TW317565B - - Google Patents
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經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 317565 第84110522號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(86年6月) B7 五、發明説明(彳) 本發明是有關二環脒衍生物,彼之製法,含彼之組成物及 其於治療或預防神經退化性失調症、偏頭痛或以預及舒缓對 鴉片類及二氮雜萆類之耐性或是治療藥物成瘾之用法。 某些脒衍生物已有描述可用於治療應用。N -苯基脒衍生 物已被描述可用於治療糖尿病,於美國專利案No.3669974 (USV Pharmaceutical Corp.)及 UK Patent Application 2226562 (Boots)。Ν·Ν”二經取代的脒類已被描述可用於治療高血壓 、抑鬱及產生幻覺狀態,於 International Patent Application WO 92/04054 (University of Oregon)。使用某些脒類及對稱 的雙脒類爲鎮痛劑,於治療發炎及於治療高血壓,則述於 Belgian Patent No. 717740 及 UK Patent No. 1180629(均爲 Delalande)。在 German Patent Application DE-OS-2321330 (Bayer)中已描述脒衍生物可充作除草劑。 使用氧化氮合成酶抑制劑以治療糖尿病,述於如: International Patent Applications WO 94/12163 (Abbott), WO 93/13066及 WO 94/12165 (均爲 Wellcome)及 European Patent Applications 446699 (Merrell Dow), 547558 及 558468(均爲 Washington University)。使用氧化氮合成酶抑制劑於治療也 述於 WO 95/00505,WO 95/09619,WO 95/09621(均爲 Wellcome), WO 95/10266 (Otsuka),WO 95/1 123 1 及 WO 95/11014(均爲 Searle)。 本申請人先前已描述使用氧i匕氮合成酶抑制劑的十分不 同結構的胍衍生物及脒衍生物,尤其是用治療神經退化性 疾病(WO 94/21621, WO 95/05363)。 吾等發現一群新的二環脒衍生物,具有有用的藥學活性 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) I ^ ^ _裝 訂 | 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ , : I : A7 ----------^ 五、發明説明(2 ) 依據本發明第一方面,吾等提出下式化合物
D 其中 〇代表含有1至4個選自〇、N或S的雜原子之五員雜環芳 族環,視所需在碳原子上爲鹵、三氟甲基、C1_6烷基、 确基或氛基所取代’且其經由碳原子連接至式I化合物其 餘部份; A 代表 N(X)或 CH(-(CH2)m-NXY); U代表NH,Ο或CH2 ; V 代表(CH2)a ; W 代表(CH2)b ; a及b獨立代表整數〇至3, 限制條件爲a+b在1至3範圍内; X及Y獨立代表氩、C1-C6烷基,或基團_(CH2)nQ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —-I :---------J-.1 衣------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或-NXY代表六氫吡啶、吡咯啶基、嗎福啉基或四氩異喹 琳基; Q代表聯苯基或苯基視所需爲一個以上選自C1-C6烷基、 全氟C1-C6烷基、鹵、硝基或氰基的取代基所取代; m代表整數〇至5 ; η代表整數〇至6 ; 或鏈U-V-A-W如上定義,除了其可以是不飽和的, -5 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 317565 A7 B7 3 五、發明説明 或鍵 U-V-A-W可代表 _NH_CH2_CH2_〇-,爲基團-(CH2)nT NX Y取代在碳原子上,其中m、X及γ如上文般定義, 及其藥學上可接受的鹽類。 式I化合物較佳者以式IA定義: ΙΑ 其中 · Τ代表cs_5飽和的或不飽和的伸烷鏈,爲_(cH2)m-NXY所取 代;-〇-(CH2)2-NH-爲-(CH2)m-NXY所取代;或 N(X)-(CH2)b-; X及Y獨立地代表氫、C1-C6烷基,或基團-C(CH2)nQ, 或-NXY代表六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎福啉基或四氫異 n奎琳基; Q代表苯基視所需爲C1_C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基 、鹵、硝基或氰基所取代; 且U、m、n、a、b及D如上文般定義, 除了當 T 代表-U-(CH2)a_N(X)-(CH2)b-且 X代表.(cj^nQ時 ’ η代表整數〇至5, 及其藥學上可接受的鹽類。 吾等較喜D代表五員雜環芳族環,含有一個選自〇、1^或 S之雜原子’視所需在碳原子上爲鹵所取代。吾特別喜d 代表噻吩基、呋喃基或吡咯基,尤其是嘍吩基或呋喃基, I— In * nn ml nn \瓜"HI— In I II j \ V (請先閲讀背面之注意事項鼻填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317565 五、發明説明(4 ) 更特別是噻吩基且尤以2 -嘍吩基爲特佳。 吾等喜T代表C3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈,爲_ (CH2)m_NXY所取代,特別是〇3_5飽和的伸烷鏈爲-(CH2)m-NXY所取代,尤其是(:3.4飽和的仲烷鏈爲·(CH2)in-NXY所 取代》 當τ代表c3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈爲_(CH2)m-NXY 所取代;或-0-(CH2)2-NH-爲-(CH2)m-NXY所取代,吾等喜 X及Y獨立地代表氩、C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ。吾等特 別喜X及Y獨立地代表氫、甲基、乙基或基團_(CH2)nQ, 且尤其是X及Y之一代表氫,另一者代表氩或基團· (CH2)nQ。 吾等喜m代表〇或1,尤其是〇。 當丁代表-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-,吾等喜 U 代表 CH2。 當 T代表-U_(CH2)a-N(X)-(CH2)b-,吾等喜 a + b是 1 或2。 當 T 代表-U_(CH2)a-N(X)-(CH2)b-,吾等喜 X 代表氫、ci-C 6烷基或基團_(cH2)nQ。 當X及/或Y代表-(CH2)nQ,吾等喜η代表0、1或2,尤其 是1。 吾等喜Q代表苯基,視所需爲C1-C6烷基或鹵所取代,雖 特別喜Q代表未經取代之苯基。 依據發明,吾等進一步提出式I化合物及其藥學上可接 受鹽類之製法,此方法包括: (a)製備式I化合物係將式π相當的化合物 ί ί 1! il 1 - — It ^^^1 I......-"·ml I ^1.^1 a^l—1 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度通用Τ國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明(R ) 〇 其中U、V、A及W如上文般定義, 與式III化合物反應
其中D如上文般定義,具L是離去基團; (b)製備式I化合物’係將式IV相當的化合物
其中U、V、A及W如上文般定義,且HA是酸, 與式V化合物反應 D—V 其中D如上文般定義; (c) 製備式I化合物’其中A代表N(X)及X代表C1-C6烷基或 基團-(CH2)nQ ’係將式I相當的化合物,其中X代表氫,與 式VI化合物反應
R9 — L VI 其中R9代表C1-C6烷基或基團_(CH2)nQ,且L是離去基團 > (d) 製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY),且X及Y 至少一個代表C1-C6燒基或基團_(CH2)nQ,係將相當的式I化 合物,其中一或二個X及γ代表氫,與式VI化合物反應; (e) 製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)且m代表 -8- 中酬家標隼(CNS )八4胁(21GX297公董) " .niln u n m -111 (Hi m ^ ml ml In ' 1—-J - --1¾ 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 3”565 五、發明説明( 整數1至5,係還原式VII相當的化合物 、w.
XYNC°(CH2)m.,-HC
NH \
:NH
VII 其中U、V、W、Y及D如上文般定義; (f)製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY)且X及Y 均代表氮,係還原式VIII相當的化合物
〇2N-(CH2)m-HC -N Η 、\r
V I I — IV— -I -!'I- I - - I ^ 1 - I. —— ml HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中U、V、W、m及D如上文般定義; (g)製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY),X代表 氫且m代表整數1至5,係還原式(IX)相當的化合物
N Η \ 丫-N = CH(CH丄…-HC、〆 :Ν Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 其中U、V、W、D及Υ如上文般定義; (h)製備式I化合物,其中a代表CH(-(CH2)m-NXY),X及Υ 之一代表氩,且另一者代表-(CH2)nQ,其中n代表整數1至 6,係還原式X相當的化合物 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明( 、r
〇(CH2)n„1CONH(CH2)m-HC -NH ^ :=NH 0 其中<5、《1、11、乂、以及〇如上文般定義; ⑴製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY),X及Y 之一代表氫,且另一者代表-(CH2)nQ,其中η代表整數1至 6,係還原式XI化合物 〇(ch丄_,ch=k-(ch 丄-4、
:NH 其中(^、111、1;、¥、'\^及〇如上文般定義;或 ⑴製備式I化合物,其中A代表CH(-NXY),且X代表氫 係還原式X11相當的化合物
j j 乂 策 1 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中U、V、W、D及Y如上文般定義; 且其中欲求或必要時,可將生成之式I化合物或其另外 的鹽,轉化成其藥學上可接受之鹽,或反之亦可。 於製法(a)中’反應在攪拌反應物混合物於適合溶劑中進 行’如低碳坑醇如乙醇、異丙醇或三級丁醇,溫度介於室 溫及溶劑之迺流溫度之間。反應時間尤其依溶劑及離去基 -10 A7 317565 五、發明説明() 8 ' 之本質而定,且可高達48小時,然而典型是在由1至5小 時° L可代表之適合的離去基圏包括硫烷基、磺醯基、三 氟碳績酿基、齒化物、烷基及芳基醇及甲苯磺醯基;其他 列舉於"Advanced Organic Chemistry",J. March (1985) 3rd Edition’ McGraw-Hill 〇n page 315,且爲技藝中熟知的。 於製法(b)中’反應之進行較妤是在適合溶劑之存在下迴 流二種化合物之混合物數小時,由是反應溫度夠高如此可 容易地發生縮合作用,但並不至於高到分解所形成之脒。 反應溫度寸由室溫變化至約25〇°c,然而較好在約i 〇〇=c至 200°C溫度下進行。吾等發現鄰位一二氣苯特別適合充作 溶劑,且加入4 -二甲胺吡啶可充作催化劑。—旦冷卻可形 成一層,溶劑可傾析除去,且反應加入驗水進行。另外, 當反應物可溶於溶劑中時,溶劑可在眞空下蒸發除去,且 反應混合加水而進行。酸HA可爲有機酸或無機酸,如氫 氣酸、氫/臭酸、氫破酸、硫酸、硝酸、鱗酸、酷酸、乳酸 、琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸 、苯甲酸或甲烷磺酸。 於製法(c)中’反應在標準條件下進行,如在惰性溶劑中 反應二種化合物,於鹼性條件及室溫下歷多達12小時。吾 等經常發現,在與式vi化合物反應之前,希望可以NaH& 理胺。吾等喜L代表画化物,特別是溴化物。 (d)製法可在類似(c)製法之條件下進行。 於製法(e)中,還原之進行可以二蝴烷在惰性溶劑中,如 THF處理而成。另外雖非較佳的試劑,但適用者包括氟化 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公董) --------- _ * n n n · —* . : f 一衣-- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明()
