CZ302340B6 - Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté - Google Patents

Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ302340B6
CZ302340B6 CZ20021166A CZ20021166A CZ302340B6 CZ 302340 B6 CZ302340 B6 CZ 302340B6 CZ 20021166 A CZ20021166 A CZ 20021166A CZ 20021166 A CZ20021166 A CZ 20021166A CZ 302340 B6 CZ302340 B6 CZ 302340B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
piperazine
carboxylic acid
fluoro
added
Prior art date
Application number
CZ20021166A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021166A3 (cs
Inventor
Alvaro@Guiseppe
Fabio@Romano Di
Giovannini@Riccardo
Guercio@Giuseppe
St-Denis@Yves
Ursini@Antonella
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20021166A3 publication Critical patent/CZ20021166A3/cs
Publication of CZ302340B6 publication Critical patent/CZ302340B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Piperazinové slouceniny obecného vzorce I, farmaceutická kompozice s jejich obsahem, jejich použití pri lécení stavu zpusobených tachykininy, vcetne substance P a dalších neurokininu, tedy pri lécení poruch centrální nervové soustavy jako jsou závažné depresivní poruchy, bolest, atd., a zpusob jejich prípravy.

Description

Piperazinové sloučeniny jako tachykininoví antagonisté
Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů piperazinu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití v medicíně.
Konkrétně se předložený vynález týká nových sloučenin, které jsou silní a specifičtí antagonisté tachykininů, včetně substance P a dalších neurokininu.
Dosavadní stav techniky
Patent US4308387 popisuje určité difenylbutylpiperazinkarboxamidy obecného vzorce A:
R7
R2 (A), ve kterém Rb R2, R3, R4, R$ a R6 mohou být vybrány z vodíku, alkylu, cykloalkylu, aralkylu, alkenylu a fenylu, a X je O nebo S. Takové sloučeniny jsou vhodné pro léčení mentálních poruch.
WO 97/36 593 popisuje určité sloučeniny, které inhibují farnesyl protein transferázu, které mají, když G -= H2, R4 = H, s = 0, X = CO, p = 0, n = 0, Aj = A2 = vazba, strukturní vzorec B
R2
R9
ve kterém
Z může být mimo jiné alkyl popřípadě substituovaný hydroxylem nebo NR6R7;
W může být mimo jiné heterocyklus;
R2 může být mimo jiné vodík, methyl, alkyl, -COR^R? nebo COORÓ;
Aryb může být mimo jiné popřípadě substituovaný fluorem;
Rq může být mimo jiné vodík nebo alkyl;
R8 může být mimo jiné vodík, (per)fluoralkyl, alkyl, alkoxyskupina, F, Cl nebo Br.
- 1 CZ 302340 B6
Ve výše uvedených dokumentech není ani popsána ani naznačena jakákoli z nárokovaných sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je piperazinová sloučenina obecného vzorce I
(I), ve kterém
R představuje atom halogenu nebo C|-C4-alkylovou skupinu;
Ri představuje atom vodíku nebo C1-C4—alkylovou skupinu;
Ri představuje atom vodíku, skupinu C[-C4-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo Cj-Cr-cykloalkyl; nebo R| a R2 společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, předsta20 v ují pyrrolidinový, dihydropyridinový nebo piperidinový kruh;
Ri představuje skupinu trifluormethyl;
R4 představuje atom vodíku, skupinu (CH2)qR7 nebo CO(CH2)PR7;
R5 představuje atom vodíku nebo skupinu C]-C4—alkyl;
R7 představuje skupinu NRSR<>, kde R» a Ro představují nezávisle na sobě atom vodíku;
w R|0 představuje atom vodíku, skupinu C]-C4-alkyl nebo R10 společně s R2 představuje Cý-C-rcykloalkylovou skupinu;
m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3; n je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3; p je nezávisle nula nebo celé Číslo v rozmezí od 1 do 4; q je celé Číslo v rozmezí od 1 do 4; za předpokladu, že pokud Rt a R2 společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují pyrrolidinový, dihydropyridinový nebo piperidinový kruh; i) m je 1 nebo 2; ii) pokud m je 1, R nepředstavuje atom fluoru a iii) pokud m je 2, dva substituenty R nejsou oba atom fluoru, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Předmětem tohoto vynálezu je také svrchu uvedená sloučenina pro použití v terapii.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití svrchu uvedené sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení stavů způsobovaných tachykininy, včetně substance P a dalších neurokininů.
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom. že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob (A) přípravy svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve které R4 je atom vodíku nebo skupina (CH2)ttR7, s podmínkou, že pokud R5 je skupina C|C4-alkyl, R5 není v poloze 3 piperazinového kruhu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce 11, ve které R^ je atom vodíku nebo vhodná ochranná skupiiu na atomu dusíku nebo K*a je (CH2)qR7 skupina nebo její ochranné deriváty
(II) .
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob (B) přípravy svrchu uvedené sloučeniny obecného is vzorce I, ve kterém R4 je atom vodíku nebo skupina CO(CH2)PR7, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakcí sloučeniny obecného vzorce Vili, ve kterém R4b představuje ochrannou skupinu atomu dusíku nebo R4b je CO(CH2)PR7 nebo její ochranná skupina, s trifosgenem a organickou bází, následovanou adicí aminu V
20 (VIII) (V) následovanou, je-li to nutné nebo požadováno, jedním nebo více z následujících kroků:
(i) odstranění libovolné ochranné skupiny;
(ii) izolace sloučeniny ve formě její soli;
(iii) separace sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího derivátu v jejích enantiomerech.
Dále se uvádějí podrobnější údaje vztahující se k předmětnému řešení, stejně jako údaje ukazující na celou šíři nalezeného vynálezu. Celá šíře je uváděna pro dokreslení nalezeného řešení a k případným účelům srovnávání.
Předložený vynález vychází ze sloučenin obecného vzorce (I') a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů,
- j CZ 302340 B6
(Τ' ),
R představuje atom halogenu nebo Ci-C4-alkylovou skupinu;
R( představuje atom vodíku nebo Ct-C4-alky lovou skupinu;
io R2 představuje atom vodíku, skupinu C|-C4-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C-i-Cr-cykloalkyl;
nebo Rj a R? společně s atomem dusíku, respektive atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují 5- nebo 6-člennou heterocykltekou skupinu;
Ri představuje skupinu trifluormethy]; C|-C4-alkyl, C|-C4-alkoxy, trifluormethoxy nebo atom
1? halogenu;
Ri představuje atom vodíku, skupinu (CH2)qR7 nebo CO(CH2)PR7;
R5 představuje atom vodíku, skupinu Ci-C4-alkyl nebo
Rft představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino, pětičlennou heteroary lovou skupinu, obsahující od I do 3 heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku nebo šestičlennou heteroary lovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů dusíku;
R? představuje atom vodíku, skupinu hydroxy nebo NR8R9, kde R§ a R9 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci-C4-alkyl popřípadě substituovaný skupinou hydroxy nebo amino;
Rf0 představuje atom vodíku, skupinu C]-C4-alkyl nebo R|0 společně s R2 představuje C3-C7cykloalkylovou skupinu;
m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3; n je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3; p a r jsou nezávisle na sobě nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 4; q je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
s podmínkou, že pokud R( a R2 společně s atomem dusíku, respektive atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, i) m je 1 nebo 2, ii) pokud m je 1, R nepředstavuje atom fluoru a iii) pokud m je 2, dva substituenty R nejsou oba atom fluo40 ru.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli předmětných sloučenin zahrnují adiční soli s kyselinami, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například
-4CZ 302340 B6 hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, alkyl- nebo arylsulfbnáty (například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty), fosforečnany, octany, citronany, jantarany, vínany, fnniarany a maleinany.
Solváty mohou být například hydráty.
Dále uvedené reference na sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jak sloučeniny obecného vzorce I, tak i jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin společně s farmaceuticky přijatelnými solváty.
i o Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jedno chirální centrum (konkrétně atom uhlíku označený jako * v obecném vzorci I).
Ve sloučeninách obecného vzorce 1 mohou existovat další asymetrické atomy uhlíku.
Tak například pokud R2 je skupina C]-C4-alkyl, C2-Cň-alkenyl nebo Cs-Cy-cykloalkyl a R5 a Rio jsou atomy vodíku, sloučeniny obecného vzorce 1 mají dva asymetrické atomy uhlíku a ty mohou být representovány obecnými vzorci (1 a, lb, lea Id)
Klínovitě nakreslená vazba označuje, že vazba je nad rovinou papíru. Přerušovaně nakreslená vazba označuje, že vazba je pod rovinou papíru.
Konfigurace znázorněná pro chirální atom uhlíku, označený jako * v obecných vzorcích lb a Id, 25 je dále označována jako β konfigurace a v obecných vzorcích la a 1c jako α konfigurace.
Obecně ve specifických sloučeninách uvedených dále konfigurace β chirální atomu uhlíku, označeného jako *, odpovídá izomeru S a konfigurace α odpovídá izomeru R.
Konfigurace dvou chírálních atomů uhlíku, znázorněných v obecných vzorcích la a Ib je dále označována jako konfigurace anti a v obecných vzorcích lc a Id jako konfigurace syn.
Dále, pokud R2 je skupina C]-C4-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C3-Cτ-cykloalkyl nebo R10 je CfC4-alkylová skupina a R5 je skupina Ct-C4-alkyl nebo COR6, sloučeniny podle předloženého vynálezu mají tři asymetrické atomy uhlíku.
Označení konfigurací R a S asymetrických atomů uhlíku sloučenin podle předloženého vynálezu bylo provedeno podle pravidel, které popsali Chán, Ingold a Prelong, 1956, 12, 81.
-5 CZ 302340 B6
Rozumí se, že všechny enantiomery a diastereizomery a jejich směsi spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Výraz alkyl, jak je zde používán, jako skupina nebo část skupiny, označuje alkylovou skupinu 5 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku; příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, ísopropyl, n-butyl, isobutyl, nebo terc-butyl.
Výraz halogen označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
io Výraz C7—C6-alkenyl definuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jednu dvojnou vazbu a 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 2-propenyl, 3butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl nebo 3-hexenyl.
Výraz O—C7—cykloalkýlová skupina znamená nearomatický monocyklický uhlovodíkový kruh, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Výraz C|-C4-alkoxy skupina může být alkoxy skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například mcthoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy nebo methyIprop-2-oxy.
Pokud Rt a R2 společně s atomem dusíku, respektive atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují 5- nebo 6—člennou heterocyklickou skupinu, pak tato skupina je nasycená nebo obsahuje jednu dvojnou vazbu. Takovou skupinou může být skupina 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl, piperidin-l-yl nebo pyrrolidin-1 -yl.
R(, jako 5- nebo 6-členná heteroarylová skupina podle předloženého vynálezu zahrnuje furanyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl nebo pyrimidinyl.
Skupina R5 může být v poloze 3, 5 nebo 6 pí perazi nového kruhu sloučenin obecného vzorce I
Pokud R představuje atom halogenu, pak je jím výhodně atom chloru nebo výhodněji atom fluoru nebo pokud R je C]-C4-alkyl, pak je jím výhodně methyl nebo ethyl a m je 0 nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 2.
Vhodné hodnoty R) zahrnují atom vodíku, skupiny methyl, ethyl nebo propyl.
Vhodné hodnoty R2 zahrnují atom vodíku, skupinu methyl, ethyl, propyl, Ísopropyl, 2-propenyl 40 nebo cyklopropyl.
Vhodné hodnoty R3 zahrnují skupinu methyl, ethyl nebo trifluormethyl.
-6 CZ 302340 Bó
Pokud R4 je (CH2)qR7 nebo (CH2)rCO(CH2)pR7, R7 je výhodně atom vodíku, skupina hydroxy, NR9Rg například NH2, NH(C)-C4-alkyI) například NH-methyl nebo N(C |-C4-alkyl)2, například N(methyl)2, NH(C,^Č4-alkyl)NH2 například NH(ethyl)NH2, NH(C,-C4-alkyl), kde q je 1 nebo 2 a p a r jsou nezávisle na sobě nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 2.
Vhodné hodnoty R5 zahrnují atom vodíku nebo skupinu C|--C4-alkyl (například methyl).
R je výhodné atom halogenu (například atom fluoru nebo atom chloru) a/nebo skupina C|-C4alkyl (například methyl) a m je výhodně celé číslo od 1 do 2.
Vhodné hodnoty R|0 zahrnují atom vodíku, skupinu C|-C4-alkyl (například methyl) nebo R)0 společně s R2 představuje skupinu C?-C^cykloalkyl (například cyklopropyl).
Ri je výhodně atom vodíku nebo skupina methyl.
R2 je výhodně atom vodíku, skupina methyl, isopropyi, 2-propenyl nebo cyklopropyl nebo R? společně s R, je skupina 3,6-dibydro~2H-pyridin-7-yl, piperidin-1-yI nebo pyrrol ídin—1— yiR3 je výhodně skupina trifluormethyl.
R4 je výhodně atom vodíku, skupina amino-C|-C4-alkyl (například aminoethyl) aminoacetyl nebo amino(Ci-C4-alkylaminokarbonyl).
R6 je výhodně atom vodíku, skupina methyl nebo ethyl.
R,o je výhodně atom vodíku, skupina methyl nebo společně s R2 je cyklopropyl.
Výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých atom uhlíku označený jako * je v konfiguraci β.
Výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R je zvoleno nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo skupinu methyl, kde m je 1 nebo 2. Výhodněji je m rovno 2. V této třídě jsou obzvláště výhodné ty sloučeniny, ve kterých R je v poloze 2 a 4.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je skupina trifluormethyl a n je rovno 2, představují výhodnou třídu sloučenin a v rámci této třídy je R3 výhodně v poloze 3 a 5.
Další výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R4 je atom vodíku, skupina (CH2)rCO(CH2)pR7 nebo (CH2)qR7, kde R7 představuje amin. V rámci této třídy jsou obzvláště výhodné ty sloučeniny, ve kterých p i r jsou nezávisle na sobě nula nebo 1 nebo q je I nebo 2.
Obzvláště výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R je zvoleno nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo methyl, R3 je trifluormethyl v poloze 3 a 5, R| je atom vodíku nebo methyl, R2 je atom vodíku, skupina methyl, 2-propenyl, nebo cyklopropyl nebo společně s Rj vytváří skupinu 3,6—dihydro-2H-pyridin-l-yl, piperidin-1-yl nebo pyrrolidinl-yl. R10 představuje atom vodíku, skupinu methyl nebo R10 společně s R? tvoří skupinu cyklopropyl, R4 je atom vodíku, skupina aminoacetyl nebo aminoethyl a R5 je atom vodíku nebo skupina methyl.
Obzvláště výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R je zvoleno nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo methyl, R3 je trifluormethyl v poloze 3 a 5, Ri je atom vodíku nebo methyl, R2 je atom vodíku, skupina methyl, 2-propenyl nebo cyklopropyl nebo společně s R> vytváří skupinu 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl, piperidin-1-yl nebo
-7 CZ 302340 B6 pyrrolidin-1 -yl, R| představuje atom vodíku, skupinu methyl nebo R] společně s R2 tvoří cyklopropyl, R4 je atom vodíku a R5 je atom vodíku.
Další obzvláště výhodná třída sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R je zvoleno nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo methyl a m je 2, R3 je trifluormethyl v poloze 3 a 5, R] a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, R^ je atom vodíku a R5 je atom vodíku.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:
io 2-i4 í1uor-2-methylfenyl)piperazin l -karboxylová kyselina, (3,5-bistrifl uormethylbenzyl)methylamid;
2-( 2-isopropyl feny l)p i peraz i n-l -karboxylová kysel i na, (3,5-bi strifl uorm ethy 1 ben zyl)m ethyl amid;
2-(4-fluor-3-methylfenyl)piperazin~l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)i5 methylamid;
2-(2,4-dífluorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-{4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid;
2-(4-f1uorfenyl)pi perazin-1 -karboxylová kyselina, (3,4-bistrifluormethylbenzyl)methylamid; 2-fenylpiperazin-I-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid; 2-(2,4-dichlorfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methyl25 amid;
2-(4-fluor-2-methyIfenyl)-3-methy lpi perazin-1-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(2-methvl—4-fluorfenyl)~6-methylpiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(4~fluor-2-methylfenyl)piperazÍn-1-karboxylová kyselina, [l-(3,5-bistrífluormethylfenyl)ethyl] methylamid;
{2-aminoacetyl>-2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4~(piperidin—4—karbony Opiperazi n-l-karboxylová kyselina, {3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
4-(2-aminoethyl)-2-(S)-(4-f1uor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazÍn-1 -karboxylová kyselina, [l~(3,5-bistrifluormethylfenyl)cyklopropyl] methyl amid;
[2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)pyrrolidin-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-lyljmethanon;
[2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-]-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfe ny 1 )p i perazin-I-yljmethanon;
[2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)piperidin-l-yl]-[2-(S)-(4“fluor-2-methylfenyl)piperazin-]45 yljmethanon;
2~(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [ l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)but~3-enyl]methylamid;
2-(4-fluor-2~methyl feny l)p i perazin-1 -karboxylová kyselina, [ 1-( 3,5-bi strifl uormethyl feny l)2-methylpropyl]methylamid;
-8CZ 302340 B6
2-(4-fluor-2-methylfenyÍpiperazin-l-karboxylová kyselina, [(3,5-bistrifluormethylfenyl)cyklopropylmethyljmethylamid;
ajejich enantiomery, farmaceuticky přijatelné sole (například hydrochloridy, methan sulfonáty, acetáty) a solváty.
Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:
2-(S)-(4-f1uor-2-methylfenyl)—4-(piperidin-4-karbonyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid;
[2-(3,5-bÍstrifluormethylfenyl)-3,6-dÍhydro-2H-pyridin-l-yi]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylio fenyl)piperazin-l-yl]methanon, hydrochlorid (enantiomer A);
4- (2-aminoacetyl)“2-(S)-(4-ťluor-2-methylfenyl)piperaziii-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid;
2-( S H4-fl uor-2-methy 1 feny 1 )p i perazin-1 -kar boxy lová ky se I i na, [ 1 -( R}-( 3,5-b i str i fl uormethylfenyl)ethyl]methylamid, methansulfonát;
2-(S)-(4-fluor-2-methyIfenyl)piperazin-l-karboxyJová kyselina, [1-(R)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid, acetát; ajejich solváty.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou antagonisté tachykininů, včetně substance P a ostatních neurokininů, a to jak in vitro, tak i in vivo a jsou tedy použitelné pro léčení stavů způsobovaných tachykininy, včetně substance P a ostatních neurokininů.
Vazebná afinita NK 1-receptoru byla určena in vitro na základě schopnosti sloučenin přemísťovat [3H] - substanci P (SP) z rekombinantních lidských NK1 receptorů exprimovaných v buněčných membránách vaječníkových buněk čínského křečka (Chinese Hamster Ovary - CHO).
CHO buněčné membrány byly připraveny použitím modifikace způsobu, který popsal T. Dam a R. Quirion (Peptides, 7:855-864, 1986). Ligandová vazba byla prováděna v 0,4 ml 50 mM HEPES, pH 7,4, obsahujícím 3 mM MnCl2, 0,02% BSA, 0,5 nM [’H]Substance P (30=56 Cilmol,
Amersham), konečné membránové koncentrace 25 pg proteinu/ml a s testovanými sloučeninami. Inkubace probíhala při pokojové teplotě po 40 minut. Nespecifická vazba byla určena použitím přebytku Substance P (1 μΜ) a představuje zhruba 6 % celkové vazby.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly dále charakterizovány ve funkčním testu pro urče35 ní jejich inhibičního účinku. Lidské NK1-CHO buňky byly stimulovány Substancí P a aktivace receptoru byla určována měřením akumulace cytidindifosfodiacylglycerolu (CDP-DAG), který je liponukleotidový prekurzor fosfatidylinositol d i fosfátu. CDP-DAG se akumuluje v přítomnosti Lf v důsledku receptorem způsobované aktivace fosfolipázy C (PLC) (Godfrey, Biochem. J., 258:621 až 624, 1989). Způsob je detailně popsán v práci Ferragutt a kol. (Mol. Cell. Neurosci.,
5:269 až 276, 1994).
Působení sloučenin podle předloženého vynálezu na NK1 receptory může být určeno použitím obvyklých testů. Schopnost vázat receptory NK1 byla určena použitím modelu klepání končetiny tarbíka, jak je popsali Rupniak a Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994.
Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují anxiolytické účinky v obvyklých testech. Například „marmoset human threat“ test (Costall a kok, 1988).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použitelné při léčení poruch CNS, konkrétně při léčení nebo prevenci závažných depresivních poruch včetně bipolámí deprese, unipolámí deprese, jednotlivých nebo rekurentních závažných depresivních episod s nebo bez psychotických znaků, katatonických znaků, melancholických znaků, atypických znaků nebo vypuknutí po porodu, léčení úzkosti a léčení panických poruch. Ostatní poruchy nálady, spadající pod výraz
-9 CZ 302340 B6 závažné depresivní poruchy, zahrnují dysthymickou poruchu s časným nebo pozdním nástupem a s nebo bez atypických znaků, neurotické deprese, posttraumatické stresové poruchy a sociální fóbii; demence Alzheimerova typu s časným nebo pozdním nástupem, s depresivní náladou; vaskulámí demenci s depresivní náladou; poruchy nálady indukované alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, inhaláty, opioidy, fencyklidinem, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a ostatními látkami; schizoafektivní poruchy depresivního typu; a změny chování s depresivní náladou. Závažné depresivní poruchy také mohou vznikat z obecného zdravotního stavu včetně, aniž by tím byly omezeny, infarktu myokardu, diabetů, potratu nebo interrupce a pod.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako analgetika. Jsou konkrétně použitelné při léčení traumatických bolestí jako je pooperační bolest; traumatická avulzivní bolest jako je brachial plexus; chronická bolest jako je artritická bolest jako ta, ke které dochází při osteo-, reumatoidní nebo psoriatické artritidě; neuropatická bolest jako je post-herpetická neuralgie, trigeminální neuralgie, segmentální nebo interkostální, neuralgie, fibromyalgie, kausalgie, periferním' neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie indukovaná chemoterapií, neuropatie související s AIDS, okcipitální neuralgie, genikulámí neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, reflexní sympatetická dystrofie, fantomová límbální bolest; různé formy bolesti hlavy jako je migréna, akutní nebo chronická bolest hlavy stenzí, temporomandibulámí bolest, bolest čelistního oblouku, shluková bolest hlavy; odontalgie; rakovinná bolest; bolest vnitřního původu; gastrointestinální bolest; nervová bolest; bolest způsobená sportovním poraněním; dysmenorhea; menstruační bolest; meningitida; arachnoidítida; muškuloskeletální bolest; bolest spodní části zad, například spinální stenóza; výhřez disku; ischias; angína; ankylózní spondyolitida; dna; bolest jizev; svědění; a talamická bolest jako je talamická bolest po mrtvici.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení poruch spánku včetně dysomnie, insomnie, spánkového apnoe, narkolepsie, poruch každodenního rytmu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení nebo prevenci kognitivních poruch. Kognitivní poruchy zahrnují demenci, amnestické poruchy a další neurčené kognitivní poruchy.
