el tratamiento local de una situación de
irritación local de una articulación o vaina del tendón relacionada
con una lesión de menisco, artrosis, traumatismo,
osteochondritis dissecans localizada, osteonecrosis o bien
condromatosis articular y diversas enfermedades reumatoides no
inflamatorias.
7. El compuesto a utilizar conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antagonista del receptor de
5-HT_{3} se administra por vía local en o cerca
del lugar de la enfermedad local, del lugar de la irritación local
o de la manifestación local.
8. El compuesto a utilizar conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 que es el tropisetron.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9903761 | 1999-02-18 | ||
| GBGB9903761.6A GB9903761D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-02-18 | Organic compounds |
| GBGB9914949.4A GB9914949D0 (en) | 1999-06-25 | 1999-06-25 | Special organic compounds |
| GB9914949 | 1999-06-25 | ||
| GBGB9927877.2A GB9927877D0 (en) | 1999-11-25 | 1999-11-25 | Special organic compounds |
| GB9927877 | 1999-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2327600T3 true ES2327600T3 (es) | 2009-11-02 |
Family
ID=27269651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00912469T Expired - Lifetime ES2327600T3 (es) | 1999-02-18 | 2000-02-16 | Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6462065B2 (es) |
| EP (1) | EP1152761B1 (es) |
| JP (1) | JP2002537245A (es) |
| AT (1) | ATE434437T1 (es) |
| AU (1) | AU3422800A (es) |
| DE (1) | DE60042446D1 (es) |
| ES (1) | ES2327600T3 (es) |
| WO (1) | WO2000048581A2 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000048581A2 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Novartis Ag | Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases |
| GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0216027D0 (en) | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| EP1558081A4 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-14 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS |
| AU2004204827B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-06-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| US6846823B2 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-25 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| US8470846B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-06-25 | National University Corporation Chiba University | Remedy for psychoneurotic diseases |
| WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| WO2007099069A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Galderma Research & Development | Method of treating inflammatory skin diseases using tropisetron, and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0701170D0 (en) * | 2007-01-22 | 2007-02-28 | Imp Innovations Ltd | Compositions and uses thereof |
| PT2744497T (pt) * | 2011-10-18 | 2016-07-18 | Helsinn Healthcare Sa | Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida |
| CN104971050A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-10-14 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 止吐药物盐酸托烷司琼组合物冻干粉针剂及其制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122528A (en) | 1983-12-22 | 1992-06-16 | Erbamont, Inc. | Analgesic use of benzobicyclic carboxamides |
| ATE86110T1 (de) | 1984-12-20 | 1993-03-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| GB8701022D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US5364863A (en) * | 1987-09-08 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | Specific 5-HT3 antagonists |
| US4877798A (en) * | 1987-11-23 | 1989-10-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of fibromyalgia |
| US5063230A (en) * | 1988-11-29 | 1991-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted saturated and unsaturated indole quinoline and benzazepine carboxamides and their use as pharmacological agents |
| NZ236225A (en) * | 1989-11-28 | 1992-09-25 | Syntex Inc | Azabicyclic-substituted isoquinoline derivatives, intermediates and pharmaceutical compositions |
| US5225407A (en) * | 1990-02-22 | 1993-07-06 | Glaxo Group Limited | 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism |
| US5491148A (en) * | 1991-04-26 | 1996-02-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists |
| US6048859A (en) * | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5378686A (en) * | 1992-09-21 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Therapeutic treatment of fibromyalgia |
| GB9314174D0 (en) | 1993-07-08 | 1993-08-18 | American Home Prod | 5-ht3-antagonists |
| IL111002A (en) * | 1993-09-22 | 1998-09-24 | Glaxo Group Ltd | History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| US6009875A (en) * | 1993-10-14 | 2000-01-04 | Berlex Laboratories, Inc. | Use of sympathetic antagonists for treatment of chronic muscle pain |