9 J 鋰鉛,及用於催化氣化作用之試劑,如1^在:?(1/(:上。這些 反應可用的反應條件進一步詳述可參見jMarch "Advanced
Organic Chemistry”,p 1099,包括此中列舉之參考文獻。 於製法(f)中’可在許多條件下進行還原反應,如述於j
March Advanced Organic Chemistry" ’ p 1103-1104。這些 包括催化氫化作用’使用Zrl、Sn或Fe金屬,A1H3-A1C13 ,硫化物及其他。吾喜以氩化作用進行反應,在大氣壓力 及把和碳催化劑存在下進行3_6小時。 於製法(g)、(i)及⑴中,還原作用可以氫硼化鈉或氰基氫 棚化鈉在標準條件下處理化合物而進行。 於製法(h)中,反應在類似(e)製法之條件下進行。 式I化合物之鹽類,其形成可由自由態鹼或其鹽、對映 體、互變體或經保護之衍生物與一當量以上適合的酸反應 。反應在溶劑或介質中進行,其中鹽是不溶的或在鹽可溶 解之溶劑中,如水、二吟燒、乙醇、四氫吃喃或二乙链, 或溶劑之混合物,其可在眞空下或經由冷凍乾燥移去。反 應可爲一種置換反應過程或可在離予交換樹脂上進行。 式II化合物可由式ΧΠΙ相當的化合物經還原而製備,
其中U、V、A及W如上文般定義。 還原作用可在類似製法(f)之條件下進行。 某些式II化合物是已知的或可以本身已知之傳統方 1=ml ! m ^^^1 ^^^11·n^i ........ nn m [ ^—/ • I - s.-8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 317565 Α7 Β7 五、發明説明( 10 備。其他式II化合物可自已知化合物以上製法至(j)所述 之類似步驟,利用更簡單的取代基製備。如,類似上⑴步 驟,吾等發現可方便地製備某些式ΧΙΠ化合物,其中A代表 CH(-NXY)且X代表商,即將式ΝΗ2γ化合物與硝化之二環 酮反應所形成之相當的亞胺還原。 式IV化合物可以類似式π化合物製法來製備。式IV化合 物以鹼處理可轉化成相當的式Π化合物。式π化合物以質 子酸Η Α處理可轉化成相當的式J V化合物,如上列之一。 式III化奋物是已知的或可由已知方法製備。如,式in化 合物,其中L代表硫烷基可由式又卩相當的噻醯胺與烷基碘 處理而成
X I V 、NH. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 其中D如上文般定義。式VII、VIII、IX、X、XI及ΧΠ化合物,可以式Γ化合物 之類似製法製備。此種化合物可以具更簡單取代基的化合 物以傳統方法容易地製備’如由胺與羧酸或其活化衍生衍 反應成醯胺(νπ,X),或由胺與醛反應形成亞胺(ΙΧ、ΧΙ、 ΧΠ)。式V、VI、VIII及XIV化合物或是已知的或可以本身已知 之傳統方法製備。 對於精藝者而言應是十分明顯的,即可利用保護基來保 護胺或其他的反應基團,如標準敎科書,,protecting groups -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί 平 sr "一 公 11 11 A7 B7 317565 五、發明説明( m Organic Synthesis" 2nd Edition (1991),Greene及 Wuts。可 提及之胺-保護基包括燒氧羰基C2-C7,如第三丁氧羰基、 笨基烷氧羰基C8-C13,如苄氧羰基或較好是三氟醋酸鹽。 去保護作用通常可以鹼、酸水溶液處理,或以氫處理而成 〇 本發明化合物及中間物可以標準技術分離自其反應混合 物中。 所謂"C1-C6烷基,,包括直鏈、分支、飽和、不飽和、脂 族及環狀徒基,含有1至6個碳原子。 式I化合物可以互變體、對映體或非對映體型式存在, 其所有型式拎包括在本發明範圍内。各種的光學異構物可 利用傳統技術分離化合物之外消旋混合物而予以分離,如 分級結晶作用或HPLC。另外,在不造成處消旋作用之反 應條件下,反應適當的旋光性起始物可製成個別的對陕體 〇 中間物化合物也可以對映體型式存在,且可呈純化對映 體、非對映體、外消旋型或混合物使用。 式I化合物在動物上具有有用的藥理活性。特別是,其 具有有用的氧化氮合成酶抑制活性,且預期可用於治療或 預防人類疾病或狀況,其中氧化氮形成重要部份;如,如 缺氧如在心動停止及中風,神經退化性失調症包括神經退 化及7或神經壞死,如缺氧、低血糖、癲癇,及外傷(如脊 柱及頭部外傷)、高比重氧驚厥及中毒、癡呆如早老的癡 呆、阿滋海默爾氏病及與AIDS有關之癡呆、薛登漢氏舞 H. - - n 1:1. I ·--· I—- - ^ I m I: ---- (請先Μ讀背vg之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 A7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 _:_ B7 五、發明説明(12 ) 蹈症(Sydenham's chorea)、巴金森氏病、杜萊德氏症候群 (Tourette’s Syndrome),亨丁頓氏病、肌萎縮性測索硬化、 柯沙科夫氏病(Korsakoff s disease)、與腦血管失調症有關 之癡愚、睡眠失調症、精神失裂症、抑鬱、弧獨癖、季節 性疾病、jet-lag、與行經前症候群(PMS)有關之抑鬱或其他 症候’焦慮及敗血性休克。式I化合物預期在預防及反轉 對鴉片劑及二氮雜萆之耐性、治療藥物成癮、舒缓疼痛及 治療偏頭痛及其他血管性頭痛上也見活性。本發明化合物 也顯出有用的免疫抑制活性,可用於治療或預防發炎、神 經原性發炎、可逆的阻塞性呼吸道疫疾包括氣喘及成人呼 吸道痛苦症候群(ARDS),治療胃腸道逢動失調症、癌症、 生產之诱導、減少胃酸分泌及可增加骨格肌之收縮力。 式I化合物最令人感興趣的就是在治療神經退化性失調 症、偏頭痛或預防及舒緩對鴉片劑及二氮雜萆類之耐性或 於治療藥物成癍’且特別是在治療神經退化性失調症方面 〇 因此依據本發明進一步方面,吾等提出式I化合物或其 藥學上可接受的鹽’以充作藥物使用。 依據本發明另一方面,吾等提出式I化合物或其藥學上 可接受鹽之用法’可製成藥物以治療或預防上述疾病或狀 況。 在此也提出治療或預防上述疾病或狀況之一之方法,此 方法包括對罹患或疑似有此種疾病或狀況之病人投予治療 有故劑量之式1化合物或其藥學上可接受之鹽。 __ -15- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210x297公釐) I - In I—- ....... ; - I___I ___ - 5-0.装------訂 ___^請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A7 B7 五、發明説明() 13 對於上述治療適應症,所投予之劑量當然依所應用之化 合物、投藥模式及所欲求之治療而定。然而,一般而言, 令人滿意的結果當化合物以1毫克及2〇〇〇毫克間之每天劑 量投予至人體時可得到(以固體型式計)。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽類,可以其本身型式 使用,或呈適合供腸或腸外投藥之醫藥製劑投予。 依據本發明’在此提出一種藥學調和物包括較好少於 8 0 且更好少5 〇 %的式I化合物,或其藥學上可接受之鹽 類,並摻合有藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 稀釋劑及載劑之實例,適合者對於精藝者是熟知的。 酵素氧化氮合成酶有許多同型,且式I化合物或其藥學 上可接受之鹽類可依據Bredt及Snyder於Proc. Natl. Acad. Sci. (1990) 87, 682-685 » 及 Forstermann et al·,Eur. J. Pharm. (1992) 225, 161-165之步驟篩選其氧化氮合成酶活 性°氧化氮可將3h-l-精胺酸轉化成3H-L-瓜胺酸,其可由 陽離子交換層析分離及由閃爍液體計數定量。
篩選A (A) 篩選神經之氧化氮合成酶活性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酵素分離自大鼠海馬或小腦。動物以C〇2麻醉及斷頸後 取出其(公的Sprague-Dawley大鼠,重250-275克)小腦或海 馬。小腦或海馬上清液由50 mM Tris-HCl漿化1 mM EDTA 緩衝溶液(pH 7.2,25°C下)而製備,並在20,000 g下離心15 分鐘。在D〇wex AG_50W-X8鈉型及氫型管柱上相繼層析可 移去上清液中殘留的L_精胺酸,並在1〇〇〇 g下進一步離心 -16 - A7 B7 317565 五、發明説明(^) 14 30秒。 於分析時,在12根試管中各自加入25微升最終上清液 ,其中含有25微升L-精胺酸溶液(濃度18p M H-L-精胺酸 ,96 nM 3H-L-精胺酸)及25微升分析溶液(50 mM HEPES, 1 mM EDTA,1.5 mM CaCl2,pH 7.4)或 25微升受試化合物
於22°C緩衝溶液中。在各試管中加入75微升完全的分析緩 衝溶液(50 mM HEPES,1 mM EDTA,1.5 mM CaCl2,1 mM DTT,100"MNADPH,10微克/毫升攜鈣素,pH7.4)以啓 動反應,立於加入2毫升終止緩衝溶液(20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5)後10分鐘停止反應。 經標記之L-瓜胺酸經由Dowex AG-50W-X8 200_4〇0孔篩 管柱層析可自經標記之L-精胺酸中分離。加1毫升各終止 之反應至個別的1毫升管柱中,且溶離液與來自二次之1毫 升蒸餾水洗液及1 6毫升閃爍計數用摻合液混合。再以液體 閃爍計數定量L-瓜胺酸。 在利用小腦上清液之典型實驗中,基礎活性較試管空白 組(其活性爲7,000 dpm/毫升)高出爲20,000 dpm/毫升。可 在lp Μ濃度生成60°/〇氧化氮合成酶抑制作用之參考標準品 :Ν-硝基-L-精胺酸,也在分析中加以測試以證實步驟。 篩選Β (Β) 篩選巨噬體氧化氮合成酶活性 酵素是在經诱導後製備自經培養之鼠類噬細胞株J774A-1 中(得自 the Imperial Cancer Research Fund實驗室)。 J774A-1細胞培養在 Dulbecco’S Modified Eagles Medium -17 - 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(21 OX 297公釐) *I i - ---1 - -I - -I -.....丄 ----- i --------二· - ..... I-·--· I. - \OJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明() 15 ' (DMEM),其中添加有10%胚牛血清、4 mM L-穀胺酸及抗 生素(100單位/毫升清徽素G、100微克/毫升鍵徽素及0.25 微克/毫升兩性霉素B)。細胞例常地生長在225公分2燒親 中,其中含有35毫升培養基並保持在37°C及含有5%C02 之潮濕大氣中。 知胞因反映r -干擾素(iFNr )及脂多醣(lps)而產生氧化 氮合成酶。取出融合狀培養燒瓶内之培養基,更換以含有 1微克/毫升LPS及10單位/毫升IFN r之新鮮培養基。經17-20小時之蟢養,自燒瓶表面刮取細胞片至培養基中以完成 細胞之收獲。細胞以離心收集(1〇〇〇 §歷10分鐘),並在細 胞團塊中加入含有 50 mM Tris-HCl (pH 7_5,20°C )、10% (v/v)甘油、〇_ 1% (v/v) Tritcm χ.ιοο、〇 1 a μ二硫異赤絲藻 醇及包括亮胚素(2微克/毫升)、大豆姨蛋白酶抑制劑(i〇微 克/毫升)、抑胚酶(5微克/毫升)及苯基甲基磺醯氟(50微克/ 毫升)之蛋白酶抑制劑摻合液而製成溶胞產物。 分析中’在含有25微升受試化合物於50mM Tris-HCl之 溶液之96孔洞過濾盤(0.45 Μ孔徑)之孔洞中,加入25微 升受質掺合液(50 mM Tris-HCl (pH 7.5,20°C 下)、400 ju M NADPH、20" M黃素腺嘌呤二核甞酸、20y M黃素單核 4•酸、4" Μ四氳生物碟吟、I2p ML-精胺酸及〇.〇2 5" Ci L-[3 Η]精胺酸)。反應加入5〇微升溶胞產物(如上製備)以開 始’經室溫下培育1小時後,加50微升3 mM硝基精胺酸及 21 mM EDTA以終止反應。 經標·Ιζ*之L-瓜胺酸利用Dowex AG-50W與經標記之L-精 -18 - J---;-----一裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準( 匸师)八4規格(210乂297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明(16 ) 胺酸分離。1 50微升25% Dowex 50W (Na+型)之於漿水溶 液加至分析中,之後全部濾入96孔洞盤中。取出7〇微升 濾液’並加至9 6孔洞盤之孔洞中,其内含有固體間燦計數 劑。令樣品乾燥後,L-瓜胺酸以閃爍數定量。 在典型實驗中,基礎活性是每7〇微升樣品3⑼dpm,其 在试劑對照組中增加至1900 dpm。可生成MIC50 (5 0 %抑制濃度)之胺基脈’充作標準品般測試以證實步壤 〇 篩選C ' (C) 篩選内皮氧化氮合成酶活性 酵素可分離自人類臍帶靜脈内皮細胞(HUVECs),利用 Pollock et al (1991) Proc. Nat. Acad. Sci., 88, 10480-10484 之步驟爲基礎。HUVECs講自 Clonetics Corp (San Diego, CA,USA)並培養至融合狀。維持細胞至35_4〇傳代,而不 致顯著地喪失氧化氮合成酶之產率。當細胞達到融合狀, 其可懸浮於Dulbecco’s磷酸鹽缓衝之食鹽水,以8〇〇 rpm離 心10分鐘,細胞團塊在冰冷的50 mM Tris-HC卜1 mM EDTA、10%甘油、1 mM苯基甲基磺醯氟、2" Μ亮胚素 (pH 4_2)中勻衆化。在34,000 rpm下離心60分鐘後,團塊溶 解於勻漿化緩衝溶液中,其中也含有20 mM CHAPS。經在 冰上培育30分鐘後,懸浮液以34,000 rpm離心30分鐘。生 成之上清液貯於_80。(:直到使用爲止。