Dále jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také použitelné jako látky pro posílení paměti a/nebo kognitivních funkcí u zdravých lidí bez kognitivního a/nebo paměťového deficitu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení tolerance na řadu látek a závislosti na řadu látek. Například jsou použitelné při léčení závislosti na nikotin, alkohol, kofein, fencyklidin (fencyklidinu podobné sloučeniny), nebo při léčení tolerance a závislosti na opiátech (například marihuana, heroin, morfium) nebo benzodiazepinech; pri léčení závislosti na kokainu, sedativních hypnoticích, amfetaminu nebo amfetam i nových látkách (například dextroamfetaminu, methylamfetaminu) nebo na jejich kombinacích.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné jako protizánětlivá činidla. Konkrétně jsou použitelná při léčení zánětů při astmatu, horečce, chronické bronchitidě a rheumatoidní artritidě; při léčení zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu jako je C roh nova nemoc, ulcerativní kolitida, zánětlivá střevní nemoc a poškození indukovaná nesteroidními protizánětlivými látkami; zánětlivá onemocnění kůže jako je herpes a ekzém; zánětlivá onemocnění močového měchýře jako je cystitida a nutkavá inkontinence; a oční a zubní záněty. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení alergických poruch, obzvláště alergických poruch kůže jako je kopřivka a alergických poruch dýchacích cest jako je rinitida.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pri léčení zvracení, to jest zvedání žaludku, nucení na zvracení a zvracení. Zvracení zahrnuje akutní zvracení, opožděné zvracení a anticipační zvracení. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení zvracení jakkoli indukovaného. Například může zvracení být indukováno léky jako jsou rakovinová chemoterapeutická činidla jako jsou alkylační činidla, například cyklofosfamid, karmustin,
- 10 CZ 302340 B6 lomustin a chlorambucil; cytotoxická antibiotika, například dactinomycin, doxorubicin, mitomycin C a bleomycin; antimetabolity, například cytarabin, methotrexát a 5-fluoruracil; vínkové alkaloidy, například etoposid, vinblastin a vinkristin; a ostatní látky jako jsou císplatina, dakarbazin, prokarbazin a hydroxymocovina ajejich kombinace; nemocí z ozáření; radiační terapií, například ozařováním hrudníku nebo břicha, jako při léčení rakoviny; jedy; toxiny jako jsou toxiny vzniklé při poruchách metabolismu nebo infekci, například gastritida, nebo uvolňované v průběhu bakteriální nebo virové gastrointestinální infekce; těhotenstvím; vestibulárními poruchami, jako je mořská nemoc, závrať, nevolnost typu závrati a Menierova nemoc; pooperačními obtížemi; gastrointestinální obstrukcí; sníženou gastrointestinální motilitou; vnitřní bolestí, například infarktem myokardu nebo peritonitidou; migrénou; zvýšeným nitrolebečním tlakem; sníženým nitrolebečním tlakem (například výšková nemoc); opioidními analgetiky jako je morfium; a gastro-esofageálním refluxem, překyselením žaludku, přílišnou konzumací jídla nebo pití, dávivým pálením žáhy, pálením žáhy, jako je episodální pálení žáhy, noční pálení žáhy, pálení žáhy indukované jídlem a dyspepsie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení gastrointestínálních poruch, jako je syndrom dráždivého střeva; kožní poruchy jako je psoriáza, svědění a spálení sluncem; vasospastíckých onemocnění jako je angína, vaskulámí bolest hlavy a Reynaudova nemoc; cerebrální ischemie jako je cerebrální vasospasmus po subarachnoidním krvácení; fibrózních a kolagenových onemocnění jako je skleroderma a eosinofilní fasciolóza; poruch vztahujících se ke zvýšení nebo supresi imunity jako je systémový lupus erytematodes a reumatických onemocnění jako je zánět vazivové tkáně; a kašle.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obzvláště užitečné při léčení depresivních stavů, při léčení úzkosti a panických poruch. Depresivní stavy zahrnují závažné depresivní poruchy včetně bipolámí deprese, unipolámí deprese, jednotlivých nebo rekurentních závažných depresivních episod s nebo bez psychotických znaků, katatonických znaků, melancholických znaků, atypických znaků nebo vypuknutí po porodu, dysthymické poruchy s časným nebo pozdním nástupem a s nebo bez atypických znaků, neurotické deprese a sociální fóbii; demence AIzheiměrová typu s časným nebo pozdním nástupem, s depresivní náladou; vaskulámí demenci s depresivní náladou; poruchy nálady indukované alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, inhaláty, opioidy, fencyklidinem, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a ostatními látkami; schizoafektivní poruchy depresivního typu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s ostatními účinnými látkami jako jsou 5HT3 antagonisté, agonisté serotoninu, selektivní inhibitory vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake ínhíbitors — SSR1), inhibitory vychytávání noradrenalinu (noradrenaline re-uptake inhibitors - SNRI), tricyklické antidepresiva nebo dopaminergní antidepresiva.
Vhodní 5HT3 antagonisté, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují například ondasetron, granisetron, metoklopramid.
Vhodní agonisté serotoninu, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují samaritan, reuwolscin, yohimbin, metoklopramid.
Vhodné SSRI, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předkládaného vynálezu, zahrnují fluoxetin, atalopram, femoxetin, fluvoxamin, paroxetin, indalpin, sertralin, zimeldin.
Vhodné SNRI, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují venlafaxin a reboxetin.
Vhodná tricyklická antidepresiva, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují imipramin, amitriptilin, chlomipramin a nortriptilin.
- 11 CZ 302340 B6
Vhodná dopaminergní antidepresiva, které je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předloženého vynálezu, zahrnují bupropion aamineptin.
Je zřejmé, že sloučeniny v kombinaci nebo kompozice mohou být podávány současně (buď ve stejném, nebo v odlišných farmaceutických přípravcích) nebo postupně.
Předložený vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro použití při léčení, obzvláště v humánní medicíně.
io Předložený vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro přípravu léčiv pro léčení stavů způsobovaných tachykininy, včetně substance P a ostatních neurokininů.
Předložený vynález se také ve svém provedení nebo dalším aspektu týká způsobu léčení savců, včetně člověka, obzvláště léčení stavů způsobovaných tachykininy, včetně substance P a ostatních neurokininů, zahrnujícího podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sole.
Je zřejmé, že reference na léčení je zamýšlena tak, že zahrnuje profylaxi stejně tak jako úlevu
2(t existujících symptomů. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako surová chemická látka, ale účinná složka je výhodně podávána ve formě farmaceutického přípravku.
V souladu s tím se předložený vynález také týká farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a jsou upraveny pro podávání libovolným způsobem. Takové kompozice jsou výhodně ve formě upravené pro použití v medicíně, obzvláště v humánní medicíně a mohou být výhodně připraveny obvyklým způsobem použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.
Sloučeniny obecného vzorce l mohou proto být připraveny pro podávání orální, bukální, parente30 rální, topické (včetně očního a nosního), nepotní nebo rektální nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací (buď ústy, nebo nosem).
Pro orální podávání mohou být farmaceutické kompozice například ve formě tablet nebo kapslí připravených obvyklými způsoby na základě farmaceuticky přijatelných excipientů jako jsou vazebná činidla (například preželatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý); lubrikanty (například stearan horečnatý, talek nebo oxid křemičitý); desintegranty (například bramborový škrob nebo sodný glykolát škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety mohou být povlékány způsoby dobře známými v oboru. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být připraveny ve formě bezvodého produktu pro rekonstituci vodou nebo ostatními vhodnými vehikuly před použitím. Takové tekuté přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby použitím farmaceuticky přijatelných aditiv jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedlé tuky); emulzifikační činidla (například lecitin nebo arabská guma); bezvodá vehikula (například mandlový olej, olejovité estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje); a konzervační činidla (například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová). Přípravky také mohou podle potřeby obsahovat pufrové sole, chuťová činidla, barviva a sladidla. Přípravky pro orální podávání mohou být vhodně upraveny pro získání řízeného uvolňování účinné sloučeniny.
Pro bukální podávání může mít kompozice formu tablet nebo být upravena obvyklým způsobem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny pro parenterální podávání ve formě jednorázové injekce (bolus) nebo kontinuální infúzí. Přípravky pro injekci mohou být při55 praveny ve formě jednotkové dávky, například v ampulkách nebo ve vícedávkových kontejne- 12CZ 302340 Bó rech s přidaným konzervačním činidlem. Kompozice mohou také mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat činidla jako jsou suspenzní, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Alternativně účinná složka může být ve formě prášku pro rekonstituci před použitím vhodným vehikulem například sterilní apyrogenní vodou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být upraveny pro topické podávání ve formě mastí, krémů, gelů, vod, pesarů, aerosolů nebo kapek (například očních, ušních nebo nosních kapek). Masti a krémy mohou být například upraveny s vodnou nebo olejovou bází přidáním vhodného zahušťovacího a/nebo gelujícího činidla. Masti pro podávání do očí mohou být vyro10 beny sterilním způsobem za použití sterilizovaných složek.
Vody mohou být připraveny s vodnou nebo olejovou bází a obecně mohou obsahovat jedno nebo více emulzifikačních činidel, stabilizačních činidel, disperzních činidel, suspenzních činidel, zahušťovadel nebo barvi v. Kapky mohou být připraveny s vodnou nebo bezvodou bází a také obsahovat jedno nebo více disperzních činidel, stabilizačních činidel, solubilizačních činidel nebo suspenzních činidel. Mohou také obsahovat konzervační činidla.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny jako rektální kompozice jako jsou čípky nebo retenční klystýry, například obsahující obvyklé čípkové báze jako je kakaové máslo nebo ostatní glyceridy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být připraveny jako depotní přípravky. Takové dlouho působící přípravky mohou být podávány implantací (například podkožně nebo nitrosvalově) nebo intramuskulámí injekcí. Tak například mohou být sloučeniny podle předlože25 ného vynálezu připraveny s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály (například ve formě emulzí v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako málo rozpustné deriváty, například ve formě málo rozpustných solí.
Pro intranasální podávání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny jako roztoky pro podávání zařízením s vhodným odměřovacím uspořádáním nebo s jednotkovou dávkou nebo alternativně ve formě práškové směsi s vhodným nosičem pro podávání vhodným podávacím zařízením.
Navrhované dávky sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou 1 až asi 1000 mg denně. Je zřejmé, že může být nutné provést rutinní obměny dávkování v závislosti na věku a stavu pacienta a přesné dávkování bude nakonec určeno ošetřujícím lékařem nebo veterinářem. Dávkování také bude záviset na způsobu podávání a konkrétní zvolené sloučenině.
Tak pro parenterální podávání bude denní dávka typicky v rozmezí od 1 do asi 100 mg, výhodně
1 až 80 mg denně. Pro orální podávání bude denní dávka typicky v rozmezí od 1 do 300 mg, například 1 až 100 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich sole a solváty mohou být připraveny obecnými způsoby naznačenými dále. V následujícím popisu mají skupiny R, Rb R2, R4, Rs, R«, R7, Re, Rs, R10 a čísla m, n, p, q a r stejný význam jako bylo uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.
Při postupu podle obecného způsobu A může být sloučenina obecného vzorce 1, kde R4 je atom vodíku nebo skupina (CH2)qR7, jak je definováno v obecném vzorci I, za podmínky, že pokud R5 je skupina C]-C4-alkyl nebo COR6, R5 není v poloze 3 piperazi nového kruhu, připravena redukcí ketopiperazinu obecného vzorce II, ve kterém R4a je atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina atomu dusíku nebo R4a je skupina (CH2)qR7 nebo její chráněný derivát, následovanou, je-li to nutné nebo potřebné, odstraněním libovolné ochranné skupiny.
- 13 CZ 302340 B6
(»)
Reakce může být prováděna použitím vhodného kovového redukčního činidla jako je hydrid kovu, například hydrid bóru, nebo komplex hydridu kovu jako je hydrid lithia a hliníku, boro5 hydrid nebo organokovový komplex jako je bromethylsulfid, 9-borabicyklononan (9-BBN), triethylsilan, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný. Alternativně borany mohou být vytvořeny in silu reakcí borohydrid sodného v přítomnosti jodu, anorganické kyseliny (například kyseliny sírové) nebo organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová nebo kyselina methansulfonová.
io
Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci jsou ethery (například tetrahydrofuran) nebo halogenuhlovodíky (například dichlormethan) nebo amidy (například N,N-dimethyIformamid) za teploty v rozmezí od teploty okolí od teploty zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny zpracováním sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R^ a R5 mají význam uvedený v obecném vzorci II
zo s trifosgenem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan a v přítomnosti organické báze jakoje triethylamin pro vytvoření meziproduktové karbonylchloridové sloučeniny IV, která může být izolována, je-li to požadováno, s následnou reakcí sloučeniny IV s aminovou sloučeninou V
- 14 CZ 302340 B6
Reakce výhodně probíhá v aprotickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, halogenuhlovodík, jako je dichlormethan nebo v etheru jako je tetrahydrofuran, popřípadě v přítomnosti báze jako je terciární amin, například diisopropylethy lamin.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny redukcí dihydropyrazin-2-onu VI použitím vhodného kovového redukčního činidla, jako je borohydrid sodný. Alternativně může být použita katalytická hydrogenace, například použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle jako je methanol.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce lil, ve kterém R5 je atom vodíku, mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce Vil, ve kterém Rn je Ci-C4-alkylová skupina a X je vhodná odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, například atom bromu nebo atom jodu, nebo
OSOjCFj,
s ethylendiaminem. Reakce výhodně probíhá ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol (například 20 ethanol) za zvýšené teploty.
Při postupu podle dalšího obecného způsobu B sloučenina obecného vzorce 1, ve které Ki je atom vodíku nebo (CH2)rCO(CH2)p a R7 je jako bylo definováno výše, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(Vlil), ve kterém R4b představuje ochrannou skupinu atomu dusíku nebo R4b je (CH3)r CO(CH2)pR7 nebo její ochranná skupina, strifosgenem v aprotickém rozpouštědle jako jc dichlormethan nebo
- 15CZ 302340 B6 alky testery (například ethylacetát) a v přítomnosti organické báze jako je triethy lamin pro vytvoření meziproduktové karbony leh loridové sloučeniny IVa, která může být izolována, je-li to požadováno, následnou reakcí sloučeniny IV s aminovou sloučeninou V
Reakce výhodně probíhá v aprotickém rozpouštědle jako je uhlovodík, halogenuhlovodík jako je dichlormethan nebo ether jako je tetrahydrofuran nebo alkylestery (například ethylacetát), popřípadě v přítomnosti báze jako je terciární amin, například diisopropylethy lamin nebo triethy lamin, následována odstraněním ochranných skupin, je-li to nutné.
Pokud R4a nebo R4b je ochranná skupina atomu dusíku, pak příklady vhodných skupin zahrnují alkoxykarbonyl, například t-butoxy kar bony 1, benzy loxy karbony 1, arylsulfonyl, například fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilyIethoxymethyl.
Ochrana a odstranění ochranných skupin může být prováděno použitím obvyklých technik, jako je způsoby popsané v monografii „Protéct i ve Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (John Wiley a Sons, 1991) a jak je popsáno v dále uvedených příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt je skupina CO(CH2)PR7 nebo její ochranný derivát, mohou být také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I
(I), ve kterém R4 je atom vodíku, s aktivovaným derivátem kyseliny R7(CH2)pCO2H IX.
Aktivované deriváty karboxylové kyseliny IX mohou být připraveny obvyklými způsoby. Vhodné aktivované deriváty karboxylové skupiny zahrnují odpovídající halogenidy, smíšené anhydridy, aktivované estery jako je thioester nebo deriváty vytvořené mezi skupinou karboxylové kyseliny a kopulacním činidlem, jako jsou činidla, používaná v chemii peptidů, například karbony Idiimidazol nebo diimidem jako je 1—(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmid.
Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je amid, například N,N-dimethylformamid nebo acetonitril.
- 16CZ 302340 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 je CONR9R8, kde R9 nebo R8 mají význam, uvedený v obecném vzorci I, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 je atom vodíku, s trifosgenem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan a v přítomnosti organické báze jako je triethylamin, následovanou reakcí s aminovou sloučeninou NR9R8 X.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 je skupina CONHR9, ve které R9 je C|C4-alkyl, mohou být také připraveny reakcí s isokyanátem obecného vzorce R9NC=O XI. Reakce se sloučeninou XI se výhodně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo vodný tetra10 hydrofuran, halogenuhlovodík (například dichlormethan) nebo acetonitril, popřípadě v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a za teploty v rozmezí 0 až 80 °C.
V dalším provedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 je (CH2)qR7 nebo R4 je (CH2)rCO(CH2)pR7, kde q, r a R7 mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo jsou její i5 ochranné deriváty, s podmínkou, že r není nula, mohou také být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XII R7(CH2)qX nebo X(CH2)rCO(CH2)pR7 (XIII), kde X je odštěpitelná skupina, jako je atom halogenu, například atom chloru, atom bromu nebo skupina mesyl nebo tosyl.
V dalším výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 je (CH2)qR7, kde q a R7 mají význam definovaný v obecném vzorci I nebojsou ochranné deriváty, mohou být také připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XIV R7(CH2)qCHO, kde q je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3 a R7 má význam definovaný v obecném vzorci I nebo jsou ochranné deriváty, v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla jako je NaCNBH3.
V dalším výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rt a R2 společně s atomem dusíku, respektive atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují 5 až 6 Člennou nenasycenou heterocyklickou skupinu, mohou být připraveny reakcí uzavření kruhu změnou místa (ring metathesis reaction - RCM) sloučenin obecného vzorce XV
(R)m (XV) katalyzovanou komplexem přechodového kovu, jako je alkylidenový komplex ruthenia (napří35 klad benzyliden bis(tricyklohexylfosfin)dichlorruthenium). Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan za teploty 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připraveny z vhodných meziproduktů použitím libovolného zde popsaného způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I,
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] a R2 společně s atomem dusíku, respektive atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují 5 až 6 člennou nasycenou heterocykl ickou skupinu, může být připravena redukcí odpovídající 5 až 6 členné nenasycené heterocyklické skupiny vhodným redukčním činidlem jako je katalytická hydrogenace ve vhodném rozpouštědle jako je methanol za teploty okolí.
- 17 CZ 302340 B6
Pokud je žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce 1 ve formě sole, například farmaceuticky přijatelné sole, může toho být dosaženo reakcí sloučeniny obecného vzorce l ve formě volné báze s přiměřeným množstvím vhodné kyseliny a ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol (například ethanol nebo methanol), ester (například ethylacetát) nebo ether (například diethylether, tercbuty Imethylether nebo tetrahydrofuran).
Sloučeniny obecného vzorce V, VI, Vlil, IX, X, XII, X1U nebo XIV mohou být připraveny analogicky způsobem užívaným pro známé sloučeniny.
Tak například sloučeniny obecného vzorce Vili mohou být získány redukcí sloučeniny obecného vzorce III.
Reakce může být prováděna použitím vhodného kovového redukčního činidla jako je hydrid kovu, například hydrid boru nebo komplex hydridu kovu jako je hydrid lithia a hliníku, borohydrid, nebo organokovový komplex jako je boranmethylsulfíd, 9-borabicyklononan (9-BBN), triethylsilan, triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný.
Alternativně borany mohou být připraveny in šitu reakcí borohydridu sodného v přítomnosti jodu, anorganické kyseliny (například sírové) nebo organické kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina methansulfonová.
Farmaceuticky přijatelné sole mohou také být připraveny z ostatních solí, včetně ostatních farmaceuticky přijatelných solí, sloučenin obecného vzorce I použitím obvyklých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být snadno izolovány spolu s molekulami rozpouštědla krystalizací nebo odpařením z vhodného rozpouštědla pro získání odpovídajících solvátů.
Pokud je požadován specifický enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, může být získán například separací odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I použitím obvyklých způsobů.
Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 je atom vodíku, tedy mohou být připraveny reakcí vhodného chirálního alkoholu, v přítomnosti zdroje karbonylových skupin (jako je trifosgen nebo karbonyldiimidazol) a separací výsledných diastereoizomerických karbamátů obvyklými způsoby, například chromatografii nebo frakční krystalizací. Požadovaný enantiomer sloučeniny obecného vzorce I může být izolován odstraněním karbamátu a přeměnou na požadovanou volnou bázi nebo její sůl.
Vhodný chirální alkohol pro použití v uvedeném způsobu zahrnuje (R)-sek-fenylethylalkohol a pod.
Alternativně mohou být enantiomery sloučeniny obecného vzorce 1 syntetizovány z vhodných opticky aktivních meziproduktů použitím libovolného ze zde popsaných způsobů.
Tak například požadovaný enantiomer může být připraven zodpovídajícího enantiomerů aminu obecného vzorce III použitím libovolného ze způsobů popsaných výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z aminu III. Enantiomer aminu III může být připraven zracemického aminu III použitím obvyklých způsobů jako je tvorba sole s vhodnou opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina L(+)-mandlová nebo kyselina (lS)-{+)-10-kafrsulfonová.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu může být specifický enantiomer aminu lila
- 18CZ 302340 B6
připraven dynamickou kinetickou separací aminu III vhodnou opticky aktivní kyselinou, jako je kyselina L(+)-mandIová nebo kyselina (lS)-(+)-ÍO-kafrsulfonová, v přítomnosti aromatického aldehydu, jako je 3,5-dichlorsalicylaldehyd, salicylaldehyd, benzaldehyd-p-nitrobenzaldehyd.
Konkrétní výhodný aldehyd pro použití v této reakci je 3,5-dichlorsalicylaldehyd.
Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ethylacetát za teploty v rozmezí 20 až 60 °C.
io
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je dále ilustrován způsobem přípravy meziproduktů a příkladů, které nejsou i ? zamýšleny jako omezení předloženého vynálezu.
V popisu přípravy meziproduktů a příkladů jsou používána následující označení, pokud není uvedeno jinak;
Teploty tání byly stanoveny na Gallenkampově zařízení pro určování teplot tání a jsou nekorigovány. Všechny teploty jsou uváděny ve °C. Infračervená spektra byla měřena na FT-IR zařízení. Protonová magnetická rezonanční ('H-NMR) spektra byla zaznamenávána při 400 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm směrem dolů (d) od Me4Si, používaného jako vnitřní standard a jsou označeny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multiplety (m). Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (Merck AG Darmstadt, Německo). V textu jsou používány následující zkratky: AcOEt = ethylacetát, CH = cyklohexan, DCM = dichlormethan, Et2O = diethylether, DMF = N,N-dimethyIformamid, DlPEA=N,N-diisopropylethylamin, MeOH = methanol, TEA = triethylamin, TFA = kyselina trifluoroctová, THF = tetrahydrofuran. Tle označuje chromatografií na tenké vrstvě (thin layer chromatography) na destičkách oxidu křemičitého a sušený označuje roztok sušený nad bezvodým síranem sodným; r.t. (room temperature) označuje teplotu okolí.
Enantiomer A nebo enantiomer B se vztahuje k jednotí tvému enantiomeru, jehož absolutní stereochemie nebyla určena.
Diastereoizomer A označuje směs sloučenin, která má konfiguraci anti, jako bylo definováno výše.
Diastereoizomer B označuje směs sloučenin, která má konfiguraci syn, jako bylo definováno výše.
Meziprodukt 1
Kyselina 2-methyl-4-fluorboronová
- 19CZ 302340 B6
Do hořčíkových pilin (0,5 g), zahřívaných na teplotu 90 °C byl po kapkách přidán roztok komerčního 2-brom-5-f1uortoluenu (2 ml) v THF (3 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 90 až 95 °C po dobu 1,5 hodin a potom směs byla zředěna dalším THF (10 ml) a přenesena do odkapávací nálevky. Naposledy uvedený roztok a tri methyl boran (2,1 ml) byly současně při5 dány do míchaného Et2O (15 ml), udržujíce teplotu pod -60 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí, potom míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodin. Byla přidána voda (6 ml) a reakční směs byla míchána přes noc. Byl přidán AcOEt roztok, byl promýván ÍM HC1 a solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl rozetřen ve směsi Et2O /petroleje (25 ml/ 75 ml) pro získání stoučeniny z názvu i o ve formě trimeru (1,44 g, bílý prášek).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,87 (m, 3H), 6,99 - 6,93 (m, 6H), 2,6 (s, 9H).
Meziprodukt 2
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)pyrazin.
Směs meziproduktu 1 (1,34 g), 2-chlorpyrazinu (1 ml) a bis[ 1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladia(O) (0,21 g) ve směsi toluen/ 1M roztok Na2CO3 /EtOH 95% 20 ml/20 ml/10 ml byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok byl vlit do AcOEt a promýván solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 85:15) pro získání sloučeniny z názvu (1,4 g) ve formě bílého prášku.
Teplota tání - 66 až 68 °C
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,81 (d, IH), 8,72 (m, IH), 8,63 (d, IH), 7,52 (m, IH), 7,22 (m, IH),
7,17 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H).
Meziprodukt 3
2-{3-Isopropylfenyl)pyrazÍn
Do roztoku komerční kyseliny 3-isopropylbenzenboranové (1,0 g) v 2:2:1 směsi toluen /ÍM Na2CO3/ EtOH (122 ml), za teploty okolí, byly přidány 2-chlorpyrazin (599 μΐ) a katalyzátor bis[1,2-bis(difenylfosfino)ethan]palladium(0) (110 mg). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Potom byla ochlazena a rozdělena mezi AcOEt / nasycený vodný NaCl.
Fáze byly separovány a organická vrstva byla sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě čirého oleje (468 mg).
NMR (CDCb); δ (ppm) 9,02 (d, IH), 8,63 (m, IH), 8,49 (d, IH), 7,89 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,44 (t, IH), 7,35 (d, lH),3,02(m, IH), 1,31 (d, 6H).
Meziprodukt 4
2-(2-Isopropylfenyl)pyrazin
1) Do suspenze hořčíkových pilin (134 mg) v bezvodém THF (2,5 ml), za teploty okolí a pod atmosférou N2, byl přidán malý krystal 12, následovaný 10% roztokem komerčního l-brom-2isopropylbenzenu (1,0 g) v bezvodém THF (2,6 ml). Suspenze byla mírně zahřívána (zahřívací pistole) dokud nezmizela hnědá barva. Zbývající bromid byl přidán po kapkách, udržujíce reakční směs ponechanou (50 až 60 °C) v olejové lázni. Po ukončení přidávání (15 minut) byla suspenze míchána za teploty 60 °C dokud hořčíkové piliny takřka úplně nezreagovaly (2 hodin). Nový hnědý roztok byl použit v následujícím kroku.