| GB9406857D0 (en) * | 1994-04-07 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| GB9418545D0 (en) * | 1994-09-15 | 1994-11-02 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| EP2301562B1 (en) | 1994-12-12 | 2013-04-17 | Omeros Corporation | Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm |
| US5612051A (en) * | 1995-11-17 | 1997-03-18 | Yue; Samuel K. | Method of treating involuntary muscle dysfunction with relaxin hormone |
| BR9509985A (pt) | 1995-12-12 | 1998-11-03 | Omeros Med Sys Inc | Solução para irrigação e método para inibição de dor inflamação e esparmo |
| WO1998053815A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery device for the delivery of tropisetron or granisetron |
| US6211171B1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
| WO2000048581A2 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Novartis Ag | Use of 5-ht3 receptor antagonists for treating musculoeskeletal diseases |
| WO2000048597A1 (en) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Novartis Ag | Systemic use of 5-ht3 receptor antagonists against rheumatic inflammatory processes |
| ES2245944T3 (es) * | 1999-08-13 | 2006-02-01 | Vela Pharmaceuticals Inc | Uso de composiciones para tratar o prevenir alteraciones del sueño utilizando dosis muy bajas de ciclobenzaprina. |
| GB9923748D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6623742B2 (en) * | 2001-09-17 | 2003-09-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating fibromyalgia |
| DE10221831A1 (de) * | 2002-05-16 | 2004-02-05 | Thomas Stratz | Behandlung nicht Erreger-entzündlicher Hautkrankheiten mit 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten |
-
2000
- 2000-02-16 WO PCT/EP2000/001269 patent/WO2000048581A2/en active Application Filing
- 2000-02-16 ES ES00912469T patent/ES2327600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 JP JP2000599373A patent/JP2002537245A/ja active Pending
- 2000-02-16 AU AU34228/00A patent/AU3422800A/en not_active Abandoned
- 2000-02-16 DE DE60042446T patent/DE60042446D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 EP EP00912469A patent/EP1152761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 AT AT00912469T patent/ATE434437T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-14 US US09/929,454 patent/US6462065B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-21 US US10/224,938 patent/US7393857B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020002197A1 (en) | 2002-01-03 |
| AU3422800A (en) | 2000-09-04 |
| ATE434437T1 (de) | 2009-07-15 |
| WO2000048581A2 (en) | 2000-08-24 |
| EP1152761B1 (en) | 2009-06-24 |
| US20030008809A1 (en) | 2003-01-09 |
| US7393857B2 (en) | 2008-07-01 |
| US6462065B2 (en) | 2002-10-08 |
| JP2002537245A (ja) | 2002-11-05 |
| EP1152761A2 (en) | 2001-11-14 |
| DE60042446D1 (de) | 2009-08-06 |
| WO2000048581A3 (en) | 2001-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2327600T3 (es) | Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas. | |
| ES2623503T3 (es) | Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente | |
| JP5874154B2 (ja) | カプサイシノイドの投与 | |
| ES2972603T3 (es) | Formulaciones combinadas de neosaxitoxina para una anestesia local prolongada | |
| ES2357769T3 (es) | Uso de palonosetrón para tratar la náuseas y los vómitos postoperatorios. | |
| ES2382509T3 (es) | Composiciones de ketorolaco trometamol para el tratamiento o la prevención del dolor ocular | |
| MX2007006253A (es) | Formulacion de gel de capsaicinoide y usos para esta. | |
| AU2012289968B2 (en) | Stable anti-inflammatory solutions for injection | |
| JP6695140B2 (ja) | 水性カプサイシノイド配合物ならびにその製造法および使用法 | |
| ES2648225T3 (es) | Combinaciones sinérgicas de antagonistas de VR-1 e inhibidores de COX-2 | |
| EA035079B1 (ru) | Композиция диклофенака | |
| ES2725151T3 (es) | Un producto medicinal y tratamiento | |
| JP6544818B2 (ja) | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット | |
| Takada et al. | Postoperative analgesic effect of preoperative intravenous flurbiprofen in arthroscopic rotator cuff repair | |
| CA3081449A1 (en) | Linezolid formulations | |
| CA3126239A1 (en) | Method for treating osteoarthritis pain by administering resiniferatoxin | |
| ES2198948T3 (es) | Usos de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia. | |
| TW202237107A (zh) | 用於治療疼痛之酚系trpv1促效劑之前藥 | |
| JP2002503224A (ja) | 疼痛を処置するための組成物 | |
| JP2006522061A (ja) | 皮膚疾患の処置のための、マクロライドおよび局所麻酔薬の組合せ | |
| US12029725B2 (en) | Method for treating osteoarthritis pain by administering resiniferatoxin | |
| WO2022132649A1 (en) | Pharmaceutical formulations of a phenolic trpv1 agonist prodrug | |
| Oñate et al. | Perioperative analgesia in arthroscopy of the hip | |
| ES2662747T3 (es) | Composición para el tratamiento profiláctico del dolor neuropático | |
| Mangla | Perioperative analgesia |