於分析中,25微升終止清液加至12個試管中,其内並含 有25微升L-精胺酸溶液(爲12" M h-L-精胺酸,64 nM ___ -19- 本紙張適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21()><297公楚) mf —^n ml m» «HI I - m In I ml 1 -.4 * » J 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 17565_^_ 五、發明説明(π ) 17
L-精胺酸)及25微升分析緩衝溶液(50 mM HEPES,1 mM £0丁八,1.5«1?^1€&(:12,?117.4)或25微升受試化合物於缓 衝溶液中(在22°C下)。在各試管中加入25微升完全的分析 緩衝溶液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、1.5 mM CaCl2、1 mM DTT、100 a M NADPH、10微克/毫升攜鈣素12" M四 氫生物碟呤,pH 7.4)以啓動反應,且反應10分鐘後,加2 毫升終止缓衝溶液(20 mM HEPES、2 mM EDTA,pH 5.5) 以停止反應。 經標記乏L-瓜胺酸與經標記之L-精胺酸以在Dowex AG-5 0W-X8 200-400孔篩管柱上層析分離。1毫升各終止的反 應加至個別的1毫升管柱中,且溶離液再與二份1毫升的蒸 餾水洗液及16毫升閃爍計數摻合液混合。再以液體閃爍計 數定量L-瓜胺酸。 在典型實驗中,基礎活性由活性1500 dpm/毫升之試劑空 白組增加至樣品之5000 dpm/毫升。參考標準品,N-硝基-L-精胺酸,在Ια Μ濃度下可生成氧化氮合成酶70-90%抑 制作用,可在分析中測試以證實步驟。
化合物也可以活體外分析法測試以決定腦穿透之程度。 篩選D (D) 神經單位氧化氣合成酶活性之活體外分析法 公的Sprague-Dawley大鼠(250-275克)靜脈内給予10毫克/ 公斤受試化合物溶0.9%食鹽水或以單獨的食鹽水爲對照組 。處理後在預定時間時(通常2-24小時),動物殺死,取出 小腦且上清液製成並如篩選A中所述的分析氧化氮合成酶 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ii nn «ml i n 1--- I— - 九 nn m 1* * - 1¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3^7565 五、發明説明() 18 活性。 至於進一步的證實試驗,部份小腦上清液塡加至2,·5,. ADP Sepharose管柱(其可結合氧化氮合成酶),並再以 NADPH溶離。溶離液依選八之步驟測試氧化氮合成酶活性 化3物可穿透大鼠的腦並抑制神經單位的氧化氮合成酶 ,造成上清液及來自2,_5,_ADP 861>11訂0扣管柱溶離液二者 之氧化氮合成酶活性減低。 於篩選氧化氮合成酶抑制活性時,化合物活性以〖c 5 〇表 示(可使分析中酵素抑制達5〇%之藥物濃度)。受試化合物 之IC5〇値最初估計自化合物1、1〇及1〇〇" M溶液之抑制 活性。利用更多適合的濃度再測試在丨〇 P Μ下抑制酵素至 少5 0 %之化合物,如此可決定〗c 5 〇値。 於上篩選Α中(拮抗神經單位氧化氮合成酶同型之活性筛 選)’下實例1化合物示出少於10# Μ之IC50,顯示其預 期可示出有用的治療活性。於篩選B及c中(拮抗巨噬細胞 及内皮氧化氮合成酶同型之活性篩選),實例1化合物示出 較篩選A中所得大10倍之IC5〇値,顯示其具欲求之選擇性 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1- : i袈------訂 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 〇 實例2·9、10(a)_(f)、u_13&19_24之化合物也於篩選A 中試驗’且也示出少於1〇# 。因此這些化合物 預期也示出有用之治療活性。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽,具有少毒性、更有 效、更具選擇性、更長作用期、更寬廣之活性範圍、更有 __ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明() 19 力、產生較少副作用、更易被吸收、或具先前已知化人物 其他更有用之藥理特性等優點且可用於上述之治療領^中 〇 式I化合物及其藥學上可接受的鹽,也有對神經單位氧 化氮合成酶同型更具選擇性之優點,且因.此預期以和其他 同型抑制作用有關之較低副作用下可顯示有用之治療活性 〇 本發明由以下實例加以説明: 實例1 ' Ν-((2·(苯基甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-,塞吩羰亞胺醯胺二草 酸鹽 (a) 5-硝基-2-茚滿酮 此化合物以 Heusler,Schieffer Ber.,(1899) 32 33之方法 製備。 (b) 5-硝基-2-(苯基甲基)胺基茚滿 5-硝基-2-莽滿酮(1_48克,8.36毫莫耳)、爷胺(4.40毫升 ,41.8毫莫耳)、醋酸(15.0毫升)、4A分子篩(20毫升)、 THF(15毫升)及MeOH(l5毫升)引入燒瓶中,並冷卻至〇。匸 。再以5分鐘逐滴加入氰基氫硼化鈉(1.05克,16.7毫莫耳) 。混合物攪拌14小時,經由celite過濾,並濃縮成糖漿狀。 混合物以2N NaOH使呈驗性,並以乙謎萃取(3 X 5 0毫升)。 混合的萃取物以水洗’於硫酸鎂上乾燥、過濾、濃縮及在 矽膠上層析(3%甲醇/二氣甲烷)以生成5_硝基-2_(苯甲基)胺 基節滿(1.18克,53%) ; M.S_ (M + H)+=269。 -22- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) J ; I---f 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -*° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明(2Q ) (c) 2-(5-硝基氫茚基)-Ν·(苯基甲基)三氟乙醯胺 5-硝基-2-(苯基甲基)胺基茚滿(1.18克,4.40毫莫耳)及三 乙胺(0.61毫升、4.40毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升)之攪拌溶 液,逐滴加入三氟醋酐(0.63毫升,4.40毫莫耳)。經攪拌1 分鐘後,溶劑立即倒入水中並以二氣甲烷(3X 20毫升)萃取 。混合的萃取物以水洗,於硫酸鎂上乾燥,並經矽膠短柱 過濾(20%乙酸乙酯/己烷)以生成2-(5-硝基氫茚基)-N-(苯基 甲基)三氟乙醯胺:(1.17克,73%) ; M.S· (M + H)+=365。 (d) 2-(5-胺_基氫茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙醯胺 對2-(5-硝基氫茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙醯胺(1.17克, 3·21毫莫耳)於THF/MeOH(100毫升,1:1)之攪拌溶液中, 加入催化劑量的10°/。Pd/C。混合物在50 psi上氫化1小時, 經由塞里過濾,並濃縮生成2-(5-胺基氫茚基)-N-(苯基甲基) 三氟乙醯胺,以TLC使勻漿化並可立即用於(f)步驟。 (e) S-甲基-2-·»塞吩硫羧醯亞胺碘化氫 2-<»塞吩幾硫酿胺(Maybridge Chemical) (11 · 1 克)於丙酮(60 毫升)之溶液以琪甲燒處理(13.4克)。在22°C下6小時後, 生成的黃色固體粒子以過濾收集,以丙酮洗滌(2X25毫升) 再乾燥,可生成18.45克S-甲基-2-嘧吩羧醯亞胺碘化氫, m_p. 195°C (分解)。 〔f) N-((2 -各基甲基)胺基)氮印-5-基)-2 -p塞吩幾亞胺酿胺二 草酸鹽 對2-(5-胺基氫茚基)_n_(苯基甲基)三氟乙醯胺(1.0克, 3.0毫莫耳)於異丙醇(6毫升)/DMF(0.5毫升)之溶液中,加 ______ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(U0X 297公釐) J ; 〖袈------訂------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 21 ' 入S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫(0.85克,3.0毫莫耳)。 混合物攪拌14小時,以甲醇稀釋(6毫升)及2N NaOH(6毫升) 稀釋,並加熱至50°C歷0·5小時。混合物立即倒入水中, 並以乙酸乙酯萃取(3 X 30毫升)。混合的萃取物以水洗,於 硫酸鎂上乾燥,過濾,並在矽膠上層析(20%甲醇/二氯甲 烷),可生成呈自由鹼之標題化合物。以ΙΡΑ/單酸處理可生 成Ν-((2-苯基甲基)胺基)氫茚_5_基)_2·嘍吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽,呈白色固體:(0.47克,30%) ; m.p. 130-135°C。 實例2 · N-((2-(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氩莕-7-基)-2-噻吩羧亞胺 醯胺 (a) 7-硝基-3,4-二氩-2(1H)-苯酮 此化合物依循J_ Med. Chem· (1989) 32, 2928之方法製備 〇 (b) 7-硝基-2-((苯甲基)胺基)_1,2,3,4-四氫苯 7-硝基·3,4-二氫-2(1H)-莕酮(1.50克,7.85毫莫耳)、芊胺 (4.30毫升,39.3毫莫耳)、醋酸(8.0毫升)、4A分子篩(20毫 升)、THF(15毫升)及MeOH(15毫升)引入燒瓶中再冷卻至0 C。再以5分鐘逐滴加入氰基氫棚化納(0.99克,15.7毫莫 耳)。混合物攪拌14小時,經由塞里過濾,並濃縮成糖漿 狀。混合物以2N NaOH使鹼化,並以乙醚萃取(3 X 50毫升) 。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾,濃縮及 在矽膠上層析(3 %甲醇/二氯甲坑)可生成7-硝基-2-((苯基甲 基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕:(2_10克’95%);脱8.(1^1+11)+=283 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(21〇χ29·7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(22 ) 硝基-H3,4-四氫莕基))·Ν彳苽甲基)三氟乙醯胺 7-硝基-2-((苯甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫茶(2.10克,7.45毫 莫耳)及三乙胺(1.07毫升,7.45毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升) 之攪拌溶液中,逐滴加入三氟醋酐(1.05毫升,7.45毫莫耳) 。經1分鐘攪拌後,溶劑倒入水中,並以二氣甲燒萃取(3 X 20毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸緩上乾燥,並 經由碎膠短柱過濾(20%乙酸乙酯/己烷)以生成2_(7_硝基-(1,2,3,4-四氫莕基))-1^-(苯基甲基)三氟乙酿胺:(;2 5 5克, 90%) ; M.S. (M+H)+=379。 胺基-(1,2,3,4-四氫莕基))-N-(苯甲基)三氟乙酿胺 對2-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫苯基))-N-(苯曱基)三氟乙酿胺 (2_55克,6.75毫莫耳)於丁1^/1^〇11(100毫升,1:1)之挽拌 溶液中,加入催化劑量的10% Pd/C。混合在50 psi下氫化1 小時,經塞里過濾,並濃縮生成2-(7·胺基-(1,2,3,4-四氫苯 基))-N-(苯甲基)三氟乙醯胺,其以TLC測至勻質,並可立 即用於下一步驟。 (e) N-((2-苯基曱基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-口塞吩幾亞 胺醯胺 對2·(7-胺基-(1,2,3,4-四氮蓁基))-N-(苯甲基)三氟乙醯胺 (2.11克,6.07毫莫耳)於異丙醇(10毫升)之溶液中,加入J -甲基-2 -ρ塞吩硫幾酿亞胺破化氣(1.72克,6·07毫莫耳)。混 合物攪拌14小時,以甲醇(6毫升)及2Ν NaOH(6毫升)稀釋 ,並加熱至50°C歷0 5小時。混合物立即倒入水中,並以 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS〉A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 、-° ------- 317565 A7 B7 五、發明説明(23 )