2) Do roztoku 2-chlorpyrazinu (448 μΙ) v bezvodém THF (5,1 ml), za teploty 0 °C a pod atmosférou N2, byly postupně přidány po kapkách [1,2-bis(difenylfosfÍno)ethan]dichlomikl(H)
-20CZ 302340 B6 (100 mg) a Grignardův roztok. Hnědý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin. Potom byl vlit do směsi nasyceného vodného NaCl/DCM a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (2x) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě žlutého oleje (676 mg),
NMR (CDCb): δ (ppm) 8,67 (d, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,5 - 7,3 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 1,20 (d,6H).
Meziprodukt 5
2-(4-Fluor-3-methylfényl)pyrazin
1) Do suspenze hořčíkových pilin (167 mg) v bezvodém THF (2,6 ml) byl přidán za teploty okolí a pod atmosférou N2 malý krystal I2, následovaný 10% roztokem komerčního 4-brorn-l-fluor2-methylbenzenu (1,0 g) v bezvodém THF (2,7 ml). Suspenze byla mírně zahřívána (zahřívací pistole) dokud hnědá barva nezmizela. Zbývající bromid byl přidán po kapkách, udržujíce reakční směs ponechanou (50 až 60 °C) v olejové lázni. Po ukončení přidávání (15 minut) byla suspenze míchána za teploty 60 °C, dokud hořčíkové piliny takřka úplné nezreagovaly (2 hodiny). Nový hnědý roztok byl použit v následujícím kroku.
2) Do roztoku 2-chIorpyrazinu (472 μΐ) v bezvodém THF (5,3 ml) byly za teploty 0 °C a pod atmosférou N, postupně po kapkách přidány [l,2-bis((difenylfosfino)ethan]dichlornikl(II) (100 mg) a Grignardův roztok. Hnědý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin. Potom byl vlit do směsi nasycený vodný NaCl/DCM a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (2x) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (571 mg).
NMR (CDCb): δ (ppm) 8,98 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,80 (m, 1H),
7,13 (t, 1H), 2,37 (s, 3H).
Meziprodukt 6
2-(2,4-Difl uorfeny l)pyrazin
1) Do suspenze hořčíkových pilin (139 mg) v bezvodém THF (2,6 ml) byl přidán za teploty okolí a pod atmosférou N2 malý kiystal I2, následovaný 10% roztokem komerčního l-brom-2,4-difluorbenzenu (1,0 g) v bezvodém THF (2,6 ml). Suspenze byla mírně zahřívána (zahřívací pistole) dokud hnědá barva nezmizela. Zbývající bromid byl přidán po kapkách, udržujíce reakční směs ponechanou (50 až 60 °C) v olejové lázni. Po ukončení přidávání (15 minut) byla suspenze míchána za teploty 60 °C, dokud hořčíkové piliny takřka úplné nezreagovaly (2 hodiny). Nový hnědý roztok byl použit v následujícím kroku.
2) Do roztoku 2-chlorpyrazinu (463 μΙ) v bezvodém THF (5,2 ml) byly za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 postupně přidány po kapkách [l,2-bis((difenylfosfino)ethan]dichlornikl(ll) (50 mg) a Grignardův roztok. Hnědý roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin. Potom byl vlit do směsi nasyceného vodného NaCl/DCM a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (2x) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (175 mg).
NMR (CDCI3): δ (ppm) 9,01 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,99 (td, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,29 (td, 1H).
-21 CZ 302340 B6
Meziprodukt 7
2-(4—Fluor-2-methylfenyl)piperazin hydrochlorid
Dvouhrdlá baňka byla vybavena kondenzátorem vody a odkapávací nálevkou a byla proplachována Ni. Do baňky byly vloženy Mg piliny (1,45 g) a byly suspendovány v bezvodém THF (5 ml). Byl přidán malý krystal I2 pro aktivaci Mg. Odkapávací nálevka byla naplněna roztokem komerčního 2-brom-5-fluortoluenu (10 g) v bezvodém THF (30 ml). Roztok bromidu byl po io kapkách přidán k Mg pilinám a roztok ponechán zahřát se na přibližně 70 °C. Roztok byl držen za této teploty do úplného zmizení Mg pilin.
Mezitím byl 2—chlorpyrazin (4,75 ml) rozpuštěn v bezvodém THF (30 ml) a byl přidán [1,2bis(difenylfosfino)ethan)]dichlomikl(II) (510 mg). Do této suspenze byl po kapkách přidán i5 Grignardův roztok za teploty 0°Ca pod atmosférou N2. Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. THF byl odpařen, residuum bylo vlito do nasyceného vodného NaCI a vodné fáze byly extrahovány DCM (3x). Organické extrakty byly sušeny, pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl Čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 85:15) a potom přes malou kolonu Florisilu (vymývací rozpouš20 tědlo: DCM) pro eliminaci niklového residua (6,0 g): 2-(4—fluor-2-methylfenyl)pyrazin (6,0 g) byl získán ve formě bledě žluté pevné látky.
2- (4-Fluor-2-methylfenyl)pyrazin (0,3 g) rozpuštěný v EtOH 95% (20 ml) a 37% HCI (0,2 ml) byl hydrogenován za tlaku 506,6 kPa po dobu 4 hodin v přítomnosti 20% Pd(OH)2/C (30 mg) jako katalyzátoru. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surové residuum bylo rozetřeno v MeOH/AcOEt (5 ml/15 ml) pro získání sloučeniny z názvu (0,08 g) ve formě bílého prášku.
Teplota tání >220 °C
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,72 (široký, 2H), 7,90 (d, IH), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 4,85 (m, IH),
3,57 - 3,2 (m, 6H), 2,40 (s, 3H).
Meziprodukt 8
3- (4-FIuor-2—methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 7 (0,25 g) a TEA (0,5 ml) v DCM (15 ml) byl za teploty 0 °C po kapkách přidán roztok benzylchlorkarbonátu (0,15 ml) v DCM (10 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin, potom promývána solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou sloupcovou chro40 matografií (CH/AcOEt 25:75) pro získání sloučeniny z názvu (0,21 g) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCIj, 40 °C): δ (ppm) 7,52 (m, IH), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 6,9 - 6,8 (m, 2H), 5,16 (dd, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,3 - 2,7 (m, 4H), 2,33 (bs, 3H).
Meziprodukt 9
3-(3-Isopropylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 3 (428 mg) v bezvodém EtOH (47 ml) byly přidány za teploty okolí a pod atmosférou N2 koncentrovaný HCI (492 μΐ) a Pd(OH)2/C 20% (86 mg, 20% hmotn.). Černá suspenze byla vložena do Parrova přístroje a hydrogenace byla prováděna za teploty okolí pod tlakem 709,6 kPa H2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl proplachován MeOH. Filtrát byl odpařen do sucha. Šedý pevný hydrochlorid 2-(3isopropylfěnyl)piperazinu (654 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DCM (24 ml), za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 a potom byly přidány TEA (1,32 ml) a benzylchlorkarbonát (404 ml). Roztok byl míchán /a teploty 0 °C po dobu 2,5 hodin. Potom byli vlit do směsi DCM / nasycený vodný NaCl / nasycený vodný K2CO3 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (lx) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (192 mg).
NMR (CDC13): δ (ppm) 7,34-7,12 (m, 8H), 5,08 (m, 2H), 3,89 (bd, IH), 3,85 (bm, IH), 3,55 (bd, IH), 3,0-2,65 (bm, 6H), 1,17 (d, 6H).
in Meziprodukt 10
3-(2-lsopropylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester.
Do roztoku meziproduktu 4 (315 mg) v bezvodém EtOH (40 ml) byly přidány za teploty okolí a pod atmosférou N2 koncentrovaný HCI (529 μΐ) a Pd(OH)2/C 20% (63 mg, 20% hmotn.). Černá suspenze byla vložena do Parrova přístroje a hydrogenace byla prováděna za teploty okolí za tlaku 709,6 kPa H2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Cel itu a celitový koláč byl proplachován MeOH. Filtrát byl odpařen do sucha. Šedý pevný hydrochlorid 2-(2-isopropylfenyi)piperazinu (411 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DCM (16 ml), za teploty 0 °C a pod atmos20 férou N2 a potom byly přidány TEA (886 μΐ) a benzylchlorkarbonát (272 μΙ). Roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 2,5 hodin. Potom byl vlit do směsi DCM / nasycený vodný NaCl / nasycený vodný K2CO3 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (lx) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) a tím byla získána slouče25 nina z názvu ve formě žlutého oleje (117 mg).
NMR (CDCfi): δ (ppm) 7,52 (d, IH), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,26 (d, IH), 7,21 (t, IH), 7,14 (t, IH),
5.14 (d, IH), 5,03 (d, IH),4,0-3,8 (m, 3H), 3,23 (m, lH),2,99(m, IH), 2,91 (m, IH), 2,8-2,0 (m,2H), 1,19 (d,6H).
Meziprodukt 11
3-(4-FIuor—3-methylfenyl)piperazin_l-karboxy1ová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 5 (314 mg) v bezvodém EtOH (30 ml) byly přidány za teploty okolí a pod atmosférou N2 koncentrovaný HCI (350 μΐ) a Pd(OH)2/C 20% (30 mg, 10% hmotn.). Černá suspenze byla vložena do Parrova přístroje a hydrogenace byla prováděna za teploty okolí za tlaku 709,6 kPa H2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl proplachován MeOH. Filtrát byl odpařen do sucha. Šedý pevný hydrochlorid 2-(4-f1uor-3methylfenyOpiperazinu (411 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DCM (15 ml) za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 a potom byly přidány TEA (858 μΐ) a benzylchlorkarbonát (264 μΐ). Roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 2,5 hodin. Potom byli vlit do směsi DCM / nasycený vodný NaCl / nasycený vodný K2CO3 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (lx) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě žlutého oleje (170 mg).
NMR (CDCU): δ (ppm) 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,23 (m, IH), 7,17 (m, IH), 6,96 (t, 1H), 5,17 (m, 2H),
4.15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,7 - 3,2 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).
Meziprodukt 12
3-(2,4-Difluorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 6 (175 mg) v bezvodém EtOH (30 ml) byly přidány za teploty okolí a pod atmosférou N2 koncentrovaný HCI (228 μΐ, 2,5 ekvivalenty) a Pd(OH)2/C 20% (20 mg,
- 73 CZ 302340 B6
10% hmotn.). Černá suspenze byla vložena do Parrova přístroje a hydrogenace byla prováděna za teploty okolí za tlaku 709,6 kPa H2 po dobu 18 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl proplachován MeOH. Filtrát byl odpařen do sucha. Zelenavý pevný hydrochlorid 2-(2,4-dÍfluorfenyl)piperazinu (247 mg) byl rozpuštěn v bezvodém DCM (9,1 ml) za teploty
0 °C a pod atmosférou N2 a potom byly přidány TEA (508 μΙ) a benzylchlorkarbonát (162 μΐ).
Roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 3 hodin. Potom byl vlít do směsi DCM / nasycený vodný NaCl t nasycený vodný K2CO3 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (Ix) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) a tím o byla získána sloučenina z názvu ve formě žlutého oleje (100 mg).
NMR (CDCI3): δ (ppm) 7,49 (m, IH), 7,3-7,4 (m, 5H), 6,76-6,8 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,8 -3,15 (m, 4H).
Meziprodukt 13
4-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-3-(4—fluor-2-methylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, benzylester
Roztok trifosgenu (0,02 ml) v DCM (10 ml) byl po kapkách přidán do roztoku meziproduktu 8 (0,05 g) a TEA (0,15 ml) v DCM (10 ml) za teploty 0 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí během 3 hodin, potom byly přidány DIPEA (0,07 ml) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyljmethylaminu (53 mg). Reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin a za teploty okolí přes noc, potom byla promývána 1M roztokem HC1 a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (0,05 g) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCI3): δ (ppm) 7,76 (s, 9H), 7,49 (s, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,20 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,79 (m, 1 H), 5,17 (s, 2H), 4,66 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,4 (m, 2H),
3,16 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (bs, 3H).
Meziprodukt 14
4-((315-Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-3—(3-isopropylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 9 (192 mg) v bezvodém DCM (7 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 přidán TEA (237 μΐ). Potom byl po kapkách přidán roztok trifosgenu (76 mg) v bezvodém DCM (4 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (198 μΙ) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)40 methylaminu (200 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna DCM, promývána 10% kyselinou citrónovou (Ix) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH-AcOEt 65:35) pro získání sloučeniny z názvu ve formě hustého oleje (353 mg).
NMR (CDCh): δ (ppm) 7,91 (bs, IH), 7,84 (bs, 2H), 7,36 - 7,26 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 2H),
7,06 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,50 (bs, 2H), 3,96 (dd, 1H), 3,66 (td, 1H), 3,57 (dd, 1H),
3,4 - 3,3 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,76 (m, 1 Η), 1,09 (2d, 6H).
Meziprodukt 15
4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]—3-(2-isopropy 1 fenyl )piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
-24 CZ 302340 B6
Do roztoku meziproduktu 10 (46 mg) v bezvodém DCM (3,9 ml) byl přidán za teploty 0 °C a pod atmosférou N? TEA (145 μΙ). Potom byl po kapkách přidán roztok trifosgenu (46 mg) v bezvodém DCM (3 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin.
Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (121 μΙ) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (122 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna DCM, promývána 10% kyselinou citrónovou (lx) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (108 mg).
NMR (CDCb): δ (ppm) 7,89 (bs, IH), 7,71 (bs, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 7,28 (dd, IH), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (dt, 1H), 7,01 (dt, IH), 5,14 (d, IH), 5,05 (bd, IH), 4,68 (dd, IH), 4,52 (2d(AB), 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,71 (dt, IH), 3,53 (md, IH), 3,41 (dt, 1H), 3,26 (m, IH), 3,15-3,05 (m, 2H), 1,19 (d,3H), 1,13 (m,3H).
Meziprodukt 16
4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-3-(4-fIuor-3-methylfenyl)piperazin-lkarboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 11 (170 mg) v bezvodém DCM (7 ml) byl přidán za teploty 0 °C a pod atmosférou N3 TEA (217 μΐ). Potom byl po kapkách přidán roztok trifosgenu (69 mg) v bezvodém DCM (3 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (181 μΐ) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (183 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna DCM, promývána 10% kyselinou citrónovou (Ix) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 65:35) pro získání sloučeniny z názvu ve formě gumovité pevné látky (226 mg).
NMR (CDCfi): δ (ppm) 7,77 (m, IH), 7,60 (m, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 6,90 (m, IH), 5,14 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, IH), 4,54+ 4,47 (AB, 2H), 3,82 (bm, IH), 3,73 (dd, IH), 3,65 (m, IH), 3,57(m, IH), 3,33 (m, lH),3,26(m, IH), 2,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Meziprodukt 17
4-[(3,5~Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-3-(2,4-difluorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 12 (95 mg) v bezvodém DCM (3 ml) byl přidán za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 TEA (120 μΐ). Potom byl po kapkách přidán roztok trifosgenu (38 mg) v bezvodém DCM (3 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin
Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (100 μ|, 2 ekvivalenty) a hydrochlorid (3,5 bistrifluormethylbenzyljmethylaminu (101 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna DCM, promývána 10% kyselinou citrónovou (lx) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žluté gumy (134 mg).
NMR (CDCfi): δ (ppm) 7,76 (s, IH), 7,56 (s, 2H), 7,26- 7,40 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,36 - 4,60 (dd + m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,25 - 3,7 (m, 2H), 2,86 (s, 3H). Meziprodukt 18
4-{3,5-Bistrifluonnethylbenzylkarbamoyl)-3-(4-fluor-2~methylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, benzylester
-25CZ 302340 B6
Do roztoku meziproduktu 8 (0,15 mg) a TEA (0,32 ml) v DCM (35 ml) byl po kapkách přidán za teploty 0 °C roztok trifosgenu (0,065 ml) v DCM (25 ml). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí během 3 hodin, potom byly přidány pyridin (0,3 ml) a hydrochlorid 3,5bis(trifluormethyl)benzyl-l-methylaminu (53 mg). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc, potom promývána 1M roztokem HC1 a solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl Čištěn mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (0,086 g) ve formě bledě žlutého oleje a 4—benzy loxykarbony 1-2-( 4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karbonylchloridu (0,075 g).
ío Sloučenina z názvu: NMR (CDCf): δ (ppm) 7,8- 7,7 (m, IH), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 7,4- 7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,95 - 6,8 (m, 2H), 5,2 - 5,05 (m, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,6 - 4,2 (m, 2H), 4,5-4,15 (m, 2H), 3,8 - 3,6 (m, 2H), 4,12(m, 1/2H), 3,91 (m, 1/2H), 3,61 (m, 1/2H), 3,44 (m, 1/2H), 2,4-2,2 (s+s, 3H).
Meziprodukt 19
3- (4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, l-(S}-fenylethylester
Do roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu (0,162 g) v DCM (5 ml) byl přidán (S)-sek-fenylethyl20 alkohol (0,122 g). Po uplynutí 30 minut byl přidán roztok meziproduktu 7 (0,180 g) v acetonitrilu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Potom směs byla koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu (směs diastereomerů) (0,180 g) ve formě pěny.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,87 (m, IH), 7,40- 7,25 (m, 5H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 5,74 (m, IH),
3,93 - 3,71 (m, 3H), 3,00 - 2,55 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Meziprodukt 20
4“(3,5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl]-3-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karbo30 xylová kyselina, l-(S)-fenylethylester (diastereomer 1) (20a)
4- (3,5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl]-3-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, l-(S)-fenylethylester (diastereomer 2) (20b)
Roztok trifosgenu (0,075 g) v DCM (5 ml) byl po kapkách přidán do roztoku meziproduktu 19 (0,180 g) a TEA (0,35 ml) v DCM (5 ml) za teploty 0 °C. Po uplynutí 2 hodin byly přidány DIPEA (0,3 ml) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (0,209 g) a směs byla ponechána za teploty okolí. Po uplynutí 4 hodin byl přidán DCM a organická fáze byla promývána HC1 1M (2x 10 ml) a solným roztokem, sušena a koncentrována pro získání surové diastereo40 izomerické směsi. Separace mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 8:2) dala sloučeninu z názvu 20a (0,125 g) a sloučeninu z názvu 20b (0,135 g) ve formě bílých pěn.
Meziprodukt 20a: NMR (DMSO): δ (ppm) 7,90 (s, IH), 7,67 (s, 2H), 7,4 - 7,27 (m, 6H), 6,95 (dd, IH), 6,80 (m, IH), 5,74 (q, IH), 4,60- 4,40 (dd, 2H), 4,50 (m, IH), 3,79 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
Meziprodukt 20b: NMR (DMSO): δ (ppm) 7,90 (s, IH), 7,67 (s, 2H), 7,37- 7,24 (tn, 6H), 6,95 (dd, IH), 6,81 (m, IH), 5,75 (q, IH), 4,60-4,41 (dd, 2H), 4,52 (m, IH), 3,83- 3,00 (m, 6H), 2,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
Meziprodukt 21 [1 -(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamin
-26CZ 302340 B6
Do 2M roztoku MeNH2 v MeOH (10 ml) byl přidán komerční 3,5-bis(trifluormethyl)acetofenon (2,1 g). Po uplynutí 12 hodin směs byla ochlazena na teplotu 0°C a potom byl přidán NaBH4 (0,512 g). Po uplynutí 1 hodiny reakce byla zastavena H2O a reakční směs byla extrahována DCM. Potom organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn destilací pro získání sloučeniny z názvu (1,5 g) ve formě oleje,
NMR (CDCf): δ (ppm) 7,8 (m, 3H), 3,8 (q, IH), 2,4 (s, 3H), 1,4 (d, 3H).
Meziprodukt 22
4-{[l-(3,5-Bistrifluonnethylfenyl)ethyl]methylkarbamoyl}-3-(4-f]uor-2-methytfenyl)piperazin-1 -karboxylová kyselina, benzylester (směs enantiomerů A, B) (22a)
4-{[1-(3,5-BÍstrifluormethylfenyl)ethyl]methylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfenyÍ)piperazin-1-karboxylová kyselina, benzylester (směs enantiomerů C, D) (22b)
Do roztoku 4-benzyloxy karbony l-2-(4-fIuor-2-methyl feny l)p i perazin-1 -karbony Ichlor idu (0,075 g) v DCM (5 ml) byly přidány DIPEA (0,12 ml) a meziprodukt 21 (0,1 g). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, potom byl přidán acetonitril (5 ml) a získaný roztok byl zahříván na teplotu 70 °C a směs byla míchána přes noc. Potom směs byla koncentrována a residuum bylo rozpuštěno v AcOEt. Organická fáze byla promývána IM HCI a solným roztokem a sušena. Organická fáze byla koncentrována pro získání surové směsi diastereomerických sloučenin, které byly separovány mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu 22a (0,05 g) a sloučeniny z názvu 22b (0,55 g) ve formě bílých pěn.
Meziprodukt 22a: NMR (CDCf): N (ppm) 7,78 (s, IH), 7,58 (s, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,18 (m, IH), 6,86 (m, IH), 6,77 (m, IH), 5,45 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 4,6 (m, IH), 3,94 (m, 2H), 3,44 - 3,10 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 7,49 (d, 3H).
Meziprodukt 22b: NMR (CDC13): δ (ppm) 7,75 (s, IH), 7,53 (s, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,18 (m, IH), 6,87 (m, IH), 6,78 (m, IH), 5,59 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 4,59 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 3,44 - 3,06 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).
Meziprodukt 23 (4-Fluor-2-methyIfenyl)oxooctová kyselina, methylester
1) Do suspenze hořčíkových pilin (617 mg) v bezvodém THF (6 ml) byl přidán za teploty okolí a pod atmosférou N2 malý krystal I2, následovaný 10% roztokem komerčního 2-brom-5-fluortoluenu (4,0 g) v bezvodém THF (15 ml). Suspenze byla mírně zahřívána (zahřívací pistole), dokud hnědá barva nezmizela. Zbývající brom i do vý roztok byl po kapkách přidán, udržujíce reakční směs ponechánu (50 až 60 °C) v olejové lázni. Po ukončení přidávání (15 minut) byla suspenze míchána za teploty 70 °C, dokud hořčíkové piliny takřka úplně nezreagovaly (2 hodin). Nový hnědý roztok byl použit v následujícím kroku.
2) Roztok LiBr (4,4 ]g) v bezvodém THF (50 ml) byl po kapkách přidán do suspenze CuBr (3,64 g) v bezvodém THF (50 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny (tmavě zelený roztok s malým množstvím bílé pevné látky v suspenzi). Potom byl přidán po kapkách předem připravený Grignardův roztok (ledová lázeň byla použita pro udržení teploty pod 25 °C) následovaný methyloxalylehloridem (1,95 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. THF byl odpařen a residuum bylo vyjmuto v AcOEt. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NH4C1 (2x) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání surového oleje, který byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 95:5) pro získání sloučeniny z názvu ve formě čirého oleje (2,44 g).
NMR (CDCh): δ (ppm) 7,74 (m, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,61 (s, 311).
-27CZ 302340 B6
Meziprodukt 24 (4-Fluorfenyl)oxooctová kyselina, methylester
Do hořčíkových pilin (0,066 g), předem zahřátých na teplotu 90 °C a zakrytých THF (1 ml), byl přidán krystal jodu následovaný roztokem komerčního 4-fluorbrombenzenu (0,437 g) v THF (4 ml). Teplota byla udržována na 60 °C až do spotřebování kovu. Roztok organokovového derivátu byl po kapkách přidán do roztoku CuBr (0,356 g) a LiBr (0,431 g) v THF (10 ml), předem io připraveného za teploty 0 °C.
Ke konci přidávání byl stříkačkou přidán methyloxalylchlorid (0,225 ml) a reakční směs byla míchána 2 hodiny za teploty okolí před vlitím do vodného nasyceného roztoku NH4C1 a extrakcí EtiO. Organická fáze byla promývána solným roztokem a sušena. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědel byl čištěn sloupcovou chromatograflí (CH/AcOEt 95:5) a tím byla získána sloučenina z názvu (0,2 g) ve formě pevné látky.
'H-NMR (CDCI3): δ (ppm) 8,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).
Meziprodukt 25
3-(4-Fluor-2-methylfenyl)-5,6-dihydro-lH-pyrazin-2-on
Do roztoku meziproduktu 23 (2,01 g) a ethylendiaminu (684 μΐ) v toluenu (40 ml) byl přidán za teploty okolí a pod atmosférou Ni bezvodý Na2SO4 (2 g). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Potom byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Pevné látky byly pro mývány DCM. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej byl čištěn mžikovou chromatograflí (AcOEt) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (1,29 g).
NMR (CDCb): δ (ppm) 7,33 (m, IH), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 6,56 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Meziprodukt 25a
3-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-2-on
Do roztoku o teplotě 25 °C, meziproduktu 25 (168 g) v methanolu (2400 ml) byl přidán pod dusíkovou atmosférou Pd/C 10% (44 g). Reakční směs byla vložena pod H? atmosféru a míchána za teploty 25 °C po dobu přibližně 16 hodin (dokud již další vodík nebyl spotřebováván a reakce byla ukončena na základě TLC, EA/MeOH 9/1). Katalyzátor byl filtrován v dusíkové atmosféře a rozpouštědlo bylo odebráno pro dosažení nízkého objemu (360 ml) potom byly přidány methanol (2040 ml) a ethylacetát (9600 ml) na vrstvě oxidu křemičitého (800 g); vymytý roztok byl koncentrován pro získání sloučeniny z názvu (1:68 g).
‘H-NMR (DMSO); δ (ppm) 7,77 (bm, IH), 7,24 (dd, IH), 6,96 (dd, IH), 6,92 (td, IH), 4,43 (s, IH), 3,30(m, lH),3,14(m, IH), 2,92 (m, IH), 2,82 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
Meziprodukt 26
3-(4-Fluorfenyl)-5,6-dihydro-l H-pyrazin-2-on
Meziprodukt 24 (0,190 g) byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (5 ml) pod inertní atmosférou;
ethylendiamin (0,072 ml) byl po kapkách přidán následovaný Na2SO4 (0,2 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku 2 hodiny. Pevné látky byly odfiltrovány a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl čištěn mžikovou chromatograflí (AcOEt/MeOH 9:1) a tím byla získána sloučenina z názvu (0,155 g ve formě bílé pevné látky).
Teplota tání 118 až 120 °C
-28 CZ 302340 B6 1 H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7,96 (m, 2H), 7,08 (m, 211), (bs, 1H), 3,96 (t, 2H), 3,54 (m, 2H). Meziprodukt 27
Brom(2,4-dichlorfenyl)octová kyselina, methylester
Do míchaného roztoku komerční 2,4-dichlorfenyloctové kyseliny (2 g) v DCM (50 ml) byly přidány DMF (0,1 ml) a oxalylchlorid (1,7 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová sloučenina byla rozpuštěna v tetrachlormethanu (40 ml). Byly přidány N-bromsukcinimid (1,8 g) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) (0,1 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a ozařována po dobu hodin. Po ochlazení byl přidán methanol (50 mi) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Roztok byl koncentrován, zředěn AcOEt a promýván 3M HC1 a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového residua, které bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 9:1) pro získání směsi sloučeniny z názvu a methylesteru 2,4-dichlorfenyloctové kyseliny (1,3 g).
Tato směs byla rozpuštěna v tretrachlormethanu (20 ml) a potom byly přidány N-bromsukcinimid (0,89 g) a 2,2'-azobis(2-methy!propionitril) (0,05 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a ozařována po dobu 3,5 hodin. Roztok byl koncentrován, zředěn AcOEt a promýván nasyceným roztokem Na2CO3 a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového residua, které bylo čištěno mžikovou sloupcovou chromatografii (CH/AcOEt 9:1) a tím byla získána sloučenina z názvu (1,14 g, bledě žlutý olej).
NMR (CDCf): δ (ppm) 7,72 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). Meziprodukt 28
Brom(3,4-<Iichlorfenyl)octová kyselina, methylester
DMF (0,1 ml) a oxalylchlorid (1,7 ml) byly přidány do roztoku komerční 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (2 g) v DCM (100 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu
1,5 hodin. Po ochlazení byl přidán methanol (50 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová sloučenina byla čištěna mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 9:1) pro získání methylesteru, který byl rozpuštěn v tetrachlormethanu (60 m). Byly přidány N-bromsukcinimid (2,06 g) a 2,2'-azobis(2-methylpropiontril) (0,2 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a ozařována po dobu 2 hodin. Roztok byl koncentrován, zředěn ethylacetátem a promýván nasyceným roztokem Na2CO3 a solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena Na2SO4 a koncentrována pro získání surového residua, které bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 9:1) pro získání sloučeniny z názvu (2,0 g) ve formě oleje. NMR (CDC13): δ (ppm) 7,70 (s, 7H), 7,45 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (s, 3H).
Meziprodukt 29
3-(2,4-Dichlorfenyl)piperazin-2-on
Do roztoku meziproduktu 27 (0,14g) v EtOH (20 ml) byly přidány ethoxid sodný (0,34 g) a ethylendiamin (0,54 ml) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii a tím byla získána sloučenina z názvu (0,35 g) ve formě bílé pěny.
NMR (CDC13): δ (ppm) 7,87 (široký, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41, 7,37 (d+dd, 2H), 4,63 (s, 1H),3,32, 3,14 (m+m, 2H), 3,02 - 2,90, 2,84 (m+m, 3H).
-29CZ 302340 B6
Meziprodukt 30
3-(3,4-Dichk>rfenyl)piperazin-2-on
Do roztoku meziproduktu 28 (2,0 g) v EtOH (100 ml) byly přidány ethoxid sodný (0,60 g) a ethylendiamin (0,95 ml) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo zředěno ethylacetátem a promýváno solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu (2,0 g) ve formě bílé pěny.
io NMR (CDC15): δ (ppm) 7,60 (d, lH),7,42(d, lH),7,32(dd, 1H),5,91 (s, lH),4,53(s, 1H),3,63,1 (m+m, 4H).
Meziprodukt 31
3-Oxo-2-fenylpiperazin-l-karbonylchlorid
Do míchaného roztoku trifosgenu (0,558 g) v DCM (10 ml) byl přidán za teploty 0 °C pyridin (0,46 ml) a po uplynutí 10 minut 3-fenylpiperazin-2-on (1 g). Ledová lázeň byla odstraněna a směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Směs byla koncentrována a produkt byl čištěn mži20 kovou chromatografií (CH/AcOEt 1:1) pro získání sloučeniny z názvu (0,253 g) ve formě pěny.
NMR (CDCL): δ (ppm) 7,45 - 7,35 (m,5H), 6,81 (bs, 1H), 6,61 (bs, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,3-4,2 (m, 1H), 3,7 -3,3 (m, 3H).
Meziprodukt 32
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid
Do roztoku meziproduktu 25 (63 mg) v bezvodém MeOH (6,1 ml) bylo přidáno za teploty okolí a pod atmosférou N2 Pd/C 10% (7 mg, 10% hmotn.). Reakční směs byla vložena pod H2 atmosféru a byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl filtrován (filtrační papír) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový 3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin—2-on (64 mg) byl sušen za vysokého vakua a rozpuštěn v bezvodém DCM (4,0 ml) za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 a byl přidán TEA (85 μΐ). Potom byl po kapkách přidán roztok trifosgenu (37 mg) v bezvodém
DCM (2 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (107 μΐ) a hydrochlorid N-methylbis(trifluormethyl)benzy1aminu (108 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna DCM, promývána 1M HC1 (lx) a sušena. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (93 mg).
NMR (CDC13): δ (ppm) 7,79 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,20 (bs, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,58 - 4,47 (dd, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,85 - 2,39 (s, 6H).
Meziprodukt 33
2-(4-Fluorfenyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,4-bistrifluormethyIbenzyl)methylamid
Meziprodukt 26 (0,135 g) byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a teplota byla snížena na 0 °C, potom byl opatrně přidán NaBH4 (0,102 g). Po uplynutí 2 hodin byla redukce ukončena, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl přidán DCM. Organická fáze byla promývána H2O a solným roztokem před sušením naNa2SO4. Surový 3-(4-fluorfenyI)piperazin-2-on (0,140 g) byl sušen za vysokého vakua a rozpuštěn v bezvodém DCM (5 ml) za teploty 0 °C a byl po kapkách přidán TEA (0,433 ml). Do tohoto roztoku byl přidán roztok trifosgenu (0,09 g) v bezvodém
-30CZ 302340 B6
DCM (3 ml) za teploty 0 °C a pod inertní atmosférou. Teplota byla udržována na 0 °C po dobu 3 hodin, potom byly přidány DIPEA (0,4 ml) následovaný hydrochloridem 3,5-bistrifluormethyl methy lam inu (0,27 g). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc před zředěním DCM a promýváním 1M roztokem HCI, H2O a solným roztokem. Organická fáze byla suše5 na a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií (AcOEt) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě pěny (0,2 g).
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,14 (bs, IH), 7,97 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,13 (s, IH), 4,49 (dd, 2H), 3,5-3,25 (m, 4H), 2,80 (s, 3H).
io Meziprodukt 34
3-Oxo-2-fenylpiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid
Do míchaného roztoku meziproduktu 31 (0,239 g) v DMF (5 ml) byly přidány DIPEA (0,41 ml) a hydrochlorid 3,5-bistrifluormethylmethylaminu (0,366 g). Po uplynutí 3 hodin reakce byla zastavena solným roztokem a vodná vrstva byla extrahována AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt) pro získání sloučeniny z názvu (0,429 g).
NMR (CDCh): δ (ppm) 7,79 (bs, IH), 7.67 (bs, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 5,98 (s, IH),
5,43 (s, 1 H), 4,63 - 4,32 (dd, 2H), 3,88 - 3,56 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (s, 3H).
Meziprodukt 35
2{2,4-Dichlorfenyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)25 methylamid
Do roztoku meziproduktu 29 (0,33 g) v DCM (30 ml) byly přidány TEA (0,65 ml) a po kapkách roztok trifosgenu (0,23 g) v DCM (10 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu
1,5 hodin a potom koncentrována a čištěn mžikovou chromatografií pro získání 2-(2,4-dichlor30 feny l)-3-oxopiperazin-l-karbony leh loridu (0,3 g, bílá pěna). Tato sloučenina byla rozpuštěna v DCM (30 m), potom byly přidány DIPEA (0,3 ml) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (0,32 g). Reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin, potom promývána ÍM roztokem HCI a solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografií (od AcOEt 100 % do AcOEt/MeOH 8:2) pro získání sloučeniny z názvu (0,45 g) ve formě bílé pěny.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,30 (bs, IH), 7,96 (bs, IH), 7,73 (bs, IH), 7,54 (d, IH), 7,35 - 7,33 (d+dd, 2H), 5,44 (s, 1H),4,61 (d, IH), 4,39 (d, 1H), 3,39 - 3,25 (m+m, 4H), 2,76 (s,3H).
Meziprodukt 36
2-(3,4-Dichlorfenyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl> methylamid
Do roztoku meziproduktu 30 (0,413 g) v DCM (40 ml) byly přidána TEA (1,4 ml) a po kapkách roztok trifosgenu (0,25 g) v DCM (10 ml). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu
1,5 hodiny, potom byly přidány DIPEA (0,6 ml) a hydrochlorid (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylaminu (0,54 g). Reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin, potom byla promývána ÍM roztokem HCI a solným roztokem. Organická fáze byla potom sušena a koncentrována pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografií (od AcOEt 100 % do AcOEt/MeOH 8:2) pro získání sloučeniny z názvu (0,13 g, bílá pěna).
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,24 (bs, IH), 7,96 (s, IH), 7,75 (s, 2H), 7,54 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,33 (dd, IH), 5,11 (s, IH), 4,49 (dd, 2H), 3,5 -3,25 (m+m, 4H), 2,82 (s,3H).
-31 CZ 302340 B6
Meziprodukt 37
4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl)-3-(4-fluor-2-inethylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, 1 -(R)-íenylethylester (diastereomer l)(37a)
4-(3,5-Bistrifluormethylbenzylkarbamoyl)-3-(4—fluor-2-methylfenyl)piperazin_l-karboxylová kyselina, l-(R)-fenylethylester (diastereomer 2) (37b)
Do roztoku karbony Id i imidazolu (402 mg) v DCM (8,3 ml) byl přidán za teploty okolí a pod io atmosférou N2 (R)-sek-fenylethylaJkohol (0,3 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu hodin. Sloučenina z příkladu 11 (790 mg) v bezvodém acetonitrilu (8,3 ml) byla potom přidána do roztoku a reakční směs byla zahřívána na teplotu 50 °C bez kondenzátoru vody pro odpaření DCM. Kondenzátor vody byl připojen k baňce a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno a residuum bylo rozděleno mezi
AcOEt/lM HCI. Fáze byly separovány a organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaCl (2x). Potom byla sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 8:2). Smíšené frakce byly rechromatografovány za stejných podmínek. Meziprodukty 37a (242 mg) a 37b (152 mg) byly získány ve formě bílých pěn.
Meziprodukt 37a: NMR (DMSO) δ (ppm) 7,90 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 6H), 6,95 (dd, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,75 (q, 1H), 4,60-4,41 (dd, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,83- 3,00 (m, 6H), 2,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
Meziprodukt 37b: NMR (DMSO) δ (ppm) 7,90 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,4 - 7,27 (m, 6H), 6,95 (dd, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,74 (q, 1H), 4,60 - 4,40 (dd, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
Meziprodukt 38
4-{[l~(S)-(3,5-Bistrifluormethylfeny])ethyl]methylkarbamoyl}-3-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-1-karboxylová kyselina, l-(R)-fenylethylester (diastereomer l) (38a)
4-{[ l-(R)-(3,5-BistrifIuormethylfenyl)ethyl]methylkarbamoyl}-3-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, l-(R)-fenylethylester (diastereomer 2) (38b)
Do roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu (0,163 g) v DCM (5 ml) byl přidán (R)-sek-fenethylalkohol (0,122 g) a směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok z příkladu 10 (0,250 g) v acetonitrilu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Směs byla ochlazena a byl přidán AcOEt. Organická fáze byla promývána 1M HCI to (2x 50 ml) a solným roztokem, sušena a koncentrována pro získání surové směsi diastereomerů, které byly separovány mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu
38a (diastereomer 1 - 0,08 g) a sloučeniny z názvu 38b (diastereomer 2 - 0,08 g).
Meziprodukt 38a: NMR (CDC13): δ (ppm) 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,40- 7,24 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 6,87(m, lH),6,80(m, 1H), 5,86 (q, 1H), 5,57 (q, 7H), 4,7 - 4,46 (m, 1H), 3,98 (m, 2H),
3,44 - 2,96 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,54 (m, 6H).
Meziprodukt 38b: NMR (CDC13): δ (ppm) 7,74 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 6,87(m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,86 (q, 1H), 5,57 (q, 1H),4,62 (m, 1H), 4,04 (m, IH),3,84 (m, 1H), 3,50 - 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,56 (m,6H).
Meziprodukt 39 (+) (S)-3-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-2-on
- 32 CZ 302340 B6
Způsob A
Do suspenze meziproduktu 25 (35 g) v AcOEt (900 ml) byla přidána L(+)-mandlová kyselina (27,3 g). Suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny a potom za teploty 3 až 5 °C po dobu 2 hodin, filtrována a sušen za vakua za teploty okolí pro získání surového L(+)-mandelátu 3-(4-fluor-2-methyl feny l)p i perazi n-2—onu (37 g), který byl suspendován v AcOEt (370 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku do úplného rozpuštění a potom ochlazen na teplotu okolí a míchán po dobu dalších 2 hodin, filtrován, promýván AcOEt (150 ml) a sušen za vakua pro získání (+) L—mandělátu 3—(4—fluor-2-methylfenyl)-5,6-pyrazín-2-onu (30,4 g) ve formě bílé pevné látky. Tento materiál (30,4 g) byl suspendován v AcOEt (300 ml) a zpracováván NaOH (0,73M, 155 ml) nasyceným NaCl. Organická fáze byla potom promývána vodou (90 ml). Vodná fáze byla proti-extrahována čtyřikrát AcOEt (90 ml). Zkombinované organické fáze (1800 ml) byly sušeny na lOg Na2SO4 a koncentrovány za vakua a tím byla získána sloučenina z názvu (25,04 g) ve formě bílé pěny.
Způsob B
Do roztoku, zahřívaného na teplotu 45 °C, meziproduktu 25a (168 g) v ethylacetátu (2000 ml) byly přidány L(+)-mandlová kyselina (116 g) a 3,5-dichlorsalicylaldehyd (10,8 g). Roztok byl míchán po dobu 30 minut za teploty 45 °C a potom naočkován bílými krystaly L(+)-mandelátu
3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-2-onu (0,4 g). Získaná suspenze byla míchána pod dusíkovou atmosférou za teploty 45 °C po dobu 16 hodin a potom míchána po dobu dalších 4 hodin za teploty 0 °C, promývána ochlazeným ethylacetátem (2x 200 ml) a potom sušena za vakua za teploty okolí po dobu 2 hodin pro získání L(+)mandelátu 3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin2-onu (126,22 g) ve formě bílo-žlutavé pevné látky, která byla suspendována v DCM (2760 ml) a potom byl přidán NaOH (0,8 M) v solném roztoku (17,35 g, NOH v 530 ml solného roztoku). Organická fáze byla potom promývána solným roztokem (380 ml) a vodná fáze byla zpětně extrahována čtyřikrát DCM (4x 1500 ml). Zkombinované organické fáze byly sušeny a koncentrovány pro získání stoučeniny z názvu (60,35 g).
‘H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,77 (bm, IH), 7,24 (dd, IH), 6,96 (dd, IH), 6,92 (td, IH), 4,43 (s, lH),3,3O(m, lH),3,14(m, lH),2,92(m, IH), 2,82 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
HPLC: Chiralcel OJ (4,6x250mm) Daicel; Mobilní fáze: n-hexan/ethanol 80:20 obj.; Průtok: 1 ml/minut; Detektor UV při 265 nm (nebo 210 nm pro vyšší signály); Rozpouštěcí fáze: nhexan/ethanol 80/20 obj.;
Koncentrace vzorku 1 mg/ml; Injekce: 5 μΐ; Retenční doba: 2:8,4 minut.
[a]D (rozpouštědlo CHC13, Zdroj: Na; Objem buňky [ml]: 1; Délka dráhy v buňce [dm]:l; Teplota buňky [°C]: 20; Vlnová délka [nm]: 589; Koncentrace vzorku [% p/v]; 1,17)-+17,9. Meziprodukt 40
2-{S)-(4-Fluor-2-methylfenyl)-3-oxopiperazin-l-karboxylová kyselina, [1-(R)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid (40a)
2-{S)~(4-F1uor-2-methylfenyl)-3-oxopiperazin-l“karboxylová kyselina, [1-(S>-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid (40b)
Do roztoku meziproduktu 39 (12,1 g) v bezvodém DCM (270 ml) byl přidán TEA (16,4 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a roztok trifosgenu (7,3 g) v bezvodém DCM (60 ml) byl po kapkách přidán v průběhu 40 minut. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 4 hodin a byla zahřáta zpět na teplotu okolí a potom byl přidán DIPEA (20,2 ml), následovaný roztokem [l-(3,5-bistrifluonnethylfenyl)ethyl]methylamin (23,6 g) v acetonitrilu (300 ml) a další množství acetonitrilu (300 ml). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu 95 °C (na olejové lázni) bez kondenzátoru vody pro odpaření DCM. Když vnitřní teplota dosáhla 70 °C, baňka byla vybavena kondenzátorem vody a reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu dalších
-33CZ 302340 B6 hodin (4 hodin celkově). Směs byla potom ochlazena zpět na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo rozděleno mezi DCM / 2% HCl a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (lx) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání surové směsi sloučenin z názvu, které byly čištěny mžikovou chromatografií (AcOEt/CH 8:2) pro získání sloučenin z názvu 40a (8,8 g) a 40 b (9,0 g) ve formě bílých pěn.
NMR ('H, DMSO-d6): δ 8,16 (s, IH), 7,98 (s, 2H), 7,19 (dd, IH), 6,97 (dd, IH), 6,87 (td, IH), 5,34 (s, IH), 5,14 (q, 1H), 3,45 - 3,2 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,56 (d,3H).
ío Meziprodukt 40b: NMR (lH, DMSO-J6): δ 8,16 (s, IH), 7,95 (s, 2H), 7,19 (dd, IH), 6,98 (dd, IH), 6,90 (td, IH), 5,29 (q, IH), 5,28 (s, 7H), 3,45 -3,15 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,27(s,3H), 1,52 (d,3H).
Meziprodukt 41
4—[2—(1,3-Dioxo~l ,3—dÍhydroÍsoíndol-2-yl)ethyl]-2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid
Do roztoku z příkladu 8 (0,05 g) v bezvodém DMF (1 ml) byly přidány pod atmosférou N2 a za teploty okolí TEA (40 μΐ) a N-(2-bromethyl)ftalimid (28 mg). Reakční směs byla míchána za teploty 80 °C po dobu 5 hodin a byla potom ochlazena na teplotu okolí. Potom byla vlita do nasyceného vodného NaCl a fáze byly separovány. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaCl (2x), sušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 1:1) pro získání sloučeniny z názvu (0,25 g) ve formě žlutého oleje.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, IH), 7,80- 7,90 (m, 4H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (m, IH), 6,91 (dd, IH), 6,45 (td, IH), 4,60 (d, IH), 4,34 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,18 (m, IH), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,27 (s,3H).
IR(Nujol) (cm ') 1650- 1773.
MS (m/z) 651 [MH], 673- [M+Na]+.
Meziprodukt 42
-(4—Fluor-2—methy lfenyt)propan—1,2-dion
1) Do suspenze hořčíkových pilin (283 mg) v bezvodém THF (3 ml) byl přidán za teploty okolí a pod atmosférou N? malý krystal 12, následovaný 10% roztokem !-brom—4-fluor-2-methylbenzenu (2,0g) v bezvodém THF (8 ml). Suspenze byla mírně zahřívána (zahřívací pistole), dokud hnědá barva nezmizela. Zbývající bromid byl po kapkách přidán, udržujíce reakční směs ponechánu (50 až 60 °C) v olejové lázni. Po ukončení přidávání (15 minut) byla suspenze míchána za teploty 70 °C, dokud hořčíkové piliny takřka úplně nezreagovaly (2 hodiny). Nový hnědý roztok byl použit v následujícím kroku.
2) Roztok LiBr (2,26 g) v bezvodém THF (26 ml) byl po kapkách přidán do suspenze CuBr (1,82 g) v bezvodém THF (26 ml), Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu hodiny. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -78 °C a dříve připravený Grignardův roztok byl po kapkách přidán následovaný pyruvylchloridem (1,13 g). Reakční směs byla míchána za teploty -78 °C po dobu 2 hodin. THF byl odpařen a residuum bylo vyjmuto v AcOEt. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NH4C1 (2x), sušena a odpařena na surový olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 95:5) pro získání sloučeniny z názvu ve formě žlutého oleje (0,58 g).
NMR (CDCb): δ (ppm) 7,68 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 2,56 - 2,52 (2s, 6H).
IR (Film) (cm1) 1712, 1674.
- 34 CZ 302340 B6
Meziprodukt 43
5-{4-Fluor-2-methylfenyl)-6-methyl-2,3-dihydropyrazin
Do roztoku meziproduktu 42 (0,58 g) a ethylendiaminu (0,22 ml) v toluenu (13 ml) byl za teploty okolí a pod atmosférou N2 přidán bezvodý Na2SO4 (2 g). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Potom byla ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Pevné látky byly promývány DCM. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt) pro získání sloučeniny z názvu ve formě oranžového oleje (0,44 g).
io NMR (CDCfi): δ (ppm) 7,18 (m, IH), 7,0-6,9 (m, 2H), 3,6-3,45 (2m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,88 (t, 3H).
IR (Film) (cm') 1612, 1530.
MS (m/z) 204 [Mf.
Meziprodukt 44
2-Methyl-3—(2-methyl—4-ťhior)ťenylpiperazin-1-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 43 (554 mg) v bezvodém MeOH (11 ml) bylo pod atmosférou N2 a za teploty okolí přidáno Pd/C 10% (110 mg) a reakční směs byla vložena pod H2 atmosféru po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován (filtrační papír) a promýván AcOEt. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo sušena za vakua. 2-(4-Fluor-2-methylfenyl)-3-methylpiperazin byl získaný ve formě žlutého oleje (565 mg) a byl rozpuštěn v bezvodém DCM (27 m) za teploty -5 °C a pod atmosférou N2 TEA (549 μΐ) a benzyloxykarbonylchloríd (426 ml) byly přidány do ?5 tohoto roztoku. Roztok byl míchán za teploty -5 °C po dobu 2 hodin, potom byl vlit do směsi nasyceného vodného NaHCO3 / DCM a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována DCM (lx) a zkombinované organické extrakty byly sušeny. Pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 1:1) pro získání sloučeniny z názvu, získané ve formě žlutého oleje (111 mg).
NMR (CDC13) δ (ppm) 7,45 - 7,36 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 4,48 - 4,36 (m, IH), 4,09- 4,04 (2d, IH), 4,05 - 3,94 (2bd, IH), 3,25- 2,88 (m, 3H), 2,40 + 2,28 (2s, 3H), 0,97 + 0,96 (2d,3H).