乙酸乙酯萃取(3X30毫井)。混合的萃取物以水洗,於硫酸 鎂上乾燥,過濾並濃縮成固體,其可再結晶(二氣甲烷/己 烷)生成N-((2-(苯甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-噻吩 幾亞胺醯胺,呈白色固體(0.66克,30°/〇) ; m.p. 119-120°C ο 實例3 Ν-((2-胺基)-1,2,3,4-四氫苯-7-基塞吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽 (a) 7-硝基'-2-胺基-1,2,3,4-四氫苯碘化氫 7-硝基-卜荅滿酮(1.50克,7.85毫莫耳)、醋酸銨(6.05毫 升,78.5毫莫耳)、醋酸(8.0毫升)、4久分子篩(20毫升)、 THF(15毫升)及MeOH(15毫升)引入燒瓶中,並冷卻至0°C 。再以5分鐘逐滴加入氰基氫硼化鈉(0.99克,15.7毫莫耳) 。混合物攪拌1小時,經塞里過濾,並濃縮成糖漿狀。混 合物以2N NaOH鹼化,再以乙醚萃取(3 X 50毫升)。混合的 萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾,並濃縮生成油狀 。化合物以鹽酸鹽型式分離:7-硝基-2-胺基·1,2,3,4-四氮 莕鹽酸鹽:(1〇〇克,56%) ; m.p. >300°C。 (b) 2-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫茬基)-N-三氟乙醯胺 對7-硝基-2-胺基-1,2,3,4-四氫蓁鹽酸鹽(1.00克,4.39毫 莫耳)及三乙胺(1.22毫升,8.77毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升) 之攪拌溶液中,逐滴加入三氟醋酐(0.62毫升,4.39毫莫耳) 。經攪拌1分鐘後,溶劑立即倒入水中,並以二氣甲烷萃 取(3 X 20毫升)》混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥, -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X297公釐)~~ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央榡準局員工消費合作.社印製 3! 75 石 5 A7 _ B7 五、發明説明() 24 並經由矽膠短柱過濾(20%乙酸乙酯/己烷)生成2_(7_硝基-(1,2,3,4-四氫莕基))-N-三氟乙醯胺:(〇·78克,620/〇): M.S. (Μ + Η)+=289。 (c) 2-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫莕基))-Ν-三氟乙醯胺 對2-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫荅基))-Ν-三氟乙醯胺(0.76克, 2.21毫莫耳)於THF/MeOH(100毫升,1:1)之攪拌溶液中, 加入催化刺量的10°/。Pd/C。混合物在5〇 pSi下氫化1小時, 經塞里過濾,並濃縮生成2-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫莕基))-N-三氟乙醯無,以TLC勻漿化並可立即用於下一反應。 (d) N-((2-胺基)-1,2,3,4-四氫茶-7-基)-2-〃塞吩竣亞胺醯胺二 溴化氫 對2-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫苯基))-N-三氟乙醯胺(0.70克, 2.71毫莫耳)於異丙醇(10毫升)之溶液中加入S-甲基-2-嘍吩 硫羧醯亞胺碘化氫(0.77克,2.71毫莫耳)。混合物攪拌14 小時,以甲醇(6毫升)及2N NaOH(6毫升)稀釋,並加熱至 50°C歷〇. 5小時。混合物立即倒入水中,並以乙酸乙酯(3 X 30毫升)萃取。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥, 過濾,濃縮,並在矽石上層析(20%甲醇/二氯甲烷)以生成 油,其可轉化成二溴化氫鹽:N-((2-胺基)-1,2,3,4-四氩蓁-7-基塞吩羧亞胺醯胺二溴化氫:(0.37克,32%):分解 >210〇C。 實例4 Ν·((1-胺基)-1,2,3,4-四氩莕-7-某)-2-〃塞吩翔亞胺醯胺二草 酸鹽 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210乂297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A7 B7 25 五、發明説明( (a) 7-靖基-1-胺基-1,2,3,4-四箭, 7_硝基-1-胺基-1,2,3,4-四氫茬,如7_硝基_2_胺基·^口 ^四 氩苯酸製成。化合物以鹽酸鹽型式分離:(〇 3〇克,12〇/〇) :m.p. >300°C 〇 (1?)1-(7-硝_^二(1,2,3,4二^_氫莕基41^_三氟乙醯胺 1-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫莕基))_N_三氟乙醯胺如2_(7-硝基 -(1,2,3,4-四氫蓁基))-N-三氟乙醯胺般製成:(〇35克 ,95%) ;M.S. (M + H)+=289 〇 (c) K7·骇Α·_(1,2,3,4二四氫荽基)VN-三氟乙醯胺 1-(7·胺基-(1,2,3,4-四氫莕基))+-三氟乙醯胺如2-(7-胺 基-(1,2,3,4_四氩莕基))·Ν-三氟乙醯胺般製備,並可立即用 於下一反應中。 【d) Ν-ίί1·胺基氫茶-7-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺二 草酸鹽 N-((l-胺基)-l,2,3,4-四氫莕_7-基)-2-嘍吩羧亞胺醯胺二草 酸鹽,如N-((2-胺基)·ι,2,3,4-四氩莕-7-基)-2-噻吩羧亞胺 醯胺二溴化氫般製備,除了其係呈二草酸鹽型式分離(0.18 克,33%):分解>155°C。 實例5 N-((2-胺基)氩茚-5-基)-2-〇塞吩叛亞胺醯胺二草酸鹽 (a) 5-硝基-2-胺基茚滿鹽酸鹽 2·胺基茚滿鹽酸鹽(19·11克,0.112莫耳)在〇°C下加入硫 酸(60毫升),再加硝酸鉀(11.84克,〇 117莫耳)。混合物令 其加溫至室溫,再攪拌2小時,之後立即倒入冰/50% __ - 28 - ______ 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格,210X297公嫠) I— I - -I n — ^^1 In ^ 1 | -I I -ί H 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 26 '
NaOH(共500毫升)中。混合物以乙鍵萃取(3x200毫升)且 混合的萃取物以水洗,石硫酸鎂上乾燥、過濾並濃縮成油 ,其可轉化成氯化氫鹽。自異丙醇/甲醇中再結晶可生成5_ 硝基-2-胺基莽滿鹽酸鹽:(14.58克,60%):111.卩.>300。〇。 β) 2-(5-硝基氫茚基)-N-三氟乙醯胺 對5-硝基-2-胺基茚滿鹽酸鹽(i.oo克,5.89毫莫耳)及三 乙胺(0.82毫升,5.89毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升)之攪拌溶 液中逐滴加入三氟醋酸酐(0.83毫升,5.89毫莫耳)。經攪 拌1分鐘後,溶劑立即倒入水中,並以二氯曱烷萃取(3 X 20毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,並經 由矽膠短柱過濾(20%乙酸乙酯/己烷)以生成2-(5-硝基氫茚 基)-N -二氟乙酿胺:(1.51 克,93%); m.p. 153-154°C。 (c) 2-(5·胺基氫莽基)-N-三氟乙酿胺 在2-(5-硝基氫茚基)-N-三氟乙醯胺(0.58克,2.25毫莫耳) 於THF/MeOH(100毫升,1:1)之搜拌溶液中,加入催化劑 量的10% Pd/C。混合物在50 psi下氫化1小時,經由塞里過 濾,並濃縮生成2-(5-胺基氫茚基)-N-三氟乙醯胺,其以 TLC使勻質,並可立即用於下一步驟。 (d) N-((2-胺基)氩茚-5-基)-2-嘍吩羧亞胺醯胺二草酸鹽 對2-(5-胺基氫茚基)-N-三氟乙醯胺(0.52克,2.25毫莫耳) 於異丙醇(6毫升)/DMF(0.5毫升)之溶液中,加入S-甲基-2, 嘍吩硫羧醯亞胺碘化氩(0.64克,2.25毫莫耳)。混合物攪 拌14小時,以甲醇(6毫升)及2N NaOH(6毫升)稀釋,並加 熱至50°C歷0.5小時。混合物立即倒入水中,並以乙酸乙 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2们公釐) J-------i袈—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、*! 五、發明説明( 27 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酯萃取(3 X 30毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾 燥,過濾,並在矽膠上層析(20%甲醇/二氯甲烷)可生成呈 自由鹼型之標題化合物。以IPA/草酸處理可生成N-((2-胺 基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺二草酸鹽呈白色固體: (0.60克,50%)m.p.分解70°C。 實例6 甲基)(苯甲基)胺基)氫茚-:5-基)·2-ι»塞吩羧亞胺酿胺二 溴化氫 (a) 5-硝基」2-(苯基甲基)胺基茚滿氣化氫 對5-硝基-2-胺基茚滿氣化氫(3.00克,14.00毫莫耳)於 DMF(60毫升)中,加入三乙胺(4.07毫升,29.40毫莫耳)再 加芊基溴(1.74毫升,14.68毫莫耳)。混合物加溫至室溫, 攪拌1小時,倒入水中(200毫升)並以乙酸乙酯萃取(3 X 50 毫升)。混合的萃取物以水洗,於硫酸鎂上乾燥,經矽膠 小栓過濾,並減量成糖漿狀。次標題化合物以氯化氫鹽型 式分離(2.29克,54%) ; m.p.分解266°C。 (b) 5-硝基-2-(甲基)(苯基甲基)胺基茚滿氣化氫 對5-硝基-2-(苯基甲基)胺基茚滿氣化氫(2.29克,7.52毫 莫耳)於DMF(100毫升)中加入碳酸鉀(2.60克,18.80毫莫耳) ,再加甲基碘(0.47毫升,7.52毫莫耳)。混合物加溫至室 溫,攪拌16小時’立即倒入水中(400毫升)並以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎮上乾燥 ,經由矽膠短柱過濾並減量至糖漿狀。標題化合物以氣化 氫鹽分離(1.08克,45%) ; m.p.分解280。〇。 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 28 -胺基-2-(甲基)(苯基甲基)胺基茄滿二氣化氫 對5-硝基-2-(甲基)(苯基曱基)胺基茚滿氣化氫(1·08克, 3.39毫莫耳)於85%乙酸/水之中加入鋅粉(3.0克)。混合物 攪拌1分鐘,經塞里過濾再濃縮。濃縮物以2Ν NaOH中和 並以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取。混合的萃取物以水洗,在 硫酸鎂上乾燥,並減量成糖漿狀油以IPA/HC1處理,濃 縮並立即用於下一步驟。 (d) N-((2-(甲基)(苯基甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧亞胺 醯胺二溴也氳 5-胺基-2-(甲基)(苯基甲基)胺基茚滿二氣化氫於DMF (10 毫升)中加入S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫(0.98克, 3.45毫莫耳)及吡啶(0.27毫升,3.29毫莫耳)。混合物攪拌 14小時,倒入水/:2N NaOH中再以乙酸乙酯萃取(3X50毫升) 。