IR (Film) (cm“1) 1688.
MS (m/z) 343 [MH]+.
Meziprodukt 45
4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-3-(4-f1uor-2-methylfenyl)-2-methylpiperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
Do roztoku meziproduktu 44 (358 mg) v bezvodém DCM (15 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 přidán TEA (292 μΐ). Do tohoto roztoku byl přidán roztok trifosgenu (140 mg) v bezvodém DCM (6 ml). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin.
Do tohoto roztoku byly přidány DIPEA (181 ml) a hydrochlorid N-methylbis(trifluormethyl)benzylaminu (374 mg). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 18 hodin. Potom byl zředěn DCM, promýván 10% kyselinou citrónovou (lx) a sušen. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový olej čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) pro získání sloučeniny z názvu (545 mg) ve formě bílé pěny.
NMR (CDC13) δ (ppm) 7,76 (s, IH), 7,50 (s, 2H), 7,34- 7,30 (m, 5H), 7,00 (m, IH), 6,85 (m, IH), 6,76 (m, IH), 5,2-5,1 (dd, 2H), 4,75 (d, IH), 4,30 (d, 1H),4,65 (m, IH), 4,35 (m, IH), 4,00 (m, IH), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,1 (m, IH), 3,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,05 (d, 3H).
IR (Film) (cm·1) 3437, 1705, 1664.
-35CZ 302340 B6
MS (m/z) 626 [MH]\
Meziprodukt 46
3-{2-Methyl—4-fluorfenyl)-5-methyl-5,6-dihydro-1 H-pyrazin-2-on
Pod inertní atmosférou byl meziprodukt 23 (0,2 g) rozpuštěn v bezvodém toluenu (5 ml), potom byl po kapkách přidán 1,2-diaminopropan (0,102 ml), následovaný Na2SO4 (0,2 g) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, pevné látky byly odfiltrovány a ío surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt) a tím byla získána sloučenina z názvu ve směsi s 3-(2-methyl—4-fluorfenyl )-6-methy 1-5,6—dihydro-1 H-pyrazin-2-onem (0,200 g).
'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8,42 (bs, IH), 7,24 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 3,40 (dt, IH), 3,13 )t, IH), 2,18(s,3H), 1,25 (d,3H).
IR (Nujol) (cm-1) 345, 1682, 1614.
MS (m/z) 221 [MH]\
Meziprodukt 47 zo 3-{2-Methyl—4-fluorfenyl)-5-methylpiperazin—2-on (směs syn enantiomeru)
Meziprodukt 46 (0,180 g) byl rozpuštěn v MeOH (4 ml) a bylo přidáno Pd/C 10% (36 mg). Po uplynutí 2 hodin byla redukce ukončena. Reakční směs byla filtrována na vrstvě celitu, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1) a tím ze získala 9:1 směs sloučeniny z názvu a anti enantiomeru (0,110 g).
'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,88 (s, IH), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,48 (s, IH), 3,3 (m, IH), 2,91 (m, 2H), 2,65 (bs, IH), 2,34 (s, 3H), 0,95 (d, 3H).
IR (Nujol) (cm1) 3441, 3285, 1675.
MS (m/z): 223 [MH]\
Meziprodukt 48
2-(2-Methyl—4-fluorfenyl)-3-oxopiperazin-6-methyl-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyOmethylamid; směs syn enantiomeru
Do roztoku meziproduktu 47 (0,105 g) a triethylaminu (0,197 ml) v bezvodém DCM (5 ml) byl po kapkách přidán, za teploty 0 °C, roztok trifosgenu (0,056 g) v bezvodém DCM (3 ml) pod inertní atmosférou. Teplota byla udržována na 0 °C po dobu 3 hodin před přidáním DIPEA (0,3 ml) následovaného hydrochloridem 3,5-bistrífluormethylmethylaminu (0,166 g). Reakční směs byla míchána za teploty okolí přes noc před zředěním DCM a promývána postupně 1M roztokem HCI, H2O a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1) a tím byla získána sloučenina z názvu ve formě pěny (0,085 g).
'HNMR (DMSO): δ (ppm) 8,08 (bt, IH), 7,95 (s, IH), 7,63 (s, 2H), 7,13 (t, IH), 6,87 (d, IH),
6,79 (t, IH), 5,21 (s, IH), 4,51 (dd, 2H), 3,64 (m, IH), 3,30 (m, IH), 3,78 (m, IH), 2,77 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 1,20 (d,3H).
IR (Nujol) (cm*1) 1675.
MS (m/z): 506 [MH]+.
Meziprodukt 49
2-(3.5-Bistrifluorrnethy]fěnyl)akrylová kyselina, methylester
- 36 CZ 302340 B6
Palladium tetrakis(trifenylfofm) (331 g), jodid měďný (0,414 g) a methylester 2-tributylstannýI2-propenové kyseliny (2,82 g) byly přidány do roztoku 3,5-(bistrifluormethyI)jodbenzenu (1 g) v bezvodém DMF (10 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 16 hodin, potom zředěn vodou a extrahován AcOEt. Organický extrakt byl sušen, koncentrován ve vakuu a čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 9:1) pro získání sloučeniny z názvu (180 mg).
IR(CDC13): 1727 (C=O) cm”1.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,95 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,87 (s, IH), 6,6 (s, IH), 6,06 (s, IH), 3,87 (s, 3H).
Meziprodukt 50 (3,5-Bistriíluormethylfenyl)eyklopropankarboxvlová kyselina, methylester
Hydrid sodný (60% suspenze v minerálním oleji - 86 mg) byl přidán do suspenze trimethy 1sulfoxoniumjodidu (515 mg) v bezvodém DMF pod dusíkovou atmosférou. Suspenze byla míchána za teploty okolí po dobu 15 minut, potom byl přidán roztok meziproduktu 49 (0,58 g) v bezvodém DMF (6 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byla zředěna solným roztokem a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl sušen, koncentrován ve vakuu a čištěn mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 9:1) pro získání sloučeniny z názvu (90 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Meziprodukt 51
1~(3,5-Bistrifluormethylfenyl)cyklopropankarboxylová kyselina
Směs meziproduktu 50 (90 mg) a hydroxidu lithného (55,4 mg) v methanolu (10 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Organický extrakt byl koncentrován ve vakuu a rozdělen mezi nasycený roztok chloridu amonného a AcOEt. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (80 mg) ve formě bezbarvého oleje.
Meziprodukt 52
4-[ 1 -(3,5-Bi strifluormethy lfeny l)cy klopropy lkarbamoy 1]—3—( S)-(4-fluor-2-methy 1fenyl)piperazin-I-karboxylové kyselina, terc-butylester
TEA (150 μΐ) a difenyífosforylazid (175 μΐ) byly přidány do roztoku meziproduktu 51 (80 mg) v bezvodém toluenu (25 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom byl přidán meziprodukt 54 (88 mg) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (90 mg).
NMR (DMSO): S (ppm) 7,75 (bs, IH), 7,67 (bs, 2H), 7,29 (bs, ÍH), 7,18 (dd, IH), 6,96 (dd, IH),
6,86 (dt, IH), 5,17 (t, IH), 3,75 - 3,42 (m, 5H), 3,18 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 1,3 (s, 9H), 1,3 - 1,1 (m, 4H).
MS: m/z = 590 [M+H]+.
Meziprodukt 53
4—{[ l-(3,5-BistrifIuormethylfeny I)cyklopropyl]methylkarbamoyl }-3-(S)-(4-fIuor-2-methyÍfenyl)piperazin-l-karboxylové kyselina, terc-butylester
-37CZ 302340 B6
Terc-butoxid sodný (38,5 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 52 (80 mg) v bezvodém THF. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 10 minut, potom byl přidán methyljodid (40 μΐ) a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Směs byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (90 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,8 (bs, IH), 7,38 (dd, IH), 7,34 (bs, 2), 6,97 (dd, 1H),6,93 (dt, 1H),4,5 (bm, IH), 3,64-2,97 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), i,38(bs,9H), 1,36 - 1,24 (2m, 4H).
MS; m/z = 604 [M+H]+. 626 [M+Na]\ io Meziprodukt 54 l-(terc-Butoxykarbonyl)-3-(S)-(4-f1uor-2-methylfenyl)piperazin
Di-terc-buty Id i karbonát (271 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 81 (301 mg) a TFA (315 μΐ) v DCM (10 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 40 minut, potom byl koncentrován ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatograflí (CH/AcOEt 6:4) pro získání sloučeniny z názvu (80 mg) ve formě bezbarvé gumy.
NMR (d6~DMSO): δ (ppm) 7,52 (m, IH), 7,07- 6,98 (m, 2H), 3,94- 3,74 (m, 3H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), l,4(s,9H).
Meziprodukt 55
3-(3,5-BÍstrifluormethylbenzyl}-l~vinylpynOlidin-2-on
Trimethylsilyldiazomethan (11,5 ml) byl po kapkách přidán do roztoku 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny (2 g) v bezvodém toluenu (20 ml) a methanolu (0,5 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodiny, potom byl koncentrován ve vakuu pro získání methyiesteru 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny (2 g) ve formě bezbarvého oleje. Roztok methyiesteru 3,5-bis(trifluormethyl)benzoové kyseliny (2 g) a l-vinyl-2-pyrroIidinon (863 μΐ) byly přidány do směsi hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji - 0,41 g) v bezvodém toluenu (30 ml) předem zahřátého na teplotu zpětného toku. Směs byla míchána po dobu 12 hodin, potom byla rozdělena mezi nasycený roztok chloridu amonného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatograflí (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu (1,6 g) ve formě béžového oleje.
MS: m/z-352 [M+H]+,
Meziprodukt 56
5-(3,5-BistrifIuormethylfenyl)-3,4-dihydro~2H-pyiTol
Roztok meziproduktu 55 (1,6 g) v THF (30 ml) byl po kapkách přidán v průběhu 1,5 hodin do vroucího roztoku 6M HCI (50 ml) destilovaného za současně s THF. Po ukončení přidávání bylo destilaění zařízení odstraněno a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu další 4 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a 30% KOH roztok byl přidáván dokud nebylo dosaženo pH = 12. Sloučenina byla extrahována DCM (4x 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly sušeny, koncentrovány ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatograflí (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (100 mg) ve formě bledě žlutého oleje.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,38 (s, 2H), 8,22 (s, IH), 4,0 (t, 2H), 3,03 (tt, 2H), 1,99 (m, 2H).
MS: m/z = 282 [M+H];
-38CZ 302340 B6
Meziprodukt 57
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)pyrrolidin
Borohydrid sodný (1,5 ekvivalenty) byl přidán do roztoku meziproduktu 56 (100 mg) v methanolu (5 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zředěn vodou a extrahován AcOEt. Organický extrakt byl sušen a koncentrován ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (103 mg) ve formě bledě žlutého oleje.
Meziprodukty 58
4-(2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)pyrrolidin-l-karbonyl]-3-(S>-{4-fluor-2-methylfenyl)ptperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylether (58a, enantiomer A)
4-[2-(3,5-Bistrif1uormethylfenyl)pyrrolidin-l-karbonyl]-3-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (58b, enantiomer B)
Roztok trifosgenu (47 mg) v DCM (2 ml) byl po kapkách přidán do roztoku meziproduktu 54 (103 mg) a TEA (97 μΐ) v acetonitrilu (3 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 2 hodin, potom byl přidán meziprodukt 56 (103 mg) a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byl roztok zředěn vodou a extrahován AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) pro získání sloučeniny z názvu 58a (15 mg) a sloučeniny z názvu 58b (20 mg).
Meziprodukt 59
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)pent-4-enová kyselina
Butyllithium (1,6M v hexanu - 1,7 ml) bylo přidáno do roztoku diisopropylaminu (4,88 g) v bezvodém THF (40 ml) předem ochlazeného na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl ponechán zahřát se na teplotu 0 °C a byl míchán za této teploty po dobu 1 hodiny. Potom roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a byl přidán roztok 3,5-(bistrifluormethyl)fenyloctové kyseliny (3 g) v THF (10 1), Roztok byl ponechán zahřát se na teplotu 0 °C a míchán za této teploty po dobu 2 hodin. Roztok byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C a byl přidán 2-propenyljodid (1,2 ml). Roztok byl ponechán zahřát se na teplotu okolí a byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin. Reakce byla zastavena 5M HC1 až do pH=2 a roztok byl extrahován AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 75:25) pro získání sloučeniny z názvu (2,4 g) ve formě žlutého oleje.
Meziprodukty 60
4-(1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)fenyl)but-3-'enylkarbamoyl]-3-(S)-(4-fluor-2-methyIfenyl)piperazin-1-karboxylová kyselina, terc-butylester (60a, enantiomer A)
4-(1-(3,5-Bistnfluormethylfenyl)fenyl)but-3-enylkarbamoy!]-3-(S)-(4-ťl uor-2-methylfenyl)piperazin-1-karboxylová kyselina, terc-butylester (60b, enantiomer B)
TEA (885 μΐ) a d i fenyl fosfory lazid (1,3 g) byly přidány do roztoku meziproduktu 59 (500 mg) v bezvodém toluenu (25 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom byl přidán produkt 54 (521 mg) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) pro získání sloučeniny z názvu 60a (480 mg) a sloučeniny z názvu 60b (450 mg) ve formě bílých pěn.
-39CZ 302340 B6
Meziprodukt 60a NMR (DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 2H), 7,84 (s, IH), 7,14 (t, IH), 6,94 (dd, IH), 6,84 (dt, IH), 6,66 (d, IH), 5,62 (m, 1 H), 5,18 (t, IH), 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, IH), 3,82 (dt, IH), 3,75 (m, I H), 3,65 (bd, IH), 3,43 (bt, IH), 3,52 (dd, IH), 3,17 (m, IH), 2,45 (t, 2H),
2,24 (s, 3H), 1,29 (m, 1 H).
Meziprodukt 60b NMR (DMSO): δ (ppm) 7,84 (s, 2H), 7,81 (s, IH), 7,14(t, IH), 6,97 (dd, IH),
6,86 (dt, IH), 6,53 (bd, IH), 5,66 (m, IH), 5,15 (t, IH), 5,05 - 4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, IH), 3,753,65 (b, IH), 3,63 (bd, IH), 3,52 (dd, IH), 3,43 (dt, IH), 3,2 (m, IH), 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), io 1,28 (m,lH).
Meziprodukt 61
4-{2-Propenyl-[l-(3,5-bistrif]uormethylfenyl)but-3-enyl]karbamoyl}-3~(S)-(4-fluor-215 methylfenyl)piperazin-l~karboxylová kyselina, terč—butyl ester (enantiomer A)
Terc-butoxid sodný (245 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 60a (480 mg) v bezvodém THF (20 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 10 minut, potom byl přidán 2-propenyljodid (400 μΙ) a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a
AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (540 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, IH), 7,79 (s, 2H), 7,28 (dd, 7H), 6,98 (dd, IH), 6,84 (dt, IH), 5,63 (m, IH), 5,46 (m, IH), 5,18 (t, IH), 5,14-4,9 (m, 4H), 4,4 (bd, IH), 3,98 (dd, IH), 3,86 (dd, IH), 3,7 - 3,55 (m, 2H), 3,4 - 2,7 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Meziprodukt 62
4-[2-{3.5Bistriťluormethylíenyl)-3.6—dihydro-2H-pyridin-l-karbonyl]-3-(S)—(4- fluor-2methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (enantiomer A)
Benzyliden bis(tricyklohexylfosfín)dichlorruthenium (34 mg) bylo přidáno do roztoku meziproduktu 61 (540 mg) v bezvodém DCM (20 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin, potom byl zředěn nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahován AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čiš35 těno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 755) pro získání sloučeniny z názvu (0,35 g) ve formě hnědého oleje.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,8 (s, IH), 7,74 (s, 2H), 7,29 (dd, IH), 6,93 (dd, IH), 6,81 (dt, IH), 5,8 - 5,6 (m, 2H), 5,2 - 4,9 (m, 4H), 4,7 (t, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,0 - 2,73 (m, 1 OH), 2,37 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Meziprodukt 63
-(te rc-B utoxy kar bo ny I)—3—{ 4—fl u or-2-methy I feny I )pi peraz i n
Di-terc-butyldikarbonát (271 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 7 (301 mg) a TEA (315 μΐ) v DCM (10 ml), předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty 0 °C po dobu 40 minut, potom byl koncentrován ve vakuu. Residuum bylo rozděleno mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla promývána solným roztokem, sušena a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 6:4) pro získání sloučeniny z názvu (80 mg) ve formě bezbarvé gumy.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,52 (m, IH), 7,07- 6,98 (m, 2H), 3,94- 3,74 (m, 3H), 3,0-2,5 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,4 (s, 9H).
-40I
Meziprodukt 64
4-((1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)but-3-enyl]karbamoyl}-3-(4-fiuor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (64a, diastereoizomer A)
4-(1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)but-3-enylkarbamoyl]l-3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin1-karboxylová kyselina, terc-butylester (64b, diastereoizomer B)
TEA (700 μΐ) a difenylfosforylazid (812 μΐ) byly přidány do roztoku meziproduktu 59 (400 mg) i o v bezvodém toluenu (20 ml), předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou.
Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom bylo přidáno 400 mg meziproduktu 63 a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu 64a (340 mg) a sloučeniny z názvu 64 b (250 mg).
Meziprodukt 64aNMR (DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 2H), 7,84 (s, IH), 7,14 (t, IH), 6,94 (dd, IH), 6,84 (dt, IH), 6,66 (d, IH), 5,62 (m, IH), 5,18 (t, IH), 5,0-4,9 (m, 2H), 4,84 (m, IH), 3,82 (dt, IH), 3,75 (m, IH), 3,65 (bd, IH), 3,43 (bt, IH), 3,52 (dd, IH), 3,17 (m, IH), 2,45 (t, 2H),
2,24 (s, 3H), 1,29 (m, IH).
Meziprodukt 64b NMR (DMSO): δ (ppm) 7,84 (s, 2H), 7,81 (s, IH), 7,14 (t, IH), 6,97 (dd, IH),
6,86 (dt, IH), 6,53 (bd, IH), 5,66 (m, IH), 5,15 (t, IH), 5,05-4,9 (m, 3H), 3,89 (dt, IH), 3,753,65 (b, IH), 3,63 (bd, IH), 3,52 (dd, IH), 3,43 (dt, IH), 3,2 (m, IH), 2,5 (t, 2H), 2,3 (s, 3H),
1,28 (m, IH).
Meziprodukt 65
4-((1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)but-3-enyl]methylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfenyl)30 piperazin-1 -karboxylová kyselina, terc-butylester (diastereoizomer A)
Terc-butoxid sodný (28 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 64a (70 mg) v bezvodém THF (10 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byl přidán methyljodid (37 μΐ). Reakce byla pomalá, proto byly přidány další množství terc-butoxidu sodného (28 mg) a methyljodidu (37 μί) 2x) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (44 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,91 (bs, IH), 7,68 (bs, 2H), 7,22 (dd, IH), 6,94 (dd, 1H), 6,78 (dt, IH),
5,72 (m, IH), 5,34 (dd, IH), 5,2- 5,06 (2m, 2H), 4,41 (dd, IH), 3,69 (m, IH), 3,3- 2,75 (m,9H),2,32(s,3H), l,4(s,9H).
Meziprodukt 66
4-(Methyl-[l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)but-3-enyl]karbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (diastereoizomer B)
Terc-butoxid sodný (28 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 64b (70 mg) v bezvodém THF (10 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byl přidán methyljodid (37 μί). Reakce byla pomalá, proto byly přidány další množství terc-butoxidu sodného (28 mg) a methyljodidu (37 μί) (2x) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 8:2) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (44 mg).
-41 CZ 302340 B6
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,91 (bs, IH), 7,81 (bs, 2H), 7,25 (m, IH), 6,94 (m, IH), 6,84 (m, IH), 5,62 (ni, 1 H), 5,14 - 4,94 (m, 2H), 5,1 1 (t, I H), 4,46 (m, 1H), 3,7 (dd, 2H), 3,65 - 3,32 (m, 2H), 3,3 (m, IH), 3,0 (m, IH),2,76 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,31 (s,3H), 1,39 (s, 9H).
Meziprodukt 67
4-{2-Propenyl-[l-(3,5-bistnfluormethylfenyl)but-3-enyl]karbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (diastereoizomer A)
Terc-buíoxid sodný (113 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 64 a (220 mg) v bezvodém THF (15 ml). Roztok byt míchán za teploty okolí po dobu 10 minut, potom byl přidán 2-propenyljodid (186 pl) a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvého oleje (180 mg).
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 7,27 (dd, IH), 6,97 (dd, IH), 6,84 (dt, IH), 5,62 (m, IH), 5,45 (m, IH), 5,17 (t, IH), 5,08 (d, I H), 5,04 (d, 1 H), 4,99 (d, IH), 4,93 (d, IH), 4,38 (m, IH), 3,95 (m, IH), 3,85 (dd, IH), 3,61 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,31 (s,3H), 1,35 (s, 9H).
Meziprodukt 68
4-[2-(3,5-B i strifluormethyl feny l)-3,6-d i hydro-2H-pyridin-1-karbony l]-3-(4-fluor-2~methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (diastereoizomer A)
Benzyliden bis(tricyklohexylfosfin)dichlorruthenium (7,7 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 67 (120 mg) a bezvodém DCM (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 4 hodin, potom byl zředěn nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahován AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (85 g) ve formě hnědého oleje.
NMR (DMSO): δ (ppm) 7,9 (s, IH), 7,69 (s, 2H), 7,26 (dd, IH), 6,95 (dd, IH), 6,82 (dt, IH), 5,89 (m, 1H), 5,68 (bd, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,49 (dd, 4H), 4,2 (d, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,32 (m,2H), 3,31 (m, IH), 3,1 (m, lH),2,7(bd, lH), 2,53 (m, 1H),2,3 (s,3H), 1,37 (s,9H). Meziprodukt 69
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionová kyselina, methylester (Trimethylsilyl)diazomethan (2M v hexanu - 3,68 ml) byl po kapkách přidán do roztoku (3,5bistrifluormethylfenyl)octové kyseliny (500 mg) a bezvodého methanolu (82 μΙ) v bezvodém toluenu (8 ml) za teploty 0 °C a pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 5 minut, potom rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu pro získání methylesteru (3,5-bistrifluormethylfenyl)octové kyseliny, bledě žlutého oleje (440 mg). Tento materiál byl rozpuštěn v bezvodém THF (4,5 ml) za teploty 0 °C a pod dusíkovou atmosférou a po kapkách byl přidán bis(trimethylsilyl)amid sodný (l,0M v THF - 4 ml). Po uplynutí deseti minut byl přidán methyIjodid (958 μΐ) a reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Reakce byla zastavena 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (7 ml) a produkt byl extrahován diethyletherem (2x 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu na residuum, který bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 95:5) pro získání sloučeniny z názvu (184 mg) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,05 (s, IH), 7,9 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 1,6 (s, 6H).
-42 CZ 302340 B6
Meziprodukt 70
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionová kyselina
Roztok methylesteru 2-{3,5_bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropionové kyseliny (meziprodukt 69- 184 mg) a hydroxidu draselného (131 mg) v MeOH (2,5 ml) byl zahřívaný na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom byl ponechán ochladit se na teplotu okolí a okyselen na pH=3 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován AcOEt (2x 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu na residuum, které bylo čištěno mžikoio vou chromatografií (CH/AcOEt od 8:2 do 6:4) pro získání sloučeniny z názvu (141 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,05 (s, 1H), 7,9 (s, 2H), 1,6 (s, 6H).
Meziprodukt 71 l-<Benzyloxykarbonyl)-3-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin
Bor v THF (23,16 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu 39 (964 mg) v bezvodém THF (3 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla zahřívána na teplotu io 80 °C po dobu 4 hodin. Byl přidán MeOH (4 ml) a směs byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo zpracováváno HCI v Et2O (38 ml) a roztok byl zahříván na teplotu 45 °C po dobu 1 hodiny.
Směs byla filtrována pro získání dihydrochloridu 2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazinu (944 mg).
Roztok benzylehlorkarbonátu (376 μΐ) v bezvodém DCM (20 ml) byl po kapkách přidán do roztoku dihydrochloridu 24S)-<4-fluor-2-methylfenyl)piperazinu (700 mg) a TEA (1,1 ml) v DCM (30 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin, potom promývána solným roztokem. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (od
CH/AcOEt 1:1 do AcOEt 100%) pro získání sloučeniny z názvu (750 mg) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 5H), 6,95 (m, 2H), 5,1 (dd, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,74 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,91 (dt, 1H), 2,72 (dt, 1H), 2,62 (t, IH), 2,29 (s, 3H).
Meziprodukt 72
4-[ I-(3,5~B istrifluormethy lfenyl)-1-methy lethy Ikabamoy l]-3-(S)-(4-fluor-2-methy Ifeny l)piperazin-l-karboxylová kyselina, benzylester
TEA (145 μΐ) a difenylfosforytazid (169 μΐ) byly přidány do roztoku meziproduktu 70 (96 mg) v bezvodém toluenu (1,5 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodin, byl přidán meziprodukt 71 (96 mg) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (140 mg) ve formě bledě žluté gumy.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,8 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 5H), 7,21 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,84 (dt, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,18 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,89 (dt, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,72 (dt, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,44 (dt, 1H), 3,28 (bt, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,5 (s, 3H).
MS: m/z - 626 |MHf
-43 CZ 302340 B6
Meziprodukt 73
4-{ [ 1—(3,5-BistrÍfluormethylfenyl)-l-methylethyl]iTiethylkarbamoyl}-3-(S)-4—fluor-2-rn ethylfenyl)piperazin—l-karboxylová kyselina, benzylester
Terc-butoxid sodný (53 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 72 (140 mg) v bezvodém THF (1,5 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byl přidán methyljodid (69 μΙ) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Další terc-butoxid sodný (42 mg) a methyljodid (140 μΙ) byly přidány a směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin a potom ío ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 18 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a
AcOEt (2x 10 ml). Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a res id u um bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 9:1) pro získání sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé formy (58 mg).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,81 (s, 2H), 7,78 (s, IH), 7,32 -7,25 (m, 6H), 6,9 (dd, IH), 6,85 15 (td, IH), 5,08 (s, 2H), 4,64 (d, IH), 3,58 (m, 3H), 3,43 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,57 (s.3H), 1,51 (s,3H).
MS: m/z-640 [MH]+.
Meziprodukt 74
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-3-methylmáselná kyselina, methylester
Bis(trimethylsilyl)amid sodný (l,0M v THF - 177 μΐ) byl po kapkách přidán do roztoku methylesteru (3,5-bistrifluormethylfenyl)octové kyseliny (389 mg) v bezvodém THF (2 ml) za teploty
0°C a pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí deseti minut byl přidán isopropyljodid (143 μΐ) a reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 30 minut. Byl přidán další isopropyljodid (143 μΙ) a roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a produkt byl extrahován Et?O (2x). Zkombinované organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu na residuum, které bylo čištěno mžikovou chromatografii (CH/AcOEt 95:5) pro získání sloučeniny z názvu (184 mg) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (df—DMSO): δ (ppm) 8,05 (bs, 3H), 3,76 (d, IH), 3,67 (s, 3H), 2,33 (m, IH), 1,01 (d, 3H), 0,69 (d,3H).
MS: m/z 328 [M]+.
Meziprodukt 75
2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-3-methylmáselná kyselina
Roztok meziproduktu 74 (280 mg) a hydroxidu draselného (191 mg) v MeOH (4 ml) byl zahřívaný na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, potom byl ponechán ochladit se na teplotu okolí a okyselen na pH-3 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahován AcOEt (2x 10 ml). Zkombinované organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (250 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,05 (bs, 3H), 3,76 (d, IH), 2,32 (m, IH), 1,01 (d, 3H), 0,65 (d, 3H). Meziprodukt 76
4-[l-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)-2-methylpropylkarbamoyl]-3-(4—fluor-2-methyl50 fenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-buty le ster
TEA (133 μΐ) a difenylfosforylazid (156 μΙ) byly přidány do roztoku meziproduktu 75 (78 mg) v bezvodém toluenu (1 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou.
-44CZ 302340 B6
Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 3 hodiny, potom byl přidán meziprodukt 63 (80 mg) a směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a byla rozdělena mezi vodu a AcOEt. Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/THF 7:3) pro získání sloučeniny z názvu (140 mg) ve formě žluté gumy.
IR (Nujol) 3400 (NH), 1699 (C=O) cm“1.
NMR (de-DMSO): δ (ppm) 7,93 (s, 1H+1H), 7,84 (s, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,13 (dd, dd, 1H+1H), 6,95 (dd, 1H+1H), 6,83 (m, 1H+1H), 6,51 (d, IH), 6,41 (d, IH), 5,2 (t, IH), 5,16 (t, IH), 4,57 (t, IH), 4,48 (t, IH), 3,9-3,17 (m, 6H+6H), 2,3 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,0- 1,96 (m, IH+1H), io 1,28 - 1,27 (d, 9H+9H), 0,87 (d, 3H), 0,74 (d, 3H), 0,64 (d, 3H), 0,62 (d, 3H).
MS: m/z = 606 [MH]+.
Meziprodukt 77
4-{ [l-(3,5-BistrifIuormethylfenyi)-2-methylpropyI]methyIkarbamoyl }-3-(4-fluor-2-methyIfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (77a, diastereoizomer A)
4-{ [ 1 -(3,5-BístrifIuormethylfeny l)-2-methylpropyl]methylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (77b, diastereoizomer B)
Terc-butoxid sodný (55 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 76 (140 mg) v bezvodém THF (1,5 ml). Roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byl přidán methyljodid (72 μΐ) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Byly přidány další terc-butoxid sodný (55 mg) a methyljodid (72 μΐ) a směs byla míchána za teploty okolí po dobu 3 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu a AcOEt (2x). Organická vrstva byla sušena, koncentrována ve vakuu a residuum bylo čištěno mžikovou chromatografií (CH/AcOEt 9:1) pro získání sloučeniny z názvu 77a (35 mg) a sloučeniny z názvu 77 b (37 mg) ve formě bezbarvé gumy.
Meziprodukt 77 a: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
NMR (d6—DMSO): δ (ppm) 8,0 (s, IH), 7,91 (bs, 2H), 7,21 (m, IH), 6,95 - 6,83 (m, 2H), 4,65 (bm, IH), 4,25 (bm, IH), 3,68 (m, 2H), 3,25 - 2,81 (m + m + s, 7H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,68 (d,3H), 0,64 (d,3H).
MS: m/z = 620 [MHf
Meziprodukt 77b: T.l.c.: CH/AcOEt 8:2 Rf=0,62
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, IH), 7,79 (bs, 2H), 6,69 (m, H), 6,93 (m, IH), 6,6 (m, IH),
4,87 (d, IH), 4,27 (m, IH), 3,7 - 3,2 (bm + bm + s + s, 10H), 1,39 (s, 9H), 0,88 (d, 3H), 0,73 (d, 3H).
MS: m/z = 620 [MH]+.
Meziprodukt 78 (3,5-BÍstrifluormethylbenzyliden)methylamid
Roztok 3,5~bis(trifluormethyl)benzaldehydu (412 μΐ) v bezvodém THF (5 ml) byl po kapkách přidán do roztoku methylaminu (2M v MeOH - 3,12 ml) v bezvodém THF (5 ml) za teploty 23 °C pod dusíkovou atmosférou, Reakční směs byla míchána přes noc, potom rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (385 m4) ve formě bezbarvého oleje.
NMR (CDCh): δ (ppm) 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 2H), 7,9 (s, 1H), 3,6 (s, 3H).
50
Meziprodukt 79 [(3,5-Bistrifluormethylfenyl)cyklopropylmethyl]methylamin
-45CZ 302340 B6
Roztok cyklopropyl bromidu (518 μΐ) v bezvodém d i ethyl etheru (15 ml) byl po kapkách přidán do hořčíkových pilin (186 mg) předem zahřívaných na teplotu 40 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, potom ponechána ochla5 dit se na teplotu okolí a usazováním zbavena přebytku hořčíku. Takto získaný cyklopropylmagnesiumbromid byl přidán do suspenze jodidu měďného (614 mg) v bezvodém THF (5 ml) předem ochlazeném na teplotu -50 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána za teploty -50 °C po dobu 20 minut, potom teplota byla snížena na -78 °C a byl přidán etherát fluoridu boritého (408 μΙ). Po uplynutí 5 minut byl po kapkách přidán meziprodukt 78 (330 mg) a io reakční směs byla míchána za teploty -50 °C po dobu 3 hodin. Reakce byla zastavena směsí čpavku (30% ve vodě - 10 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (10 ml), extrahována petroleumetherem (2x 20 ml) a koncentrována ve vakuu. Potom byl přidán IM roztok kyseliny chlorovodíkové až na pH=3, vodná fáze byla promývána petroleumetherem (2x 20 ml), potom alkalizována pevným hydroxidem draselným až na pH=9. Po extrakci pomocí AcOEt (2x 20 ml) byla organická vrstva sušena a koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (126 mg) ve formě bledě žlutého oleje.
NMR (dó-DMSO): δ (ppm) 8,03 (s, 2H), 7,94 (s, IH), 2,96 (d, IH), 2,4 (bs, IH), 2,17 (s, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,38 (m, 1H), 0,29 (t, 2H).
MS(ES/+): m/z -298 [MH]T
Meziprodukt 80
4-{[(3,5~Bistrifluormethylfenyl)cyklopropylmethyI]methylkarbamoyl}-3-(4-fluor-2-methylfeny l)p i peraz i n-l-karboxylová kyselina, terc-butylester (diastereoizomer A)
Roztok trifosgenu (45 mg) v bezvodém DCM (0,5 ml) byl po kapkách přidán do roztoku meziproduktu 63 (100 mg) a TEA (95 ml) v bezvodém DCM (1,5 ml), předem ochlazeném na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin, potom byl přidán roztok DIPEA (237 μΐ) v bezvodém acetonitrilu (2 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 70 °C pro odpaření DCM, potom byl přidán meziprodukt 79 (110 mg) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc.
Směs byla zředěna AcOEt (10 ml), promývána 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a solným roztokem (10 ml), sušena a koncentrována ve vakuu na residuum, které bylo čištěno mži35 kovou chromatograflí (CH/AcOEt od 8:2 do 7:3) a tím byla získána sloučenina z názvu (10 mg)
NMR (d6~DMSO): δ (ppm) 7,77 (s, IH), 7,73 (s, 2H), 7,24 (m, IH), 6,85 (m, 2H), 4,56 (d, IH), 4,46 (bm, IH), 3,94 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (m, lH),0,84(m, 1H),O,43 (m, 2H), 0,18 (m, IH).
Meziprodukt 81 (S)-3-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazÍn, dihydrochlorid
Do roztoku meziproduktu 39 (60,35 g) v bezvodém THF (180 ml) byl po kapkách přidán za tep45 loty 0 až 3 °C a pod atmosférou N2, BHs . THF 1M/THF (1220 ml). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin a potom ochlazen na teplotu 0 až 3 °C a byl přidán methanol (240 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu okolí a potom byla koncentrována do sucha. Residuum bylo znovu rozpuštěno v methanolu (603,5 ml), byl přidán přebytek HCI IM v Et2O (1207 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin a potom chlazena na teplotu 3 °C po dobu 4 hodin. Suspenze byla filtrována pro získání bílé pevné látky, která byla promývána Et2O (60,35 ml) a sušena a tím byla získána sloučenina z názvu (72,02 g) 'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 11,0-9,5 (b, 4H), 7,99-7,19 (dd-m, 3H), 4,96 (dd, IH), 3,653,15 (m, 6H), 2,42 (s, 3H).
-46CZ 302340 B6
Meziprodukt 82 (R)-3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamin
Do roztoku 3,5-bistrifluormethylacetofenonu (300 g) v MeOH (1120 ml) byl po kapkách přidán v průběhu 15 minut roztok methylaminu (8M) v EtOH (372 ml) za teploty 25 °C a pod atmosférou N2. Směs byla míchána po dobu 24 hodin za teploty 25 °C pod atmosférou N2. Potom byi po částech přidán NaBH4 během 30 minut (27,9 g) za teploty 0 °C. Druhé množství NaBH4 bylo přidáno během 30 minut (17,7 g) a směs byla míchána po dobu dalších 1,5 hodin.
Směs byla koncentrována odpařením 600 ml rozpouštědla za vakua a potom byla pomalu vlita do směsi AcOEt (1500 ml)/nasycený NH4C1 (750 ml) a voda (750 ml). Vodná fáze byla zpětně extrahována AcOEt (1500 ml). Zkombinované organické fáze byly promývány směsí voda/solný roztok (150 ml/150 ml) a potom odpařeny pro získání [(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methyl15 aminu (305 g) ve formě žlutého oleje.
Do roztoku [(3,5-bistrifluormethylfenyí)ethyl]methylaminu (245,6 g) v EtOAc (2380 ml) byla po částech přidána L(-)-jabIečná kyselina (118 g). Suspenze byla míchána po dobu 2 hodin za teploty 25 °C a potom 3 hodiny za teploty 0 °C. Suspenze byla filtrována a koláč byl promýván
EtOAc (240 ml). Pevná látka byla sušena za vakua pro získání surového L(-)-malátu [(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylaminu (135,3 g) ve formě bílé pevné látky, která byla suspendována v ethylacetátu (1760 ml) a potom zahřívána na teplotu zpětného toku do úplného rozpuštění a potom ochlazena na teplotu 25 °C. Suspenze byla filtrována, promývána ethylacetatem (135 ml) a potom sušena pro získání L(-)-malátu [(3,5-bistrifluormethy!fenyl)ethyl]methyI25 aminu (128,5 g). Pevná látka byla míchána ve směsi NaOH 10% obj. (720 ml) a ethylacetátu (650 ml). Organická fáze byly promývány vodou (720 ml), potom byly koncentrovány a tím byla získána sloučenina z názvu (82,2 g).
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,99 (s, 2H), 7,85 (s, IH), 3,78 (q, IH), 2,33 (s, IH), 2,09 (s, 3H), 1,23 (d,3H).
Příklad 1
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethyIbenzyl)35 methylamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 13 (0,05 g) v EtOH (10 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 3 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (10 mg) jako katalyzátoru. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surové residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru a potom byl při40 dán 1M roztok HCl v Et2O (0,1 ml). Vytvořený precipitát byl filtrován a promýván diethyletherem pro získání sloučeniny v názvu (0,02 g) ve formě bílého prášku.
Teplota tání > 220 °C.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,33 (bm, IH), 9,18 (bm, IH), 7,96 (s, IH), 7,59 (s, 2H), 7,33 (dd, IH), 6,99 (d, IH), 6,85 (t, IH), 4,63 (d, IH), 4,53 (d, IH), 4,37 (d, IH), 3,52 (d, IH), 3,4- 3,2 (m, 2H), 3,25 (m, lH),3,04(t, IH), 3,0-2,8 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm1) 3200, 1659.
MS (m/z) 478 [MC1]+
Příklad 2
2-(3-Isopropylfenyl)piperazin-l-karboxy lová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid
-47CZ 302340 B6
Do roztoku meziproduktu 14 (0,353 g) v bezvodém EtOH (5,7 ml) bylo přidáno za teploty okolí a pod atmosférou N2 Pd/C (10% (175 mg, 50% hmotn.). Černá suspenze byla vložena pod atmosférou H2 a byla míchána po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl promýván EtOH. Potom byl přidán HCI (1,0M) v Et2O (1,13 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl rozetřen s Et2O. Pevná látka byla filtrována, promývána Et2O a sušena za vakua. Sloučenina z názvu byla získána ve formě šedé pevné látky (104 mg).
Teplota tání 77 až 80 °C
NMR (CDCh): δ (ppm) 8,95 (bs, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 4H), 4,58 - 4,41 (2d, 2H), 4,50 (dd, lH),3,44(m, IH), 3,4-3,1 (m, 5H), 2,84 (s,3H), 2,80 (m, IH), 1,12 (d, 3H),
1,07 (d, 3H).
IR(Nujol) (cm ') 3437, 1653.
MS (m/z) 488 [M-CI]+
Příklad 3
2-(2-lsopropylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid.
Do roztoku meziproduktu 15 (0,108 g) v bezvodém EtOH (2,0 ml) bylo přidáno za teploty okolí a pod atmosférou N2 Pd/C 10% (20 mg, 20% hmotn.). Černá suspenze byla vložena pod atmosféru H2 a byla míchána po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl promýván EtOH. Potom byl přidán HCI (l,0M) v Et2O (350 μΙ). Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl rozetřen s Et2O. Pevná látka byla filtrována, promývána Et2O a sušena za vakua. Sloučenina z názvu byla získána ve formě hnědé pevné látky (29 mg).
Teplota tání 108 až 110 °C,
NMR (CDCh): δ (ppm) 9,15 (bd, IH), 8,92 (bd, IH), 7,97 (s, IH), 7,66 (s, 2H), 7,30 (m, IH), 7,27 (m, IH), 7,19 (dt, IH), 7,03 (dt, IH), 4,69 (dd, IH), 4,55 (2d, 2H), 3,53 (m, IH), 3,39 (m, 3H), 3,19 (bd, 1H),3,O4 (dt, IH), 2,92 (m, 4H), l,24(d,3H), 1,20 (d, 3H).
IR(Nujol) (cm“') 3441, 1662.
MS (m/z) 489 [MCI]'.
Příklad 4
2-(4-Fluor-3-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid.
Do roztoku meziproduktu 16 (0,226 g) v bezvodém EtOH (3,7 ml) bylo přidáno za teploty okolí a pod atmosférou N2 Pd/C 10% (23 mg, 10% hmotn.). Černá suspenze byla vložena pod atmosféru H2 a míchána po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl promýván EtOH. Potom byl přidán HCI (l,0M) v Et2O (740 μΙ). Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl zpracováván Et2O. Získaná pevná látka byla filtrována, promývána Et2O a sušena za vakua pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (112 mg).
Teplota tání 70 až 72 °C.
-48CZ 302340 Β6
Příklad 5
2-(2,4-Difluorfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, (3,5-bistr i fluormethy lbenzyl)methylamid, hydrochlorid
Do roztoku meziproduktu 17 (0,134 g) v bezvodém EtOH (2,0 ml) bylo přidáno za teploty okolí a pod atmosférou N2 Pd/C 10% (27 mg, 20% hmotn.). Černá suspenze byla vložena pod atmosféru H2 a byla míchána po dobu 3 hodin. Katalyzátor byl potom filtrován na Celitu a celitový koláč byl promýván EtOH. Potom byl přidán HC1 (l,0M) v Et2O (436 μΐ). Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný olej byl rozetřen s Et2O. Pevná látka byla filtrována, promývána Et2O a sušena za vakua. Sloučenina z názvu byla získána ve formě žluté pevné látky (112 mg).
Teplota tání 220 až 230 °C.
NMR (CDCU): δ (ppm) 9,09- 9,3 (m, 2H), 7,97 (s, IH), 7,62 (s, 2H), 7,44 (m, IH), 7,18 (m, IH), 6,95 (m, IH), 4,65 (m, IH), 4,3 - 4,65 (dd, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm-1) 3400, 1656.
MS (m/z) 482 [M-Clf.
Příklad 6
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)amid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 18 (0,086 g) v EtOH (10 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 2 hodin, v přítomnosti 70% Pd/C (20 mg) jako katalyzátoru. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surové residuum bylo rozpuštěno v Et2O a potom byl přidán ÍM roztok HC1 v Et2O (0,1 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání sloučeniny z názvu (0,05 g) ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,06 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 7,91 (s, l H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,22 (dd, IH), 7,03 (m, IH), 6,94 (t, IH), 5,22 (t, IH), 4,34 (tn, 2H), 3,98 (m, IH), 3,64 (m, IH), 3,4 3,2 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm1) 3360, 1645.
MS (m/z) 464 [M-C1]+.
Příklad 7 (+) 2-(R)-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-I-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethy 1benzyl)methylamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 20a (0,120 g) v EtOH (5 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (25 mg). Potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán ÍM roztok HC1 v Et2O (0,3 ml). Potom byl precipitát filtrován a promýván Et2O pro získání sloučeniny z názvu (0:057 g) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání > 220 °C.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,11 (m, IH), 8,83 (m, IH), 7,96 (s, IH), 7,59 (s, 2H), 7,34 (dd, IH), 6,94 (dd, IH), 6.86 (m, IH), 4,65- 4,35 (dd, 2H), 4,49 (m, IH), 3,54 (m, IH), 3,44- 3,01 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-C1]+ [otfM = +69,5° C = 0,27 (g/l 00 ml) CHCI,
-49CZ 302340 B6
Příklad 8 (-)-2-( S)-(4-Fluor-2-methyl feny l)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid
Způsob A
Roztok meziproduktu 20b (0,110 g) v EtOH (5 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (25 mg). Potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo io bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán 1M roztok HC1 v Et?O (0,3 ml). Potom byl precipitát filtrován a promýván diethyletherem pro získání sloučeniny z názvu (0,045 g) ve formě bílé pevné látky.
Způsob B
Roztok meziproduktu 37a (0,24 g) v EtOH (4 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 3 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (73 mg) jako katalyzátoru. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surové residuum bylo rozpuštěno v Et2O a potom byl přidán 1M roztok HCl v Et2O (0,58 ml). Vytvořený precipitát byl filtrován a promýván diethyletherem pro získání sloučeniny z názvu (0,04 g) ve formě bílého prášku.
Způsob C
Do meziproduktu 39 (2,37 g) byl po kapkách přidán TEA (3,15 ml) v bezvodém DCM (57 ml) za 25 teploty 0 °C. Potom byl přidán roztok trifosgenu (1,502 g) v bezvodém DCM (12 ml) pod inertní atmosférou. Teplota byla udržována na 0 °C po dobu 3 hodin před přidáním DIPEA (4 ml) následovaným 3,5-bistrifluormethylbenzyl-N-methylaminem (4,62 g) v acetonitrilu. (142 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a zředěna DCM (25 m) a promývána postupné 1M roztokem HCl (25 ml), H2O (25 ml) a jo solným roztokem (25 ml). Organická fáze byla sušena a surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl čištěn mžikovou chromatografii (od AcOEt/CH 4:1 do čistého AcOEt) pro získání 2-(4—fluor-2-methylfenyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylové kyseliny, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamidu, ve formě pěny (1,79 g).
Tato sloučenina byla redukována pomocí BH3.THF (17,6 ml) postupujíce podle standardní procedury (4 hodiny teplota zpětného toku v 10 ml THF, potom zpracování pomocí 6 ml HCl 37% a následně neutralizace pomocí 5 g pevného NaHCO.O pro získání sloučeniny z názvu (1,16 g). Teplota tání > 220 °C
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,11 (m, IH), 8,83 (m, IH), 7,96 (s, IH), 7,59 (s, 2H), 7,34 (dd, IH),
6,94 (dd, IH), 6,86 (m, IH), 4,65- 4,35 (dd, 2H), 4,49 (m, IH), 3,54 (m, IH), 3,44- 3,01 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,38 (s, 3H).
MS (m/z) 479 [MH-Ciy [<x]D20 = -72,6° C = 0,27 (g/100 ml) CHCf
Příklad 9
2-(4-F1uor~2-methylfenyl)piperazin- 1-karboxylová kyselina, (l-(R)-(3,5-bistrifluonnethylfenyl)ethyl]methylamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 22a (0,05 g) v EtOH (5 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 1,5 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (15 mg). Potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán 1M roztok HCl
- 50CZ 302340 B6 v Et2O (0,5 ml). Potom precipitát byl filtrován a promýván pomocí Et2O pro získání sloučeniny z názvu (0,025 g) ve formě bílého prášku.
NMR (CDCL)·' δ (ppm) 10,2 (b, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H),
6,82 (m, 1H), 5,48 (q, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,3 - 3,0 (m, 2H), 2,71 (s,3H), 2,48 (s,3H), 1,44 (d,3H).
IR (CDCL) 1663.
MS (m/z) 491 [M-Clf.
Příklad 10
2~{4-Fl uor-2-methy Ifeny l)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(S)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl] methy lamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 22b (0,05 g) v EtOH (5 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 1,5 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (15 mg). Potom byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán IM roztok HCI v Et2O (0,5 ml). Potom byl precipitát filtrován a promýván Et2O na sloučeninu z názvu (0,057 g) ve formě bílého prášku.
NMR (CDCL): δ (ppm) 10,2 (b, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,58 (q, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,7-2,9 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,44 (d, 3H).
IR (CDCL) 1662.
MS (m/z) 491 [M-CI]+.
Příklad 11
-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methyl)methylamid
Do roztoku meziproduktu 32 (813 mg) v bezvodém THF (6,6 ml), za teploty okolí a pod atmosférou N2 byl přidán BH3.THF (IM) v THF (9,9 ml). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Potom byl ochlazen zpět na teplotu okolí a pomalu byl přidán IM HCI (4 ml) pro zničení komplexů boru. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin, THF byl odpařen a vodná fáze byla alkalizována pomocí 10% NaOH. Potom byla extrahována EtOAc (3x). Zkombinované organické extrakty byly sušeny, pevné látky byly filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Sloučenina z názvu byla použita v následujícím kroku (790 mg) bez jakéhokoli dalšího čištění.
NMR (CDCL): δ (ppm) 7,77 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,65 - 4,46 (2d, (AB), 2H), 4,46 (m, 1H), 3,40 - 2,85 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
IR (CDCL, cm’1): 1653.
MS (m/z): 478 [MH]+.
Příklad 12
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin~l-karboxylová kyselina, (3,4-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid.