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾並在矽膠 上層析(10%甲醇/二氣甲烷)以生成標題化合物,呈自由態 鹼型式。以IPA/HBr處理,生成N-((2-(甲基)(苯基甲基)胺 基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺二溴化氫,呈白色固體: (0.43 克,25%) : m.p. 196-200°C。 實例7 N-((l-胺基)氮印-6 -基)-2 -p塞吩幾亞胺酿胺二氣化氣 (a) 6-硝基-1-胺基茚滿氯化氫 卜胺基茚滿(10.0克,75.08毫莫耳)加至〇°C之濃硫酸中 (40毫升)。混合物加溫至室溫以助溶解再冷卻至〇。(:。再分 批加入硝酸钟(7_60克’ 75.08毫莫耳)’且令混合物在室溫 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 A7 B7 317565 五、發明説明(29) 下攪拌1小時,再倒入冰/50% NaOH中。水溶液以氣仿萃 取(3 X 100毫升)。混合的萃取物以水洗,以活性炭脱色, 在硫酸鎂上乾燥,過濾並濃縮成油。以1PA/HC1處理可生 成次標題化合物:(6.90克,43%);1114.分解28〇°(:。 (b) 6-硝基-1-胺基茚滿氯化氩 6-硝基-1-胺基茚滿氣化氫(1·〇〇克’ 4·66毫莫耳)於MeOH (100毫升)之溶液中,加入催化劑量的10% Pd/C。混合物 在50 psi下氫化1小時,經由塞里過濾,並濃縮生成6-胺基-1 -胺基茚泌氣化氫,其以TLC使勻質並可立即用於下一步 驟。 (c) N-((l-胺基)氫茚-6-基)-2-嘍吩羧亞胺醯胺二氯化氫 對6-胺基-1-胺基茚滿氯化氫(0.74克,4.01毫莫耳)於 DMF/IPA(4毫升,1:1)中加入S-甲基-2-0塞吩硫幾醯亞胺破 化氫(1.26克,4.41毫莫耳)。混合物加熱至5〇°C,在攪拌 16小時後倒入水/2N NaOH中,以乙酸乙酯萃取(3 x 5〇毫升) 。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾並濃縮成 油。以IPA/HC1處理,可生成N-((l-胺基)氫茚_6·基)-2-嘍吩 羧亞胺醯胺二氣化氫,呈白色固體:(〇·79克’ 60%) ; m.p. 分解。200°C。 實例8 苯基甲基)胺基)氫茚-6-基)-2-嘧吩羧塗二草 酸鹽 (a) 6·硝基-1-(苯基甲基)胺基茚滿氣化氫 對6-硝基-1-胺基茚滿氣化氫(1_90克,8.85毫莫耳)於 -32- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4^格(21CX297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、-=β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ---------- 87___ 五、發明説明() 30 / DMF(30毫升)中,加入三乙胺(2.5〇毫升,18〇6毫莫耳)再 加卞基溪(1.07毫升,9.03毫莫耳)。混合物加溫至室溫, 槐拌3小時’倒入水中(1〇〇毫升)再以乙酸乙酯萃取(3 χ 7〇 毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,經塞里 短柱過濾並減量至糖漿狀。可分離出標題化合物呈氣化氩 鹽型式:(1_34克,50。/。); m.p. 234-235°C。 (_b) 6-胺基-1-(苯基甲基)胺基释滿氣化葡, 對6-碑基-1-(苯基甲基)胺基茚滿氣化氫(丨34克,4.40毫 莫耳)於MeOH(100毫升)中,加入催化劑量的1〇。/() pd/c。混 合物在50 psi下氫化1小時,經由塞里過濾,並濃縮生成6_ 胺基-1-(苯基甲基)胺基莽滿氣化氫,以TLC勻衆化即可立 即用於下一步驟。 (c) N-((l-苯基甲基)胺基)氫茚-6-基)-2-邊吩羧亞胺醯胺二 草酸鹽 對6-硝基-1-(苯基甲基)胺基印滿氣化氩(1._21克,4.40毫 莫耳)於DMF(20毫升)中加入S-甲基-2-〃塞吩硫叛醯亞胺破化 氳(1.38克,4.84毫莫耳混合物加熱至50 °C,挽拌16小 時再倒入水/2N NaOH中,並以乙酸乙酯萃取(3 X 50毫升) 。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎮上乾燥,過遽並濃縮成 油》WIPA/HCI處理可生成Ν-((1·苯基甲基)胺基)氫茚-6-基) -2-0塞吩羧亞胺醯胺二草酸鹽,呈白色固體:(1.06克,46%) :m.p.分解>120°C。 實例9 N-((2-((3-氣苯基)甲基)胺基)氫茚_5_基)-2-p塞吩致脒 -33- 本紙張又度通用中國國家標準(CNS ) A4规格(21 ox297公釐) ml· n - - In —^ϋ ^ ^^^1 Id n^i --- - /'τΛ^、-» f請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 31 1 (a) 2-((3-氣苯基)羰基)胺基-6_硝基茹& 對2-胺基-6-硝基茚滿氣化氫(1.5克,7〇毫莫耳)於二氣甲 坑(50毫升),在〇 C下加入三乙胺(2.1毫升,15_0毫莫耳)再 加3-氣苄醯氣(1 .〇毫升,7 5毫莫耳)。混合物立即倒入水中 ,並分層。水層以二氯甲烷萃取(2 X 20毫升)且混合的萃取 物以水洗,於MgS〇4上乾燥,過濾,並濃縮成油,其以 TLC勻漿再立即用於下一步驟:m.S_ (M+H)+=:317。 (b) 2-((3-氣苯基)甲基)胺某-6-硝基茚滿 對2-((3-乳苯基)羧基)胺基硝基莽滿(2.2克,7·0毫莫耳) 於THF(75毫升)中逐滴加入BH3.THF(1.0M,35毫升,35 毫莫耳)。混合物迴流12小時,冷卻至〇°C,加4N HC1(60 毫升)驟冷,並迴流1小時》生成的溶液蒸發成油,以5〇% NaOH使成鹼性,並以二氯甲烷萃取(3 X 20毫升)。混合的 萃取物以水洗,在MgS04上乾燥,過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成2-((3-氣苯基)甲基)胺基-6-硝基茚滿: (2.1克,88%二步驟);m.p. 234-237°C。 (c) 2-((3-氣苯基)甲基)胺基-6-胺基茚滿 對2-((3-乳本基)f基)胺基-6-确基莽滿氣化氣(2.1克, 6,13毫莫耳)於85%八〇011/1120 (40毫升)中加入鋅金屬(1.6 克,24· 5毫莫耳)。混合物攪拌5分鐘,經塞里過濾,並蒸 發成油。油倒入驗性水中,以氣仿萃取(3 X 2 0毫升)。混合 的萃取物以水洗,在MgS04上乾燥,過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成2-((3-氣苯基)甲基)胺基-6-胺基茚滿: (1.5 克,70%) ; m.p. >270。(:。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明() 32 (d) N-((2-((3-氣苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒 2-((3-氣苯基)甲基)胺基-6-胺基茚滿二氣化氫(1.5克,4.2 毫莫耳)、S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫(1.3克,4.6毫 莫耳)及吡啶(0.34毫升,4.2毫莫耳)於DMF(10毫升)攪拌24 小時。混合物倒入水中,以2N NaOH鹼化並以乙酸乙酯萃 取(3 X 50毫升)。混合的萃取物以水洗,在MgS04上乾燥, 過濾,濃縮,並在矽膠上層析(12% MeOH/二氣甲烷)以生 成無色油。以IPA/HC1處理可生成N-((2-((3-氣苯基)甲基) 胺基)氩莽'-5-基)-2-嘧吩羧脒:(0.75克,40%); m.p· 297-299〇C。 實例1 0 以下化合物依實例9之方法製備: ⑷ N-((2_((2-甲基苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基V2-嘧吩羧 觫;m_p_ 183〇C。 (b) N-((2-((3-甲基苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-4吩淼 脒;m_p. 195〇C ° (c) N-((2-((4-甲基苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嗾吩游 脒;m.p. 182。。。 (d) N-((2-乙基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒;m.D. 236-238〇C « (e) N-((2-(((4-苯基)苯基)甲基)胺基)氩茚-5-基)-2-噻吩 叛脒;m.p. 182°C 0 (f) Ν-((2-((ϊ4-己基)苯基)甲基)胺基)氯茚-5-某V2-4吩 幾脒;m.p. 125°C。 -35 - 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4规格(210X297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 517565 A7 B7__ 五、發明説明() 33 ' (S) Μΐίί!ι£ί3-溴苯基)甲基)胺基)氫茚-5-某)-2-嘧吩羧脒 ;m.p. 182°C 。 實例1 1 K(2-((3-l^基)甲基)胺基)-123,4-四氫苯-7_基)_2_,塞吩 羧亞胺醯胺 G17-硝基-2i(3-氣苯基)甲基)胺基)_2,3,3,4-四氫茬 7-硝基 _3,4-二氫·2-(1Η)-寨酮(1.50 克,7.85 毫莫耳)、3-氣芊胺(4.70毫升,39.3毫莫耳)、醋酸(6.0毫升)、4Α分子 篩(20毫升)、THF(15毫升)及MeOH(15毫升)引入燒瓶中, 再冷卻至0°C。以5分鐘逐滴加氰基氫硼化鈉。混合物攪14 小時’經塞里過濾,並濃縮成糖漿狀。混合物以2N NaOH 鹼化並以乙醚萃取(3 X 5〇毫升)。混合的萃取物以水洗,在 硫酸摸上乾燥,過濾,濃縮及矽膠層析(3 〇/〇甲醇/二氣甲烷) 。以IPA/HC1處理油,可生成7_硝基-2-(((3-氣苯基)甲基)胺 基)-1,2,3,4-四氫茶氣化氫:(1 34克,50%) ; MS.(M+H)+=317 〇 (b) 7-H-2-(((3-氯苯基)甲基)胺基-1,2,3,4-四氫莕 7-硝基-2-(((3-氣苯基)甲基)胺基)-1,2,3,4-四氣審氣化氣 (1.34克,3.80毫莫耳)於85°/〇八(:011/1120(75毫升)中加入鋅 金屬(2.48克,38.〇毫莫耳)。混合物攪拌5分鐘,經由塞里 過濾’並蒸發成油。油倒入鹼水中,並以氣仿萃取(3 χ 2〇 毫升)。混合的萃取物以水洗,在Mgs%上乾燥,過遽並 濃縮成油。以IPA/HC1處理可生成7-胺基-2_(((3_氣苯基)甲 基)胺基)-1,2,3,4-四氫蓁(1.4 克,99%) ; M,S· (M + h)+=288 ^-^-¾衣------、1τ------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36-
317565 A7 _____B7五、發明説明() 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (<〇1^-((2-((3-氯苯基)甲基)胺基)_1,2,3.4-四氫茬-7-基)-2-嘍 吩羧亞胺醯胺 7-胺基-2-(((3-氯苯基)甲基)胺基)_i,2,3,4-四氩答二氣化 氫(1.32克’ 3.70毫莫耳),S-甲基-2-,塞吩硫羧醯亞胺碘化 氫(I.3克,4.6毫莫耳)及吡啶(〇.3〇毫升,3.7毫莫耳)於 DMF(15毫升)攪拌24小時。混合物倒入水中,以2NNaOH 鹼化再以乙酸乙酯萃取(3 X 50毫升)。混合的萃取物以水洗 ’在MgS04上乾燥,過濾並濃縮成油β & IPA/草酸處理可 生成N-((2-((3-氣苯基)甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2· 噻吩羧亞胺醯胺二草酸鹽:(〇·71克,33%);分解>100°C ΰ 實例1 2 Κ_(2-(苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4_四氫苯_7_基)-2-1»塞吩 羧亞胺醯胺 Ca) 7-硝基苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫荅 對7_硝基_2-((苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氩莕(1.5克,5.4 毫莫耳)於DMF(30毫升)之攪拌溶液中加入碳酸鉀(1.5克’ 10·8毫莫耳)及甲基碘(0.36毫升,5.8毫莫耳)。混合物攪拌 24小時,倒入水中,以乙酸乙酯萃取(3 X 50毫升)。混合的 萃取物以水洗,在MgS04上乾燥,過濾並濃縮成油。以 IPA/HC1處理可生成7-硝基-2-((苯基甲基)(曱基)胺基)-1,2,3,4-四氫蓁氯化氫:(0.89克,50。/〇);〜1_8.(]^ + 11)+=297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