1M roztok BH3 v THF (1,88 ml) byl přidán velmi opatrně do roztoku meziproduktu 33 (0,180 g) v bezvodém THF (8 ml) pod inertní atmosférou a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ukončení redukce byl přidán 37% HCI (3 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku 2 hodiny. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, byla přidána
-51 CZ 302340 B6 voda (3 ml) a vodný roztok byl alkalizován použitím Na2CO3, potom byl extrahován DCM, promýván solným roztokem a sušen. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt%MeOH 8:2), což dalo volný amin, který byl zpracováván 1M roztokem HCI v Et2O (0,3 ml) a tím byla získána sloučenina z názvu (0,05 g) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání > 200 °C
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,08 (bs, 2H), 7,97 (s, IH), 7,66 (s, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,46 (dd, 9H), 4,39 (d, 1H), 3,50 - 3,10 (m, 6H), 2,92 (s, 3H).
R (Nujol) (cm ') 3437, 1653.
MS: 464 |M-Cl] ,
Příklad 13
2-Fenylpiperazin—1 -karboxylová kyselina, (3,5—bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid.
Do míchaného roztoku meziproduktu 34 (0,382 g) v THF (10 ml) byl přidán 1M roztok BH3 v THF (7,66 ml). Směs byla potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Teplota byla potom snížena a reakce byla zastavena roztokem 37% HCI (5 ml) a směs byla míchána za teploty okolí přes noc. Roztok byl potom alkalizován pomocí NaOH a produkt byl extrahován DCM, sušen a koncentrován za sníženého tlaku pro získání oleje. Olej byl potom rozpuštěn v Et2O a byl přidán 1M roztok HCI v Et2O (1,6 ml). Po uplynutí několika minut roztok byl koncentrován a produkt byl rozetřen z petro le um etheru pro získání sloučeniny z názvu (0,300 g) ve formě pevné látky.
NMR (CDC13): δ (ppm) 10,15 (b, 2H), 7,75 (s, 7H), 7,44 (s, 2H), 7,3 (m, 5H), 4,80- 4,34 (m, 3H), 3,80 - 3,00 (m, 6H), 2,93 (s, 3H).
MS (m/z): 446 [M-Clj(.
Příklad 14
2-(2,4-Dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid
Do roztoku meziproduktu 35 (0,22 g) v THF (15 ml) byl přidán 1M roztok boru v THF (1,2 ml) a reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí a po kapkách byl přidán 37% HCI (3 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surové residuum bylo zředěno pomocí AcOEt a promýváno nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu. Tento produkt byl rozpuštěn v Et2O (2 ml), potom byl přidán 1M roztok HCI v Et2O (1 ml). Získaný roztok byl po kapkách přidán do petroleje (30 ml) a vytvořený přecipitát byl filtrován pro získání sloučeniny z názvu (0,06 g, bílá pevná látka).
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,25, 9,15 (m+m, 2H), 7,98 (m, IH), 7,64 (s, 2H), 7,60 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,29 (dd, IH), 4,78 (dd, IH), 4,63 (d, IH), 4,35 (d, IH), 3,59 (d, IH), 3,40 - 3,25 (m, 3H), 3,07 (t, 3H), 2,95, 2,93 (s+m, 4H).
IR (Nujol) (cm ') 3442, 1654.
MS (m/z) 515 [M-CI]+.
Příklad 15
2-f3,4-Dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid
-52CZ 302340 B6
Do roztoku meziproduktu 36 (0.13 g) v THF (20 ml) byl přidán 1M roztok boru v THF (1,96 ml) a reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí, po kapkách byl přidán 37% HCI (5 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno a surové residuum bylo zředěno pomocí AcOEt a promýváno nasyceným roztokem NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla sušena a koncentrována pro získání surového produktu. Produkt byl rozpuštěn v Et2O (2 ml), potom byl přidán 1M roztok HCI v diethyletheru (1 ml). Získaný roztok byl po kapkách přidán do petroleje (30 ml) a vytvořený precipitát byl filtrován pro získání sloučeniny z názvu (0,016 g, bílá pevná látka).
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,99 (široký, 2H), 7,98 (s, IH), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d+d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,5 - 3,1 (m, 4H), 2,93 (s, 3H).
IR (Nujol) (cm1) 3436, 1653.
MS (m/z) 515 [M-Clf.
Příklad 16 (-)-2-(S)-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (1-(S)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 38a (0,08 g) v EtOH (5 m) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (50 mg). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán roztok 1M HCI v Et2O (0,5 ml). Precipitát byl filtrován a promýván Et2O pro získání sloučeniny z názvu (0,023 g).
NMR (CDC13): δ (ppm) 10,5- 10,0 (b, 2H), 7,74 (s, IH), 7,41 (s, 2H), 7,09 (m, IH), 6,88 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,58 (q, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,80- 3,00 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,53 (d,3H).
MS (m/z) 492.
[a]°20 - -164,9°, 0,12 (g/100 ml) CHCfi
Příklad 17 (+)-2-(R)-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina (1-(5)-(3,5-bistrifluor35 methylfenyl)ethyl]methylamid, hydrochlorid
Roztok meziproduktu 38b (0,08 g) v EtOH (5 ml) byl hydrogenován za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin v přítomnosti 10% Pd/C (50 mg). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Surový produkt byl rozpuštěn v Et2O a potom byl přidán roztok 1M HCI v Et2O (0,5 ml). Precipitát byl filtrován a promýván Et2O pro získání sloučeniny z názvu (0,020 g).
NMR (CDCU): δ (ppm) 10,5- 10,0 (b, 2H), 7,74 (s, IH), 7,41 (s, 2H), 7,09 (m, IH), 6,88 (m, IH), 6,80 (m, IH), 5,58 (q, IH), 4,85 (m, IH), 3,80-3,00 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).
MS (m/z) 492.
[«]% = +207°, 0,11 (g/100 ml) CHCI,
Příklad 18
2-( S )-{4-Fluor-2-methyl feny l)p i perazin-1-karboxylová kyselina, (I-(R)-(3,5-b i stři fluorm ethy 1 feny l)ethyl] methy lam id, acetát
-53CZ 302340 B6
Do roztoku meziproduktu 40a (8,8 g) v bezvodém THF (33 ml) pod atmosférou N2 byl přidán BHvTHF (1M roztok v THF - 87 ml) a reakční směs byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí a po kapkách byl přidán HCI (37%, 30 ml), udržujíce reakční směs v ledové lázni. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu s 1 hodiny. Potom byla přidána voda (70 ml) a pevný NaHCO3 (35,2 g) byl přidán po částech až do pH 6,5. THF byl odpařen a vodná fáze byla extrahována Et2O (3x 88 ml). Zkombinované organické fáze byly sušeny a odpařeny a zanechaly bezbarvý olej (7,37 g).
Tento surový olej byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt/MeOH 7:3). Produkt takto získaný io byl suspendován v Et2O (125 ml) a promýván nasyceným NaHCO3 (2x 20 ml). Čiré zkombinované organické fáze byly sušeny a odpařeny pro získání 2(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny, [l-(R)-(3,5-bistrÍfluormethylfenyl)ethyl]methylamidu, ve formě bílé pěny (5,27 g). Tento materiál (5,27 g) byl rozpuštěn v Et2O (79 ml) a po kapkách byla přidána kyselina octová (613 μΐ). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny a potom za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla filtrována pro získání sloučeniny z názvu (4,366 g) ve formě bílé pevné látky.
NMR ('H, DMSO-d6): δ (ppm) 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,87 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,77 (m, IH), 5,29 (q, IH), 4,23 (dd, 1H), 3,2 - 2,6 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,48 (d,3H).
MS (m/z): 492 [M-CH,COO]f.
[a]D2o = -120,4° Rozpouštědlo (CHCI3); Zdroj: Na; Objem buňky [ml]: 1; Délka dráhy v buňce [dm]: 1; Teplota buňky [°C]: 20; Vlnová délka [mm]: -589
Příklad 19
2-( S )-(4-F 1 uor-2-m ethy 1 feny I )p i perazi η-1 -karboxy l ová ky se 1 i na, [ 1 -( S)-(3,5-bi str i fl uormethylfenyl)ethyl]methylamid, acetát
Do roztoku meziproduktu 40b (2,57 g) v bezvodém THF (15,5 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N2 přidán BH3.THF (ÍM roztok v THF) a roztok byl potom zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Teplota byla potom snížena zpět na teplotu okolí a 37% HCI (9 ml) byl pomalu přidán udržujíce reakční směs v ledové lázni. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Voda byla potom přidána (20,5 ml) a pevný NaHCO3 (10,3 g) byl přidá35 ván po částech až do pH 7.
THF byl odpařen a vodná fáze byla extrahována Et2O (3x 25,7 ml). Zkombinované organické fáze byly sušeny a odpařeny a zanechaly žlutý olej (2,34 g). Tento surový olej byl rozpuštěn v Et2O (35 ml) a po kapkách byl přidán ledový AcOH (0,245 ml). Směs byla míchána 2 hodiny za teploty 0 °C, potom byla filtrována, promývána Et2O (10 ml) a sušena za vakua pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (1,349 g).
NMR ('H, DMSO—d6): δ (ppm) 7,92 (s, IH), 7,58 (s, IH), 7,29 (m, IH), 6,90 (m, IH), 6,77 (m, IH), 5,33 (q, IH), 4,19 (tn, IH), 3,2 - 2,6 (m, 6H), 2,79 (s, 3 H), 2,32 (s, 3H), l,89(s,3H), 1,48 (d, 3H).
MS (m/z): 492 [M-CH3COO]\ [a]D20 =+2,2°
Rozpouštědlo (CHC13); Zdroj: Na; Objem buňky [ml]: 1; Délka dráhy v buňce [dm]: 1; Teplota buňky [°C]: 20; Vlnová délka [nm]: 589
-54CZ 302340 B6
Příklad 20
4-(2-AminoacetyI)-2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin- 1-karboxylová kyselina, (3,5-bistriťluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid
Sloučenina z příkladu 8 (0,05 g) byla rozpuštěna v bezvodém DMF (2 ml), byl přidán DIPEA (0,019 ml) a roztok takto získaný byl přidán do roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)glycinu (0,0192 g), l-(3-dimethylaminopropyl>-3-ethylkarbodÍÍmidu (0,0214 g) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,015 g) v bezvodém DMF (5 ml). Reakční směs byla míchána 18 hodin za teploty okolí, io potom zředěna AcOEt (30 ml), promývána vodou (30 ml), hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a solným roztokem (30 ml). Separovaná organická vrstva byla sušena a odpařena pro získání surového produktu, který byl čištěn mžikovou chromatografii (AcOEt). Získaná sloučenina (0,043 g) byla rozpuštěna v 1M roztoku HC1 v Et2O (5 1), míchána 0,5 hodin za teploty' okolí a odpařena pro získání sloučeniny z názvu (0,046g) ve formě žluté pěny.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,01 (bs, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,33 (tn, 1H), 6,95 (m, ÍH),
6,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,60 - 4,42 (dd, 2H), 4,2 - 3,3 (m, 6H), 3,2 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
IR(Nujol)(cm')3410, 1660.
MS (m/z) 535 [M-C1]+.
Příklad 21
2-(S)-(4-FIuor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [I-(3,5-bistrifluormethyl25 fenyl)-l-methylethyl]methylamid, hydrochlorid
Palladium na uhlí (10% - 17,5 mg) bylo přidáno do roztoku meziproduktu 73 (145 mg) v ethanolu (2 ml). Výsledná směs byla míchána za tlaku 101,3 kPa a teploty okolí pod vodíkovou atmosférou po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována a koncentrována ve vakuu, Residuum bylo rozpuštěno v Et2O (2 ml) a zpracováváno HC1 ÍM v Et2O (1 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 10 minut, potom koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno ve směsi Et20/petrolej pro získání sloučeniny z názvu (27 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (dé-DMSO): δ (ppm) 9,15 (bs, ÍH), 8,9 (bs, 1H), 7,77 (s, ÍH), 7,71 (s, 2H), 7,31 (dd, ÍH),
6,95 - 6,87 (m, 2H), 4,39 (dd, ÍH), 3,71 (dt, ÍH), 3,35 - 2,9 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
1,49 (s,3H), 1,46 (s,3H).
MS: m/z = 506 [MH]+.
Příklad 22
4-(2-Am i noethy 1)-2-( S)-(4-fluor-2-methyl feny l)piperazin-1-karboxylová kyselina, (3,5-bis40 trifluormethylbenzyl)methylamid, dihydrochloridová sůl
Do roztoku meziproduktu 41 (25 mg) v absolutním EtOH (1 ml) byl za teploty okolí přidán methylamin (8,03M) v EtOH (48 μΐ). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografii (AcOEt/MeOH/koncentrovaný NH4OH (90:5:5). Frakce byly izolovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo rozpuštěno v Et2O a byl přidán HC1 (l,0M) v Et2O (150 μΐ). Žlutý precipitát byl filtrován a sušen pro získání sloučeniny z názvu (19 mg) ve formě žluté pevné látky.
NMR (DMSO): δ (ppm) 8,12 (bs, 2H), 7,90 (s, ÍH), 7,62 (s, 2H), 7,33 (t, IH), 6,95 (dd, IH),
6,83 (td, IH), 4,69 (m, IH), 4,62 (d, IH), 4,41 (d, IH), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
IR(Nujol) (cm ') 3433-3300, 1651.
MS (m/z) 521 [M-2HC1+H].
- 55 CZ 302340 B6
Příklad 23
2-(4-Fluor-2-methy lfeny l)-3-methylpiperazin-l-karboxylové kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methy!amid, hydrochloridová sůl
Do roztoku meziproduktu 45 (100 mg) v bezvodém MeOH (3 ml) a pod atmosférou N2 bylo za teploty okolí přidáno Pd/C 10% (20 mg). Reakční směs byla vložena pod H2 atmosféru a míchána za teploty okolí po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl filtrován na Cel itu a celitový koláč byl promýván AcOEt. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno v Et2O. Byl přidán HC1 io (l,0M) v Et2O (240 μΙ) a bílý precipitát byl filtrován a promýván Et2O. Sloučenina z názvu byla získána (73 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (CDCI3): δ (ppm) 9,31 + 9,01 (m, 2H), 7,99 (s, IH), 7,70 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, IH), 4,63 (d, IH), 4,7-4,3 (dd, 2H), 3,66 (m, IH), 3,5 - 2,9 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,09 (d,3H). is IR (Film) (cm“‘) 1659.
MS (m/z) 692 [MH-C1]+.
Příklad 24
2-(2-Methyl—4-fluorfenyl)-6-methylpÍperazin-l-karboxylové kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochloridová sůl
Komplex BH3.THF (1,25 ml) byl přidán velmi opatrně do roztoku meziproduktu 47 (0,080 g) 25 v bezvodém THF (5 ml) pod inertní atmosférou a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Po ukončení redukce byl přidán 37% HC1 (3 ml) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, byla přidána voda (3 ml) a vodný roztok byl alkalizován pomocí Na2CO3, extrahován DCM, promýván solným roztokem a sušen. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií (AcOEt/MeOH 8:2) pro získání produktu, který byl rozpuštěn v Et2O a zpracováván HC1 (7,0M) v Et2O (0,3 ml) pro získání sloučeniny z názvu (0,03 mg).
'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 9,12 (bs, IH), 8,88 (bs, IH), 7,93 (s, IH), 7,56 (s, 2H), 7,37 (m, IH), 6,74 (m, 2H), 4,71 (d, IH), 4,35 (dd, IH), 4,36-4,10 (bm, IH), 3,35 - 2,9 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 (d,3H).
MS (m/z) 492 [M - Cl]+.
Teplota tání > 200 °C
Příklad 25
2-(SH4“FIuor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)cyklopropyl]methylamid, hydrochlorid
Koncentrovaný HC1 (0,27 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu 53 (90 mg) v methanolu 45 (9 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno Et2O pro získání sloučeniny z názvu (32 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR(Nujol): 3405 (NH2 +), 1653 (C=O)cm’1.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,42 (bs, IH), 9,27 (bs, IH), 7,79 (bs, IH), 7,45 (dd, IH), 7,25 (bs, 2H), 50 6,94 (m,2H), 4,52 (dd, IH), 3,5 -3,06 (m, 9H), 2,33 (s,3H), 1,34 (m,2H), 1,22 (m,2H).
MS: m/2 = 504 [M-Clf.
-56CZ 302340 B6
Příklad 26 [2-(3,5-B istr i fluormethyl feny l)pyrrolÍdin-I-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methy Ifeny l)p i peraz i n-1yljmethanon, hydrochlorid (enantiomer B)
Koncentrovaný HCI (0,3 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu 58a (15 mg) v methanolu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (7 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol) 1654 (CO) cm'1.
io NMR (DMSO): δ (ppm) 9,17 (bs, IH), 8,88 (bs, IH), 7,93 (s, IH), 7,86 (s, 2H), 7,23 (m, IH), 6,94 (m, 2H), 4,78 (t, IH), 4,46 (dd, IH), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,79 (m, IH), 3,4 (m, IH), 3,28 (m, IH), 3,2 (d, IH), 3,06 (t, IH), 2,84 (m, IH), 2,31 (m, IH), 2,27 (s, 3H), 1,96 (m, IH), 1,74 (m, IH), 1,62 (m, IH).
MS: m/z = 504 [MH-HC1]+.
Příklad 27 [2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)pyrrolÍdin-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l20 yljmethanon, hydrochlorid (enantiomer B)
Koncentrovaný HCI (0,3 ml) byl přidán do roztoku meziproduktu 58b (20 mg) v methanolu (5 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (11 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol) 1659 (C=O) cm-1.
NMR (DMSO): N (ppm) 9,09 (bm, IH), 8,89 (bm, IH), 7,83 (s, IH), 7,52 (s, 2H), 7,45 (dd, IH).
6,97 (td, 1H), 6,9 (dd, 1H), 4,93 (dd, 1H), 4,39 (dd, 1H), 3,88 - 3,22 (m, 6H), 3,07 (t, 1H), 2,99 (m, IH), 2,3 (m, IH), 2,25 (s, 3H), 1,80 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,63 (m, IH).
MS: m/z = 504 [MH-HC1]\
Příklad 28 [2(3,5-B i str ifl uormethy Ifeny 1 )-3,6-d i hy dro-2 H-py rid i η-1 -y l]—(2—(S )—(4—fl uor-2-methy 1 35 fenyl)piperazin-l-yl]methanon, hydrochlorid (enantiomer A)
Trifluoroctová kyselina (5 ml) byla přidána do roztoku meziproduktu 62 (172 mg) v DCM (5 ml) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu draselného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováno HCI (1M) v Et2O (5 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (90 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol) 1656ÍC=O) cm1.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,4 - 9,2 (bs, 2H), 7,95 (s, IH), 7,54 (s, 2H), 7,32 (dd, IH), 6,98 (dd, IH), 6,85 (dt, IH), 5,9 (bm, IH), 5,72 (m, IH), 5,47 (d, IH), 4,57 (dd, IH), 4,41 (bd, IH), 3,4 - 3,25 (m, 5H), 3,14 (t, IH), 2,91 (t, 7H), 2,72 (dd, lH),2,55(m, IH), 2,37 (s, 3H).
Příklad 29 (2-(3,5-BistrÍfluormethylfenyl)piperidÍn-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-yl]methanon, hydrochlorid (enantiomer A)
-57CZ 302340 B6
Palladium na uhlí (10% - 14 mg) bylo přidáno do roztoku meziproduktu 62 (145 mg) v AcOEt (5 ml). Výsledná směs byla míchána za tlaku 101,3 kPa a teploty okolí pod vodíkovou atmosférou po dobu 3 hodin. Směs byla filtrována a koncentrována ve vakuu. Do residua byly přidány DCM (5 ml) a trifluoroctová kyselina (5 ml) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu draselného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCI (1M) v Et2O (5 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 15 minut, potom koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (42 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol)3200-2500 (NH/), 1656 (C=O) cm '.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,4 (bs, 2H), 7,92 (bs, IH), 7,48 (bs, 2H), 7,43 (dd, IH), 6,97 (dd, IH), 6,93 (m, IH), 5,25 (bm, IH), 4,61 (dd, IH), 4,15 (bd, IH), 3,5-3,2 (bm, 5H), 2,92 (t, IH), 2,79 (m, 1H),2,36-2,42(m,4H), 1,78 - 1,58 (m, 4H), 1,17 (m, IH).
Příklad 30
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)but-3-enyl]methylamid, hydrochlorid (diastereoizomer A)
DCM (2 ml) a trifluoroctová kyselina (5 ml) byly přidány k meziproduktu 65 (44 mg) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu sodného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCI (1M) v Et2O (5 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 10 minut, potom koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (43 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,05 (bs, IH), 8,81 (bs, IH), 7,96 (bs, IH), 7,55 (bs, 2H), 7,25 (dd, IH),
6,97 (dd, IH), 6,78 (dt, IH), 5,7 (m, IH), 5,35 (dd, IH), 5,22- 5,06 (2m, 2H), 4,47 (dd, IH), 3,5-2,37 (m, 15H).
Příklad 31
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [ l-(3,5-bistrifluonnethylfenyl)but-3-enyl]methylamid, hydrochlorid (diastereoizomer B)
DCM (2 ml) a trifluoroctová kyselina (5 ml) byly přidány k meziproduktu 66 (44 mg) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu sodného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCI (1M) v Et2O (5 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 10 minut, potom koncentrována ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu (39 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol): 3422 (NH/), 1726 (C-O) cm’1
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,24 (bm, IH), 9,02 (bm, 1H), 7,99 (s, IH), 7,78 (s, 2H), 7,26 (dd, 2H),
6,97 (dd, 1H), 6,87 (dt, 1H), 5,47 (m, IH), 5,2 (t, 1H), 5,03 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,37 (s, 3H).
Příklad 32
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-1-karboxylová kyselina, (l-(3,5~bistrifluonnethylfenyl)2-methylpropyl]methylamid, hydrochlorid (diastereoizomer A)
- 58 CZ 302340 B6
Trifluoroctová kyselina (1 ml) byla přidána do roztoku meziproduktu 77a (35 mg) v DCM (1,5 ml) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu draselného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCI (1M) v Et2O (1 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 10 minut, potom byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (20 mg) ve formě bílé pevné látky,
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,87 (bs, 2H), 8,02 (s, IH), 7,88 (s, IH), 7,26 (m, IH), 6,96 (m, IH), 6,86 (m, IH), 4,71 (bm, IH), 4,42 (dd, 1H), 3,4 - 3,0 (m, 4H), 2,88-2,79 (m, 5H), 2,63-2,38 (m, 4H), 0,62 (d, 3H), 0,58 (d, 3H).
MS: m/z- 520 [M-CI]+.
Příklad 33
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-J -karboxylová kyselina, [ l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)2-methylpropyl]methylamid, hydrochlorid (diastereoizomer B)
Trifluoroctová kyselina (I ml) byla přidána do roztoku meziproduktu 77b (37 mg) v DCM (1,5 ml) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu draselného a AcOEt. Organická vrstva byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCI (1M) v Et2O (1 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 10 minut, potom byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (20 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,14 - 8,89 (bs, 2H), 7,96 (s, IH), 7,69 (s, 2H), 7,02 - 6,95 (dd, 2H), 6,58 (m, IH), 4,71 (d, IH), 4,45 (dd, IH), 3,5 - 3,2 (m, 4H), 2,95 - 2,80 (m, 5H), 2,6- 2,38 (m, 4H), 0,87 (d, 3H), 0,72 (d, 3H).
MS: m/z = 520 [M-CIf.
Příklad 34
2-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [(3,5-bistrifluormethylfenyl)cyklopropylmethyljmethylamid, hydrochlorid (diastereoizomer A)
Koncentrovaný HCI (50 μΐ) byl přidán do roztoku meziproduktu 80 (10 mg) v methanolu (1 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (4 mg) ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,33 (bm, IH), 9,16 (m, IH), 8,0 (bs, IH), 7,79 (bs, 2H), 7,3 (dd, IH),
6,95 (m, 2H), 4,48 (dd, IH), 4,27 (d, IH), 3,5 - 2,8 (m, 9H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (m, IH), 0,64 (m, IH), 0,45 (m, IH), 0,38 (m, IH), 0,08 (m, IH).
Příklad 35 [2-(3,5~Bistrifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl]-[2-(4-fluor-2-methylfenyI)piperazin-l-yl]methanon, hydrochlorid (diastereoizomer A)
Trifluoroctová kyselina (5 ml) byla přidána do roztoku meziproduktu 68 (172 mg) v DCM (5 ml) a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 30 minut. Směs byla koncentrována ve vakuu, potom byla rozdělena mezi 10% roztok uhličitanu draselného a AcOEt. Organická vrstva
-59CZ 302340 B6 byla sušena a koncentrována ve vakuu, residuum bylo rozpuštěno v Et2O a zpracováváno HCl (1M) v Et2O (5 ml). Směs byla míchána za teploty okolí po dobu 30 minut, potom byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O pro získání sloučeniny z názvu (90 mg) ve formě bílé pevné látky.
IR (Nujol) 1656 (C=O) cm '.
NMR (DMSO): δ (ppm) 9,23 (bs, IH), 9,17 (bs, 2H), 7,89 (s, IH), 7,56 (s, 2H), 7,32 (dd, IH),
6,95 (dd, IH), 6,82 (dt, IH), 5,9 (m, IH), 5,72 (d, IH), 5,47 (d, 7H), 4,5 (dd, IH), 4,4 (m, IH), 3,4 - 3,2 (m, 6H), 2,94 (m, 1H), 2,7 (dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Příklad 36
2—(S)—(4—Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(R)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid, methansulfonát
Do suspenze meziproduktu 81 (4,9 kg) v AcOEt (137,2 1) byl přidán triethylamin (5,63 1). Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl přidán roztok diterc-butyldikarbonátu (3,134 kg) v AcOEt (24,5 1) v průběhu 35 minut, udržujíce teplotu mezi 0 a 5 °C, Suspenze byla míchána za teploty 0 °C po dobu 15 minut, za teploty 20 až 25 °C po dobu 1 hodiny, potom byla promývána vodou (3x 39,2 1), koncentrována na objem 24,5 1 a potom přidána do roztoku trifosgenu (1,97 kg) v AcOEt (24,5 l), ochlazeného na teplotu 0°C. Potom byl přidán triethylamin (3,28 1) v průběhu 40 minut, udržujíce teplotu mezi 0 a 8 °C. Suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny a 45 minut za teploty 20 až 25 °C a 30 minut za teploty 70 °C a potom byl v průběhu 30 minut přidán roztok meziproduktu 82 zředěného pomocí AcOEt (49 I) a triethylaminu (2,6 I). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 7,5 hodin.
Reakční směs, ochlazená na teplotu 20 až 25 °C, byla zpracovávána vodným roztokem NaOH 10% obj. (36,75 1). Organická fáze byla promývána HCl 4% obj. (46,55 1) a NaCl 11,5% p/p (4x 24,5 1) a potom koncentrována na 14,7 I a zředěna cyklohexanem (39,2 1). Směs byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého (4,9 kg), který byl promýván dvakrát směsí CH/AcOEt 85/15 (2x 49 I). K vymytým fázím (14,7 1), ochlazeným na teplotu 20 až 25 °C, byly přidány methyltcrc -butylether (49 I) a kyselina methansulfonová (4,067 I). Směs byla promývána NaOH 10% obj. (31,85 l) a potom vodou (4x 31,85 1). Organická fáze byly koncentrovány na objem 9,8 1, byl přidán methy Iterc-butylether (49 1) a roztok byl filtrován pres 5 mikronový filtr a potom koncentrován na objem 9,81. Za teploty 20 až 25 °C byly přidány MTBE (29,4 I) a methansulfonová kyselina (1,098 1). Suspenze byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 10 minut, míchána za teploty 20 až 25 °C po dobu 10 hodin a 2 hodiny za teploty 0 °C. Potom byl precipitát filtrován, promýván methy lterc-butyletherem (4,9 I) a sušen za vakua za teploty 20 až 25 °C po dobu 24 hodin pro získání sloučeniny z názvu (5,519 kg) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 8,89 (bm, IH), 8,66 (bm, IH), 8,00 (bs, IH), 7,69 (bs, 2H), 7,27 (dd, IH), 7,00 (dd, IH), 6,83 (m, IH), 5,32 (q, IH), 4,47 (dd, IH), 3,50- 3,20 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
ES+: m/z 492 (MH - CH3SO3H]+.
ES : m/z 586 [M - H]+; 95 [CHjSOj]’.
Příklad 37
2-{S)-(4-Fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxy lová kyselina, [MR)-<3.5-bistrifiuormethylfenyl)ethyl]methylamid
Do roztoku meziproduktu 40a (15,6 g) v bezvodém THF (94 ml) byl za teploty 0 °C a pod atmosférou N? přidán BH3.THF 1M/THF (154 ml). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Pomalu byl přidán 37% HCl (54 ml), udržujíce reakční směs v ledové lázní a
- 60 CZ 302340 B6 reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Potom byla přidána voda (125 ml) a pevný NaHCO3 (62,4 g) by! přidáván po částech až do pH 6,5. Vodná fáze byla extrahována pomocí Et2O (4x 160 ml) a zkombinované organické extrakty byly sušeny nad Na2SO4, pevné látky byly filtrovány a odpařeny a zůstal bezbarvý olej, který byl čištěn mžikovou chromatografií (silikagel, EtOAc/methanol 7/3). Získaný produkt byl suspendován v Et2O (220 ml) a promýván nasyceným NaHCO3 (2x 36 ml). Zkombinované organické fáze byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pěny (8,7 g).
'H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7,78 (s, IH), 7,60 (s, 2H), 7,28 (m, IH), 6,85 (dd, IH), 6,79 (td, IH), 5,53 (q, IH), 4,43 (dd, IH), 2,9 - 3,5 (m, 5H), 2,78 (m, IH), 2,71 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,47 (d, 3H).
Příklad 38
2-( S)-(4-Fluor-2-methyl fenyl)p i perazin-1-karboxylová kyselina, [ l-(R)-{3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl)methylamid, hydrochlorid
Produkt z příkladu 37 (0,1 g) byl rozpuštěn vethyletheru (0,8 ml) za teploty okolí, potom byl přidán 1M HCI roztok v ethyletheru (0,6 ml). Suspenze byla míchána za teploty 3 °C po dobu 3 hodin, potom byla filtrována a promývána ethyletherem (1 ml) pro získání sloučeniny z názvu (0,015 g) ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (DMSO): δ (ppm) 9,31 (bm, IH), 9,11 (bm, IH), 8,02 (bs, IH), 7,72 (bs, 2H), 7,28 (dd, IH), 7,00 (dd, IH), 6,84 (m, IH), 5,34 (q, IH), 4,54 (dd, IH), 3,50- 3,20 (m,4H), 3,08 (m, IH), 2,93 (m, IH), 2,73 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,48 (d, 3H).
Farmakologické příklady A.Kapsle/Tablety
Účinná složka 20,0 mg
Škrob 1500 2,5 mg
Mikrokrystalická celulóza 200,0 mg
Sodná sůl zesíťovaná karboxymethylcelulózy 6,0 mg Stearan hořečnatý 1,5 mg
Účinná složka se smíchá s dalšími excipienty. Směs může být použita pro plnění želatinových kapslí nebo lisována do formy tablet použitím vhodných razidel. Tablety mohou být povlékány použitím obvyklých způsobů a povlaků.
B. Tablety
Účinná složka 20,0 mg
Laktóza 200,0 mg
Mikrokrystalická celulóza 70,0 mg
Povidon 25,0 mg
Sodná sůl zesíťovaná karboxymethylcelulózy 6,0 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Účinná složka se smíchá s laktózou, mi krokry stal ickou celulózou a částí sodné soli zesíťované karboxymethylcelulózy. Směs se granuluje s povidonem po dispergování ve vhodném rozpouštědle (například vodě). Granule se po sušení a rozmělnění smíchají se zbývajícími excipienty. Směs může být lisována užitím vhodných razidel a tablety mohou být povlékány použitím obvyklých způsobů a povlaků.
-61 CZ 302340 B6
C) Bol us
Účinná složka 2 až 60 m/ml
Fosforečnan sodný 1,0 až 50,0 mg/ml
Voda pro injekci podle potřeby do 1 ml
Přípravek může být plněn do skleněných ampulí nebo nádobek a stříkaček s gumovým uzávěrem a plastovými a kovovými uzávěry (pouze nádobky).
io D) Infúze
Účinná složka 2 až 60 mg/ml
Infúzní roztok (NaCl 0,9% nebo 5% dextróza) do 100 ml
Přípravek může být plněn do skleněných nádobek nebo plastových sáčků.
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu kNKl receptoru byla určena pomocí měření NKl-receptorové vazebné afinity in vitro pomocí sloučenin, schopných přemisťovat [3H] - substanci P (SP) z rekombinantních lidských NK1 receptorů exprimovaných v buněčných membrá2o nách vajecníků čínského křečka (Chinese Hamster Ovary - CHO). Hodnoty afinity jsou vyjádřeny jako negativní logaritmus konstanty inhibice (Ki) ligandů displaceru (pKi).
Hodnoty pKi, získané jako střed alespoň dvou měření s reprezentativními sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:
Příklad č. pKi
1 8,97
4 8,36
5 8,67
8 9,37
9 8,81
10 9
12 8,7
14 8,7
16 9,4
18 9,56
19 9,27
20 9,46
21 8,95
22 9,39
23 9,32
24 9,18
25 9,32
28 9,31
29 8,87
30 8,78
32 8,59
34 9,10
36 9,81
-62 CZ 302340 B6
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu vázat NK1 receptor může být určena v modelu klepání nohy tarbíka, jak je popsáno v Rupniak & Williamms, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994.
Sloučenina byla podávána orálně a jednu hodinu později byl podán infúzí NK1 agonista (například delta-Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leul0]-substance P (7-11)) (3 μιηοΐ v 5μ1 icv) přímo do cerebrální dutiny zvířete. Doba trvání klepání zadní končetiny, indukovaného NK1 agonístou (například delta-Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]-substancí P (7-11) byla zaznamenávána nepřetržitě po dobu 3 minut použitím stopek. Dávka testované sloučeniny, nutné pro inhibici klepání io zadní končetiny, indukovaného NK1 agonístou (například delta-AminovaleryPfPro^Me-Leu10]substancí P (7-11)) o 50 %, vyjádřená v mg/kg, byla označena jako hodnota ID50. Alternativně sloučeniny mohou být podávány subkutánně nebo intraperitoneálně.
Reprezentativní výsledky získané pro sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud jsou podávány orálně, jsou uvedeny v následující tabulce
Příklad č. ED50 (mg/kg p.o.)
0,04
0,065
2 1 0,4
0,05
Žádné nečekané účinky nebyly pozorovány, pokud sloučeniny podle předloženého vynálezu byly podávány tarbíkovi ve farmakologicky účinných dávkách.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperazinová sloučenina obecného vzorce I (I), ve kterém
    R představuje atom halogenu nebo Ci-C4-alkylovou skupinu; 40 Ri představuje atom vodíku nebo C!-C4-alkylovou skupinu;
    - 63 CZ 302340 B6
    R2 představuje atom vodíku, skupinu Ct-C4-alkyl, C2-Có-alkenyl nebo C3-C7-cykloalkyl; nebo Rt a R2 společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou vázány, představují pyrrolidinový, dihydropyridinový nebo piperidinový kruh;
    5 Ri představuje skupinu trifluormethyl;
    R4 představuje atom vodíku, skupinu (CH2)qR7 nebo CO(CH2)pR7;
    Rs představuje atom vodíku nebo skupinu C|-C4-alkyl; io
    R7 představuje skupinu NR8RQ, kde R« a R9 představují nezávisle na sobě atom vodíku;
    Rio představuje atom vodíku, skupinu C]C4—alkyl nebo Rio společně s R2 představuje C3-Crcykloalkylovou skupinu;
    m je nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 3; n je nula nebo celé číslo v rozmezí od I do 3; pje nezávisle nula nebo celé číslo v rozmezí od 1 do 4; q je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;
    za předpokladu, že pokud Ri a R2 společně s atomem dusíku a atomem uhlíku, ke kterým jsou 20 vázány, představují pyrrolidinový, dihydropyridinový nebo piperidinový kruh; i) m je 1 nebo 2; ii) pokud m je 1, R nepředstavuje atom fluoru a iii) pokud m je 2, dva substituenty R nejsou oba atom fluoru, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 2 a R3 je v poloze 3 a 5.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, ve které R je zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo C|-C4-al kýlo vou skupinu, a m je 1 nebo 2.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které m je 2, R je zvolen nezávisle ze soujo boru, zahrnujícího atom halogenu nebo methylovou skupinu v poloze 2 nebo 4.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které R5 je atom vodíku nebo skupina methyl.
    35
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, ve které R| je atom vodíku nebo skupina methyl.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků l až 6, ve které pje nula nebo 1 nebo q je 1 nebo 2.
    40
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, ve které R je zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo methyl, R3 je trifluormethyl v poloze 3 a 5, R| je atom vodíku nebo methyl, R2 je atom vodíku, skupina methyl, 2-propenyl nebo cyklopropyl nebo společně s R| tvoří skupinu pyrrolidinový, dihydropyridinový nebo piperidinový kruh, Rt0 představuje atom vodíku, methyl nebo R]0 společně s R2 tvoří cyklopropylovou skupinu, R4 je
    45 atom vodíku, skupina aminoacetyl nebo aminoethyl a R5 je atom vodíku nebo skupinu methyl.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, ve které R je zvolen nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu nebo skupinu methyl, a m je 2, R3 je v poloze 3 a 5, R] a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, R4 je atom vodíku a R5 je atom vodíku.
  10. 10. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
    2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    -64CZ 302340 B6
    2-(2-isopropylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    2-(4-fluor-3-methylfenyl)piperazin-l~karboxylová kyselina, (3,5-bistr ifluormethyl benzyl)methylamid;
    5 2-(2,4-difluorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    2-(4-fIuor-2-methy l feny l)piperazin-l-karboxylová kyselina, [ 1-(3,5-bistri fluormethy lfenyl)ethyljmethylamid;
    2-(4-fluorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,4—bistrifluormethylbenzyl)methylamid; io 2-fenylpiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    2-(2,4-dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyI)nriethylamíd;
    2-(3,4-d ich lorfeny l)p i perazi n-1-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    15 2-(4-fluor-2-methylfenyl)-3-methylpiperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    2 -(2-mcthy 1-4-fluorfenyl)6-methylpiperazin-l -karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid;
    4-(2-aminoacetyl)-2-(S)-(4-fluor-2~methylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, (3,5-bis20 trifluormethylbenzyl)methylamid;
    2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l-(3,5-bistrifluormethylfenyl)cyklopropyl]methylamid;
    [2-(3,5-bistrifluormethylfenyl)pyrrolidin-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-lyl]methanon;
    25 [2-(3,5-bistrifluormethyífenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l“yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-yl]methanon;
    [2-(3,5-bistrifluormethylťenyl)piperidin-l-yl]-[2-(S)-(4-fluor-2-methylťenyl)piperazin-lyljmethanon;
    2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [ 1 -(3,5-bistrifluormethylfenyl)30 but~3~enyl]methylamid;
    2-(4-fluor-2-methyl feny l)piperazin-l-karboxylová kyselina, [l~(3,5-bistrifluormethylfenyl)2-methylpropyl]methylamid;
    2-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, [(3,5-bistri fluormethyl fenv I)cyklopropylmethyl]methylamid;
    35 a její enantiomery, farmaceuticky přijatelné soli a sol váty.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 4-(2-aminoacety 1)-2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylová kyselina, (3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid, hydrochlorid.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-(S)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperazin-l -karboxylová kyselina, [ 1 —(R)—(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylarnid, methansulfonát.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 10, kterou je 2-(S)-(4-fIuor-2-methyIfenyl)pÍperazin-l-karboxy45 lová kyselina, [l~(R)-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethyl]methylamid, acetát.
  14. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro použití v terapii.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro výrobu léčiva pro léčení stavů 50 způsobovaných tachykininy, včetně substance P a dalších neurokininů.
    -65CZ 302340 B6
  16. 16. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků l až 13 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo excipienty.
    5
  17. 17. Způsob (A) přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterc R( je atom vodíku nebo skupina (CH2)qR7, s podmínkou, že pokud R5 je skupina Ci-C4-alkyl, R5 není v poloze 3 piperazinového kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce II, ve které R4a je atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina atomu dusíku nebo R4a je (CH2)qR7 skupina nebo její ochranné deriváty io (II).
  18. 18. Způsob (B) přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, ve kterém R4 je atom vodíku nebo skupina CO(CH2)PR7, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny
    15 obecného vzorce VIII, ve kterém Rh, představuje ochrannou skupinu atomu dusíku nebo Rn, je CO(CH2)pR7 nebo její ochranná skupina, s trifosgenem a organickou bází, následovanou adicí aminu V (VIII) (V) následovanou, je-li to nutné nebo požadováno, jedním nebo více z následujících kroků:
    (i) odstranění libovolné ochranné skupiny;
    (ii) izolace sloučeniny ve formě její soli;
    (iií) separace sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího derivátu v jejích enantiomerech.
CZ20021166A 1999-10-07 2000-10-05 Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté CZ302340B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9923748.9A GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-10-07 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021166A3 CZ20021166A3 (cs) 2002-11-13
CZ302340B6 true CZ302340B6 (cs) 2011-03-23

Family

ID=10862304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021166A CZ302340B6 (cs) 1999-10-07 2000-10-05 Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6951861B1 (cs)
EP (3) EP1218359B1 (cs)
JP (1) JP4776844B2 (cs)
KR (2) KR100857671B1 (cs)
CN (1) CN100413850C (cs)
AR (2) AR025975A1 (cs)
AT (3) ATE407125T1 (cs)
AU (1) AU768780B2 (cs)
BR (1) BR0014541A (cs)
CA (1) CA2386515C (cs)
CO (1) CO5251467A1 (cs)
CY (2) CY1110172T1 (cs)
CZ (1) CZ302340B6 (cs)
DE (3) DE60040176D1 (cs)
DK (3) DK1454901T3 (cs)
ES (3) ES2329130T3 (cs)
GB (1) GB9923748D0 (cs)
HK (3) HK1052506B (cs)
HU (1) HUP0203136A3 (cs)
IL (2) IL148964A0 (cs)
MX (1) MXPA02003515A (cs)
MY (1) MY130907A (cs)
NO (1) NO323776B1 (cs)
NZ (2) NZ531127A (cs)
PE (1) PE20010741A1 (cs)
PL (1) PL201191B1 (cs)
PT (3) PT1460066E (cs)
SI (3) SI1454901T1 (cs)
TN (1) TNSN00194A1 (cs)
TR (1) TR200200936T2 (cs)
TW (1) TWI225485B (cs)
WO (1) WO2001025219A2 (cs)
ZA (1) ZA200202589B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2327600T3 (es) * 1999-02-18 2009-11-02 Novasearch Ag Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas.
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
GB0119797D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1472222A1 (en) 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10209145A1 (de) * 2002-03-01 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Halogenbenzole
US20060205724A1 (en) * 2002-05-29 2006-09-14 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk-1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
JP2006516581A (ja) * 2003-01-27 2006-07-06 グラクソ　グループ　リミテッド 機能性消化不良を治療するための化学化合物の使用
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
BRPI0410630A (pt) * 2003-06-19 2006-06-13 Pfizer Prod Inc antagonista de nk1
US20060148781A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder in a non-human mammal
US20060148783A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20070142367A1 (en) * 2003-11-10 2007-06-21 Lundeen James E Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including fecal incontinence
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
US20050113365A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Sir Isaac Newton Enterprises Llc Method and medicine for treating gastrointestinal disorder including irritable bowel syndrome
EP1693367A4 (en) * 2003-11-28 2008-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp PIPERIDINE COMPOUND AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2005068427A1 (ja) * 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited カルボキサミド誘導体およびその用途
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7855218B2 (en) * 2005-10-10 2010-12-21 Convergence Pharmaceuticals Limited Compounds
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
JP5510040B2 (ja) * 2010-04-28 2014-06-04 セントラル硝子株式会社 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
WO2012175434A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising vestipitant
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
PL2817312T3 (pl) * 2012-02-22 2016-08-31 Leo Pharma As Nowe związki będące antagonistami receptora neurokininy 1
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
EP3237379B1 (en) 2014-12-23 2022-04-06 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10399949B2 (en) 2015-12-07 2019-09-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. NK1 receptor antagonist
IL269875B2 (en) 2017-04-10 2024-06-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
CN111032158A (zh) 2017-06-30 2020-04-17 才思治疗公司 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法
SG11202002706XA (en) 2017-10-05 2020-04-29 Biogen Inc Process for preparing alpha-carboxamide pyrolidine derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308387A (en) * 1978-10-20 1981-12-29 Ab Ferrosan Diphenylbutyl-piperzinecarboxamides

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
WO1996003378A1 (fr) 1994-07-26 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Derives d'amide n-phenyle et d'uree
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
SK79797A3 (en) 1994-12-23 1997-11-05 Thomae Gmbh Dr K Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU706495B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249604A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Theresa M. Williams Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
CA2260269A1 (en) * 1996-07-17 1998-01-22 Merck & Co., Inc. Alteration of circadian rhythmicity with a tachykinin antagonist
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
WO1998024443A1 (en) 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
WO1999009985A1 (en) 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
JP3454427B2 (ja) * 1998-12-14 2003-10-06 藤沢薬品工業株式会社 ピペラジン誘導体
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308387A (en) * 1978-10-20 1981-12-29 Ab Ferrosan Diphenylbutyl-piperzinecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
NO323776B1 (no) 2007-07-02
ES2329130T3 (es) 2009-11-23
EP1454901A1 (en) 2004-09-08
TR200200936T2 (tr) 2002-07-22
DE60042501D1 (de) 2009-08-13
US20030028021A1 (en) 2003-02-06
HUP0203136A2 (hu) 2003-02-28
MY130907A (en) 2007-07-31
AU768780B2 (en) 2004-01-08
CZ20021166A3 (cs) 2002-11-13
CO5251467A1 (es) 2003-02-28
NZ531127A (en) 2005-11-25
KR20070112308A (ko) 2007-11-22
PE20010741A1 (es) 2001-07-18
WO2001025219A3 (en) 2001-12-13
SI1454901T1 (sl) 2009-02-28
CA2386515C (en) 2011-06-07
WO2001025219A2 (en) 2001-04-12
NO20021637L (no) 2002-06-06
DE60012031T2 (de) 2005-07-07
ZA200202589B (en) 2003-08-27
US7625904B2 (en) 2009-12-01
US7345041B2 (en) 2008-03-18
PT1218359E (pt) 2004-10-29
EP1218359B1 (en) 2004-07-07
CY1110104T1 (el) 2015-01-14
KR100817373B1 (ko) 2008-03-27
AR025975A1 (es) 2002-12-26
TWI225485B (en) 2004-12-21
AU7913900A (en) 2001-05-10
EP1460066B1 (en) 2009-07-01
US20040048862A1 (en) 2004-03-11
EP1454901B1 (en) 2008-09-03
BR0014541A (pt) 2002-09-17
US7071196B2 (en) 2006-07-04
HK1065798A1 (en) 2005-03-04
PL356261A1 (en) 2004-06-28
IL148964A (en) 2007-02-11
CY1110172T1 (el) 2015-01-14
ES2312917T3 (es) 2009-03-01
HK1052506A1 (en) 2003-09-19
HK1052506B (zh) 2008-12-19
DK1454901T3 (da) 2009-01-12
US6951861B1 (en) 2005-10-04
CN100413850C (zh) 2008-08-27
MXPA02003515A (es) 2002-09-02
JP4776844B2 (ja) 2011-09-21
ATE407125T1 (de) 2008-09-15
KR100857671B1 (ko) 2008-09-08
NZ518144A (en) 2004-04-30
DE60040176D1 (de) 2008-10-16
HUP0203136A3 (en) 2003-03-28
AR077414A2 (es) 2011-08-24
IL148964A0 (en) 2002-11-10
SI1460066T1 (sl) 2009-12-31
ES2222927T3 (es) 2005-02-16
ATE435215T1 (de) 2009-07-15
CN1391564A (zh) 2003-01-15
US6642240B2 (en) 2003-11-04
DK1460066T3 (da) 2009-11-02
SI1218359T1 (en) 2005-02-28
GB9923748D0 (en) 1999-12-08
EP1218359A2 (en) 2002-07-03
HK1066537A1 (en) 2005-03-24
EP1460066A1 (en) 2004-09-22
NO20021637D0 (no) 2002-04-05
CA2386515A1 (en) 2001-04-12
KR20020038800A (ko) 2002-05-23
US20040209893A1 (en) 2004-10-21
US20080249108A1 (en) 2008-10-09
JP2003511377A (ja) 2003-03-25
PT1454901E (pt) 2008-12-12
DE60012031D1 (de) 2004-08-12
PL201191B1 (pl) 2009-03-31
DK1218359T3 (da) 2004-10-18
PT1460066E (pt) 2009-09-10
ATE270664T1 (de) 2004-07-15
US20060122192A1 (en) 2006-06-08
TNSN00194A1 (en) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302340B6 (cs) Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté
JP3940359B2 (ja) 化合物
JP4137159B2 (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体
BR112020008371A2 (pt) novos derivados de alcoxiamino para tratamento de dor e condições relacionadas à dor
USRE39921E1 (en) Chemical compounds
AU2004201361B2 (en) Piperazine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181005