*1T -37 - 本紙張尺度關( 210X297^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _____B7 五、發明説明() 35 ③)7·胺基-2-((苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2丄4·四氤笨 對7-硝基-2-((苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫蓁氣化 氫(0.89克,2_7毫莫耳)於85% Ac0H/H20(75毫升)中加入 鋅金屬(3.5克,54.0毫莫耳)。混合物攪拌5分鐘,經塞里 過遽,並蒸發成油。油倒入鹼水中並以氣仿萃取(3 X 20毫 升)。混合的萃取物以水洗,在MgS04上乾燥,過濾並濃 縮成油。以IPA/HC1處理可生成7-胺基-2-((苯基)甲基)(甲基) 胺基)-1,2,3,4-四氫莕:(0.81克,88%);厘.8.(1^1+11)+=267。 (〇)>1-((2-(苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-|»塞 吩羧亞胺醯胺 7-胺基-2-((苯基甲基)(甲基)胺基-l,2,3,4-四氩蓁二氣化 氫(0.81克,2.4毫莫耳),S-甲基-2-嘍吩硫羧醯亞胺碘化氫 (0_74克,2.6毫莫耳)及吡淀(0.19毫升,2.4毫莫耳)於 DMF(15毫升)槐拌24小時。混合物倒入水中,以2NNaOH 鹼化並以乙酸乙酯萃取(3 X 50毫升)。混合的萃取物以水洗 ,在MgS04上乾燥,過濾,濃縮並在碎膠上層析(15〇/〇 MeOH/二氯甲烷)。流份濃縮以生成固體,自乙酸乙酯/己 烷中再結晶可生成N-((2-(苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4-四 氫奈-+7-基)-2-P塞吩叛亞胺酿胺二氣化氣:(0.14克,16%); m_p. 176-178。。。 實例1 3 N-((l-苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫蓁-7-基)-2-〇塞吩羧亞胺 醯胺 U) 7-硝基-1-((苯基甲基)胺基)-1,2,3.4-四氤: -38- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~~~— —; 人裝 訂------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明() 36 7-硝基-1-苯滿酮(2.0克,1〇·5毫莫耳)、苄胺(12毫升, 10.5毫莫耳)及異丙氧化鈥(3·9毫升,13.1毫莫耳)漏合並攪 拌1小時。混合物以絕對乙醇(12毫升)稀釋,以氰基氫硼化 納處理(0.44克,7.0毫莫耳)再令其攪拌20小時。固體粒子 過濾再以乙醇洗滌。乙醇濃縮且留下的油可立即用於下一 反應中:M.S. 〇ί + Η)+=283。 % 任1 1-(7-硝基-(1,2,3,4-四氫蓁基)-Ν-(苯基曱基)三氤乙醢肱 對7-硝基-1-((芊基甲基)胺基)-12,3,4-四氫莕(2 96克, 10.50毫莫耳)及三乙胺(ι·46毫升,10.50毫莫耳)於二氣甲 烷(50毫升)之攪拌溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(146毫升, 10.50毫莫耳)。經攪拌1分鐘後,溶劑倒入水中並以二氣甲 坑萃取(3 X 20毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸緩上乾 燥’並經由矽膠短柱過濾(20%乙酸乙酯/己烷)以生成ι·(7_ 硝基-(1,2,3,4-四氫苯基))-Ν-(苯基Τ基)三氟乙醯胺;(1 9〇 克,48%二步驟);M.S. (Μ+Η)+=379。 (c) 1-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫蓁基))-Ν-(苯基甲基)三氟乙 1-(7-硝基-(1,2,3,4-四氩荅基))-N-(苯基甲基)三氟乙醯胺 (1_91克’5.05毫莫耳)於丁1^/\^011(100毫升,1_1)之挽拌 溶液中加入催化劑量的10% Pd/C。混合物在50 psi下氫化1 小時’經塞里過濾,並濃縮生成1-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫茶 基))-N-(苯基甲基)三氟乙醯胺,以TLC勻漿化並可立即用 於下一步驟。 (d)N-((l-(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫苯基-7-基)-2-嘍吩 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4-况格(210X297公釐) 裝 訂------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 37 五、發明説明( I亞胺醯胺 對1-(7-胺基-(1,2,3,4-四氫荅基))-N-(苯基甲基)三氟乙酿 胺(1.76克,5.05毫莫耳)於異丙醇(1〇毫升)之溶液中加入S_ 甲基-2-,塞吩硫羰醯亞胺碘化氩(1.44克,15.05毫莫耳)。混 合物攪拌14小時’以甲醇(6毫升)及2N NaOH(6毫升)稀釋 ,並加熱至50°C歷0.5小時。混合物倒入水中,並以乙酸 乙酯萃取(3 X 30毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上 乾燥,過濾並濃縮成油。以IPA/HBr處理可生成N-((2-(苯 基甲基)胺'基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺,呈 白色固體:(0.53克,20%) ; m.p· 260-262°C。 實例1 4 N-((l-(苯基甲基)胺基)氫莽_5_基)-2-〇塞吩幾亞胺酿胺 (a) 6-乙醯胺基-(1-((苯基)甲基)胺某)益滿 6-乙酿胺基-1-莽滿嗣(5·0克,27.6毫莫耳)、苄胺(3.1毫 升’ 27.9毫莫耳)及異丙氧化鈦(1〇.2毫升,34.5毫莫耳)混 合並攪拌1小時。混合物以絕對乙醇(30毫升)稀釋,以氰基 氫硼化鈉處理(1.2克’ 19.3毫莫耳),並令其攪拌2〇小時。 固體粒子過濾再以乙醇洗滌。乙醇濃縮且留下之油溶於乙
酸乙醋中再以1 N HC丨萃取(3 X 50毫升)。水層以2Ν NaOH 中和,並以乙酸乙酯萃取(3 x 1〇〇毫升)。混合的萃取物以 水洗,於硫酸鎂上乾燥,過濾,再濃縮成油,其可勿需純 化即用於下一步驟。 (b) 6逢_基-(1-((盖基)甲基)胺農成湓
6-乙醯胺基-(1-((苯基)甲基)胺基)茚滿迴流於4 N HQ —: ,, ·{裝 訂------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 317565 A7 B7 五、發明説明 38 毫升)中歷20分鐘,冷卻再以乙酸乙酯萃取(3 X 50毫升)。 水層以2N NaOH中和並以乙酸乙酯萃取(3 X 1 00毫升)。混 合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾並濃縮成油。 油溶於IPA中’並以IPA/HC丨處理以生成二氣化氫鹽:(2.0 克,24%二步碟);m.p·分解>250°C。 (c) N-((l-(苯基甲基)胺基)氩節-5-基)-2-〃塞吩羧亞胺酿胺 對6-胺基-(1-((苯基)甲基)胺基)莽滿二氣化氫(2 〇克,6.4 毫莫耳)於DMF(20毫升)中加入S-甲基-2-遠吩破幾酿亞胺破 化氫(2.2克',7.7毫莫耳)及吡啶(〇_57毫升,7.1毫莫耳)。混 合物在5 0 C下擾手拌2 0小時,倒入驗水中再以乙酸乙g旨萃 取(3 X 100毫升)。混合的萃取物以水洗,在硫酸鎂上乾燥 ,過濾,濃縮及矽膠層析(6%曱醇/二氣曱烷)。萃取物濃 縮成油,溶於甲醇中以IPA/HC1處理,及以乙醚研磨。固 體粒子以過濾收集,並以乙醚洗潞(11克,4〇%) ; mp分 解>180°C。 實例1 5 以下化合物可依循實例1 4之方法製備: _N-((1.:.(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四i莕-6-基)-2_為唂淼K眩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 袈·
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺,m.p.分解>200°C 。 實例1 6 θ·((2二(事基—f...棊)胺基)-l,2,3,4-四^^2^)-2-吱喃羧亞胺 醯胺 (a) 2-((苯基)幾基)胺基-7-硝基蓁滿 對2-胺基-7-碑基茶滿(2.8克’ 14.5毫莫耳)於thf(5〇毫升) -41 - 本紙€尺度逋财國國1:縣([叫>.4規格(21(^297公釐)------- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 及10% K2C03 (100毫升)中,加入芊醯氣(1.7毫升,15.3毫 莫耳)。完全加完之後,混合物以水稀釋至體積250毫升。 沉澱的固體粒子以過濾收集,水洗,並眞空乾燥* (4.2克 ,98%),m_p. 194-198°C。 (b) 2-((苯基)甲基)胺基-7-硝基苯滿氣化氫 對2-((苯基)羰基)胺基-7·硝基荅滿(4.2克,14.1毫莫耳)於 無水THF(100毫升)中加入甲硼烷-THF(49.3毫升,1MTHF ,49,3毫莫耳)。混合物迴流5小時,冷卻至〇°C,再逐滴加 入4N HC1▲冷。混合物再次使迴流歷1小時,眞空濃縮, 並過濾固體粒子(以水洗)及眞空下乾燥(3.5克,78%),m.p. >30(TC。 (c) 2-((苯基)甲基)胺基-7-胺基苯滿氣化氫 對2-((苯基)甲基)胺基-7-硝基荅滿(2.0克,6.3毫莫耳)於 MeOH(100毫升)之撥拌溶液中加入催化劑量的1〇0/〇 pd/c。 混合物在50 psi下氩化1小時,經塞里過濾,並濃縮成油, 其以TLC使勻漿並可立即用於下一步驟。 (d) &-_((2-(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫寨-7-某)-2-呋喃教 亞胺醯胺 對2-((豕基)甲基)胺基-7-胺基蕃滿氣化氫(1.8克,6.3毫莫 耳)於DMF(20毫升)中加入S-甲基-2-呋喃硫羧醯亞胺碘化氫 (2.0克,7.5毫莫耳)。混合物在45°C下攪拌2小時,倒入鹼 水中並以乙酸乙酯萃取(3 X 100毫升)。混合的萃取物以水 洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾並濃縮成油。油溶於曱醇中, 以IP A/HC1處理並以乙酸研磨。固體粒子以過濾收集再以 -42- 泰紙果尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(21〇X297公着) —: : 一 裝 訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明(_ ) 40 乙醚洗滌:(2.2克,84%),ιη·ρ·分解>195°C。 實例17及18對掌性中間化合物之製備 2-胺基-7-硝基荃湛之解折 2-胺基-7-硝基莕滿(30克,156毫莫耳)溶於2〇〇毫升丙嗣 ’加入已溶於200毫升丙酮中之二苄醯基_D_酒石醇(58 7克 ,164毫莫耳)。糊狀物迴流於3升水/乙醇/乙腈中, 再趁熱過濾。固體粒子一旦過濾即收集再自上述混合物中 再結晶(3X):可得(5.25克,6%)的單一異構物,由對掌性 毛細管環成電泳決定得知,m.p. 240-242°C。 另外’可應用二爷酿基-L-酒石酸來解析相對之對映體, 利用如上述相同之溶劑系統:(5.3克,6%)可得單—異構 物,由對掌性毛細管環狀電泳得知,m.p. 240_242。0。 實例1 7 ( + )-N-((2-((苯基)甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫苯_ 羧亞胺醯胺 O) ( + )-2-((苯基)羰基)胺基-7-硝基蓁滿 對2-胺基-7-硝基苯滿(1.8克,9.39毫莫耳,衍自二苹酿 基-D-酒石酸)於THF(50毫升)及10% K2C〇3 (100毫升)中加 入苄醯氣(1.2毫升,10.1毫莫耳)。完全加完後,混合物以 水稀釋至250毫升體積。沉澱的固體粒子以過濾收集,水 洗自眞空乾燥:(2·8克,100%),m p. 208-209°C , [a] D+21.90 (c 0_33 DMSO)。 (b) ( + )-:2-(7笨基)甲基)胺基-7_硝基幕择氣化氩 對( + )-2-((苯基)藏基)胺基-7-硝基審滿(2.8克,9.4毫莫耳) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2:0xi97公釐)_ -~~ -- I I ml - - - —5- I !| II-1 4 ....... ........ -...... - -..... * * > 备 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本Va〇 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---- — B7 五、發明説明() 41 ' 於無水THF(100毫升)中加入甲硼烷-THF(32.8毫升,1M THF,32·8毫莫耳)。混合物迴流5小時,冷卻至(TC,逐滴 加入4N HC1以驗冷。混合物迴流丨小時,眞空濃縮共並過 滤固體粒子(以水洗)再眞空乾燥:(2 8克,98%),m.p. >300°C ^ [a]D+51.〇° (c 0.33 DMSO) 〇 l£LL+)-.2-((苯基)甲基)胺某-7-胺基莕滿氯化氩 對( + )-2-((苯基)甲基)胺基_7_硝基蓁滿(2 8克,8.7毫莫耳) 於MeOH(100毫升)之攪拌溶液中加入催化劑量的10。/〇 pd/c °混合物在50 psi下氩化卜j、時,經塞里過濾,並濃縮成玻 璃狀固體,以 TLC 勻漿之;[a]D+73.3。(c 0.87 DMSO)。 UK+)-N-((2-(苯基甲基)胺基)-i,2,3,4-四氫荅-7-基塞吩 羧亞胺醯胺 對( + )-2-((苯基)甲基)胺基-7-胺基苯滿氯化氫(2.5克,8.7 毫莫耳)於DMF(20毫升)中加入S-甲基-2-嘧吩硫羧醯亞胺碘 化氫(3.0克,10.4毫莫耳)。混合物在45。(:下攪拌4小時, 倒入鹼水中再以乙酸乙酯萃取(3 X 100毫升)。混合的萃取 物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾及濃縮成油。油溶於甲 醇中,以IPA/HC1處理再以乙醚研磨。以過濾收集固體粒 子並以乙醇洗滌。自IP A/MeOH/Et2 Ο中再結晶可生成白色 固體:(2,5 克,66%),m.p·分解 >260°C,[a]D+44.5° (c〇.62 DMSO)。 實例1 8 (-)-N-((2-((苯基)曱基)胺基)-l,2,3,4-四氫荅-7-基)-2-喹吩羧 亞胺醯胺 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公瘦Ί —, ; < 裝------_訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明 42 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯基)羰基)胺某_7^肖基茶滿 對2-胺基-7-硝基茬滿(1_8克,9.39毫莫耳,衍自二苄醯 基-L-酒石酸)於丁HF(5〇毫升)及1〇% K2C〇3(1〇〇毫升)中加 入芊醯氣(1.2毫升,Μ·;!毫莫耳)。完全加完之後,混合物 以水稀釋至250毫升。沉澱的固體粒子以過濾收集,水洗 再眞空乾燥(2.8克,100%),m p 2〇8_2〇9〇c,[a]D _24 〇。^ 0.87 DMSO” 甲基)胺基·7-硝基蓁滿氳化氤 對(-)-2-((苯基)羰基)胺基_7_硝基蓁滿(28克,94毫莫耳) 於無水THF(100毫升)中加入甲硼烷_THF(32 8毫升,1M 丁1^,32.8毫莫耳)。混合物迴流5小時,冷卻至〇乇,再逐 滴加4N HC1以驟冷。混合物再次迴流〗小時,眞空濃縮, 且固體粒子滤出(以水洗)並眞空乾燥:(2.8克,94%),m.p. >300°C,[a]D-59.40 (c0.39 DMSO)。 (c_) (-)-2-((苯基)甲基)胺基-7-胺基荅滿氳化备 對(-)-2-((苯基)甲基)胺基-7-确基茶滿(2.8克,8.7毫莫耳) 於MeOH( 1 00毫升)之槐拌溶液中,加入催化劑量的丨〇.0/〇 Pd/C。混合物在50 psi下氩化1小時,經塞里過濾及濃縮成 玻璃狀固體’再以TLC勻漿化;_74 6。卜〇 8() DMSO) 〇 (d) (-)-N-((2-(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氡签_7-某)-2-p塞吩 羧亞胺醯胺 對(-)-2-((苯基)甲基)胺基-7-胺基莕滿氣化氫(2 5克,8.7 毫莫耳)於DMF(20毫升)中加入S-甲基-2-0塞吩硫羧酿亞胺峨 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3^565 A7 -s__E___ 五、發明説明(M) *τΟ 化氣(3.0克,10.4毫莫耳)。混合物在45°C下攪拌4小時, 倒入驗水中並以乙酸乙酯萃取(3 X 100毫升)。混合的萃取 物以水洗,在硫酸鎂上乾燥,過濾並濃縮成油。油溶於甲 醇’以IPA/HC1處理並以乙醚研磨。固體粒子以過濾收集 再以乙醚洗滌。自IP A/MeOH/Et2 Ο中再結晶可生成白色固 體:(2.7 克,71%),m.p.分解 >260°C,[a]D-44.5。(cO.57 t>MSO)。 1例1 9 !^ΐί!3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜箪-7-基)嘍吩-2-羧亞胺醯胺 iilg,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜苯-7-胺單氣化氪 對2,3,4,5-四氩-7-硝基-111-3-苯並氮雜萆氣化氫(1.68克, 7_35毫莫耳)於乙醇(100毫升)之溶液中加入5% pd/c(〇 2克) ’且溶液置於巴氏氫化裝置中,並以45psi氬氣加塵_。— 旦達到氩氣吸收之理論値後(2小時),濾出催化劑並以洗之 (25毫升)》濾液濃縮》加入絕對乙醇且蒸發直到所有的水 蒸發且形成固體爲止。固體溶於熱乙醇中(5〇毫升),且產 物加乙醚沉澱(25毫升)。固體收集及風乾可生成產物,呈 摻白色固體(2,43克,(94%)),111_?.288-91。(:。 (g) Ν-(2,3,4,5-四氫- lHr3-苯並氮雜箪-7-基)〇塞吩-2-叛亞胺 醯胺 2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜萆_7·胺單氮化氫(〇 6〇克, 3_0毫莫耳)及S-甲基2-p塞吩硫羧酿亞胺唤化氫(I.〗克,3.8 毫莫耳)於二甲替甲醯胺(2.0毫升)及異丙醇(2〇毫升)之懸 液’在環境溫度下搜拌20小時。反應内之固體收集並以異 -46 - 本紙诙尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公餐) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 sn.565 A7 _____ _B7 ______ 五、發明説明() 44 丙醇(5毫升)及乙酸乙酯(15毫升)洗滌。經風乾之固體重 1_18克,且爲混合的鹽。此固體溶於水中,並鹼化及以乙 酸乙酯萃取。溶劑在硫酸鎂上乾燥,並濃縮生自由態鹼, 爲黃色固體。此以異丙醇吸收(30毫升),並以溴化氩於異 丙醇酸化直到溶液呈酸性爲止。產物加乙酸乙酯沉澱(3 5 毫升)。產物收集及乾燥可生成呈二溴化氫鹽之產物(〇 7〇 克,(54%)),m.p.281-3°C。 實例2 0 m,2,3?.i-四氧異_喹啉-7-基)咹吩-2-羧亞胺醯胺 (a) 1,2,3,4-四氫異喹啉·7_胺單氟化氤 此依實例19,(a)步驟之方法製備。由7_硝基.^各四 氫異4啉氣化氫(3·00克,14·0毫莫耳)及5% Pd/C (0.3克)於 乙醇(150毫升)中,可分離出呈淺改塊色固體之產物(243 克,(94.%)),m.p. 232-4〇C。 (_b) N-(l,2,3,4-四氫異》奎》林·7_基)g塞吩_2_叛亞胺酿胺 此依循實例19,(b)步驟之方法製備。自四氫異 喹啉-7-胺單氯化氫(0.46克)及S-甲基2-嘧吩硫羧醯亞胺碘 化氫(0_85克)於異丙醇(2.0毫升)及二甲替甲醯胺(2.〇毫升) 中’經操作可分離出呈自由鹼型式之標題化合物(〇6〇克, (94。/〇))。此可轉化成雙單酸鹽於甲醇/乙酸乙酯溶液中,生 成摻白色固體之產物(0.59克’(54°/〇)),m.p. 199-200°C (分 解)。 實例2 1 卞基-1,2,3,4-四氫異峻11 林基吩-2-羧亞胺酿胺 _ -47 - 民張尺变適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公~~-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明() 45 (^2-字基-7-硝基氣化直 對7·硝基-1,2,3,4-四氫異喳啉單氣化氫(2 5〇克,u 6毫 莫耳)及碳酸;鉀(2.0克)於乙腈(100毫升)之溶液中,加入芊 /臭(2.22克,13.0毫莫耳)於乙腈(1〇毫升)。溶液攪拌一夜並 以過濾移去固體。溶劑在眞空下移去可生成固體,其再分 配於二氣甲烷及水中。經乾燥(MGS〇4)之有機相濃縮,且 生成之油以乙醇吸收(50毫升)。此溶液以氫氣酸乙醇使驗 化。沉澱物形成後堆積成固體,再加額加的15〇毫升乙醇 及50毫升的水。收集固體並風乾生成2_苄基_7硝基_ 1,2,3,4-四風異》奎p林氣化氫,呈換白色固體(2.78克(79%)) ,m.p. 256-8°C (分解)0 (b) 2-芊基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-脉奉仆.i 此產物依循實例19、(a)步驟方法製備。自2_节基_7_硝基 -1,2,3,4-四氫異喹啉氣化氳(2_00克,6.56毫莫耳)及5〇/0 Pd/C(0.2克)於乙醇(100毫升)中可分離出產物,呈黃色固體 (1.05 克,(78°/。)),m.p. 257-9°C (分解)。 i_cl—节基-1,2...,-3,4-四氫異喹啉基V塞吩-2-鉑t胺醯胺 此依實例19、(b)步驟之方法製備。自2-节基_丨2 3 4四 氫異《奎蘇-7-胺單氯化氫(0.50克,1.8毫莫耳)及8_甲基2—,塞 吩硫羧醯亞胺碘化氫(〇_67克,2.3毫莫耳)於異丙醇(2〇毫 升)及二甲替甲醯胺(2·0毫升),可分離出呈黃色固體之標 題化合物(0.53克,(84%))。此可轉化成單酸鹽,於異丙醇 中,m/e 二 348 (Μ+Η)。 實例2 2 -48- 本紙張尺度適用申國國家椁隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317565 a? B7 五、發明説明(π ) 4〇 K1,2,3,…四—氩異喹啉-5 -產)嗔免胺醯胺二草酸鹽 此化合物依實例20之類似方法製備,m p 75。〇(分解)。 實例2 3 N-( 1,2,3,4-四氫異p奎p林-6-基),塞吩-2-#亞胺釀胺 (a) 1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺單氣化_^ 異喹淋-6-胺[Manske,R_ H. F.,et. al.,j Am chem. Soc., 72,4997 (1950)](4_40克,30.5毫莫耳)及氧化鉑(3〇〇毫克) .於醋酸(85毫升)及2.5 M氫氯酸(30毫升)之溶液置巴氏氫化 裝置中,以45psi氫加摩·16小時。溶劑於眞空下移去且生 成的鹽分配於碳酸钟水溶液及20 %異丙醇於二氣甲燒中。 經乾燥(硫酸巍)的有機相濃縮’生成的油在碎膠上層析, 利用2%甲醇/氣仿爲溶離劑以生成3.08克(93%)產物,呈油 狀因體。此產物(3_08克,20.8毫莫耳)以200毫升乙醇吸收 ,再加1當量0.1000M氫氣酸。溶劑移去可生成單氣化氫 呈固體,MS 149 (M + H)。 (b) 1^-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)嘍吩-2-羧亞胺醯胺 此依循實例19、(b)步驟之方法製備。自1,2,3,4-四氫異 喳啉-6-胺單氣化氫(0.90克,4,9毫莫耳)及S -甲基2-噻 吩硫羧醯亞胺碘化氫(1.80克,6.2毫莫耳)於異丙醇(2.〇 毫升)及二甲替甲醯胺(2.0毫升),經處理及在矽膠上層析 可分離出標題化合物,呈自由態鹼(0.74克,(57%)), m.p. 1 7 0 - 5 °C 0 實例2 4 N-(異喹啉-7-基V塞吩-2-羧亞胺醯胺 -49- 本紙張尺度逋用中國國家標率(CNS )人4^格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(π ) 47 (a) 7-硝基異喳啉 7-硝基-3,4-二氫異4· »林(3·00克,17.0毫莫耳)及5% Pd/C(3_0克)於莕烷(75毫升)之溶液迴流下加熱3小時。一旦 冷卻,溶液過濾,催化劑以氣仿洗滌(2〇〇毫升)。溶劑眞空 下移去可生成7-硝基異峻•林(1.63克)呈褐色因體。MS 175 (M+H)。 (b) 異喹啉-7-胺 7-硝基異《奎》林(1.62克’ 9·25毫莫耳)於乙醇(150毫升)在 巴氏氫化裝置中氫化,以5% Pd/C(0.2克)爲催化劑,在50 psi下歷3小時。反應混混合物過遽,溶劑在減壓下移去。 固體自乙醇(3毫升)中再結晶可生成異it奎η林_7_胺(〇·98克), 呈褐色固體。MS 145 (M + H),NMR (CDC13) 9_02 (s,1Η), 8.29 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (D, 1H), 7.13 (dd, H), 7.03 (d, 1H), 4_00 (寬,2H)。 (c) N-(異4·淋-7-基)〇塞吩-2-幾亞胺醯胺 異奎琳-7-胺(0_96克,6·7毫莫耳)及S-甲基2-p塞吩硫幾醯 亞胺(2.42克,8.36毫莫耳)於異丙醇(4毫升)及DMF(4毫升) 之溶液授掉18小時。溶液倒入稀氩氧化鈉中,再以二氯甲 烷萃取。萃取物在硫酸鎂上乾燥,溶劑蒸發可生成油,經 靜置後可固化。樣品在膠上行管柱層析純化(5 〇/0甲醇於氣 仿,以氨氣飽和)可生成1_31克固體。固體自乙酸乙醋(25 毫升)中再結晶,可生成1.05克標題化合物,呈摻白色固體 ,m.p. 177.5-8.5〇C。 -50 - 本紙張尺度適用中國國家梯窣(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂
Claims (2)
- V3 t* ih. 第8 4 1 1 0 5 2 2號專利申請案.¾ 中文申請專利範圍修正本(86年 t-六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物 Ψ I Α、
- 4-NH Wn η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 其中 D代表五員雜環芳族環,含有ι個選自ο、N或s之雜原 子,且其經由碳原子連接至式I化合物其餘部份; Α 代表 Ν(Χ)或 CH(-(CH2)m-NXY); U代表CH2 ; V代表(CH2)a; W 代表(CH2)b ; a及b獨立代表整數〇至3, 限制條件爲a+b在1至3範圍中; X及Y獨立代表氫、C1-C6烷基,或基團_(CH2)nQ ; Q代表聯苯基或苯基視所需爲一個以上選自下列的基图所 取代:C1-C6烷基或鹵素; m代表整數〇至2 ; η代表整數〇至2 ; 或鏈U-V-A-W如上定義,除了其可不飽和, 及其藥學上可接受的鹽類及對映體。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其具有由式ΐΑ定 義之結構: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(21〇><297公釐) J—裝------訂-----叫線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 317565 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ΙΑ 其中 Τ代表C3_5飽和的或不飽和的伸烷鏈,爲-(CH2)m-NXY所 取代;或-U^CHJa-I^XHCHJb·; X及Y獨立地代表氫、C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ ; Q代表苯基視所需爲C1-C6烷基或鹵素; 且U、m、η、a、b及D如上文般定義, 及其藥學上可接受的鹽類及對映體。 3 ·根據申請專利範圍第2項之式I化合物,其中τ代表C3 5飽 和的或不飽和的伸烷鏈,爲_(CH2)m-NXY所取代;且又及 Y獨立代表氫、C1-C6烷基或基图-(CH2)nQ。 4.根據申請專利範園第1項之式ϊ化合物,其中m代表〇或1。 5 .根據申請專利範園第2項之式I化合物,其中τ代表_u_ (CH2)a-N(X)-(CH2)b- ’ 且X代表氫、C1-C6烷基或基團 _ (CH2)nQ。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 其中T代表-u_(CH2)a· ’其中η代表〇、biU (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 6·根據申請專利範圍第2項之化合物, N(X)-(CH2)b-,且 a + b 是 1 或 2。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物 且X及/或Y代表-(CH2)nQ。, 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X及/或γ代表_ (CH2)n.Q,且q代表苯基視所需爲C1_C6烷基或齒所取代。 -2- 娜鐵)八4賴 210Χ·;釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中D代表含有一個 選自Ο、N或S之雜原子之五員雜環。 10. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物,其中D代表嘍吩基 、p比洛基或吱喃基。 11. 根據申請專利範圍第10項之式I化合物,其中D代表2-噻 吩基。 12. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物,其係: N-((2-(苯基甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘍吩羧亞胺醯胺; N-((2_(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2_嘧吩羧亞 胺醯胺; N-((2-胺基)-1,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺; 1^-((1-胺基)-1,2,3,4-四氫苯-7-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺; N-((2-胺基)氳茚-5-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺; N-((2-(甲基)(苯基甲基)胺基)氩茚-5-基)-2-噻吩羧亞胺醯胺 ♦ N-((l-胺基)氫茚-6-基)-2-嘧吩羧亞胺醯胺; N-((l-(苯基甲基)胺基)氫茚-6-基)-2-遠吩羧亞胺醯胺; N-((2-((3-氣苯基)曱基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒; N-((2_((2-甲基苯基)甲基)胺基)氫茚_5_基)-2-嘧吩羧脒; N-((2-((3-甲基苯基)甲基)胺朞)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒; N-((2-((4-甲基苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒; N-((2-(乙基)胺基)氫茚_5_基)-2-p塞吩羧脒; N-((2-(((4-苯基)苯基)曱基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒; N-((2-(((4-己基)苯基)甲基)胺基)氫茚-5-基)-2-嘧吩羧脒; -3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *?τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ規格(210Χ297公釐) 輕濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 3 他 65 έΙ C8 、____ D8 六、申請專利範圍 N-((2-((3-溴苯基)甲基)胺基)氫莽-5-基)_2_嘧吩羧脒; 1^-((2-((3-氣苯基)甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫莕—7-基)-2-嘧吩羧 亞胺醯胺; N-((2-(苯基甲基)(甲基)胺基)-1,2,3,4-四氬莕-7-基)-2-p塞吩 羧亞胺醯胺; N-((l-(苯基曱基)胺基)-l,2,3,4-四氫莕-7-基)-2-〇塞吩叛亞 胺醯胺; N-((l-(苯基甲基)胺基)氫茚基)-2•嘍吩羧亞胺醯胺; 1^-((1-(苯基甲基)胺基)-1,2,3,4-四氫蓁_6-基)_2-達吩羧亞 胺醯胺; N-((2-(苯基甲基)胺基)-l,2,3,4-四氫蓁-7-基)-2-呋喃羧亞胺 醯胺; N-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜萆-7-基)p塞吩_2_叛亞胺酿 胺; N_(l,2,3,4-四風異峻p林-7-基)ρ塞吩-2-幾亞胺酿胺; Ν_(2-卞基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)ρ塞吩_2_羧亞胺醯胺; 义(1,2,3,4-四氫異喹淋-5-基)嘧吩_2-幾亞胺醯胺; N_(l,2,3,4·四氫異林基)Ρ塞吩_2_幾亞胺酿胺; Ν_(異喹啉-7-基)嘧吩-2-羧亞胺醯胺; 或其任一者之藥學上可接受的鹽或對映體。 —種用於治療或預防其中氧化氮合成酶之合成或過度合 成形成參與部份之疾病或狀況之藥學組成物,其中含有 根據申請專利範圍第!項之化合物,並摻合藥學上可接受 之稀釋劑或載劑。 & -4 - -「^ίτ------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 3^565 '申請專利範圍 --------^ — 餐-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 根據申請專利範圍第1項之化合物,其用於製成藥品以治 療或預防其中氧化氮合成酶之合成或過度合成形成參與 部份之疾病或狀況。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物,其用於製成藥品以治 療或預防神經退化性失調症、偏頭痛或以預及舒緩對牙鳥 片類及二氮雜革類之耐性或是治療藥物成瘾。 16· 一種製備根據申請專利範圍第1項式丨化合物之方法,此 方法包括: (a)製備式I化合物,係將式η相當的化合物趣濟部中央#準局員工消費合作社印製 其中U、V、Α及W如申請專利範園第1項所定義, 訂 與式III化合物反應 ! Λ 1丨丨 〇/ L 其中D如申請專利範園第丨項甲所定義,且L是離去基團 9 (b)製備式I化合物,係將sIV相當的化合物 身 ,ν 其中υ、ν、Α及W如申請專利範圍第i項中所定義,且 -5- 317565 A8 B8 C8 DS 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 六、申請專利範圍 Η A是酸, 與式V化合物反應, D—=N V 其中D如申請專利範圍第1項中所定義; (c)製備式I化合物,·其中a代表n(x)及X代表ci_C6烷基或 基團-(CH2)nQ,係將式I相當的化合物,其中X代表氫, 與式VI化合物反應 R9 — L VI 其中R9代表C1-C6烷基或基團-(CH2)nQ,且L是離去基團 ⑷製備式I化合物’其中A代表cH(-(CH2)m-NXY),且X及 Y至少一者代表C1-C6烷基或基困-(CU2)nQ , 係將式I相當的化合物,其中X及γ 一者或二者代表氫, 與式VI化合物反應; (e) 製備式I化合物,其中a代表cH(-(CH2)m-NXY)im代表 整數1至2,係將式VII相當的化合物還原 xyncoCch^^.-h^X^^^ V Μ 0 其中ϋ、V、w、X、γ及D如申請專利範圍第1项中所定 義; , (f) 製備式I化合物,其中Α代表cH(-(CH2)m-NXY),且X及 γ二者代表氫’係將式VIII相當的化合物還原 -----1--J —裝------訂-----叫線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -6-317565 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍牛NH N-(CH丄-HC、w VI 其中U、V、W、m及D如申請專利範園第1項中所定義; (g)製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY),X代表 氫且m代表整數1至2,係將式IX相當的化合物還原,N Η 其中U、V、W、D及Υ如申請專利範園第1項中所定義; (h)製備式I化合物,其中a代表CH(-(CH2)m-NXY),X及Υ 之一代表氫’且另一者代表-(CH2)nQ,其中n代表整數1 至2,係將式X相當的化合物還原 Q(CH2)n.,CONH(CH2)m-HC. -fi-NH :NH --------—裝------訂-----「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Q、m、U、V、W及D如申請專利範固第i項中所定 義; ⑴製備式I化合物,其中A代表CH(-(CH2)m-NXY),X及γ 之一代表氫,且另一者代表J(CH2)nQ,其中n代表整數1 至2,係將式IX化合物還原 -7- 表紙適用中國國家標準(CNS )八4胁(21&Χ297公楚) 317565 A8 B8 C8 D8 :ΝΗ 申請專利範圍 (ch2)„-,ch--n-(ch丄-HCy 其中Q、m、U、V、W及D如申請專利範圍第1項中所定 義•·或 (j)製備式I化合物,其中A代表CH(-NXY)且X代表氫,係 將式XII相當的化合物還原其中U、V、W、D及Y如申請專利範圍第i項中所定義; 且其中欲求或必要時’可將生成的式I化合物或其另外的 鹽轉化成其藥學上可接受的鹽,或反之亦然。 ^1裝------訂-----,「線, (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 本紙張尺度適用中國國家標準—(CNS ) A4規格(2丨"〇父297公楚)
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